JPS5942371A - テトラヒドロベンズアゼピン誘導体 - Google Patents
テトラヒドロベンズアゼピン誘導体Info
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- JPS5942371A JPS5942371A JP58137453A JP13745383A JPS5942371A JP S5942371 A JPS5942371 A JP S5942371A JP 58137453 A JP58137453 A JP 58137453A JP 13745383 A JP13745383 A JP 13745383A JP S5942371 A JPS5942371 A JP S5942371A
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- C07C43/02—Ethers
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、そのベンゼン環がアリルオキシ基またはアリ
ルチオ基のいずれかによって置換されている2、 3.
4.5−テトラヒドロ−IH−3−ベンズアゼピン核に
よって特徴づけられる構造を持つ一連の化合物に関する
。該化合物はα2−拮抗活性を有し、また、親水性スペ
ーサー基によってアガロース・ビーズ・ゲルに結合させ
ると、親和クロマトグラフィー樹脂の製造に有用である
。
ルチオ基のいずれかによって置換されている2、 3.
4.5−テトラヒドロ−IH−3−ベンズアゼピン核に
よって特徴づけられる構造を持つ一連の化合物に関する
。該化合物はα2−拮抗活性を有し、また、親水性スペ
ーサー基によってアガロース・ビーズ・ゲルに結合させ
ると、親和クロマトグラフィー樹脂の製造に有用である
。
本発明の化合物は構造式:
〔式中、kは水素または炭素数1〜6の低級アルキル、
R1、R2およびに3はアリルオキシ、アリルチオ、ハ
ロゲン(例えば、フッ素、塩素または臭素)または水素
を意味する。ただし、R1、R2およびに3のうちいず
れか1つはアリルオキシまたはアリルチオでなければな
らない。〕で例示される。
R1、R2およびに3はアリルオキシ、アリルチオ、ハ
ロゲン(例えば、フッ素、塩素または臭素)または水素
を意味する。ただし、R1、R2およびに3のうちいず
れか1つはアリルオキシまたはアリルチオでなければな
らない。〕で例示される。
さらに詳述すると、本発明の下位群の化合物は構造式:
〔式中、R,R1およびに3は前記と同じである。ただ
し、R1およびR3のうち1つはアリルオキシである。
し、R1およびR3のうち1つはアリルオキシである。
〕で示される。
該化合物の有利な群は、klまたはR3のいずれかがア
リルオキシである式〔工〕によって示される。
リルオキシである式〔工〕によって示される。
特に有用な化合物は6−アリルオキシ−9−クロロ−3
−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−IH−3−
ベンズアゼピンまたはその酸付加塩である。
−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−IH−3−
ベンズアゼピンまたはその酸付加塩である。
また、本発明には、前記化合物と非毒性酸との医薬上許
容される酸付加塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、スルファミ
ン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、硝酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、P−トルエン
スルホン酸塩またはリン酸塩が包含される。該塩は、有
機溶媒中で本発明の塩基を過剰の選択した酸と反応させ
ることにより製造される。
容される酸付加塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、スルファミ
ン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、硝酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、P−トルエン
スルホン酸塩またはリン酸塩が包含される。該塩は、有
機溶媒中で本発明の塩基を過剰の選択した酸と反応させ
ることにより製造される。
本発明の化合物は、その作用機序がアドレナリン様α2
−拮抗作用の抗高血圧作用を有する。
−拮抗作用の抗高血圧作用を有する。
該活性は、摘出潅流モルモット左心房を用いて前接合部
α2−拮抗活性をin vitroで測定することによ
り示される。すなわち、ベンドパルビタール麻酔したオ
スのモルモットから心臓を摘出する。
α2−拮抗活性をin vitroで測定することによ
り示される。すなわち、ベンドパルビタール麻酔したオ
スのモルモットから心臓を摘出する。
左心房を摘出し、解剖して余分の組織を除去し、2ml
の潅流チャンバーに据える。該組織の拍動を60回/分
に調節し、交感神経をフィールド刺激により6分間隔で
興奮させる。神経刺激に対する応答を、基底収縮と神経
刺激に惹起される最大収縮との収縮力の差として測定す
る。クロニジン(公知のα2−作用剤)についての濃度
−反応曲線を、クロニジンの濃度を各連続刺激に従って
増加させて投与することによって得る。ついで、該組織
にテストすべきα2−拮抗剤を30分間潅流し、クロニ
ジン濃度−効果曲線を拮抗剤の存在下で繰り返す。拮抗
剤の受容体解離定数(KB)は活性物質の対数濃度−反
応曲線を右へ因数2だけ移動させるのに要する拮抗剤濃
度として定義される。
の潅流チャンバーに据える。該組織の拍動を60回/分
に調節し、交感神経をフィールド刺激により6分間隔で
興奮させる。神経刺激に対する応答を、基底収縮と神経
刺激に惹起される最大収縮との収縮力の差として測定す
る。クロニジン(公知のα2−作用剤)についての濃度
−反応曲線を、クロニジンの濃度を各連続刺激に従って
増加させて投与することによって得る。ついで、該組織
にテストすべきα2−拮抗剤を30分間潅流し、クロニ
ジン濃度−効果曲線を拮抗剤の存在下で繰り返す。拮抗
剤の受容体解離定数(KB)は活性物質の対数濃度−反
応曲線を右へ因数2だけ移動させるのに要する拮抗剤濃
度として定義される。
α□−アドレナリン受容体に対するα2−アドレナリン
受容体の選択性は、前記方法で得られるKB値を、ウサ
ギ耳動脈片においてノルエピネフリンによって誘引され
る収縮筋応答の拮抗剤として測定されるα□−受容体に
おけるKB値と比較して決定される。
受容体の選択性は、前記方法で得られるKB値を、ウサ
ギ耳動脈片においてノルエピネフリンによって誘引され
る収縮筋応答の拮抗剤として測定されるα□−受容体に
おけるKB値と比較して決定される。
標準抗高血圧化合物、クロニジンの活性と共に、α2−
拮抗剤活性を示すのに用いられるテスト系の詳細は、ジ
エイ、ビイ、ハイプルら(J 、P、Hi ebl e
and R,G、 Pendleton、 Arc
h、 Pharmacol。
拮抗剤活性を示すのに用いられるテスト系の詳細は、ジ
エイ、ビイ、ハイプルら(J 、P、Hi ebl e
and R,G、 Pendleton、 Arc
h、 Pharmacol。
309巻、217〜224頁、1979年)によって記
載されている。
載されている。
また、式CI)の化合物は、ヒト血小板からのα2−ア
ドレナリン受容体含有物質のクロマトグラフィー分離ま
たは濃縮用の親和樹脂を製造するのに有用である。親和
クロマトグラフィーは、生物学的研究において生物学的
に活性な物質を単離または精製するのに用いられる。例
えば、エム、シイ。
ドレナリン受容体含有物質のクロマトグラフィー分離ま
たは濃縮用の親和樹脂を製造するのに有用である。親和
クロマトグラフィーは、生物学的研究において生物学的
に活性な物質を単離または精製するのに用いられる。例
えば、エム、シイ。
キャ07ら(M、G、Caron et al、、 J
、Biol、 Chem。
、Biol、 Chem。
254巻、2923頁、1979年)は、カエル赤血球
由来のβ−アドレナリン受容体含有物質を濃縮するため
の同様な方法を記載している。本発明化合物を用いる親
和吸着剤は、式〔工〕の化合物、特に6−アリルオキシ
−9−クロロ−3−メチル−2,3,4,、5−テトラ
ヒドロ−IH−3−ベンズアゼピンを改変アガロースカ
ラムに1,4−ブタンジオールジグリシジルエーテル由
来のスペーサーで結合させて用いることにより製造され
る。本発明の化合物の構造におけるベンズ−アリル置換
基は、支持アガロース樹脂に結合するのに必要である。
由来のβ−アドレナリン受容体含有物質を濃縮するため
の同様な方法を記載している。本発明化合物を用いる親
和吸着剤は、式〔工〕の化合物、特に6−アリルオキシ
−9−クロロ−3−メチル−2,3,4,、5−テトラ
ヒドロ−IH−3−ベンズアゼピンを改変アガロースカ
ラムに1,4−ブタンジオールジグリシジルエーテル由
来のスペーサーで結合させて用いることにより製造され
る。本発明の化合物の構造におけるベンズ−アリル置換
基は、支持アガロース樹脂に結合するのに必要である。
式〔1〕の化合物は、ハロゲン化アリル、例えば塩化ア
リルまたは臭化アリルを、所望によりN位が低級アルキ
ルまたは保護アシル基、例えば低級アルカノイルまたは
低級アルキル炭酸塩で置換されているヒドロキシまたは
メルカプト−2,3,4,5−テトラヒドロ−IH−3
−ベンズアゼピンと反応させることによって得られる。
リルまたは臭化アリルを、所望によりN位が低級アルキ
ルまたは保護アシル基、例えば低級アルカノイルまたは
低級アルキル炭酸塩で置換されているヒドロキシまたは
メルカプト−2,3,4,5−テトラヒドロ−IH−3
−ベンズアゼピンと反応させることによって得られる。
該反応は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムアミド、
水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、水
酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような酸結合剤
の存在下で行なわれる。溶媒は、通常、反応体を溶解し
得る有機溶媒で、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、低級アルコールまたはジメチルスル
ホキシドが通常用いられる。該反応は、約り℃〜該反応
混合液の還流点までの範囲より選ばれる温度で、該反応
が完了するまで行なう。N−保護基を用いる場合、該N
−保護基は標準的化学反応によって除去するか、または
アシルアミノ基をアルキルアミノ基に変化させるのに通
常用いられる還元剤例えば、水素化アルミニウムリチウ
ムによって対応するN−低級アルキルに還元する。所望
の最終生成物を通常の化学的方法によって遊離の塩基ま
たはそれらの医薬上許容される酸付加塩のいずれかとし
て単離する。
水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、水
酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような酸結合剤
の存在下で行なわれる。溶媒は、通常、反応体を溶解し
得る有機溶媒で、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、低級アルコールまたはジメチルスル
ホキシドが通常用いられる。該反応は、約り℃〜該反応
混合液の還流点までの範囲より選ばれる温度で、該反応
が完了するまで行なう。N−保護基を用いる場合、該N
−保護基は標準的化学反応によって除去するか、または
アシルアミノ基をアルキルアミノ基に変化させるのに通
常用いられる還元剤例えば、水素化アルミニウムリチウ
ムによって対応するN−低級アルキルに還元する。所望
の最終生成物を通常の化学的方法によって遊離の塩基ま
たはそれらの医薬上許容される酸付加塩のいずれかとし
て単離する。
つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。
実施例1
ヘキサメチルリントリアミド37.5 d中、3−アセ
チル−7−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロIH
−3−ベンズアゼピン4.02gC0,018モアL/
、ビイ、ペチェラーら(B、Pecherer et、
al、。
チル−7−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロIH
−3−ベンズアゼピン4.02gC0,018モアL/
、ビイ、ペチェラーら(B、Pecherer et、
al、。
J、 Het、Chem、第8巻、779頁、1971
年)〕およびナトリウムチオメトキシド3.78g(0
,054モル)の溶液を125℃で4時間加熱する。該
混合液を水浴中で冷却し、臭化アリル4.361i’(
0,036モル)で処理する。該混合液を室温まで昇温
させ、−夜攪拌する。これを飽和塩化ナトリウム溶液3
75m1に注ぎ、エーテルで抽出する。合したエーテル
抽出層を水洗しく3X100ml )、無水硫酸すl−
IJウムで乾燥して濃縮する。
年)〕およびナトリウムチオメトキシド3.78g(0
,054モル)の溶液を125℃で4時間加熱する。該
混合液を水浴中で冷却し、臭化アリル4.361i’(
0,036モル)で処理する。該混合液を室温まで昇温
させ、−夜攪拌する。これを飽和塩化ナトリウム溶液3
75m1に注ぎ、エーテルで抽出する。合したエーテル
抽出層を水洗しく3X100ml )、無水硫酸すl−
IJウムで乾燥して濃縮する。
残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、酢酸
エチルで溶出して固体を得、これをシクロヘキサンより
再結晶させて灰白色の結晶を得る。融点73〜74℃。
エチルで溶出して固体を得、これをシクロヘキサンより
再結晶させて灰白色の結晶を得る。融点73〜74℃。
該結晶をエタノールおよび20%水酸化ナトリウム水溶
液に溶解し、24時間加熱還流する。該溶液を氷水中に
注ぎ、塩化メチレンで抽出する。該塩化メチレンを乾燥
し、蒸発させて残渣を得、これをエーテルに取り入れ、
工一チル性塩化水素を加えて沈殿させる。得られた塩を
E取し、ついで、インプロパツールより再結晶させて7
−アリルチオ−2,3,4,5−テトラヒドロ−l I
−1−3−ベンズアゼピン塩酸塩の白色結晶を得る。融
点150〜151℃。
液に溶解し、24時間加熱還流する。該溶液を氷水中に
注ぎ、塩化メチレンで抽出する。該塩化メチレンを乾燥
し、蒸発させて残渣を得、これをエーテルに取り入れ、
工一チル性塩化水素を加えて沈殿させる。得られた塩を
E取し、ついで、インプロパツールより再結晶させて7
−アリルチオ−2,3,4,5−テトラヒドロ−l I
−1−3−ベンズアゼピン塩酸塩の白色結晶を得る。融
点150〜151℃。
元素分析 C□3H□7NS 、HCl・0,2 H2
Oとして、計算値(%): C,60,19;H,7,
15;N、5.40実測値(%): C,60,33,
H,7,04;N、5.51生物学的活性;KB2モル
モルモット心房80nM実施例2 硫酸100 ml中6−クロロ−3−メチル−2,3゜
4.5−テトラヒドロ−IH−3−ベンズアゼピン67
.2g(0,34モル、米国特許第4265890号参
照)の冷溶液に濃硝酸40m1を2時間かけて滴下する
。該混合液を室温で一夜攪拌し、水中で急冷する。該混
合液を10%水酸化す) IJウム水溶液で塩基性とし
、塩化メチレンで抽出する。該有機層を水洗し、乾燥さ
せ、ついで蒸発させて残渣を得、これを「Waters
prep 500 J高圧液体クロマトグラフィー・
シリカゲルカラム上でイソプロパノ−ルーヘキサン−ジ
エチルアミンを用いてクロマトグラフィーに付し、精製
6−クロロ−3−メチル−9−二トロー2.3.4.5
−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピンを得る。
Oとして、計算値(%): C,60,19;H,7,
15;N、5.40実測値(%): C,60,33,
H,7,04;N、5.51生物学的活性;KB2モル
モルモット心房80nM実施例2 硫酸100 ml中6−クロロ−3−メチル−2,3゜
4.5−テトラヒドロ−IH−3−ベンズアゼピン67
.2g(0,34モル、米国特許第4265890号参
照)の冷溶液に濃硝酸40m1を2時間かけて滴下する
。該混合液を室温で一夜攪拌し、水中で急冷する。該混
合液を10%水酸化す) IJウム水溶液で塩基性とし
、塩化メチレンで抽出する。該有機層を水洗し、乾燥さ
せ、ついで蒸発させて残渣を得、これを「Waters
prep 500 J高圧液体クロマトグラフィー・
シリカゲルカラム上でイソプロパノ−ルーヘキサン−ジ
エチルアミンを用いてクロマトグラフィーに付し、精製
6−クロロ−3−メチル−9−二トロー2.3.4.5
−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピンを得る。
エタノール4−00 ml中、該ニトロ化合物10g(
0,04モル)およびヒドラジン水和物6.0コの溶液
を、ガスの発生が止まるまで活性ラネーニッケルを少量
づつ加えながら45℃まで昇温させる。
0,04モル)およびヒドラジン水和物6.0コの溶液
を、ガスの発生が止まるまで活性ラネーニッケルを少量
づつ加えながら45℃まで昇温させる。
該混合液を冷却し、濾過助剤を通して濾過し、濃縮シて
9−アミノ−6−クロロ−3−メチル−2゜3、4.5
−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピンを得る。
9−アミノ−6−クロロ−3−メチル−2゜3、4.5
−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピンを得る。
該化合物を3N硫酸85m1に溶解し、水18.5me
中硝酸ナトリウム3.72!V(54ミリモル)の溶液
を滴下しながら水浴中で冷却する。添加が完了した後、
該溶液を10分間攪拌し、ついで、80℃に維持した5
0%硫酸500 mlに滴下し、添加完了後さらに1時
間攪拌する。該溶液を一20℃のフリーザー中で冷却す
る。結晶が形成し、これを戸数する。結晶を水に溶解し
、水酸化アンモニウムで中和してpH8,0とし、塩化
メチレンで抽出する。有機層を乾燥し、蒸発させて6−
クロロ−9−ヒドロキシ−3−メチル−2,3,4,5
−テトラヒドロ−IH−3−ベンズアゼピンを結晶固体
として得る。融点178〜180℃ 乾燥ジメチルホルムアミド25+++lV中該化合物2
.12g(10ミリモル)の溶液を、50%水素化ナト
リウム0.48g(10ミリモル)を添加しながら水浴
中で冷却する。完全な溶解が得られるまで攪拌し、該溶
液を乾燥ジメチルホルムアミド10m1中臭化アリル1
.01g(10ミリモル)で処理する。該溶液を室温に
て20時間攪拌し、水中で急冷し、ついで塩化メチレン
で抽出する。該有機層を水洗し、乾燥し、蒸発させて所
望する塩基の固体残渣を得、これをエーテル中に取り入
れ、エーテル性塩化水素を用いて沈澱させる。該沈澱固
体を集め、メタノール−エーテルより再結晶させて9−
アリルオキシ−6−クロロ−3−メチル−2,3,4,
5−テトラヒドロ−IH−3−ベンズアゼピン塩酸塩の
灰白色結晶を得る。融点197〜199℃ 元素分析 C□4H18CβNO・I−I Cβとして
、計算値(%): C,58,34;H,6,64;N
、4.86実測値(%): C,58,40;H,6,
62,N、4.86生物学的活性、KB、モルモット心
房320 nMEC5o、血小板、 g □ nM 前記の一連の反応において該6−クロロ類似体の代りに
化学量論的量の6−フルオロ−3−メチル−2,3,4
,5−テトラヒドロ−IH−3−ベンズアゼピンまたは
6−ブロモ−3−メチル−2,3,4゜5−テトラヒド
ロ−IH−3−ベンズアゼピンを用いて9−アリルオキ
シ−6−フルオロ−3−メチル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−IH−3−ベンズアゼピンおよびその塩酸塩
または9−アリルオキシ−6−ブロモ−3−メチル−2
,3,4,5−テトラヒドロ−IH−3−ベンズアゼピ
ンおよびその塩酸塩を得る。 ・ 実施例3 乾燥アセトン5Qm+!’中、3−アセチル−7−ヒド
ロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベ
ンズアゼピンO,’95 Q (4,6ミリモル)、無
水炭酸カリウム0.751 (5,5ミリモル)および
臭化アリル0.66M5.4ミIJモル)の混合液を7
時間還流下で攪拌加熱する。該アセトンを真空下で除去
し、残渣を水と塩化メチレンの間で分配する。該有機層
を水洗し、乾燥し、ついで蒸発させて固体を得、これを
エタノール14mJに溶解し、水14PnlV中水酸化
すl−IJウム3gで処理する。該溶液を15時間還流
下で加熱し、氷水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。
中硝酸ナトリウム3.72!V(54ミリモル)の溶液
を滴下しながら水浴中で冷却する。添加が完了した後、
該溶液を10分間攪拌し、ついで、80℃に維持した5
0%硫酸500 mlに滴下し、添加完了後さらに1時
間攪拌する。該溶液を一20℃のフリーザー中で冷却す
る。結晶が形成し、これを戸数する。結晶を水に溶解し
、水酸化アンモニウムで中和してpH8,0とし、塩化
メチレンで抽出する。有機層を乾燥し、蒸発させて6−
クロロ−9−ヒドロキシ−3−メチル−2,3,4,5
−テトラヒドロ−IH−3−ベンズアゼピンを結晶固体
として得る。融点178〜180℃ 乾燥ジメチルホルムアミド25+++lV中該化合物2
.12g(10ミリモル)の溶液を、50%水素化ナト
リウム0.48g(10ミリモル)を添加しながら水浴
中で冷却する。完全な溶解が得られるまで攪拌し、該溶
液を乾燥ジメチルホルムアミド10m1中臭化アリル1
.01g(10ミリモル)で処理する。該溶液を室温に
て20時間攪拌し、水中で急冷し、ついで塩化メチレン
で抽出する。該有機層を水洗し、乾燥し、蒸発させて所
望する塩基の固体残渣を得、これをエーテル中に取り入
れ、エーテル性塩化水素を用いて沈澱させる。該沈澱固
体を集め、メタノール−エーテルより再結晶させて9−
アリルオキシ−6−クロロ−3−メチル−2,3,4,
5−テトラヒドロ−IH−3−ベンズアゼピン塩酸塩の
灰白色結晶を得る。融点197〜199℃ 元素分析 C□4H18CβNO・I−I Cβとして
、計算値(%): C,58,34;H,6,64;N
、4.86実測値(%): C,58,40;H,6,
62,N、4.86生物学的活性、KB、モルモット心
房320 nMEC5o、血小板、 g □ nM 前記の一連の反応において該6−クロロ類似体の代りに
化学量論的量の6−フルオロ−3−メチル−2,3,4
,5−テトラヒドロ−IH−3−ベンズアゼピンまたは
6−ブロモ−3−メチル−2,3,4゜5−テトラヒド
ロ−IH−3−ベンズアゼピンを用いて9−アリルオキ
シ−6−フルオロ−3−メチル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−IH−3−ベンズアゼピンおよびその塩酸塩
または9−アリルオキシ−6−ブロモ−3−メチル−2
,3,4,5−テトラヒドロ−IH−3−ベンズアゼピ
ンおよびその塩酸塩を得る。 ・ 実施例3 乾燥アセトン5Qm+!’中、3−アセチル−7−ヒド
ロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベ
ンズアゼピンO,’95 Q (4,6ミリモル)、無
水炭酸カリウム0.751 (5,5ミリモル)および
臭化アリル0.66M5.4ミIJモル)の混合液を7
時間還流下で攪拌加熱する。該アセトンを真空下で除去
し、残渣を水と塩化メチレンの間で分配する。該有機層
を水洗し、乾燥し、ついで蒸発させて固体を得、これを
エタノール14mJに溶解し、水14PnlV中水酸化
すl−IJウム3gで処理する。該溶液を15時間還流
下で加熱し、氷水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。
該有機層を水洗し、乾燥して蒸発させる。残った塩基を
少量のインプロパツール中に取り入れ、エーテル性塩化
水素で沈澱させる。得られた固体をアセトンより晶出し
て7−アリルオキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−
IH−3−ベンズアゼピン塩酸塩を得る。融点153〜
154°C 元素分析 C13HエフNO,HCβとして、計算値(
%): C,64,16iH,7,62;N、5.76
実測値(%):C,64,24,H,7,01,N、5
.88実施例4 ヘキサメチルリントリアミド10w1中に6−クロロ−
2,3,4,、5−テトラヒドロ−3−メチル−IH−
3−ベンズアゼピン784■(4ミリモル)およびナト
リウムチオメトキシド840mg(12ミリモル)を溶
解する。該反応混合液を125℃で4時間加熱し、水浴
温度に冷却し、ついで臭化アリル968#(18ミlJ
モル)を一度に加える。
少量のインプロパツール中に取り入れ、エーテル性塩化
水素で沈澱させる。得られた固体をアセトンより晶出し
て7−アリルオキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−
IH−3−ベンズアゼピン塩酸塩を得る。融点153〜
154°C 元素分析 C13HエフNO,HCβとして、計算値(
%): C,64,16iH,7,62;N、5.76
実測値(%):C,64,24,H,7,01,N、5
.88実施例4 ヘキサメチルリントリアミド10w1中に6−クロロ−
2,3,4,、5−テトラヒドロ−3−メチル−IH−
3−ベンズアゼピン784■(4ミリモル)およびナト
リウムチオメトキシド840mg(12ミリモル)を溶
解する。該反応混合液を125℃で4時間加熱し、水浴
温度に冷却し、ついで臭化アリル968#(18ミlJ
モル)を一度に加える。
該混合液を室温まで昇温させ、−夜攪拌する。食塩水7
5me中に注ぎ、75m/ずつのエーテルで3回抽出す
る。合した抽出層を5omeずつの水で3回洗滌し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、ついて過剰のエーテル性塩化
水素で処理する。溶媒を減少させてIQ41とし、不溶
性油からデカンテーションする。該油をエーテル1.0
mlでトリチュレートし、エーテルを除去し、すてる。
5me中に注ぎ、75m/ずつのエーテルで3回抽出す
る。合した抽出層を5omeずつの水で3回洗滌し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、ついて過剰のエーテル性塩化
水素で処理する。溶媒を減少させてIQ41とし、不溶
性油からデカンテーションする。該油をエーテル1.0
mlでトリチュレートし、エーテルを除去し、すてる。
該残渣を温エタノール中に取り入れ、エーテルで希釈し
、結晶化させる。沈澱を除去し、アセトニトリルより再
結晶させて6−アリルチオ−3−メチル−2,3,4,
5−テトラヒドロ−IH−3−ベンズアゼピン塩酸塩を
白色結晶として得る。融点158〜160℃元素分析
C14H工。NS、HClとして、計算値(%): C
,62,32iH,7,47iN、5.19実測値(%
) : C,62,48;H,7,49;N、5.1
4実施例5 テトラヒドロフラン100 ml中3−メトキシフタル
酸19.69 (0,1モル)の溶液を無水エーテル5
00罰中水素化アルミニウムリチウム1011’(0,
263モル)に一定の還流を維持するのに十分な速度に
て加える。添加完了後、該混合液を2時間還流させる。
、結晶化させる。沈澱を除去し、アセトニトリルより再
結晶させて6−アリルチオ−3−メチル−2,3,4,
5−テトラヒドロ−IH−3−ベンズアゼピン塩酸塩を
白色結晶として得る。融点158〜160℃元素分析
C14H工。NS、HClとして、計算値(%): C
,62,32iH,7,47iN、5.19実測値(%
) : C,62,48;H,7,49;N、5.1
4実施例5 テトラヒドロフラン100 ml中3−メトキシフタル
酸19.69 (0,1モル)の溶液を無水エーテル5
00罰中水素化アルミニウムリチウム1011’(0,
263モル)に一定の還流を維持するのに十分な速度に
て加える。添加完了後、該混合液を2時間還流させる。
該混合液を冷却し、水IQmA!。
10%水酸化ナトリウム20IIllおよび水40dを
添加して分解する。得られた固体を濾過により分離し、
テトラヒドロフランで洗滌する。合したF液を濃縮して
3−メトキシ−〇−キシレンーα、α′−ジオール12
gを得る。融点95℃ ピリジン4.7d(0,06モル)およびトルエン1O
Nl中該ジオール1.68g(0,01モル)の溶液に
塩化チオニル4.37 tug (0,06モル)を滴
下する。該混合液を室温にて2時間攪拌する。水50m
eを添加して該有機層を分離し、3N塩酸、10%水酸
化ナトリウムおよび水で洗滌する。該有機層を乾燥し、
濾過し、蒸発させて油状の3−メトキシ−1,2−ビス
ー塩化ベンジル1.8gを得る。
添加して分解する。得られた固体を濾過により分離し、
テトラヒドロフランで洗滌する。合したF液を濃縮して
3−メトキシ−〇−キシレンーα、α′−ジオール12
gを得る。融点95℃ ピリジン4.7d(0,06モル)およびトルエン1O
Nl中該ジオール1.68g(0,01モル)の溶液に
塩化チオニル4.37 tug (0,06モル)を滴
下する。該混合液を室温にて2時間攪拌する。水50m
eを添加して該有機層を分離し、3N塩酸、10%水酸
化ナトリウムおよび水で洗滌する。該有機層を乾燥し、
濾過し、蒸発させて油状の3−メトキシ−1,2−ビス
ー塩化ベンジル1.8gを得る。
ジメチルスルホキシド600 mll中ソジクロロ化合
物60g0.292モル)の溶液を、微細に粉末化した
シアン化ナトリウム57.36g(1,19モル)を添
加しながら、温度を50℃以下に維持して攪拌する。該
混合液を40〜45℃にて4時間攪拌し、冷却し、つい
で氷水2I!で希釈して白色固体を得る。固体を分離し
、水洗し、ついで乾燥して3−メトキシ−〇−フェニレ
ンジアセトニトリルの白色固体42gを得る。融点10
3℃該ジニトリル2010.1.07モル)をラグリイ
ら(Ruggli et al、、 He1v、 Ch
im、 Acta、 13巻、1338頁、1935年
)の方法を用いて環化し、6−メドキシー2.3.4.
5−テトラヒドロ−IH−3−ベンズアゼピン15gを
油状物として得る。
物60g0.292モル)の溶液を、微細に粉末化した
シアン化ナトリウム57.36g(1,19モル)を添
加しながら、温度を50℃以下に維持して攪拌する。該
混合液を40〜45℃にて4時間攪拌し、冷却し、つい
で氷水2I!で希釈して白色固体を得る。固体を分離し
、水洗し、ついで乾燥して3−メトキシ−〇−フェニレ
ンジアセトニトリルの白色固体42gを得る。融点10
3℃該ジニトリル2010.1.07モル)をラグリイ
ら(Ruggli et al、、 He1v、 Ch
im、 Acta、 13巻、1338頁、1935年
)の方法を用いて環化し、6−メドキシー2.3.4.
5−テトラヒドロ−IH−3−ベンズアゼピン15gを
油状物として得る。
該6−メドキシー2.3.4.5−テトラヒドロ−Il
l−3−ベンズアゼピン1.00g(0,0056モル
)を48%臭化水素酸15m/中で、−夜、アルゴン雰
囲気下にて加熱還流する。濃縮して褐色固体を得、アセ
トニトリル中に分散する。該混合液を濾過し、固体を乾
燥して6〜とドロキシ−2,3゜4.5−テトラヒドロ
−IH−3−ベンズアゼピン臭化水素酸塩0.94gを
得る。融点220〜224℃ ピリジン3−中核6−ヒドロキシ化合物0.99(0,
0036モル)の溶液にクロルギ酸エチル5rueを冷
却しながら加える。該溶液を室温にて1時間攪拌し、つ
いで氷中3N塩酸2Qml上に注ぎ、塩化メチレンで抽
出する。該有機層を10%水酸化ナトリウム、3N塩酸
および水で洗滌し、乾燥、蒸発させてビス−カルボエト
キシ化合物0.7fを得る。該化合物をエタノール10
ynl中に溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液10
1Lilを加える。
l−3−ベンズアゼピン1.00g(0,0056モル
)を48%臭化水素酸15m/中で、−夜、アルゴン雰
囲気下にて加熱還流する。濃縮して褐色固体を得、アセ
トニトリル中に分散する。該混合液を濾過し、固体を乾
燥して6〜とドロキシ−2,3゜4.5−テトラヒドロ
−IH−3−ベンズアゼピン臭化水素酸塩0.94gを
得る。融点220〜224℃ ピリジン3−中核6−ヒドロキシ化合物0.99(0,
0036モル)の溶液にクロルギ酸エチル5rueを冷
却しながら加える。該溶液を室温にて1時間攪拌し、つ
いで氷中3N塩酸2Qml上に注ぎ、塩化メチレンで抽
出する。該有機層を10%水酸化ナトリウム、3N塩酸
および水で洗滌し、乾燥、蒸発させてビス−カルボエト
キシ化合物0.7fを得る。該化合物をエタノール10
ynl中に溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液10
1Lilを加える。
該混合液を50℃で30分間加熱し、冷却し、水で希釈
し、酸性にして塩化メチレンで抽出する。
し、酸性にして塩化メチレンで抽出する。
該抽出層を乾燥し、蒸発させて6−ヒドロキシ−3−カ
ルボエトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−
3−ベンズアゼピン0.41i+を得る。
ルボエトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−
3−ベンズアゼピン0.41i+を得る。
乾燥アセトン2 Ome中、該フェノール0.4g(0
,0017モル)、臭化アリル0.2429 (0,0
02モル)および無水炭酸カリウム0.276 f(0
,002モル)の混合液を還流下で8時間加熱する。該
混合液を水で希釈し、塩化メチレンで抽出し、10%水
酸化ナトリウムで2度洗滌し、ついで乾燥する。濾過後
、溶媒を除去して6−アリルオキシ−3−カルボエトキ
シ−2,3,4,5−テトラヒドロ−IH−3−ベンズ
アゼピン0.4gを得る。
,0017モル)、臭化アリル0.2429 (0,0
02モル)および無水炭酸カリウム0.276 f(0
,002モル)の混合液を還流下で8時間加熱する。該
混合液を水で希釈し、塩化メチレンで抽出し、10%水
酸化ナトリウムで2度洗滌し、ついで乾燥する。濾過後
、溶媒を除去して6−アリルオキシ−3−カルボエトキ
シ−2,3,4,5−テトラヒドロ−IH−3−ベンズ
アゼピン0.4gを得る。
エーテル50d中、該カルバメート0.4g(0,00
15モル)の溶液に、アルゴン雰囲気下で水素化アルミ
ニウムリチウム0.’735 f (0,019モル)
を加える。該混合液を5時間還流し、冷却し、ついでア
ルカリ水溶液で分解する。固体を戸去し、濃縮する。エ
ーテル性塩化水素を添加して固体を得、アセトン/エー
テルより再結晶させて6−アリルオキシ−3−メチル−
2,3,4,5−テトラヒドロ−IH−3−ベンズアゼ
ピン塩酸塩0.158gを得る。
15モル)の溶液に、アルゴン雰囲気下で水素化アルミ
ニウムリチウム0.’735 f (0,019モル)
を加える。該混合液を5時間還流し、冷却し、ついでア
ルカリ水溶液で分解する。固体を戸去し、濃縮する。エ
ーテル性塩化水素を添加して固体を得、アセトン/エー
テルより再結晶させて6−アリルオキシ−3−メチル−
2,3,4,5−テトラヒドロ−IH−3−ベンズアゼ
ピン塩酸塩0.158gを得る。
元素分析 C□4H□9NO・HCl・1/4H2oと
して、計算値(%) : C,65,11iH,8,0
0、N、5.42実測値(%) : C,65,26i
H,8,15、N、5.34生物学的活性:KBモルモ
ット心房160 nM同じ方法をクロルギ酸エチルの代
りに塩化プロピオニルを用いて行ない、6−アリルオキ
シ−3−プロピオニル−2,3,4,5−テトラヒドロ
−IH−3−ベンズアゼピン塩酸塩を得る。
して、計算値(%) : C,65,11iH,8,0
0、N、5.42実測値(%) : C,65,26i
H,8,15、N、5.34生物学的活性:KBモルモ
ット心房160 nM同じ方法をクロルギ酸エチルの代
りに塩化プロピオニルを用いて行ない、6−アリルオキ
シ−3−プロピオニル−2,3,4,5−テトラヒドロ
−IH−3−ベンズアゼピン塩酸塩を得る。
実施例5
親和吸着剤の製法
実施例2の生成物を伴なったセファロース’CL−4B
親和ゲルを、キャロンら(: Caron et al
(前出)〕によって記載されるセファロ−スフ4B−ア
ルプレノロール合成法に従い、若干変更を加えて製造す
る。
親和ゲルを、キャロンら(: Caron et al
(前出)〕によって記載されるセファロ−スフ4B−ア
ルプレノロール合成法に従い、若干変更を加えて製造す
る。
ビスオキシランである1、4−ブタンジオールグリシジ
ルエーテルの一端ヲセファロース CL−4Bに塩基性
条件下で付着させる。これは、ファルマシア社(Pha
rmachia)によって市販されている改変アガロー
ス・ビーズ・ゲルであり、キャロンら(Caron e
t al (前出)〕おヨヒ米国特許第423726
7号に開示されている。アガロースは寒天から分離した
精製鎖状ガラクタン・ヒドロコロイドである。
ルエーテルの一端ヲセファロース CL−4Bに塩基性
条件下で付着させる。これは、ファルマシア社(Pha
rmachia)によって市販されている改変アガロー
ス・ビーズ・ゲルであり、キャロンら(Caron e
t al (前出)〕おヨヒ米国特許第423726
7号に開示されている。アガロースは寒天から分離した
精製鎖状ガラクタン・ヒドロコロイドである。
未反応エポキシド末端をチオ硫酸ナトリウムで処理し、
ジチオエリト’jトールで還元して遊離のスルフヒドリ
ルを形成させる。ついで、該ベンズアゼピンのアリルオ
キシ置換基をフリーラジカル反応によって該スルフヒド
リル基に結合させる。
ジチオエリト’jトールで還元して遊離のスルフヒドリ
ルを形成させる。ついで、該ベンズアゼピンのアリルオ
キシ置換基をフリーラジカル反応によって該スルフヒド
リル基に結合させる。
該反応は次のように行なわれる;湿潤ゲル6gに、水3
1R/中該ベンズアゼピン(塩酸塩として)100′I
Ryを加える。該スラリーを70℃の水浴中に据え、0
.17M過硫酸カリウム100μlを12分毎に2時間
加える。該カップリング反応を行なった後、該ゲルを水
素化ホウ素ナトリウムで処理し、いずれの酸化されたス
ルフヒドリル残基をも還元状態に戻す。ついで、洗滌し
たゲルを室温にて2 n )sM 、ヨードアセトアミ
ド100ミリモルを含む0.2M炭酸水素す) IJウ
ム10yrl中に懸濁させ、遊離のスルフヒドリル基を
アルキル化する。
1R/中該ベンズアゼピン(塩酸塩として)100′I
Ryを加える。該スラリーを70℃の水浴中に据え、0
.17M過硫酸カリウム100μlを12分毎に2時間
加える。該カップリング反応を行なった後、該ゲルを水
素化ホウ素ナトリウムで処理し、いずれの酸化されたス
ルフヒドリル残基をも還元状態に戻す。ついで、洗滌し
たゲルを室温にて2 n )sM 、ヨードアセトアミ
ド100ミリモルを含む0.2M炭酸水素す) IJウ
ム10yrl中に懸濁させ、遊離のスルフヒドリル基を
アルキル化する。
最後に、該ゲルを1M塩化ナトリウム溶液および蒸留水
で十分洗滌する。
で十分洗滌する。
セファロースCL−B樹脂に結合したアルキルオキシベ
ンズアゼピンの濃度を、未反応物質rD差差分環よびエ
チレングリコール中鎖ゲルの直接紫外線分光分析の両方
によって測定する。
ンズアゼピンの濃度を、未反応物質rD差差分環よびエ
チレングリコール中鎖ゲルの直接紫外線分光分析の両方
によって測定する。
特許出願人 スミスクライン・ベックマン・コーポレ
イション 代理人弁理士青山 葆ほか2名 875−
イション 代理人弁理士青山 葆ほか2名 875−
Claims (9)
- (1)式: 〔式中、kは水素または炭素数1〜6の低級アルキル、
R1、R2およびに3はアリルオキシ、アリルチオ、ハ
ロゲンまたは水素を意味する。ただし、kl、R2およ
びR3のうちいずれか1つはアリルオキシまたはアリル
チオである。〕 で示される化合物またはその医薬上許容される酸付加塩
。 - (2)該ベンゼン環のアリルオキシまたはアリルチオ置
換基が該アゼピン環に対してα位で置換している前記第
(1)項の化合物。 - (3)9−アリルオキシ−6−クロロ−3−メチル−2
,3,4,5−テトラヒドロ−IH−3−ベンズアゼピ
ンまたはその医薬上許容される酸付加塩である前記第(
1)項の化合物。 - (4)9−アリルオキシ−6−クロロ−3−メチル−2
,3,4,5−テトラヒドロ−IH−3−ベンズアゼピ
ン塩酸塩である前記第(1)項の化合物。 - (5)7−アリルチオ−2,3,4,5−テトラヒドロ
−IH−3−ベンズアゼピンである前記第(1)項の化
合物。 - (6)6−アリルオキシ−3−メチル−2,3,4,5
−テトラヒドロ−IH−3−ベンズアゼピンである前記
第(1)項の化合物。 - (7)7−アリルオキシ−2,3,4,5−テトラヒド
ロ、LH−3−ベンズアゼピンである前記第(1)項の
化合物。 - (8)医薬用である前記第(1)項〜第(7)項いずれ
か1つの化合物。 - (9)α2−拮抗剤である前記第(1)項〜第(7)項
いずれか1つの化合物。 00α2−拮抗剤親和樹脂製造用である前記第(1)項
〜第(7)項いずれか1つの化合物。 0])ハロゲン化アリルを、溶媒中、酸結合剤の存在下
、式: 〔式中、R4はヒドロキシまたはチオール、R5および
R6は水素、フッ素、塩素または臭素、R7は低級アル
キルまたはN−保護基を意味する。〕で示される化合物
と反応させ、所望により、もし存在すれば保護基を脱離
させ、所望により、その酸付加塩を形成させることを特
徴とする式:〔式中、kは水素または炭素数1〜6の低
級アルキル、R1、R2およびR3はアリルオキシ、ア
リルチオ、ハロゲンまたは水素を意味する。ただし、R
1、R2およびに3のうちいずれか1つはアリルオキシ
またはアリルチオである。〕 で示される化合物またはその酸付加塩の製法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/403,229 US4469634A (en) | 1982-07-29 | 1982-07-29 | Allyloxy- and allylthio-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines |
US403229 | 1982-07-29 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5942371A true JPS5942371A (ja) | 1984-03-08 |
Family
ID=23594994
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58137453A Pending JPS5942371A (ja) | 1982-07-29 | 1983-07-26 | テトラヒドロベンズアゼピン誘導体 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4469634A (ja) |
EP (1) | EP0103961B1 (ja) |
JP (1) | JPS5942371A (ja) |
AT (1) | ATE18906T1 (ja) |
AU (1) | AU558321B2 (ja) |
CA (1) | CA1193254A (ja) |
DE (1) | DE3362789D1 (ja) |
DK (1) | DK339383A (ja) |
ES (1) | ES8502095A1 (ja) |
GR (1) | GR77558B (ja) |
IE (1) | IE55669B1 (ja) |
PT (1) | PT77068B (ja) |
ZA (1) | ZA834888B (ja) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4659706A (en) * | 1985-12-20 | 1987-04-21 | Smithkline Beckman Corporation | Sulfinyl and sulfonyl substituted 3-benzazepines |
US4683229A (en) * | 1986-03-17 | 1987-07-28 | Smithkline Beckman Corporation | 6-halo-9-alkenyleneoxy-3-alkyl-2,3,4,5-tetrahydro-(1H-3)-benzazepines and their use as selective alpha-adrenergic receptor antagonists |
US4959360A (en) * | 1988-06-01 | 1990-09-25 | Smithkline Beecham Corporation | α-adrenergic receptor antagonists |
US4978660A (en) * | 1988-06-01 | 1990-12-18 | Smithkline Beecham Corporation | α-adrenergic receptor antagonists |
US4963547A (en) * | 1988-06-01 | 1990-10-16 | Smithkline Beecham Corporation | Alpha-andrenergic receptor antagonists and use thereas |
US5006521A (en) * | 1988-06-01 | 1991-04-09 | Smithkline Beecham Corporation | α-adrenergic receptor antagonists and methods of use thereas |
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