JPS6044311B2 - ウラシル誘導体の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、５一置換又は未置換ウラシルのＮ１一（２″
−フラニジル）誘導体を簡単でしかも高収率に製造する
ための新規な方法に関するものである。

置換されたピリミジン化合物、例えばＮ１一（２″−フ
ラニジル）−５−フルオロウラシルは、ピリミジンきつ
抗作用をもつ制ガン剤として知られており、５−フルオ
ロウラシルと比較して毒性が低く、特に経口投与によつ
ても各種固形ガンに効果を示すという利点を有している
。

５一置換ウラシルのＮ１−（２″−フラニジル）誘導体
、例えばＮ１−（２″−フラニジル）−５−フルオロウ
ラシルの製造方法としては、これまで５−フルオロウラ
シルのビス−トリメチルシリル誘導体を無水溶媒中、反
応温度−６０℃ないし４０℃で、２−クロロチトラヒド
ロフランを反応させてＮ１−（２″−フラニジル）−５
−フルオロウラシルを−得る方法が知られている（特公
昭４９−１０５■号公報）。

しかしながら、この方法に用いる２−クロロテトラヒド
ロフランは、不安定な化合物で、容易に分解するため反
応を低温て行う必要があり、また保存が効かないため、
使用の都度２・３−ジヒドロフランから調製しなければ
ならないという欠点がある。

また、この２−クロロテトラヒドロフランが過剰に存在
すると、その分解生成物特に塩化水素により、もう一つ
の原料である２・４−ビス（トリメチルシリル）−５−
フルオロウラシル及び生成したＮ１−（２″−フラニジ
ル）−５−フルオロウラシルが分解を受け、収率を低下
させるという欠点もある。本発明者らは、これら従来法
のもつ欠点を克服し、簡単にかつ、高収率て５一置換又
は未置換ウラシルのＮ１−（２″−フラニジル）誘導体
を製造するための方法を開発すべく鋭意研究を重ねた結
果、２・４−ビス（トリアルキルスタニル）−５−置換
又は未置換ウラシルと２・３−ジヒドロフランを出発原
料とし、両者を無溶媒又は有機溶媒中、プロトン供給源
及び各種触媒存在下で反応させることにより極めて容易
に、かつ高収率で目的化合物を得ることを見出し、この
知見に基づいて本発明をなすに至つた。すなわち本発明
は一般式 （式中のＲアルキル基、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、
メチル基又はトリハロメチル基である）で表わされる５
一置換又は未置換ウラシルの２・４−ビス（トリアルキ
ルスタニル）誘導体と式で示される２・３−ジヒドロフ
ランとを、無溶媒又は有機溶媒中、プロト７供給源及び
各種触媒の存在下で反応させることを特徴とする一般式
（式中のＸは前記と同じ意味をもつ）で表わされる５一
置換又は未置換ウラシルのＮ１−（２″−フラニジル）
誘導体の製法を提供するものである。

本発明において出発原料として用いられる前記一般式（
１）の化合物は、５一置換又は未置換ウラシルにトリア
ルキルスタニルオキシドを反応させる公知の方法により
容易に製造することができる。また、２・３−ジヒドロ
フランは市販品そのまま、もしくは必要に応じ精製して
使用することができる。この２●３−ジヒドロフランの
使用量は相当広範囲で変えることができるが、収率、経
済性を考慮すれは、一般式（１）の化合物１モルに対し
、１．０〜１。８モル用いるのが望ましい。

本発明に用いられる触媒として、ルイス酸、ハロゲン分
子、アルカリ金属ヨウ化物、有機酸をあげることができ
、特にルイス酸、ハロゲン分子、アルカリ金属ヨウ化物
が良い。本発明に用いるルイス酸は相当広範囲で使用す
ることができるが、例として塩化第二スズ、塩化アルミ
ニウム、四塩化チタン、四塩化ケイ素、五塩化アンチモ
ン、三フッ化ホウ素などをあげることができる。

前記したルイス酸の使用量は相当広範囲にわたり変えら
れ、特に限定されるものではないが、前記一般式（１）
の化合物に対し、１〜１５モル％で特によい結果を与え
る。本発明に用いるハロゲン分子としては、塩素、臭素
、ヨウ素をあげることができ、特にヨウ素がよい結果を
与える。

使用されるハロゲン分子の量は特に限定されるものでは
ないが、前記一般式（１）の化合物に対し１８モル％以
下で使用するのが望ましい。本発明に用いるアルカリ金
属ヨウ化物としてヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、
ヨウ化カリウムがあるが、特にヨウ化リチウム、ヨウ化
ナトリウムが好ましい。

使用されるアルカリ金属ヨウ化物の量は特に限定される
ものではないが、前記一般式（１）の化合物に対して２
０モル％以下で使用するのが望ましい。本発明に用いる
有機酸としては、酢酸、プロピオン酸等の低級脂肪酸及
びそのハロゲン化誘導体、メタンスルホン酸、トルエン
スルホン酸等の有機スルホン酸類がよく用いられる。

使用される有機酸触媒の量は特に限定されるものではな
いが、前記一般式（１）の化合物に対して０．１〜３０
モル％の使用が望ましい。本発明においては、使用する
溶媒中に含まれる水分がプロトン供給物質として作用す
るため、必ずしもプロトン供給物質を人為的に添加する
必要は無いが、通常プロトン供給物質を適当量添加する
ことにより目的物の生成率は向上する。

又無溶媒下の反応においてはプロトン供給物質を加えた
方が反応が好適に進行する。このようなプロトン供給物
質としては、プロトンを放出しやすいものなら何でも使
用することができるが、水、メチルアルコール、エチル
アルコール、プロピルアルコール、ブチルアルコールの
ようなアルコール類、酢酸、プロピオン酸のような低級
脂肪酸類等が特に望ましい。当然のことながら触媒とし
て低級脂肪酸及びそのハロゲン化誘導体を使用する場合
、プロトン供給物質を新たに添加する必要はない。添加
するプロトン供給物質の量は使用する溶媒の含水率、反
応温度、プロト７供給物質の種類等により左右されるが
、通常前記一般式（１）の化合物に基き０．１〜２．０
モル、好ましくは０．５〜１．０モルである。本発明に
用いられる反応温度は使用する触媒の種類及び量により
大きく異なるが、−２０℃〜１９０℃の範囲で行うのが
好ましく。

又触媒としてアルカリ金属ヨウ化物を用いる場合は比較
的高温領域で行うのが好ましい。本発明に用いられる反
応時間は他の反応条件、例えば触媒の種類、量、プロト
ン供給物質の種類、特に反応温度により大きく左右され
一概に規定することはできない。

一例をあげれば、ルイス酸として塩化アルミニウムを、
前記一般式（１）の化合物１当量に対し５％当量使用し
、プロトン供給物質として水を使用した場合、室温で１
２時間、６０℃で６時間、８（代）で３時間程度が好適
である。本発明の実施に際して溶媒は特に必要ではない
が、多くの場合溶媒を用いた方がよい結果を与える。

使用される溶媒としては、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシドなど非プロトン性極
性溶媒、酢酸エチルなどのエステル類、ジクロルエタン
、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン
、トルエンなどの芳香族炭化水素類があげられる。この
ようにして得られた、反応生成物のパターンは極めてク
リアーなものであり、主生成物のＮ１−（２″−フラニ
ジル）体の外、少量の未反応原料のウラシル誘導体が含
まれているに過ぎない。

この反応液は、例えば、必要ならば中和し、溶媒を留去
し、残留分に水とジクロルメタン、クロロホルムなどの
有機溶媒を加え完溶した後、有機溶媒層を分取すれば、
Ｎ１−（′！！′−フラニジル）−５−置換又は未置換
ウラシルが選択的に抽出することができる。また若干残
つた原料は水層に移り容易に回収するこ．とができる。
以下実施例によつて本発明をさらに詳細に説明するが本
発明の範囲はこれに限定されるものでは”ない。

なお、実施例中の目的物の生成率（反応率）は次の条件
の高圧ろ紙電気泳動により分析し、計算した。

バツフアーニＰＨｌＯ．５ホウ酸バッファー電圧：４Ｋ
Ｖ電流：１ｍＡＩｃｍｗｉｄ市 時間：７０−８吟 ろ紙：東洋ろ紙ＮＯ．５ｌＡ 実施例１ ２・４−ビス（トリメチルスタニル）−５−フルオロウ
ラシル９１ｙと２・３−ジヒドロフラン１６ｙ及び無水
塩化アルミニウム１．４ｆを、水１．８ｍ１を含むアセ
トニトリル０．５ｅに溶かし、油溶温度６０℃で約３時
間加熱かきまぜる。

反応後１Ｎ−カセイソーダで中和しアセトニトリルを減
圧留去、残留分に水０．２ｆとジクロルメタン１ｅを加
え、かきまぜながら完全に溶解させる。ジクロルメタン
層を分取し、水層よりシクロルメタンで２回抽出する。
ジクロルメタン層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後
濃縮し、得られた残留分（反応率７８％）をエチルアル
コールより再結晶し、さらに母液より再結晶し、計２８
ｙ（７）Ｎ１−（２″−フラニジル）−５−フルオロウ
ラシルを得る。収率７０％〔２・４−ビス（トリメチル
スタニル）−５−フルオロウラシルに基き計算〕。融点
１６３〜１６５０λ＝ＰＬｋ，２７２ＴｒＬμ（ε＝８
．９４０）元素分析値（Ｃ８Ｈ９Ｏ３Ｆとして）実施例
２ 実施例１において水１．８ｍ１の代わりにｔ−ブチルア
ルコール９．５ｍｔを用いる以外は全く同様にして（反
応率７２％）、Ｎ１−（２″−フラニジル）−５−フル
オロウラシル２６．４ｙを得る。

収率６６％。融点１６４．５〜１６６６。実施例３ ２●４−ビス（トリメチルスタニル）−５−フルオロウ
ラシル４５．５ｙと２・３−ジヒドロフラン７．７ｙ及
びヨウ化ナトリウム１．１ｙを、水０．６ｍ１を含むア
セトニトリル０．２５ｅに溶解し加圧反応釜中、１５０
℃で１１時間かきまぜる（反応率７２％）。

反応終了後減圧下に溶温５０℃以下でアセトニトリルを
留去し、残留物に０．１５ｅの水とジクロルメタン０．
７５′を加え残留物を完溶させる。得られたジクロルメ
タン層を分取し、水層をさらにジクロルメタンで２回抽
出する。得られたジクロルメタン抽出液を合わせ、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮する。得られた残留物を
エチルアルコールより再結晶を行い白色結晶を得、更に
母液より同様再結晶を行い、計１２．０Ｖ（７）Ｎ１−
（′２′−フラニジル）−５−フルオロウラシルを得る
。収率６０％。融点１６６〜１６６．５℃。実施例４ ２・４−ビス（トリメチルスタニル）−５−フルオロウ
ラシル９１ｙと２・３−ジヒドロフラン１６ｙ及びヨウ
素２．３ｙを、水１．８Ｔｎ１を含むアセトニトリル０
．３ｅに溶かし、油浴温度８０℃で４時間加熱かきまぜ
る。

反応終了後１Ｎ−カセイソーダで中和した後減圧下、浴
温４５℃でアセトニトリルを留去し、残留物に、水０．
２ｅとジクロルメタン１ｅを加え完溶させる。ジクロル
メタン層を分取し、水層はさらにジクロルメタンで２回
抽出する。得られた抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後濃縮し、得られた残留分（反応率７２％）を
エチルアルコールより再結晶を行い、さらに母液より再
結晶を行い、合わせてＮ１−（７７−フラニジル）−５
−フルオロウラシル２５．７Ｖを得る。収率６４％。融
点１６６．５〜１６８℃。実施例５ ２●４−ビス（トリメチルスタニル）−５−フルオロウ
ムシル９１ｆ！の代わりに、２●４−ビス（トリメチル
スタニル）ウラシル８４ｙを使用する他は実施例４と全
く同様にして反応及び後処理を行い（反応率７９％）Ｎ
１−（２′−フラニジル）ウラシル２６．７ｙを得る。

収率７４％。融点１０４〜１０５．５℃。元素分析値（
Ｃ８ＨｌＯＮ２Ｏ３として）実施例６ ２●４−ビス（トリメチルスタニル）−５−フルオロウ
ラシル９１ｙの代わりに、２・４−ビス（トリメチルス
タニル）−５−トリフルオロメチルウラシル１０１ｙを
使用する他は実施例１と全く同様にして反応及び後処理
を行い（反応率６９％）、Ｎ１−（７−フラニジル）−
５−トリフルオロメチルウラシル３１．５ｑを得る。

収率６３％。融点２０７〜２０８．５℃。元素分析値（
Ｃ９Ｈ９Ｎ２Ｏ３Ｆ３として）実測値（％）４３．５３
７．５０１１．３８計算値（％）４３．２１７．６３１
１．２０実施例７反応溶媒としてアセトニトリル０．５
ｅの代りにジメチルホルムアミド０．５′を使用するこ
とを除き実施例６と全く同様にして反応及び後処理を行
い（反応率６３％）、Ｎ１−（２″−フラニジル）−５
−トリフルオロメチル２５．１ｙを得る。

収率５０％。融点２０７〜２０８ルＣ０実施例８ ２●４−ビス（トリメチルスタニル）−５−フルオロウ
ラシル４５．５ｙと２・３−ジヒドロフラン７．７ｙ及
び酢酸５．３ｙをアセトニトリル０．２５′に溶解し、
１５０℃において３時間かきまぜる（反応率６７％）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲはアルキル基、Ｘは水素原子、ハロゲン原子
   、メチル基又はトリハロメチル基である）で表わされる
   ２・４−ビス（トリアルキルスタニル）−ピリミジン誘
   導体と、２・３−ジヒドロフランとを、プロトン供給物
   質及び触媒の存在下で反応させることを特徴とする、一
   般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＸは前記と同じ意味をもつ） で表わされるウラシル誘導体の製法。 ２ ２・４−ビス（トリアルキルスタニル）−ピリミジ
   ン誘導体が２・４−ビス（トリメチルスタニル）−ウラ
   シル又はその５−置換体である特許請求の範囲第１項記
   載の方法。 ３ プロトン供給物質が水である特許請求の範囲第１項
   記載の方法。 ４ プロトン供給物質がアルコール及び有機酸の中から
   選ばれた有機溶媒である特許請求の範囲第１項記載の方
   法。 ５ 触媒がルイス酸、ハロゲン、アルカリ金属ヨウ化物
   及び有機酸の中から選ばれた化合物である特許請求の範
   囲第１項記載の方法。