JPS5832867A - 新規アリ−ルアゾピリミジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規アリールアゾピリミジン化合物に関する。

すなわち、本発明は式 ％式％ （１ 〔式中、Ｒ１およびＲ２は水素原子、炭素数１−３のＲ
４・ アルキμ基、アリル基または式−ＣＨ２−ｂ　　（Ｒ’
５ およびＲ５はハロゲン原子を示す）で表わされるジハロ
ゲノベンジル基を示し、１およびＲ２のいずれか一方が
水素原子の場合、□他方は水素原子以外の基である。Ｒ
３はアリーμ基を示す〕で表わされる新規アリールアゾ
ピリミジン化合物である。

上記式（１）に関し、Ｒ１およびＰで示される炭素数１
−３のアμキ〜基としては、たとえばメチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピμ基があげられ、なかでも
メチル基が好ましい。なお、Ｒ１およびＲ２のいずれか
一方が水素原子である場合、他方は水素原子以外の基、
すなわち炭素数１−３のアルキμ基、アリル基またはジ
ハロゲノベンジル基を示す。Ｐで示されるアリーμ基と
しては、たとえばフェニル基、トリール基などがあげら
れ、２− なかでもフェニル基が好ましい。Ｒ４およびＲ５で示さ
れるハロゲン原子としては、塩素原子、フッ素原子など
があげられ、なかでもＲ４およびＲ５の一方が塩素原子
、他方がフッ素原子の組合せが好ましい。

本発明化合物（１）は、たとえば式 ％式％（１） 〔式中、Ｒ３は前記と同意義〕で表わされるアリールア
ゾマロノニトリル化合物に式 ％式％（） 〔式中、計は前記と同意義〕で表わされるホルムアミド
化合物および式 ％式％（） 〔式中、Ｖは前記と同意義〕で表わされるアミン化合物
を反応させることによって製造し得る。

上記反応においては、化合物１）の一部もしくは全部を
酸塩（例、塩酸塩）として用いることにより反応が好都
合に進行する場合もある。また（ｆｆ）の代シに、ｌ）
に対応するホルムアミド化合物と塩基（例、ジメチルア
ミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチル
アミン、トリプロピルアミン、水酸化カリウム、水酸化
ナトリウム）を用いて反応させてもよい。この場合、反
応系中でホルムアミド化合物と塩基との反応によシアミ
ン化合物（ＩＶ）が中間的に生成し、これが（１）およ
び（１）と反応するものと推定される。

反応は、通常密閉容器巾約１２０−１６０℃程度（好ま
しくは１５０℃前後）の温度で行われ、反応時間は約１
−１０時間程度（好ましくは５時間前後）である。

本反応において製造される化合物は、原料化合物との関
係から厳密に表示すれば、式 〔式中、Ｒ１およびＲ３は前記と同意義〕および式〔式
中、Ｒ２およびＲ斌前記と同意義〕で表わされる化合物
の場合もあるが、前述のとお［Ｒ１とＲＰｔＪ：同一範
囲の定義を有しているので、かかる化合物（１５Ｌ）お
よび（Ｉｂ）も当然本発明化合物（Ｉ）の範囲に包含さ
れるものである。

本方法における反応条件をさらに具体的に示すと、次の
ような例があげられる。なお、各化合物の下に記載の数
字は使用上μ比を示す。

１）４−アミノ−６−（置換アミノ）ピリミジン体（１
）を製造する場合 ■　（１）　　＋　　ＨＣＯＮＨＲ１＋　ＮＨ。

１　　　：　　　１−５０　　：１−１００■　（１）
　　＋　ＨＣＯＮＨ，＋　ＨＣＯＮＨＲｌ　＋塩基１　
　　：　　１０−５０　　：　　１０−５０　　：１−
１０■　（１）　　＋　ＨＣＯＮＨ，＋　ＲＲＭＨｊｌ
ｌ　　　：　　１０−５０　　：　　ｌ−１００■　（
１）　　＋　ＨＣＯＮＩ（、＋　Ｒ２ＮＨ，＋　Ｒ”Ｈ
Ｈ，・ＨＣｌｌ　　　：　１０−５０　：　ｌ−１００
：　　０．２−３０２）４．６−ビス（置換アミノ）ピ
リミジン体（■）を製造する場合 ■　（ｌ［）　＋　ＨＣＯＮＨＲ”　＋　Ｒ”ＮＨ，（
Ｒ１＝Ｒす１　　：　　１０−５０　　：　　ｌ−１０
０■　（１）　＋　ＨＣＯＮＨＲ１＋　Ｒ”ＮＨ２＋　
Ｒ”ＮＨ，・ＨＣＩ（Ｒ１＝Ｒ”）１　　：　１０−５
０　：１−＋００：　　１−１０■　（１）　＋　ＨＣ
ＯＭＨ，＋　Ｒ２ＮＨ，＋Ｒ２ＮＨ２・ＨＣｌ１　　：
　１０−５０　　：ｌｏ−１００：　　１−１０■　（
１）　＋　ＨＣＯＮＨＲ１＋　ＮＨ３１：　　１０−５
０　　：　　１−１００３）４．６−（置換アミノ）ピ
リミジン体（Ｉ）を製造する場合 ■　（１）　＋　ＩＣ０ＮＨＲ１＋　Ｒ”ＮＨ２１：　
　１＝２０　　：　　１−５０ ■　（ｌ　）　＋　ＨＣＯＮＢＲ’　＋　Ｒ”ＮＨ２＋
　Ｒ”ＮＨＩｌ−ＨＣｌｌ　　：　　１−２０　　：　
１−５０　：　　０．１−１かくして製造される本発明
化合物（１）は、通常の分離精製法（例、カフムクロマ
トグラフイー、ろ過、再結晶）により反応混合物から単
離することができる。また化合物（１）は塩、たとえば
　　。

酸付加塩（例、塩酸塩、硫酸塩）として単離することも
できる。

本発明化合物（１）は新規化合物であり、以下に示す方
法によってアデニンや抗コクシジウム作用を有する種々
のプリン誘導体へ容易に導けるだめ、これらの化合物の
製造中間体として工業的に極めて有用である。

ａ） 〔各式中、Ｒ６は前述のＲ１またはＲ２としての炭素数
１−３のアルキル基またはアリル基を　Ｒ’ｌはＲ１ま
たはＲ２としての水素原子、炭素数１−３のアルキル基
またはアリル基を、Ｘはハロゲン原子（例、Ｃ１，Ｂｒ
）を示し、他の記号は前記と同意義。〕以下、各反応工
程について詳述する。

工程Ａの反応は、化合物（ＩＣ）を還元後、カルボン酸
誘導体の存在下にギ酸またはその誘導体と反応させるこ
とにより化合物（Ｖａ）を得るものである。

ピリミジン誘導体（ＩＱ）を還元することにより、式 〔式中、Ｒ６は前記と同意義〕で表わされる化合物が生
成するものと考えられ、これに力μボン酸誘”、・ 導体の存在下にギ酸またはその誘導体を反応させて閉環
することにより（Ｖａ）へ導くことができる。

（１，）を還元する方法としては、たとえば接触還元法
かあるいは亜ニチオン酸ナトリウム、硫化ナトリウムな
どを用いる還元法をあげることができる。接触還元には
、溶媒としてメタノ−μ、エタノー／Ｌ’、ホルムアミ
ド、Ｎ−メチルホルムアミドなどが用いられる。触媒に
はパラジウム、バッジラム炭素、ヲネーニツケμなどが
用いられる。

反応温度は室温ないしは１５０℃までの加熱下で、常圧
または加圧下に反応を行うことができる。

なお還元と閉環反応は必ずしも段階的である必要はなく
、たとえば還元条件下で閉環反応を行なうことによシ一
工程の反応で（Ｖａ）を得ることもできる。

閉環反応に使用する力μボン酸誘導体としては、通常ア
シμ化反応の際に使用される各種の力μボ　。

ン酸誘導体、たとえば酸無水物（例、無水酢酸。

ギ酸酢酸無水物）、酸ハロゲン化物（例、塩化アセチル
、塩化ベンシイ／Ｉ／）などがあげられ、なかでも無水
酢酸が好都合に用いられる。カルボン酸誘導体は、（Ｖ
ｌ）の４および５位の２つのアミノ基間での閉環反応を
促進し、他の方向への閉環を防止する役割を果す。

ギ酸の誘導体としては、たとえばオルトギ酸エチル、ホ
ｐムアミド、ギ酸エチルなどがあげられ、とりわけオ／
７）ギ酸エチルが好都合に用いられる。

閉環反応は（■）に対し、重量比で約２−２０倍量のギ
酸またはその誘導体と同じく約２−２０倍量の力μポン
酸誘導体を加えて、約１−５時間加熱還流下に反応させ
ることによって行われる。

かくして得られる反応混合物は、アルカリ条件下（例、
水酸化ナトリウム水溶液）で加熱後、酸（例、酢酸）で
中和して、（Ｖａ）を析出させることができる。

工程Ｂの反応は、化合物（Ｖａ）と（Ｖｌ）を液体−液
体または固体−液体の二相系で相聞移動触媒の存在下に
反応させて化合物（■ａ）を得るものである。反応には
塩基を存在させるかまたは（Ｖａ）をアルカリ金属塩と
して用いる。従って、たとえば次のような二相系があげ
られる。

■、（Ｖａ）を溶解した塩基水溶液相と（ＶＩ）を溶解
した有機溶媒相の二相系。

■、（ｖｇＬ）と塩基の固体（粉末）相と（Ｖｌ）を溶
解した有機溶媒相の二相系。

■、（Ｖａ）のアルカリ金属塩の固体（粉末）相と（Ｖ
ｌ）を溶解した有機溶媒相の二相系。

■および■の反応に用いられる塩基としては、たとえば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム。

炭酸リチウム、すｔリウムエトキシドなどがアケられ、
■におけるアルカリ金属塩としては、（Ｖａ）と上記の
塩基とから得られる塩、たとえばナトリウム塩、カリウ
ム塩などがあげられる。

各反応に用いられる有機溶媒としては、たとえばヘキサ
ン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン
、１．２−ジクロロエタン、アセトン、′アセトニトリ
ルなどがあげられ、なかでもヘキサン、アセトン、アセ
トニトリルが好ましい。

二相系の反応に使用される相聞移動触媒としてハ、りと
えば第４級アンモニウ±、塩、ホスホニウム塩、クラウ
ンエーテルなどがあケラレる。

第４級アンモニウム塩の度化水素基部分は、たとえば炭
素数１−２０程度のアルキル基が好ましく、これらのア
ルキル基は、同一もしくは異なっていてもよい。アニオ
ン部分は、たとえばハロゲンなどが好ましい。代表的な
第４級アンモニウム塩としては、たとえばトリオクチル
メチルアンモニウムクロフィト、ヘキサデシルトリメチ
ルアンモニウムクロライド ニウムクロッイド，テ叶うーｎーブチルアンモニウムブ
ロマイドなどがあげられる。

ホスホニウム塩としては、たとえばベンジルトリフェニ
ルホスホニウムクロリドなどがあケラレる。

クラウンエーテルとしては、たとえば１８−クラウン　
６−エーテルなどがあげられる。

かかる相聞移動触媒のなかでも通常アンモニウム塩が好
都合に用いられる。

上記各ベンジル化反応において、（Ｖａ）に対する（Ｖ
ｌ）の使用量は、当モル量かやや過剰に用いる程度（２
倍モル量まで）で十分である。（Ｖａ）を基準として、
溶媒の使用量は約５−２０倍量（重量比）程度、塩基の
使用量は当モル量から２倍モル量程度、触媒の使用量は
約０．１−２０モル％程度、好ましくは約５モｉｖ％前
後である。反応温度は０℃−１２０℃程度、とりわけ室
温から約７０℃程度の範囲内の温度が望ましい。

反応■の場合に使用する水の量は、できるだけ少ない方
が望ましく、（Ｖａ）を溶解するのに必要な最少限の量
でよい。

上記のベンジル化方法においては、通常目的とするプリ
ン誘導体（Ｖ［５Ｌ）の他に少量の異性体（３位置換体
）が生成するが、この３−異性体は（■ａ）に比較して
希酸に対してより溶けやすく、また強酸に対して不安定
であるのでこれらの性質を利用して除去することができ
る。たとえば、反応成績体を希硝酸あるいは酢酸と加熱
して可溶な３−異性体を除いたのち、なお少量残存する
３−異性体を除去するには、希酸に不溶の物質をトルエ
ンに懸濁し、濃硫酸を加えて加熱処理すればよい。

本操作によシ純粋な（■ａ）を得ることができる。

また、希酸抽出液中に存在する３−異性体について上記
と同様の処理を行うと、原料（Ｖａ）が回収され、これ
を再利用することができる。

以上に述べた工程Ｂのベンジル化方法は、従来からこの
種の反応に広く用いられているＮ，Ｎ−ジメチルホμム
アミド，Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、ジメチルスルホ
キシドのよう々高価で、かつ回収も面倒な非プロトン性
双極性溶媒を使用しないで、相聞移動触媒の添加によシ
、一般に用いられる安価な有機溶媒中で極めて効果的に
反応を進行させ、高収率で目的物（Ｖｆ＆）を製造する
ことができるという利点を有している。従って、本方法
は工業的に有利かつ適した方法である。

工程Ｃの反応は、化合物（Ｉｄ）を還元後、ギ酸または
その誘導体と反応させることによシ化合物（■ｂ＞ｙ得
るものである・本反応は前述の工程”とほは同様の条件
下に行われ、還元工程では（Ｖｌ）と同様の中間体、す
なわち式 〔式中、各記号は前記と同意義〕で表わされる化合物を
生成するので、これを単晴後もしくは単離することなく
閉環反応に供することによって（Ｗｂ）へ導き得る。な
お本方法においては、還元手段として接触還元は望まし
くなく、亜二千オン酸ナトリウムや硫化ナトリウムによ
る還元法が好都合に用いられる。また、本方法の閉環工
程においては、前述の工程Ａと異なシ、必ずしもカルボ
ン酸誘導体を反応系中に存在させる必要はない。

工程りの反応は、化合物（１，）を加熱下に閉環させて
（Ｗｂ）を得るものである。

加熱による閉環反応は、化合物（１，）をそのまま２０
０−３００℃で５−３０分間加熱するか、あるいはニト
ロベンゼン、　Ｄｏｗｔｈｅｒｍなどの溶媒に懸濁また
は溶解させて１−５時間加熱することによシ行われる。

たとえば、化合物（Ｉｅ）のＲ１がメチル基の場合、溶
媒なしでそのまま２５０−２６０℃で１０分間程度加熱
する二またＲ７が水素原子の場合、Ｄｏｗｔｈｅｒｍ中
で２時間程度加熱還流するのが最も良い結果を与える。

工程Ｅの反応は、化合物（Ｗｂ）と（Ｖｌ）を液体−液
体または固体−液体の二相系で相聞移動触媒の存在下に
反応させることにより（Ｗｂ）を得るものである。本反
応は前述の工程Ｂの（Ｖａ）の代りに（Ｗｂ）を使用し
、（■ａ）の代シに（Ｗｂ）を得る以外は工程Ｂとまっ
たく同様の反応条件下に行われる。

かくして製造される化合物（■ａ）および（Ｖｌ（ｂ）
は、たとえば特開昭４７−２９３９４号および特開昭５
４−３６２９２号公報に記載されているように、抗コク
シジウム剤として有用である。従って、本発明の新規ピ
リミジン化合物（Ｉ）を製造中間体として利用すること
によシ、高収率でしかも工業的にも適した工程で抗コク
シジウム剤を製造し得る。本発明はかかる抗コクシジウ
ム剤の製造法をも併せて提供するものである。とりわけ
、本発明のピリミジン化合物（１）のなかで本、４−ア
ミノー６−メチルアミノ−５−フエ二μアゾピリミジン
または４．６−ビス（メチルアミノ）−５−フェニルア
ゾピリミジンは、６−メチルアミノプリンを経由するこ
とによって、優れた抗コクシジウム剤である９−（２−
クロロ−６−フルオロベンジ／Ｉ／）−６−メチルアミ
ノプリンを製造するための工業的に有利な中間体である
。

以下に実施例および参考例を示して、本発明をさらに具
体的に説明するが、本発明の範囲がこれらに限定される
ものではない。

実施例／ フェニルアゾマロノニトリル（４２，５５ｇ。

２５０　ｍｍｏｌ　）　、　Ｎ−メチルホルムアミド（
２４５ｇ　、　５　ｍｏｌ　）および液体アンモニア（
３４５ｓ＋ｔ、１２．５ｍｏｌ）をオートクレーブに入
れ、１５０℃で５時間かき混ぜた。反応液を減圧下Ｋｍ
縮し、残留物をクロロホルム（１）に溶解した。

水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にクロロ
ホルムを留去した。残留物をシリカゲルカフムクロマト
グヲフィー（９００ｇ、クロロホルムで溶出）で精製し
たのち、クロロホルム−石油エーテルから再結晶して４
−アミノ−６−メチルアミノ−５−フェニルアゾピリミ
ジンの橙色針状晶（３４ｇ、収率６０％）を得た。融点
１８９−１９０℃。

実施例２ フェニルアゾマロノニトリ／Ｉ／（８５０”￥ｉ’、５
ｍｍｏｌ）およびホルムアミド（４−５ｇ、１００ｍｍ
ｏｌ　）をステンレス製耐圧管に入れ、これに１５％ア
ンモニア含有Ｎ−メチルホルムアミド溶液（６，９ｇ）
を加えたのち１５０１：：で５時間かき混ぜた。以下実
施例１と同様にして４−アミノ−６−メチルアミノ−５
−７エニルアゾピリミジンの橙色針状晶（２７０’ｌｆ
、収率２４％）を得た。

実施例３ 水酸化カリウム（１，６８ｇ、　３０ｍｍｏｌ　）をホ
ルムアミド（４，５ｇ、Ｉｏｏｍｍｏｌ　）およびＮ−
メチルホルムアミド（５，９ｇ、ｌｏｏｍｍｏｌ）に溶
かしたのち、フェニルアゾマロノニトリＡ／（８５０ｆ
ｆ、　５　ｍｍｏｌ　）と共にステンレス製耐圧管に入
れ１５０℃で５時間かき混ぜた。以下実施例／と同様に
して４−アミノ−６−メチルアミノ−５−フェニルアゾ
ピリミジンの橙色針状晶（１８４ｑ、収率１６％）を得
た。

実施例ク フェニルアゾマロノニトリ・μ、、（８５０ＩＱ　、　
５　ｍｍｏｌ）＋メチルアミン塩酸塩酸塩（６７５ＷＩ
ＩＩ、ＩＱｍｍｏｌ　）およびＮ−メチルホルムアミド
（５，９ｇ、　ｌ　００ｍｍｏｌ　）をステンレス製耐
圧管に入れ、これＶＣ１７％メチルアミン含有ホルムア
ミド溶液（５，４５ｇ）を加えたのち１５０℃で５時間
かき混ぜた。以下実施例／と同様にして４−アミノ−６
−メチルアミノ−５−フェニルアゾピリミジンの橙色針
状晶（６１０ｍ＋ｙ、収率５３％）を得た。

実施例よ フェニルアゾマロノニトリ／Ｉ／（８５０Ｗｖ、　５ｍ
ｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩（６７５Ｗ、ＩＱｍ
ｍｏｌ）をステンレス製耐圧管に入れ、これに１０％メ
チルアミン含有ホルムアミド溶液（９゜３ｇ）を加えた
のち１５［１で５時間がき混ぜた。

以下実施例／と同様に、、！て４−アミノ−６−メチル
アミノ−５−フェニルアゾピリミジンの橙色針状晶（４
０５岬、収率３６％）を得た。

実施例乙 フェニルアゾマロノニトリ／ｌ’（１７，０２ｇ。

１００ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−フルオロベンジル
アミン（１５，９６ｇ、１００ｍｍｏｌ　）およびホル
ムアミド（９０，０８ｇ、２ｍ０１）をステンレス製耐
圧管に入れ、１５０℃で５時間がき混ぜた。以下実施例
／と同様にして４−アミノ−６−（２−クロロ−６−フ
ルオロベンジｌｖ）アミノ−５−フェニルアゾピリミジ
ンの黄色針状晶（２，６ｇ、収率７％）を得た。融点＋
７８−１８０℃。

実施例Ｚ フェニルアゾマロノニトリ／Ｉ’（５１０９，３ｍｍｏ
ｌ　）およびＮ−（２−クロロ−６−フルオロベンジ／
Ｉ／）ホルムアミド（５、６３ｇ、　３０　ｍｍｏｌ）
をステンレス製耐圧管に入れ、これに液体アンモニア（
２，５５ｇ、２５０ｍｍｏｌ　）を加えたのち１５０℃
で５時間かき混ぜた。以下実施例１と同様にして４−ア
ミノ−６−（２−クロロ−６−フルオロベンジ／Ｌ／）
アミノ−５−フェニルアゾピリミジンの黄色針状晶（＋
３５ｑ、収率１３％）を得た。

実施例と フェニルアゾマロノニトリル ｍｍｏｌ　）、メチルアミン（１５．５３ｇ．５００ｍ
ｍｏｌ　）、メチルアミン塩酸塩（１．３５ｇ，２Ｑｍ
ｍｏｌ）およびホルムアミド（９ｇ，２ｏｏｍｍｏｌ）
をステンレス製耐圧管に入れ、１５０℃で５時間かき混
ぜた。以下実施例／と同様にして４、６ービス（メチル
アミン）−５−７エニルアゾビリミジンの橙色結晶（１
．７１１ｇ，収率７１％）を得た。融点＋２８−１２９
℃。

実施例タ フェニルアゾマロノニトリ／！／（４，２５５ｇ。

２５　ｍｍｏｌ　）、メチルアミン（３８，８ｇ、１゜
２５　ｍｏｌ　）およびＮ−メチルホルムアミド（２４
，５ｇ、５００ｍｍｏｌ　）をステンレス製耐圧管に入
れ、１５０℃で５時間かき混ぜた。以下実施例１と同様
にして４．６−ビス（メチルアミノ）−５−フェニルア
ゾピリミジンの橙色結晶（２，１ｇ、収率３５％）を得
た。

フヱニルアゾマロノニトリ／Ｌ／（２５，５３ｇ。

１５０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−フルオロベンジル
アミン（４７，８８ｇ、３００ｍｍｏｌ　）、２−クロ
ロ−６−フルオロベンジμアミン４酸４（５、８８ｇ　
、　３０ｍｍｏｌ　）およびＮ−メチルホルムアミド（
４４，３ｇ、７５０ｍｍｏｌ　）をステンレス製耐圧管
に入れ、１５０℃で５時間かき混ぜた。以下実施例／と
同様にして６−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）
アミノ−４−メチルアミノ−５−フェニルアゾピリミジ
ンの橙色結晶（４，２１７ｇ、収率８％）を得た。融点
１３９−１４１℃。

参考例／ １）４−アミノ−６−イチルアミノー５−フェニルアゾ
ピリミジン（３４，２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、５％バフ
ジウムー炭素（Ｉｇ）およびメタノール（７００ｍｌ）
を１１のオートクレーブに入れ、水素を充てんしく初期
圧８０　、０　ｋｇ／ｃｍ２）、７−４２℃で３時間反
応させた。触媒をろ過し、ろ液を減圧下に濃縮乾固した
。残留物にエタノールーエーテ／Ｉ／（１：５）（２０
０薦ｔ）を加えて氷冷し、４．５−ジアミノ−６−メチ
ルアミノピリミジンの結晶（１７，６８ｇ、収率８５％
）を得た。融点１８０−１８５℃。

１１）４．５−ジアミノ−６−メチμアミノピリミジン
（１３，９２ｇ、１００ｍｍｏｌ　）をオルトギ酸エチ
ｐ−無水酢酸（１：１）（２５０厘ｌ）に懸濁し、かき
混ぜながら３時間加熱還流した。今後減圧下に濃縮乾固
し、残留物をエタノ−μから再結晶してカッ色結晶（１
４，９５ｇ）を得た。

これを２規定水酸化ナトリウム（１５０ｍ／）に懸濁し
、１時間加熱還流した。水冷下反応液に氷酢酸を加えて
ｐ１１５に調整し、生成した沈殿をろ取し、水から再結
晶して６−メチルアミノプリンの無色結晶（８，４２ｇ
、収率５６％）を得た。融点〉３００℃。

参考例ユ ｒ゛ １）６−メチルアミノプリン（５，９６６ｇ、４Ｑ　ｍ
ｍｏｌ　）を２規定水酸化ナトリウム（２０ｍ／）に溶
かしたのち５０℃で減圧下に濃縮乾固した。

残留物を９０℃で減圧下に乾燥して６−メチルアミノプ
リンナトリウム塩の結晶性の粉末（７，３０５ｇ、純度
９４％）を得た。融点＞３０（１゜Ｍ）６−メチルアミ
ノプリンナトリウム塩（純度９４％）（３，６５ｇ、２
０ｍｍｏｌ　）をアセトン（３０ｇ／）に懸濁し、塩化
２−クロロ−６−フｐオロペンジｌｖ（３，５８ｇ　、
　２０ｍｍｏｌ　）およびトリオクチルメチルアンモニ
ウムクロリド（４０４１’Ｊｆ、　１　ｍｍｏｌ　）を
アセトン（＋　５ｄ）に溶かした液を加えかき混ぜなが
ら６時間加熱還流した。

今後結晶をろ取し、アセトン（２ｘｌＯｇｌ）で洗浄し
た。これを水（３０ｇ？）中に加え、３０分間かき混ぜ
たのちる取して２−クロロ−６−フルオロベンジル置換
６−メチルアミノプリンの結晶（４，５５ｇ、収率Ｔ８
％）を得た。９位置換体ニア３％、３位置換体＝２１％
。

母液から２−クロロ−６−フμオロベンジル置換６−メ
チルアミノプリンの結晶（６９６Ｗ、収率１２％）を得
た。９位置換体：１０２％、３位置換体：４％。

上記で得た結晶（９位置換体ニア３％、３位置換体：２
１％）（３，５ｇ）に水（５０ｇ／）および１規定硝酸
（２，２５ｇ１）を加え、かき混ぜながら２時間加熱還
流した。熱時不溶物をろ取し、熱湯、２８％アンモニア
水、熱湯で順次洗浄して２−クロロ−６−フμオロペン
ジＩＶ置換６−メチルアミノプリンの結晶（２，７，ｇ
）を得た。９位置換体：１００％、３位置換体：３％。

水晶（２ｇ）をトルエン（４／）に懸濁し、かき混ぜな
がら水冷下でこれに濃硫酸（４ｍｌ　）を加えたのち５
０−６０℃で１８時間かき混ぜた。今後氷水（１５ｍ？
）を加えて８０−８５℃に加温し、分離した水層を取り
、熱トルエン（２ｄ　）で洗浄後水層をろ過した。ろ液
に２８％アンモニア水を加えてｐＨｉＯに調整し、析出
した結晶をろ取し、熱湯で洗浄シて９−（２−クロロ−
６−フルオロベンジ／Ｉ／）−６−メチルアミノプリン
の無色結晶（１，８４ｇ、収率５５％）を得た。融点１
８９−１９０℃。

参考例３ ６−メチルアミノプリンの回収 ２−クロロ−６−フμオロベンジ〜置換６−メチルアミ
ノプリン（３位置換体＝９２％、９位置換体＝９％）（
Ｉｇ）をトルエン（２ｍｌ　）に懸濁し、水冷下でかき
混ぜながらこれに濃硫酸（２譚ｌ）を加え、５０−６０
℃で１８時間かき混ぜた。

生成した結晶を加温して溶かし、これに水（６ｄ）を少
しずつ添加した。８０℃に加熱したのちトルエン層を分
離し、水層をトルエン（５ｄ）で洗浄後ろ過した。ろ液
に熱時２８％アンモニア水を加えてｐＨｌ０に調整し、
一旦ろ過したのち、ろ液に濃塩酸を加えてｐ１１７に調
整した。水冷後生成した粗結晶をろ取し、エタノールか
ら再結晶して６−メチルアミノプリンの結晶（１９０岬
、収率４０％）を得た。融点〉３００℃。

参考例グ ４．６−ビス（メチルアミノ）−５−フェニルアゾピリ
ミジン（１ｇｇ、７４ｍｍｏｌ）を２５０−２６０℃で
１０分間加熱した。今後メタノール（３０ｍ）および水
（３０ｍｌ）を加えて溶かし、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（９５０ｇ、アセトン−水（４９：ｌ）で
溶出〕で分離・精製し、２分画を得た。

分画１を減圧下に濃縮乾固し、残留物をメタノ−／Ｌ／
　（２００’ｍｌ　）に加熱溶解し、活性炭処理したの
ち減圧下Ｋｍ縮乾固した。残留結晶にアセトン（５０ｍ
ｌ　）を加えて３０分間加熱還流し、今後不溶の結晶（
１，２ｇ）をろ取した。これを水から再結晶して６−メ
チルアミノプリンの無色結晶（＋、０３６ｇ、収率９％
）を得た。融点〉３００℃。

分画２を減圧下に濃縮乾固し、メタノール−水（１：１
）（５０譚ｔ）に溶かし、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（８００ｇ）で分離・精製したのち上記と同様
にして６−メチルアミノプリンの無色結晶（１，２５ｇ
、収率１１％）を得た。

上記で得た結晶を合わせ、収量２．２８６ｇ、収率２１
％。

参考例よ ４−アミノ−６−メチルアミノ−５−フェニルアゾピリ
ミジン（１０ｇ、４４ｍｍｏｌ）をＤｏｗ　−ｔｈｅｒ
ｍ　（シフ、　二ｙ　エーテ１ｖ７３．５％、ジフエ＝
ｉｖ２６．５％の混合物）（２０１１１）に懸濁し、か
き混ぜながら２時間加熱還流した。冷後反応液にエーテ
／Ｉ／（３００Ｉｌｔ）を加えて不溶物をろ取した。こ
れをメタノ−／Ｖ（＋　００ｄ）および水（１００Ｍ／
）ニ溶かし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１
，５ｋｇ）で参考例グと同様にして分離・精製し、アデ
ニンの無色結晶を得た。

参考例乙 ４−アミノ−６−（２−クロロ−６−フルオロベンジ／
ｌ／）アミノ−５−フェニルアゾピリミジン（１，０７
ｇ　、３ｍｍｏｌ　）をホルムアミド（６０ｄ）に懸濁
し、＋２０−１３０℃でかき混ぜながらこれに亜ニチオ
ン酸ナトリウム（純度８０％）（３，２８ｇ　、　ｌ　
５ｍｍｏｌ　）を少しずつ加えた。

同温度で３０分間かき混ぜたのち、１＋４０−１５０℃
で１時間かき混ぜた。減圧下に濃縮乾固し、残留物をエ
ーテ／ｌ’（２ｘ３０ｇ／）で洗浄したのち水（５０ｍ
ｌ）を加えた。水今後不溶物をろ取し、水洗した。これ
を２規定水酸化ナトリウム（１０１１１）中に加え、室
温で３０分間かき混ぜたのち、不溶物をろ取した。これ
をクロロホルムに溶かし、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（１００ｇ、クロロホルム次いでクロロホルム
−メタノール（１９：１）で溶出〕で精製し、エタノー
ルから再結晶して６−アミノ−９−（２−クロロ−６−
７４／オロベンジル）プリンの無色結晶（３５０ｑ、収
率４２％）を得た。融点２４９−２５０℃。

参考例Ｚ １）４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）アミノ
−６−メチルアミノ−５−フェニルアゾピリミジン（１
−１１２ｇ、　３ｍｍｏｌ　）をＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（２０Ｉ！／）および２規定水酸化ナトリウム
（５ｍ／）に溶かし、＋４０−１５０℃でかき混ぜなが
らこれに亜ニチオン酸ナトリウム（純度８０％）　（３
、２７ｇ、　ｌ　５　ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。同
温度で３０分間かき混ぜたのち、減圧下に濃縮乾固し、
残留物に水を加えた。これに２規定水酸化ナトリウムを
加えてｐ１１１２−１３に調整し、酢酸エチル（１５０
厘ｌ、１００　ｄ　）で抽出後無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。

減圧下に酢酸エチルを留去し、残留物を酢酸エチル−石
油エーテルから再結晶して５−アミノ−４−＜２−９０
ロー６−フルオロベンジル）アミノ−６−メチルアミノ
ピリミジンのカッ色結晶（６γ＋ｑ、収率７９％）を得
た。融点２１０−２１３℃。

ＩＩ）　　５−アミノ−４−（２−クロロ−６−フルオ
ロベンジル）アミノ−６−メチルアミノピリミジン（６
８６’ｌ／、　２．４ｍｍｏｌ　）にギ酸（純度９９％
）（３４ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。

減圧下に濃縮乾固し、残留物に酢酸エチ／Ｉ／（５ａｔ
）を加えて結晶化させ、石油エーテ／’（２０ｇ／）を
加えて結晶（８５４ｗＩ）をろ取した。これを２１０−
２２０℃で１０分間加熱したのちクロロホルムに溶かし
、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０ｇ、クロ
ロホルムで溶出）で精製して９−（２−クロロ−６−フ
ルオロベンジ／Ｌ／）−６−メチルアミノプリンの結晶
（５１Ｌ収率７％）を得た。融点１８７−１８８℃。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 〔式中、Ｒ１およびＶは水素原子、炭素数１−３のＴ？
   ４ ５ およびＲ５はハロゲン原子を示す）で表わされるジハロ
   ゲノベンジル基を示し、Ｒ１およびＲ’ｌＤいずれか一
   方が水素原子の場合、他方は水素原子以外の基である。 Ｐはアｖ−７＋／基を示す〕で表わされるアリールアゾ
   ピリミジン化合物。