JP2003073378A - 高純度ペミロラストの製造方法 - Google Patents

高純度ペミロラストの製造方法

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Erminio Oldani
エルミニオ・オルダーニ
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ペミロラスト(そのカリウム塩は抗アレルギ
ー性医薬製品である。)の新規精製方法を提供するこ
と。 【解決手段】 本発明の方法は、ペミロラストと比較し
て１当量〜１.５当量の範囲の１級または２級アミン、
およびペミロラストと比較して１容量部〜１０容量部の
範囲の水、Ｃ１〜Ｃ３−アルコールもしくはそれらの混
合物のようなプロトン性溶媒の存在下で、酸の形態のペ
ミロラストを塩化することを含む。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、ペミロラスト(そのカリウム塩
は抗アレルギー性医薬製品である。)の新規精製方法に
関する。
【０００２】ペミロラスト、すなわち９−メチル−３−
(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−４Ｈ−ピリド−[１,
２−ａ]−ピリミジン−４−オンは、下記
【化１】 の式を有する。
【０００３】幾つかの特許において、ペミロラストカリ
ウムの製造方法が開示されている。
【０００４】既知の方法ではすべて、生成物が酸の形態
で得られ、次いで、対応するカリウム塩に変換される。
【０００５】酸の形態で回収された生成物は通常の溶媒
にほとんど溶解しないので、それはほとんど取り除くこ
とができない幾つかの副生成物を常に含み、収率が著し
く低い。精製は、通常、酸の形態または対応するカリウ
ム塩に対して直接的に実施される。
【０００６】今回、高純度(＞９９.８％ＨＰＬＣ)およ
び高収率(＞８５％)を提供する酸の形態のペミロラスト
の新規精製方法を見出した。これが本発明の目的であ
る。
【０００７】本発明の方法は、ペミロラストと比較して
１当量〜１.５当量の範囲の１級または２級アミン、お
よびペミロラストと比較して１容量部〜１０容量部の範
囲の水、Ｃ１〜Ｃ３−アルコールもしくはそれらの混合
物のようなプロトン性溶媒の存在下で、酸の形態のペミ
ロラストを塩化することを含む。メタノール：水＝２：
１の混合物の使用が好ましい。
【０００８】塩化は、塩を完全に溶解させる温度、一般
的には２０〜１００℃、好ましくは４０〜８０℃の範囲
の温度で行われる。溶解が完了したときに、該溶液を、
酸の形態のペミロラストの沈澱を促進させるために鉱酸
または有機酸で酸性化して２〜４の範囲のｐＨとし、次
いでこれをろ過し、洗浄し、乾燥すると、ＨＰＬＣでの
純度が＞９９.８％の生成物を与える。適当な酸には、
ギ酸、酢酸および塩酸が含まれる。
【０００９】次いで、該生成物をさらに精製することな
く対応するカリウム塩に変換する。
【００１０】本発明の使用のための１級アミンは、Ｃ１
〜Ｃ６−アルキルアミン、またはアリール残基がフェニ
ル、ナフチルもしくは所望により置換されていてもよい
芳香族複素環であり得るアリールアミンである。
【００１１】本発明の使用のための２級アミンは、ジ
(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミン、アルキルアリールアミン
またはジアリールアミンである。ここで、アルキルまた
はアリール残基は上で定義のものであるか、あるいは脂
肪族または芳香族置換基(ここで、脂肪族または芳香族
の意味は、上で示したものである。)である。
【００１２】本発明を下記の実施例においてさらに詳し
く例示する。
【００１３】実施例１ ５０℃に加熱したメタノール(４２０ｍｌ)および水(２
１０ｍｌ)中の９−メチル−３−(１Ｈ−テトラゾール−
５−イル)−４Ｈ−ピリド−[１,２−ａ]−ピリミジン−
４−オン(６８.５ｇ；０.３ｍｏｌ)の懸濁液に、４０％
Ｎ−メチルアミン水溶液(３０ｍｌ、０.３５ｍｏｌ)を
加えてｐＨ＝１０とする。溶液を６８〜７０℃に加熱
し、ギ酸(２１ｍｌ)で酸性化してｐＨ＝３とする。添加
の終了後、混合液を６８〜７０℃で１５分間維持し、次
いで２０〜２５℃に冷却する。沈澱をろ過し、メタノー
ルで洗浄し、４０℃の真空下で乾燥すると、ＨＰＬＣで
の純度が＞９９.８％の９−メチル−３−(１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル)−４Ｈ−ピリド−[１,２−ａ]−ピリ
ミジン−４−オン(６３ｇ、収率９２％)を与える。
【００１４】９−メチル−３−(１Ｈ−テトラゾール−
５−イル)−４Ｈ−ピリド−[１,２−ａ]−ピリミジン−
４−オン(６３ｇ、０.２８ｍｏｌ)をメタノール(１００
０ｍｌ)中に懸濁させる。得られる懸濁液を４５℃に維
持し、４５％水酸化カリウム水溶液をゆっくり加えてｐ
Ｈ９〜９.５とする。懸濁液を４５℃で１５分間撹拌
し、次いで２０℃に冷却する。沈澱をろ過し、メタノー
ルで洗浄し、８０℃の真空下で乾燥すると、ＨＰＬＣで
の純度が＞９９.８％のペミロラストカリウム(７１.９
ｇ；０.２７ｍｏｌ、収率９６％)を得る。1 H NMR(D2O, TMS) δ(ppm): 2.02(s, 3H); 6.83(t, 1
H); 7.22(d, 1H); 8.18(s, 1H); 8.47(d, 1H).
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 グラツィアーノ・カスタルディ イタリア、ブリオーナ、ヴィア・リヴィ ア・ガッリナ５番 (72)発明者 エルミニオ・オルダーニ イタリア、コルナレド、ヴィア・ファヴァ リエ・エッセ・ロッコ41番 Ｆターム(参考） 4C065 AA03 BB11 CC01 DD02 EE02 HH02 JJ01 KK01 LL04 PP09 QQ07

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 a)粗ペミロラストを水、Ｃ１〜Ｃ３−ア
    ルコールまたはそれらの混合物から選択される溶媒の存
    在下で、１級または２級アミンを用いて塩化させるこ
    と； b)鉱酸または有機酸の添加によりa)で得られた溶液を酸
    性化して２〜４の範囲のｐＨにすること； c)沈澱したペミロラストを単離し、所望により、それを
    対応するカリウム塩に変換すること： を含むペミロラストの精製方法。
  2. 【請求項２】 １級アミンがＣ１〜Ｃ６脂肪族アミンま
    たはアリールアミンから選択される、請求項１に記載の
    方法。
  3. 【請求項３】 ２級アミンがジ(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルア
    ミン、アルキルアリールアミンまたはジアリールアミン
    から選択される、請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 工程a)がメタノール：水＝２：１の混合
    液中で行われる、請求項１〜３のいずれかに記載の方
    法。
  5. 【請求項５】 工程b)がギ酸を用いて行われる、請求項
    １〜４のいずれかに記載の方法。
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