JPH0331287A - セファロスポリン化合物の合成法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の目的 発明者等は、優れた抗菌活性を有するセファロスポリン
誘導体の中間体（２）の新規な合成法を見出し本発明を
完成した。

を有する化合物を反応させることを特徴とする発明の構
成 本発明は、 式 を有する化合物の製法。

を有する化合物に 式 を有する化合物を反応させることを特徴とする式 を有する化合物の製法。

上記式中、Ｒ１はアミノ基の保護基を示し、Ｒ２および
Ｒ３は同一または異なって水素原子、アルキル基または
ヒドロキシアルキル基を示し、Ｘは−ＮＲ４，−Ｎ’″
Ｒ４Ｒ５基（Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって水
素原子またはＣ□〜Ｃ４のアルキル基を示す。）または
硫黄原子を示す。

Ｒ１のアミノ基の保護基は、たとえばホルミル。

クロロアセチルもしくはトリフルオロアセチルのような
アルカノイル基またはｔ−ブトキシカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルもしくは２，２．２−トリクロロエトキシカルボニ
ルのようなアルコキシカルボニル基があげられる。

Ｒ２およびＲ３のアルキル基またはヒドロキシアルキル
基のアルキル部分のアルキル基は、メチル。

エチル、プロピルまたはイソプロピルがあげられる。

化合物（３）は下記の方法により合成される。

化合物（１）の溶液に、０〜２当量好ましくは０゜１〜
１．０当量の塩基および１．０〜１０当量好ましくは２
〜４当量の化合物（２）を加え、ついで３〜８当量好ま
しくは５〜６当量の沃化ナトリウムを加え、この混合物
を５０−１００’Ｃ好ましくは６５〜７５℃に１５分・
〜４時間好ましくは３０分〜２時間保つ。反応液にアル
コール系溶媒を加え析出する結晶をろ取することにより
得られる。

本反応に使用する溶媒は、たとえば水、アセ１〜ン、テ
トラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは水と前記の有機溶媒と
の混合溶媒があげられる。

本反応に使用する塩基は、たとえば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸水素ナトリウム
、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはトリエチルアミ
ンがあげられる。

本反応終了後反応液に加えるアルコール系溶媒は、たと
えばエタノール、プロパツール、イソプロパツールまた
はブタノールがあられる。

発明の効果 本発明の方法により得られる化合物（３）のアミノ基の
保護基を除去すると優れた抗菌活性を有する化合物（６
）が得られ、化合物（６）は７−ＡＣＡ　（４）から４
工程（特開昭６０−６７４８３号公報）で合成されてい
た。すなわち７−ＡＣＡ（４）をホルミル化し、ついで
チアゾリオ化すると化合物（５）が得られ、化合物（５
）のホルミル基を除去し、ついでアシル化することによ
り化合物（６）が得られる。

この方法では化合物（６）が７−ＬＡＣＡ　（４−）か
ら収率２０％でしかえられない。しかしながら本発明の
方法により得られる化合物（３）を中間体とすることに
より、化合物（６）は７−ＡＣＡから３工程でかつ収率
３ｏ％で得られる。すなわち７−ＡＣＡ　（４）をアシ
ル化し化合物（７）とし、化合物（７）をチアゾリオ化
して化合物（３）とし、ついでアミノ基の保護基を除去
することにより化合物（６）が得られる。

以下に実施例および参考例をあげ本発明を具体的に示す
。

参考例１ Ａ　　７−（２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸３０ｇに水１８．６ｍｌ、　５−（２−ヒドロキシエ
チル）−４−メチルチアゾール（スルフロール）　２６
．７ｇおよびトリエチルアミン０．６２ｇを加え、攪拌
しながら沃化ナトリウム５５．８ｇを添加する。７０℃
に加熱し３時間攪拌を続ける。反応後３０℃以下に冷却
し反応混合物にエタノール４２０ｍ１を加え生成物を晶
析させる。０〜５℃で１時間攪拌後析出物をろ取し、エ
タノール４５ｍ１で洗浄後減圧不乾燥するとホルミル体
３８．３ｇ得られた。

核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ
，δｐｐｍ）：　　２．４８（３Ｈ，ｓ）、　　３．０
２（２Ｈ，ｔ、Ｊ−５Ｈｚ）、　　３．３８（２Ｈ，ｓ
）。

３．６５（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　３．８９（３Ｈ
，ｓ）、５．１９（１）（、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．
５０（２Ｈ，ｓ）　、　５．８５（ＩＩ−１，ｄｄ、Ｊ
＝５．８Ｈｚ）　、　７．４０（ＩＨ，ｓ）、　８．５
２（ＩＨ，ｓ）、　９．６６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）
、　１０．１２（ＬＨ，５）ＢＡで得られたホルミル体
をメタノール３８３ｍ１に溶解し濃硫酸１９．８ｇを加
えた後室温で３０分攪拌後不溶物をろ去し、ろ液を０〜
５℃に冷却しこれにトリエチルアミン１４ｇ／メタノー
ル３８ｍ１を加え０〜５℃でさらに１時間攪拌する。析
出物をろ取し、冷メタノール７６ｎ＋１で洗浄後減圧不
乾燥すると標記化合物が２６．１ｇ得られた。

このものは無機塩を含む為にジメチルスルホキシド精製
次いで水による再結晶を行い（特願昭６３−２２１９６
１号公報）、含量９５％以上の標起化合物１６．８ｇを
得た。

トリエチルアミンのかわりに炭酸水素ナトリウム２．６
ｇを加えても同様に反応は進行する。また、濃硫酸のか
わりに濃塩酸２０ｍ１加えると塩酸塩を得る。

核磁気共鳴スペクトル（２７０Ｍｔ（ｚ、ｄ６−ＤＭＳ
Ｏ，δｐｐｍ）：　２．３９（３Ｈ，ｓ）、　３．０２
（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　３．３８（２Ｈ，ｓ）。

３．６５（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　３．８３Ｃ３Ｈ
，Ｓ）、　　５．１８（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　５
，３９　５．５４（２Ｈ，ｍ）、　５．８５（ＩＨ，ｄ
ｄ、Ｊ＝５１（ｚ、８ｔ（ｚ）。

６．７３（ＩＨ，ｓ）　、　７．２２（２Ｈ，ｓ）実施
例１ ７−（２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル
）　−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセタミド〕−３−
アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸１０
ｇに水６　、５ｍｌ　、チアゾール８ｇ、トリエチルア
ミン０．３１ｇ、沃化ナトリウム１８．６ｇを加え、参
考例１−Ａと同様に処理すると目的物１２．５ｇが得ら
れた。

核磁気共鳴スペクトル（ｄ６−ｆ）ＭＳＯ，δｐｐｒｎ
）　：２．８〜３．８（２Ｈ，ｍ）、　３．８０（３Ｈ
，ｓ）、　５．０３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、　
５．０〜５．９（２Ｈ，ｍ）、５．６６（ＩＨ，ｄｄ、
Ｊ＝４．５，８Ｈｚ）。

６．７０（１Ｂ、ｓ）、　７．４０（ＩＨ，ｓ）、　８
．２〜８．５（ＩＨ，ｍ）、　８．７７（ＩＨ，ｓ）、
　８．８〜９．２（Ｉｔ（、ｍ）、　９．５４（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝８）１ｚ）。

１０．３〜１０．６（ＩＨ，ｍ） 実施例２ フェムー４−カルボキシレート硫酸塩 醇束 参考例１−Ａのスルフロールの変わりに４−メチルチア
ゾールを加え同様に処理すると目的物３４゜０ｇを得た
。

核磁気共鳴スペクトル（ｄ６−ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）　
：２．５８（３Ｈ，ｓ）、　２．９〜３．９（２Ｈ，ｍ
）、　３．８８（３Ｈ，ｓ）、　５．０５（ＬＨ，ｄ、
Ｊ＝４．５Ｈｚ）、　４．９〜５．９（２Ｈ，ｍ）、　
５．６５（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝４．５，９ｔ（ｚ）、　６．７２（ＩＨ，ｓ）、７
．４５（１８，ｓ）、７．９５（ＩＨ，ｓ）。

８．７６（Ｉｔ（、ｓ）　９．５０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９
Ｈｚ）　、　１０．４５（ＩＨ，ｓ）８．５Ｈｚ）　、
　６．７５（ＩＨ，ｓ）　、７．４５（ＩＨ，ｓ）　、
　８．５０（Ｉｌｌ、ｓ）　。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物に 式▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物を反応させることを特徴とする式▲数式
   、化学式、表等があります▼ を有する化合物の製法。 上記式中、Ｒ＾１はアミノ基の保護基を示し、Ｒ＾２お
   よびＲ＾３は同一または異なって水素原子、アルキル基
   またはヒドロキシアルキル基を示し、Ｘは−ＮＲ＾４基
   、−Ｎ＾＋Ｒ＾４Ｒ＾５基（Ｒ＾４およびＲ＾５は、同
   一または異なって水素原子またはＣ＿１〜Ｃ＿４のアル
   キル基を示す。）または硫黄原子を示す。