JPWO2004048342A1 - １−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン又はその塩の製造法 - Google Patents
１−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン又はその塩の製造法 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2004048342A1 JPWO2004048342A1 JP2004555060A JP2004555060A JPWO2004048342A1 JP WO2004048342 A1 JPWO2004048342 A1 JP WO2004048342A1 JP 2004555060 A JP2004555060 A JP 2004555060A JP 2004555060 A JP2004555060 A JP 2004555060A JP WO2004048342 A1 JPWO2004048342 A1 JP WO2004048342A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- piperazine
- ylthio
- benzimidazol
- ethyl
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- GVFJYCZQRILOMX-UHFFFAOYSA-N O=CCN1CCNCC1 Chemical compound O=CCN1CCNCC1 GVFJYCZQRILOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 OCCN1CC*CC1 Chemical compound OCCN1CC*CC1 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本発明は、次の反応式に従い、１−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン又はその塩（５）を製造する方法に関する。本発明によれば、ＡＣＡＴ阻害剤として有用な環状ジアミン化合物の製造中間体である１−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン又はその塩を効率的に製造できる。
Description
本発明は、ＡＣＡＴ阻害剤の製造中間体である１−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン又はその塩の製造法に関する。
アシル コエンザイム Ａ コレステロール アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）はコレステロールからコレステロールエステルへの合成を触媒する酵素であり、コレステロールの代謝と消化管での吸収に重要な役割を果たすものである。
近年、小腸や肝臓に存在する当該ＡＣＡＴの活性を阻害することにより血中コレステロールの上昇を有効に抑制できることが明らかにされ、これまでに多くのＡＣＡＴ阻害剤に関する研究が進められている。
一方、本発明者らは血管壁に存在するＡＣＡＴに着目し、これを選択的に阻害する物質について研究を進めた結果、環状ジアミン構造を有するアゾール系化合物、中でも下記式（７）：
〔式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基又はヘテロアリール基を示す〕
で表される環状ジアミン化合物又はその塩が、副作用が少なく、水溶性に富み且つ経口吸収性に優れ、高脂血症及び動脈硬化治療薬として有用であることを見出し、先に国際出願した（国際公開第９８／５４１５３号パンフレット）。
この出願において、当該化合物（７）は、次の反応式に示す方法で製造できることが示されている。
これによると、化合物（７）は、１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（６）を出発原料とし、下記の５工程で製造されている。
すなわち、１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（６）のアミノ基をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基で保護して、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（１ａ）を得（工程−ａ）、このものの水酸基をメタンスルホニル化して（２ａ）とし（工程−ｂ）、続いて塩基の存在下、２−メルカプトベンズイミダゾール（３）と反応させて１−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（４ａ）を得る（工程−ｃ）。次いで、トリフルオロ酢酸を用いてＢｏｃ基を脱保護し、１−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン・３トリフルオロ酢酸（５ａ）を得（工程−ｄ）、次いで、塩基の存在下、化合物（５ａ）にブロム体（８）を反応し、化合物（７）又はその塩を得ている（工程−ｅ）。
しかしながら、この製造法においては、１）アミノ基の保護に用いる試薬・重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルが高価である、２）工程−ａにおいて、目的化合物（１ａ）は簡便な精製法である蒸留精製が困難である、３）蒸留精製が困難なため、工程−ｂで求められる無水性の高い状態の化合物（１ａ）を得ることは容易ではない、４）工程−ｃにおいて、原料のメシル体（２ａ）の安定性が悪く、大量スケールでの合成の際に、少量スケールの合成における収率の再現が難しい、５）工程−ｄにおいて、脱保護反応の収率が十分なものではない等の問題があった。
近年、小腸や肝臓に存在する当該ＡＣＡＴの活性を阻害することにより血中コレステロールの上昇を有効に抑制できることが明らかにされ、これまでに多くのＡＣＡＴ阻害剤に関する研究が進められている。
一方、本発明者らは血管壁に存在するＡＣＡＴに着目し、これを選択的に阻害する物質について研究を進めた結果、環状ジアミン構造を有するアゾール系化合物、中でも下記式（７）：
で表される環状ジアミン化合物又はその塩が、副作用が少なく、水溶性に富み且つ経口吸収性に優れ、高脂血症及び動脈硬化治療薬として有用であることを見出し、先に国際出願した（国際公開第９８／５４１５３号パンフレット）。
この出願において、当該化合物（７）は、次の反応式に示す方法で製造できることが示されている。
すなわち、１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（６）のアミノ基をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基で保護して、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（１ａ）を得（工程−ａ）、このものの水酸基をメタンスルホニル化して（２ａ）とし（工程−ｂ）、続いて塩基の存在下、２−メルカプトベンズイミダゾール（３）と反応させて１−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（４ａ）を得る（工程−ｃ）。次いで、トリフルオロ酢酸を用いてＢｏｃ基を脱保護し、１−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン・３トリフルオロ酢酸（５ａ）を得（工程−ｄ）、次いで、塩基の存在下、化合物（５ａ）にブロム体（８）を反応し、化合物（７）又はその塩を得ている（工程−ｅ）。
しかしながら、この製造法においては、１）アミノ基の保護に用いる試薬・重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルが高価である、２）工程−ａにおいて、目的化合物（１ａ）は簡便な精製法である蒸留精製が困難である、３）蒸留精製が困難なため、工程−ｂで求められる無水性の高い状態の化合物（１ａ）を得ることは容易ではない、４）工程−ｃにおいて、原料のメシル体（２ａ）の安定性が悪く、大量スケールでの合成の際に、少量スケールの合成における収率の再現が難しい、５）工程−ｄにおいて、脱保護反応の収率が十分なものではない等の問題があった。
本発明は、環状ジアミン化合物（７）又はその塩の製造中間体である１−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン又はその塩（５）の工業的に有利な製造法を提供することを目的とする。
本発明者らは、斯かる実情に鑑み、鋭意研究を行った結果、下記合成スキームに示すように、１−ホルミル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（１）の水酸基をベンズイミダール−２−イルチオ基に変換し、次いでホルミル基を脱保護することにより、アミノ保護基としてＢｏｃを用いた場合に比べて、簡便な精製で高収率且つ高純度で１−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン又はその塩（５）が製造できることを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、式（１）で表される１−ホルミル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンの水酸基を脱離基に変換して式（２）で表される化合物とし、これに塩基存在下、２−メルカプトベンズイミダゾール（３）を反応させて式（４）で表される１−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］−４−ホルミルピペラジンとし、次いでホルミル基を脱離することを特徴とする式（５）で表される１−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン又はその塩の製造法を提供するものである。
本発明の製造法によれば、効率的に１−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン又はその塩（５）を製造することができ、ひいては医薬として有用な環状ジアミン化合物（７）又はその塩を従来法に比べて工業的有利に安定した収率で製造することができる。
本発明者らは、斯かる実情に鑑み、鋭意研究を行った結果、下記合成スキームに示すように、１−ホルミル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（１）の水酸基をベンズイミダール−２−イルチオ基に変換し、次いでホルミル基を脱保護することにより、アミノ保護基としてＢｏｃを用いた場合に比べて、簡便な精製で高収率且つ高純度で１−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン又はその塩（５）が製造できることを見出し、本発明を完成した。
本発明の製造法によれば、効率的に１−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン又はその塩（５）を製造することができ、ひいては医薬として有用な環状ジアミン化合物（７）又はその塩を従来法に比べて工業的有利に安定した収率で製造することができる。
本発明の化合物（２）において、「Ｘ」で示される脱離基としては、スルホニルオキシ基又はハロゲン原子等の容易に置換できる基を意味し、例えばメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、クロロメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等のスルホニルオキシ基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子が挙げられ、特にメタンスルホニルオキシ基が好ましい。
また、本発明の化合物（５）は酸付加塩を形成することができるが、斯かる塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
また、化合物（５）は非溶媒和型のみならず、製造時、精製時に用いた溶媒、例えば水、アルコール等が付加した水和物又は溶媒和物を含むものである。
工程−１
化合物（１）の水酸基を脱離基に変換する方法としては、例えば水酸基をスルホニル化する方法やハロゲン原子に変換する方法が挙げられる。
スルホニル化は、通常、塩基存在下、化合物（１）とスルホン酸塩化物又はスルホン酸無水物とを溶媒中、０℃〜室温で反応させればよい。
スルホン酸塩化物又はスルホン酸無水物のスルホン酸としては、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸等のアルキルスルホン酸又はベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のアリールスルホン酸が挙げられる。
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等を使用することができ、溶媒は、クロロホルム、塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド等を用いることができる。
また、水酸基のハロゲン原子への変換は、例えばオキシ塩化リン、五塩化リン、二塩化トリフェニルホスフィン、二臭化トリフェニルホスフィン、二塩化トリフェニルホスファイト、二臭化トリフェニルホスファイト、三臭化リン、塩化チオニル、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素、トリフェニルホスフィンと四臭化炭素、塩化メタンスルホニルと４−ジメチルアミノピリジン等の塩素化剤又は臭素化剤を用いて、無溶媒又はジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ピリジン、テトラヒドロフラン等の溶媒中で０〜１２０℃で行うのが好ましい。
工程−２
化合物（２）と２−メルカプトベンズイミダゾール（３）との反応は、溶媒中、塩基及び触媒の存在下又は非存在下で行うことができる。
溶煤は、特に制限はないが、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン、アセトニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類等の無機塩基、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩基を使用することができる。
触媒としては、１８−クラウン−６等のクラウンエーテル、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージド、テトラブチルアンモニウムハイドロゲンサルフェイト、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド等の４級アンモニウム塩が挙げられ、中でも１８−クラウン−６を用いるのが好ましい。
反応は、一般には０〜１２０℃、好ましくは２０〜１００℃で、１〜１２時間、好ましくは１〜３時間反応させることにより行えばよい。
目的化合物（４）は結晶性が良く、結晶化により容易に精製ができる。また、本反応は工業スケールで行なっても、少量スケールの反応が反映され、高収率、高純度で目的化合物を得ることができる。
工程−３
斯くして得られる化合物（４）のホルミル基を脱離することにより、１−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン（化合物（５））又はその塩を得ることができる。
ホルミル基の脱離は、溶媒中、化合物（４）に酸を加え、０℃〜１００℃で反応するのがよい。溶媒には、メタノール、エタノール、イソプロピイルアルコール等のアルール系溶媒、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル等、或はそれらの含水溶媒を用いればよく、酸としては、塩酸、硫酸等が使用できる。
斯くして得られた化合物（５）又はその塩に、特許文献１に記載の方法と同様にして、塩基の存在下、ブロム体（８）をアミノ基に導入することにより、環状ジアミン化合物（７）又はその塩を効率よく製造することができる。
本発明製造法の出発物質である１−ホルミル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（１）は、例えばギ酸メチルを用いた公知の方法（Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ １２，９３７−９４１（１９６２））により、１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（６）のアミノ基をホルミル化することにより容易に得ることができる。すなわち、化合物（６）にギ酸メチルを加えて、室温〜還流温度で、１〜４８時間反応させることにより行えばよい。当該反応を用いれば、蒸留精製にて容易に高収率、高純度で化合物（１）を得ることができる。またギ酸メチルは安価であり入手しやすいという利点もある。
また、化合物（１）は、１−ホルミルピペラジンとエチレンオキシドとの反応、塩基存在下、１−ホルミルピペラジンとエチレンハロヒドリン又はその水酸基保護体との反応（保護体の場合は保護基の脱離反応を合せて行う）等によっても合成が可能である。
また、本発明の化合物（５）は酸付加塩を形成することができるが、斯かる塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
また、化合物（５）は非溶媒和型のみならず、製造時、精製時に用いた溶媒、例えば水、アルコール等が付加した水和物又は溶媒和物を含むものである。
工程−１
化合物（１）の水酸基を脱離基に変換する方法としては、例えば水酸基をスルホニル化する方法やハロゲン原子に変換する方法が挙げられる。
スルホニル化は、通常、塩基存在下、化合物（１）とスルホン酸塩化物又はスルホン酸無水物とを溶媒中、０℃〜室温で反応させればよい。
スルホン酸塩化物又はスルホン酸無水物のスルホン酸としては、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸等のアルキルスルホン酸又はベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のアリールスルホン酸が挙げられる。
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等を使用することができ、溶媒は、クロロホルム、塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド等を用いることができる。
また、水酸基のハロゲン原子への変換は、例えばオキシ塩化リン、五塩化リン、二塩化トリフェニルホスフィン、二臭化トリフェニルホスフィン、二塩化トリフェニルホスファイト、二臭化トリフェニルホスファイト、三臭化リン、塩化チオニル、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素、トリフェニルホスフィンと四臭化炭素、塩化メタンスルホニルと４−ジメチルアミノピリジン等の塩素化剤又は臭素化剤を用いて、無溶媒又はジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ピリジン、テトラヒドロフラン等の溶媒中で０〜１２０℃で行うのが好ましい。
工程−２
化合物（２）と２−メルカプトベンズイミダゾール（３）との反応は、溶媒中、塩基及び触媒の存在下又は非存在下で行うことができる。
溶煤は、特に制限はないが、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン、アセトニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類等の無機塩基、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩基を使用することができる。
触媒としては、１８−クラウン−６等のクラウンエーテル、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージド、テトラブチルアンモニウムハイドロゲンサルフェイト、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド等の４級アンモニウム塩が挙げられ、中でも１８−クラウン−６を用いるのが好ましい。
反応は、一般には０〜１２０℃、好ましくは２０〜１００℃で、１〜１２時間、好ましくは１〜３時間反応させることにより行えばよい。
目的化合物（４）は結晶性が良く、結晶化により容易に精製ができる。また、本反応は工業スケールで行なっても、少量スケールの反応が反映され、高収率、高純度で目的化合物を得ることができる。
工程−３
斯くして得られる化合物（４）のホルミル基を脱離することにより、１−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン（化合物（５））又はその塩を得ることができる。
ホルミル基の脱離は、溶媒中、化合物（４）に酸を加え、０℃〜１００℃で反応するのがよい。溶媒には、メタノール、エタノール、イソプロピイルアルコール等のアルール系溶媒、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル等、或はそれらの含水溶媒を用いればよく、酸としては、塩酸、硫酸等が使用できる。
斯くして得られた化合物（５）又はその塩に、特許文献１に記載の方法と同様にして、塩基の存在下、ブロム体（８）をアミノ基に導入することにより、環状ジアミン化合物（７）又はその塩を効率よく製造することができる。
本発明製造法の出発物質である１−ホルミル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（１）は、例えばギ酸メチルを用いた公知の方法（Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ １２，９３７−９４１（１９６２））により、１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（６）のアミノ基をホルミル化することにより容易に得ることができる。すなわち、化合物（６）にギ酸メチルを加えて、室温〜還流温度で、１〜４８時間反応させることにより行えばよい。当該反応を用いれば、蒸留精製にて容易に高収率、高純度で化合物（１）を得ることができる。またギ酸メチルは安価であり入手しやすいという利点もある。
また、化合物（１）は、１−ホルミルピペラジンとエチレンオキシドとの反応、塩基存在下、１−ホルミルピペラジンとエチレンハロヒドリン又はその水酸基保護体との反応（保護体の場合は保護基の脱離反応を合せて行う）等によっても合成が可能である。
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明する。
実施例１ １−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］−４−ホルミルピペラジンの製造
１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンから文献（Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ １２，９３７−９４１（１９６２））に記載の方法に従って合成した１−ホルミル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（１．７０ｋｇ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１１ｋｇ）溶液にトリエチルアミン（１．５２ｋｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１３ｋｇ）を溶解し、氷冷攪拌下、塩化メタンスルホニル（１．５４ｋｇ）を５０分間で滴下し、氷冷下２５分間攪拌した。反応終結後、不溶物を濾去し、ＤＭＦ（１．６ｋｇ×２）で洗浄した。濾液及び洗液を、ＤＭＦ（１．６３ｋｇ）、２−メルカプトベンズイミダゾール（１．６１ｋｇ）、炭酸カリウム（１．６３ｋｇ）及び１８−クラウン−６（０．２８ｋｇ）の混合溶液に８０℃で加え、８０℃で１．５時間攪拌した。反応液に水を加えた後減圧濃縮し、クロロホルム（１３ｋｇ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をメタノール−ジイソプロピルエーテルから結晶化し、１−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］−４−ホルミルピペラジン１．９２ｋｇ（収率６２％）を無色結晶性粉末として得た。さらに同様な操作を行い、結晶化母液から１−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］−４−ホルミルピペラジン３６７ｇ（収率１１．８％）を得た。全収量２．２８ｋｇ（収率７４％）
融点：１４６−１４８℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４４０，３０４９，１６１９，１４４１，７４２．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．６２（４Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．５，５．３Ｈｚ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，３．０Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，３．０Ｈｚ），７．４１−７．５８（２Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９０（Ｍ＋，３．２），１４０（１００）．
元素分析：Ｃ１４Ｈ１８Ｎ４ＯＳとして
計算値：Ｃ，５７．９１；Ｈ，６．２５；Ｎ，１９．２９；Ｓ，１１．０４．
実測値：Ｃ，５７．７８；Ｈ，６．３０；Ｎ，１９．１２；Ｓ，１１．１５．
実施例２ １−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン・３塩酸塩の合成
１−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］−４−ホルミルピペラジン（１．９２ｋｇ）をメタノール（４．５ｋｇ）に縣濁し、１２Ｎ塩酸（２．９ｋｇ）を加え、４０℃で３時間攪拌した。反応液に、クロロホルム（１７ｋｇ）を加え、析出した結晶を濾取した。結晶をクロロホルムで洗浄し、１−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン・３塩酸塩２．３８ｋｇ（収率９７％）を無色結晶性粉末として得た。
融点：２４１−２４６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３７４，２９３８，２６４７，１６３０，１５２２．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．３７−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．４３−３．５７（４Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．３Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．３Ｈｚ），９．７３（２Ｈ，ｂｒ ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６２（Ｍ＋−３ＨＣｌ，３．１），１４０（１００）．
元素分析：Ｃ１３Ｈ１８Ｎ４Ｓ・３ＨＣｌとして
計算値：Ｃ，４２．００；Ｈ，５．６９；Ｎ，１５．０７．
実測値：Ｃ，４１．８７；Ｈ，５．６２；Ｎ，１４．９８．
比較例１ １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（１ａ）の製造
米国特許第４，２４７，５４９号明細書に記載の方法に従って合成した。
比較例２ １−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（４ａ）の製造
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（２．００ｇ，８．５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）溶液に、氷冷攪拌下、トリエチルアミン（１．０４ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１０４ｍｇ，０．８５４ｍｍｏｌ）を溶解し、氷冷攪拌下、塩化メタンスルホニル（１．３７ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を５分間で滴下し、氷冷下１時間攪拌した。反応終了後、不溶物を濾去し、不溶物をＴＨＦ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液及び洗液を合わせ、ほぼ溶媒がなくなる直前まで減圧濃縮し、ＤＭＦ（２０ｍＬ）で希釈した。この溶液に２−メルカプトベンズイミダゾール（１．４１ｇ，９．３９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．７７ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（２２６ｍｇ，０．８５４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し得られた残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で希釈分配した。水層を酢酸エチルでさらに抽出（１０ｍＬ×２）し、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／アンモニア飽和メタノール＝４０／１）を用い精製し、１−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン２．０２ｇ（６４％）を無色粉末状結晶として得た。
融点：１７５−１７６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４３３，１６９５，１６１９，１５９１，１５１７．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４９（９Ｈ，ｓ），２．６４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．６１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．１７−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．６５（２Ｈ，ｍ）．
元素分析：Ｃ１８Ｈ２６Ｎ４Ｏ２Ｓとして
計算値：Ｃ，５９．６４；Ｈ，７．２３；Ｎ，１５．４６．
実測値：Ｃ，５９．６３；Ｈ，７．２２；Ｎ，１５．３０．
比較例３ １−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン・３トリフルオロ酢酸塩（５ａ）の製造
１−［２−（ベンズイミダゾールー２−イルチオ）エチル］−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（１３．８３ｇ，３８．１５ｍｍｏｌ）を氷冷下、トリフルオロ酢酸（７５ｍＬ）に溶解し、同温で３０分間攪拌後、室温に昇温し、さらに４０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し得られた結晶をメタノール−ジエチルエーテルより再結晶し、１−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン・３トリフルオロ酢酸塩１５．２４ｇ（６６％）を淡黄色粉末状晶として得た。
融点：１４６−１４８℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３５７２，３５１２，１６７５，１６１９，１５３６，１１８９，１１３２．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．０５−３．１１（４Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．１９−３．２７（４Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．１６−７．２２（２Ｈ，ｍ，７．４６−７．５２（２Ｈ，ｍ），８．７５−９．１０（２Ｈ，ｍ）．
元素分析：Ｃ１９Ｈ２１Ｆ９Ｎ４Ｏ６Ｓとして
計算値：Ｃ，３７．７５；Ｈ，３．５０；Ｎ，９．２７．
実測値：Ｃ，３７．５６；Ｈ，３．６７；Ｎ，９．２０．
以上より、１−ホルミル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンを用いる本発明製造法は、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンを用いる従来の製造法と比べ、収率の向上（工程−２及び３）及び精製法の簡便化（工程−２）が図れた。また、従来法ではスケールアップした場合に収率の低下が見られたが（化合物（１ａ）を２ｇ用いた時の化合物（４ａ）の収率は６４％であるのに対し、化合物（１ａ）を５０ｇ用いた場合の化合物（４ａ）の収率は２６％であった）、本発明製造法ではそのようなことはなく、工業的スケールにおいても少量スケールと同様な結果が得られた。
実施例１ １−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］−４−ホルミルピペラジンの製造
１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンから文献（Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ １２，９３７−９４１（１９６２））に記載の方法に従って合成した１−ホルミル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（１．７０ｋｇ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１１ｋｇ）溶液にトリエチルアミン（１．５２ｋｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１３ｋｇ）を溶解し、氷冷攪拌下、塩化メタンスルホニル（１．５４ｋｇ）を５０分間で滴下し、氷冷下２５分間攪拌した。反応終結後、不溶物を濾去し、ＤＭＦ（１．６ｋｇ×２）で洗浄した。濾液及び洗液を、ＤＭＦ（１．６３ｋｇ）、２−メルカプトベンズイミダゾール（１．６１ｋｇ）、炭酸カリウム（１．６３ｋｇ）及び１８−クラウン−６（０．２８ｋｇ）の混合溶液に８０℃で加え、８０℃で１．５時間攪拌した。反応液に水を加えた後減圧濃縮し、クロロホルム（１３ｋｇ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をメタノール−ジイソプロピルエーテルから結晶化し、１−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］−４−ホルミルピペラジン１．９２ｋｇ（収率６２％）を無色結晶性粉末として得た。さらに同様な操作を行い、結晶化母液から１−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］−４−ホルミルピペラジン３６７ｇ（収率１１．８％）を得た。全収量２．２８ｋｇ（収率７４％）
融点：１４６−１４８℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４４０，３０４９，１６１９，１４４１，７４２．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．６２（４Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．５，５．３Ｈｚ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，３．０Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，３．０Ｈｚ），７．４１−７．５８（２Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９０（Ｍ＋，３．２），１４０（１００）．
元素分析：Ｃ１４Ｈ１８Ｎ４ＯＳとして
計算値：Ｃ，５７．９１；Ｈ，６．２５；Ｎ，１９．２９；Ｓ，１１．０４．
実測値：Ｃ，５７．７８；Ｈ，６．３０；Ｎ，１９．１２；Ｓ，１１．１５．
実施例２ １−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン・３塩酸塩の合成
１−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］−４−ホルミルピペラジン（１．９２ｋｇ）をメタノール（４．５ｋｇ）に縣濁し、１２Ｎ塩酸（２．９ｋｇ）を加え、４０℃で３時間攪拌した。反応液に、クロロホルム（１７ｋｇ）を加え、析出した結晶を濾取した。結晶をクロロホルムで洗浄し、１−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン・３塩酸塩２．３８ｋｇ（収率９７％）を無色結晶性粉末として得た。
融点：２４１−２４６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３７４，２９３８，２６４７，１６３０，１５２２．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．３７−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．４３−３．５７（４Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．３Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．３Ｈｚ），９．７３（２Ｈ，ｂｒ ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６２（Ｍ＋−３ＨＣｌ，３．１），１４０（１００）．
元素分析：Ｃ１３Ｈ１８Ｎ４Ｓ・３ＨＣｌとして
計算値：Ｃ，４２．００；Ｈ，５．６９；Ｎ，１５．０７．
実測値：Ｃ，４１．８７；Ｈ，５．６２；Ｎ，１４．９８．
比較例１ １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（１ａ）の製造
米国特許第４，２４７，５４９号明細書に記載の方法に従って合成した。
比較例２ １−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（４ａ）の製造
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（２．００ｇ，８．５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）溶液に、氷冷攪拌下、トリエチルアミン（１．０４ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１０４ｍｇ，０．８５４ｍｍｏｌ）を溶解し、氷冷攪拌下、塩化メタンスルホニル（１．３７ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を５分間で滴下し、氷冷下１時間攪拌した。反応終了後、不溶物を濾去し、不溶物をＴＨＦ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液及び洗液を合わせ、ほぼ溶媒がなくなる直前まで減圧濃縮し、ＤＭＦ（２０ｍＬ）で希釈した。この溶液に２−メルカプトベンズイミダゾール（１．４１ｇ，９．３９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．７７ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（２２６ｍｇ，０．８５４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し得られた残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で希釈分配した。水層を酢酸エチルでさらに抽出（１０ｍＬ×２）し、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／アンモニア飽和メタノール＝４０／１）を用い精製し、１−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン２．０２ｇ（６４％）を無色粉末状結晶として得た。
融点：１７５−１７６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４３３，１６９５，１６１９，１５９１，１５１７．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４９（９Ｈ，ｓ），２．６４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．６１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．１７−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．６５（２Ｈ，ｍ）．
元素分析：Ｃ１８Ｈ２６Ｎ４Ｏ２Ｓとして
計算値：Ｃ，５９．６４；Ｈ，７．２３；Ｎ，１５．４６．
実測値：Ｃ，５９．６３；Ｈ，７．２２；Ｎ，１５．３０．
比較例３ １−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン・３トリフルオロ酢酸塩（５ａ）の製造
１−［２−（ベンズイミダゾールー２−イルチオ）エチル］−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（１３．８３ｇ，３８．１５ｍｍｏｌ）を氷冷下、トリフルオロ酢酸（７５ｍＬ）に溶解し、同温で３０分間攪拌後、室温に昇温し、さらに４０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し得られた結晶をメタノール−ジエチルエーテルより再結晶し、１−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン・３トリフルオロ酢酸塩１５．２４ｇ（６６％）を淡黄色粉末状晶として得た。
融点：１４６−１４８℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３５７２，３５１２，１６７５，１６１９，１５３６，１１８９，１１３２．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．０５−３．１１（４Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．１９−３．２７（４Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．１６−７．２２（２Ｈ，ｍ，７．４６−７．５２（２Ｈ，ｍ），８．７５−９．１０（２Ｈ，ｍ）．
元素分析：Ｃ１９Ｈ２１Ｆ９Ｎ４Ｏ６Ｓとして
計算値：Ｃ，３７．７５；Ｈ，３．５０；Ｎ，９．２７．
実測値：Ｃ，３７．５６；Ｈ，３．６７；Ｎ，９．２０．
以上より、１−ホルミル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンを用いる本発明製造法は、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンを用いる従来の製造法と比べ、収率の向上（工程−２及び３）及び精製法の簡便化（工程−２）が図れた。また、従来法ではスケールアップした場合に収率の低下が見られたが（化合物（１ａ）を２ｇ用いた時の化合物（４ａ）の収率は６４％であるのに対し、化合物（１ａ）を５０ｇ用いた場合の化合物（４ａ）の収率は２６％であった）、本発明製造法ではそのようなことはなく、工業的スケールにおいても少量スケールと同様な結果が得られた。
Claims (2)
- 次式（１）：
で表される１−ホルミル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンの水酸基を脱離基に変換して次式（２）：
〔式中、Ｘは脱離基を示す〕
で表される化合物とし、これに２−メルカプトベンズイミダゾール（３）を反応させて次式（４）：
で表される１−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］−４−ホルミルピペラジンとし、次いでホルミル基を脱離することを特徴とする次式（５）：
で表される１−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン又はその塩の製造法。 - 次式（６）：
で示される１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンのアミノ基をホルミル化することにより次式（１）：
で表される１−ホルミル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンを得るものである請求項１記載の製造法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002346114 | 2002-11-28 | ||
| JP2002346114 | 2002-11-28 | ||
| PCT/JP2003/015154 WO2004048342A1 (ja) | 2002-11-28 | 2003-11-27 | １−[２−(ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル]ピペラジン又はその塩の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO2004048342A1 true JPWO2004048342A1 (ja) | 2006-03-23 |
| JP4571505B2 JP4571505B2 (ja) | 2010-10-27 |
Family
ID=32376044
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2004555060A Expired - Fee Related JP4571505B2 (ja) | 2002-11-28 | 2003-11-27 | １−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン又はその塩の製造法 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7214796B2 (ja) |
| EP (1) | EP1566381B1 (ja) |
| JP (1) | JP4571505B2 (ja) |
| AT (1) | ATE448208T1 (ja) |
| AU (1) | AU2003284459A1 (ja) |
| DE (1) | DE60330040D1 (ja) |
| DK (1) | DK1566381T3 (ja) |
| ES (1) | ES2334221T3 (ja) |
| PT (1) | PT1566381E (ja) |
| WO (1) | WO2004048342A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7576203B2 (en) * | 2004-06-30 | 2009-08-18 | Kowa Co., Ltd. | Method for producing cyclic diamine derivative |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998054153A1 (fr) * | 1997-05-26 | 1998-12-03 | Kowa Company, Ltd. | Nouveaux composes de diamine cycliques et medicament contenant ces composes |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3585194A (en) | 1967-08-11 | 1971-06-15 | Rohm & Haas | Formamide-containing hydroxy compounds |
| CA948195A (en) | 1971-03-01 | 1974-05-28 | Harry L. Yale | Formylating agents for amines |
| IT1216522B (it) | 1988-03-25 | 1990-03-08 | Dompe Farmaceutici Spa | Derivati alchiltiobenzimidazolici attivi farmacologicamente eprocedimento per la loro preparazione. |
| DE3913940A1 (de) | 1989-04-27 | 1990-10-31 | Bayer Ag | N-formyl-n'-((meth)acryloyloxyalkyl)piperazin und n-formyl-n'-((meth)acryloylaminoalkyl)piperazin, adhaesivkomponenten zur behandlung kollagenhaltiger materialien, enthaltend diese verbindungen, sowie herstellung und anwendung dieser adhaesivkomponenten |
| US6969711B2 (en) | 1997-05-26 | 2005-11-29 | Kowa Company, Ltd. | Cyclic diamine compounds and medicine containing the same |
| US20060165605A1 (en) | 2001-12-28 | 2006-07-27 | Ye-Mon Chen | Process to regenerate fcc spent catalyst |
| JP4745666B2 (ja) | 2002-12-12 | 2011-08-10 | 興和株式会社 | ヒドロキシアルキル環状ジアミン化合物 |
-
2003
- 2003-11-27 DK DK03775913.1T patent/DK1566381T3/da active
- 2003-11-27 US US10/535,705 patent/US7214796B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-27 AU AU2003284459A patent/AU2003284459A1/en not_active Abandoned
- 2003-11-27 ES ES03775913T patent/ES2334221T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-27 WO PCT/JP2003/015154 patent/WO2004048342A1/ja active Application Filing
- 2003-11-27 DE DE60330040T patent/DE60330040D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-27 AT AT03775913T patent/ATE448208T1/de active
- 2003-11-27 PT PT03775913T patent/PT1566381E/pt unknown
- 2003-11-27 EP EP03775913A patent/EP1566381B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-27 JP JP2004555060A patent/JP4571505B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998054153A1 (fr) * | 1997-05-26 | 1998-12-03 | Kowa Company, Ltd. | Nouveaux composes de diamine cycliques et medicament contenant ces composes |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JPN6010007251, Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ, 1991, Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ, ｐ．３０８−３１１， ３４８−３５１, Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ． * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE448208T1 (de) | 2009-11-15 |
| US7214796B2 (en) | 2007-05-08 |
| US20060035906A1 (en) | 2006-02-16 |
| DK1566381T3 (da) | 2010-01-25 |
| PT1566381E (pt) | 2009-11-19 |
| EP1566381A4 (en) | 2006-11-02 |
| AU2003284459A1 (en) | 2004-06-18 |
| EP1566381B1 (en) | 2009-11-11 |
| EP1566381A1 (en) | 2005-08-24 |
| WO2004048342A1 (ja) | 2004-06-10 |
| ES2334221T3 (es) | 2010-03-08 |
| JP4571505B2 (ja) | 2010-10-27 |
| DE60330040D1 (de) | 2009-12-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2190804B1 (en) | Process and intermediates for preparing integrase inhibitors | |
| US8981095B2 (en) | Intermediate compounds and process for the preparation of lurasidone and salts thereof | |
| US6936720B2 (en) | Method for preparing benzisoxazole methane sulfonyl chloride and its amidation to form zonisamide | |
| US6998486B2 (en) | Process for production of cyclic diamine compounds or salts thereof | |
| KR102453655B1 (ko) | 아코티아미드의 개선된 제조방법 | |
| JP4571505B2 (ja) | １−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン又はその塩の製造法 | |
| JP3207018B2 (ja) | ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体 | |
| JP6961595B2 (ja) | ４−アルコキシ−３−トリフルオロメチルベンジルアルコールの製造方法 | |
| DK157539B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af acemetacin | |
| EP1339719A1 (fr) | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JPWO2004099136A1 (ja) | ピロリジン誘導体の製造方法 | |
| CN112824381B (zh) | 一种哌啶胺的制备方法 | |
| JPWO2004065403A1 (ja) | ヌクレオシド化合物の製造方法 | |
| US10906866B2 (en) | Process for the preparation of phenoxybenzamine | |
| EP1698611A1 (en) | Process for producing phenylacetic acid derivative | |
| EP0082523A2 (en) | Intermediates for the preparation of 4-phenyl-1,3-benzodiazepins and methods for preparing the intermediates | |
| JP2022035954A (ja) | Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体及びその製造方法、並びに、環状アミン誘導体の製造方法 | |
| JP3217541B2 (ja) | グアニン誘導体の製造方法 | |
| US20070197828A1 (en) | Method of preparing optically pure phenethylamine derivatives | |
| KR20070090937A (ko) | 2-(피라졸-1-일)피리딘 유도체 | |
| JPS60169470A (ja) | 新規なフエニルピペラジン誘導体 | |
| JPH0114912B2 (ja) | ||
| JPH0657695B2 (ja) | ４−シアノピペリジン誘導体 | |
| JPWO2006025480A1 (ja) | ７−置換カルボスチリル誘導体及びその製造方法 | |
| JPH07215968A (ja) | アゼラスチンの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060613 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100216 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100810 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100812 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130820 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140820 Year of fee payment: 4 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |