JPH0114912B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は光学活性〔Ｓ〕−（−）−カルボスチリ
ル誘導体の新規な製造法に関する。更に詳しくは
本発明は一般式 （式中、Ｒは低級アルキル基を、Ｙはハロゲン原
子、アルキルスルホニルオキシ基又はアリールス
ルホニルオキシ基をそれぞれ示す。） で表わされる〔5S〕−オキサゾリジン−２−オン
誘導体と式 で表わされる５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ
カルボスチリルとを反応させ、次いで得られる一
般式 （式中、Ｒは低級アルキル基を示す。〕 で表わされる光学活性の〔5S〕−（＋）−５−（３，
４−ジヒドロカルボスチリル−５−イル）オキシ
メチル−３−アルキルオキサゾリジン−２−オン
を加水分解することを特徴とする一般式 （式中Ｒは前記に同じ。） で表わされる光学活性の〔2S〕−（−）−１−アル
キルアミノ−３−（３，４−ジヒドロカルボスチ
リル−５−イル）オキシ−２−プロパノールの製
造法に係わるものである。本発明方法によつて得
られる一般式(2)の化合物は公知化合物であり、該
化合物はβ−アドレナリン作動神経遮断作用を有
し、例えば狭心症、不整脈等の治療薬として有用
である。

本明細書において、Ｒで示される低級アルキル
基としては例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、tert−ブチル基等が挙げら
れる。

本発明において一般式(1)の化合物は、例えば下
記反応行程式−１に示す方法によつて製造され
る。

反応行程式−１ （式中、Ｒは前記に同じ。R¹は低級アルキル基
又はフエニル基を、Ｘはハロゲン原子を、Y¹は
アルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基
を、Ｙはハロゲン原子、アルキルスルホニルオキ
シ基又はアリールスルホニルオキシ基をそれぞれ
示す。） 反応行程式−１において、R¹で示される低級
アルキル基としては例えば前記Ｒにおいて示した
低級アルキル基が挙げられる。Ｘ及びＹで示され
るハロゲン原子としては弗素原子、塩素原子、臭
素原子及び沃素原子が挙げられる。Y¹で示され
るアルキルスルホニル基としては例えばメタンス
ルホニル、エタンスルホニル基等を、アリールス
ルホニル基としては例えばベンゼンスルホニル、
トルエンスルホニル基等が挙げられる。

反応行程式−１によれば、化合物(3)を、常法に
よりグリコール開裂することにより化合物(4)に導
くことができる。該反応は、例えば四酢酸鉛又は
過沃素酸ナトリウム、過沃素酸カリウム等の過沃
素酸塩等の酸化開裂剤の存在下に氷冷〜室温下で
１時間〜20時間程度で容易に進行する。該反応
は、通常適当な溶媒の存在下に行なわれる。用い
られる溶媒としては、例えば水、メタノール、エ
タノール、酢酸、酢酸エチル、ジメチルホルムア
ミド（DMF）、ジメチルスルホキシド
（DMSO）、ジオキサン又はこれらの混合溶媒等
が挙げられる。酸化開裂剤の使用量としては、通
常化合物(3)に対して少くとも２倍モル程度用いる
のがよく、特に過沃素酸塩による開裂の場合には
弱塩基性化合物、例えば炭酸水素ナトリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム等を反応系内に加え
て行なうことが望ましい。

かくして得られる化合物(4)は、単離後あるいは
単離することなく反応混合物のまま、次の一般式
(5)の化合物との反応に供される。該反応は、水素
化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下に行なわ
れ、必要ならば解媒として上記の弱塩基性化合物
を反応系内に添加してもよい。一般式(5)の化合物
の使用量としては、化合物(4)に対して通常等モル
以上、好ましくは1.5〜３倍モル量程度とするの
がよく、また水素化ホウ素ナトリウムの使用量と
しては、化合物(4)に対して通常等量以上、好まし
くは１〜５倍当量程度とするのがよい。該反応は
氷冷下〜室温程度で行なわれ、一般に数時間〜20
時間程度で反応は終了する。

また化合物(5)の存在下に化合物(4)を常法に従い
接触還元させることによつても化合物(6)を取得し
得る。

一般式(6)の化合物と一般式(7)の化合物との反応
には通常のアシル化条件を採用でき、例えば適当
な溶媒中塩基性化合物の存在下に反応を行なえば
よい。用いられる溶媒としては、例えば水、アセ
トン、ピリジン、クロロホルム、塩化メチレン、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等を、また塩基
性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸水素カリウム等の無機塩基、ピリジン、トリ
エチルアミン等の第３級アミン等を挙げることが
できる。一般式(7)の化合物及び塩基性化合物の使
用量としては、通常一般式(6)の化合物に対して
各々等モル以上、好ましくは１〜２倍モル量程度
用いるのがよい。該反応は通常氷冷下〜50℃程
度、好ましくは０〜室温程度にて行なわれ、一般
に10分〜数時間程度で終了する。

一般式(8)の化合物は、これを開裂し、次いで閉
環することにより一般式(9)の化合物に導くことが
できる。該開裂反応は、無溶媒又は通常の適当な
溶媒中酸の存在下に行なわれる。溶媒としては、
例えば水、メタノール、エタノール、酢酸等が挙
げられる。また酸としては、例えば塩酸、酢酸、
トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、過塩素酸等
が挙げられる。酸の使用量としては触媒量程度以
上であれば特に限定されないが、通常は溶媒を兼
ねて大量用いるのがよい。該反応は通常氷冷下〜
150℃程度で行なわれ、一般に数分〜６時間程度
で終了する。更に閉環反応は、無溶媒又は適当な
溶媒中塩基性化合物の存在下に行なわれる。溶媒
としては、例えばDMF、DMSO、ベンゼン、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン等を、また塩基性
化合物としては、例えばナトリウムメチラート、
ナトリウムエチラート等の金属アルコラート、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム等の無機炭酸塩、トリエ
チルアミン等の第３級アミン等が挙げられる。塩
基性化合物の使用量としては特に限定されない
が、通常原料化合物に対して触媒量か又は等モル
以上、好ましくは等モル〜２倍モル量を用いるの
がよい。該反応は通常80〜150℃程度にて行なわ
れ、一般に４〜10時間程度で終了する。また該反
応を、通常の窒素ガス、アルゴンガス等の不活性
ガス気流中で行なえば、更に好結果が期待でき
る。

かくして得られる一般式(9)の化合物は、これに
一般式(10)の化合物又は適当なハロゲン化剤を作用
させることにより容易に一般式(11)の化合物に導く
ことができる。一般式(9)の化合物と一般式(10)の化
合物との反応には前記一般式(6)の化合物と一般式
(7)の化合物との反応と同様の反応条件を採用でき
る。また一般式(9)の化合物とハロゲン化剤との反
応において、ハロゲン化剤としては例えばオキシ
塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、三臭化リ
ン、塩化スルフリル、塩化チオニル等が挙げられ
る。

該ハロゲン化剤の使用量としては特に限定され
ないが、一般には一般式(9)の化合物に対して等モ
ル量以上、好ましくは等モル〜３倍モル量程度用
いられる。上記反応は無溶媒下又は適当な溶媒、
例えば塩化メチレン、クロロホルム、ピリジン、
ジオキサン、テトラヒドロフラン等の溶媒中にて
行なわれる。上記反応は温室〜70℃にて行なわ
れ、一般に30分〜６時間で反応は終了する。

かくして得られる一般式(11)の化合物と化合物(12)
との反応によつて出発原料である一般式(1)の化合
物を得ることができる。該反応は塩基性化合物の
存在下適当な溶媒中に行なわれる。溶媒として
は、例えば水、メタノール、エタノール等の低級
アルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン
等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン
等の芳香族炭化水素、DMF、DMSO、ヘキサメ
チルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒
及びそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基性化
合物としては通常の塩基性化合物を広く使用で
き、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、
水酸化アルミニウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、水素化ナトリウム等の無機塩基性化合物、
ナトリウムエチラート、ナトリウムメチラート等
のナトリウムアルコラート、トリエチルアミン、
ピリジン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビ
シクロノネン等の第三級アミン類等が挙げられ
る。化合物(12)の使用量としては、特に限定されな
いが、一般式(11)の化合物に対して通常等モル以
上、好ましくは１〜２倍モル程度用いるのがよ
い。該反応は、通常室温〜200℃、好ましくは70
〜150℃程度で行なわれ、一般に30分〜10時間程
度で終了する。

本発明では上記反応において、化合物(12)のカル
ボスチリル骨格の５位の水酸基をアルカリ金属塩
に導き、次いで該金属塩に一般式(11)の化合物を前
記と同様に反応させるのが好ましい。アルカリ金
属塩に導く反応は、化合物(12)を例えば水素化ナト
リウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド、カ
リウムアミド、金属カリウム、金属ナトリウム、
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
カリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化リチウム、ｎ−ブチルリチウム
等と反応させることによつて達成される。

本発明において、一般式(1)の化合物の加水分解
は通常適当な溶媒中酸又は塩基性化合物、好まし
くは塩基性化合物の存在下に行なわれる。酸とし
ては例えば塩酸、硫酸、硝酸等の無機塩を、塩基
性化合物としては例えば水酸化カリウム、水酸化
ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム
等の無機塩基性化合物をそれぞれ挙げることがで
きる。また溶媒としては例えば水、メタノール、
エタノール、エチレングリコール等の低級アルコ
ール類、DMF、DMSO等の非プロトン性極性溶
媒類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエー
テル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素
類又はこれらの混合溶媒等を挙げることができ
る。本反応の反応温度としては用いられる溶媒等
により異なり一概には言えないが、通常50〜200
℃程度、好ましくは70〜120℃にて反応は好適に
進行し、一般に0.5〜24時間程度で完結する。

本発明の方法によれば一般式(2)で表わされる
〔2S〕−（−）−１−アルキルアミノ−３−（３，４
−ジヒドロカルボスチリル−５−イル）オキシ−
２−プロパノールを穏和な条件下簡便な操作でし
かも収率よく製造し得る。

以下に参考例及び実施例を挙げる。

参考例 １ １，２；５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−
Ｄ−マニトール16ｇを酢酸エチル200mlに加えよ
く撹拌し、四酢酸塩36ｇを徐々に加える。室温で
一夜撹拌後エチレングリコール３〜４mlを加えて
過剰の四酢酸塩を分解する。反応液をシリカゲル
カラム（5.5×８cm；クロロホルム）に付し、濃
縮して〔2R〕−２，３−イソプロピリデンジオキ
シプロピオンアルデヒドを得る。これをエタノー
ル50mlに加え、０℃で撹拌しながら、tert−ブチ
ルアミン68ｇを滴下する。30分間撹拌後、氷冷下
に水素化ホウ素ナトリウム2.9ｇを分割添加する。
12時間放置後、クロロホルム150mlを加え、シリ
カゲルカラム（4.5×５cm；クロロホルム）に付
す。濃縮後、減圧蒸留により精製して〔2S〕−Ｏ
−イソプロピリデン−３−tert−ブチルアミノ−
１，２−プロパンジオール14.8ｇを得る。

無色油状、沸点53℃／１mmHg IR（液膜）：1667cm^-1 NMR：δ＝1.10（9H、ｓ）、1.35（3H、ｓ）1.41
（3H、ｓ）、2.62−2.72（2H）、3.56−3.71（1H）、
3.93−4.24（2H）ppm 参考例 ２ １，２；５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−
Ｄ−マニトール18ｇのメタノール100ml溶液、過
沃素酸ナトリウム21ｇの水100ml溶液及び５％炭
酸水素ナトリウム水溶液22.5mlを混合し、０℃１
時間撹拌する。これにtert−ブチルアミン75.35ｇ
を加え更に１時間撹拌する。水素化ホウ素ナトリ
ウム5.33ｇを加え、室温で一夜撹拌する。メタノ
ール50mlを加えハイフロースーパーセル（Hyfro
−Supercel）（発売：和光純薬）を用いて過す
る。液を濃縮後ベンゼンを加え、共沸蒸留によ
り水分を除去する。残渣をエーテルに溶解して、
乾燥、濃縮後減圧蒸留により精製して〔2S〕−Ｏ
−イソプロピリデン−３−tert−ブチルアミノ−
１，２−プロパンジオール11ｇを得る。

無色油状、沸点60℃／５mmHg IR（液膜）：1667cm^-1 NMR：δ＝1.10（9H、ｓ）、1.35（3H、ｓ）、1.41
（3H、ｓ）、2.62−2.72（2H）、3.56−3.71（1H）、
3.93−4.24（2H）ppm 参考例 ３ 〔2S〕−Ｏ−イソプロピリデン−３−tert−
ブチルアミノ−１，２−プロパンジオール4.62
ｇのアセトン−水（１：１）６ml溶液を５℃に
て撹拌しながら、エチルクロロホルメート2.95
ｇ次いで炭酸カリウム4.09ｇの水５ml溶液を加
える。反応液を30分間、激しく撹拌後エーテル
抽出する（50ml×３）。飽和食塩水、次いで水
で洗浄後、乾燥、濃縮する。減圧蒸留にて精製
して〔2S〕−Ｏ−イソプロピリデン−３−（Ｎ
−エトキシカルボニル−Ｎ−tert−ブチル）ア
ミノ−１，２−プロパンジオール5.49ｇを得
る。

無色油状、沸点120℃／２mmHg IR（CHCl₃）：1680cm^-1 NMR：δ＝1.24（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、1.33
（3H、ｓ）、1.39（3H、ｓ）1.40（9H、ｓ）、
4.07（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、3.20−4.30（5H） 上記で得た〔2S〕−Ｏ−イソプロピリデン
−３−（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−tert−
ブチル）アミノ−１，２−プロパンジオール
3.24ｇのエタノール３ml溶液を、１％塩酸水溶
液５mlとエタノール５mlの50℃の溶液に一度に
加える。反応液を５分間撹拌後、アンバーライ
ト（Amberlite）IRA−400（米国ロームアンド
ハース社製）でPHを約７に中和する。アンバー
ライトIRA−400を過してエタノールで洗浄
する。液を濃縮して、ベンゼンを加え、共沸
蒸留して水分を除去し、無色油状の〔2S〕−３
−（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−tert−ブチ
ル）アミノ−１，２−プロパンジオール2.34ｇ
を得る。

IR（CHCl₃）：3350、1680cm^-1 NMR：δ＝1.27（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）1.40
（9H、ｓ）、3.30−4.40（5H）、4.12（2H、ｑ、
Ｊ＝７Hz）ppm 上記で得た〔2S〕−３−（Ｎ−エトキシカ
ルボニル−Ｎ−tert−ブチル）アミノ−１，２
−プロパンジオール2.3ｇ及び炭酸カリウム2.0
ｇをDMF50mlに加え、アルゴン気流下に120℃
で８時間反応する。冷却後過し、液を濃縮
してシリカゲルカラムに付し、クロロホルム及
びクロロホルム：メタノール＝10：１にて溶出
する。エーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶して
無色鱗片状晶の〔5S〕−５−ヒドロキシメチル
−３−tert−ブチル−オキサゾリジン−２−オ
ン1.03ｇを得る。

融点 83〜84℃ 〔α〕¹⁶ _D＝＋47.8（Ｃ＝１、クロロホルム） IR：3400、1725（br）cm^-1 NMR：δ＝1.3（9H、ｓ）、3.43−3.94（4H）
4.36−4.56（1H）ppm 元素分析値（C₈H₁₅NO₃として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 55.47 8.77 8.07 分析値（％） 55.48 8.73 8.09 上記で得た〔5S〕−５−ヒドロキシメチル
−３−tert−ブチル−オキサゾリジノン−２−
オン252mg及びパラトルエンスルホニルクロラ
イド229mgをピリジン３ml及びジクロルメタン
６mlの溶液に加え、室温で一夜撹拌する。反応
液を氷水中に注ぎ、クロロホルム抽出する。ク
ロロホルム層を10％重炭酸ナトリウム水溶液、
次いで水で洗浄し、乾燥後濃縮する。残渣をフ
ロリシル（Florisil）カラム（フロリジン社製）
に付しジクロルメタンで溶出する。エーテルよ
り再結晶して無色針状晶の〔5S〕−３−tert−
ブチル−５−トシルオキシメチル−オキサゾリ
ジン−２−オン351mgを得る。

融点 97〜98℃ 〔α〕¹⁷ _D＝＋27.5゜（Ｃ＝１、クロロホルム） IR：1742、1725、1595cm^-1 NMR：δ＝1.36（9H、ｓ）、2.46（3H、ｓ）
3.38−3.77（2H）、4.09−4.12（2H）、4.30−
4.70（1H）、7.36（2H、ｄ、Ｊ＝8.3Hz）、7.80
（2H、ｄ、Ｊ＝8.3Hz）ppm 元素分析値（C₁₅H₂₁NO₅Sとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 55.04 6.47 4.28 分析値（％） 54.90 6.52 4.09 上記で得た〔5S〕−３−tert−ブチル−５
−トシルオキシメチル−オキサゾリジン−２−
オン351mg及び５−ヒドロキシ−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリルのナトリウム塩286mgを
DMF5mlに加え110℃で５時間撹拌する。反応
液を濃縮乾固し、残渣をクロロホルムに溶解
し、1N水酸化ナトリウム水溶液次いで洗浄し、
乾燥後濃縮する。残渣をエーテルより再結晶し
て〔5S〕−５−（３，４−ジヒドロカルボスチ
リル−５−イル）オキシメチル−３−tert−ブ
チル−オキサゾリジン−２−オン193mgを得る。

無色針状晶、融点199〜200℃ 〔α〕¹⁶ _D＝＋12.2゜（Ｃ＝１、クロロホルム） IR：1738、1672、1601cm^-1 NMR：δ＝1.42（9H、ｓ）、2.46−2.68（2H）、
2.84−3.04（2H）、3.48−3.88（2H）、4.06−
4.16（2H）、4.52−4.90（1H）、6.45（1H、ｄ、
Ｊ＝8.0Hz）、6.54（1H、ｄ、Ｊ＝8.0Hz）、7.13
（1H、ｔ、Ｊ＝8.0Hz）ppm 元素分析値（C₁₇H₂₂NO₄として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 64.13 6.97 8.80 分析値（％） 64.05 6.98 8.71 実施例 参考例で得た〔5S〕−５−（３，４−ジヒドロ
カルボスチリル−５−イル）オキシメチル−３−
tert−ブチルオキサゾリジン−２−オン190mg及
び水酸化ナトリウム0.5ｇを水−エタノール
（２：１）６mlに加え、７時間還流する。エタノ
ールを留去し、クロロホルム抽出する。クロロホ
ルムを水洗後乾燥、濃縮してガム状の〔2S〕−１
−tert−ブチルアミノ−３−（３，４−ジヒドロ
カルボスチリル−５−イル）オキシ−２−プロパ
ノール120mgを得る。

IR：3350、3210、1670、1601cm^-1 NMR：δ＝1.13（9H、ｓ）ppm 更に、塩酸塩とした後ｎ−プロパノールより再
結晶して無色針状晶の〔2S〕−１−tert−ブチル
アミノ−３−（３，４−ジヒドロカルボスチリル
−５−イル）オキシ−２−プロパノール・１塩酸
塩を得る。

融点 242〜244℃ 〔α〕¹⁶ _D＝−14.3゜（Ｃ＝１、H₂O） NMR（100MHz、D₂O）：δ＝1.46（9H、ｓ）、2.26
−2.66（2H）、2.74−3.08（2H）、3.10−3.46
（2H）、4.04−4.46（3H）、6.48−6.84（2H）、7.08
−7.32（1H）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｒは低級アルキル基を、Ｙはハロゲン原
   子、アルキルスルホニルオキシ基又はアリールス
   ルホニルオキシ基をそれぞれ示す。） で表わされる〔5S〕−オキサゾリジン−２−オン
   誘導体と式 で表わされる５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ
   カルボスチリルとを反応させ、次いで得られる一
   般式 （式中、Ｒは前記に同じ。） で表わされる光学活性の〔5S〕−（＋）−５−（３，
   ４−ジヒドロカルボスチリル−５−イル）オキシ
   メチル−３−アルキルオキサゾリジン−２−オン
   を加水分解することを特徴とする一般式 （式中、Ｒは前記に同じ。） で表わされる光学活性〔2S〕−（−）−１−アルキ
   ルアミノ−３−（３，４−ジヒドロカルボスチリ
   ル−５−イル）オキシ−２−プロパノールの製造
   法。