JP2001505562A - オキサゾリン誘導体の製造のための方法および中間体 - Google Patents

オキサゾリン誘導体の製造のための方法および中間体

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Abstract

(57)【要約】 殺節足動物性のオキサゾリン誘導体並びにそれらの製造のための方法および中間体が開示される。中間体は式（Ｉ）［式中、Ｒおよびｎは明細書に開示されている］を有するラセミ体または鏡像異性体に富んだ化合物である。

Description

【発明の詳細な説明】 オキサゾリン誘導体の製造のための方法および中間体 発明の分野 本発明は殺節足動物性のオキサゾリン類並びにそれらの製造のための方法およ び中間体に関する。 発明の背景 本発明は新規な中間体および殺節足動物活性を有することが知られている特定 のオキサゾリン類の製造に関する。ＷＯ９６／１１１９０、ＥＰ５９４１７９− Ａ１およびＵＳ５,３５４,９０５はオキサゾリン製造方法を開示しているが、本 発明は今までの製法では費用がかかりすぎるかまたは複雑すぎるために制限され ていたこれらの特定のオキサゾリン類の可能性のある商業的製法を提供するもの である。その製法がそれらの好ましさに加えて顕著な利点も与えるようなオキサ ゾリン類の新規な製造方法の発見に対する継続的な要望がある。本発明の方法は 、既知であり且つ市販されている出発物質を典型的に使用する新規でそして直接 的なルートを提供する。 発明の要旨 本発明は式Ｉ： ［式中、 ＲはＨ、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2Ｒ4、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2Ｒ4、 から選択され、 Ｒ4はＯＣ(Ｏ)Ａｒ、Ｃｌ、またはＢｒであり、 Ｒ5はＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＯＳＯ2Ａであり、 Ａはメチル、フェニルまたはｐ−トリルであり、 Ａｒは２,６−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニルまたは２−クロロ−６ −フルオロフェニルであり、 ｎは１または２であり、そして ＊はステレオジェン中心である］ を有する新規な化合物およびその塩類並びにそれらの製造方法に関する。 および＊により示されるステレオジェン中心を有し、Ｓ立体配置において鏡像異 性体に富んだ化合物の混合物を含んでなる組成物にも関する。 本発明はさらに、式III： ［式中、 Ａｒは２,６−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニルまたは２−クロロ−６ −フルオロフェニルであり、 ｎは１または２であり、 ＸはＣｌ、ＢｒまたはＯＳＯ2Ａであり、 Ａはメチル、フェニルまたはｐ−トリルであり、そして ＊はステレオジェン中心である］ の化合物を環化することを含んでなる、式II：［式中、Ａｒ、ｎおよび＊は上記定義のとおりである］ のラセミ体または鏡像異性体に富んだ殺節足動物性のオキサゾリンを製造する方 法に関する。 本発明はさらに、式IV： ［式中、 ｍは０、１または２である］ の化合物をＡｒＣＮと反応させることにより式IIIの化合物を製造する追加の段 階を含んでなり、但しｍが０である時には酸化を行ってｎが１または２である化 合物を与える方法、並びに式VI： の化合物を還元することにより式Ｖ：の化合物を製造する追加の段階を含んでなる方法、並びに式VII： の化合物を三塩化アルミニウムの存在下でＣｌＣＨ2Ｃ(Ｏ)Ｃｌと反応させるこ とにより、ｍが１または２である式VIの化合物を製造する追加の段階を含んでな る方法にも関する。 本発明はさらに、式VIIの化合物を式ＡｒＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ＝ＣＨＣｌ、 ＡｒＣ(Ｏ)ＮＨＣＨＯＨＣＨ2Ｃｌおよび ＡｒＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ(ＣＨ2Ｃｌ)ＯＣＨ(ＣＨ2Ｃｌ)ＮＨＣ(Ｏ)Ａｒの化合物並び にそれらの混合物から選択される化合物と反応させることを含んでなる、ＸがＣ ｌである式IIIの化合物を製造する追加の段階を含ん でなる方法にも関する。 本発明はさらに、ＡｒＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ＝ＣＨＣｌ、 ＡｒＣ(Ｏ)ＮＨＣＨＯＨＣＨ2Ｃｌおよび ＡｒＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ(ＣＨ2Ｃｌ)ＯＣＨ(ＣＨ2Ｃｌ)ＮＨＣ(Ｏ)Ａｒ［式中、Ａｒ は２,６−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニルまたは２−クロロ−６−フ ルオロフェニルである］から選択される式を有する化合物、そして特に式VIII： ＡｒＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ(ＣＨ2Ｃｌ)ＯＣＨ(ＣＨ2Ｃｌ)ＮＨＣ(Ｏ)Ａｒ VIII ［式中、Ａｒは２,６−ジフルオロフェニルである］を有する化合物、並びに触 媒の存在下に溶媒中で式IX： ＡｒＣＯＮＨ2 IX のアミドをクロロアセトアルデヒドと反応させることにより式VIIIの化合物を製 造する方法にも関する。 発明の詳細 本発明は、星印により示されるステレオジェン中心においてラセミ体または鏡 像異性体に富んでいる式Ｉの化合物（式IIの化合物を含む）およびそれに導く重 要な中間体を製造するためのスキームＡ１、Ａ２、Ａ３、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｃ １、Ｃ２およびＣ３により示される新規な方法を包含する。 ［式中、 ｎは０、１または２であり、そして Ａｒは２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニルまたは２−クロロ−６ −フルオロフェニルである］ この開示全体にわたり化学構造で使用される星印はステレオジェン中心を同定す るものであり、[Ｈ]は還元を示し、そして[Ｏ]は酸化を示す。スキームＡ１ ［式中、 ｎは１または２であり、 ＸはＣｌ、ＢｒまたはＯＳＯ2Ａであり、Ａはメチル、フェニルまたはｐ−トリ ルであり、 Ｒ6はＨまたはＣＨ(ＣＨ2Ｘ)ＮＨＣ(Ｏ)Ａｒであり、そして Ａｒは２,６−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニルまたは２−クロロ−６ −フルオロフェニルである］。スキームＡ２ ［式中、 ｎは１または２であり、 ＸはＣｌまたはＢｒであり、そして Ａｒは２,６−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニルまたは２−クロロ−６ −フルオロフェニルである］。スキームＡ３ ［式中、 ｎは１または２であり、 ＸはＣｌまたはＢｒであり、そして Ａｒは２,６−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニルまたは２−クロロ−６ −フルオロフェニルである］。スキームＢ１ ［式中、 Ｒ1はＮ(ＣＨ3)2またはＯＲ2であり、 Ｒ2はＣ1−Ｃ4アルキルであり、 ＸはＣｌまたはＢｒであり、そして Ａｒは２,６−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニルまたは２−クロロ−６ −フルオロフェニルである］。スキームＢ２ ［式中、 ｎは０、１または２であり、 ＸはＣｌまたはＢｒであり、そして Ａｒは２,６−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニルまたは２−クロロ−６ −フルオロフェニルである］。スキームＢ３ ［式中、 Ａｒは２,６−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニルまたは２−クロロ−６ −フルオロフェニルである］。スキームＣ１ ［式中、 Ｒ1はＮ(ＣＨ3)2またはＯＲ2であり、 Ｒ2はＣ1−Ｃ4アルキルであり、 ＸはＣｌまたはＢｒであり、そして Ａｒは２,６−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニルまたは２−クロロ−６ −フルオロフェニルである］。スキームＣ２ ［式中、 Ｒ１はＮ(ＣＨ3)2またはＯＲ2であり、 Ｒ2はＣ1−Ｃ4アルキルであり、 ＸはＣｌまたはＢｒであり、そして Ａｒは２,６−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニルまたは２−クロロ−６ −フルオロフェニルである］。スキームＣ３ ［式中、 Ｒ1はＮ(ＣＨ3)2またはＯＲ2であり、 Ｒ2はＣ1−Ｃ4アルキルであり、 ＸはＣｌまたはＢｒであり、そして Ａｒは２,６−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニルまたは２−クロロ−６ −フルオロフェニルである］。 スキームＡ１−Ａ３において、式１（ｎは１または２である）の酸化された化 合物は４−[(ジフルオロメチル)スルフィニル]−または４−[(ジフルオロメチル )スルホニル]ビフェニルからスキームＡ１、Ａ２またはＡ３の方法により式２の アミド類（式ＩおよびIIIの化合物を含む）を介して製造される。スキームＢ１ −Ｂ３において、ビフェニルの硫黄−誘導体を同様な方法を介して式８または９ のチオールに変換し、それらを次にスルフィド１（ｎは０である）、スルホキシ ド１(ｎは１である)、またはスルホン１（ｎは２である）に相当する式１の化合 物に転化することができる。スキームＣ１−Ｃ３において、式１（ｎは０である ）の化合物は式７のビフェニルチオールの誘導体から式１１のＳ−保護された化 合物を介して製造してもよく、それらはさらに環化、脱保護、およびジフルオロ メチル化により処理される。 スキームＡ１−Ｃ３の方法は、式１のラセミ体または非−ラセミ体の殺節足動 物性のオキサゾリン類の製造に特に有用である特に価値ある中間体、例えば式： ［式中、 Ｒは から選択され、 Ａｒは２,６−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニルまたは２−クロロ−６ −フルオロフェニルであり、 Ｒ3はＨ、ＣＯＲ1、またはＣＨＦ2であり、 Ｒ1はＮ(ＣＨ3)2またはＯＲ2であり、 Ｒ2はＣ1−Ｃ4アルキルであり、 Ｒ4はＣｌ、またはＢｒであり、 Ｒ5はＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＯＳＯ2Ａであり、ここでＡはＣＨ3、フェニル 、またはｐ−トリルであり、そして ｎは０、１または２であり、そして ＊はステレオジェン中心であり、 但し、 Ｒ3がＣＯＲ1である時には、ｎは０であり、 ＲおよびＲ3がＨである時には、ｎは２であり、そして ＲがＨである時には、Ｒ1はＮ(ＣＨ3)2以外である］ を有するラセミ体または鏡像異性体に富んだ化合物を与える。ｎが２であり且つ Ａｒが２,６−ジフルオロフェニルであるスキームＡ１およびＡ２の方法が経済 的理由のために特に注目される。増加した殺節足動物活性のためには、少なくと も２０％ほどＳ鏡像異性体に富んだ式１の組 成物および式１のＳ鏡像異性体を生ずる前駆体が好ましい。 スキームＡ１−Ａ３の方法は反応式１−１３に概述される。 式１の化合物は、反応式１に示されているように、式２のアミド類の環化によ り、例えば低級アルコールの如き溶媒中または例えばトルエンもしくはジクロロ メタンの如き水−不混和性溶媒中溶液としての０．９〜２当量の例えばアルカリ −金属水酸化物の如き強塩基と、例えば第四級−ハロゲン化アンモニウムの如き 相転移触媒の存在下で接触させることにより製造される。この反応は典型的には ５〜３５℃で０．５〜６時間にわたり行われ、そして生成物は水による希釈、濃 縮、および濾過により単離される。 反応式１ ［式中、 ｎは０、１または２であり、 Ａｒは２,６−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、または２−クロロ− ６−フルオロフェニルであり、そして ＸはＣｌ、もしくはＢｒ、またはＯＳＯ2Ａであり、ここでＡはＣＨ3、フェニル 、またはｐ−トリルである］。 式２の化合物は、反応式２に示されている通りにして、式３の化合物 （これは式Ｉの化合物に含まれそして式VIIの化合物を含む）と式４の化合物（ 式VIIIの化合物を含む）もしくは式１５の化合物またはそれらの混合物との縮合 により製造される。この反応は、例えば、それらに限定されないが、硫酸、燐酸 、または弗化水素酸の如き適当な酸またはルイス酸により、場合により例えば、 それらに限定されないが、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、または酢 酸の如き不活性希釈剤の存在下で、触媒作用を受ける。この反応は典型的には− １０〜１００℃の間で行われ、０〜２５℃が好ましい。生成物は水による希釈お よび濾過により単離される。 反応式２ ［式中、 ｎは１または２であり、 Ａｒは反応式１に関して定義されている通りであり、そして ＸはＣｌまたはＢｒであり、 Ｒ6はＨまたはＣＨ(ＣＨ2Ｘ)ＮＨＣ(Ｏ)Ａｒである］。 式４の化合物は、例えば、それらに限定されないが、メタンスルホン酸、ｐ− トルエンスルホン酸、硫酸、または塩化水素の如きルイス酸または酸触媒の存在 下における式１４のアリールアミド類とハロアセトアルデヒドの反応により製造 される。 この反応は、例えば、それらに限定されないが、ジクロロメタン、塩化ブチル 、１，２−ジクロロエタンまたはトルエンの如き適当な有機溶媒の存在下に、３ ８−１００℃で行われ、４０−４５℃の温度が好ましい。水はクロロアセトアル デヒドから最初に適当な手段により、または反応を行いながら共沸的に除去する ことができる。例えば、共沸による反応混合物からの水の除去は反応を完了させ るために必要である。混合物の沸点は必要な時には真空の適用により調節するこ とができる。適当な溶媒が使用される時には、式４の化合物の濾過による選択的 な単離が可能である。反応式３はこの変換を示す。 増加した反応時間は式４および式１５の化合物の混合物を与える。 Ｒ6が低級アルキルである式４の化合物は米国特許第５,３５４,９０５号に記載 されている。 反応式３ ［式中、 Ａｒは反応式１に関して定義されている通りであり、 ＸはＣｌまたはＢｒであり、そして Ｒ6はＨまたはＣＨ(ＣＨ2Ｘ)ＮＨＣ(Ｏ)Ａｒである］。 式３（ｎは２である）のビフェニルスルホンは、反応式４に示されて いる通りにして、２.０〜３.０酸素当量の例えば、それらに限定されるものでは ないが、過酢酸または過酸化水素の如き酸化剤を用いる対応するスルフィド３（ ｎは０である）の酸化により製造される。例えば、強酸またはタングステン酸塩 、モリブデン酸塩、もしくはバナジウム酸塩の如き触媒を後者の試薬と共に使用 すること、並びにこの方法を例えば酢酸の如き溶媒中で行うことが有利である。 この方法は、典型的には、２.５当量の３０％水性過酸化水素を３（ｎは０であ る）および４〜８部の２〜６モル％のタングステン酸ナトリウムを含有する酢酸 の溶液に５０〜１００℃の間で、好ましくは６５〜７５℃の間で、０.５〜５時 間にわたり加えることにより実施される。生成物は水による希釈および濾過によ り単離される。式３（ｎは１である）の対応するスルホキシドは、例えば、J．M arch，Advanced Organic Chemistry，Reactions，Mechanisms，and Structure， 4th edition，J．Wiley & Sons，New York，p.1202に引用されているものの如き 多数の標準的な酸化方法のいずれかにより容易に製造されることは当業者には自 明である。 反応式４ 式３（ｎは０である）のスルフィドは、反応式５に示されている方法により、 ４−ビフェニルチオールと１〜３当量のクロロジフルオロメタンの反応により、 ０．９〜２．０当量の、例えば、それらに限定されるも のではないが、水酸化ナトリウムの如き塩基を使用して、例えばジオキサンまた はＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの如き溶媒中で製造される。生成物は水による 希釈および濾過により単離される。 反応式５ 式２の化合物の別の合成法は、反応式６に示されているような式１６のハロヒ ドリン（これらは式ＩおよびIVの化合物に含まれそして式Ｖの化合物を含む）ま たは式１７のオレフィンと式１８の適当なベンゾニトリルとのリッター(Ritter) 反応を含む。この反応は、反応物を例えば硫酸またはメタンスルホン酸の如き強 酸と、場合により例えばジクロロメタンまたは１,２−ジクロロエタンの如き不 活性希釈剤を用いて、接触させることにより実施される。ハロヒドリンが反応物 である時には、オレフィンがこの方法における中間体である。生成物は水による 希釈および例えばヘキサンの如き溶媒を用いる結晶化により単離される。或いは 、生成物は有機溶媒で抽出されそしてその後の処理に送られる。 反応式６ ［式中、 ｎは０、１、または２であり、 Ａｒは反応式１に関して定義されている通りであり、そして ＸはＣｌ、Ｂｒ、またはＯＳＯ2Ａであり、ここでＡはＣＨ3、フェニルまたはｐ −トリルである］。 式１６のハロヒドリン類は、反応式７に示されている通りにして、式５の対応 するハロゲン化フェナシル類（これらは式Ｉの化合物に含まれ、そして式VIの化 合物を含む）から、例えば、それらに限定されないが、ジボランまたはホウ水素 化ナトリウムの如き還元剤を用いて製造される。後者の試薬が経済的理由のため に好ましくそして典型的には例えば水性テトラヒドロフランの如き水性有機媒体 中で０.２〜０.６、好ましくは０.３５モル当量のホウ水素化ナトリウムを用い て０〜３５℃の間で、好ましくは１０℃で、７〜１１の間のｐＨ値において実施 される。生成物は一般的には水または希水性酸による希釈、濃縮、および濾過に より単離される。 反応式７ ［式中、 ｎおよびＸは反応式６で定義されている通りである］。 式５のハロゲン化フェナシル類は、反応式８に示されている通りにし て、式３のビフェニル誘導体と０.９〜１.５当量の例えば塩化クロロアセチルの 如きハロゲン化または無水ハロアセチル、および１.８〜２.５モル当量の例えば 三塩化アルミニウムの如き強力なアシル化触媒とのフリーデル−クラフツ反応に より、好ましくは例えばジクロロメタンまたは１,２−ジクロロエタンの如き不 活性溶媒中で製造される。この反応は典型的には、反応物を一緒に溶液状で三塩 化アルミニウムのスラリーに−５〜６０℃の間で、好ましくは２５℃で加え、そ れらを０.５〜１５時間にわたり反応させそして混合物を氷で急冷することによ り実施される。生成物を濃縮および濾過により単離しそして例えばイソプロパノ ールの如き適当な溶媒からの再結晶化またはそれを用いる洗浄により精製して望 ましくない異性体を除去する。 反応式８ ［式中、 ｎは１または２であり、そして ＸはＣｌまたはＢｒである］。 式１の化合物の非ラセミ型(nonracemic versions)は、反応式９に概述されて いる通りにして、水−不混和性有機溶媒中での２〜２.５当量の例えば水酸化ナ トリウムの如き水性塩基の存在下における当業者に既知である方法による式１９ の非ラセミ体アミン塩とほぼ１当量の式２０の適当な塩化アロイルとの反応によ り製造される。式２の中間生成物は 濃縮および結晶化により単離されそして反応式１に概述されている方法で式１の 化合物に転化される。或いは、追加の０.５−３当量の塩基を反応混合物に適当 な相転移触媒と共に加えて、式１の化合物をより直接的に与える。 反応式９ ［式中、 ｎ、Ａｒおよびｘは反応式６で定義されている通りである］。 式１９の非ラセミ体化合物（これは式Ｉの化合物に含まれる）は、反応式１０ に示されている通りにして、式２１の非ラセミ体アジド類から接触水素化または 当該技術分野で既知である他の方法（例えば亜燐酸トリメチルとの反応、その後 の加水分解：A．Zidani et al.，Bull．Chem．Soc．Fr．1992，129，71）により 製造される。典型的には、式２１の化合物を例えばＰｔ、またはＰｄの如き貴金 属触媒上で、例えば０．９〜３当量の例えばＨＣｌの如き酸を含有するメタノー ルの如き溶媒中で水素気体と接触させ、触媒を濾過し、そして溶媒を除去して式 １９のアミノ−クロリドをその塩酸塩として与える。反応式１０ ［式中、 ｎおよびＸは反応式６で定義されている通りである］。 式２１の非ラセミ体アジド類は、反応式１１に示されている通りにして、式６ の非ラセミ体メタンスルホネート類（これは式Ｉの化合物に含まれる）を、好ま しくは、例えばＮ−メチルピロリドンの如き極性有機溶媒中で、５〜５０℃の間 で０.９〜３当量の例えばナトリウムアジドの如き安息香酸の塩と接触させるこ とにより製造される。(Ｒ)−立体構造にされた前駆体から生ずる(Ｓ)−鏡像異性 体から主としてなる生成物が水による希釈および濾過または抽出により単離され る。 反応式１１ ［式中、 ｎおよびＸは反応式６で定義されている通りである］。 式６の非ラセミ体メタンスルホネート類は、反応式１２に示されている通りに して、式１６の非ラセミ体ハロヒドリン類（Ｒ鏡像異性体）か ら、場合により例えばジクロロメタンの如き不活性溶媒中で、後者を１.０〜２. ０当量のハロゲン化または無水メタンスルホニルおよび１〜１０当量の例えばピ リジンの如き酸結合剤と接触させることにより製造される。好ましくは、反応は 溶媒としてのピリジン中で−１０〜３５℃の間で実施され、そして生成物は水に よる希釈および濾過により単離される。 反応式１２ ［式中、 ｎおよびＸは反応式６で定義されている通りである］。 式１６の非ラセミ体ハロヒドリン類（Ｒ鏡像異性体）は、反応式１３に示され ている通りにして、式５の塩化フェナシル類から後者を例えばテトラヒドロフラ ンの如き適当な溶媒中で例えば[Ｓ−(Ｒ*,Ｓ*)]−２−アミノ−１,２−ジフェニ ルエタノール（または(１Ｓ,２Ｒ)−２−アミノ−１,２−ジフェニルエタノール とも称される）の如き光学的に活性なアミノーアルコールの存在下で当該技術分 野で既知である方法（例えば、G．Quallich and T.M．Woodall，Synlett.1993， 929）に従い０.３〜１モル当量の例えばボラン−硫化ジメチル錯体の如きボラン 還元剤と接触させることにより製造される。主として(Ｒ)−鏡像異性体からなる 生成物が水性酸による希釈、濃縮、および濾過により単離される。反応式１３ ［式中、 ｎおよびＸは反応式６で定義されている通りである］。 スキームＢ１−Ｂ３の方法は、反応式１４−２６に概述されている。 式５のハロゲン化フェナシル類は、反応式１４に示されている通りにして、例 えば、それらに限定されないが、臭素または塩化スルフリルの如き試薬を用いる 式２２のケタール類のハロゲン化およびその後の水性酸を用いる加水分解により 製造される。最初の反応は、典型的には、例えばジクロロメタンまたはテトラヒ ドロフランの如き無水不活性溶媒中で実施され、そしてハロゲン化剤（０.９〜 １.２当量）が−１０〜３５℃の間で加えられる。中間体ハロケタールは単離さ れるか、或いは水または水性ＨＣｌ、ＨＢｒ、もしくは硫酸を反応混合物に加え 、それを次に４０〜１００℃の間に加熱してケタール基を加水分解する。生成物 は濃縮および濾過により単離されそして例えばイソプロパノールの如き適当な溶 媒からの再結晶化により精製される。反応式１４ ［式中、 ｎは０、１または２であり、そして ＸはＣｌまたはＢｒである］。 化合物２２（ｎは０である）は、反応式１５に示されている通りにして、反応 式５に関して記載された方法により化合物８のジフルオロメチル化により製造さ れる。化合物８は式７の化合物から反応式８に関して記載された工程と同様にし て塩化アセチルおよび三塩化アルミニウムを用いるアセチル化、並びにその後の 当業者に既知であるケタール化および鹸化工程により製造される。式７（Ｒ1は ＯＲ2である）の出発物質は当業者に既知である工程によるビフェニル−４−チ オールとクロロ蟻酸アルキルの反応により製造できる。式７（Ｒ1はＮＭｅ2であ る）の化合物はビフェニル−４−オールからニューマン−ワルト転位（J．Chem ．Soc.，Perkin I，1987，187）により製造される。式２２（ｎは１である）ま たは２２（ｎは２である）の化合物は、当業者に既知である酸化方法により、例 えば、緩衝された過酸、またはＮａＯＣｌ／ＲｕＣｌ3により、製造される。反応式１５ ［式中、 Ｒ1はＮ(ＣＨ3)2またはＯＲ2であり、そして Ｒ2はＣ1−Ｃ4アルキルである］。 或いは、化合物８は、反応式１６に示されている通りにして、当業者に既知で ある工程により化合物２３のチオール化（J．Chem．Soc.，Perkin I，1988，110 ，4197）により製造される。 反応式１６ 式２の化合物は、反応式１７に示されている通りにして、式２４のヒドロキシ アミド類（これは式Ｉの化合物に含まれる）と例えばオキシ塩 化燐、三臭化燐、または塩化チオニルの如き試薬との反応によっても製造される 。この反応は一般的には溶媒としての試薬中でまたは有利には例えばジクロロメ タンの如き不活性希釈剤中で−５〜４０℃の間で実施され、そして生成物は濃縮 乾固、または水による希釈、濃縮、および濾過により単離される。 反応式１７ ［式中、 ｎは０、１、または２であり、 Ａｒは反応式１に関して定義されている通りであり、そして ＸはＢｒまたはＣｌである］。 式２４の化合物は、反応式１８に示されている通りにして、例えば、それらに 限定されないが、エーテル、テトラヒドロフラン、またはエタノールの如き適当 な有機溶媒中での例えばホウ水素化リチウム、ホウ水素化カルシウムなどの如き 適当な試薬を用いる式２５の化合物の還元により製造される。この反応は一般的 には０〜１００℃の間で実施される。 Ｒ7がＨである式２５のカルボン酸類に関しては、例えばヨウ素の如き適当な触 媒が使用される（J．Org．Chem．1993，58，3568）。Ｒ7が低級アルキルである 式２５のエステル類は対応する酸類から当業者に既知であるエステル化方法によ り製造される。 反応式１８ ［式中、 ｎは０、１、または２であり、 Ｒ7はＨまたはＲ2であり、 Ｒ2はＣ1−Ｃ4アルキルであり、 Ａｒは反応式１に関して定義されている通りであり、そして ＭはＬｉ、Ｃａなどである］。 式２５のカルボン酸類は、式３の化合物および式２６のα−ヒドロキシ−馬尿 酸誘導体から反応式１９に示されている反応により製造され、それは反応式２と 全く同様にして実施される。Ｒ7＝Ｒ2である式２５の化合物を製造する時には、 反応式１９の反応を行った後に当業者に既知である工程によるエステル化の追加 段階を行うことが必要となるかもしれない。反応式１９ ［式中、 ｎは１または２であり、 Ａｒは反応式１に関して定義されている通りであり、 Ｒ7はＨまたはＲ2であり、そして Ｒ2は反応式１８に関して定義されている通りである］。 或いは、式２４の化合物は、反応式９に関して記載された工程と同様にして、 反応式２０に従う式２７の化合物と式２０のハロゲン化アロイルの反応により製 造される。 反応式２０ 式２７の化合物は、反応式２１に示されている通りにして、式２４の化合物か ら当業者に既知である工程を使用する加水分解により製造される。反応式２１ ［式中、 ｎ、は０、１、または２であり、そしてＡｒはフェニルである］。 或いは、ｎが０である式２５の化合物は、式２８の化合物から、アルカリ−金 属水酸化物、アルコキシド、または炭酸塩の存在下における、例えば、それらに 限定されないが、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノール、トルエン、ま たはジメチルホルムアミドの如き典型的な溶媒中での、過剰のクロロジフルオロ メタンとの反応により製造される。場合により、水を溶媒成分として加えること ができ、さらに例えば第四級アンモニウム塩またはトリ（ポリオキソアルキル） アミンの如き触媒を使用することができる。この反応は０〜１００℃で実施され 、好ましい範囲は２５〜７０℃である。生成物は当業者に既知である標準的工程 により単離される。反応式２２はこの変換を示す。 反応式２２ 式２８の化合物は、例えば錫もしくは亜鉛の如き金属、または塩化錫（II）を 例えば硫酸または塩酸の如き鉱酸と共に使用する式２９の化合物の還元により製 造される。 この反応は、例えば酢酸、アセトン、エタノールまたは水の如き適当な溶媒中 で、０〜１００℃の間の温度において、典型的には２５〜５０℃において実施さ れる。この変換は当業者に既知である多くの他の試薬を使用して行ってもよい（ 例えばＥＰ６８７,６７１−Ａ１）。反応式２３はこの変換を示す。 反応式２３ 式２９の化合物は、式３０の化合物から、塩化ホスホリルまたは塩化チオニル およびジメチルホルムアミドから製造される試薬を使用して製造することができ る（Fieser & Feiser Reagents for Organic Synthesis，Vol.1，284）。この反 応は、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロエタンの如き有機溶 媒中で、そして０〜８０℃の温度において、典型的には２５℃において実施され る。反応式２４はこの変換を示す。反応式２４ ［式中、 Ｒ2およびＡｒは反応式１９に関して定義されている通りである］ 式３０の化合物は、式３１の化合物から例えばメタノール、エタノールなどの 如き過剰のアルコール系溶媒の使用により製造される。場合により使用される例 えば、それに限定されないが、塩化水素の如き無水酸触媒を使用することもでき る。この反応は−１０〜１００℃において実施されるが一般的には２５℃におい て実施される。反応式２５はこの変換を示す。 反応式２５ ［式中、 Ａｒは反応式１９に関して定義されている通りである］。 式３１の化合物は、４−ビフェニルスルホン酸（Org．React.，III，141）お よび２−ヒドロキシ馬尿酸のアリール置換された誘導体（Tetrahedron 1977，33 ，881）から容易に製造されるが、水が例えば１,２− ジクロロエタンまたはトルエンの如き適当な溶媒の使用によりグリオキシル酸か ら共沸的に除去される場合には後者の製造工程ははるかに改良される。α−ヒド ロキシ馬尿酸のエステル誘導体およびエーテル誘導体は当業者に既知である標準 的化学工程により製造される。この反応は、例えば、それらに限定されないが、 硫酸、燐酸または三塩化アルミニウムの如き酸またはルイス酸により触媒作用を 受ける。必要なら、例えば酢酸、ジクロロエタンまたはジクロロメタンの如き適 当な有機溶媒が使用される。この反応の温度は−１０〜１００℃の範囲であり、 ０〜２５℃の範囲が好ましい。反応式２６はこの変換を示す。 反応式２６ ［式中、 Ｒ7およびＡｒは反応式１９に関して定義されている通りである］。 スキームＣ１−Ｃ３の方法は、スキームＡ１−Ａ３のもの（反応式１−１３） と全く同様にして実施できる。式３３の化合物は例えば酢酸エチルまたはトルエ ンの如き有機溶媒中での式２０のハロゲン化アロイルと式３２のアミン類との反 応によっても製造される。一般的には例えばトリエチルアミンまたは水性炭酸水 素ナトリウムの如き酸捕獲剤が使用される。この反応は−１０〜１００℃の間で 実施され、２５℃の温度が好ましい。反応式２７はこの変換を示す。反応式２７ ［式中、 Ｒ1はＮ(ＣＨ3)2またはＯＲ2であり、 Ｒ7はＨまたはＲ2であり、 Ｒ2はＣ1−Ｃ4アルキルであり、 そしてＡｒは反応式１に関して定義されている通りである］。 式３２（Ｒ7は低級アルキルである）のカルボン酸エステル類は、式３２（Ｒ7 はＨである）の炭酸類から当業者に既知である標準的エステル化工程により製造 される。 式３２のビフェニリルグリシン誘導体は、式７の化合物から例えばホルミル化 合成およびその後のストレッカー(Strecker)アミノ酸合成（例えば、J．March， Advanced Organic Chemistry，Reactions，Mechanisms，and Structure，4th ed ition，J．Wiley & Sons，New York，PP.545 and 965参照）の如き既知である工 程により容易に入手できる。式３３のビフェニリルグリシン誘導体も式７の化合 物から反応式１９と同様な方法によっても容易に入手できる。 式３５（例えば、ＭはＮａである）の塩類は、反応式２８に示されているよう に、式３（ｎは２である）のスルホンの製造において有用である。既知であるビ フェニルスルホニルクロリド、３４、は標準的技術（Houben-Weyl，Methoden de r Organischen Chemie 1955，9，300）により還元され、そして生じたスルフィ ン酸塩類が多くの方法（例えば、J．Org．Chem．1989，54，3023）のいずれかに より３（ｎは２である）に転化される。反応式２８ ［式中、 ＭはＮａ、ＫまたはＬｉである］。 苦労することなく、当業者は以上の記述を用いて本発明をその最大程度まで利 用できることが信じられる。従って、下記の実施例は単なる説明のためであり、 そして如何なる方法でも開示を限定するものではない。百分率はクロマトグラフ ィー溶媒混合物または他の指示があるもの以外は重量による。クロマトグラフィ ー溶媒混合物に関する部数および百分率は断らない限り容量による。1Ｈ ＮＭＲ スペクトルはテトラメチルシランからのｐｐｍダウンフィールドで報告される。 ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｄｄ＝二重項 の二重項、ｄｔ＝三重項の二重項、ｂｒ ｓ＝広い一重項。 実施例１ ４’−(２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル)[１,１'−ビフェニル]−４−チオール オーバーヘッドスタラー、温度計、Ｎ2入り口付きの還流コンデンサーおよび スクラッバーが備えられた乾いた５００ｍＬ三首フラスコに、１５０ｍＬの無水 Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、３１.９ｇ（０.１００モル）の無 水２−(４'−ブロモ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)−２−メチル−１,３−ジ オキソラン（M.E.Sigman，T.Autrey，and G.B.Schuster，J．Am．Chem．Soc．19 88，110，4197）、および８.３ｇ（０.１２モル）の無水ナトリウムチオメトキ シドを充填した。窒素をコンデンサー上でスクラッバー中に流しながら混合物を 約１５０℃に加熱した。１時間後に、追加の８.３ｇのＮａＳＭｅを加え、加熱 を１時間続け、そして第三の８.３ｇ部分を加えた。さらに約２時間後に、混合 物を４０℃に放冷しそして３００ｍＬの氷水を加え、次に５０ｍＬの水中の１２ ｍＬの氷酢酸を加えた。固体を濾過し、水（５×５０ｍＬ）で洗浄し、吸引−乾 燥し、そして真空中で乾燥して２７ｇの粗製メルカプタンを与え、それは９４％ と検定された（ＧＣ面積、９４％収率）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１.７（ｓ,３Ｈ）、３.５（ｓ,１Ｈ）、３.８（ ｍ,２Ｈ）、４.１（ｍ,２Ｈ）、７.３５（ｄ,２Ｈ）、７.４５（ｄ,２Ｈ）、７. ５５（ｓ,４Ｈ）。 実施例２ ２−[４'−[(ジフルオロメチル)チオ][１,１'−ビフェニル]−４−イル]−２−メチル−１,３−ジオキソラン ２.７ｇ（１０ミリモル）の４'−(２−メチル−１,３−ジオキソラン −２−イル)[１,１'−ビフェニル]−４−チオールの１０ｍＬのジメチルホルム アミド中スラリーをクロロジフルオロメタンの雰囲気下で撹拌しそして１.０ｍ Ｌの５０％水性ＮａＯＨを加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、３０ｍＬ のｐＨ４緩衝液で中和し、そしてエーテルで抽出した。エーテル抽出物を１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）そして濃縮して粗製生成物を橙色の油 状で与え、それは放置すると結晶化した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１.７ （ｓ,３Ｈ）、３.８（ｍ,２Ｈ）、４．１（ｍ,２Ｈ）、６.８５（ｔ,１Ｈ,Ｊ＝ ６０Ｈｚ）、７.５５（ｄ,２Ｈ）、および７.６（ｍ,６Ｈ）。 実施例３ ２−クロロ−１−[４'−[(ジフルオロメチル)チオ][１，１'−ビフェニル]−４ −イル]エタノンおよび２−ブロモ−１−[４'−[(ジフルオロメチル)チオ][１，１'−ビフェニル]−４−イル]エタノン ８.０ｇ（２５ミリモル）の２−[４'−[(ジフルオロメチル)チオ][１,１'−ビ フェニル]−４−イル]−２−メチル−１,３−ジオキソランおよび３０ｍＬの無 水１,２−ジクロロエタンの溶液を５℃に冷却しそして塩化スルフリル（２.３ｍ Ｌ、３.８ｇ、２８ミリモル）を注射器を介して加えた。溶液を自然に周囲温度 に暖めそして濃縮乾固した。アセトン（４０ｍＬ）、５ｍＬの水、および２ｍＬ の３７％ＨＣｌを加え、そして混合物を５５℃に１８時間加熱した。冷却しなが ら且つ種結晶を加えながら混合物を２０ｍＬの水で希釈して生成物を沈澱させた 。濾過、冷たい５０％水性ＭｅＯＨによる洗浄および乾燥後に、粗製固体（７. ２ｇ、９２％）を８０ｍＬの熱いイソプロパノール（ｉ−ＰｒＯＨ）中でスラリ ー化し、良く撹拌しながら３０分間放冷し、そして濾過して５. ６ｇの２−クロロ−１−[４'−[(ジフルオロ−メチル)チオ][１,１'−ビフェニ ル]−４−イル]エタノンを与えた、融点１０２−１０４℃。濾液の部分的濃縮に より０.９ｇの第二収量が得られた。クロマトグラフィーおよび／またはＣＨ2Ｃ ｌ2／ＭｅＯＨからの再結晶化により分析標準を製造した、融点１０４〜１０５ ℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ４.７５（ｓ,２Ｈ）、６.８８（ｔ,１Ｈ）、 ７.６５（ＡＢｑ,４Ｈ）、７.７（ｄ,ＡＢｑのＡ,２Ｈ）、８.０８（ｄ,ＡＢｑ のＢ,２Ｈ）。 同様なブロモメチルケトンを上記の通りにして塩化スルフリルを臭素で置換し そして加水分解段階中でＨＣｌの代わりにＨＢｒを使用して製造して、２−ブロ モ−１−[４'−[(ジフルオロ−メチル)チオ][１，１'−ビフェニル]−４−イル] エタノンを与えた、融点９４〜９６℃。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ４.４５（ｓ,２Ｈ）、６.８８（ｔ,１Ｈ,Ｊ＝６ ０Ｈｚ）、７.６５（ＡＢｑ,４Ｈ）、７.７（ｄ,ＡＢｑのＡ,２Ｈ）、８.０８（ ｄ,ＡＢｑのＢ,２Ｈ）。 実施例４ Ｓ−[４'−(クロロアセチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]ジメチルカルバモチオエート ３８.０ｇ（０.１４８モル）のＳ−[１,１'−ビフェニル]−４−イル]ジメチ ルカルバモチオエート、４００ｍＬのジクロロメタン、および１４.２ｍＬ（２ ０.１ｇ、０.１７８モル）の塩化クロロアセチルの混合物を５℃に冷却しそして ４３ｇ（０.３２モル）の粉末状の無水塩化アルミニウムを一部分ずつ２０分間 にわたり５〜１０℃で加えた。冷却浴を除去し、黄褐色スラリーを自然に２０℃ に暖め、２０℃に２０分間保ち、そして５℃に再冷却した。混合物を良く撹拌し ながら３００ｇの氷 上に注ぎ、そして周囲温度でそのまま２０分間撹拌した。有機相を分離し、水相 を２０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、そして一緒にした抽出物を濃縮乾固した。残 渣を６０ｍＬのトルエンでスラリー化し、２００ｍＬのヘキサンを加え、そして スラリーを濾過した。ケーキをヘキサンで洗浄しそして吸引−乾燥して４６.２ ｇ（９４％収率）の生成物を薄黄色固体状で与えた、融点１４４℃。1Ｈ−ＮＭ Ｒ（ＣＤＣｌ3）：δ３.１（ｂｒ,６Ｈ）、４.７２（ｓ,２Ｈ）、７.６（ＡＢｑ ,４Ｈ）、７.７（ＡＢｑのｄ,２Ｈ）、８.０３（ＡＢｑのｄ,２Ｈ）；13Ｃ−Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３６.９、４５.７、１２７.４、１２７.６、１２９.２、 １２９.５、１３３.３、１３６.０、１４０.２、１４５.８、１６６.４、１９０ .５ｐｐｍ。 実施例５ ４'−[２−(２,６−ジフルオロフェニル)−４,５−ジヒドロ−４−オキサゾリル ][１，１'−ビフェニル]−４−チオール（または２−(２，６−ジフルオロフェ ニル)−４,５−ジヒドロ−４−(４'−メルカプト[１,１'−ビフェニル]−４−イル)オキサゾールと称される） １２.０ｇのＳ−[４'−[２−クロロ−１−(２,６−ジフルオロベンゾイル)ア ミノ]エチル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]ジメチルカルバモチオエートの ６０ｍＬのメタノール中スラリーを窒素で脱気しそして１５.０ｍＬのメタノー ル中２５％ＮａＯＭｅを充填した。混合物を６０℃に約５時間加熱し、周囲温度 に冷却し、そして３ｍＬの酢酸で中和した。スラリーを８０ｍＬの水で希釈しそ して濾過した。固体を水で洗浄し、吸引−乾燥し、そしてジクロロメタン中に再 溶解させた。溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）そして濃縮し、そして残渣をイソプロ パノールで スラリー−洗浄し、濾過し、そして吸引−乾燥して８.７ｇ（９４％）の粗製生 成物を与えた、融点１３３−１３９℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ４.３５ （ｓ,１Ｈ，ｅｘｃｈ ｗ／Ｄ2Ｏ）、４.３５（ｔ,１Ｈ）、４.８２（ｄｄ,１Ｈ ）、５.５０（ｄｄ,１Ｈ）、７.０（ｔ,２Ｈ）、７.３５（ｄ,２Ｈ）、７.４３ （ＡＢｑ,４Ｈ）、７.５７（ｄ,２Ｈ）。 実施例６ ４−[４'−[(ジフルオロメチル)チオ][１,１'−ビフェニル]−４−イル]−２−( ２,６−ジフルオロフェニル)−４,５−ジヒドロオキサゾール ３.７ｇの４'−[２−(２,６−ジフルオロフェニル)−４,５−ジヒドロ−４− オキサゾリル][１,１'−ビフェニル]−４−チオール（または２−(２,６−ジフ ルオロフェニル)−４,５−ジヒドロ−４−(４'−メルカプト[１,１'−ビフェニ ル]−４−イル)オキサゾールと称される）の１５ｍＬのＤＭＦ中溶液に窒素を流 し、０℃に冷却し、２ｍＬの液体クロロジフルオロメタンおよび３ｍＬの３３％ 水性ＮａＯＨを充填した。混合物を５℃で１時間撹拌し、８０ｍＬの水で希釈し 、そしてトルエンで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そ して濃縮して油とした。生成物をヘキサン中２０％酢酸エチルを用いるシリカゲ ルを通す濾過および水性イソプロパノールを用いる結晶化により精製して２.０ ｇの生成物を与えた、融点７７−７９℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ４.３ ５（ｔ,１Ｈ）、４.８５（ｄｄ,１Ｈ）、５.５２（ｄｄ,１Ｈ）、６.８５（ｔ, １Ｈ,Ｊ＝６０Ｈｚ）、７.０（ｔ,２Ｈ）、７.４３（ｍ,３Ｈ）、７.６（ｍ,６ Ｈ）。 実施例７ (Ｓ)−Ｓ−[４'−[２−クロロ−１−[(２,６−ジフルオロベンゾイル) アミノ]エチル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]ジメチルカルバモチオエート 窒素入り口、隔壁、および磁気スタラーが備えられた乾いた５００ｍＬ側腕フ ラスコに窒素を流し、５００ｍｇ（２.３５ミリモル）の[Ｓ−(Ｒ*，Ｓ*)]−２ −アミノ−１,２−ジフェニルエタノール（または(１Ｓ,２Ｒ)−(＋)−２−アミ ノ−１,２−ジフェニル−エタノールと称される）および１５ｍＬの無水テトラ ヒドロフラン（ＴＨＦ）を充填し、そして３.５ｍＬ（３５ミリモル）の１０Ｍ ボラン−硫化ジメチル錯体を注射器を介して加えた。溶液を周囲温度で１６時間 撹拌してオキサボロリジジン触媒の生成を完了させ、そして１６.５ｇ（５０ミ リモル）のＳ−［４'−(クロロアセチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]ジメ チルカルバモチオエートの２００ｍＬの無水ＴＨＦ中溶液を注射器ポンプを介し て２時間にわたり加えた。メタノール（１ｍＬ）を注射器を介して徐々に加え、 引き続き１００ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを加えた。ＴＨＦを回転蒸発器により減圧下 で除去しそして固体を濾過し、水で洗浄しそして真空中で乾燥して１６.２ｇ（ ９８％）のクロロヒドリンを与えた、融点１８４−１８５℃。1Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ ＤＣｌ3）：δ２.９５(ｄ,１Ｈ,ＯＨ)、３.１（ｂｒ,６Ｈ）、３.７（ＡＢｑの ｄ,２Ｈ）、４.９（ｍ,１Ｈ）、７.４（ＡＢｑのｄ,２Ｈ）、７.５５（ＡＢｑ, ４Ｈ）、７.６（ＡＢｑのｄ,２Ｈ）。ＨＰＬＣ（Regis(S,S)WHELK-0.1 １.２５ ｃｍ×４.６ｍｍカラムを用いて３０％ｉ−ＰｒＯＨ／ヘキサンを溶離剤として 用いて行われた）により測定されたｅ.ｅ.は９３％であった。苛性を用いる水性 濾液の処理および濾過により触媒の一部（２５０ｍｇ、５０％）が回収された。 ３.３５ｇの(Ｒ)−Ｓ−[４'−(２−クロロ−１−ヒドロキシエチル)[１,１'− ビフェニル]−４−イル]ジメチルカルバモチオエートおよび６ｍＬの無水ピリジ ンのスラリーを１５℃において撹拌した。塩化メタンスルホニル（１.２ｍＬ） を注射器を介して徐々に加え、そして冷却浴を除去した。混合物を自然に周囲温 度に暖めそして３０分間保った。冷水（５ｍＬ）を加え、引き続き５ｍＬの濃塩 酸の２０ｍＬの水中溶液を加えた。固体を濾過し、１０ｍＬ部分の水で３回洗浄 し、そして真空中で乾燥して３.８ｇ（９２％）のクロロヒドリンメシレートを 与えた、融点１２３−２４℃。1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ２.９５（ｓ,３Ｈ） 、３.１（ｂｒ,６Ｈ）、３.８（ＡＢＸのＡ,１Ｈ）、３.９２（ＡＢＸのＢ,１Ｈ ）、５．７２（ＡＢＸのＸ,１Ｈ）、７.４９(ＡＢｑのｄ,２Ｈ)、７.５６（ｓ, ４Ｈ）、７.６２（ＡＢｑのｄ,２Ｈ）。 ３.２ｇの粗製乾燥(Ｒ)−Ｓ−[４'−[２−クロロ−１−[(メチルスルホニル) オキシ]エチル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]ジメチルカルバモチオエート 、０.６０ｇのナトリウムアジドおよび７ｍＬのＮ−メチルピロリジノン（ＮＭ Ｒ）の混合物を窒素下で４０℃において１時間にわたり磁気的に撹拌した。水（ ３５ｍＬ）を加えそして混合物を濾過し、１５ｍＬ部分の水で３回洗浄し、そし て真空中で乾燥して３.２ｇ（９７％）の粗製アジドを与えた。1Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ ＤＣｌ3）：δ３.１（ｂｒ,６Ｈ）、３.７（ｄ,２Ｈ）、４.７９（ｔ，ＩＨ）、 ７.４（ＡＢｑのｄ,２Ｈ）、７.５６（ｓ,４Ｈ）、７.６２（ＡＢｑのｄ,２Ｈ） 。 温度計および窒素バブラーが備えられた１００ｍＬの側腕フラスコに２.４ｇ （６.７ミリモル）の(Ｒ)−Ｓ−[４'−(１−アジド−２−クロロエチル)[１,１' −ビフェニル]−４−イル]ジメチルカルバモチオエー ト、１０ｍＬのエタノール、および１.０ｍＬ（１.０ｇ、８ミリモル）の亜燐酸 トリメチルを充填した。混合物を還流下で１時間加熱し、その後に加熱を停止し そして１.１ｍＬ（１.４ｇ、１４ミリモル）の３７％水性ＨＣｌを加えた。加熱 を還流下で１８時間にわたり再び行いそして生じたスラリーを周囲温度に冷却し 、１０ｍＬのジエチルエーテルで希釈し、濾過し、そして吸引−乾燥して２.３ ｇのアミン塩酸塩を白色固体状で与えた、融点２１９−２２１℃。1Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ３.０（２つのｂｒ ｓ,６Ｈ）、３.１（ｂｒ,６Ｈ）、４ .１（ｍ,２Ｈ）、４.７（ｍ,１Ｈ）、７.５（ＡＢｑのｄ,２Ｈ）、７.７（ＡＢ ｑ,４Ｈ）、７.７５（ＡＢｑのｄ,２Ｈ）、９.０（ｂｒ,２Ｈ）。 １１ｍＬのジクロロメタン中の１.８５ｇの(Ｓ)−Ｓ−[４'−(１−アミノ−２ −クロロエチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]ジメチルカルバモチオエート および１.０ｇの塩化２,６−ジフルオロベンゾイルに５ｍＬの１０％水性Ｎａ2 ＣＯ3溶液を加え、そして混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。有機相を分離 し、濃縮し、そして粗製生成物を水およびヘキサン類で洗浄しそして吸引−乾燥 して２.１４ｇのクロロ−アミドを与えた、融点２１８−２２０℃。1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）：δ３.０８（２つのｂｒ ｓ,６Ｈ）、４.０（ｄｑ,１Ｈ）、５. ６(ｍ,１Ｈ)、６.７５（ｂｒ ｄ,１Ｈ）、７.０（ｔ,２Ｈ）、７.４(ｍ,１Ｈ)、 ７.４５（ｄ,２Ｈ）、７.６（ｍ,６Ｈ）。 実施例８ α−[(２,６−ジフルオロベンゾイル)アミノ]−４'−[[(ジメチルアミノ)−カルボニル]チオ][１,１'−ビフェニル]−４−酢酸メチル １０ｍＬの濃硫酸に２.３１ｇの[(２,６−ジフルオロベンゾイル)ア ミノ]ヒドロキシ酢酸（グリオキシル酸および２,６−ジフルオロベンズアミドか らの既知のα−ヒドロキシ馬尿酸に関するようにして製造された）および２.５ ０ｇのＳ−([１,１'−ビフェニル]−４−イル)ジメチルカルバモチオエートを加 え、そしてこの混合物を２時間にわたり撹拌しそして氷上に注いだ。黄色沈澱を 集めそして水で洗浄し、酢酸エチル中に溶解し、そして硫酸マグネシウム上で乾 燥した。この溶液を白色沈澱が生成するまで濃縮し、それを集めそして５０％酢 酸エチル／ヘキサンで洗浄しそして乾燥して２.０７ｇの固体を与えた。この固 体の１５ｍＬのメタノール中溶液に０.５６ｍＬの塩化チオニルを加え、そして この混合物を３.５時間にわたり撹拌しそして還流下で加熱した。反応混合物に 対する１６ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨの添加後に、揮発物質を回転蒸発器上で除去し 、そして残存混合物を酢酸エチルで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウム上 で乾燥した。溶液の濃縮およびヘキサンの添加で白色固体を製造し、それを集め そして乾燥して０.２７ｇの標記化合物を与えた。残存物質をシリカゲル上に吸 着させ、シリカゲルのカラムに適用し、そして６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶 離してさらに１.０４ｇの標記化合物を与えた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,３００ ＭＨｚ）：δ３.０−３.２（ｂｒ ｄ,６Ｈ）、３.８（ｓ,３Ｈ）、５.８（ｄ,１ Ｈ）、６.９−７.０（ｍ,２Ｈ）、７.２（ｂｒ ｄ,１Ｈ）、７.４（ｍ,１Ｈ）、 ７.５−７.６（ｍ,８Ｈ）。 実施例９ Ｓ−[４'−[１−[(２,６−ジフルオロベンゾイル)アミノ]−２−ヒドロキシエチル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]ジメチルカルバモチオエート ０.２７ｇの実施例８の通りにして製造された物質の５ｍＬの乾燥テトラヒド ロフラン中溶液に３.３５ｍＬの市販のホウ水素化リチウムの２.０Ｍテトラヒド ロフラン溶液を加え、そしてこの溶液を６時間にわたり撹拌しそして還流下で加 熱した。室温において、４ｍＬの１Ｎ塩酸水溶液を滴下し、そして混合物を酢酸 エチルで２回抽出した。一緒にした有機抽出物を水および塩化ナトリウム水溶液 で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮して、一部の残存溶媒を含 有する０.３０ｇの粘着性物質とした。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,３００ＭＨｚ） ：δ２.９−３.１（ｂｒ ｄ,６Ｈ）、３.９（ｍ,２Ｈ）、５.２（ｍ,１Ｈ）、６ .７−６.８（ｍ,１Ｈ）、６.９（ｍ,２Ｈ）、７.３−７.６（ｍ,９Ｈ）、並びに 酢酸エチルに関する共鳴。この反応を０.７５ｇのエステルの８ｍＬのテトラヒ ドロフラン中溶液および１.９ｍＬの２.０Ｍホウ水素化リチウム／テトラヒドロ フランを用いて相応する規模の処理工程で繰り返して、これも一部の残存溶媒を 含有するさらに０.７８ｇの粘着性生成物を与えた。 実施例１０α−(ベンゾイルアミノ)−４'−スルホ[１,１'−ビフェニル]−４−酢酸 合計５０ｇ（０.２５６モル）のα−ヒドロキシ馬尿酸を一部分づつ２００ｍ Ｌの濃硫酸に−５〜０℃において加えた。添加が完了した時に、混合物を２０分 間にわたり撹拌しそして６０ｇ（０.２５６モル）の４−ビフェニルスルホン酸 を一部分づつ加えた。混合物を０〜５℃において５時間にわたり撹拌しそして６ ００ｍＬの水、塩（７２ｇ）、および５０ｍＬの酢酸エチルの混合物中に温度が ２０℃を越えないような速度 で注いだ。混合物を２５℃において一夜撹拌した。混合物を濾過しそしてゴム状 固体を３×５０ｍＬの塩化ナトリウム溶液（等部分の飽和塩化ナトリウムおよび 水を混合することにより製造された）で洗浄した。固体を真空炉の中で７０℃に おいて一夜乾燥して少量の水および塩化ナトリウムで汚染された１０９ｇ（１０ ３％収率）の粗製生成物を与えた。 分析サンプルを水からの再結晶化により製造した、融点＞２５０℃。ＩＲ（Ｎ ｕｊｏｌ）：３３３１、１７４４、１６４１、１５７９、１５２５、１４８９、 １３４０、１２３７、１１８８、１１３３、１０４７、１０１２、１０００、８ １５ｃｍ-1。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ５.６４（ｄ,Ｊ＝７.２５Ｈｚ, １Ｈ）、７.４７−７.９５（ｍ,１３Ｈ）、９.１０（ｄ,Ｊ＝７.２Ｈｚ,１Ｈ） 。 実施例１１α−(ベンゾイルアミノ)−４'−スルホ[１,１'−ビフェニル]−４−酢酸メチル １２.４６ｇ（３０.３１ミリモル）のα−(ベンゾイルアミノ)−４'−スルホ[ １,１'−ビフェニル]−４−酢酸の６０ｍＬのメタノール中混合物に６ｇの無水 塩化水素を加えた。添加が完了した時に、混合物を２.５時間にわたり撹拌した 。溶媒を減圧下で除去した。 アセトンからの結晶化で１１.４７ｇ（８９％収率）の生成物を白色固体状で 与えた、融点＞２５０℃。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０、１７４３、１６４１、１ ５２９、１４８７、１２１９、１０３８ｃｍ-1。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ３.６８（ｓ,３Ｈ）、５.５７（ｂｒ ｓ,２ Ｈ）、５.７２（ｄ,Ｊ＝６.９Ｈｚ,１Ｈ）、７.４４−７.７１（ｍ,１１Ｈ）、 ７.９２−７.９５（ｍ,２Ｈ）、９.２４（ｄ,Ｊ＝６. ９Ｈｚ,１Ｈ）。 実施例１２ α−(ベンゾイルアミノ)−４'−(クロロスルホニル)[１,１'−ビフェニル]−４−酢酸メチル ２０.１９ｇ（４７.５０ミリモル）のα−(ベンゾイルアミノ)−４'−スルホ[ １,１'−ビフェニル]−４−酢酸メチルおよび８０ｍＬのＤＭＦの混合物に１３. ５７ｇ（０.１１モル）の塩化チオニルを１０〜１２℃で加えた。添加が完了し た時に、混合物を１.５時間にわたり撹拌しそして３００ｍＬの酢酸エチル中に 注いだ。有機混合物を４×１５０ｍＬの水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させて １４.５４ｇ（６９％収率）の生成物を固体状で与えた。 分析サンプルを酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶化により製造した、融点１ ５７−１５８℃（分解）。ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：１７３５、１６２５、１５８９ 、１５３５、１４６２、１３７９、１２７９、１１７４、１０８３、１０１２、 ８２２、７５３、７１３ｃｍ-1。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ５.８５（ｄ,Ｊ ＝６.５７Ｈｚ,１Ｈ）、７.３２（ｄ,Ｊ＝６.５７Ｈｚ,１Ｈ）、７.４３−７.６ ４（ｍ,２Ｈ）、７.７５−７.７７（ｍ,２Ｈ）、７.７８−７.８７（ｍ,２Ｈ） 、８.０７−８.１２（ｍ,２Ｈ）。 実施例１３ α−(ベンゾイルアミノ)−４'−メルカプト[１,１'−ビフェニル]−４−酢酸メチル 塩化水素を１０.１７ｇ（４５.０７ミリモル）の塩化錫（II）二水和物の７４ ｍＬの酢酸中混合物の中に固体が溶解するまで通した。４.０ ０ｇ（９.０１ミリモル）部分のα−(ベンゾイルアミノ)−４'−(クロロスルホ ニル)[１,１'−ビフェニル]−４−酢酸メチルを加えそして混合物を６時間にわ たり撹拌した。 混合物を５００ｍＬの塩酸（１Ｎ）中に注ぎそして水性混合物を２×１００ｍ Ｌの酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を２×１００ｍＬの塩酸（１ Ｎ）および７５ｍＬの水で洗浄しそして乾燥した。減圧下での溶媒の除去および シリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：１で溶離）で ０.９１ｇ（２６％収率）の生成物を白色固体状で与えた、融点１５０−１５２ ℃。ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３０７、１７３９、１６３７、１６０２、１５８０ 、１５３５、１４８３、１３７７、１３４８、１２９３、１１７５、１１０６、 １０９０、１００２、８０５ｃｍ-1。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３.４９（ ｓ,１Ｈ）、３.７９（ｓ,３Ｈ）、５.８１（ｄ,Ｊ＝６.９４Ｈｚ,１Ｈ）、７.２ ２(ｄ,Ｊ＝６.７５Ｈｚ,１Ｈ)、７.３１−７.５６(ｍ,１１Ｈ)、７.８２−７.８ ５（ｍ,２Ｈ）。 実施例１４ α−(ベンゾイルアミノ)−４'−[(ジフルオロメチル)チオ][１,１'−ビフェニル] −４−酢酸メチル ７.７３ｇ（２１.０ミリモル）のα−(ベンゾイルアミノ)−４'−メルカプト[ １,１'−ビフェニル]−４−酢酸メチルの２１ｍＬのＤＭＦ中溶液を２１ｍＬの ＤＭＦ中の４.０４ｇ（４２.０ミリモル）のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドに １０℃において滴下した。混合物は濃橙色になりそして１５分間撹拌した。クロ ロジフルオロメタンを反応物中で１５分間泡立たせた。反応物を〜１８℃に暖め た。混合物を３０分間撹拌 しそして２００ｍＬの塩酸（１Ｎ）中に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出しそ して一緒にした抽出物を水で洗浄した。乾燥および溶媒の除去で８.１４ｇの粗 製生成物を与えた。 シリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：１で溶離） で１.３１ｇの純粋な生成物を固体状で与えた、融点１１９−１２１.５℃。ＩＲ （Ｎｕｊｏｌ）：３３２５、１７４８、１６４２、１５２８、１４８７、１３２ ４、１２７８、１２２３、１１９４、１１７８、１０６５、１０２３、８１８、 ７６１、６９０ｃｍ-1。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３.８１（ｓ,３Ｈ）、５ .８３（ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ,１Ｈ）、６.８６（ｄ,Ｊ＝５.７Ｈｚ,１Ｈ）、７.２４− ７.２６(ｍ,１Ｈ)、７.４３−７.６６（ｍ,１１Ｈ）、７.８３−７.８６(ｍ,２ Ｈ)。 実施例１５ Ｎ−[１−[４'−[(ジフルオロメチル)チオ][１,１'−ビフェニル]−４−イル]−２−ヒドロキシエチル]ベンズアミド ５.５１ｇ（１２.９ミリモル）のα−(ベンゾイルアミノ)−４'−[(ジフルオ ロメチル)チオ][１,１'−ビフェニル]−４−酢酸メチルの２０ｍＬのＴＨＦ中溶 液を５ｍＬのＴＨＦ中の０.４２ｇ（１９.２ミリモル）のホウ水素化リチウムに 温度が３０℃を越えないような速度で滴下した。添加が完了した時に、混合物を 室温で４時間撹拌し、そして１５０ｍＬの塩酸（１Ｎ）中に注いだ。混合物を３ ×４０ｍＬの酢酸エチルで抽出しそして一緒にした抽出物を乾燥しそして蒸発さ せて生成物を５.１４ｇ（〜１００％収率）の白色固体状で与えた、融点１３４ −１３６℃(分解)（少量のヘキサン／エーテルで洗浄した後）。1Ｈ−ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ3）：δ４.０３（ｄ,Ｊ＝４.６Ｈｚ,２Ｈ）、５.２８−５.３３(ｍ, １Ｈ）、６.８５（ｔ,Ｊ＝５６.８Ｈｚ,１Ｈ）、７.００（ｄ,Ｊ＝６.９Ｈｚ,１ Ｈ）、７.４１−７.８４（ｍ,１３Ｈ）。本質的に同じ工程により別のサンプル を製造した。ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３２１６、１６３７、１５７９、１５３０、 １３１０、１０７３、１００４、８２０ｃｍ-1；ｍ／ｅ（ｍ＋１）４００。 実施例１６ β−アミノ−４’−[(ジフルオロメチル)チオ][１,１'−ビフェニル]−４−エタノール ５.１４ｇのＮ−[１−[４′−[(ジフルオロメチル)チオ][１,１'−ビフェニル ]−４−イル]−２−ヒドロキシエチル]ベンズアミド、９.５ｍＬの水酸化ナトリ ウム溶液（１.５４ｇ、３８.５ミリモル、９.５ｍＬの水中）、および３６ｍＬ のエタノールの混合物を〜４０時間にわたり沸騰させた。混合物を室温に放冷し そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を水中に溶解し、そして水性混合物を３× ７０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を乾燥しそして溶媒を減圧 下で除去した。得られた白色固体を少量のエーテルで洗浄して２.６９ｇ（７０ ％収率）の生成物を与えた与えた、融点１０７.５−１１０.５℃。ＩＲ（Ｎｕｊ ｏｌ）：３３３３、３２８１、１５９７、１３１３、１０７３、１０４２、８９ ５、８２０ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３.５６−３.６３（ｍ,１Ｈ ）、３.７６−３.８１（ｍ,１Ｈ）、４.０９−４.１３（ｍ,１Ｈ）、６.８６（ ｔ,Ｊ＝５７.０Ｈｚ,１Ｈ）、７.４１−７.６５（ｍ,８Ｈ）。 塩化水素を用いる母液の処理でさらに０.６ｇ（１４％収率）の生成物を塩酸 塩として与えた。 実施例１７ Ｎ−[１−[４'−[(ジフルオロメチル)チオ][１,１'−ビフェニル]−４ーイル]−２−ヒドロキシエチル]−２,６−ジフルオロベンズアミド ０.１３７ｇ（０.７７６ミリモル）の塩化２,６−ジフルオロベンゾイルの１ ｍＬのジクロロメタン中溶液を０.２３ｇ（０.６９３ミリモル）のβ−アミノ− ４'−[(ジフルオロメチル)チオ][１,１'−ビフェニル]−４−エタノール塩酸塩 、１.５ｍＬのジクロロメタン、および１.５ｍＬの炭酸水素ナトリウム（飽和水 溶液）の混合物に滴下した。混合物を２時間撹拌し、そして１０ｍＬの水で希釈 した。混合物を３×２０ｍＬのジクロロメタン、３５ｍＬのジクロロメタンで抽 出し、そして有機相を分離した。一緒にした抽出物を乾燥しそして蒸発させた。 シリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶離 ）で０.２８ｇ（９３％収率）の生成物を白色固体状で与えた、融点１５６.５− １５７℃。ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３２９４、１６４９、１６２４、１５８９、１ ５３５、１３０９、１２３３、１０７１、１００４、８１９ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭ Ｒ（ＣＤＣｌ3）：δ２.１５（ｔ,Ｊ＝５.７５Ｈｚ,１Ｈ）、４.０３−４.０６ （ｍ,２Ｈ）、５.３３−５.３７（ｍ,１Ｈ）、６.８１（ｄ,Ｊ＝７.２Ｈｚ,１Ｈ ）、６.８６（ｔ,Ｊ＝５７Ｈｚ,１Ｈ）、６.９４−６.９９（ｍ,２Ｈ）、７.３ ５−７.４３（ｍ,１Ｈ）、７.４８（ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,２Ｈ）、７.５０−７.６５ （ｍ,６Ｈ）。 実施例１８ Ｎ−[２−クロロ−１−[４'−[(ジフルオロメチル)チオ][１,１'−ビフェニル]−４−イル]エチル]−２,６−ジフルオロベンズアミド ０.３７ｇ（３.１ミリモル）部分の塩化チオニルを１.２０ｇ（２.７ ５ミリモル）のＮ−[１−[４'−[(ジフルオロメチル)チオ][１,１'−ビフェニル ]−４−イル]−２−ヒドロキシエチル]−２,６−ジフルオロベンズアミドおよび １０ｍＬのトルエンに加えた。混合物を３.２５時間にわたり４５℃に暖めた。 追加部分の０.２５ｇ（２.１ミリモル）の塩化チオニルを加えそして混合物をさ らに１時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却しそして溶媒を減圧下で除去して１ .１８ｇ（９６％収率）の生成物を灰白色の固体状で与えた。シリカゲル上での クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン類１：２で溶離）で分析サンプルを 与えた、融点１４６−１４７℃。ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３２９０、１６５２、１ ６２５、１５３９、１３１１、１２３４、１０６５、１００９、８１８ｃｍ-1；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３.９６−４.０８（ｍ,２Ｈ）、５.６２−５.６ ８（ｍ,１Ｈ）、６.６５（ｄ,Ｊ＝７.３Ｈｚ,１Ｈ）、６.８６（ｔ,Ｊ＝５７Ｈ ｚ,１Ｈ）、６.９５−７.０２（ｍ,２Ｈ）、７.３０−７.４８（ｍ,３Ｈ)、７. ５０−７.６７（ｍ,６Ｈ）。 実施例１９ ４−[４'−[(ジフルオロメチル)チオ][１,１'−ビフェニル]−４−イル]２−(２, ６−ジフルオロフェニル)−４,５−ジヒドロオキサゾール ０.０９３ｇ（１.１６ミリモル）部分の水酸化ナトリウム溶液（５０％）を３ .５ｍＬのＤＭＦ中の０.５３ｇ（１.１６ミリモル）のＮ−[２−クロロ−１−[ ４'−[(ジフルオロメチル)チオ][１,１'−ビフェニル]−４−イル]エチル]−２, ６−ジフルオロベンズアミドに滴下した。３時間後に、別の部分である０.０４ ５ｇ（０.５６ミリモル）の水酸化ナトリウム溶液（５０％）を加えた。ＴＬＣ により反応が完了した時に、混合物を水（５０ｍＬ）中に注いだ。水性混合物を ３×５０ｍＬの酢酸 エチルで抽出した。一緒にした抽出物を乾燥しそして溶媒を減圧下で除去した。 残渣を１００ｍＬのエーテル中に溶解した。エーテル溶液を５０ｍＬの水で洗浄 し、乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去して０.３５ｇ（７２％収率）の生成物 を実施例６の生成物と区別できない薄黄色の固体状で与えた。 実施例２０Ｎ−(クロロエテニル)−２,６−ジフルオロベンズアミド ５ｇ（３１.８ミリモル）の２,６−ジフルオロベンズアミド、６ｇ（３１ミリ モル）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物、および３５ｍＬの１,２−ジクロロ エタンの混合物を沸騰させた。 水共沸物を除去しそして追加の１,２−ジクロロエタンを必要に応じて加えた 。１０ｇ（６３.６ミリモル）部分のクロロアセトアルデヒド（５０％）をでき るだけ急速に混合物に加えた。水共沸物を除去し、そして必要なら１,２−ジク ロロエタンを加えた。頭部温度が〜８０℃に達した時に、５ｇ（３１.８ミリモ ル）の別の部分のクロロアセトアルデヒド（５０％）を混合物に加えた。頭部温 度が〜８３℃に達するまで蒸留を続けた。混合物を室温に放冷しそして１００ｍ Ｌの炭酸水素ナトリウム（飽和）中に注いだ。混合物を８０ｍＬの１,２−ジク ロロエタンで希釈しそして濾過した。有機相を分離した。濾過からの固体を１０ ０ｍＬの酢酸エチル中に溶解しそして有機相と一緒にした。一緒にし有機抽出物 を乾燥しそして溶媒を減圧下で除去して５.８ｇのゴム状固体を与えた。 ０.５ｇの少部分の生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル ／ヘキサン２：３で溶離）により精製して０.１８ｇの純粋生 成物を与えた、融点６９.５−７２℃。ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３５１、３２３ １、３０８４、１６５８、１６２６、１５９３、１４９４、１３１８、１２８２ 、１２３２、１１４４、１０８２、１０５５、１０１０、９９６、９６９、９０ １、８８４ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ５.６３（ｄ,Ｊ＝６Ｈｚ,１ Ｈ）、６.９９−７.０４（ｍ,２Ｈ）、７.３５−７．３９（ｍ，１Ｈ）、７.４ ２−７.４９（ｍ,１Ｈ）、７.９６（ｂｒ ｓ,１Ｈ）、Ｃ9Ｈ6ＣｌＦ2ＮＯに関し て計算されたＨＲＭＳは２１７.０１０６であり、実測値は２１７.０１１６であ る。 実施例２１ Ｓ−[４'−[２−クロロ−１−[(２,６−ジフルオロベンゾイル)アミノ]エチル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]ジメチルカルバモチオエート １ｇ（４.５９ミリモル）のＮ−(クロロエテニル)−２,６−ジフルオロベンズ アミドの２ｍＬのジクロロメタン中溶液を４ｍＬの濃硫酸に０℃で加えた。１ｇ （３.８９ミリモル）部分のＳ−[１,１'−ビフェニル]−４−イル]ジメチルカル バモチオエートを混合物に加えそして混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を 冷蔵庫内に一夜貯蔵した。混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎそして混合物を濾 過した。固体を水（１００ｍＬ）で洗浄しそして真空中で７０℃で一夜撹拌して １.５２ｇ（８４％収率）の粗製生成物を固体状で与えた。 ０.５ｇの少部分をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢 酸エチル９：１で溶離）によりさらに精製して生成物を固体（０.１８ｇ）状で 与えた。ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３１０、１６６５、１６２５、１５９０、１５ ６２、１５２９、１３０２、１２６１、１２３２、１０９１、１０５１、１００ ４、９０９、８１７ｃｍ-1；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３.０８（２つのｂｒ ｓ,６Ｈ）、４.０（ｄｑ, １Ｈ）、５.６（ｍ,１Ｈ）、６.７５（ｂｒ ｄ,１Ｈ）、７.０（ｔ,２Ｈ）、７. ４（ｍ,１Ｈ）、７.４５（ｄ,２Ｈ）、７.６（ｍ,６Ｈ）。 実施例２２ α−(クロロメチル)−４'−[(ジフルオロメチル)チオ][１,１'−ビフェニル]−４−メタノール ３.０ｇの２−クロロ−１−[４'−[(ジフルオロメチル)チオ][１,１'−ビフェ ニル]−４−イル]エタノン、１５ｍＬのＴＨＦ、および２ｍＬのｐＨ７緩衝液の 混合物を５−１０℃に冷却した。１６０ｍｇのＮａＢＨ4を加え、そして撹拌を １時間続けた。混合物を濃縮しそして水と共に粉砕し、濾過し、そして固体をヘ キサンで洗浄しそして真空中で乾燥して２.４ｇ（８０％）の生成物を与えた、 融点６６−６８℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２.８２（ｄ,１Ｈ、ＯＨ）、 ３.７（ｄｄｄ,２Ｈ）、４.９５（ｍ,１Ｈ）、６.８５（ｔ,１Ｈ,Ｊ＝６０Ｈｚ ）、７.５（ＡＢｑのｄ,２Ｈ）、７.６（ｍ,６Ｈ）。 実施例２３ Ｎ−[２−クロロ−１−[４'−[(ジフルオロメチル)チオ][１,１'−ビフェニル]−４−イル]−２,６−ジフルオロベンズアミド ２.０ｇのα−(クロロメチル)−４'−[(ジフルオロメチル)チオ][１,１'−ビ フェニル]−４−メタノール、４.０ｇの２,６−ジフルオロベンゾニトリル、お よび１５ｍＬのジクロロメタンの混合物を５℃に冷却しそして０.８ｍＬの濃硫 酸を７分間にわたり滴下した。３０分後に、氷を加え、混合物をヘキサン類で希 釈し、そして粗製生成物を濾過しそし て乾燥して１.０ｇの生成物を与えた、融点１４４−１４５℃。1Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ ＤＣｌ3）：δ４.０（ｄｑ,２）、５.６（ｍ,１Ｈ）、６.７５（ｂｒ ｄ,１Ｈ） 、６.８５（ｔ,１Ｈ,Ｊ＝６０Ｈｚ）、７.０（ｔ,２Ｈ）、７.４（ｍ,１Ｈ）、 ７.５（ｄ,２Ｈ）、７.６（ｍ,６Ｈ）。濾液を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水 で洗浄し、濃縮し、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけてさらに０ .５ｇの生成物を与え、それは５２％の合計収率に相当した。 実施例２４ (Ｓ)−Ｓ−[４'−[２−(２,６−ジフルオロフェニル)−４,５−ジヒドロ−４−オキサゾリル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]ジメチルカルバモチオエート ２.３ｇの(Ｓ)−Ｓ−[４'−(１−アミノ−２−クロロエチル)[１,１'−ビフェ ニル]−４−イル]ジメチルカルバモチオエートおよび１.５ｇの塩化２,６−ジフ ルオロベンゾイルから上記の通りにして製造された(Ｓ)−Ｓ−[４'−[２−クロ ロ−１−[(２,６−ジフルオロベンゾイル)アミノ]エチル][１,１'−ビフェニル] −４−イル]ジメチルカルバモチオエートのサンプルをＥｔＯＡｃで、次にｉ− ＰｒＯＨで洗浄することにより精製しそして吸引−乾燥した。これを５０ｍＬの トルエン中でスラリー化し、５０ｍｇの臭化テトラブチルアンモニウムおよび１ .０ｇの５０％水性ＮａＯＨを加え、そして混合物を１時間にわたり急速に撹拌 し、トルエン層を傾斜し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮した 。残渣をｉ−ＰｒＯＨと共に粉砕して１.７ｇの生成物を与えた、融点１３５− １３６℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３.１（ｂｒ,６Ｈ）、４.３５（ｔ,１ Ｈ）、４.８５（ｄｄ,１Ｈ）、５．５２（ｄ ｄ,１Ｈ）、７.０（ｔ,２Ｈ）、７.４（ｍ,３Ｈ）、７.６（ｍ,６Ｈ）。 実施例２５ (Ｓ)−４'−[２−(２,６−ジフルオロフェニル)−４,５−ジヒドロ−４−オキサゾリル][１,１'−ビフェニル]−４−チオール ０.６０ｇの(Ｓ)−Ｓ−[４'−[２−(２,６−ジフルオロフェニル)−４,５−ジ ヒドロ−４−オキサゾリル][１,1'−ビフェニル]−４−イル]ジメチルカルバモ チオエート、５ｍＬのメタノール、および０.３０ｇの２５％ＮａＯＭｅ溶液の 混合物を７時間にわたり６０℃に加熱し、そして周囲温度に３時間放置した。０ .５ｍＬの酢酸および５ｍＬの水を加えた後に、生成物を濾過し、水で洗浄し、 吸引−乾燥して０.３０ｇの生成物を与えた、融点１３３−１３５℃。1Ｈ−ＮＭ Ｒ（ＣＤＣｌ3）スペクトルは実施例５のラセミ生成物のものと同じであった。 実施例２６ (＋／−)−４−(１−アジド−２−クロロエチル)−４'−[(ジフルオロメチル)チオ][１,１'−ビフェニル] ５.３ｇのα−(クロロメチル)−４'−[(ジフルオロメチル)チオ][１,１'−ビ フェニル]−４−メタノールおよび１０ｍＬの無水ピリジンの溶液を１０℃にお いて撹拌した。塩化メタンスルホニル（２.０ｍＬ）を注射器を介して徐々に加 え、そして冷却浴を除去した。混合物を自然に周囲温度に暖めそして３０分間に わたり保った。冷水（５ｍＬ）を加え、引き続き８０ｍＬの２Ｎ ＨＣｌを加え た。混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥しそして濃縮して粗製メシ レートを与えた。これを１.0ｇのナトリウムアジド、５ｍＬの水、０.２２ｇの 臭化テトラブチルアンモニウムおよび２０ｍＬのトルエンと共に５０℃で６時間 撹拌 し、冷却し、そして分離した。トルエン相を水で洗浄し、濃縮し、そしてシリカ ゲル上でクロマトグラフィーにかけて４.０ｇ（合計７０％）の生成物を油状で 与えた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３.７（ｄ,２Ｈ）、４.８（ｔ,１Ｈ）、 ６.８５（ｔ,１Ｈ,Ｊ＝６０Ｈｚ）７.４（ＡＢｑのｄ,２Ｈ）、７.６（ｍ,６Ｈ ）。 実施例２７ (＋／−)−α−(クロロメチル)−４'−[(ジフルオロメチル)チオ][１,１'−ビフェニル]−４−メタンアミン塩酸塩 ４.０ｇの(＋／−)−４−(１−アジド−２−クロロエチル)−４'−[(ジフルオ ロメチル)チオ][１,１'−ビフェニル]、１５ｍＬのトルエン、および２.０ｇの 亜燐酸トリメチルの溶液を１時間にわたり５０℃に加熱し、そして５０ｍＬのヘ キサン類および１ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを加えた。混合物をそのまま周囲温度で１ 時間撹拌すると、生成物が結晶化した。濾過およびヘキサン類による洗浄で２. ０ｇの生成物を与えた、融点１３１−１３３℃（分解）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ3）：δ３.６（ｄ,３Ｈ）、３.７５（ｄ,３Ｈ）、３.８（ｍ,２Ｈ）、４.６（ ｍ,１Ｈ）、６.８５（ｔ,１Ｈ，Ｊ＝６０Ｈｚ）、７.４５（ＡＢｑのｄ,２Ｈ） 、７.６（ｍ,７Ｈ）。この物質の一部（１.８ｇ）を還流下で１０ｍＬのメタノ ールおよび０.５３ｇの濃ＨＣｌと共に２４時間加熱し、冷却し、エーテルで希 釈し、そして濾過して１.３ｇの生成物を与えた、融点１６８−１７１℃（分解 ）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ４.１（ｍ,２Ｈ）、４.７（ｔ,１Ｈ）、 ７.５（ｔ,１Ｈ,Ｊ＝６０Ｈｚ）、７.６−７.８（ｍ,８Ｈ）、９.０（ｂｒ ｓ, ３Ｈ）。 実施例２８ (＋／−)−Ｎ−[２−クロロ−１−[４'−[(ジフルオロメチル)チオ][１,１'−ビフェニル]−４−イル]エチル]−２,６−ジフルオロベンズアミド １.１ｇの(＋／−)−α−(クロロメチル)−４'−[(ジフルオロメチル)チオ][ １,１'−ビフェニル]−４−メタンアミン塩酸塩の１３ｍＬの酢酸エチル中スラ リーに０.６０ｇの塩化２,６−ジフルオロベンゾイル、０.６０ｇの炭酸水素ナ トリウム、および３ｍＬの水を加えた。１５分後に、酢酸エチルを加えそして有 機相を水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして濃縮乾固 した。残渣をトルエン／ヘキサン類と共に粉砕し、濾過し、ヘキサン類で洗浄し 、そして吸引−乾燥して１.２２ｇの生成物を与えた、融点１４８−１５０℃。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ４.０（ｄｑ,２Ｈ）、５.６（ｍ,１Ｈ）、６.７５ （ｂｒ ｄ,１Ｈ）、６.８５（ｔ,１Ｈ,Ｊ＝６０Ｈｚ）、７.０（ｔ,２Ｈ）、７. ４（ｍ,１Ｈ）、７.５（ｄ,２Ｈ）、７.６（ｍ,６Ｈ）。 実施例２９ ４−[４'−[(ジフルオロメチル)チオ][１,１'−ビフェニル]−４−イル]−２−(２,６−ジフルオロフェニル)−４,５−ジヒドロオキサゾール ０.６gの２５％水性ＮａＯＨ、７０ｍｇの臭化テトラブチルアンモニウム（Ｔ ＢＡＢ）および１０ｍＬのトルエンの良く撹拌された混合物に１.０ｇの固体状 の(＋／−)−Ｎ−[２−クロロ−１−[４'−[(ジフルオロメチル）チオ][１,１' −ビフェニル]−４−イル]エチル]−２,６−ジフルオロベンズアミドを加えた。 ４５分後に、２ｍＬの水を１０ｍＬのジエチルエーテルと共に加えた。有機相を 水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして濃縮乾固した。残渣をヘキ サン類と共に粉砕 し、濾過し、そして吸引−乾燥して０.７０ｇの生成物を与えた、融点７５−７ ７℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）スペクトルは実施例６の生成物と同じであった 。 実施例３０ ４−[４'−[(ジフルオロメチル)スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]−２−(２,６−ジフルオロフェニル)−４,５−ジヒドロオキサゾール １.６７ｇの４−[４'−[(ジフルオロメチル)チオ][１,１'−ビフェニル]−４ −イル]−２−(２,６−ジフルオロフェニル)−４,５−ジヒドロオキサゾールの サンプルを３０ｍＬの酢酸エチル中に溶解し、１２.８ｇの二塩基性燐酸ナトリ ウムを加えそして市販の酢酸中３２％過酢酸溶液を滴下しながらこの懸濁液を周 囲温度で撹拌した。反応混合物を一夜撹拌した後に、それを２０ｍＬの水および ２０ｍＬの飽和水性亜硫酸水素ナトリウムで処理し、そしてこの混合物を３０分 間撹拌した。有機層を分離し、そして飽和水性炭酸ナトリウム溶液、水、および 食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣 をエーテル／ヘキサン類から再結晶化させそして生じた固体をガラスフリット上 で集め、２：１エーテル／ヘキサン類で洗浄しそして真空−乾燥して標記化合物 を白色固体状で得た、１.１７ｇの生成物、融点１１５−１１７℃。1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）：δ４.３−４.４（ｍ,１Ｈ）、４.８−４.９（ｍ,１Ｈ）、５.５ −５.６（ｍ,１Ｈ）、６.２２（ｔ,１Ｈ）、７.０（ｍ,２Ｈ）、７.４−７.５（ ｍ,３Ｈ）、７.６−７.７（ｍ,２Ｈ）、７.８−７.９（ｍ,２Ｈ）、８.０−８. １（ｍ,２Ｈ）。 実施例３１ [１,１'−ビフェニル]−４−チオール（または４'−メルカプト−１,１'−ビフェニルと称される） ２２８ｇのＳ−[１,１'−ビフェニル]−４−イルジメチルカルバモチオエート 、５００ｍＬのメタノール、および２５０ｇの水性５０％ＮａＯＨの混合物を還 流下で４０分間にわたり加熱し、５０℃に冷却し、そして３２０ｇの濃ＨＣｌを 約２Ｌの氷と共に注意深く加えた。混合物を濾過し、水で洗浄し、そして一夜吸 引−乾燥して１６０ｇ（９７％収率）の生成物を与えた、融点１０８−１１０℃ 。 実施例３２ Ｓ−([１,１'−ビフェニル]−４−イル)Ｏ−(２−メチルプロピル)カルボノチオエート ９.３ｇの[１,１’−ビフェニル]−４−チオール（または４'−メルカプト− １,１'−ビフェニルと称される）、４０ｍＬのジクロロメタン、０.２１ｇの硫 酸水素テトラブチルアンモニウム、および７.２ｇのクロロ蟻酸イソブチルの混 合物を５℃に冷却しそして１０.２ｇの２０％水性ＮａＯＨを１０分間にわたり 加えた。混合物をそのまま１５℃で３０分間撹拌し、相を分離し、そして有機相 を濃縮乾固した。残渣を１００ｍＬの冷たいイソプロパノール中でスラリー化し 、濾過し、そして吸引−乾燥して１２.９ｇ（９２％収率）の生成物を与えた、 融点７８−７９℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０.９０（ｄ,６Ｈ）、２.０ ０（ｓ,１Ｈ）、４.０５（ｄ,７.３５−７.５０（ｍ,３Ｈ）、７.６０（ｄ,２Ｈ ）、７.６０（ｓ,４Ｈ）。 実施例３３ Ｓ−[４'−(クロロアセチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル)Ｏ−(２−メチルプロピル)カルボノチオエート １２.５ｇの無水ＡｌＣｌ3および５０ｍＬのジクロロメタンの混合物を−５℃ に冷却しそして５.０５ｇの塩化クロロアセチルおよび１２.７ｇのＳ−([１,１' −ビフェニル]−４−イル)Ｏ−(２−メチルプロピル)カルボノチオエートの３０ ｍＬのジクロロメタン中溶液を１０分間にわたり加え、そして混合物をそのまま １０−１５℃において１時間撹拌した。混合物を氷水上に注意深く注ぎそしてそ のまま周囲温度で一夜撹拌した。相を分離し、有機層を濃縮乾固し、そして残渣 を１００ｍＬのイソプロパノールと共に撹拌し、濾過し、イソプロパノールで洗 浄し、そして吸引−乾燥して１４.７ｇ（９２％収率）の生成物を与えた、融点 １０８−１１０℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０.９０（ｄ,６Ｈ）、２.０ ０（ｓ,１Ｈ）、４.０５（ｄ,２Ｈ）、４.７３（ｓ,２Ｈ）、７.６５（ｓ,４Ｈ ）、７.７１（ｄ,２Ｈ）、８.０５（ｄ,２Ｈ）。 実施例３４ (＋／−)−Ｓ−[４'−[２−クロロ−１−[(２,６−ジフルオロベンゾイル)アミ ノ]エチル][１,１'−ビフェニル]−４−イル)Ｏ−(２−メチルプロピル)カルボノチオエート １１.３ｇのＳ−[４'−(クロロアセチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル)Ｏ −(２−メチルプロピル)カルボノチオエート、１６０ｍｇの酢酸、３ｍＬの水、 および５０ｍＬのＴＨＦの混合物を１０℃に冷却しそして５００ｍｇのホウ水素 化ナトリウムを一部分ずつ１５分間にわたり加えた。混合物をそのまま周囲温度 で１０分間撹拌し、２０ｍＬの水を加え、そして混合物を濃縮してＴＨＦのほと んどを除去した。水性スラリーを酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄しそし て濃縮乾固した。 残渣をヘキサン類で洗浄しそして吸引−乾燥して１０.１ｇ（８９％）のクロロ ヒドリンを与えた、融点９４−９５℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０.９５ （ｄ,６Ｈ）、２.００（ｓ,１Ｈ）、２.７２（ｄ,１Ｈ）、３.７０（ｄｄ,１Ｈ ）、３.７９（ｄｄ,１Ｈ）、４.０４（ｄ,２Ｈ）、４.９５（ｄｔ,１Ｈ）、７． ４７（ｄ,２Ｈ）、７.６０(ｄ,２Ｈ)、７.６０（ｓ,４Ｈ）。 ２０.０ｇの２,６−ジフルオロベンゾニトリルの２０ｍＬのジクロロメタン中 溶液を５℃に冷却しそして１３ｇの濃Ｈ2ＳＯ4を加えた。１５.０ｇの(＋／−) −Ｓ−[４'−[２−クロロ−１−ヒドロキシエチル][１,１'−ビフェニル]−４− イル)Ｏ−(２−メチルプロピル)カルボノチオエートを５分間にわたり５−１０ ℃で加えながら混合物を激しく撹拌した。３０分後に、混合物を撹拌しながら氷 上に注ぎそして１００ｍＬの水および１００ｍＬのヘキサン類を加えた。１５ｍ Ｌの水性２６％ＮＨ4ＯＨの１００ｍＬの水中溶液を加えそして混合物を周囲温 度で１時間撹拌して生成物を結晶化させた。濾過、水およびヘキサン類による洗 浄、並びに吸引−乾燥で１９.４ｇ（９４％）の生成物を与えた、融点１７１− １７３℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０.９０(ｓ,６Ｈ)、２.００（ｓ,ＩＨ ）、４.０２（ｍ,２Ｈ）、４.０５（ｄ,２Ｈ）、５.６５（ｄｔ,１Ｈ）、６.６ ５（ｂｒ ｄ,１Ｈ）、７.０（ｔ,２Ｈ）、７.４０（ｍ,１Ｈ）、７.４９（ｄ,２ Ｈ）、７.６０（ｓ,４Ｈ）、７.６２（ｄ,２Ｈ）。 実施例３５ ４'−[２−(２,６−ジフルオロフェニル)−４,５−ジヒドロ−４−オキサゾリル ][１,１'−ビフェニル]−４−チオール（または２−(２,６− ジフルオロフェニル)−４,５−ジヒドロ−４−(４'−メルカプト[１,１'−ビフェニル]−４−イル)オキサゾールと称される） ２.１０ｇの(＋／−)−Ｓ−[４'−[２−クロロ−１−[(２,６−ジフルオロベ ンゾイル)アミノ]エチル][１,１'−ビフェニル]−４−イル)Ｏ−(２−メチルプ ロピル)カルボノチオエート、１.５ｇの水性５０％ＮａＯＨ、および３０ｍＬの メタノールの混合物を窒素下で還流下で５分間加熱し、冷却し、水で希釈し、そ して酢酸で酸性化した。沈澱した生成物を濾過し、水で洗浄し、そして吸引−乾 燥して１.４６ｇ（９４％収率）の生成物を与え、そのＮＭＲは実施例５と同じ であった。 実施例３６ Ｎ,Ｎ'−[オキシビス(２−クロロエチリデン)]ビス[２,６−ジフルオロベンズアミド] ５０ｇ（０.３１８モル）の２,６−ジフルオロベンズアミド、７０ｇ（０.４ ４５モル）の水性クロロアセトアルデヒド（５０重量／重量％）、０.６ｇ（３. １５モル）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物、および８１ｍＬのジクロロメタ ンの混合物を沸騰させた。ジクロロメタン／水共沸物を１０プレート・オールダ ーシャウ(Oldershaw)・カラムを通して除去し、そして水を傾斜コンデンサーの 中で分離した。ジクロロメタンを傾斜コンデンサーからオールダーシャウ・カラ ムの頂部に戻しそして次に反応フラスコに戻した。混合物を合計２３時間にわた り沸騰させ、そして室温で合計４８時間にわたり撹拌した。 混合物を濾過して生成物を６４.８０ｇの白色固体状で与えた、８９％、融点 １７１−１７１.５℃（分解）(酢酸エチルからの再結晶化後)。 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３１９７、１６５８、１６２２、１５５２、１３ ５８、１３０７、１２３６、１１９０、１０３４、１００９、７９４ｃｍ-1。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）：３．７５−３．６２（ｍ,４Ｈ）、５.７４−５. ６６（ｍ,２Ｈ）、７.２５−７.１７（ｍ,４Ｈ）、７.６２−７.５１（ｍ,２Ｈ ）、９.５４（ｄ,Ｊ＝８.４５Ｈｚ,２Ｈ）。 Ｃ18Ｈ15Ｃｌ2Ｆ4Ｎ2Ｏ3（Ｍ＋Ｈ+）に関して計算されたＨＲＭＳは４５３.０３ ９６であり、実測値は４５３.０３８４である。 実施例３７ Ｎ−[２−クロロ−１−[４'−[(ジフルオロメチル)スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]エチル]−２,６−ジフルオロベンズアミド ４０ｍＬの硫酸に５℃において６.０４ｇ（２２.５ミリモル）の４−[(ジフル オロメチル)スルホニル]−１,１'−ビフェニルを加えた。５.１０ｇ（１１．３ ミリモル）のＮ，Ｎ'−[オキシビス(２−クロロエチリデン)]ビス[２,６−ジフ ルオロベンズアミド]の１０ｍＬのジクロロメタン中スラリーを温度が１０℃を 越えないようにして加えた。混合物を自然に１５℃に暖めそして３７５分間撹拌 した。混合物を２４０ｍＬの水および１０８ｍＬのジクロロメタンの混合物に滴 下した。混合物を３０分間撹拌した。有機層を除去しそして１００ｍＬの水酸化 ナトリウム溶液（０.１Ｎ）、１００ｍＬの水で洗浄し、乾燥し、そして減圧下 で蒸発させた。４０ｍＬのイソプロパノールからの結晶化で７.６５ｇ（６９％ ）の生成物を白色固体状で与えた。融点１４６−１４９℃。 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３２９８、１６５９、１６２７、１５９４、１５３０、 １３４９、１３０３、１２３３、１２０２、１１８８、１１６２、１１０４、１ ０８０、１００６、９０２、８１８ｃｍ-1。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３. ９６−４.０８（ｍ,２Ｈ）、５.６３−５.６ ９（ｍ,１Ｈ）、６.２２（ｔ,Ｊ＝５３.４Ｈｚ,１Ｈ）、６.７２（ｄ,Ｊ＝７.７ Ｈｚ,１１Ｈ）、６.９９（ｔ,Ｊ＝８.２Ｈｚ,２Ｈ）、７.３７−７.４６（ｍ,１ Ｈ）、７.５４（ｄ,Ｊ＝８.４Ｈｚ,２Ｈ）、７.６６（ｄ,Ｊ＝８.２Ｈｚ,２Ｈ） 、７.８２（ｄ,Ｊ＝８.２Ｈｚ,２Ｈ）、８.０４（ｄ,Ｊ＝８.２Ｈｚ,２Ｈ）。 実施例３８４−[(ジフルオロメチル)チオ]−１,１'−ビフェニル 温度計、窒素バブラー、気体入り口管、オーバーヘッドスタラー、排気付き添 加漏斗、気体−添加漏斗、およびコールドーフィンガーコンデンサーが備えられ た５００ｍＬ三首フラスコに４５.０ｇ（０.２４２モル）の[１,１'−ビフェニ ル]−４−チオールおよび１５０ｍＬのＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ ）を充填した。システムを表面下に窒素を流すことにより脱気し、０−５℃に冷 却し、そして３０ｍＬの液化したクロロジフルオロメタンを充填した。水性５０ ％ＮａＯＨの溶液（３０ｍＬ、４５ｇ、０.５６モル）を約２０分間にわたり加 えると、混合物が添加過程中に２８℃に発熱した。混合物を２５−３０℃にさら に３０分間保ち、２５０ｍＬの水で注意深く希釈し、そして沈澱した生成物を濾 過し、１００ｍＬ部分の水で３回洗浄し、２００ｍＬの水で充分スラリー−洗浄 し、そして５０℃／１００ｍｍで１８時間にわたり乾燥して５６.０ｇ（９８％ 収率）の生成物を薄褐色の固体状で与えた。サンプルをイソプロパノールからの 再結晶化により精製した。融点５６−５７℃。ＩＲ（ＫＢｒ）：１４７９、１３ ２３、１３１１、１０６０、１０３７、１０２２、７７０、７６３、７４８、７ ００ｃｍ-1。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ６.８６（ｔ,１Ｈ,Ｊ＝６０Ｈｚ） 、７.３５ −７.５（ｍ,３Ｈ）、７.６（ｍ,６Ｈ）。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１２ ０.９（ｔ,ＪCF＝２７５Ｈｚ）、１２４.８(ｔ,ＪCF＝２Ｈｚ)、１２７.１、１ ２７.９、１２８.０、１２８.９、１３５.７、１３９.８、１４２.８ｐｐｍ。19 Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ−９０.７（ｄ,ＪHF＝５７Ｈｚ）。 実施例３９４−[(ジフルオロメチル)スルホニル]−１,１'−ビフェニル オーバーヘッドスタラー、温度計、および排気付き添加漏斗が備えられた１Ｌ 三首フラスコに７１.８ｇ（０.３０４モル）の４−[(ジフルオロメチル)チオ]− １,１'−ビフェニル、２８０ｍＬの氷酢酸、および１０ｍＬの水中に予め溶解さ せた３.０ｇのタングステン酸ナトリウムを充填した。混合物を６０℃に加熱し 、加熱を停止し、そして温度を６０−７０℃に保ちながら９０ｍＬ（０.８７モ ル、２.９当量）の３０％過酸化水素を滴下した。添加が完了した後に、混合物 を８０℃で２時間加熱して転化を完了させた。溶液を２５℃に冷却しそして１４ ０ｍＬの水を徐々に加えて生成物の沈澱を完了させた。生成物を濾過し、５０ｍ Ｌ部分の水で３回洗浄し、吸引−乾燥し、次に１５０ｍＬのイソプロパノールで 洗浄し、吸引−乾燥し、そして５０℃／１５０ｍｍで炉−乾燥して７８ｇ（９６ ％）の約９８％純度の４−[(ジフルオロメチル)スルホニル]−１,１'−ビフェニ ルを与えた、融点８１−８３℃。イソプロパノール／水からの再結晶化により製 造された分析サンプルは融点８３−８５℃を有していた。ＩＲ（ＫＢｒ）：１５ ９３、１３３４、１１５９、１１１３、１０８０、７５４、６０７ｃｍ-1。1Ｈ −ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ６.２２（ｔ,１Ｈ，Ｊ＝６０Ｈｚ）、７.５（ｍ,３ Ｈ）、７.６２（ｄ ｄ,２Ｈ、７.８２（ｄ,２Ｈ）、８.０５（ｄ,２Ｈ）。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ１１４.７（ｔ,ＪCF＝２８６Ｈｚ）、１２７.４、１２８.１、１２９.１ 、１２９.２、１３０.１、１３１.１、１３８.６、１４８.８ｐｐｍ。19Ｆ−Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ−１２０.５（ｄ,ＪHF＝５３.４Ｈｚ）。 実施例４０ ２−クロロ−１−[４'−[(ジフルオロメチル)スルホニル][１,１'−ビフェニル] −４−イル]エタノン 排気付き添加漏斗、オーバーヘッドスタラー、温度計、および苛性スクラッバ ーと連結されている窒素バブラーを備えた５００ｍＬ側腕フラスコに２６.８ｇ （０.０９８モル、検定＝９８％）の４−[(ジフルオロメチル)スルホニル]−１, １'−ビフェニル、１３.４ｇ（０.２０モル）の塩化クロロアセチル、および１ ５０ｍＬのジクロロメタンを充填した。顆粒状の無水塩化アルミニウム（２８. ０ｇ、０．２１０モル）を一部分づつ２０分間にわたり加え、そして混合物をそ のまま２５−３０℃で８−１８時間撹拌した。紫色溶液を３００ｇの氷上に効果 的に撹拌しながら注ぎ、生じた黄色スラリーに３００ｍＬのジクロロメタンを加 え、そして混合物を濾過して未溶解の４'−(クロロアセチル)[１,１'−ビフェニ ル]−４−スルフィン酸を除去した。相分離後に、ジクロロメタン溶液を水性Ｈ Ｃｌ、水性ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮乾固 した。残渣を２００ｍＬのイソプロパノール中にスラリー化し、濾過し、そして ５０ｍＬのイソプロパノールで洗浄して２７.７ｇ（約７９％）の粗製２−クロ ロ−１−[４'−[(ジフルオロメチル)スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イ ル]エタノンを薄黄色固 体状で与え、ｇｃ−面積によると９６％と検定された。シリカ−ゲル上のクロマ トグラフィーおよびＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの結晶化により９８％純度のサン プルが得られた、融点１５７−１５９℃。ＩＲ（ＫＢｒ）：１６９６、１６０４ 、１５９４、１３９７、１３４４、１３０８、１２１０、１１６８、１１１８、 １０８１、９９９、８１６、７５０、６３１ｃｍ-1。ＵＶ（ＣＨ2Ｃｌ2）：λma x ＝２８７ｎｍ（ε＝３３.１ｘ１０3）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ４.７５ （ｓ,２Ｈ）、６.２５(ｔ,１Ｈ,Ｊ＝６０Ｈｚ)、７.７７（ｄ,２Ｈ）、７.８９( ｄ,２Ｈ)、８.１０（ｄ,２Ｈ）。13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ４７.６、 １１４.７（ｔ,ＪCF＝２８３Ｈｚ）、１９１.３ｐｐｍ。19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ3）：δ−１２１.６ｐｐｍ（ｄ,ＪHF＝５３Ｈｚ）。質量スペクトルｍ／ｚ＝ ３４４(Ｍ+)、２９５(Ｍ+−ＣＨ2Ｃｌ、ベースピーク)、２４５、２２９、１８ ０、１６５、１５２ａｍｕ。 実施例４１ α−(クロロメチル)−４'−[(ジフルオロメチル)スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−メタノール 温度計および窒素入り口を備えた５００ｍＬ側腕フラスコに４７.０ｇ（０.１ ３０モル）の約９５％純度の２−クロロ−１−[４'−[(ジフルオロメチル)スル ホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]エタノン、２００ｍＬのテトラヒドロ フラン、１.４０ｍＬ（２３ミリモル）の氷酢酸、および１０ｍＬの水を充填し た。橙色溶液を５℃に冷却しそして２.４ｇ（３１ミリモル）のホウ水素化ナト リウムを三部分にわけて約１５分間にわたり加えた。混合物を１０℃に１５分間 保ち、２００ｍＬの水で希釈し、そして約４０ｍＬの水性１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２ に酸性化 した。ＴＨＦのほとんどを真空中で除去しそして油を４００ｍＬの酢酸エチルで 抽出した。酢酸エチル層を連続的に水、水性ＮａＨＣＯ3、および水性ＮａＣｌ で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮乾固した。次に残渣を２０ ０ｍＬの１：１トルエン／ヘキサン類から結晶化させ、濾過し、そして５０ｍＬ の１：１トルエン／ヘキサン類で洗浄して３５.３ｇ（７８％収率）の生成物を 薄橙色の固体状で与えた、融点１０４−１０７℃、クロマトグラフィーおよびＥ ｔＯＡｃ／ヘキサン類からの結晶化により精製されたサンプルは融点１１１−１ １２℃を有していた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３.３（ｂｒ ｓ,１Ｈ）、 ３.７（ｄｄ,１Ｈ）、３.８（ｄｄ,１Ｈ）、５.０（ｄｄ,１Ｈ）、６.２３（ｔ, １Ｈ,Ｊ＝６０Ｈｚ）、７.５５（ｄ,２Ｈ）、７.６５（ｄ,２Ｈ）、７.８２（ｄ ,２Ｈ）、８.０５（ｄ,２Ｈ）。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ５０.５、７３. ５、１１４.７（ｔ,ＪCF＝２８６Ｈｚ）、１２６.９、１２７.７、１２８.１、 １３０.１、１３１.１、１３８.６、１４１.０、１４８.１ｐｐｍ。19Ｆ−ＮＭ Ｒ（ＣＤＣｌ3）δ−１２１.８ｐｐｍ(ｄ,ＪＨＦ＝５３Ｈｚ)。質量スペクトル ｍ／ｚ＝３４６(Ｍ+)、２９７（Ｍ+−ＣＨ2Ｃｌ、ベースピーク）、１８２ａｍ ｕ。 実施例４２ Ｎ−[２−クロロ−１−[４'−[(ジフルオロメチル)スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]エチル]−２,６−ジフルオロベンズアミド 磁気スタラーが備えられた１００ｍＬ側腕フラスコに１３.９ｇ（０.１００モ ル）の２,６−ジフルオロベンゾニトリルおよび２０ｍＬのジクロロメタンを充 填した。溶液を良く撹拌しながら５℃に冷却しそして４.２ｍＬ（８.０ｇ、８０ ミリモル）の濃硫酸を加え、引き続き温度を ５−１０℃に保ちながら１０.０ｇ（２８.９ミリモル）のα−(クロロメチル)− ４'−[(ジフルオロメチル)スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−メタノール を固体状で加えた。１０℃で１時間撹拌した後に、混合物を５０ｇの氷上に撹拌 しながら注いだ。約１０ｍＬの２８％水性アンモニアを加えて酸を中和し、ジク ロロメタンを真空中で除去し、８０ｍＬのシクロヘキサンを加え、そして混合物 を濾過し、水で洗浄し、次にシクロヘキサンで洗浄し、そして一夜吸引−乾燥し て約１２ｇ（８６％）の生成物を与えた、融点１４３−１４９℃。イソプロパノ ールからの再結晶化により分析サンプルを製造した、融点１５３−１５５℃。Ｉ Ｒ（Ｋ−Ｂｒ）：１６６０、１６２６、１５９３、１５２１、１４６７、１３４ ４、１３０８、１１６１、１０８０、８２３ｃｍ-1。 ＵＶ（ＣＨ2Ｃｌ2）：λmax＝２７６ｎｍ（ε＝２４.８ｘ１０3）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ４.０２（ｑのｄ,２Ｈ）、５.６８（ｍ,１Ｈ）、 ６.２２（ｔ,１Ｈ，Ｊ＝５３Ｈｚ）、６.７（ｂｒ ｄ,１Ｈ）、７.０（ｔ,２Ｈ ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.４１（ｍ,１Ｈ）、７.５３（ｄ,２Ｈ）、７.６５（ｄ,２Ｈ ）、７.８３（ｄ,２Ｈ）、８.０５（ｄ,２Ｈ）。13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ４７.４、５３.８、１１２.１（ｄｄ,ＪCF=２. ２３Ｈｚ）、１１３.４（ｔ，ＪCF＝７Ｈｚ）、１１４.５（ｔ,ＪCF＝２８６Ｈ ｚ）、１２７.３、１２７.６、１２７.９、１３０.２、１３１.０、１３２.０（ ｔ,ＪCF＝１０Ｈｚ）、１３８.４、１３８.８、１４７.９、１５９.８、１６０. ０（ｄｄ,ＪCF＝７,２５３Ｈｚ）ｐｐｍ。19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ−１ １２.１(t，ＪＨ,＝７.３Ｈｚ)、−１２１.８（ｄ,ＪＨ，＝５３Ｈｚ)。 実施例４３ ４−[４'−[(ジフルオロメチル)スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]−(２,６−ジフルオロフェニル)−４,５−ジヒドロオキサゾール ９.１８ｇ（１８.９ミリモル）のＮ−[２−クロロ−１−[４'−[(ジフルオロ メチル)スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]エチル]−２,６−ジフル オロベンズアミドの７０ｍＬのイソプロパノール中スラリーに１.８ｇ（２２.５ ミリモル）の水性５０％ＮａＯＨの溶液を２５−３０℃で加えた。混合物をその まま周囲温度で３０分間撹拌し、４０ｍＬの水で希釈し、そして濾過した。固体 生成物を２０ｍＬの５０％水性イソプロパノールで洗浄しそして吸引−乾燥して ７.５ｇ（８８％）の４−[４'−[(ジフルオロメチル)スルホニル][１,１'−ビフ ェニル]−４−イル]−(２,６−ジフルオロフェニル)−４,５−ジヒドロオキサゾ ールを与えた、融点１０７−１１１℃。イソプロパノールからの再結晶化により 分析サンプルを製造した、融点１０９−１１１℃。ＩＲ（ＫＢｒ）：１６６９、 １６２２、１５９３、１４８５、１４６９、１３９５、１３４５、１３００、１ ２８５、１２４０、１１６８、１１６１、１１１４、１０８１、１０５３、１０ ４１、１０１２、８２２、７９３ｃｍ-1。ＵＶ（ＣＨ2Ｃｌ2）：λmax＝２７９ ｎｍ（ε＝２５.９ｘ１０3）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6）：δ３.９（ｔ,１Ｈ）、４.２５（ｄｄ,１Ｈ）、 ５.１５（ｄｄ,１Ｈ）、（ｄｑ,２Ｈ）、５.６８（ｍ,１Ｈ）、６.２２（ｔ,１ Ｈ,Ｊ＝５３Ｈｚ）、６.７（ｂｒ ｄ,１Ｈ）、７．０（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝９Ｈｚ）、 ７.４１（ｍ,１Ｈ）、７.５３（ｄ,２Ｈ）、７.６５（ｄ,２Ｈ）、７.８３（ｄ, ２Ｈ）、８.０５（ｄ,２Ｈ）。13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ６９.９、７４.６、１０７.１（ｄｄ, ＪCF＝２,２３Ｈｚ）、１１４.８、１２７.６、１２７.９、１２８.１、１３１. ２、１３２.２。19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ−１１２.１（ｔ,ＪHF＝７.３ Ｈｚ）、−１２１.８（ｄ,ＪHF＝５３Ｈｚ）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 323/32 Ｃ０７Ｃ 323/32 323/42 323/42 Ｃ０７Ｄ 263/10 Ｃ０７Ｄ 263/10 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，Ｔ Ｍ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ［式中、 ＲはＨ、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2Ｒ4、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2Ｒ4、 から選択され、 Ｒ4はＯＣ(Ｏ)Ａｒ、Ｃｌ、またはＢｒであり、 Ｒ5はＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＯＳＯ2Ａであり、 Ａはメチル、フェニルまたはｐ−トリルであり、 Ａｒは２,６−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニルまたは２−クロロ−６ −フルオロフェニルであり、 ｎは１または２であり、そして ＊はステレオジェン中心である］ を有する化合物およびその塩類。 ３．＊により示されるステレオジェン中心を有し、Ｓ立体配置において鏡像異性 体に富んだ請求の範囲第１項記載の化合物の混合物を含んでなる組成物。 ４．式III：［式中、 Ａｒは２,６−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニルまたは２−クロロ−６ −フルオロフェニルであり、 ｎは１または２であり、 ＸはＣｌ、ＢｒまたはＯＳＯ2Ａであり、 Ａはメチル、フェニルまたはｐ−トリルであり、そして ＊はステレオジェン中心である］ の化合物を環化することを含んでなる、式II： ［式中、Ａｒ、ｎおよび＊は上記定義の通りである］ のラセミ体または鏡像異性体に富んだ殺節足動物性のオキサゾリンの製造方法。 ５．式IV：［式中、 ｍは０、１または２である］ の化合物をＡｒＣＮと反応させることにより式IIIの化合物を製造する追加の段 階を含んでなり、但しｍが０である時には酸化を行ってｎが１または２である化 合物を与える請求の範囲第４項記載の方法。 ６．式VI： の化合物を還元することにより式Ｖ： の化合物を製造する追加の段階を含んでなる、請求の範囲第５項記載の方法。 ７．式VII：の化合物を三塩化アルミニウムの存在下でＣｌＣＨ2Ｃ(Ｏ)Ｃｌと反応させるこ とにより、ｍが１または２である式VIの化合物を製造する追加の段階を含んでな る請求の範囲第６項記載の方法。 ８．式VIIの化合物を式ＡｒＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ＝ＣＨＣｌ、 ＡｒＣ(Ｏ)ＮＨＣＨＯＨＣＨ2Ｃｌおよび ＡｒＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ(ＣＨ2Ｃｌ)ＯＣＨ(ＣＨ2Ｃｌ)ＮＨＣ(Ｏ)Ａｒの化合物並び にそれらの混合物から選択される化合物と反応させることを含んでなる、ＸがＣ ｌである式IIIの化合物を製造する追加の段階を含んでなる請求の範囲第４項記 載の方法。 ９．ＡｒＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ＝ＣＨＣｌ、ＡｒＣ(Ｏ)ＮＨＣＨＯＨＣＨ2Ｃｌおよび ＡｒＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ(ＣＨ2Ｃｌ)ＯＣＨ(ＣＨ2Ｃｌ)ＮＨＣ(Ｏ)Ａｒ［式中、Ａｒ は２,６−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニルまたは２−クロロ−６−フ ルオロフェニルである］から選択される式を有する化合物。 １０．式VIII： ＡｒＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ(ＣＨ2Ｃｌ)ＯＣＨ(ＣＨ2Ｃｌ)ＮＨＣ(Ｏ)Ａｒ VIII ［式中、Ａｒは２,６−ジフルオロフェニルである］ を有する請求の範囲第９項記載の化合物。 １１．触媒の存在下に溶媒中で式IX： ＡｒＣＯＮＨ2 IX のアミドをクロロアセトアルデヒドと反応させることにより請求の範囲第９項記 載の化合物を製造する方法。
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