KR20000053331A - 옥사졸린 유도체의 제조 방법 및 제조용 중간체 - Google Patents

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KR20000053331A
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개리 데이빗 애니스
라파엘 샤피로
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메리 이. 보울러
이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니
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Abstract

본 발명은 살절지동물성 옥사졸린 유도체, 그의 제조 방법 및 중간체를 기재하고 있다. 중간체는 하기 화학식 I을 갖는 라세미체 또는 거울상 이성질체가 풍부한 화합물이다.
<화학식 I>
식 중, R 및 n은 명세서에 기재되어 있다.

Description

옥사졸린 유도체의 제조 방법 및 제조용 중간체{Process and Intermediates for the Preparation of Oxazoline Derivatives}
본 발명은 신규한 중간체 및 살절지동물성 활성을 갖는 것으로 알려진 특정 옥사졸린의 제조에 관한 것이다. 국제 특허 출원 공개 제96/11190호, 유럽 특허 제594179-A1호 및 미국 특허 제5,354,905호에 옥사졸린 제조 방법이 기재되어 있지만, 본 발명은 기존의 방법들이 너무 값비싸거나 복잡하기 때문에 제한되었던 이들 특정 옥사졸린의 가능한 공업상 제법을 제공한다. 그들의 바람직함에 덧붙여서 뚜렷한 잇점을 제공하는 옥사졸린의 신규한 제법을 찾으려는 계속적인 요구가 있다. 본 발명의 방법은 통상, 공지되어 있고 시판중인 출발 물질을 사용하는 신규하고 직접적인 방법을 제공한다.
<본 발명의 개요>
본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 화합물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다:
식 중, R은 H, -C(O)CH2R4, -CH(OH)CH2R4, -CH(NH2)CH2R4및및 그의 염 중에서 선택되고;
R4는 OC(O)Ar, Cl 또는 Br이고;
R5는 OH, Cl, Br 또는 OSO2A이고;
A는 메틸, 페닐 또는 p-톨릴이고;
Ar은 2,6-디플루오로페닐, 2-클로로페닐 또는 2-클로로-6-플루오로페닐이고;
n은 1 또는 2이고;
*은 입체 중심을 나타낸다.
또한, 본 발명은 R이인 화학식 I의 화합물, 및 *로 표시된 입체 중심을 갖는 화학식 I의 화합물의, S 배위의 거울상 이성질체가 풍부한 혼합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물의 고리화 단계를 포함하는, 라세미체 또는 거울상 이성질체가 풍부한 하기 화학식 II의 살절지동물성 옥사졸린의 제조 방법에 관한 것이다.
식 중, Ar는 2,6-디플루오로페닐, 2-클로로페닐 또는 2-클로로-6-플루오로페닐이고;
n은 1 또는 2이고;
*은 입체 중심을 나타낸다.
식 중, X는 Cl, Br 또는 OSO2A이고;
A는 메틸, 페닐 또는 p-톨릴이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물을 ArCN과 반응시킴으로써 화학식 III의 화합물을 제조하는 추가의 단계를 포함하는 방법, 및 하기 화학식 VI의 화합물의 환원에 의한 하기 화학식 V의 화합물을 제조하는 추가의 단계를 포함하는 방법, 및 하기 화학식 VII의 화합물을 삼염화 알루미늄의 존재하에서 ClCH2C(O)Cl과 반응시킴으로써 하기 화학식 VI의 화합물 (여기서, m은 1 또는 2임)을 제조하는 추가의 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
식 중, m은 0, 1 또는 2이되, 단 m이 0일 때는 n이 1 또는 2인 화합물을 제공하기 위한 산화 과정이 수행된다.
또한, 본 발명은 화학식 VII의 화합물을 ArC(O)NHCH=CHCl, ArC(O)NHCHOHCH2Cl 및 ArC(O)NHCH(CH2Cl)OCH(CH2Cl)NHC(O)Ar 및 그의 혼합물 중에서 선택된 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, X가 Cl인 화학식 III의 화합물을 제조하는 추가의 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 ArC(O)NHCH=CHCl, ArC(O)NHCHOHCH2Cl 및 ArC(O)NHCH(CH2Cl)OCH(CH2Cl)NHC(O)Ar (여기서 Ar은 2,6-디플루오로페닐, 2-클로로페닐 또는 2-클로로-6-플루오로페닐) 중에서 선택된 화학식을 갖는 화합물, 및 특히 하기 화학식 VIII을 갖는 화합물, 및 하기 화학식 IX의 아미드를 용매 중의 촉매의 존재하에서 클로로아세트알데히드를 반응시킴으로써 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
ArC(O)NHCH(CH2Cl)OCH(CH2Cl)NHC(O)Ar
ArCONH2
식 중, Ar은 2,6-디플루오로페닐이다.
본 발명은 살절지동물성 옥사졸린 및 그의 제조 방법 및 중간체에 관한 것이다.
본 발명은 *에 의해 표시되는 입체 중심에서의 라세미체 또는 거울상 이성질체가 풍부한 (화학식 II의 화합물을 포함하는) 화학식 1의 화합물 및 그의 주요한 중간체를 제조하기 위한 반응식 A1, A2, A3, B1, B2, B3, C1, C2 및 C3에 의해 설명되는 신규한 방법을 포함한다.
식 중, n은 0, 1 또는 2이고,
Ar은 2,6-디플루오로페닐, 2-클로로페닐 또는 2-클로로-6-플루오로페닐이다.
본 명세서 전체에서 화학 구조에 사용된 *는 입체 중심을 나타내고, [H]는 환원을 나타내고, [O]는 산화를 나타낸다.
식 중, n은 1 또는 2이고;
X는 Cl, Br 또는 OSO2A이고;
A는 메틸, 페닐 또는 p-톨릴이고;
R6은 H 또는 CH(CH2X)NHC(O)Ar이고;
Ar은 2,6-디플루오로페닐, 2-클로로페닐 또는 2-클로로-6-플루오로페닐이다.
식 중, n은 1 또는 2이고;
X는 Cl 또는 Br이고;
Ar은 2,6-디플루오로페닐, 2-클로로페닐 또는 2-클로로-6-플루오로페닐이다.
식 중, n은 1 또는 2이고;
X는 Cl 또는 Br이고;
Ar은 2,6-디플루오로페닐, 2-클로로페닐 또는 2-클로로-6-플루오로페닐이다.
식 중, R1은 N(CH3)2또는 OR2이고;
R2는 C1내지 C4알킬이고;
X는 Cl 또는 Br이고;
Ar은 2,6-디플루오로페닐, 2-클로로페닐 또는 2-클로로-6-플루오로페닐이다.
식 중, n은 0, 1 또는 2이고;
X는 Cl 또는 Br이고;
Ar은 2,6-디플루오로페닐, 2-클로로페닐 또는 2-클로로-6-플루오로페닐이다.
식 중, Ar은 2,6-디플루오로페닐, 2-클로로페닐 또는 2-클로로-6-플루오로페닐이다.
식 중, R1은 N(CH3)2또는 OR2이고;
R2는 C1내지 C4알킬이고;
X는 Cl 또는 Br이고;
Ar은 2,6-디플루오로페닐, 2-클로로페닐 또는 2-클로로-6-플루오로페닐이다.
식 중, R1은 N(CH3)2또는 OR2이고;
R2는 C1내지 C4알킬이고;
X는 Cl 또는 Br이고;
Ar은 2,6-디플루오로페닐, 2-클로로페닐 또는 2-클로로-6-플루오로페닐이다.
식 중, R1은 N(CH3)2또는 OR2이고;
R2는 C1내지 C4알킬이고;
X는 Cl 또는 Br이고;
Ar은 2,6-디플루오로페닐, 2-클로로페닐 또는 2-클로로-6-플루오로페닐이다.
반응식 A1 내지 A3에서, 화학식 I의 산화 화합물 (n은 1 또는 2임)은 (화학식 I 및 III의 화합물을 포함하는) 화학식 2의 아미드를 경유하여 반응식 A1, A2 또는 A3의 방법에 의해 4-[(디플루오로메틸)술피닐]- 또는 4-[(디플루오로메틸)술포닐]비페닐로부터 제조된다. 반응식 B1 내지 B3에서는, 비페닐의 황-유도체를 유사한 방법으로 화학식 8 또는 9의 티올로 변형시킨 다음, 이 화합물을 술피드 1 (n은 0임), 술폭시드 1 (n은 1임), 또는 술폰 1 (n은 2임)에 해당하는 화학식 1의 화합물로 전환시킬 수 있다. 반응식 C1 내지 C3에서는, 화학식 1의 화합물 (n은 0임)을 화학식 7의 비페닐티올의 유도체로부터 화학식 11의 S-보호된 화합물을 경유하여 제조할 수 있고, 추가로 고리화, 탈보호, 및 디플루오로메틸화한다.
반응식 A1 내지 C3의 방법은 하기의 화학식을 갖는 라세미체 또는 거울상 이성질체가 풍부한 화합물과 같은 특히 중요한 중간체를 제공하고, 이 방법들은 화학식 1의 라세미체 또는 비라세미체 살절지동물성 옥사졸린을 제조하는데 특히 유용하다.
식 중, R은중에서 선택되고,
Ar은 2,6-디플루오로페닐, 2-클로로페닐 또는 2-클로로-6-플루오로페닐이고;
R3은 H, COR1, 또는 CHF2이고;
R1은 N(CH3)2또는 OR2이고;
R2는 C1내지 C4알킬이고;
R4는 Cl 또는 Br이고;
R5는 OH, Cl, Br 또는 OSO2A이고, 여기서 A는 CH3, 페닐 또는 p-톨릴이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
*은 입체 중심을 나타내되;
단, R3이 COR1이라면, n은 0이고;
R 및 R3이 H라면, n은 2이고;
R이 H라면, R1은 N(CH3)2이 제외된다.
반응식 A1 및 A2의 방법 (여기서 n은 2이고, Ar은 2,6-디플루오로페닐임)이 경제적인 이유로 특히 주목된다. 살절지동물성 활성을 증가시키기 위해서는, S 거울상 이성질체 및 화학식 1의 S 거울상 이성질체의 전구체가 20 % 이상인 화학식 1의 조성물이 바람직하다.
반응식 A1 내지 A3의 방법이 반응식 1 내지 13에 요약되어 있다.
화학식 1의 화합물은 4급 암모늄 할라이드와 같은 상-이동 촉매의 존재하에서 저급 알콜과 같은 용매, 또는 톨루엔 또는 디클로로메탄과 같은 수불혼화성 용매 중의 용액으로서 수산화 알칼리-금속과 같은 강염기 0.9 내지 2 당량을 접촉시켜서 반응식 1에서 제시된 화학식 2의 아미드의 고리화에 의해 제조된다. 반응은 통상적으로 5 내지 35 ℃에서 0.5 내지 6 시간 동안 수행되고, 생성물은 물로 희석, 농축 및 여과에 의해 분리한다.
식 중, n은 0, 1 또는 2이고;
Ar은 2,6-디플루오로페닐, 2-클로로페닐 또는 2-클로로-6-플루오로페닐이고;
X는 Cl, 또는 Br, 또는 OSO2A이고, 여기서 A는 CH3, 페닐, 또는 p-톨릴이다.
화학식 2의 화합물은 (화학식 I의 화합물에 포함되고, 화학식 VII의 화합물을 포함하는) 화학식 3의 화합물을 반응식 2에서 제시된 대로 (화학식 VIII의 화합물을 포함하는) 화학식 4의 화합물 또는 화학식 15의 화합물 또는 그의 혼합물과 축합시킴으로써 제조된다. 반응은 황산, 인산 또는 불화수소산 (이에 제한되지 않음)과 같은 적당한 산 또는 루이스 산에 의해, 경우에 따라서 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 아세트산 (이에 제한되지 않음)과 같은 불활성 희석제의 존재하에서 촉매화된다. 반응은 통상적으로 -10 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 내지 25 ℃에서 수행된다. 생성물은 물로 희석하고 여과시킴으로써 분리된다.
식 중, n은 1 또는 2이고;
Ar은 반응식 1에서 정의된 바와 동일하고;
X는 Cl 또는 Br이고;
R6은 H 또는 CH(CH2X)NHC(O)Ar이다.
화학식 4의 화합물은 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 황산 또는 염화수소와 같은 루이스산 또는 산 촉매의 존재하에서 할로아세트알데히드와 화학식 14의 아릴 아미드의 반응에 의해 제조된다.
이 반응은 디클로로메탄, 염화 부틸, 1,2-디클로로에탄 또는 톨루엔 (이에 제한되지 않음)과 같은 적당한 유기 용매 중에서, 38 내지 100 ℃, 바람직하게는 40 내지 45 ℃의 온도에서 수행된다. 물은 클로로아세트알데히드로부터 적당한 방법으로 초기에, 또는 반응이 수행될 때 공비 증류에 의해 제거할 수 있다. 반응 혼합물로부터 물을 예를 들어, 공비법에 의해 제거하는 것은 반응의 완료에 필수적이다. 혼합물의 비점은 필요시 감압하여 조정할 수 있다. 화학식 4의 화합물의 여과에 의한 선택적인 분리는 적당한 용매를 사용하면 가능하다. 반응식 3은 이런 변형을 설명한다.
반응 시간이 길어지면 화학식 4 및 화학식 15의 화합물의 혼합물이 얻어진다. R6이 저급 알킬인 화학식 4의 화합물은 미국 특허 제5,354,905호에 개시되어 있다.
식 중, Ar은 반응식 1에서 정의된 바와 동일하고;
X는 Cl 또는 Br이고;
R6은 H 또는 CH(CH2X)NHC(O)Ar이다.
화학식 3의 비페닐 술폰 (n은 2임)은 반응식 4에서 제시된 바대로 상응하는 술피드 3 (n은 0임)을 퍼아세트산 또는 과산화수소 (이에 제한되지 않음)와 같은 산화제 2.0 내지 3.0 산소 당량으로 산화시킴으로써 제조된다. 강산, 또는 이런 시약과 함께 텅스테이트염, 몰리브데이트염 또는 바나데이트염과 같은 촉매를 사용하고, 아세트산과 같은 용매 중에서 이 방법을 수행하는 것이 이롭다. 이 방법은 통상적으로 30 % 과산화 수소 수용액 2.5 당량을 화학식 3의 용액 (n은 0임) 및 나트륨 텅스테이트 2 내지 6 몰%를 함유하는 아세트산 4 내지 8 부에, 50 내지 100 ℃, 바람직하게는 65 내지 75 ℃에서, 0.5 내지 5 시간에 걸쳐 첨가함으로써 수행된다. 이 생성물을 물로 희석하고 여과하여 분리하였다. 화학식 3의 상응하는 술폭시드 (n은 1임)는 많은 표준 산화법 중 임의의 방법, 예를 들어, 문헌 [J. March, Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms, and Structure, 4판, J. Wiley & Sons, 뉴욕, p.1202]에 기재되어 있는 방법에 의해 용이하게 제조된다는 것이 당업계의 숙련자에게는 명백하다.
화학식 3의 술피드 (n은 0임)는 디옥산 또는 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 용매 중의 수산화 나트륨 (이에 제한되지 않음)과 같은 염기 0.9 내지 2.0 당량을 사용하여 반응식 5에서 제시된 방법에 의해 클로로디플루오로메탄 1 내지 3 당량과 4-비페닐티올을 반응시켜서 제조된다. 이 생성물은 물로 희석하고 여과하여 분리하였다.
화학식 2의 화합물의 대안적인 합성법으로 반응식 6에서 나타낸 바와 같은 화학식 18의 적당한 벤조니트릴과 (화학식 I 및 IV의 화합물에 포함되고, 화학식 V의 화합물을 포함하는) 화학식 16의 할로히드린 또는 화학식 17의 올레핀의 리터 (Ritter) 반응이 포함된다. 이 반응은 황산 또는 메탄술폰산과 같은 강산과, 경우에 따라서는 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 불활성 희석제와 반응물을 접촉시켜서 수행된다. 할로히드린이 반응물일 경우, 이 방법에서의 중간체는 올레핀이다. 이 생성물을 물로 희석하고, 헥산과 같은 용매로 결정화하여 분리시킨다. 별법으로, 이 생성물을 유기 용매로 추출하고, 추가의 공정을 계속 수행한다.
식 중, n은 0, 1 또는 2이고;
Ar은 반응식 1에서 정의된 바와 동일하고;
X는 Cl, Br 또는 OSO2A이고, 여기서 A는 CH3, 페닐 또는 p-톨릴이다.
화학식 16의 할로히드린은 디보란 또는 나트륨 보로히드리드 (이에 제한되지 않음)와 같은 환원제를 사용하여 (화학식 I의 화합물에 포함되고, 화학식 VI의 화합물을 포함하는) 화학식 5의 상응하는 펜아실 할라이드로부터 반응식 7에서 나타낸 바와 같이 제조된다. 나트륨 보로히드리드 시약이 경제적인 이유 때문에 바람직하고, 통상 0.2 내지 0.6 몰 당량, 바람직하게는 0.35 몰 당량의 나트륨 보로히드리드와 함께, 0 내지 35 ℃에서, 바람직하게는 10 ℃에서, pH 값 7 내지 11에서 수성 테트라히드로푸란과 같은 수성 유기 매질에서 수행된다.
식 중, n 및 X는 반응식 6에서 정의된 바와 동일하다.
화학식 5의 펜아실 할라이드는 염화 클로로아세틸과 같은 할로아세틸 할라이드 또는 무수물 0.9 내지 1.5 당량, 및 삼염화 알루미늄과 같은 강력한 아실화 촉매 1.8 내지 2.5 몰 당량을 사용하여, 바람직하게는 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 불활성 용매 중에서 화학식 3의 비페닐 유도체의 프리델-크라프츠 (Friedel-Crafts) 반응에 의해 반응식 8에서 나타낸 대로 제조된다. 이 반응은 통상적으로 -5 내지 60 ℃, 바람직하게는 25 ℃에서 삼염화 알루미늄의 슬러리에 용액 중의 반응물을 함께 첨가하고, 이를 0.5 내지 15 시간 동안 반응시키고, 이 혼합물을 얼음으로 급냉시킴으로써 수행된다. 이 생성물을 농축 및 여과로 분리하고, 정제하여 이소프로판올과 같은 적당한 용매로 재결정하거나 세척하여 원치않는 이성질체를 제거한다.
식 중, n은 1 또는 2이고;
X는 Cl 또는 Br이다.
화학식 1의 화합물의 비라세미체 변형은 반응식 9에서 요약된 대로, 당업계의 숙련자에게 공지된 방법으로, 수산화 나트륨과 같은 염기 수용액 2 내지 2.5 당량의 존재하에서 수불혼화성 유기 용매 중의 화학식 20의 적당한 염화 아로일 약 1 당량과 화학식 19의 비라세미체 아민염의 반응에 의해 이롭게 제조된다. 화학식 2의 중간 생성물은 농축 및 결정화에 의해 분리하고, 반응식 1에서 요약된 방법으로 화학식 1의 화합물로 전환시킨다. 별법으로, 추가의 염기 0.5 내지 3 당량을 적당한 상-이동 촉매와 함께 반응 혼합물에 첨가하여 화학식 1의 화합물을 보다 직접적으로 얻는다.
식 중, n, Ar 및 X는 반응식 6에서 정의된 바와 동일하다.
(화학식 I의 화합물에 포함되는) 화학식 19의 비라세미체 화합물은 촉매적 수소화 또는 당업계에서 공지된 다른 방법 (예를 들어, 아인산 트리메틸과 반응시킨 후 가수분해시키는 방법: 문헌 [A. Zidani 외, Bull. Chem. Soc. Fr. 1992, 129, 71])에 의해 화학식 21의 비라세미체 아지드로부터 반응식 10에서 제시된 대로 제조된다. 통상적으로, 화학식 21의 화합물은 HCl과 같은 산 0.9 내지 3 당량을 함유하는 메탄올과 같은 용매 중에 Pt 또는 Pd와 같은 귀금속 촉매에서 수소 기체와 접촉시키고, 이 촉매를 여과하고, 용매는 제거해서 그의 히드로클로라이드염으로서 화학식 19의 아미노-염화물이 얻어진다.
식 중, n 및 X는 반응식 6에서 정의된 바와 동일하다.
화학식 21의 비라세미체 아지드는 (화학식 I의 화합물에 포함된) 화학식 6의 비라세미체 메탄술포네이트를 바람직하게는 N-메틸피롤리돈과 같은 극성 유기 용매 중에서 나트륨 아지드와 같은 아지화수소산의 염 0.9 내지 3 당량과 5 내지 50 ℃에서 접촉시킴으로써 제조된다. (R)-배위 전구체로부터 생긴 (S)-거울상 이성질체로 주로 이루어지는 생성물을 물로 희석하고 여과 또는 추출하여 분리한다.
식 중, n 및 X는 반응식 6에서 정의된 바와 동일하다.
화학식 6의 비라세미체 메탄술포네이트는 임의로 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에서 피리딘과 같은 산 결합제 1 내지 10 당량과 함께 메탄술포닐 할로겐화물 또는 무수물 1.0 내지 2.0 당량과 화학식 16 (R 거울상 이성질체)의 비라세미체 할로히드린과 접촉시킴으로써 화학식 16의 할로히드린으로부터 반응식 12에서 제시된 대로 제조된다. 바람직하게, 이 반응은 용매로 피리딘 중에서 -10 내지 35 ℃에서 수행되고, 생성물은 물로 희석하고 여과해서 분리한다.
식 중, n 및 X는 반응식 6에서 정의된 바와 동일하다.
화학식 16 (R 거울상 이성질체)의 비라세미체 할로히드린은 당업계에 공지된 방법 [G. Quallich 및 T.M. Woodall, Synlett. 1993, 929]에 따라 [S-(R*,S*)]-2-아미노-1,2-디페닐에탄올 (또는 (1S, 2R)-2-아미노-1,2-디페닐에탄올이라고 명명함)과 같은 광학 활성 아미노-알콜의 존재하에서 보란-디메틸 술피드 착물과 같은 보란 환원제 0.3 내지 1 몰 당량과 함께 테트라히드로푸란과 같은 적당한 용매 중에서 화학식 5의 염화 펜아실을 접촉시킴으로써 화학식 5의 염화 펜아실로부터 반응식 13에서 제시된 바대로 제조된다. 주로 (R)-거울상 이성질체로 이루어지는 생성물을 산 수용액으로 희석하고, 농축 및 여과하여 분리한다.
식 중, n 및 X는 반응식 6에서 정의된 바와 동일하다.
반응식 B1 내지 B3의 방법이 반응식 14 내지 26에서 요약된다.
화학식 5의 펜아실 할라이드는 화학식 22의 케탈을 브롬 또는 염화 술푸릴 (이에 제한되지 않음)과 같은 시약으로 할로겐화한 다음, 산 수용액으로 가수분해하여 반응식 14에서 제시된 대로 제조된다. 첫 번째 반응은 통상 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란과 같은 무수 불활성 용매 중에서 수행되고, 할로겐화제 (0.9 내지 1.2 당량)는 -10 내지 35 ℃에서 도입된다. 중간체 할로케탈을 분리하거나, 별법으로 물 또는 HCl , HBr, 또는 황산 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 40 내지 100 ℃에서 가열하여 케탈기를 가수분해시킨다. 생성물은 농축 및 여과에 의해 분리하고, 이소프로판올과 같은 적당한 용매로부터 재결정하여 정제한다.
식 중, n은 0, 1 또는 2이고,
X는 Cl 또는 Br이다.
화합물 22 (n은 0임)는 반응식 5에서 설명된 방법에 의해 화합물 8의 디플루오로메틸화에 의해 반응식 15에서 제시된 대로 제조된다. 화합물 8은 화학식 7의 화합물로부터 반응식 8에서 제시된 방법과 유사하게 염화 아세틸 및 삼염화 알루미늄으로 아세틸화한 다음, 당업계의 숙련자에게 공지된 케탈화 및 비누화 방법에 의해 제조된다. 화학식 7의 출발 물질 (R1은 OR2임)은 당업계의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 알킬 클로로포르메이트와 비페닐-4-티올의 반응에 의해 제조될 수 있다. 화학식 7의 화합물 (R1은 NMe2)은 뉴맨-화트 (Newman-Kwart) 전위 반응에 의해 비페닐-4-올로부터 제조되었다 [J. Chem. Soc., Perkin I, 1987, 187]. 화학식 22 (n은 1임) 또는 22 (n은 2임)의 화합물은 당업계의 숙련자에게 공지된 산화법에 의해, 예를 들면, 완충 퍼아세트산 또는 NaOCl/RuCl3에 의해 제조된다.
식 중, R1은 N(CH3)2또는 OR2이고,
R2는 C1-C4알킬이다.
별법으로, 화합물 8은 당업계의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 화합물 23 [J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 4197]의 티올화에 의해 반응식 16에서 제시된 대로 제조된다.
화학식 2의 화합물도 옥시염화 인, 삼브롬화 인 또는 염화 티오닐과 같은 시약과 (화학식 I의 화합물에 포함되는) 화학식 24의 히드록시아미드의 반응에 의해 반응식 17에서 제시된 대로 제조된다. 이 반응은 일반적으로 용매로서의 시약 또는 이롭게는 디클로로메탄과 같은 불활성 희석제 중에서 -5 내지 40 ℃에서 수행되고, 이 생성물은 농축시켜 건조하거나, 또는 물로 희석하고, 농축 및 여과해서 분리한다.
식 중, n은 0, 1 또는 2이고,
Ar은 반응식 1에서 정의된 바와 동일하고,
X는 Br 또는 Cl이다.
화학식 24의 화합물은 에테르, 테트라히드로푸란 또는 에탄올 (이에 제한되지 않음)과 같은 적당한 유기 용매 중에서 리튬 보로히드리드, 칼슘 보로히드리드 등과 같은 적당한 시약을 사용하여 화학식 25의 화합물을 환원시킴으로써 반응식 18에 제시된 대로 제조된다. 이 반응은 보통 0 내지 100 ℃에서 수행된다. 화학식 25의 카르복실산 (R7은 H임)에 있어서는, 요오드와 같은 적당한 촉매를 사용한다 [J. Org. Chem. 1993, 58, 3568]. 화학식 25의 에스테르 (R7은 저급 알킬임)는 당업계의 숙련자에게 공지된 에스테르화법에 의해 상응하는 산으로부터 제조된다.
식 중, n은 0, 1 또는 2이고;
R7은 H 또는 R2이고;
R2는 C1-C4알킬이고;
Ar은 반응식 1에서 정의된 바와 동일하고;
M은 Li, Ca 등이다.
화학식 25의 카르복실산은 반응식 19에서 제시된 반응에 의해 화학식 3의 화합물 및 화학식 26의 α-히드록시-히푸르산 유도체로부터 제조되고, 이는 반응식 2의 반응과 아주 유사하게 수행된다. 화학식 25의 화합물 (R7= R2)을 제조할 때, 반응식 19의 반응을 수행한 후, 당업계의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 추가의 에스테르화 단계를 수행하는 것이 필요할 수 있다.
식 중, n은 1 또는 2이고;
Ar은 반응식 1에서 정의된 바와 동일하고;
R7은 H 또는 R2이고;
R2는 반응식 18에서 정의된 바와 동일하다.
별법으로, 화학식 24의 화합물은 반응식 9에서 설명된 방법과 유사하게 반응식 20에 의해 화학식 20의 아로일 할라이드와 화학식 27의 화합물을 반응시킴으로써 제조된다.
화학식 27의 화합물은 당업계의 숙련자에게 공지된 방법을 사용하여 화학식 24의 화합물을 가수분해시킴으로써 반응식 21에서 제시된 대로 제조된다.
식 중, n은 0, 1 또는 2이고;
Ar은 페닐이다.
별법으로, n이 0인 화학식 25의 화합물은 테트라히드로푸란, 디옥산, 에탄올, 톨루엔 또는 디메틸포름아미드 (이에 제한되지 않음)와 같은 통상의 용매 중에서 알칼리-금속 수산화물, 알콕시드 또는 탄산염의 존재하에서 화학식 28의 화합물을 과잉의 클로로디플루오로메탄과 반응시킴으로써 제조된다. 임의로, 물을 용매 성분으로 첨가할 수 있고; 또한, 4급 암모늄 염 또는 트리(폴리옥소알킬)아민과 같은 촉매를 사용할 수 있다. 이 반응은 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 25 내지 70 ℃의 바람직한 범위에서 수행된다. 이 생성물은 당업계의 숙련자에서 공지된 표준 방법으로 분리된다. 반응식 22는 이런 변형을 설명한다.
화학식 28의 화합물은 황산 또는 염산과 같은 무기산과 함께 주석 또는 아연, 또는 염화 주석(II)과 같은 금속을 사용하여 화학식 29의 화합물을 환원시킴으로써 제조된다.
이 반응은 아세트산, 아세톤, 에탄올 또는 물과 같은 적당한 용매 중에서, 0 내지 100 ℃, 통상적으로 25 내지 50 ℃에서 수행된다. 또한, 이 변형은 당업계의 숙련자에게 공지된 다른 시약의 군을 사용하여서도 달성될 수 있다 (예를 들어, 유럽 특허 제687,671-A1호). 반응식 23은 이 변형을 설명한다.
화학식 29의 화합물은 염화 포스포릴 또는 염화 티오닐 및 디메틸포름아미드로부터 제조된 시약을 사용하여 화학식 30의 화합물로부터 제조될 수 있다 [Fieser & Fieser Reagents for Organic Synthesis, Vol. 1, 284]. 이 반응은 N,N-디메틸포름아미드 또는 디클로로에탄과 같은 유기 용매 중에서, 0 내지 80 ℃, 통상 25 ℃의 온도에서 수행된다. 반응식 24는 이 변형을 설명한다.
식 중, R2및 Ar은 반응식 19에서 정의된 바와 동일하다.
화학식 30의 화합물은 메탄올, 에탄올 등과 같은 과잉의 알콜 용매를 사용함으로써 화학식 31의 화합물로부터 제조된다. 염화 수소 (이에 제한되지 않음)와 같은 무수산 촉매를 임의로 사용할 수도 있다. 이 반응을 -10 내지 100 ℃, 보통 25 ℃에서 수행된다. 반응식 25는 이 변형을 설명한다.
식 중, Ar은 반응식 19에서 정의된 바와 동일하다.
화학식 31의 화합물은 4-비페닐술폰산 [Org. React., III, 141] 및 2-히드록시히푸르산의 아릴 치환된 유도체 [Tetrahedron, 1977, 33, 881]로부터 용이하게 제조되고, 1,2-디클로로에탄 또는 톨루엔과 같은 적당한 용매를 사용하여 글리옥실산으로부터 물을 공비 제거한다면 후자의 제조 방법은 훨씬 더 개선된다. α-히드록시히푸르산의 에스테르 유도체 및 에테르 유도체는 당업계의 숙련자에게 공지된 표준 화학 방법에 의해 제조된다. 이 반응은 황산, 인산 또는 삼염화 알루미늄 (이에 제한되지 않음)과 같은 산 또는 루이스 산에 의해 촉매화된다. 필요하다면, 아세트산, 디클로로에탄 또는 디클로로메탄과 같은 적당한 유기 용매를 사용한다. 반응 온도는 -10 내지 100 ℃ 범위, 바람직하게는 0 내지 25 ℃이다. 반응식 26은 이 변형을 설명한다.
식 중, R7및 Ar은 반응식 19에서 정의된 바와 동일하다.
반응식 C1 내지 C3의 방법은 반응식 A1 내지 A3 (반응식 1 내지 13)와 아주 유사한 방법으로 수행될 수 있다. 또한, 화학식 33의 화합물은 에틸 아세테이트 또는 톨루엔과 같은 유기 용매 중에서 화학식 32의 아민과 화학식 20의 아로일 할라이드를 반응시킴으로써 제조된다.
식 중, R1은 N(CH3)2또는 OR2이고;
R7은 H 또는 R2이고;
R2는 C1-C4알킬이고;
Ar은 반응식 1에서 정의된 바와 동일하다.
화학식 32 (R7은 저급 알킬임)의 카르복실산 에스테르는 당업계의 숙련자에게 공지된 표준 에스테르화 방법에 의해 화학식 32 (R7은 H임)의 카르복실산으로부터 제조된다.
화학식 32의 비페닐릴 글리신 유도체는 포르밀화 합성과 같은 공지된 방법에 의해, 이어서 스트레커 (Strecker) 아미노산 합성에 의해 화학식 7의 화합물로부터 용이하게 입수 가능하다 (예를 들어, 문헌 [J. March, Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms, and Structure, 4판, J. Wiley & Sons, 뉴욕, pp.545 및 965]을 참조). 화학식 33의 비페닐릴 글리신 유도체도 또한 반응식 19와 유사한 방법에 의해 화학식 7의 화합물로부터 용이하게 입수 가능하다.
화학식 35의 염 (예를 들어, M은 Na임)이 반응식 28에서 제시된 바와 같은 화학식 3 (n은 2임)의 술폰 제조에 유용하다. 공지된 비페닐 염화 술포닐 34를 표준 기술에 의해 환원시키고 [Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 1955, 9, 300], 생성된 술핀산염을 여러 방법 중 어느 것으로나 화학식 3 (n은 2임)으로 전환시킨다 [J. Org. Chem., 1989, 54, 3023].
식 중, M은 Na, K 또는 Li이다.
전술한 설명을 사용하여 당업계의 숙련자들이 추가의 작업 없이도 완전히 본 발명을 이용할 수 있다고 생각한다. 따라서, 하기의 실시예들은 단지 본 발명을 설명하려는 것이지, 어떠한 방법으로도 본 발명을 제한하려는 것은 아니다. 크로마토그래피 용매 혼합물이거나 또는 나타낸 경우를 제외하고는 %는 중량%이다. 크로마토그래피 용매 혼합물의 부 및 %는 또는 나타내지 않는다면 부피부 및 부피%이다.1H NMR은 테트라메틸실란으로부터 ppm 다운필드로 기록하였다; s=단일피크, d=이중피크, t=삼중피크, q=사중피크, m=다중피크, dd=이중피크의 이중피크, dt=삼중피크의 이중피크, br s=넓은 단일 피크.
<실시예 1>
4'-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)[1,1'-비페닐]-4-티올
오버헤드 교반기, 온도계, N2유입구가 있는 환류 응축기 및 스크루버가 구비된, 건조된 500 ml의 삼구 플라스크에 무수 N,N-디메틸아세트아미드 (DMAc) 150 ml, 무수 2-(4'-브로모[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸-1,3-디옥솔란 [M.E. Sigman, T. Autrey, 및 G.B. Schuster, J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 4197] 31.9 g (0.100 몰), 및 무수 나트륨 티오메톡시드 8.3 g (0.12 몰)을 충전시켰다. 응축기 위에서 질소를 스크루버 내로 주입하면서 이 혼합물을 약 150 ℃에서 가열하였다. 1 시간 경과 후에, 1시간 동안 계속해서 가열하면서 NaSMe 8.3 g을 더 첨가하고, 세번째의 8.3 g 분량을 첨가하였다. 약 2 시간 후에, 이 혼합물을 40 ℃로 냉각시키고, 빙수 300 ml를 첨가한 다음, 물 50 ml 중의 빙초산 12 ml를 첨가하였다. 고체를 여과하고, 물 (50 ml로 5회)로 세척하고, 흡인 건조하고, 진공에서 건조하여 94 % (GC 면적, 94 % 수율)로 분석된 메르캅탄 조화합물 27 g을 얻었다.1H-NMR (CDCl3): δ 1.7 (s, 3H), 3.5 (s, 1H), 3.8 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.55 (s, 4H).
<실시예 2>
2-[4'-[(디플루오로메틸)티오][1,1'-비페닐]-4-일]-2-메틸-1,3-디옥솔란
디메틸포름아미드 10 ml 중의 4'-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)[1,1'-비페닐]-4-티올 2.7 g (10 mmol)의 슬러리를 클로로디플루오로메탄의 대기압하에서 교반시키고, 50 % NaOH 수용액 1.0 ml를 첨가하였다. 이 혼합물을 외부 온도에서 2 시간 동안 교반시키고, pH 4의 완충 용액 30 ml로 중화시키고, 에테르로 추출시켰다. 이 에테르 추출물을 1N NaOH로 세척하고, 건조 (MgSO4)하고, 농축시켜서 정류 상태에서 결정화된 오렌지색 오일로 조생성물이 얻어졌다.1H-NMR (CDCl3): δ1.7 (s, 3H), 3.8 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 6.85 (t, 1H, J=60 Hz), 7.55 (d, 2H), 및 7.6 (m, 6H).
<실시예 3>
2-클로로-1-[4'-[(디플루오로메틸)티오][1,1'-비페닐]-4-일]에타논 및 2-브로모-1-[4'-[(디플루오로메틸)티오][1,1'-비페닐]-4-일]에타논
2-[4'-[(디플루오로메틸)티오][1,1'-비페닐]-4-일]-2-메틸-1,3-디옥솔란 8.0 g (25 mmol) 및 무수 1,2-디클로로에탄 30 ml의 용액을 5 ℃로 냉각시키고, 염화 술푸릴 (2.3 ml, 3.8 g, 28 mmol)을 주사기로 첨가하였다. 이 용액을 외부 온도까지 가온하고, 농축시켜서 건조하였다. 아세톤 (40 ml), 물 5 ml 및 37 % HCl 2 ml를 첨가하고, 이 혼합물을 55 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각및 파종하면서 물 20 ml로 희석하여 생성물을 침전시켰다. 여과 후에, 차가운 50 % MeOH 수용액으로 세척하고 건조하고, 고체 조화합물 (7.2 g, 92 %)을 뜨거운 이소프로판올 (i-PrOH) 중에서 슬러리로 만들어서 30 분 동안 잘 교반시키면서 냉각시키고, 여과하여 2-클로로-1-[4'-[(디플루오로-메틸)티오][1,1'-비페닐]-4-일]에타논 5.6 g (융점 102 내지 104 ℃)을 얻었다. 여과액을 부분적으로 농축하여 제2의 생성물 0.9 g이 얻어졌다. 분석상 표준 물질은 크로마토그래피 및(또는) CH2Cl2/MeOH로부터의 재결정에 의해 만들어졌다 (융점 104 내지 105 ℃).1H-NMR (CDCl3): δ4.75 (s, 2H), 6.88 (t, 1H), 7.65 (ABq, 4H), 7.7 (d, ABq의 A, 2H), 8.05 (d, ABq의 B, 2H).
브롬을 염화 술푸릴로 치환하고, 가수분해 단계에서 HCl 대신 HBr을 사용하여 동일한 브로모메틸 케톤을 상기에서와 같이 제조하여 2-브로모-1-[4'-[(디플루오로메틸)티오][1,1'-비페닐]-4-일]에타논 (융점 94 내지 96 ℃)이 얻어졌다.1H-NMR (CDCl3): δ4.45 (s, 2H), 6.88 (t, 1H, J=60 Hz), 7.65 (ABq, 4H), 7.7 (d, ABq의 A, 2H), 8.08 (d, ABq의 B, 2H).
<실시예 4>
S-[4'-(클로로아세틸)[1,1'-비페닐]-4-일]디메틸카르바모티오에이트
S-[1,1'-비페닐]-4-일 디메틸카르바모티오에이트 38.0 g (0.148 mmol), 디클로로메탄 400 ml 및 염화 클로로아세틸 14.2 ml (20.1 g, 0.178 몰)의 혼합물을 5 ℃로 냉각시키고, 염화 알루미늄의 무수 분말 43 g (0.32 몰)을 나누어서 20 분에 걸쳐 5 내지 10 ℃에서 나누어서 첨가하였다. 냉각조를 없애고, 황갈색 슬러리를 20 ℃로 가온하고, 20 ℃에서 20 분 동안 유지하고, 5 ℃로 재냉각하였다. 이 혼합물을 잘 교반하면서 얼음 300 g에 붓고, 외부 온도에서 20 분 동안 교반시켰다. 유기층은 분리하고, 수용액층은 CH2Cl220 ml로 추출하고, 합친 추출액을 농축시켜서 건조하였다. 잔류물을 톨루엔 60 ml로 슬러리화하고, 헥산 200 ml를 가해서 슬러리를 여과하였다. 이 케이크를 헥산으로 세척하고, 흡인 건조하여 엷은 황색 고체로 생성물 46.2 g (94 % 수율)을 얻었다 (융점 144 ℃).1H-NMR (CDCl3): δ3.1 (br, 6H), 4.72 (s, 2H), 7.6 (ABq, 4H), 7.7 (ABq의 d, 2H), 8.03 (ABq의 d, 2H);13C-NMR (CDCl3): δ36.9, 45.7, 127.4, 127.6, 129.2, 129.5, 133.3, 136.0, 140.2, 145.8, 166.4, 190.5 ppm.
<실시예 5>
4'[2-(2,6-디플루오로페닐)-4,5-디히드로-4-옥사졸릴][1,1'-비페닐]-4-티올 (또는 2-(2,6-디플루오로페닐)-4,5-디히드로-4-(4'-메르캅토[1,1'-비페닐]-4-일)옥사놀)이라고 명명함)
메탄올 60 ml 중의 S-[4'-[2-클로로-1-(2,6-디플루오로벤조일)아미노]에틸][1,1'-비페닐]-4-일]디메틸카르바모티오에이트 12.0 g의 슬러리를 질소로 탈기하고, 메탄올 중의 25 % NaOMe 15.0 ml를 충전시켰다. 이 혼합물을 약 5 시간 동안 60 ℃에서 가열하고, 외부 온도에서 냉각하고, 아세트산 3 ml로 중화시켰다. 이 슬러리를 물 80 ml로 희석하고, 여과하였다. 이 고체를 물로 세척하고, 흡인 건조하고, 디클로로메탄 중에 재용해시켰다. 이 용액을 건조 (MgSO4)하고, 농축하고, 잔류물은 이소프로판올로 슬러리 세척하고, 여과하고, 흡인 건조하여 조생성물 8.7 g (94 %)을 얻었다 (융점 133 내지 139 ℃).1H-NMR (CDCl3): δ4.35 (s, 1H, 교환 w/D2O), 4.35 (t, 1H), 4.82 (dd, 1H), 5.50 (dd, 1H), 7.0 (t, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.43 (ABq, 4H), 7.57 (d, 2H).
<실시예 6>
DMF 15 ml 중의 4'-[2-(2,6-디플루오로페닐)-4,5-디히드로-4-옥사졸릴][1,1'-비페닐]-4-티올 (또는 2-(2,6-디플루오로페닐)-4,5-디히드로-4-(4'-메르캅토[1,1'-비페닐]-4-일)옥사졸) 3.7 g 용액을 질소로 퍼징하고, 0 ℃로 냉각하고, 액체 클로로디플루오로메탄 2 ml 및 33 % NaOH 수용액 3 ml를 충전하였다. 이 혼합물을 5 ℃에서 1 시간 동안 교반시키고, 물 80 ml로 희석하고, 톨루엔으로 추출하였다. 유기층은 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)하고, 오일로 농축시켰다. 이 생성물을 헥산 중의 20 % 에틸아세테이트로 실리카 겔로 여과하고, 이소프로판올 수용액으로 결정화시킴으로써 정제하여 생성물 2.0 g을 얻었다 (융점 77 내지 79 ℃).1H-NMR (CDCl3): δ4.35 (t, 1H), 4.85 (dd, 1H), 5.52 (dd, 1H), 6.85 (t, 1H, J=60 Hz), 7.0 (t, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.6 (m, 6H).
<실시예 7>
(S)-S-[4'-[2-클로로-1-[(2,6-디플루오로벤조일)아미노]에틸][1,1'-비페닐]-4-일]디메틸카르바모티오에이트
질소 유입구, 셉텀 및 자석 교반기가 구비된, 건조시킨 500 ml 곁가지 플라스크를 질소로 플러싱하고, [S-(R*,S*)]-2-아미노-1,2-디페닐에탄올 (또는 (1S,2R)-(+)-2-아미노-1,2-디페닐-에탄올이라 명명함) 500 mg (2.35 mmol) 및 무수 테트라히드로푸란 (THF) 15 ml 및 10M 보란-디메틸술피드 착물 35 ml (35 mmol)을 주사기로 첨가하였다. 이 용액을 외부 온도에서 16 시간 동안 교반시켜서 옥사보로리지딘 촉매의 형성을 완결시키고, 무수 THF 200 ml 중의 S-[4'-(클로로아세틸)[1,1'-비페닐]-4-일]디메틸카르바모티오에이트 16.5 g (50 mmol)을 2 시간에 걸쳐 주사기 펌프로 첨가하였다. 메탄올 (1 ml)을 주사기로 천천히 첨가한 다음, 1N HCl 100 ml를 첨가하였다. THF는 감압하에서 회전 증발에 의해 제거하였고, 이 고체는 여과해서 물로 세척하고 진공에서 건조하여 클로로히드린 16.2 g (98 %)을 얻었다 (융점 184 내지 185 ℃).1H-NMR (CDCl3): δ 2.95 (d, 1H, OH), 3.1 (br, 6H), 3.7 (ABq의 d, 2H), 4.9 (m, 1H), 7.4 (ABq의 d, 2H), 7.55 (ABq, 4H), 7.6 (ABQ의 d, 2H). HPLC (용리액으로 30 % i-PrOH/헥산을 사용하여 Regis (S,S) Whelk-01 1.25 cm×4.6 mm 칼럼을 사용하여 수행됨)에 의해 측정된 e.e.는 93 %였다. 수성 여과액을 부식제로 처리하고 여과시켜 촉매 일부 (250 mg, 50 %)를 회수하였다.
(R)-S-[4'-(2-클로로-1-히드록시에틸)[1,1'-비페닐]-4-일]디메틸카르바모티오에이트 3.35 g의 슬러리 및 무수 피리딘 6 ml를 15 ℃에서 교반시켰다. 염화 메탄술포닐 (1.2 ml)을 주사기로 천천히 첨가하고, 냉각조를 제거하였다. 이 혼합물을 외부 온도로 가온하고, 30 분 동안 유지하였다. 차가운 물 (5 ml)을 첨가한 다음, 물 20 ml 중의 진한 HCl의 차가운 용액 5 ml를 첨가하였다. 이 고체를 여과하고, 3개의 물 10 ml씩 3회 세척하고, 진공에서 건조하여 클로로히드린 메실레이트 3.8 g (92 %)이 얻어졌다 (융점 123 내지 124 ℃).1H-NMR (CDCl3): δ2.95 (s, 3H), 3.1 (br, 6H), 3.8 (ABX의 A, 1H), 3.92 (ABX의 B, 1H), 5.72 (ABX의 X, 1H), 7.49 (ABq의 d, 2H), 7.56 (s, 4H), 7.62 (ABq의 d, 2H).
건조된 (R)-S-[4'-[2-클로로-1-[(메틸술포닐)옥시]-에틸][1,1'-비페닐]-4-일]디메틸카르바모티오에이트 조화합물 3.2 g, 나트륨 아지드 0.60 g 및 N-메틸피롤리디논 (NMP) 7 ml의 혼합물을 40 ℃에서 1 시간 동안 질소하에 자석으로 교반시켰다. 물 (35 ml)를 첨가하고, 이 혼합물을 여과하여 물 15 ml씩 3회 세척하고, 진공에서 건조하여 아지드 조화합물 3.2 g (97 %)이 얻어졌다.1H-NMR (CDCl3): δ 3.1 (br, 6H), 3.7 (d, 2H), 4.79 (t, 1H), 7.4 (ABq의 d, 2H), 7.56 (s, 4H), 7.62 (ABq의 d, 2H).
온도계 및 질소 발생기가 구비된 100 ml 곁가지 플라스크에 (S)-S-[4'-(1-아지도-2-클로로에틸)[1,1'-비페닐]-4-일]디메틸카르바모티오에이트 2.4 g (6.7 mmol), 에탄올 10 ml 및 아인산 트리메틸 1.0 ml (1.0 g, 8 mmol)을 충전시켰다. 이 혼합물을 1 시간 동안 환류하에 가열시키고, 그 후에 가열을 중지하고, 37 % HCl 수용액 1.1 ml (1.4 g, 14 mmol)를 첨가하였다. 환류하면서 18 시간 동안 가열을 다시하고, 생성된 슬러리를 외부 온도로 냉각시키고, 디에틸 에테르 10 ml로 희석하고, 여과하고, 흡인 여과하여 백색 고체로 아민 히드로클로라이드 2.3 g이 얻어졌다 (융점 219 내지 221 ℃).1H-NMR (DMSO-d6): δ 3.0 (2개의 br s, 6H), 3.1 (br, 6H), 4.1 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 7.5 (ABq의 d, 2H), 7.7 (ABq, 4H), 7.75 (ABq의 d, 2H), 9.0 (br s, 2H).
디클로로메탄 11 ml 중의 (S)-S-[4'-(1-아미노-2-클로로에틸)[1,1'-비페닐]-4-일]디메틸카르바모티오에이트 1.85 g 및 염화 2,6-디플루오로벤조일 1.0 g에 10 % Na2CO3수용액 5 ml를 첨가하고, 이 혼합물을 30 분 동안 외부 온도에서 교반시켰다. 유기층은 분리해서 농축하고, 조생성물은 물 및 헥산으로 세척하고, 흡인 건조하여 클로로-아미드 2.14 g이 얻어졌다 (융점 218 내지 220 ℃).1H-NMR (CDCl3): δ 3.08 (2개의 br s, 6H), 4.0 (dq, 1H), 5.6 (m, 1H), 6.75 (br d, 1H), 7.0 (t,2H), 7.4 (m, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.6 (m, 6H).
<실시예 8>
메틸 α-[(2,6-디플루오로벤조일)아미노]-4'-[[(디메틸아미노)-카르보닐]티오][1,1'-비페닐]-4-아세테이트
진한 황산 10 ml에 (글리옥실산 및 2,6-디플루오로벤즈아미드로부터 공지된 α-히드록시히푸르산으로 제조된) [(2,6-디플루오로벤조일)아미노]히드록시아세트산 2.31 g 및 S-([1,1'-비페닐]-4-일)디메틸카르바모티오에이트 2.50 g을 첨가하고, 이 혼합물을 2 시간 동안 교반시키고, 얼음에 부었다. 황색 침전물을 모아서 물로 세척하고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 황산 마그네슘에거 건조시켰다. 백색 침전물이 형성될 때까지 이 용액을 농축시키고, 모아서 50 % 에틸 아세테이트/헥산으로 세척하고, 건조하여 고체 2.07 g을 얻었다. 메탄올 15 ml 중의 이 고체의 용액에 염화 티오닐 0.56 ml를 첨가하고, 이 혼합물을 교반시키고, 3.5 시간 동안 환류하에서 가열하였다. 1N NaOH 16 ml를 반응 혼합물에 첨가한 후, 회전식 증발기에서 휘발 물질을 제거하고, 잔류 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물은 황산 마그네슘에서 건조하였다. 용액을 농축시키고, 헥산을 첨가하여 백색 고체가 생성되었고, 이를 모아서 건조하여 표제 화합물 0.27 g이 얻어졌다. 잔류 물질을 실리카 겔에 흡착시키고, 실리카 겔의 칼럼을 사용하고, 60 % 에틸 아세테이트/헥산을 용리하여 표제 화합물 1.04 g이 추가로 얻어졌다.1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 3.0 내지 3.2 (br d, 6H), 3.8 (s, 3H), 5.8 (d, 1H), 6.9-7.0 (m, 2H), 7.2 (br d, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.5-7.6 (m, 8H).
<실시예 9>
S-[4'-[1-(2,6-디플루오로벤조일)아미노]-2-히드록시에틸][1,1'-비페닐]-4-일]디메틸카르바모티오에이트
건조 테트라히드로푸란 5 ml 중의 실시예 8에서와 같이 제조된 물질 0.27 g의 용액에 시판중인 2.0 M 리튬 보로히드라이드의 테트라히드로푸란 용액 3.35 ml를 첨가하고, 이 용액을 교반시키고, 6 시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온에서, 1N 염산 수용액 4 ml를 적가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 2번 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 물 및 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조하고, 잔류 용매를 약간 함유하는 점성 물질 0.30 g으로 농축시켰다.1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 2.9-3.1 (br d, 6H), 3.9 (m, 2H), 5.2 (m, 1H), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.3-7.6 (m, 9H), 및 에틸 아세테이트에 대한 공명. 또한, 이 반응을 비례적인 규모의 후처리 과정으로 테트라히드로푸란 8 ml 및 2.0 M 리튬 보로히드라이드/테트라히드로푸란 1.9 ml 중의 에스테르 0.75 g 용액으로 반복해서 잔류 용매 약간을 함유하는 추가의 점성 생성물 0.78 g이 얻어졌다.
<실시예 10>
α-(벤조일아미노)-4'-술포[1,1'-비페닐]-4-아세트산
α-히드록시히푸르산 총 50 g (0.256 mmol)을 -5 내지 0 ℃에서 진한 황산 200 ml에 적가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 이 혼합물을 20 분 동안 교반시키고, 4-비페닐술폰산 60 g (0.256 mmol)을 적가하였다. 이 혼합물을 5 시간 동안 0 내지 5 ℃에서 교반시키고, 물 600 ml, 염 (72 g) 및 에틸 아세테이트 50 ml의 혼합물에 온도가 20 ℃를 넘지 않는 속도로 넣었다. 이 혼합물을 25 ℃에서 하룻밤동안 교반시켰다. 이 혼합물을 여과하고, 고무상 고체를 (포화 염화 나트륨 및 물의 동량을 혼합해서 제조되는) 염화 나트륨 용액 50 ml로 3회 세척하였다. 이 고체를 70 ℃의 진공 오븐에서 하룻밤 동안 건조시켜 소량의 물 및 염화 나트륨으로 오염된 조생성물 109 g (103 % 수율)이 얻어졌다.
물에서 재결정하여 분석 샘플을 제조하였다 (융점>250 ℃). IR (Nujol): 3331, 1744, 1641, 1579, 1525, 1489, 1340, 1237, 1188, 1133, 1047, 1012, 1000, 815 cm-1.1H-NMR (DMSO-d6): δ 5.64 (d, J=7.25 Hz, 1H), 7.47-7.95 (m, 13H), 9.10 (d, J=7.2 Hz, 1H).
<실시예 11>
메틸 α-(벤조일아미노)-4'-술포[1,1'-비페닐]-4-아세테이트
메탄올 60 ml 중의 α-(벤조일아미노)-4'-술포[1,1'-비페닐]-4-아세트산 12.46 g (30.31 mmol)의 혼합물에 무수 염화수소 6 g을 첨가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 이 혼합물을 2.5 시간 동안 교반시켰다. 이 용매를 감압하에서 제거하였다.
아세톤에서 결정화하여 백색 고체로 생성물 11.47 g (89 % 수율)이 얻어졌다 (융점 >250 ℃). IR (KBr): 3440, 1734, 1641, 1529, 1487, 1219, 1038 cm-1.1H-NMR (D6-DMSO): δ 3.68 (s,3H), 5.57 (br s, 2H), 5.72 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.44-7.71 (m, 11H), 7.92-7.95 (m, 2H), 9.24 (d, J=6.9 Hz, 1H).
<실시예 12>
메틸 α-(벤조일아미노)-4'-(클로로술포닐)[1,1'-비페닐]-4-아세테이트
메틸 α-(벤조일아미노)-4'-술포[1,1'-비페닐]-4-아세테이트 20.19 g (47.50 mmol) 및 DMF 80 ml의 혼합물에 10 내지 12 ℃에서 염화 티오닐 13.57 g (0.11 몰)을 첨가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 이 혼합물을 1.5 시간 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트 300 ml에 부었다. 이 유기 혼합물을 물 150 ml로 4회 세척하고, 건조하고, 증발시켜 고체로 생성물 14.54 g (69 % 수율)이 얻어졌다.
에틸 아세테이트/헥산으로 재결정하여 분석 샘플을 제조하였다 (융점 157 내지 158 ℃(d)). IR (Nujol): 1735, 1625, 1589, 1535, 1462, 1379, 1279, 1174, 1093, 1012, 822, 753, 713 cm-1.1H-NMR (CDCl3): δ 5.85 (d, J=6.57 Hz, 1H), 7.32 (d, J=6.57 Hz, 1H), 7.43-7.64 (m, 2H), 7.75-7.77 (m, 2H), 7.78-7.87 (m, 2H), 8.07-8.12 (m, 2H).
<실시예 13>
메틸 α-(벤조일아미노)-4'-메르캅토[1,1'-비페닐]-4-아세테이트
아세트산 74 ml 중의 이수화 염화 주석 (II) 10.17 g (45.07 mmol)의 혼합물을 통해 고체가 용해될 때까지 염화 수소를 통과시켰다. 메틸 α-(벤조일아미노)-4'-(클로로술포닐)[1,1'-비페닐]-4-아세테이트 4.00 g (9.01 mmol)의 분량을 첨가하고, 이 혼합물을 6 시간 동안 교반시켰다.
이 혼합물을 염산 (1N) 500 ml에 붓고, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 100 ml로 2회 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 염산 (1N) 100 ml로 2회, 물 75 ml로 세척하고, 건조시켰다. 감압하에서 용매를 제거하고, 실리카 겔에서 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 1:1로 용리함)하여 백색 고체로 생성물 0.91 g (26 % 수율)이 얻어졌다 (융점 150 내지 152 ℃). IR (Nujol): 3307, 1739, 1637, 1602, 1580, 1535, 1483, 1377, 1348, 1293, 1175, 1106, 1090, 1002, 805 cm-1.1H-NMR (CDCl3): δ 3.49 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.81 (d, J=6.94 Hz, 1H), 7.22 (d, J=6.75 Hz, 1H), 7.31-7.56 (m, 11H), 7.82-7.85 (m, 2H).
<실시예 14>
메틸 α-(벤조일아미노)-4'-[(디플루오로메틸)티오][1,1'-비페닐]-4-아세테이트
DMF 21 ml 중의 메틸 α-(벤조일아미노)-4'-메르캅토[1,1'-비페닐]-4-아세테이트 7.73 g (21.0 mmol)의 용액을 DMF 21 ml 중의 나트륨 tert-부톡사이드 4.04 g (42.0 mmol)에 10 ℃에서 적가하였다. 이 혼합물은 짙은 오렌지색으로 변했고, 15 분 동안 교반시켰다. 클로로디플루오로메탄을 15 분 동안 반응물에 버블링시켰다. 이 반응물을 약 18 ℃로 가온시켰다. 이 혼합물을 30 분 동안 교반시키고, 염산 (1N) 200 ml에 부었다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 모아진 추출물을 물로 세척하였다. 용매를 건조 제거하여 조생성물 8.14 g이 얻어졌다.
실리카 겔에서 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 1:1로 용리함)하여 고체로 조생성물 1.31 g이 얻어졌다 (융점 119 내지 121.5 ℃). IR (Nujol): 3325, 1748, 1642, 1528, 1487, 1324, 1278, 1223, 1194, 1178, 1065, 1023, 818, 761, 690 cm-1.1H-NMR (CDCl3): δ 3.81 (s, 3H), 5.83 (d, J=7H, 1H), 6.86 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.43-7.66 (m, 11H), 7.83-7.86 (m, 2H).
<실시예 15>
N-[1-[4'-[(디플루오로메틸)티오][1,1'-비페닐]-4-일]-2-히드록시에틸]벤즈아미드
THF 20 ml 중의 메틸 α-(벤조일아미노)-4'-[(디플루오로메틸)티오][1,1'-비페닐]-4-아세테이트 5.51 g (12.9 mmol) 용액을 온도가 30 ℃를 넘지않는 속도로 THF 5 ml 중의 리튬 보로히드라이드 0.42 g (19.2 mmol)에 적가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 이 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반시키고, 염산 (1N) 150 ml에 부었다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 40 ml로 3회 추출하고, 모아진 추출물을 건조 및 증발시켜 (약간의 헥산/에테르로 세척한 후) 백색 고체로 생성물 5.14 g (약 100 % 수율)이 얻어졌다 (융점 134 내지 136 ℃ (d)).1H-NMR (CDCl3): δ 4.03 (d, J=4.6 Hz, 2H), 5.28-5.33 (m, 1H), 6.85 (t, J=56.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.41-7.84 (m, 13H). 사실상 동일한 방법으로 또 다른 샘플을 제조하였다. IR (Nujol): 3216, 1637, 1579, 1530, 1310, 1073, 1004, 820 cm-1; m/e (m+1) 400.
<실시예 16>
β-아미노-4'-[(디플루오로메틸)티오][1,1'-비페닐]-4-에탄올
N-[1-[4'-[(디플루오로메틸)티오][1,1'-비페닐]-4-일]-2-히드록시에틸]벤즈아미드 5.14 g, 수산화 나트륨 용액 9.5 ml (물 9.5 ml 중의 1.54 g 38.5 mmol) 및 에탄올 36 ml의 혼합물을 약 40 시간 동안 끓였다. 이 혼합물을 실온에서 식히고, 용매는 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 물 중에 용해시키고, 수성 혼합물은 에틸 아세테이트 70 ml로 3회 추출시켰다. 모아진 추출물은 건조하고, 용매는 감압하에서 제거하였다. 얻어진 백색 고체를 약간의 에테르로 세척하여 생성물 2.69 g (70 % 수율)이 얻어졌다 (융점 107.5 내지 110.5 ℃). IR (Nujol): 3333, 3281, 1597, 1313, 1073, 1042, 895, 820 cm-1.1H-NMR (CDCl3): δ 3.56-3.63 (m, 1H), 3.76-3.81 (m, 1H), 4.09-4.13 (m, 1H), 6.86 (t, J=57.0 Hz, 1H), 7.41-7.65 (m, 8H).
모액을 염화 수소로 처리하여 히드로클로라이드 염으로 생성물 0.6 g (14 % 수율)이 더 얻어졌다.
<실시예 17>
N-[1-[4'-[(디플루오로메틸)티오][1,1'-비페닐]-4-일]-2-히드록시에틸]2,6-디플루오로벤즈아미드
디클로로메탄 1 ml 중의 염화 2,6-디플루오로벤조일 0.137 g (0.776 mmol)의 용액을 β-아미노-4'-(디플루오로메틸)티오][1,1'-비페닐]-4-에탄올 히드로클로라이드 염 0.23 g (0.693 mmol), 디클로로메탄 1.5 ml 및 중탄산 나트륨 (포화 수용액) 1.5 ml의 혼합물에 적가하였다. 이 혼합물을 2 시간 동안 교반시키고, 물 10 ml로 희석시켰다. 이 혼합물을 디클로로메탄 20 ml로 3회, 디클로로메탄 35 ml로 추출하고, 유기층을 분리하였다. 모아진 추출물을 건조 및 증발시켰다. 실리카 겔에서 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 1:1로 용리함)하여 백색 고체로 생성물 0.28 g (93 % 수율)이 얻어졌다 (융점 156.5 내지 157 ℃). IR (Nujol): 3294, 1649, 1624, 1589, 1535, 1309, 1233, 1071, 1004, 819 cm-1.1H-NMR (CDCl3): δ 2.15 (t, J=5.75 Hz, 1H), 4.03-4.06 (m, 2H), 5.33-5.37 (m, 1H), 6.81 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.86 (t, J=57 Hz, 1H), 6.94-6.99 (m, 2H), 7.35-7.43 (m, 1H), 7.48 (d, J=8 Hz, 2H), 7.50-7.65 (m, 6H).
<실시예 18>
N-[2-클로로-1-[4'-[(디플루오로메틸)티오][1,1'-비페닐]-4-일]에틸]-2,6-디플루오로벤즈아미드
염화 티오닐 0.37 g (3.1 mmol)의 분량을 N-[1-[4'-[(디플루오로메틸)티오][1,1'-비페닐]-4-일]-2-히드록시에틸]-2,6-디플루오로벤즈아미드 1.20 g (2.75 mmol) 및 톨루엔 10 ml에 첨가하였다. 이 혼합물을 3.25 시간 동안 45 ℃로 가온하였다. 염화 티오닐 0.25 g (2.1 mmol)의 추가의 분량을 더 첨가하고, 이 혼합물을 1 시간 동안 더 교반시켰다. 이 혼합물을 25 ℃로 냉각시키고, 용매는 감압하에서 제거하여 회백색 고체로 생성물 1.18 g (96 % 수율)이 얻어졌다. 실리카 겔에서 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 1:2로 용리함)하여 분석 샘플이 얻어졌다 (융점 146 내지 147 ℃). IR (Nujol): 3290, 1652, 1625, 1539, 1311, 1234, 1065, 1009, 818 cm-1.1H-NMR (CDCl3): δ 3.96-4.08 (m, 2H), 5.62-5.68 (m, 1H), 6.65 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.86 (t, J=57 Hz, 1H), 6.95-7.02 (m, 2H), 7.30-7.48 (m, 3H), 7.50-7.67 (m, 6H).
<실시예 19>
4-[4'-[(디플루오로메틸)티오][1,1'-비페닐]-4-일]-2-(2,6-디플루오로페닐)-4,5-디히드로옥사졸
수산화 나트륨 용액 (50 %) 0.093 g (1.16 mmol)의 분량을 DMF 3.5 ml 중의 N-[2-클로로-1-[4'-[(디플루오로메틸)티오][1,1'-비페닐]-4-일]에틸]-2,6-디플루오로벤조아미드 0.53 g (1.16 mmol)에 적가하였다. 3 시간 후에, 수산화 나트륨 용액 (50 %) 0.045 g (0.56 mmol)의 추가의 분량을 첨가하였다. TLC에 의해 반응의 완결을 확인한 후, 이 혼합물을 물 (50 ml)에 부었다. 수성 혼합물은 에틸 아세테이트 50 ml로 3회 추출하였다. 모아진 추출물을 건조하고, 용매는 감압하에서 제거하였다. 잔류물은 에테르 100 ml 중에 용해시켰다. 이 에테르 용액을 물 50 ml로 세척하고, 건조하고, 용매는 감압하에서 제거하여 실시예 6의 생성물과 동일한 엷은 황색 고체로 생성물 0.35 g (72 % 수율)이 얻어졌다.
<실시예 20>
N-(클로로에테닐)-2,6-디플루오로벤즈아미드
2,6-디플루오로벤즈아미드 5 g (31.8 mmol), 일수화 p-톨루엔술폰산 6 g (31 mmol) 및 1,2-디클로로에탄 35 ml의 혼합물을 끓였다.
물 공비 혼합물을 제거하고, 필요한 경우 추가의 1,2-디클로로에탄을 첨가하였다. 클로로아세트알데히드 (50 %)의 10 g (63.6 mmol)의 분량을 가능한한 빠르게 혼합물에 첨가하였다. 물 공비 혼합물을 제거하고, 필요시 1,2-디클로로에탄을 첨가하였다. 헤드 온도가 약 80 ℃에 다다랐을 때, 추가의 분량인 클로로아세트알데히드 (50 %) 5 g (31.8 mmol)을 이 혼합물에 첨가하였다. 헤드 온도가 약 83 ℃에 다다를 때까지 증류를 계속하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 중탄산 나트륨 (포화) 100 ml에 부었다. 이 혼합물을 1,2-디클로로에탄 80 ml로 희석하고, 여과시켰다. 유기층을 분리하였다. 여과로부터 얻은 고체를 에틸 아세테이트 100 ml 중에 용해시켜서 유기층과 합쳤다. 모아진 유기 추출물을 건조시키고, 용매는 감압하에서 제거하여 고무상 고체 5.8 g이 얻어졌다.
생성물 0.5 g의 작은 분량을 실리카 겔에서 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 2:3으로 용리함)하여 순수한 생성물 0.18 g이 얻어졌다 (융점 69.5 내지 72 ℃). IR (Nujol): 3351, 3231, 3084, 1658, 1626, 1593, 1494, 1318, 1282, 1232, 1144, 1082, 1055, 1010, 996, 969, 901, 884 cm-1.1H-NMR (CDCl3): δ 5.63 (d, J=6 Hz, 1H), 6.99-7.04 (m, 2H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.42-7.49 (m, 1H), 7.96 (br s, 1H). C9H6ClF2NO에 대해 계산된 HRMS는 217.0106 (실측치 217.0116)였다.
<실시예 21>
S-[4'-[2-클로로-1-[(2,6-디플루오로벤조일)아미노]에틸]-[1,1'-비페닐]-4-일]디메틸카르바모티오에이트
디클로로메탄 2 ml 중의 N-(클로로에테닐)-2,6-디플루오로벤조아미드 1 g (4.59 mmol)의 용액을 0 ℃에서 진한 황산 4 ml에 첨가하였다. S-[1,1'-비페닐]-4-일 디메틸카르바모티오에이트 1 g (3.89 mmol)의 분량을 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 2 시간 동안 0 ℃에서 교반시켰다. 이 혼합물을 냉장고에서 하룻밤 동안 저장시켰다. 이 혼합물을 물 (100 ml)에 붓고, 이 혼합물을 여과시켰다. 고체를 물 (100 ml)로 세척하고, 70 ℃, 진공에서 하룻밤 동안 건조시켜서 고체로 조생성물 1.52 g (84 % 수율)이 얻어졌다.
0.5 g의 작은 분량을 실리카 겔에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/에틸 아세테이트 9:1로 용리함)에 의해 더 정제하여 고체로 생성물 0.18 g이 얻어졌다. IR (Nujol):3310, 1665, 1625, 1590, 1562, 1529, 1302, 1261, 1232, 1091, 1051, 1004, 909, 817 cm-1.1H-NMR (CDCl3): δ 3.08 (2개의 br s, 6H), 4.0 (dq, 1H), 5.6 (m, 1H), 6.75 (br d, 1H), 7.0 (t, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.6 (m, 6H).
<실시예 22>
α-(클로로메틸)-4'-[(디플루오로메틸)티오][1,1'-비페닐]-4-메탄올
2-클로로-1-[4'-[(디플루오로메틸)티오][1,1'-비페닐]-4-일]에타논 3.0 g, THF 15 ml 및 pH 7 완충 용액 2 ml의 혼합물을 5 내지 10 ℃롤 냉각시켰다. NaBH4160 mg을 첨가하고, 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 물로 세척하고, 여과하여 고체를 헥산으로 세척하고 진공에서 건조하여 생성물 2.4 g (80 %)이 얻어졌다 (융점 66 내지 68 ℃).1H-NMR (CDCl3): δ 2.82 (d, 1H, OH), 3.7 (ddd, 2H), 4.95 (m, 1H), 6.85 (t, 1H, J=60 Hz), 7.5 (ABq의 d, 2H), 7.6 (m, 6H).
<실시예 23>
N-[2-클로로-1-[4'-[(디플루오로메틸)티오][1,1'-비페닐]-4-일]에틸]-2,6-디플루오로벤즈아미드
α-(클로로메틸)-4'-[(디플루오로메틸)티오][1,1'-비페닐]-4-메탄올 2.0 g, 2,6-디플루오로벤조니트릴 4.0 g 및 디클로로메탄 15 ml의 혼합물을 5 ℃로 냉각시키고, 진한 황산 0.8 ml를 7 분에 걸쳐 적가하였다. 30 분 후에, 얼음을 첨가하고, 혼합물을 헥산으로 희석시키고, 조생성물을 여과하고 건조하여 생성물 1.0 g이 얻어졌다 (융점 144 내지 145 ℃).1H-NMR (CDCl3): δ 4.0 (dq, 2), 5.6 (m, 1H), 6.75 (br d, 1H), 6.85 (t, 1H, J=60 Hz), 7.0 (t, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.6 (m, 6H). 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물로 세척하고, 농축시키고, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 총 수율 52 %에 해당하는 추가의 생성물 0.5 g이 얻어졌다.
<실시예 24>
(S)-S-[4'-[2-(2,6-디플루오로페닐)-4,5-디히드로-4-옥사졸릴]-[1,1'-비페닐]-4-일]디메틸카르바모티오에이트
상기와 같이 (S)-S-[4'-(1-아미노-2-클로로에틸)[1,1'-비페닐]-4-일]디메틸카르바모티오에이트 2.3 g 및 염화 2,6-디플루오로벤조일 1.5 g으로부터 제조된 (S)-S-[4'-[2-클로로-1-[(2,6-디플루오로벤조일)아미노]에틸][1,1'-비페닐]-4-일]디메틸카르바모티오에이트 샘플을 EtOAc/헥산으로 세척하여 정제한 다음, i-PrOH로 세척하고 흡인 건조하였다. 이를 톨루엔 50 ml 중에서 슬러리화하고, 브롬화 테트라부틸암모늄 50 mg 및 50 % NaOH 수용액 1.0 g을 첨가하고, 이 혼합물을 1 시간 동안 빠르게 교반시키고, 톨루엔 층을 따라 내고, 물로 세척하여 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 i-PrOH로 세척하여 생성물 1.7 g이 얻어졌다 (융점 135 내지 136 ℃).1H-NMR (CDCl3): δ 3.1 (br, 6H), 4.35 (t, 1H), 4.85 (dd, 1H), 5.52 (dd, 1H), 7.0 (t, 2H), 7.4 (m, 3H), 7.6 (m, 6H).
<실시예 25>
(S)-4'-[2-(2,6-디플루오로페닐)-4,5-디히드로-4-옥사졸릴][1,1'-비페닐]-4-티올
(S)-S-[4'-[2-(2,6-디플루오로페닐)-4,5-디히드로-4-옥사졸릴][1,1'-비페닐]-4-일]디메틸카르바모티오에이트 0.60 g, 메탄올 5 ml 및 25 % NaOMe 용액 0.30 g의 혼합물을 7 시간 동안 60 ℃에서 가열하고, 3일 동안 외부 온도에서 방치하였다. 아세트산 0.5 ml 및 물 5 ml를 첨가한 후, 생성물을 여과하고, 물로 세척하고, 흡인 건조하여 생성물 0.30 g이 얻어졌다 (융점 133 내지 135 ℃).1H-NMR (CDCl3) 스펙트럼은 실시예 5의 라세미체 생성물과 동일하였다.
<실시예 26>
(+/-)-4-(1-아지도-2-클로로에틸)-4'-[(디플루오로메틸)티오][1,1'-비페닐]
α-(클로로메틸)-4'-[(디플루오로메틸)티오][1,1'-비페닐]-4-메탄올 5.3 g 및 무수 피리딘 10 ml의 용액을 10 ℃에서 교반시켰다. 염화 메탄술포닐 (2.0 ml)을 시린지로 천천히 첨가하고, 냉각조를 없앴다. 이 혼합물을 외부 온도로 가온하고, 30 분 동안 유지시켰다. 냉수 (5 ml)를 첨가한 다음, 2N HCl 80 ml를 첨가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 건조하고, 농축하여 메실레이트 조화합물이 얻어졌다. 이를 나트륨 아지드 1.0 g, 물 5 ml, 브롬화 테트라부틸암모늄 0.22 g 및 톨루엔 20 ml와 50 ℃에서 6 시간 동안 교반시키고, 냉각시키고, 분리하였다. 톨루엔 층을 물로 세척하고, 농축하고, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 오일로서 생성물 4.0 g (총 70 %)이 얻어졌다.1H-NMR (CDCl3): δ 3.7 (d, 2H), 4.8 (t, 1H), 6.85 (t, 1H, J=60 Hz), 7.4 (ABq의 d, 2H), 7.6 (m, 6H).
<실시예 27>
(+/-)-α-(클로로메틸)-4'-[(디플루오로메틸)티오]-[1,1'-비페닐]-4-메탄아민 히드로클로라이드
(+/-)-4-(1-아지도-2-클로로에틸)-4'-[(디플루오로메틸)티오]-[1,1'-비페닐] 4.0 g, 톨루엔 15 ml 및 아인산 트리메틸 2.0 g의 용액을 50 ℃에서 1 시간 동안 가열하고, 헥산 50 ml 및 1N HCl 1 ml를 첨가하였다. 이 혼합물을 외부 온도에서 1 시간 동안 교반시키고, 그 동안 생성물이 결정화되었다. 여과하고 헥산으로 세척하여 생성물 2.0 g이 얻어졌다 (융점 131 내지 133 ℃).1H-NMR (CDCl3): δ 3.6 (d, 3H), 3.75 (d, 3H), 3.8 (m, 2H), 4.6 (m, 1H), 6.85 (t, 1H, J=60 Hz), 7.45 (AB q의 d, 2H), 7.6 (m, 7H). 이 물질의 (1.8 g) 분량을 메탄올 10 ml 및 진한 HCl 0.53 g과 환류하면서 24 시간 동안 가열하고, 냉각하고, 에테르로 희석하고, 여과하여 생성물 1.3 g이 얻어졌다 (융점 168 내지 171 ℃ (d)).1H-NMR (DMSO-d6): δ 4.1 (m, 2H), 4.7 (t, 1H), 7.5 (t, 1H, J=60 Hz), 7.6 내지 7.8 (m, 8H), 9.0 (br s, 3H).
<실시예 28>
(+/-)-N-[2-클로로-1-[4'-[(디플루오로메틸)티오]-[1,1'-비페닐]-4-일]에틸]-2,6-디플루오로벤즈아미드
에틸 아세테이트 13 ml 중의 (+/-)-α-(클로로메틸)-4'-[(디플루오로메틸)티오][1,1'-비페닐]-4-메탄아민 히드로클로라이드 1.1 g의 슬러리에 염화 2,6-디플루오로벤조일 0.60 g, 중탄산 나트륨 0.60 g 및 물 3 ml를 첨가하였다. 15 분 후에, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 NaCl 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4)하고, 여과하고, 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 톨루엔/헥산으로 세척하고, 여과하고, 헥산으로 세척하고, 흡인 건조하여 생성물 1.22 g이 얻어졌다 (융점 148 내지 150 ℃).1H-NMR (CDCl3): δ 4.0 (dq, 2H), 5.6 (m, 1H), 6.75 (br d, 1H), 6.85 (t, 1H, J=60 Hz), 7.0 (t, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.6 (m, 6H).
<실시예 29>
4-[4'-[(디플루오로메틸)티오][1,1'-비페닐]-4-일]-2-(2,6-디플루오로페닐)-4,5-디히드로옥사졸
25 % NaOH 수용액 0.6 g, 브롬화 테트라부틸 암모늄 (TBAB) 70 mg 및 툴루엔 10 ml의 잘 교반된 혼합물에 고체로 (+/-)-N-[2-클로로-1-[4'-[(디플루오로메틸)티오][1,1'-비페닐]-4-일]에틸]-2,6-디플루오로벤즈아미드 1.0 g을 첨가하였다. 45 분 후에, 물 2 ml를 디에틸 에테르 10 ml와 함께 첨가하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)하고, 여과하고, 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 헥산으로 세척하고, 여과하고, 흡인 건조하여 생성물 0.70 g이 얻어졌다 (융점 75 내지 77 ℃).1H-NMR (CDCl3) 스펙트럼이 실시예 6의 생성물과 동일하였다.
<실시예 30>
4-[4'-[(디플루오로메틸)술포닐][1,1'-비페닐]-4-일]-2-(2,6-디플루오로페닐)-4,5-디히드로옥사졸
4-[4'-[(디플루오로메틸)티오][1,1'-비페닐]-4-일]-2-(2,6-디플루오로페닐)-4,5-디히드로옥사졸 1.67 g 샘플을 에틸 아세테이트 30 ml 중에 용해시키고, 2염기성 인산 나트륨 12.8 g을 첨가하고, 시판중인, 아세트산 중의 32 % 퍼아세트산 용액을 적가하면서 이 현탁액을 외부 온도에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반시킨 후, 물 20 ml 및 아황산 나트륨 포화 수용액 20 ml로 처리하고, 이 혼합물을 30 분 동안 교반시켰다. 유기층을 분리하고, 탄산 나트륨 포화 수용액, 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에테르/헥산으로 재결정하고, 결과의 고체를 유리 프리트에 모으고, 2:1 에테르/헥산으로 세척하고, 진공 건조하여 백색 고체로 표제 화합물 1.17 g이 얻어졌다 (융점 115 내지 117 ℃).1H-NMR (CDCl3): δ 4.3-4.4 (m, 1H), 4.8-4.9 (m, 1H), 5.5-5.6 (m, 1H), 6.22 (t, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.4-7.5 (m, 3H), 7.6-7.7 (m, 2H), 7.8-7.9 (m, 2H), 8.0-8.1 (m, 2H).
<실시예 31>
[1,1'-비페닐]-4-티올 (또는 4'-메르캅토-1,1'-비페닐이라고 명명함)
S-[1,1'-비페닐]-4-일 디메틸카르바모티오에이트 228 g, 메탄올 500 ml 및 50 % NaOH 수용액 250 g의 혼합물을 40 분 동안 환류하면서 가열하고, 50 ℃로 냉각하고, 진한 HCl 320 g을 약 2 리터의 얼음과 함께 주의깊게 첨가하였다. 이 혼합물을 여과하고, 물로 세척하고, 하룻밤 동안 흡인 건조하여 생성물 160 g (97 % 수율)이 얻어졌다 (융점 108 내지 110 ℃).
<실시예 32>
S-([1,1'-비페닐]-4-일) O-(2-메틸프로필)카르보노티오에이트
[1,1'-비페닐]-4-티올 (또는 4'-메르캅토-1,1'-비페닐이라고 명명함) 9.3 g, 디클로로메탄 40 ml, 테트라부틸암모늄 황화 수소 0.21 g 및 이소부틸 클로로포르메이트 7.2 g의 혼합물을 5 ℃로 냉각하고, 20 % NaOH 수용액 10.2 g을 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 이 혼합물은 15 ℃에서 30 분 동안 교반시키고, 층들을 분리하고, 유기층은 농축시켜 건조하였다. 잔류물을 차가운 이소프로판올 100 ml 중에 슬러리화시키고, 여과하고, 흡인 건조하여 생성물 12.9 g (92 % 수율)이 얻어졌다 (융점 78 내지 79 ℃).1H-NMR (CDCl3): δ 0.90 (d, 6H), 2.00 (s, 1H), 4.05 (d, 7.35-7.50 (m, 3H)), 7.60 (d, 2H), 7.60 (s, 4H).
<실시예 33>
S-[4'-(클로로아세틸)[1,1,-비페닐]-4-일] O-(2-메틸프로필) 카르보노티오에이트
무수 AlCl312.5 g 및 디클로로메탄 50 ml의 혼합물을 -5 ℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 30 ml 중의 염화 클로로아세틸 5.05 g 및 S-([1,1'-비페닐]-4-일) O-(2-메틸프로필) 카르보노티오에이트 12.7 g의 용액을 10 분에 걸쳐 첨가하고, 이 혼합물을 10 내지 15 ℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 빙수에 주의깊게 붓고, 외부 온도에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 층들을 분리하고, 유기층은 농축해서 건조시키고, 잔류물을 이소프로판올 100 ml와 교반시키고, 여과하고, 이소프로판올로 세척하고, 흡인 건조하여 생성물 14.7 g (92 % 수율)이 얻어졌다 (융점 108 내지 110 ℃).1H-NMR (CDCl3): δ 0.90 (d, 6H), 2.00 (s, 1H), 4.05 (d, 2H), 4.73 (s, 2H), 7.65 (s, 4H), 7.71 (d, 2H), 8.05 (d, 2H).
<실시예 34>
(+/-)-S-[4'-[2-클로로-1-[(2,6-디플루오로벤조일)아미노]에틸]-[1,1'-비페닐]-4-일] O-(2-메틸프로필) 카르보노티오에이트
S-[4'-(클로로아세틸)[1,1'-비페닐]-4-일] O-(2-메틸-프로필) 카르보노티오에이트 11.3 g, 아세트산 160 mg, 물 3 ml 및 THF 50 ml의 혼합물을 10 ℃로 냉각시키고, 나트륨 보로히드라이드 500 mg을 15 분에 걸쳐 나누어서 첨가하였다. 이 혼합물을 외부 온도에서 10 분 동안 교반시키고, 물 20 ml를 첨가하고, 이 혼합물을 농축시켜서 THF를 대부분 제거하였다. 수성 슬러리를 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층은 물로 세척하고, 농축하여 건조시켰다. 잔류물은 헥산으로 세척하고, 흡인 건조하여 클로로히드린 10.1 g (89 %)이 얻어졌다 (융점 94 내지 95 ℃).1H-NMR (CDCl3): δ 0.95 (d, 6H), 2.00 (s, 1H), 2.72 (d, 1H), 3.70 (dd, 1H), 3.79 (dd, 1H), 4.04 (d, 2H), 4.95 (dt, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.60 (s, 4H).
디클로로메탄 20 ml 중의 2,6-디플루오로벤조니트릴 20.0 g의 용액을 5 ℃로 냉각시키고, 진한 H2SO413 g을 첨가하였다. 5 내지 10 ℃에서 5 분에 걸쳐 (+/-)-S-[4'-(2-클로로-1-히드록시에틸)[1,1'-비페닐]-4-일] O-(2-메틸프로필)카르보노티오에이트 15.0 g을 첨가하면서 이 혼합물을 격렬하게 교반시켰다. 30 분 후에, 이 혼합물을 교반시키면서 얼음에 붓고, 물 100 ml 및 헥산 100 ml를 첨가하였다. 물 100 ml 중의 26 % NH4OH 수용액 15 ml의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 외부 온도에서 1 시간 동안 교반시켜서 생성물을 결정화시켰다. 여과하고, 물 및 헥산으로 세척하고, 흡인 건조하여 생성물 19.4 g (94 %)이 얻어졌다 (융점 171 내지 173 ℃).1H-NMR (CDCl3): δ 0.90 (s, 6H), 2.00 (s, 1H), 4.02 (m, 2H), 4.05 (d, 2H), 5.65 (dt, 1H), 6.65 (br d, 1H), 7.0 (t, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.60 (s, 4H), 7.62 (d, 2H).
<실시예 35>
4'-[2-(2,6-디플루오로페닐)-4,5-디히드로-4-옥사졸릴][1,1'-비페닐]-4-티올 (또는 2-(2,6-디플루오로페닐)-4,5-디히드로-4-(4'-메르캅토[1,1'-비페닐]-4-일)옥사졸이라고 명명함)
(+/-)-S-[4'-[2-클로로-1-[(2,6-디플루오로벤조일)아미노]-에틸][1,1'-비페닐]-4-일] O-(2-메틸프로필)카르보노티오에이트 2.10 g, 50 % NaOH 1.5 g 및 메탄올 30 ml의 혼합물을 5 분 동안 환류하면서 질소하에 가열하고, 냉각시키고, 물로 희석하고, 아세트산으로 산성화시켰다. 침전된 생성물을 여과하고, 물로 세척하고, 흡인 건조하여 생성물 1.46 g (95 % 수율)이 얻어졌다. NMR은 실시예 5에서와 동일하다.
<실시예 36>
N,N'-[옥시비스(2-클로로에틸리덴)]비스[2,6-디플루오로벤즈아미드]
2,6-디플루오로벤즈아미드 50 g (0.318 몰), (50 % w/w) 클로로아세트알데히드 수용액 70 g (0.445 몰), 1수화 p-톨루엔술폰산 0.6 g (3.15 몰) 및 디클로로메탄 81 ml의 혼합물을 끓였다. 디클로로메탄/물 공비 혼합물을 10개의 플레이트인 올더쇼우 (Oldershaw) 칼럼으로 제거하고, 물은 건조 응축기에서 분리하였다. 디클로로메탄을 건조 응축기에서부터 올더쇼우 탑정까지 반환시킨 다음, 반응 플라스크로 보냈다. 이 혼합물을 총 23 시간 동안 끓이고, 총 48 시간 동안 실온에서 교반시켰다.
이 혼합물을 여과해서 (에틸 아세테이트로 재결정한 후) 백색 고체로 생성물 64.80 g이 얻어졌다 (89 %, 융점 171 내지 171.5 ℃ (dec)). IR (Nujol): 3197, 1658, 1622, 1552, 1358, 1307, 1236, 1190, 1034, 1009, 794 cm1.1H-NMR (D6-DMSO): 3.75-3.62 (m, 4H), 5.74-5.66 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 4H), 7.62-7.51 (m, 2H), 9.54 (d, J=8.45 Hz, 2H). C18H15Cl2F4N2O3(M+H+)에 대해 계산된 HRMS는 453.0396이다 (실측치 453.0384).
<실시예 37>
N-[2-클로로-1-[4'-[(디플루오로메틸)술포닐]-[1,1'-비페닐]-4-일]에틸]-2,6-디플루오로벤즈아미드
5 ℃에서 황산 40 ml에 4-[(디플루오로메틸)술포닐]-1,1'-비페닐 6.04 g (22.5 mmol)을 첨가하였다. 디클로로메탄 10 ml 중의 N,N'-[옥시비스(2-클로로에틸리덴)]비스[2,6-디플루오로벤즈아미드] 5.10 g (11.3 mmol)의 슬러리를 온도가 10 ℃를 넘지 않도록 첨가하였다. 이 혼합물을 15 ℃로 가온하고, 375 분 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 물 240 ml 및 디클로로메탄 108 ml의 혼합물에 적가하였다. 이 혼합물을 30 분 동안 교반시켰다. 유기층을 제거하고, 수산화 나트륨 용액 (0.1 N) 100 ml, 물 100 ml로 세척하고, 건조하고, 감압하에서 증발시켰다. 이소프로판올 40 ml로 결정화하여 백색 고체로 생성물 7.65 g (69 %)이 얻어졌다 (융점 146 내지 149 ℃). IR (Nujol): 3298, 1659, 1627, 1594, 1530, 1349, 1303, 1233, 1202, 1188, 1162, 1104, 1080, 1006, 902, 818 cm-1.1H-NMR (CDCl3): δ 3.96-4.08 (m, 2H), 5.63-5.69 (m, 1H), 6.22 (t, J=53.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.99 (t, J=8.2 Hz, 2H), 7.37-7.46 (m, 1H), 7.54 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.82 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.04 (d, J=8.2 Hz, 2H).
<실시예 38>
4-[(디플루오로메틸)티오]-1,1'-비페닐
온도계, 질소 거품기, 기체 유입관, 오버헤드 교반기, 굽은 첨가 깔때기, 차가운 손가락 응축기가 구비된 500 ml 삼구 플라스크에 [1,1'-비페닐]-4-티올 45.0 g (0.242 몰) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (DMAc) 150 ml를 채웠다. 표면 아래를 질소 퍼징에 의해 시스템을 탈기시키고, 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 액화 클로로디플루오로메탄 30 ml를 채웠다. 50 % NaOH 수용액 (30 ml, 45 g, 0.56 몰)의 용액을 약 20 분에 걸쳐 첨가하고, 이 혼합물을 첨가 과정 동안 28 ℃로 발열시켰다. 이 혼합물을 30 분 더 25 내지 30 ℃에서 유지하고, 물 250 ml로 주의깊게 희석하고, 침전된 생성물을 여과하고, 물 100 ml로 3회 세척하고, 물 200 ml로 철저히 슬러리 세척하고, 50 ℃/100 mm에서 18 시간 동안 건조시켜서 엷은 갈색 고체로 생성물 56.0 g (98 % 수율)이 얻어졌다. 샘플을 이소프로판올에서 재결정하여 정제하였다 (융점 56 내지 57 ℃). IR (KBr): 1479, 1323, 1311, 1060, 1037, 1022, 770, 763, 748, 700 cm-1.1H-NMR (CDCl3): δ 6.86 (t, 1H, J=60 Hz), 7.35-7.5 (m, 3H), 7.6 (m, 6H).13C-NMR (CDCl3): δ 120.9 (t, JCF=275 Hz), 124.8 (t, JCF=2 Hz), 127.1, 127.9, 128.0, 128.9, 135.7, 139.8, 142.8 ppm.19F-NMR (CDCl3): δ-90.7 (d, JHF=57 Hz).
<실시예 39>
4-[(디플루오메틸)술포닐]-1,1'-비페닐
오버헤드 교반기, 온도계 및 굽은 첨가 깔때기가 구비된 1리터 삼구 플라스크에 4-[(디플루오로메틸)티오]-1,1'-비페닐 71.8 g (0.304 몰), 빙초산 280 ml 및 물 10 ml에 미리 용해시킨 나트륨 텅스테이트 3.0 g을 채웠다. 혼합물을 60 ℃로 가열하고, 가열을 중단하고, 30 % 과산화 수소 90 ml (0.87 몰, 2.9 당량)를 60 내지 70 ℃의 온도를 유지하면서 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 이 혼합물을 2 시간 동안 80 ℃로 가열해서 전환을 종결한다. 이 용액을 25 ℃까지 냉각시키고, 물 140 ml를 천천히 첨가해서 생성물의 침전을 완결시킨다. 이 생성물을 여과하고, 물 50 ml로 3회 세척하고, 흡인 건조한 다음, 이소프로판올 150 ml로 세척하고, 흡인 건조하고, 50 ℃/150 mm에서 오븐 건조하여 약 98 % 순도의 4-[(디플루오로메틸)술포닐]-1,1'-비페닐 78 g (96 %)이 얻어졌다 (융점 81 내지 83 ℃). 이소프로판올/물로 재결정하여 제조된 분석 샘플은 융점이 83 내지 85 ℃였다. IR (KBr): 1593, 1334, 1159, 1113, 1080, 754, 607 cm-1.1H-NMR (CDCl3): δ 6.22 (t, 1H, J=60 Hz), 7.5 (m, 3H), 7.62 (dd, 2H), 7.82 (d, 2H), 8.05 (d, 2H).13C-NMR (CDCl3): δ 114.7 (t, JCF=286 Hz), 127.4, 128.1, 129.1, 129.2, 130.1, 131.1, 138.6, 148.8 ppm.19F-NMR (CDCl3): δ-120.5 (d, JHF= 53.4 Hz).
<실시예 40>
2-클로로-1-[4'-[(디플루오로메틸)술포닐][1,1'-비페닐]-4-일]에타논
굽은 첨가 깔때기, 오버헤드 교반기, 온도계 및 부식성 스크루버와 연결된 질소 거품기가 장착된 500 ml 곁가지 플라스크에 4-[(디플루오로메틸)술포닐]-1,1'-비페닐 26.8 g (0.098 몰, 분석=98 %), 염화 클로로아세틸 13.4 g (0.20 몰) 및 디클로로메탄 150 ml를 채웠다. 과립의 무수 염화 알루미늄 (28.0 g, 0.210 몰)을 20 분에 걸쳐 나누어서 첨가하고, 이 혼합물을 8 내지 18 시간 동안 25 내지 30 ℃에서 교반시켰다. 보라빛 용액을 잘 교반시키면서 얼음 300 g에 붓고, 디클로로메탄 300 ml를 얻어진 황색 슬러리에 첨가하고, 이 혼합물을 여과하여 용해되지 않은 4'-(클로로아세틸)[1,1'-비페닐]-4-술핀산을 제거하였다. 상 분리 후에, 디클로로메탄 용액을 HCl 수용액, NaHCO3수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 이소프로판올 200 ml 중에서 슬러리화하고, 여과하고, 이소프로판올 50 ml로 세척하여 gc-면적에 의해 96 %로 분석되는 엷은 황색 고체로 2-클로로-1-[4'-[(디플루오로메틸)술포닐][1,1'-비페닐]-4-일]에타논 조화합물 27.7 g (약 79 %)이 얻어졌다. 실리카 겔에서의 크로마토그래피 및 EtOAc/헥산에서의 재결정에 의해 98 % 순도 샘플이 얻어졌다 (융점 157 내지 159 ℃). IR (KBr): 1696, 1604, 1594, 1397, 1344, 1308, 1210, 1168, 1118, 1081, 999, 816, 750, 631 cm-1. UV (CH2Cl2): λmax=287 nm (ε=33.1×103),1H-NMR (CDCl3): δ 4.75 (s, 2H), 6.25 (t, 1H, J=60 Hz), 7.77 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 8.10 (2d, 4H).13C-NMR (DMSO-d6): δ 47.6, 114.7 (t, JCF=283 Hz), 191.3 ppm.19F-NMR (CDCl3): δ-121.6 ppm (d, JHF=53 Hz). 질량 스펙트럼 m/z=344(M+), 295 (M+-CH2Cl, 기초 피크), 245, 229, 180, 165, 152 amu.
<실시예 41>
α-(클로로메틸)-4'-[(디플루오로메틸)술포닐][1,1'-비페닐]-4-메탄올
온도계 및 질소 유입구가 구비된 500 ml 곁가지 플라스크에 약 95 % 순도 2-클로로-1-[4'-[(디플루오로메틸)-술포닐][1,1'-비페닐]-4-일]에타논 47.0 g (0.130 몰), 테트라히드로푸란 200 ml, 빙초산 1.40 ml (23 mmol) 및 물 10 ml를 채웠다. 이 오렌지색 용액을 5 ℃로 냉각시키고, 나트륨 보로히드라이드 2.4 g (31 mmol)을 3번에 나누어 약 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 이 혼합물을 10 ℃에서 15 분 동안 유지시키고, 물 200 ml로 희석하고, 1N HCl 수용액 약 40 ml로 pH 2로 산성화시켰다. 진공에서 대부분의 THF를 제거하고, 오일은 에틸 아세테이트 400 ml로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물, NaHCO3수용액 및 NaCl 수용액으로 연속으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 건조하였다. 이어서, 잔류물을 1:1 톨루엔/헥산 200 ml로 결정화하고, 여과하고, 1:1 톨루엔/헥산 50 ml로 세척해서 엷은 오렌지색 고체로 생성물 35.3 g (78 % 수율)이 얻어졌고 (융점 104 내지 107 ℃); 크로마토그래피 및 EtOAc/헥산에 의해 정제된 샘플은 융점이 111 내지 112 ℃였다.1H-NMR (CDCl3): δ (br s, 1H), 3.7 (dd, 1H), 3.8 (dd, 1H), 5.0 (dd, 1H), 6.23 (t, 1H, J=60 Hz), 7.55 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.82(d, 2H), 8.05 (d, 2H).13C-NMR (CDCl3): δ 50.5, 73.5, 114.7 (t, JCF=286 Hz), 126.9, 127.7, 128.1, 130.1, 131.1, 138.6, 141.0, 148.1 ppm.19F-NMR (CDCl3): δ-121.8 ppm (d, JHF=53 Hz). 질량 스펙트럼 m/z=346 (M+), 297 (M+-CH2Cl, 기초 피크), 182 amu.
<실시예 42>
N-[2-클로로-1-[4'-[(디플루오로메틸)술포닐]-[1,1'-비페닐]-4-일]에틸]-2,6-디플루오로벤즈아미드
자석 교반기가 있는 100 ml 곁가지 플라스크에 2,6-디플루오로벤조니트릴 13.9 g (0.100 몰) 및 디클로로메탄 20 ml를 채웠다. 이 용액을 잘 교반시키면서 5 ℃로 냉각시키고, 진한 황산 4.2 ml (8.0 g, 80 mmol)을 첨가한 다음, 온도를 5 내지 10 ℃로 유지하면서 고체인 α-(클로로메틸)-4'-[(디플루오로메틸)-술포닐][1,1'-비페닐]-4-메탄올 10.0 g (28.9 mmol)을 첨가하였다. 10 ℃에서 교반시킨지 1 시간 후에, 이 혼합물을 교반시키면서 얼음 50 g에 부었다. 산을 중화시키기 위해 28 % 암모니아 수용액 약 10 ml를 첨가하고, 진공에서 디클로로메탄을 제거하고, 시클로헥산 80 ml를 첨가하고, 이 혼합물을 여과하고, 물로 세척한 다음, 시클로헥산으로 세척하고, 하룻밤 동안 흡인 건조하여 생성물 약 12 g (86 %)이 얻어졌다 (융점 143 내지 149 ℃). 이소프로판올에서 재결정하여 분석 샘플이 제조되었다 (융점 153 내지 155 ℃). IR (KBr): 1660, 1626, 1593, 1521, 1467, 1344, 1308, 1161, 1080, 823 cm-1. UV (CH2Cl2): λmax=276 nm (ε=24.8×103).1H-NMR (CDCl3): δ 4.02 (q의 d, 2H), 5.68 (m, 1H), 6.22 (t, 1H, J=53 Hz), 6.7 (br d, 1H), 7.0 (t, 2H, J=9 Hz), 7.41 (m, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 8.05 (d, 2H).13C-NMR (CDCl3): δ 47.4, 53.8, 112.1 (dd, JCF=2.23 Hz), 113.4 (t, JCF=7 Hz), 114.5 (t, JCF=286 Hz), 127.3, 127.6, 127.9, 130.2, 131.0, 132.0 (t, JCF=10 Hz), 138.4, 138.8, 147.9, 159.8, 160.0 (dd, JCF=7.253 Hz).19F-NMR (CDCl3): δ-112.1 (t, JHF=7.3 Hz), -121.8 (d, JHF=53 Hz).
<실시예 43>
4-[4'-[(디플루오로메틸)술포닐][1,1'-비페닐]-4-일]-2-(2,6-디플루오로페닐)-4,5-디히드록시옥사졸
이소프로판올 70 ml 중의 N-[2-클로로-1-[4'-[(디플루오로메틸)-술포닐][1,1'-비페닐]-4-일]에틸]-2,6-디플루오로벤즈아미드 9.18 g (18.9 mmol)의 슬러리에 25 내지 30 ℃에서 50 % NAOH 수용액 1.8 g (22.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 외부 온도에서 30 분 동안 교반시키고, 물 40 ml로 희석하고, 여과하였다. 고체 생성물을 50 % 이소프로판올 수용액 20 ml로 세척하고, 흡인 건조하여 4-[4'-[(디플루오로메틸)술포닐][1,1'-비페닐]-4-일]-2-(2,6-디플루오로페닐)-4,5-디히드로옥사졸 7.5 g (88 %)이 얻어졌다 (융점 107 내지 111 ℃). 이소프로판올에서 재결정하여 분석 샘플을 제조하였다 (융점 109 내지 111 ℃). IR (KBr): 1669, 1622, 1593, 1485, 1469, 1395, 1345, 1300, 1285, 1240, 1168, 1161, 1114, 1081, 1053, 1041, 1012, 822, 793 cm-1. UV (CH2Cl2): λmax=279 nm (ε=25.9×103).1H-NMR (벤젠-d6):δ 3.9 (t, 1H), 4.25 (dd, 1H), 5.15 (dd, 1H), (dq, 2H), 5.68 (m, 1H), 6.22 (t, 1H, J=53 Hz), 6.7 (br d, 1H), 7.0 (t, 2H, J=9 Hz), 7.41 (m, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 8.05 (d, 2H).13C-NMR (CDCl3): δ 69.9, 74.6, 107.1 (dd, JCF=2.23 Hz), 114.8, 127.6, 127.9, 128.1, 131.2, 132.2.19F-NMR (CDCl3): δ-112.1 (t, JHF=7.3 Hz), -121.8 (d, JHF=53 Hz).

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    식 중, R은 H, -C(O)CH2R4, -CH(OH)CH2R4, -CH(NH2)CH2R4및및 그의 염 중에서 선택되고;
    R4는 OC(O)Ar, Cl 또는 Br이고;
    R5는 OH, Cl, Br 또는 OSO2A이고;
    A는 메틸, 페닐 또는 p-톨릴이고;
    Ar은 2,6-디플루오로페닐, 2-클로로페닐 또는 2-클로로-6-플루오로페닐이고;
    n은 1 또는 2이고;
    *은 입체 중심을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R이인 화합물.
  3. *로 표시된 입체 중심을 갖는 제1항의 화합물의, S 배위의 거울상 이성질체가 풍부한 혼합물을 포함하는 조성물.
  4. 하기 화학식 III의 화합물의 고리화 단계를 포함하는, 라세미체 또는 거울상 이성질체가 풍부한 하기 화학식 II의 살절지동물성 옥사졸린의 제조 방법.
    <화학식 II>
    (식 중, Ar는 2,6-디플루오로페닐, 2-클로로페닐 또는 2-클로로-6-플루오로페닐이고;
    n은 1 또는 2이고;
    *은 입체 중심을 나타낸다)
    <화학식 III>
    (식 중, X는 Cl, Br 또는 OSO2A이고;
    A는 메틸, 페닐 또는 p-톨릴이다)
  5. 제4항에 있어서, ArCN과 하기 화학식 IV의 화합물의 반응에 의해 화학식 III의 화합물을 제조하는 추가의 단계를 포함하는 방법.
    <화학식 IV>
    식 중, m은 0, 1 또는 2이되, 단 m이 0일 때는 n이 1 또는 2인 화합물을 제공하기 위한 산화과정이 수행된다.
  6. 제5항에 있어서, 하기 화학식 VI의 화합물의 환원에 의해 하기 화학식 V의 화합물을 제조하는 추가의 단계를 포함하는 방법.
    <화학식 V>
    <화학식 VI>
  7. 제6항에 있어서, 하기 화학식 VII의 화합물을 삼염화 알루미늄의 존재하에서 ClCH2C(O)Cl과 반응시킴으로써 하기 화학식 VI의 화합물 (여기서, m은 1 또는 2임)을 제조하는 추가의 단계를 포함하는 방법.
    <화학식 VII>
  8. 제4항에 있어서, 화학식 VII의 화합물을 ArC(O)NHCH=CHCl, ArC(O)NHCHOHCH2Cl 및 ArC(O)NHCH(CH2Cl)OCH(CH2Cl)NHC(O)Ar 및 그의 혼합물 중에서 선택된 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, X가 Cl인 화학식 III의 화합물을 제조하는 추가의 단계를 포함하는 방법.
  9. ArC(O)NHCH=CHCl, ArC(O)NHCHOHCH2Cl 및 ArC(O)NHCH(CH2Cl)OCH(CH2Cl)NHC(O)Ar (여기서, Ar은 2,6-디플루오로페닐, 2-클로로페닐 또는 2-클로로-6-플루오로페닐임) 중에서 선택된 화학식을 갖는 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 하기 화학식 VIII을 갖는 화합물.
    <화학식 VIII>
    ArC(O)NHCH(CH2Cl)OCH(CH2Cl)NHC(O)Ar
    식 중, Ar은 2,6-디플루오로페닐이다.
  11. 하기 화학식 IX의 아미드를 용매 중의 촉매의 존재하에서 클로로아세트알데히드와 반응시킴으로써 제9항의 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 IX>
    ArCONH2
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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AU684674B2 (en) * 1994-10-06 1997-12-18 Bayer Aktiengesellschaft Substituted diphenyl oxazolines
NZ514064A (en) * 1999-03-26 2004-01-30 Novartis Ag Pesticidal enantiomer-pure 2,4-disubstituted oxazolines
DE10014650A1 (de) * 2000-03-24 2001-10-04 Wacker Siltronic Halbleitermat Halbleiterscheibe aus Silicium und Verfahren zur Herstellung der Halbleiterscheibe

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5354905A (en) * 1992-10-23 1994-10-11 Yashima Chemical Industry Co., Ltd. N-alkoxymethyl benzamide derivative and manufacturing method therefor, and manufacturing method for benzamide derivative using this N-alkoxymethyl benzamide derivative
AU684674B2 (en) * 1994-10-06 1997-12-18 Bayer Aktiengesellschaft Substituted diphenyl oxazolines
TW424089B (en) * 1996-01-16 2001-03-01 Du Pont Oxazoline arthropodicides

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