MXPA01009788A

MXPA01009788A - Preparacion y uso de 2-(2, 6-difluorofenil) -4- (4 ' - trifluorometilbifenil-4-il) -4, 5-dihidro-oxazol en enantiomeros puros.

Info

Publication number: MXPA01009788A
Application number: MXPA01009788A
Authority: MX
Inventors: Jacques Bouvier
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1999-03-26
Filing date: 2000-03-24
Publication date: 2002-03-27
Also published as: NZ514064A; EP1165527A1; CA2367508A1; CN1135225C; US20020137781A1; CN1345313A; JP2002540194A; ZA200107811B; RU2233838C2; CA2367508C; WO2000058291A1; KR20020008387A; BR0009357A; KR100699973B1; AU767434B2; AU4290400A

Abstract

Se describen enantiomeros de la formula: I, en forma libre o en forma de sal; un metodo de produccion, y el uso de estos enantiomeros; plaguicidas cuyo ingrediente activo se selecciona a partir de estos enantiomeros; y un metodo de produccion, y el uso de estas composiciones.

Description

PREPARACIÓN Y USO DE 2- (2 , 6 -DIFLUOROFENIL) -4- (4 ' -TRIFLUORO- METILBIFENIL-4-IL) -4 , 5-DIHIDRO-OXAZOL EN ENANTIOMEROS PUROS El asunto objeto de la invención es de enantiómeros de la fórmula: un método de producción, y el uso de estas composiciones; intermediarios en forma libre o en forma de sal para la producción de estos compuestos en forma libre o en forma de sal. Las mezclas de enantiómeros del compuesto I se conoce de la literatura, por ejemplo de las Patentes Números EP 0,432,661; EP 0,696,584 y DE 19,523,388, primordialmente para el control de plagas en el campo de la protección de cultivos. A pesar de su buena eficacia, las propiedades de las mezclas de enantiómeros conocidas, cuando se aplican como plaguicidas, no son siempre completamente satisfactorias contra todas las plagas, por cuya razón existe una necesidad de proporcionar compuestos con mejores propiedades de control de plagas, resolviéndose este problema de acuerdo con la invención mediante la preparación de los presentes enantiómeros sustancialmente puros de la fórmula I .

De una manera sorprendente, esta necesidad se puede satisfacer hasta un gran grado mediante la utilización de enantíó e- ros puros de la fórmula I, los cuales se proponen de acuerdo con la invención. Se ha establecido que el enantiómero respec-tivo de acuerdo con la invención, que posteriormente en la presente se denomina A, no solamente tiene una eficacia mejorada mayor contra las plagas que la mezcla de enantiómeros sino que también, en adición, y de una manera impredecible, en varios casos es mejor tolerado por los animales y plantas tratados que la mezcla de enantiómeros, mientras que el otro enantiómero, denominado posteriormente en la presente como B, no muestra eficacia, o muestra una eficacia mucho más baja contra las plagas. Con la mayor eficacia del enantiómero A, existe un margen de seguridad más amplio para el usuario, mediante lo cual, se puede incrementar la cantidad de ingrediente activo según se requiera, con el objeto de controlar efectivamente, por ejemplo, las plagas que sean difíciles de combatir, sin temor de que el animal tratado o de que la planta tratada puedan ser simultáneamente dañados. Las mejores propiedades del enantiómero A lo hacen un componente de mezcla extremadamente interesante para la combinación con otras sustancias activas, por ejemplo para ampliar el espectro de actividad. En la mezcla, ambos componentes se pueden utilizar en una dosis sustancialmente más baja, y se excluye cualquier interacción inconveniente del enantiómero B inactivo innecesario con el componente de la mezcla. Además, desde la perspectiva de un manejo de resistencia de éxito, es conveniente utilizar el enantiómero puro A, debido a que la presencia permanente de una dosificación suble-tal del enantiómero inactivo B podría agilizar de una manera significativa el desarrollo de resistencia en la plaga objetivo.

En adición, los enantiómeros de la fórmula I son notorios por su mejor comportamiento de cristalización y sus mejores propiedades de formulación. El enantiómero A de la fórmula I exhibe una rotación ópti-ca negativa en la luz polarizada NaD (589 nanómetros) de una lámpara de vapor de sodio, y es significativamente más activo que el enantiómero B. Por consiguiente, de acuerdo con la invención, se propone el enantiómero A de la fórmula I como plaguicida, especialmente para controlar insectos y miembros de la orden Acariña . Se da preferencia a los enantiómeros que están presentes en una pureza de cuando menos el 95 por ciento. Los compuestos de la fórmula I pueden formar sales, por ejemplo sales de adición de ácido. Estas se forman, por ejem-pío, con ácidos inorgánicos fuertes, tales como ácidos minerales, por ejemplo ácido sulfúrico, un ácido fosfórico o un ácido halohldrico, con ácidos carboxilicos orgánicos fuertes, tales como ácidos alcancarboxílicos de 1 a 4 átomos de carbono sustituidos donde sea apropiado, por ejemplo por halógeno, por ejemplo ácido acético, tales como ácidos dicarboxílicos opcio- nalmente insaturados, por ejemplo ácido oxálico, malónico, maleico, fumárico, o ftálico, tales como ácidos hidroxicarboxíli-cos, por ejemplo ácido ascórbico, láctico, mélico, tartárico, o cítrico, o ácido benzoico, o con ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácidos alcansulfónicos de 1 a 4 átomos de carbono o arilsulfónicos sustituidos donde sea apropiado, por ejemplo por halógeno, por ejemplo ácido mentansulfónico o p-toluensulfónico. Se prefiere la forma libre. De las sales de los enantiómeros de la fórmula I, se prefieren las sales agroquími-camente convenientes. Anteriormente en la presente y posteriormente en la presente, se entiende que los enantiómeros libres de la fórmula I y sus sales, donde sea apropiado, incluyen también, por analogía, las sales correspondientes o los enantiómeros libres de la fórmula I. Dentro del alcance de la invención, se prefieren los enantiómeros en una pureza de aproximadamente el 95 al 100 por ciento, de preferencia del 98 al 100 por ciento. Los enantiómeros de la fórmula I de acuerdo con la invención, se pueden obtener a partir de las mezclas de enantiómeros conocidas, mediante la utilización de métodos de separación apropiados para enantiómeros. Estos métodos son, por ejemplo, métodos físicos, tales como cristalización fraccionaria o cromatografía, opcionalmente sobre fases estacionarias quirales, así como derivación con adyuvantes ópticamente activos defini-dos y separación de los pares de enantiómeros así obtenidos me- diante estos procesos de separación. Los antípodas ópticos puros se obtienen subsecuentemente a partir de estos derivados de enantiómeros aislados, mediante disociación del adyuvante. Un método adicional para producir enantiómeros a partir de racema-tos, es la síntesis estéreo-selectiva específica a partir de productos de partida opcionalmente ópticamente activos. Ahora se ha encontrado que los enantiómeros de la fórmula I se obtienen mediante la separación de las mezclas de enantiómeros, utilizando cromatografía en columna sobre una fase esta-cionaria quiral con solventes orgánicos o mezclas de solventes, de preferencia alcoholes, opcionalmente mezclados con hidrocarburos, más preferiblemente etanol, o una mezcla de isopropanol y hexano. De una manera sorprendente, ahora se ha encontrado que los enantiómeros de la fórmula I no solamente se pueden utilizar para la protección de plantas, como en el caso de las mezclas enantioméricas, sino que también son adecuados eminentemente para la prevención y cura de ecto- y endo-parásitos en seres humanos, y de preferencia en ganado, animales domésticos, y mascotas. De una manera inesperada, ha surgido que los enantiómeros A y B de la fórmula I de acuerdo con la invención, no solamente difieren ligeramente en su acción biocida, sino que también tienen una actividad biocida completamente diferente. El enan-tiómero A es cuando menos de 100 a 1000 veces más activo que el B, no siendo la actividad del B de ningún valor comercial significativo. La actividad del B no tiene relevancia biológica, debido a que, cuando se utiliza el B, sobreviven demasiados parásitos. En adición, se debe evitar el uso del B, debido a que puede alentar la acumulación de resistencia. Para resumir, esto significa que la actividad de la mezcla enantiomérica surge exclusivamente del enantiómero A, y el B no hace ninguna contribución. Más aun, la tolerancia del A es muchas veces mayor que la del B. Esto hace posible alcanzar la misma actividad con una dosificación más baja del ingrediente activo que con las mezclas enantioméricas, y la mayor tolerancia también hace posible que se utilicen dosis más altas con el objeto de poder controlar efectivamente las plagas que sean difíciles de combatir sin dañar a la planta huésped o al animal huésped. Las plagas animales incluyen por ejemplo las siguientes: de la orden Lepidópteros, por ejemplo: Acleris spp. , Adoxophyes spp, Aegeria spp, Agrotis spp, Alabama argillaceae, Amylois spp. , Anticarsia gemmatalis, Ar-chips spp. , Argyrotaenia spp. , Autographa spp. , Busseola fusca, Cadra cautella, Carposina nipponensis, Chilo spp. , Choristoneura spp. , Clysia ambiguella, Cnaphalocrocis spp. , Cnephasia spp. , Cochylis spp. , Coleophora spp. , Crocidolo ia binotalis, Crypto-phlebia leucotreta, Cydia spp. , Diatraea spp. , Diparopsis casta- nea, Earias spp., Ephestia spp., Eucosma spp., Eupoecilia ambiguella, Euproctis spp., Euxoa spp., Grapholita spp., Hedya nubi-ferana, Helio this spp., (Helicoverpa) spp, Hellula undalis, Hyphantria cunea, Keiferia lycopersicella, Leucoptera scitella, Lithocollethis spp., Lobesia botrana, Lymantria spp., Lyonetia spp., Malacosoma spp., Mamestra brassicae, Manduca sexta, Ope-rophtera. spp., Ostrinia nubilalis, Pammene spp., Pandemis spp., Panolis flammea, Pectinophora gossypiella, Phthorimaea opercule-11a, Pieris rapae, Pieris spp., Plutella xylostella, Prays spp., Scirpophaga spp., Se s ami a spp., Sparganothis spp., Spodoptera spp., Synanthedon spp., Thaumetopoea spp., Tortrix spp., Tricho-plusia ni e Yponomeuta spp. ; de la orden de Coleópteros, por ejemplo: Agrio tes spp., Anthonomus spp., Atomaria linear is , Chae-tocne a tibialis, Cosmopolites spp., Curculio spp., Dermestes spp., Diabrotica spp., Epilachna spp., Eremnus spp., Leptinotar-sa decemlineata, Lissorhoptrus spp., Melolontha spp., Orycaephi-lus spp., Otiorhynchus spp., Phlyctinus spp., Popillia spp., Psylliodes spp., Rhizopertha spp., Scarabeidae, Sitophilus spp., Sitotroga spp., Tenebrio spp., Tribolium spp. y Trogoderma spp.; de la orden Ortópteros, por ejemplo: Blatta spp., Blattella spp., Gryllotalpa spp., Leucophaea maderae, Locusta spp., Periplaneta spp. y Schistocerca spp.; de la orden Isópteros, por ejemplo: Re ticuli termes spp.; de la orden Psocópteros, por ejemplo: Liposcelis spp.; de la orden .Anoplura, por ejemplo: Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp., Pem-phigus spp. y Phylloxera spp. ; de la orden Malófagos, por ejemplo: Damalinea spp. Trichodectes spp. y Bovicola spp; de la orden Tisanópteros, por ejemplo: Frankliniella spp., Her ciño thrips spp., Taenio thrips spp., Thrips palmi , Thrips tabaci y Scirtothrips aurantii; de la orden Heterópteros , por ejemplo: Cimex spp., Distantiella theobroma, Dysdercus spp., Euchis-tus spp. Eurygaster spp., Leptocorisa spp., Nezara spp., Piesma spp. , Rhodnius spp. , Sahlbergella singularis, Scotinophara spp. y Tría toma spp. ; de la orden Homópteros, por ejemplo: Aleurothrixus floccosus, Aleyrodes brassicae, Aonidiella spp., Aphididae, Aphis spp., Aspidiotus spp., Bemisia tabaci, Ceroplaster spp., Chrysomphalus aonidium, Chrysomphalus dictyos-permi, Coccus hesperidum, Empoasca spp., Eriosoma larigerum, Erythroneura spp., Gascardia spp., Laodelphax spp., Lecanium corni, Lepidosaphes spp., Macrosiphus spp., Myzus spp., Nep-hotettix spp., Nilaparvata spp., Paratoria spp., Pemphigus spp., Planococcus spp., Pseudaulacaspis spp., Pseudococcus spp., Psy-lia spp., Pulvinaria aethiopica, Quadraspidiotus spp., Rhopalo- siphum spp., Saissetia spp., Scaphoideus spp., Schizaphis spp., Sitobion spp., Trialeurodes vaporar iorum, Trioza erytreae y Unaspi s ci tri ; de la orden Himenópteros , por ejemplo: Acromyrmex, Atta spp., Cephus spp., Diprion spp., Diprioni- dae, Gilpinia polytoma, Hoplocampa spp., Lasius spp., Monomorium pharaonis, Neodiprion spp., Solenopsis spp. y Vespa spp.; de la orden dípteros, por ejemplo: Aedes spp., Antherigona soccata, Bibio hortulanus, Callip-hora erythrocephala, Ceratitis spp., Chrysomyia spp., Culex spp., Cuterebra spp., Dacus spp., Drosophila melanogaster, Fan-nia spp., Gastrophilus spp., Glossina spp., Haematobia spp., Hy-poderma spp. , Hyppobosca spp. , Liriomyza spp. , Lucilia spp. , Me-lanagromyza spp., Musca spp., Oestrus spp., Orseolia spp., Osci-nella frit, Pegomyia hyoscyami, Phorbia spp., Rhagoletis pomone-11a, Sciara spp., Stomoxys spp., Tabanus spp., Tannia spp. y Típula spp. ; de la orden de Sifonápteros, por ejemplo: Ceratophyllus spp., Xenopsylla cheopis, Ctenocephalides felis, Pulex spp. y Ctenocephalides canis; de la orden de Tisanura, por ejemplo: Lepisma saccharina y de la orden Acariña, por ejemplo: Acarus siro, Acer a sheldoni, Aculus schlechtendali , Amblyomma spp., Argas spp., Boophilus spp., Brevipalpus spp..

Bryobia praetiosa, Calipi trimerus spp. , Chorioptes spp. , Derma-nyssus gallinae, Dermatophagoides spp. , Dermacentor spp. , Eote-tranychus carpini , Eriophyes spp. , Haemaphysalis spp. , Hyalomma spp . , Ixodes spp. , Myobia spp. , Myocoptes spp. , Olygonychus pra-tensis, Orni thodoros spp. , Panonychus spp. , Phyllocoptruta oleivora . , Polyphagotarsonemus latus, Peorergates spp. , Psorop-tes spp. , Rhipicephalus spp. , Rhizoglyphus spp. , Sarcoptes spp . , Tarsonemus spp. y Tetranychus spp. , Acarapis woodi , Cheylettie-11a parasi tivorax, Cytodi tes nudus, Demodex spp. , Knemidocoptes mutans, Otodectes cynotis, Varroa jacobsoni ; de la clase de los nemátodos, por ejemplo, las familias Fi -lariidae y Setariidae, y los géneros Haemonchus, Trichostron-gylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostumum, Oesophagostonum, Chabertia, Trichuris, especialmente Trichuris vulpis, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Stron-gyloides, Heterakis, Toxocara, especialmente Toxocara canis, As-caridia, Oxyuris, Ancylostoma, especialmente Ancylostoma caxii -num, Uncinaria, Toxascaris y Parascaris; Dirofilaria; especialmente Dirofilaria immitis (gusano del corazón) . Se sabe que los ciclos de vida de diferentes parásitos que pueden infestar a los seres humanos o a los animales, son muy complejos, lo cual hace extremadamente difícil controlar los parásitos. Las garrapatas, por ejemplo, se pueden alimentar exclusivamente de un solo huésped o de varios. Se unen al animal huésped, y se alimentan de su sangre. Las hembras, cuando se sacian, caen del animal huésped, y luego ponen un gran número de huevos en un sitio protegido del medio ambiente circundante. Las larvas en desarrollo buscan un nuevo animal huésped, en donde se desarrollan pasando por la etapa de ninfas hasta adultas, las cuales a su vez toman su alimento de sangre hasta saciarse. Ciertas especies se alimentan de dos y algunas de tres huéspedes durante su ciclo de vida. Las garrapatas de importancia económica son, sobretodo, aquéllas que pertenecen a los géneros Amblyomma, Boophilus, Hya-lomma, Ixodes, Rhipicephalus y Dermacentor, especialmente las especies Boophilus microplus y B. annulatus, y más especialmente B. microplus . Son responsables de la transmisión de numerosas enfermedades, que pueden afectar a los seres humanos y a los animales. Las enfermedades que más se transmiten son bacteria-ñas, de protozoarios, riquetsiales, y virales. Los patógenos de estas enfermedades son transmitidos especialmente por las garrapatas, que se alimentan de más de un huésped. Estas enfermedades pueden conducir al debilitamiento o inclusive a la muerte de los animales huéspedes. En la mayoría de los casos, ocasionan un daño económico considerable, por ejemplo al disminuir el valor de la carne del ganado, al dañar la piel útil, o al reducir la producción de leche. Las garrapatas de las especies anteriores normalmente se controlan mediante el tratamiento de los animales infestados con una composición acaricidamente activa, dependiendo del tipo de infestación involucrada, es decir, por medios curativos. La presentación de las garrapatas, por ejemplo, en la tierra de pastura, depende mucho, sin embargo, de las condiciones del clima de temporada, y la infestación final de los animales huéspe-des misma depende también de su resistencia a las garrapatas. Esto significa que es difícil y tardado un control preventivo de garrapatas, debido a que es difícil estimar, entre otras cosas, el grado de infestación por los parásitos, y la resistencia de los animales a ellos. Además, cuando se intenta el control pre-ventivo de los parásitos, es necesario un largo estudio de la posible infestación, lo cual crea problemas adicionales. El control curativo de los parásitos no es normalmente el objetivo primordial, debido a que, en el momento en que empieza a funcionar el control, con frecuencia ya se ha presentado un daño con-siderable. Debido al ciclo de vida igualmente complejo de las pulgas, ninguno de los métodos conocidos para controlar estos parásitos es enteramente satisfactorio, en particular debido a que la mayoría de los métodos de control conocidos se enfocan en la apli-cación del ingrediente activo al habitat en las diferentes etapas de desarrollo de la pulga. Sin embargo, este método es muy complejo y con frecuencia poco confiable, debido a las diferentes etapas de desarrollo por las que pasa un pulga, y responden de una manera muy diferente a diferentes clases de sustancias. La infestación de pulgas de los animales, en particular de perros y gatos es acompañada por efectos desagradables, no solamente para el animal que se está tratando, sino también para el cuidador del animal . Estos efectos desagradables pueden dar como resultado, por ejemplo, irritación local, pruritus problemático, o inclusive alergias, y con frecuencia conducen a una intensa comezón. Más aun, los animales infestados con pulgas están constantemente expuestos al riesgo de llegar a infectarse con Di -pylidium spp. (es decir, gusanos de cinta, céstodos) , que son transmitidos por las pulgas. De una manera sorprendente, ahora se ha encontrado que ciertas formas de aplicación, por ejemplo la aplicación tópica, pero especialmente la administración sistémica del enantiómero A de la fórmula I, donde sea apropiado con la adición de uno o más compuestos de otras clases de sustancias, por ejemplo metopreno, hidropreno, diciclanil, y citioato, o sus sales, para potenciar el efecto, puede eliminar estos ectoparásitos muy rápidamente y de una manera completa, interviniendo de esta manera para bloquear el complejo ciclo de desarrollo de los parásitos, y al mismo tiempo logrando un control eficiente de los endoparásitos. Estas composiciones son inclusive capaces de ejercer su excelente efecto parasiticida totalmente cuando se dan al animal huésped de una manera sistémica, es decir, oralmente, parenteralmente, subcutáneamente, intramuscularmente, o intravenosamente. Ahora es posible, a través de una administración periódica se-lectiva de estos compuestos, romper el ciclo ilustrado de rein-festación constante de los animales huéspedes con los diferentes parásitos de una manera simple, y lograr una erradicación duradera de los parásitos. Los parásitos son aniquilados o se impide que se reproduzcan, o se impide que se desarrollen y/o crez-can las etapas juveniles, y ya no pueden dañar al animal huésped. Por consiguiente, un objetivo preferido adicional de la presente invención es un método para el control de parásitos en y sobre seres humanos, animales domésticos, ganado, y mascotas, el cual comprende una composición que contiene el compuesto de la fórmula I, o una sal veterinariamente aceptable del mismo, y se administra al animal huésped oralmente, parenteralmente, o mediante implante, en una dosis parasiticidamente efectiva. Es esencial para la invención el hecho de que la composi-ción de la invención se administra de tal manera que los ingredientes activos que comprende la composición pueden ser tomados en una cantidad suficiente con la sangre del animal huésped por los endoparásitos, ectoparásitos, y otros parásitos que se pueden considerar como vectores para la transmisión de endoparási-tos, de modo que los huevos puestos por los parásitos adultos y/o las larvas que eclosionan de los mismos, no pueden desarrollarse. Esto se logra con la composición de la invención, utilizando diferentes formas de aplicación, por ejemplo a través de la administración oral de la composición que comprenda los ingre-dientes activos. En este caso, formulada significa, por ejemplo, en la forma de un polvo, una tableta, un granulado, una cápsula, una emulsión, una espuma, en una forma microencapsula-da, etcétera, mediante lo cual, como ya se mencionó, la prepara-ción no necesariamente se tiene que dar al animal de una manera directa, sino que también se puede mezclar convenientemente con su alimento. Por supuesto, todas las composiciones que se vayan a administrar oralmente, pueden contener otros aditivos, en adición a los excipientes de formulación convencionales . Estos aditivos alientan el consumo por parte del animal huésped, por ejemplo sustancias olorosas y saborizantes adecuadas. Debido a su simple practicabilidad, el uso oral es uno de los objetos preferidos de la invención. Un tipo adicional de aplicaciones del uso parenteral, por ejemplo mediante inyección subcutánea o intravenosa, aplicación tópica, o como una preparación a largo plazo, (forma de depósito) en la forma de un implante o inyección de microcápsulas (denominadas "microesferas"). La aplicación oral también incluye, por ejemplo, la administración del alimento del animal, por ejemplo el alimento para perros y gatos, que contenga las sustancias activas ya mezcladas en el mismo, por ejemplo como croquetas, como golosinas, como cápsulas o tabletas solubles en agua, en una forma soluble en agua que se pueda aplicar por goteo sobre el alimento, o en otras formas que se puedan mezclar con el alimento del animal. Los implantes también incluyen todos los dispositivos que se puedan insertar en el cuerpo del animal con el objeto de suministrar la sustancia. Las formas de aplicación percutánea incluyen, por ejemplo, la administración subcutánea, dérmica, intramuscular, e inclusi-ve intravenosa de formas inyectables. Aparte de las jeringas para inyección usuales con agujas, también pueden ser convenientes los sistemas sin aguja y las formulaciones vertidas y aplicadas . Mediante la elección de una formulación adecuada, es posi-ble mejorar el poder de penetración de los ingredientes activos a través del tejido vivo del animal, y mantener su disponibilidad. Esto es importante, por ejemplo, si se utilizan uno o más ingredientes activos pobremente solubles, cuya baja solubilidad requiera de una medida mejoradora de la solubilidad, debido a que los fluidos corporales del animal solamente pueden disolver pequeñas cantidades de la sustancia a la vez. Además, los ingredientes activos también pueden estar presentes en una formulación de matriz que físicamente impide su descomposición y mantiene la disponibilidad de los ingredientes activos . Esta formulación de matriz se inyecta en el cuerpo y permanece ahí como un tipo de depósito, desde donde se libera continuamente el ingrediente activo. Estas formulaciones de matriz son conocidas para la persona experta en la materia. Son en general excipientes semisólidos cerosos, por ejemplo ceras de plantas y polietilenglicoles con un alto peso molecular, o copo-limeros de poliésteres degradables. También se logra una buena disponibilidad de los ingredientes activos mediante la inserción de un implante de las sustancias activas en el animal. Estos implantes se utilizan amplia-mente en la medicina veterinaria, y con frecuencia consisten en hule que contiene silicona. Aquí, las sustancias activas se dispersan en el hule sólido, o se encuentran en el interior de un elemento de hule hueco. Se debe tener cuidado de se seleccionen las sustancias activas que sean solubles en el implante de hule, debido a que primero se disuelven en el hule, y luego se filtran continuamente desde el material de hule hasta los fluidos corporales del animal que se vaya a tratar. La velocidad de liberación de las sustancias activas desde el implante, y por lo tanto, el lapso de tiempo durante el cual el implante muestra actividad, Ge determina en general por la precisión de la medición (cantidad del ingrediente activo en el implante (del implante, el medio ambiente del implante, y la formulación polimérica a partir de la cual se haga el implante. La administración de los ingredientes activos por medio de un implante representa un constituyente preferido adicional de la presente invención. Este tipo de administración es extremadamente económico y efectivo, debido a que un implante correctamente dimensionado garantiza una concentración constante de las sustancias activas en el tejido del animal huésped. En la ac-tualidad, los implantes se pueden diseñar e implantar de una ma-ñera simple, de modo que queden en una posición para suministrar los ingredientes activos durante algunos meses. La administración de aditivos medicinales veterinarios al alimento animal se conoce mejor en el campo de la salud animal. Usualmente, primero que nada, se produce una denominada premezcla, en donde se dispersan las sustancias activas en un líquido, o se distribuyen finamente en vehículos sólidos. Esta premezcla normalmente puede contener de aproximadamente 1 a aproximadamente 800 gramos de las sustancias por kilogramo, dependiendo de la concentración final deseada en el alimento. Más aun, se sabe que los ingredientes activos se pueden hidrolizar, o se pueden atenuar sus efectos mediante los constituyentes del alimento. Estas sustancias activas se formulan rutinariamente en una matriz protectora, por ejemplo en gelatina, antes de agregarse a la premezcla. Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención, se pueden utilizar solos o en combinación con otros biocidas. Se pueden combinar con plaguicidas que tengan la misma esfera de actividad, por ejemplo para incrementar la actividad, o con sus-tancias que tengan otra esfera de actividad, por ejemplo para ampliar el rango de actividad. También puede ser adecuada agregar los denominados repelentes. Si se va a extender el rango de actividad a los endoparásitos, por ejemplo gusanos, los compuestos de la fórmula I se combinan adecuadamente con sustancias que tengan propiedades endoparasíticas . Por supuesto, también se pueden utilizar en combinación con composiciones antibacterianas. Debido a que los compuestos de la fórmula I son adultici-das, es decir, debido a que son efectivos en particular contra la etapa adulta de los parásitos objetivo, la adición de plagui-cidas que en su lugar ataquen a las etapas juveniles de los parásitos, puede ser muy conveniente. De esta manera, se cubrirá la mayor parte de los parásitos que produzcan gran daño económico. Más aun, esta acción contribuirá sustancialmente a evitar la formación de resistencia. Muchas combinaciones también pue-den conducir a efectos sinérgicos, es decir, se puede reducir la cantidad total de ingrediente activo, lo cual es deseable desde un punto de vista ecológico. Los grupos preferidos de componentes de combinación, y los componentes de combinación especialmente preferidos, se mencionan en lo siguiente, en donde las combinaciones pueden contener uno o más de estos componentes en adición a un compuesto de la fórmula I . Los componentes adecuados en la mezcla pueden ser biocidas, por ejemplo los insecticidas y acaricidas con un mecanismo variable de actividad, que se mencionan en lo siguiente, y que han sido conocidos por la persona experta en la materia durante un largo tiempo, por ejemplo inhibidores de la síntesis de quitina, reguladores del crecimiento; ingredientes activos que actúan como hormonas juveniles; ingredientes activos que actúan como adulticidas; insecticidas de banda amplia, acaricidas de banda amplia, y nematicidas; y también los bien conocidos antihelmín-ticos y sustancias alej adoras de insectos y/o ácaros, repelentes o separadores . Los ejemplos no limitantes de los insecticidas y acaricidas adecuados son : (I) Aldicarb; (XVI) Diflubenzu- (XXXIV) Prspoxur; r?n (II) Azinfos- (XVII) Endosulfano; (XXXV) Teflubenzurón metilo; (III) Benfuracarb; (XVIII) Etiofencarb; (XXXVI) Terbufos; (IV) Bifentrina; (XIX) Fenitrotion; (XXXVTI) Triazamato; (V) Buprofezina; (XX) Fenobucarb; (XXXVIII) Abamectina; (VI) Carbofurano; (XXI) Fenvalerato; (XXXIX) Fenobucarb; (VII) Dibutiltioami- (XXII) Formotión; (XL) Tebufenozida; no; (VIII) Cartap; (XXIII) Metiocarb; (XLI) Fipronil; (IX) Clorfluazurón; (XXIV) Heptenofos; (XLII) Beta- ciflutrd_na; (X) Clorpirifos; ( XV) Imidaclopri- (XLIII) Silafluofeno; da; (XI) Ciflutrina (XXVI) Isoprocarb; (XLIV) Fenpiroxima- to; (XII) Lambda-Cy- (XXVII) Metamidofos; (XLV) Piridabeno; halotr.ina (XIII) Alfa- (XXVIII) Metomilo; (XLVI) Fenazaquina; cipermetrina; (XIV) zeta- (XXIX) Mevinfos; (XLVII) Piriproxife- cipermetrina; no; (XV) Deltametrina; (XXX) Paratión; (XLVIII) Pirimidifeno; (Ll) Avermectina B^- (XXXI) Paratión- (XLIX) Nitenpiram; metilo (XXXII) Fosalona; (L) NI-25, (XXXIII) Pirimicarb; Acetamiprida; (LII) un extracto de planta activo contra insectos; (LIII) una preparación que contiene nemátodos activos contra insectos; (LIV) una preparación obtenida a partir de Bacillus subtilis; (LV) una preparación que contiene hongos activos contra insectos; (LVI) una preparación que contiene virus activos contra insectos; (LVII) AC 303 630, (LXV) Azinfos (LXXIII) Bufencarb; M; (LVIII) Acefat; (LXVI) Azociclotina; (LXXIV) Butocarboxina; (LIX) Acrinatrina; (LX) Alanicarb; (LXVII) Bendiocarb; (LXXV) Butilpiridabe- no; (LXI) .ALfametri- (LXVIII) Bensultap; (LXXVI) Cadusafos; na; (LXII) .Amitraz; ( XIX) Betaciflutri- (LXXVII) Carbarilo; na; (LXIII) AZ 60541; (LXX) BPMC; (LXXVIII) Carbofenotion; (LXIV) .Azinfos A; (LXXI) Brofenprox; (LXXIX) Cloetocarb; (LXXII Bro ofos A; (LXXX) Cloretaxi- (CXI) Flucicloxurón; (CXLIII) Faxim; fos; (LXXXI) Clor efos; (CXII) Flucitrinat; (CXLIV) Pirimifos M.

(LXXXII) Cis- (CXIII) Flufenaxurón; (CXLV) Pirimifos A; Resmetrina; (CXIV) Flufenprox; (CXLVI) Promecarb; (LXXXIII) Clocitrina; (CXV) Fonofos; (CXLVII) Propafos; (LXXXIV) Clofentezi- (CXVI) Fostiazat; (CXLVIII) Protiofos; na; (LXXXV) Cianofos; (CXVII) Fubfenprox; (CXLIX) Protoato; (LXXXVI) Ciclopro- (CXVIII) HCH; (CL) Piraclofos; trina; (LXXXVII) Cihexatina; (CXIX) Hexaflumurón; (CLI) Pirada- fentión; (LXXXVIII) Démeton M; (CXX) Hexitiazox; (LXXXIX) Demetón S; (CXXI) Iprobenfos; (CLII) Piresmetrina; (XC) Demetón-S- (CXXII) Isofenfos; (CLIII) Piretrum; metilo (CXXIII) Isaxatión; (CLIV) RH 5992; (XCI) Diclofen- (CXXIV) Ivermectina; (CLV) Salitión; tión; (XCII) Diclifos; (CXXV) ' Lairibda- (CLVI) Sebufos; cihalotrina; (XCIII) Dietión; (CLVII) Sulfotep; (XCIV) Dimetoato; (CXXVI) Malatión; (CLVIII) Sulprofos; (XCV) Dimetilvin- (cxxvri) Mecarbam; (CLIX) Tebufenpirad; fos; (CXXVIII) Mesulfenfos; (CLX) Tebupirimfos; (XCVI) Diaxatión; (CXXIX) Metaldehído; (CLXI) Teflutrina; (XCVII) Edifenfos; (CXXX) Metolcarb; (CLXII) Temefos; (XCVIII) Emamectina; (CXXXI) Milbemectina; (CLXIII) Terbam; (XCIX) Esfenvale- (CXXXII) Moxidectina; (CLXIV) Tetraclorvin- rat; fos; (C) Etión (CXXXIII) Naled; (Cl) Etofenprax; (CXXXIV) NC184; (CLXV) Tiafenox; (CID Etoprofos,- (CXXXV) Ometoato; (CLXVI) Tiodicarb; (CIIII) Etrimfos; (CXXXVI) Qxamilo; (CLXVII) Tiofanox; (CIV) Fenamifos; (CXXXVII) Qxide etón M; (CLXVTII) Tionazina; (CV) Fenbutati- (CLXIX) Turingiensi noxida; na (CVI) Fenotio- (CXXXVIII) Qxideprofos; (CLXX) Tralsmetri- carb; na; (CVII) Fenprspa- (CXXXIX) Permetrina; (CLXXI) Triarteno; trina; (CVIII) Fenpirad; (CXL) Fentoato; (CLiXII) Triazofos; (CIX) Fentión,- (CXLI) Forato; (C XXIII) Triazurón; (CX) Fluazinam; (CXLII) Fosmet; (CLXXIV) Triclorfón,- (CLXXV) Trif lumurón ; (CLXXVI) Trimetacarb ; (CLXXVII) Vamidotión; (CLXXVIII) Xililcarb; (CLXXIX) Yl 5301/5302; (CLXXX) Ze tame trina ; (CLXXXI) DPX-MP062; (CLXXXII) RH-2485; (CLXXXIII) D 2341; (CLXXXIV) XMC (3,5-XÍ- lilmetil carbamato) , (CLXXXV) Lufenurón; (CLXXXVI) Fluazurón; (CLXXXVII) Metopreno (CLXXXVIII) Hidrspreno; (CLXXXIX) Fenoxicarb; (CXC) Clorf enapir; o (CXCI) Espinosad.

Los ejemplos no limitantes de los antihelmínticos adecuados se mencionan en lo siguiente; unos cuantos representantes tienen actividad insecticida y acaricida en adición a la actividad antihelmíntica, y ya están parcialmente en la lista anterior. (Al) Prazicuantel = 2-ciclohexilcarbonil-4-oxo-l, 2, 3 , 6, 7, llb-he- xahidro-4H-pirazino [2, 1-a] isoquinolina ,- (A2) Closantel 3, 5-di-yodo-N- [5-cloro-2-metil-4- (a-ciano-4-clo- robencil) -fenil] salicilamida; (A3) Triclabendazol = 5-cloro-6- (2, 3-diclorofenoxi) -2-tiometil-lH-bencimidazol ; (A4) Levamisol = L- ( - ) -2, 3 , 5 , 6-tetrahidro-6-fenilimidazo [2 , ib] -tiazol; (A5) Mebendazol = metiléster del ácido (5-benzoil-lH-bencimida-zol-2-il) carbámico; (A6) Omfalotina = un producto de la fermentación macrocíclica del hongo Omphalotus olearius descrito en la Publicación Internacional Número WO 97/20857; (A7) Abamectina = Avermectina Bl; (A8) Ivermectina = 22, 23-dihidroavermectina Bl; (A9) Moxidectina = 5-0-demetil-28-desoxi-25- (1, 3-dimetil-l-bute-nil) -6, 28-epoxi-23- (metoxi-imino) -milbemicina B; (A10) Doramectina = 25-ciclohexil-5-0-demetil-25-de (1-metilpro-pil) -avermectina Ala; (All) Milbemectina = mezcla de milbemicina A3 y milbemicina A4 ; (A12) Milbemicinoxima = 5-oxima de milbemectina. Los ejemplos no limitantes de los repelentes y separadores adecuados son : (Rl) DEET = (N,N-dietil-m-toluamida) ; (R2) KBR 3012 = N-butil-2-oxicarbonil- (2-hidroxi) -piperidina; (R3) Cimiazol = N-2, 3-dihidro-3-metil-l, 3-tiazol-2-iliden-2, 4-xilideno; Estos componentes de la mezcla son mejor conocidos por los especialistas en este campo. La mayoría se describen en dife-rentes ediciones del Pesticide Manual, The British Crop Protection Council, Londres, y otros en las diferentes ediciones de The Merck Index, Merck & Co., Inc., Rahway, Nueva Jersey, EUA, o en la literatura de patentes. Por consiguiente, el siguiente listado se restringe a unos cuantos lugares en donde se pueden encontrar a manera de ejemplo. (I) 2-metil-2- (tiometil) propionaldehído-O-metilcarbamoil-oxima (Aldicarb) , del The Pesticide Manual, 11a edición (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 26; (II) S- (3,4-dihidro-4-oxobenzo [d] - [1, 2, 3] -triazin-3 -ilme-til) 0,0-dimetil-fosforoditioato (Azinfos-metilo) , del The Pesticide Manual, 11a edición (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 67; (III) Etil-N- [2, 3-dihidro-2, 2-dimetilbenzofuran-7-iloxicar-bonil- (metil) tioamino] -N-isopropil-ß-alaninato (Benfuracarb) , del The Pesticide Manual, 11a edición (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 96; (IV) 2-metilbifenil-3-ilmetil- (Z) - (1RS) - cis-3 - (2-cloro- 3,3, 3-trifluoroprop-1-enil) -2 , 2-dimetilciclopropancarboxilato (Bifentrina) , del The Pesticide Manual, 11a edición (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 118; (V) 2-terbutilimino-3-isopropil-5-fenil-l, 3 , 5-tiadiazian- 4-ona (Buprofezina) , del The Pesticide Manual, 11a edición (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 157; (VI) 2 , 3 -dihidro-2 , 2-dimetilbenzofuran-7-il-metilcarbamato (Carbofurano) , del The Pesticide Manual, 11a edición (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 186; (VII) 2, 3-dihidro-2, 2-dimetilbenzofuran-7-il- (dibutiltio-amino) metilcarbamato (Carbosulfano) , del The Pesticide Manual, 11a edición (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 188; (VIII) S-S- (2-dimetilaminotrimetilen) -bis (tiocarbamato) (Cartap) , del The Pesticide Manual, 11a edición (1997) , The Bri-tish Crop Protection Council, Londres, página 193; (IX) 1- [3 , 5-dicloro-4- (3-cloro-5-trifluorometil-2-piridilo-xi) fenil] -3- (2, 6-difluorobenzoil) -urea (Clorfluazurón) , del The Pesticide Manual, 11a edición (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 213; (X) O, O-Dietil-O-3, 5, 6-tricloro-2-piridil-fosforotioato (Clorpirifos) , del The Pesticide Manual, 11a edición (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 235; (XI) (RS) -a-ciano-4-fluoro-3-fenoxibensil- (1RS, 3RS, 1RS, 3RS) -3- (2, 2-diclorovinil) -2, 2-dimetilciclopropancarboxilato (Ciflu-trina) , del The Pesticide Manual, 11a edición (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 292; (XII)Mezcla de (S) -a-ciano-3-fenoxibencil- (Z) - ( IR, 3R) -3- (2-cloro-3 , 3 , 3-trifluoropropenil) -2, 2-dimetilciclopropancarboxilato y (R) -a-ciano-3-fenoxibencil- (Z) - (IR, 3i?) -3- (2-cloro-3, 3 , 3-tri-£luoropropenil) -2, 2-dimetilciclopropancarboxilato (Lambda-Ciha-lotrina) , del The Pesticide Manual, 11a edición (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 300; (XIII) Racemato que consiste en ( S) -a-ciano-3-fenoxibencil- (IR, 3R) -3- (2, 2-diclorovinil) -2, 2-dimetilciclopropancarboxi-lato y (R) -a-ciano-3-fenoxibencil- (15, 35) -3- (2, 2-diclorovinil) -2, 2-dimetilcicloprpancarboxilato (Alfa-cipermetrina) , del The Pesticide Manual, 11a edición (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 308; (XIV) Una mezcla de estereoisómeros de (1R5, 3R5, 1R5, 3RS) -3- (2, 2-diclorovinil) -2 , 2-dimetilciclopropancarboxilato de ( S) -a-ciano-3-fenoxibencilo (zeta-Cipermetrina) , del The Pesticide Manual, 11a edición (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 314; (XV) (5) -a-ciano-3-fenoxibencil- (1R,3R) -3- (2, 2-dibromovi-nil) -2, 2-dimetilciclopropancarboxilato (Deltametrina) , del The Pesticide Manual, 11a edición (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 344 (XVI) (4 -clorofenil) -3- (2, 6-difluorobenzoil)urea (Difluben-zurón) , del The Pesticide Manual, 11a edición (1997), The Bri-tish Crop Protection Council, Londres, página 395; (XVII) (1,4,5,6,7, 7-hexacloro-8, 9, 10-trinorborn-5-en-2, 3-ilenbismetilen) -sulfito (Endosulfano) , del The Pesticide Manual, 11a edición (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 459; (XVIII) a-tioetil-o-tolil-metilcarbamato (Etiofencarb) , del The Pesticide Manual, 11a edición (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 479; (XIX) O, O-dimetil-O-4-nitro-.m-tolil-fosforotioato (Fenitro-tión) , del The Pesticide Manual, 11a edición (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 514; (XX) 2-sec-butilfenil-metilcarbamato (Fenobucarb) , del The Pesticide Manual, 11a edición (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 516; (XXI) (RS) -a-ciano-3-fenoxibencil- {RS) -2- (4-clorofenil) -3-metilbutirato (Fenvalerato) , del The Pesticide Manual, 11a edición (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 539; (XXII) 5- [formil (metil) carbamoilmetil] - O, O-dimetil-fos-foroditioato (Formotión) , del The Pesticide Manual, 11a edición (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 625; (XXIII) 4-tiometil-3, 5-xilil-metilcarbamato (Metiocarb) , del The Pesticide Manual, 11a edición (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 813; (XXIV) 7-clorobiciclo[3.2.0] hepta-2 , 6-dien-6-il-dimetil-fosfato (Heptenofos) , del The Pesticide Manual, 11a edición (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 670; (XXV) 1- (6-cloro-3-piridilmetil) -N-nitroimidazolidin-2 -ilidenamina (Imidacloprid), del The Pesticide Manual, 11a edi-ción (1997), The British Crop Protection Council, Londres, pagina 706; (XXVI) 2-isopropilfenil-metilcarbamato (Isoprocarb) , The Pesticide Manual, 11a edición (1997) , The British Crop Protec-tion Council, Londres, página 729; (XXVII) O, 5-dimetil-fosforamidotioato (Metamidofos) , del The Pesticide Manual, 11a edición (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 808. (XXVIII) S-metil -N- (metilcarbamoiloxi) tioacetimidato (Me-tomilo) , The Pesticide Manual, 11a edición (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 815; (XXIX) Metil-3- (dimetoxifosfinoiloxi) but-2-enoato (Me-vinfos) , del The Pesticide Manual, 11a edición (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 844; (XXX) O, O-Dietil-O-4-nitrofenil-fosforotioato (Para-tión) , del The Pesticide Manual, 11a edición (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 926; (XXXI) O, 0-dimetil-0-4-nitrofenil-fosforotioato (Para-tión-metilo) , del The Pesticide Manual, 11a edición (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 928; (XXXII) 5-6-cloro-2 , 3-dihidro-2-oxo-l, 3-benzoxazol-3-il-metil-O, O-dietil-fosforotioato (Fosalona) , del The Pesticide Manual, 11a edición (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 963; (XXXIII) 2-diemtilamino-5, 6-dimetilpirimidin-4-il-dime-tilcarbamato (Pirimicarb) , del The Pesticide Manual, 11a edición (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 985. (XXXIV) 2-isopropoxifenil-metilcarbamato (Propoxur) , del The Pesticide Manual, 11a edición (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 1,036; (XXXV) 1- (3,5-diclaro-2,4-difluorofenil) -3- (2,6-diflu-orobenzoil) urea (Teflubenzurón) , del The Pesticide Manual, 11a edición (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 1158; (XXXVI) 5-terbutiltiometil-O, O-dimetil-fosforoditioato (Terbufos) , del The Pesticide Manual, 11a edición (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 1165; (XXXVII) Etil- (3-terbutil-l-dimetilcarbamoil-lH-l,2,4- triazol-5-il-tio) -acetato, (Triazamato) , del The Pesticide Manual, 11a edición (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 1224; (XXXVIII) Abamectina, del The Pesticide Manual, 11a edición (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 3; (XXXIX) 2-sec-butilfenil-metilcarbamato (Fenobucarb) , del The Pesticide Manual, 11a edición (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 516; (XL) N-terbutil-N' - (4-etilbenzoil) -3 , 5-dimetilbenzohidra- zida (Tebufenozida) , del The Pesticide Manual, 11a edición (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 1147; (XLI) (±) -5 -amino-1- (2, 6-dicloro- , a, a-trifluoro-p-tolil) -4-trifluorometil-sulfinilpirazol-3-carbonitrilo (Fipronil) , del The Pesticide Manual, 11a edición (1997) , The British Crop Pro-tection Council, Londres, página 545; (XLII) (RS) -a-ciano-4-fluoro-3-fenoxibenzil (1RS, 3RS; -1RS, 3RS) -3- (2, 2-diclorovinil) -2, 2-dimetilciclopropancarboxilato (beta-ciflutrina) , del The Pesticide Manual, 11a edición (1997) , The Britis±L Crop Protection Council, Londres, página 295; (XLIII) (4-etoxifenil) - [3- (4-fluoro-3-fenoxifenil) propil] (dimetil) silano (Silafluofeno) , del The Pesticide Manual, 11a edición (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 1105; (XLIV) (E) -a- (1, 3-dimetil-5-fenoxipirazol-4-il-metilen- amino-oxi) -p-toluato de terbutilo (Fenpiroximato) , del The Pesticide Manual, 11a edición (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 530; (XLV) 2-terbutil-5- (4-terbutiltiobencil) -4-cloropirida-zin-3- (2H) -ona (Piridabeno) , del The Pesticide Manual, 11a edi-ción (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 1161; (XLVI) 4- [ [4- (1, 1-diemtilfenil) fenil] etoxi] -quinazolina (Fenazaquina) , del The Pesticide Manual, 11a edición (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 507; (XLVII) 4-fenoxifenil- (RS) -2- (piridiloxi) propil-éter (Pi-riproxifeno) , del The Pesticide Manual, 11a edición (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 1073; (XLVIII) 5-cloro-N- { 2 - [4- (2-etoxietil) -2 , 3-dimetilfenoxi] -etil} -6-etilpirimidin-4-amina (Pirimidifeno), del The Pesticide Manual, 11a edición (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 1070; (XLIX) (E) -N- (6-cloro-3-piridilmetil) -N-etil-N-metil-2 -nitrovinilidendiamina (?itenpiram) , del The Pesticide Manual, 11a edición (1997) , The British Crop Protection Council, Lon-dres, página 880; (L) (E) -N1 - [ (6-cloro-3-piridil) metil] -i^-ciano-N1 -metilacetamidina (?I-25, Acetamiprida) , del The Pesticide Manual, 11a edición (1997) , The British Crop Protection Council, Londres , página 9; (Ll) Avermectina B? r del The Pesticide Manual, 11a edición (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 3; (L?I)un extracto de plantas activo contra insectos, especialmente (2R, 6aS, 12 aS) -1,2, 6, 6a, 12, 12a-hexahidro-2-isopropenil-8, 9-dimetoxi-cromeno [3, 4- ] furo [2, 3 -h] cromen-6-ona (Rotenona) , del The Pesticide Manual, 11a edición (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 1097; y un extracto a partir de Azadirachta indica, especialmente Azadiractina, del The Pesticide Manual, 11a edición (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 59; y (LIII) una preparación que contiene nemátodos activos contra insectos, de preferencia Heterorhabdi tis bacteriophora y Heterorhabdi tis megidis, del The Pesticide Manual, 11a edición (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 671; Steinernema fel tiae, del The Pesticide Manual, 11a edición (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 1115, y Steinernema scapterisci , del The Pesticide Manual, 11a edición (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 1116; (L?V)una preparación que se puede tener a partir de Bacillus subtilis, del The Pesticide Manual, 11a edición (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 72; o partir de una cepa de Bacillus thuringiensis, con la excepción de los compuestos aislados a partir de GC91 o partir de NCTC11821; The Pesticide Manual, 11a edición (1997) , The British Crop Protec-tion Council, Londres, página 73; (LV) una preparación que contiene hongos activos contra insectos, de preferencia Verticillium lecanii , del The Pesticide Manual, 11a edición (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 1266; Beauveria brogniartii , del The Pesticide Manual, 11a edición (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 85, y Beauveria bassiana, del The Pesticide Manual, 11a edición (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 83; (LVI)una preparación que contiene virus activos contra in-sectos, de preferencia Neodipridon Sertifer NPV, del The Pesti- cide Manual, 11a edición (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 1342; Mamestra brassicae NPV, del The Pesticide Manual, 11a edición (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 759; y virus Cydia pomonella gra-nulosis del The Pesticide Manual, 11a edición (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 291; (CLXXXI) 7-cloro-2, 3, 5a, 5-tetrahidro-2- [metoxicarbonil (4-trifluorometoxifenil) -carbamoil] indol [l,2e] oxazolin-4a-carboxi-lato (DPX-MP062, Indoxicarb) , del The Pesticide Manual, 11a edi-ción (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 453; (CLXXXII) N' -terbutil-N' - (3, 5-diemtilbenzoil) -3-metoxi-2-metilbenzohidrazida (RH-2485, Metoxifenozida) , del The Pesticide Manual, 11" edición (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 1094; y (CLXXXIII) isopropiléster del ácido (N' - [4-metoxi-bifenil-3-il] -hidrazincarboxílico (D 2341) , de la Brighton Crop Protection Conference, 1996, 487-493; (R2) Book of .Abstracts, 212th ACS National Meeting Orlando, FL, 25-29 de agosto (1996), AGRO-020. Editor: American Chemical Society, Washington, D.C. CONEN: 63BFAF. Como una consecuencia de los detalles anteriores, un aspecto esencial adicional de la presente invención se refiere a preparaciones en combinación para el control de parásitos en animales de sangre caliente, caracterizadas porque contienen, en adición a un compuesto de la fórmula I, cuando menos un ingrediente activo adicional que tenga la misma o diferente esfera de actividad, y cuando menos un vehículo fisiológicamente aceptable. La presente invención no está restringida a combi-naciones dobles. El compuesto de ia fórmula I convenientemente se aplica en una dosificación de 0.01 a 800, de preferencia de 0.1 a 200, especialmente de 0.5 a 50 miligramos/kilogramo de peso del cuerpo, basándose en los seres humanos o en el animal huésped, prefiriéndose la administración oral. Una buena dosis de un compuesto de la fórmula I, que se puede administrar regularmente al animal huésped, es especialmente de 2.5 a 5 miligramos/kilogramo de peso del cuerpo en el gato, y de 0.5 a 15 miligramos/kilogramo por kilogramo de peso del cuerpo en el perro. Es conveniente realizar la administración a intervalos regulares, por ejemplo cada pocos días, sema-nalmente, o mensualmente . La dosis total puede variar con el mismo ingrediente activo, tanto entre como dentro de las especies de animales, debido a que la dosis depende, entre otras cosas, del peso y de la constitución del animal. Para la formulación de las composiciones que se vayan a administrar a seres humanos, animales domésticos, ganado, y mascotas, se pueden utilizar los adyuvantes conocidos de la práctica veterinaria para las formas orales, parenterales, y de implante. La siguiente es una lista no exhaustiva de algunos ejemplos . Los vehículos adecuados son en particular cargas, tales como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol, o sorbi-tol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo trifosfato de calcio o fosfato ácido de calcio, en un sentido más amplio también aglutinantes, tales como pastas de almidón, utilizando, por ejemplo almidón de maíz, de trigo, de arroz, o de papa, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, y/o, si se desea, desintegrantes, tales como los almidones anteriormente mencionados, en un sentido más amplio también almidón de carboximetilo, polivinilpirrolidona reticulada, ágar, ácido algínico, o una sal del mismo, tal como alginato de sodio. Los excipientes son especialmente acondicionadores de flujo y lu-bricantes, por ejemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales del mismo, tales como estearato de magnesio o de calcio, y/o polietilenglicol. A los núcleos de tabletas se les pueden proporcionar, donde sea apropiado, recubrimientos entéricos adecuados, utilizando, entre otras cosas, soluciones de azúcar concentradas, las cuales pueden comprender goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, o soluciones de recubrimiento en solventes o mezclas de solventes orgánicos adecuados, o, para la preparación de recubrimientos entéricos, soluciones de preparaciones de celulosa adecua-das, tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxi-propilmetilcelulosa. Se pueden agregar colorantes, saborizantes, o pigmentos a las tabletas o a los recubrimientos de tabletas, por ejemplo para propósitos de identificación, o para indicar diferentes dosis del ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas oralmente administrables adicionales incluyen cápsulas duras consistentes en gelatina, y también cápsulas blandas selladas consistentes en gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener a los ingredientes activos en la forma de granulos, por ejemplo mezclados con rellenos, tales como lactosa, aglutinantes, tales como almidones y/o abrillantadores, tales como talco o estearato de magnesio, y donde sea apropiado, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los ingredientes activos de preferencia se disuelven o se suspenden en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, aceite de parafina, o po-lietilenglicoles líquidos, y de la misma manera se pueden agregar estabilizantes. Entre otras formas, se prefieren las cápsulas que se puedan masticar fácilmente, y que también se puedan tragar enteras . Las formulaciones adecuadas para administración parenteral son especialmente soluciones acuosas de los ingredientes activos con una forma soluble en agua, por ejemplo sales solubles en agua, en el sentido más amplio también suspensiones de los ingredientes activos, tales como suspensiones oleosas inyecta-bles apropiadas, utilizando solventes o vehículos lipofílicos adecuados, tales como aceites, por ejemplo aceite de ajonjolí, o esteres de ácidos grasos sintéticos, por ejemplo oleato de etilo, o triglicéridos, o suspensiones inyectables acuosas que contenga agentes incrementadores de la viscosidad, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol, y/o dextrano, y donde sea apropiado, estabilizantes. Las composiciones de la presente invención se pueden preparar de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de mezcla, granulación, recubri-miento, disolución, o liofilización. Se pueden obtener composiciones farmacéuticas para administración oral, por ejemplo, mediante la combinación de los ingredientes activos con vehículos sólidos, granular una mezcla resultante donde sea apropiado, y procesar la mezcla o los granulos, si se desea o es nece-sario, para formar tabletas o núcleos de tabletas enseguida de la adición de los excipientes adecuados. El uso de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención para la protección de plantas contra plagas parasíticas, forma un enfoque particular de la presente invención. Las plagas de este tipo que se presentan en plantas, especialmente en cultivos y en ornamentales en agricultura, orti-cultura, y silvicultura, o en las partes de estas plantas, tales como frutas, capullos, hojas, tallos, tubérculos, o raíces, se pueden controlar, es decir, se pueden mantener verificadas o erradicadas, utilizando los ingredientes activos de la inven-ción, permaneciendo esta protección para las partes de algunas plantas cuyo crecimiento no se presente sino hasta posteriormente . Los cultivos objetivo incluyen especialmente cereales, ta-les como trigo, cebada, centeno, avena, arroz, maíz, o sorgo; remolacha, tal como remolacha azucarera o remolacha forrajera; fruta, por ejemplo pomelos, drupas, y fruta blanda, tal como manzanas peras, ciruelas, duraznos, almendras, cerezas, o bayas, por ejemplo fresas, frambuesas, o zarzamoras; plantas leguminosas, tales como frijoles, lentejas, chícharos, o semilla de soya; frutas oleaginosas, tales como colza, mostaza, amapola, olivos, girasoles, coco, plantas de aceite de ricino, semillas de cacao, o cacahuates; plantas de pepino, tales como cha-yotes, pepinos, o melones; plantas de fibra, tales como algodón , lino, cáñamo, o yute; frutas cítricas, tales como - naranj as , limones, toronjas, o mandarinas; verduras, tales como espinaca, lechuga, espárrago, coles, zanahorias, cebollas, jitomates, papas, o paprika; lauráceas, tales como aguacate, canela, o alcanfor; y tabaco, nueces, café, berenjenas, caña de azúcar, té, pimiento, vides, lúpulos, plantas de plátano, plantas de hule natural, y ornamentales. Los ingredientes activos de la invención son especialmente adecuados para controlar Nila parvata lugens, Heliothis vires-cens, Spodoptera li ttoralis, Diabrotica bal teata, Panonychus ulmi y Tetranychus urticae en verduras, frutas, y cultivos de arroz _ Otras áreas de indicación de los ingredientes activos de la invención son para la protección de productos almacenados y de almacenes y de material, y en el sector de higiene, espe-cialmente para la protección de animales domésticos y de ganado contra las plagas de este tipo. Por consiguiente, la invención se refiere también a plaguicidas, tales como concentrados emulsionables, concentrados en suspensión, soluciones listas para rociarse o listas para diluirse, pastas revestibles, emulsiones diluidas, polvos ro-ciables, polvos solubles, polvos dispersables, polvos humecta-bles, polvos secos, granulados, o encapsulaciones en sustancias poliméricas, seleccionados de acuerdo con los objetivos pretendidos y las circunstancias prevalecientes, que comprendan cuan-do menos un ingrediente activo de la invención. El ingrediente activo se utiliza en estas composiciones en una forma pura, y un ingrediente activo sólido, por ejemplo en un tamaño de partículas específico, o de preferencia junto con - cuando menos - uno de los adyuvantes convencionalmente em-pleados en la técnica de la formulación, tales como extensores por ejemplo solventes o vehículos sólidos, o compuestos de actividad superficial (tensoactivos) . Para el control de parásitos en seres humanos, animales domésticos, ganado, y mascotas, por supuesto, solamente se utilizan los adyuvantes fisiológica-mente aceptables .

En la protección de cultivos, los solventes adecuados incluyen, por ejemplo: hidrocarburos aromáticos, parcialmente hidrogenados donde sea necesario, de preferencia las fracciones de los alquilbencenos que tengan de 8 a 12 átomos de carbono, tales como mezclas de xilenos, naftaleno alquilado o tetrahidronaftaleno, hidrocarburos alifáticos o cicloalifáticos, tales como parafinas o ciciohexano, alcoholes, tales como etanol, propanol, o butanol, glicoles y sus éteres y esteres, tales como propilenglicol, dipropilenglicoléter, etilglicol o etilen-glicol-monometil o etiléter, cetonas, tales como ciciohexanona, isoforona, o alcohol de diacetanol, solventes fuertemente polares, tales como N-metilpirrolid-2-ona, sulfóxido de dimetilo, o N,N-dimetilformamida, agua, aceites vegetales epoxidados donde sea apropiado, tales como aceite de colza, ricino, coco, o se-milla de soya epoxidados donde sea apropiado, y aceites de silicona. Los vehículos sólidos utilizados, por ejemplo, para polvos secos y polvos dispersables, normalmente son rellenos minerales naturales, tales como calcita, talco, caolín, montmorilonita, o atapulgita. Con el objeto de mejorar las propiedades físicas, también es posible agregar ácido silícico altamente dispersado, o polímeros absorbentes altamente dispersados. Los vehículos absorbentes granulados adecuados son los tipos porosos, por ejemplo piedra pómez, tabique quebrado, sepiolita, o bentonita, y los vehículos no solventes adecuados son materiales tales co-mo calcita o arena. En adición, se pueden utilizar un gran número de materiales previamente granulados de una naturaleza inorgánica u orgánica, por ejemplo especialmente dolomita o residuos de plantas pulverizadas. Dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo que se vaya a utilizar en la formulación, los compuestos de actividad superficial adecuados son tensoactivos no iónicos, catiónicos, y/o aniónicos que tengan buenas propiedades emulsionantes, dispersantes, y humectantes. Los tensoactivos especificados más adelante se deben considerar solamente como ejemplos; la literatura pertinente describe muchos otros tensoactivos que se utilizan comúnmente en la tecnología de la formulación, y son adecuados de acuerdo con la invención. Los tensoactivos no iónicos son de preferencia derivados de poliglicoléter de los alcoholes alifáticos o cicloalifáticos, o ácidos grasos saturados o insaturados y alquilfenoles, conteniendo estos derivados de 3 a 30 grupos glicoléter, y de 8 a 20 átomos de carbono en la fracción de hidrocarburo (alifático) , y de 6 a 18 tomos de carbono en la fracción de alquilo de los alquilfenoles. Otros tensoactivos no iónicos adecuados son los aductos solubles en agua de óxido de polietileno con polipropilenglicol, etilendiamina-propilenglicol y alquilpolipropi-lenglicol conteniendo de 1 a 10 átomos de carbono en la cadena de alquilo, cuyos aductos contienen de 20 a 250 grupos etilen-glicoléter, y de 10 a 100 grupos propilenglicoléter . Estos compuestos normalmente contienen de 1 a 5 unidades de etilenglicol por unidad de propilenglicol. Los tensoactivos no iónicos adecuados son los nonilfenolpolietoxietanoles, poliglicolé-teres de aceite de ricino, aductos de óxido de polipropile-no/polietileno, tributilfenoxipolietoxietanol, polietilenglicol y octilfenoxipolietoxietanol . También son adecuados los esteres de ácido graso del sorbitán de polioxietileno, tales como trio-leato de sorbitán de polioxietileno. Los tensoactivos catiónicos son de preferencia sales de amonio cuaternario que tengan como sustituyente cuando menos un radical de alquilo de 8 a 22 átomos de carbono, y como sustituyentes adicionales, radicales de alquilo inferior - donde sea apropiado - halogenado, bencilo, o hidroxialquilo inferior. Las sales de preferencia están en la forma de haluros, me-tilsulfatos, o etilsulfatos . Los ejemplos son cloruro de es-teariltrimetilamonio y bromuro de bencil-di (2-cloroetil) etil-amonio . Los tensoactivos aniónicos adecuados pueden ser tanto jabones solubles en agua como compuestos tensoactivos sintéticos solubles en agua. Los jabones adecuados son las sales de metales alcalinos, las sales de metales alcalinotérreos, o las sales de amonio insustituido o sustituido de los ácidos grasos superiores (de 10 a 22 átomos de carbono) , por ejemplo las sales de sodio o de potasio del ácido oleico o esteárico, o de mezclas de ácidos grasos naturales, las cuales se pueden obte-ner, por ejemplo, a partir de aceite de coco o de aceite de sebo; también se pueden utilizar sales de metiltaurina de ácido graso. Sin embargo, con más frecuencia se utilizan los tensoactivos sintéticos, especialmente sulfonatos grasos, sulfatos grasos, derivados de bencimidazol sulfonatados, o alquila-rilsulfonatos. Los sulfonatos o sulfatos grasos normalmente están en la forma de sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos, o sales de amonio insustituido o sustituido, y tienen un radical de alquilo con 8 a 22 átomos de carbo-no, que también incluye la fracción de alquilo de los radicales de acilo, por ejemplo la sal de sodio o de calcio del ácido ligninsulfónico, de dodecilsulfato, o de una mezcla de sulfatos de alcoholes grasos obtenidos a partir de los ácidos grasos naturales . Estos compuestos también comprenden a las sales de los esteres del ácido sulfúrico y los ácidos sulfónicos de aductos de alcohol grasos/óxido de etileno. Los derivados de bencimidazol sulfonatados de preferencia contienen dos grupos de ácido sulfónico y un radical de ácido graso que contiene de 8 a 22 átomos de carbono. Los ejemplos de los alquilarilsulfo-natos son las sales de sodio, calcio, o trietanolamina del ácido dodecilbencensulfónico, del ácido dibutilnaftalensulfónico, o de un producto de condensación del ácido naftalensulfóni-co/formaldehído. También son adecuados los fosfatos correspondientes, por ejemplo las sales del éster de ácido fosfórico de un aducto de p-nonilfenol con 4 a 14 moles de óxido de eti- leño o fosfolípidos. Mediante el término "ingrediente activo" se entiende, posteriormente en la presente, el enantiómero A, de preferencia un enantiómero A a partir de la siguiente tabla de sustancias. Las composiciones para utilizarse en la protección de cultivos y en seres humanos, animales domésticos, ganado, y mascotas, normalmente contienen del 0.1 al 99 por ciento, especialmente del 0.1 al 95 por ciento de ingrediente activo, y del 1 al 99.9 por ciento, especialmente del 5 al 99.9 por ciento -cuando menos - de un adyuvante sólido o líquido, comprendiendo la composición usualmente del 0 al 25 por ciento, especialmente del 0.1 al 20 por ciento de tensoactivos (por ciento en cada caso significa por ciento en peso) . Aunque se tiende a preferir las composiciones concentradas para artículos comerciales, el consumidor final, como regla, utiliza composiciones diluidas, las cuales tienen concentraciones sustancialmente más bajas del ingrediente activo. La composición de los agentes de protección de cultivos preferidos es especialmente como sigue: (% = por ciento en pe-so) : Concentrados emulsionables; ingrediente activo del 1 al 90%, de preferencia del 5 al 20%. tensoactivo: del 1 al 30%, de preferencia del 10 al 20%. Solvente: del 5 al 98%, de preferencia del 70 al 85%.

Polvos : Ingrediente activo: del 0.1 al 10%, de preferencia del 0.1 al 1%. Vehículo sólido: del 99.9 al 90%, de preferencia del 99.9 al 99%.

Concentrados en suspensión: Ingrediente activo: del 5 al 75%, de preferencia del 10 al 50%. Agua: del 94 al 24%, de preferencia del 88 al 30%. Tensoactivo : del 1 al 40%, de preferencia del 2 al 30%.

Polvos humectablßsi Ingrediente activo: del 0.5 al 90%, de preferencia del 1 al 80%. Tensoactivo : del 0.5 al 20%, de preferencia del 1 al 15%. Vehículo sólido: del 5 al 99%, de preferencia del 15 al 98%.

Granulados : Ingrediente activo: del 0.5 al 30%, de preferencia del 3 al 15%. Vehículo sólido: del 99.5 al 70%, de preferencia del 97 al 85%.

La actividad de los agentes de protección de cultivos de la invención se puede ampliar sustancialmente y adaptar a las circunstancias prevalecientes, mediante la adición de otras sustancias insecticidas. Los ingredientes activos adicionales son, por ejemplo, sustancias a partir de las siguientes clases: compuestos de fósforo, orgánico, nitrofenoles y sus derivados, formamidinas, acilureas, carbamatos, piretroides, nitroenaminas y sus derivados, pirróles, tioureas y sus derivados, hidrocarburos clorados, y preparaciones de Bacillus thuringiensis . Las composiciones de la invención también pueden contener adyuvantes sólidos o líquidos adicionales, tales como estabilizantes, por ejemplo aceites vegetales, epoxidados donde sea apropiado (por ejemplo aceite de coco, aceite de semilla de colza, o aceite de soya epoxidados) , agentes antiespumantes, por ejemplo aceite de silicona, conservadores, moduladores de viscosidad, aglutinantes y/o viscosantes, así como fertilizantes u otros ingredientes activos para lograr efectos específicos, por ejem-pío acaricidas, bactericidas, fungicidas, nematicidas, molusci- das, o herbicidas selectivos. Los agentes de protección de cultivos de la invención se preparan de una manera conocida, en ausencia de adyuvantes, por ejemplo mediante molienda, tamización, y/o compresión de un in-grediente activo sólido o de una mezcla de ingredientes activos, por ejemplo hasta una tamaño de partículas específico, y en la presencia de cuando menos un adyuvante, por ejemplo mediante mezcla íntima y/o molienda del ingrediente activo o de la mezcla de ingredientes activos con los adyuvantes . Estos métodos para la preparación de las composiciones de la invención, y el uso de los compuestos de la fórmula I para la preparación de estas composiciones, de la misma manera forman un objetivo de la invención. Los métodos para aplicar los agentes de protección de cul-tivos, es decir, los métodos para controlar plagas de este tipo, tales como rociado, atomización, espolvoreo, recubrimiento, revestimiento, dispersión, o riego (seleccionados de acuerdo con los objetivos pretendidos y las circunstancias prevalecientes) , y el uso de las composiciones para controlar plagas de este tipo, son objetivos adicionales de la invención. Las concentraciones típicas del ingrediente activo son entre 0.1 y 1,000 ppm, de preferencia entre 0.1 y 500 ppm. Las concentraciones de aplicación son en general de 1 a 2,000 gramos de ingrediente activo por hectárea, especialmente de 10 a 1,000 gramos por hectárea, y de preferencia de 20 a 600 gramos por hectárea. Un método preferido de aplicación para la protección de cultivos es aplicar el ingrediente activo al follaje de las plantas (aplicación a las hojas) , dependiendo el número de aplicaciones y la concentración de aplicación, de la intensidad de infestación por la plaga en cuestión. Sin embargo, los ingredientes activos también puede penetrar en la planta a través de las raíces por medio de la tierra (acción sistémica) , mediante la impregnación del locus de la planta con una composi-ción liquida, o mediante la aplicación de los compuestos en forma sólida a la tierra, por ejemplo en forma granular (aplicación a la tierra) . Con los cultivos de arroz inundados, los granulos se pueden introducir en el campo de arroz inundado. Los agentes de protección de cultivos de la invención tam-bien son adecuados para proteger al material de propagación vegetativo, por ejemplo las semillas, tales como frutas, tubérculos, o granos, o plántulas, de las plagas animales. El material de propagación se puede tratar con la composición antes del inicio del cultivo, revistiéndose las semillas, por eje -pío, antes de sembrarse. Los ingredientes activos de la invención también se pueden aplicar a las semillas (recubrimiento) , ya sea remojando las semillas en una composición líquida, o recubriéndolas con una composición sólida. La composición también se puede aplicar cuando se introduce el material de propa-gación al lugar del cultivo, por ejemplo cuando se siembran las semillas en el surco de semillas. Los procedimientos de tratamiento para el material de propagación de las plantas, y el material de propagación así tratado, son objetivos adicionales de la invención. En los siguientes ejemplos de formulación de uso en seres humanos, animales domésticos, ganado y mascotas, se entiende que el término "ingrediente activo" significa uno o más ingredientes activos enantioméricos de la fórmula I o una sal de los mismo, y de preferencia la forma A del 2- (2 , 6-difluorofenil) -4- ( ' -trifluorometilbifenil-4-il) -4 , 5-dihidro-oxazol . Tabletas : se pueden preparar conteniendo uno de los ingredientes activos de la fórmula I como sigue: Composición (para 1000 tabletas) ingrediente activo de la fórmula I 25 gramos lactosa 100.7 gramos almidón de trigo 6.25 gramos polietilenglicol 6000 5.0 gramos talco 5.0 gramos estearato de magnesio 1.8 gramos agua desmineralizada c.s.

Preparación : Todos los ingredientes sólidos se pasan primero a través de un tamiz con un tamaño de malla de 0.6 milímetros. Luego se mezclan el ingrediente activo, la lactosa, el talco, y la mitad del almidón. La otra mitad del almidón se suspende en 40 mililitros de agua, y esta suspensión se agrega a una solución en ebullición del polietilenglicol en 100 mililitros de agua. La pasta de almidón resultante se agrega a la mezcla, y luego ésta se granula, agregándose agua donde sea apropiado. El granulado se seca durante la noche a 35°C, se pasa a través de un tamiz con un tamaño de malla de 1.2 milímetros, se mezcla con el estearato de magnesio, y se comprime para formar tabletas bicóncavas con un diámetro de 6 milímetros. Tabletas : Se preparan cada una conteniendo un total de 0.0183 gramos de ingrediente activo, como sigue: Composición (para 10,000 tabletas) ingrediente activo de la fórmula I 183.00 gramos lactosa 290.80 gramos almidón de papa 274.70 gramos ácido esteárico 10.00 gramos talco 217.00 gramos estearato de magnesio 2.50 gramos sílice coloidal 32.00 gramos etanol c.s. Una mezcla del ingrediente activo, la lactosa, y 274.70 gramos de almidón de papa, se humedece con una solución etanó-lica de ácido esteárico, y se granula a través de un tamiz.

Después de secarse, se agregan el almidón de papa restante, el talco, el estearato de magnesio, y la sílice coloidal, y la mezcla se comprime para formar tabletas de un peso 0.1 gramo cada una, que - si así se desea - se pueden marcar para permitir un ajuste más fino de la dosis.

Cápsulas : Se pueden preparar cada una conteniendo un total de 0.022 gramos de ingrediente activo, como sigue: Composición (para 1000 cápsulas) ingrediente activo de la fórmula I 22.00 gramos lactosa 249.80 gramos gelatina 2.00 gramos almidón de maíz 10.00 gramos talco 15.00 gramos agua es.

El ingrediente activo se mezcla con la lactosa, la mezcla se humedece uniformemente con una solución acuosa de la gelatina, y se granula a través de un tamiz con un tamaño de malla de 1.2 a 1.5 milímetros. El granulado se mezcla con el almidón de maíz seco y el talco, y se llenan porciones de 300 miligramos en cápsulas de gelatina dura (tamaño 1) .

Premezcla (aditivo de alimento) 0.16 partes en peso del ingrediente activo de la fórmula I, 4.84 partes en peso de fosfato de calcio secundario, alú-mina, aerosil, carbonato, o carbonato de calcio, se mezclan hasta quedar homogéneos, con 95 partes en peso de un alimento para animales, o 0.41 partes en peso del ingrediente activo de la fórmula I, 5.00 partes en peso de aerosil/cal (1:1) se mezclan hasta la homogeneidad con 94.59 partes en peso de un alimento seco comercial.

Bolo: I ingrediente activo 33.00 % metilcelulosa 0.80 % ácido silícico altamente dispersado 0.80 % almidón de maíz 8.40 % II lactosa cristalina 22.50 % almidón de maíz 17.00 % celulosa microcristalina 16.50 % estearato de magnesio 1.00 % Primero se agita la metilcelulosa en agua. Después de que se hincha el material, se agita adentro el ácido silícico, y la mezcla se suspende homogéneamente. Se mezclan el ingrediente activo y el almidón de maíz. La suspensión acuosa se procesa en esta mezcla, y se amasa hasta obtener una masa. La masa re-sultante se granula a través de un tamiz 12 M, y se seca. En un paso adicional, los cuatro adyuvantes se mezclan completamente. Finalmente, las premezclas resultantes de los primeros dos pasos parciales se mezclan y se comprimen para formar bolos.

Inyectables; A. Vehículo oleoso (liberación lenta) ingrediente activo de la fórmula I 0.1-1.0 gramos aceite de cacahuate hasta 100 mi. ingrediente activo de la fórmula I 0.1-1.0 gramos aceite de ajonjolí hasta 100 mi. Preparación: El ingrediente activo se disuelve en parte del aceite con agitación, y donde sea apropiado, calentamiento suave, luego se enfría y se rellena hasta el volumen deseado, y se filtra estéril a través de un filtro de membrana adecuado con un tamaño de poros de 0.22 mieras.

Ejemplos de preparación Ejemplo Pl: Preparación de los enantiómeros A y B del 2-(2 , 6-difluoro-fenil) -4- ( ' -trifluorometilbifenil-4-il) -4,5-dihidro-oxazol . a) La mezcla enantiomérica se disuelve en una mezcla de solventes que comprende 40 mililitros de etanol y 60 mililitros de hexano, y se pasa por cromatografía sobre una columna Chi-ralcel (OD 10 x 50 centímetros) primero que nada durante 120 minutos con una mezcla de hexano/isopropanol (9:1) a una velocidad de flujo de 150 mililitros/minuto, luego durante 80 minutos a una velocidad de flujo de 100 mililitros/minuto con etanol puro. Después de aproximadamente 31 minutos, se alcanza el máximo pico del enantiómero A del compuesto del título, y después de aproximadamente 49 minutos, se alcanza aquél del enantiómero B. b) La mezcla enantiomérica se disuelve en etanol puro y se pasa por cromatografía sobre una columna Chiralcel (OJ(1082) 25 x 0.46 centímetros) a una velocidad de flujo de 1. mililitro/minuto con etanol puro. Después de aproximadamente 5.5 minutos, se alcanza el máximo pico del enantiómero A del compuesto del título, y después de aproximadamente 7.5 minutos se alcanza aquél del enantiómero B.

Ej emplo P2 : Los otros compuestos de la Tabla I también se pueden producir de una manera análoga a la del Ejemplo Pl . Tabla 1: No. enantiómero Rotación Óptica 1.1 -24.3° (20.7 mg) 1.2 B +23.8° (21 mg) 1 D (589 nanómetros NaD) , disuelto en 2 mililitros de metanol Ejemplos de formulación de aplicación en protección de cultivos (% = porcentaje en peso) Ejemplo Fl: Concentrados en emulsión a) b) c) ingrediente activo de la fórmula I 25% 40% 50% dodecilbencensulfonato de calcio 5% 8% 6% polietilenglicoléter de aceite de ricino (36 moles de óxido de etileno) 5% - -polietílenglicoléter de tributilfenol (30 moles de óxido de etileno) 12% 4% cic1ohexanona 15% 20% mezcla de xilenos 65% 25% 20% La mezcla del ingrediente activo finamente molido y los ad-yuvantes da como resultado un concentrado en emulsión, el cual se diluye con agua para producir emulsiones de la concentración deseada.

Ejemplo F2 : Soluciones a) b) c) d) ingrediente activo de la fórmula I 80% 10% 5% 95% monometiléter de etilenglicol 20% -polietilenglicol (peso molecular: 400) - 70% N-metilpirrolid-2-ona - 20% aceite de coco epoxidado - - 1% 5% petróleo (límites de ebullición: 160°C-190°C) - - 94% La mezcla del ingrediente activo finamente molido y los adyuvantes da como resultado una solución que es adecuada para aplicarse en la forma de gotas finas.

Ejemplo F3 : Granulados a) b) c) d) ingrediente activo de la fórmula I 5% 10% 8% 21% caolín 94% - 795 54% ácido silícico altamente dispersado 1% - 13% 7% atapulgita 90% - 18% El ingrediente activo se disuelve en diclorometano, la solución se rocía sobre la mezcla de vehículos, y el solvente se evapora al vacío.

Ejemplo F4 : Polvos a) b) ingrediente activo de la fórmula I 2% 5% ácido silícico altamente dispersado 1% 5% talco 97% caolín - 90% La mezcla del ingrediente activo y los vehículos da como resultado polvos listos para usarse.

Ejemplo F5 : Polvos humectables a) b) c) ingrediente activo de la fórmula I 25% 50% 75% ligninsulfonato de sodio 5% 5% laurilsulfato de sodio 3% di-isobutilnaftalensulfonato de sodio 6% 10% polietilenglicoléter de octilfenol (7 a 8 moles de óxido de etileno) 2% ácido silícico altamente dispersado 5% 10% 10% caolín 62% 27% El ingrediente activo y los adyuvantes se mezclan, y la mezcla se muele en un molino adecuado. Se obtienen polvos humectables, los cuales se pueden diluir con agua para dar suspensiones de la concentración deseada.

Ejemplo F6: Concentrado en emulsión ingrediente activo de la fórmula I 10% polietilenglicoléter de octilfenol (4 a 5 moles de óxido de etileno) 3% dodecilbencensulfonato de calcio 3% polietilenglicoléter de aceite de ricino (36 moles de óxido de etileno) 4% ciciohexanona 30% mezcla de xilenos 50% La mezcla del ingrediente activo finamente molido y los adyuvantes dan como resultado un concentrado en emulsión que se diluye con agua para producir emulsiones de la concentración deseada.

Ejemplo F7 : Polvos a) b) ingrediente activo de la fórmula I 5% 8% talco 95% caolín - 92% Se obtienen polvos listos para usarse mezclando el ingrediente activo y el vehículo, y luego moliendo la mezcla en un molino adecuado. Ejemplo F8: Granulado para extrusora ingrediente activo de la fórmula I 10% ligninsulfonato de sodio 2% carboximetilcelulosa 1% caolín 87% El ingrediente activo y los adyuvantes se mezclan, la mezcla se muele, se humedece con agua, se extruye y se granula, y el granulado se seca en una corriente de aire. jemplo F9 : Granulado recubierto ingrediente activo de la fórmula I 3% polietilenglicol (peso molecular: 200) 3% caolín 94% La aplicación homogénea del ingrediente activo finalmente molido al caolín humedecido con polietilenglicol en una mezcladora, da como resultado granulados recubiertos exentos de polvo.

Ejemplo FIO: Concentrado en suspensión ingrediente activo de la fórmula I 40% etilenglicol 10% polietilenglicoléter de nonilfenol (15 moles de óxido de etileno) 6% ligninsulfonato de sodio 10% carboximetilcelulosa 1% solución acuosa de formaldehído (al 37 por ciento) 0.2% emulsión acuosa de aceite de silicona (al 75 por ciento) 0.8% agua 32% La mezcla del ingrediente activo finamente molido y los adyuvantes da como resultado un concentrado en suspensión, el cual se diluye con agua para dar suspensiones de la concentración deseada .

Ejemplos Biológicos: Ejemplo de uso en la protección de cultivos Ejemplo Bl: Efecto ovicida sobre Heliothis virescens Los huevos de Heliothis virescens depositados sobre papel filtro se sumergen brevemente en una solución de prueba que comprende 400 ppm del ingrediente activo que se va a probar, en acetona/agua. Después de que se seca la solución de prueba, los huevos se incuban en cajas de Petri. Después de 6 días, se compara el porcentaje del índice de eclosión de los huevos, con aquel para los controles no tratados (porcentaje de reducción en el índice de eclosión) . Los enantiómeros A de la Tabla 1 muestran una buena eficacia en esta prueba. En particular, el enantiómero A del Ejemplo Pl muestra una respuesta mayor del 80 por ciento.

Ejemplo B2 : Efecto sobre larvas de Diabrotica bal teata Las plántulas de maíz se rocían con una mezcla de rociado en emulsión acuosa que contiene 400 ppm de ingrediente activo. Después de que se seca el depósito rociado, las plántulas de maíz se colonizan con 10 larvas en la segunda muda de Diabrotica bal teata, y se colocan en un recipiente de plástico. Seis días después, se evalúan. El porcentaje de reducción de la población (porcentaje de respuesta) se determina comparando el número de larvas muertas en las plantas tratadas, con aquél en las plantas no tratadas . Los enantiómeros A de la Tabla 1 muestran una buena eficacia contra Diabrotica bal teata en esta prueba. En particular, el enantiómero A del Ejemplo Pl muestra una respuesta mayor del 80 por ciento, Ejemplo B3 Efecto contra Tetranychus urticae Las plantas de frijol jóvenes se colonizan con una población mixta de Tetranychus urticae, y un día después, se rocían con una mezcla de rociado en emulsión acuosa que contiene 400 ppm de ingrediente activo. Subsecuentemente las plantas se incuban durante 6 días a 25°C, y luego se evalúan. El porcentaje de reducción de la población (porcentaje de respuesta) se determina comparando el número total de huevos, larvas, y adultos muertos en las plantas tratadas, con aquél en la plantas no tratadas . Los enantiómeros A de la Tabla 1 muestran una buena eficacia contra Tetranychus urticae en esta prueba. En particular, el enantiómero A del Ejemplo Pl muestra una respuesta mayor del 80 por ciento.

Ejemplo B4 : Efecto sobre orugas de Heliothis virescens Las plantas de soya jóvenes se rocían con una mezcla de ro-ciado en emulsión acuosa que contiene 400 ppm de ingrediente activo. Después de que se seca el depósito rociado, las plantas de soya se colonizan con 10 larvas en la primera muda de Heliothis virescens, y se colocan en un recipiente de plástico. Seis días después, se evalúan. El porcentaje de reducción de la po-blación y el porcentaje de reducción en el daño por alimentación (porcentaje de respuesta) se determinan comparando el número de larvas muertas y el grado de daño por alimentación en las plantas tratadas, con aquéllos en las plantas no tratadas. Los enantiómeros A de la Tabla 1 muestran una buena efica-cia contra Heliothis virescens en esta prueba. En particular, el enantiómero A del Ejemplo Pl muestra una respuesta mayor del 80 por ciento.

Ejemplo B5 : Efecto contra orugas de Plutella xylostella Las plantas de col jóvenes se rocían con una mezcla de rociado en emulsión acuosa que contiene 400 ppm de ingrediente activo. Después de que se seca encima el recubrimiento rociado, las plantas de col se colonizan con 10 orugas en la tercera muda de Plutella xylostella, y se colocan en un recipiente de plásti-co. Tres días después, se evalúan. El porcentaje de reducción de la población y el porcentaje de reducción en el daño por alimentación (porcentaje de respuesta) se determinan comparando el número de larvas muertas y el grado de daño por alimentación en las plantas tratadas, con aquéllos en las plantas no tratadas. Los enantiómeros A de la Tabla 1 muestran una buena eficacia contra Plutella xylostella en esta prueba. En particular, el enantiómero A del Ejemplo Pl muestra una respuesta mayor del 80 por ciento.

Ejemplo B6 : Efecto ovicida/larvicida sobre Heliothis vires cens Los huevos de Heliothis virescens puestos sobre algodón, se rocían con una mezcla de rociado en emulsión acuosa que contiene 400 ppm de ingrediente activo. Después de 8 días, se compara el porcentaje del índice de eclosión de los huevos y el índice de sobrevivencia de las orugas, con aquéllos para los controles no tratados (porcentaje de reducción de la población) . Los enantiómeros A de la Tabla 1 muestran una buena eficacia contra Heliothis virescens. En particular, el enantiómero A del Ejemplo Pl muestra una respuesta mayor del 80 por ciento.

Ejemplo B7: Efecto ovicida sobre Tetran?chus urticae Las plantas de frijol jóvenes se colonizan con hembras de Tetranychus urticae, las cuales se remueven de nuevo después de 24 horas . Las plantas colonizadas con huevos se rocían con una mezcla de rociado en emulsión acuosa que contiene 400 ppm de ingrediente activo. Las plantas se incuban durante 6 días a 25°C, y luego se evalúan. El porcentaje de reducción de la población (porcentaje de respuesta) se determina comparando el número total de huevos, larvas, y adultos muertos en las plantas tratadas, con aquéllos en las plantas no tratadas. Los enantiómeros A de la Tabla 1 muestran una buena eficacia contra Tetranychus urticae en esta prueba. En particular, el enantiómero A del Ejemplo Pl muestra una respuesta mayor del 80 por ciento, Ejemplo B8 : Efecto contra Panonychus ulmi (resistente a los organofosfatos y al carbarilo) . Las plántulas de manzana se colonizan con hembras adultas de Panonychus ulmi . Después de 7 días, las plantas infectadas se rocían con una mezcla de rociado en emulsión acuosa que contiene 400 ppm del compuesto de prueba, hasta que se humedecen hasta gotear, y se cultivan en invernadero. Después de 14 días, se evalúan. El porcentaje de reducción de la población (porcentaje de respuesta) se determina comparando el número de ácaros-araña muertos en las plantas tratadas, con aquél en las plantas no tratadas . Los enantiómeros A de la Tabla 1 muestran una buena eficacia en la prueba anterior. En particular, el enantiómero A del Ejemplo Pl muestra una respuesta mayor del 80 por ciento.

Ejemplo B9 Efecto contra Nilaparvata luqens Las plantas de arroz se rocían con una mezcla de rociado en emulsión acuosa que contiene 400 ppm de ingrediente activo. Después de que se seca encima el recubrimiento rociado, las plantas de arroz se colonizan con larvas en la segunda y tercera mudas de saltamontes y grillos. 21 días después, se evalúan. El porcentaje de reducción de la población (porcentaje de res-puesta) se determina comparando el número de saltamontes y gri- líos sobrevivientes en las plantas tratadas, con aquél en las plantas no tratadas . Los enantiómeros A de la Tabla 1 muestran una buena eficacia en la prueba anterior. En particular, el enantiómero A del Ejemplo Pl muestra una respuesta mayor del 80 por ciento.

Ejemplo BIO: Efecto sobre Spodoptera li ttoralis Las plantas de semilla de soya jóvenes se rocían con una mezcla de rociado en emulsión acuosa que contiene 400 ppm de in- grediente activo. Después de que se seca el depósito rociado, las plantas se colonizan con 10 larvas en la tercera muda de Spodoptera li ttoralis, y se colocan en un recipiente de plástico. Tres días después, se evalúan. El porcentaje de reducción de la población y del daño por alimentación (porcentaje de res-puesta) se determina comparando el número total de orugas muertas y el daño por alimentación en las plantas tratadas, con aquéllos en las plantas no tratadas . Los enantiómeros A de la Tabla 1 muestran una buena eficacia en la prueba anterior. En particular, el enantiómero A del Ejemplo Pl muestra una respuesta mayor del 80 por ciento.

Ejemplo Bll: Efecto contra Aphis craccivora Las plántulas de chícharo se infectan con Aphis craccivora, subsecuentemente se rocían con una mezcla de rociado que contiene 400 ppm de ingrediente activo, y luego se incuban a 50°C. A los 3 y 6 días después, se evalúan. El porcentaje de reducción de la población (porcentaje de respuesta) se determina comparan- do el número de áfidos muertos en las plantas tratadas, con aquél en las plantas no tratadas . Los enantiómeros A de la Tabla 1 muestran una buena eficacia en la prueba anterior. En particular, el enantiómero A del Ejemplo Pl muestra una respuesta mayor del 80 por ciento.

Ejemplo B12 : Efecto contra Crocidolomia binotalis Las plantas de col jóvenes se rocían con una mezcla de rociado en emulsión acuosa que contiene 400 ppm de ingrediente activo. Después de que se seca el recubrimiento rociado, las plantas de col se colonizan con 10 orugas en la tercera muda de Crocídolomia binotalis , y se colocan en un recipiente de plásti-co. Tres días después, evalúan. El porcentaje de reducción de la población y del daño por alimentación (porcentaje de respuesta) se determinan comparando el número total de orugas muertas y el daño por alimentación en las plantas tratadas, con aquéllos en las plantas no tratadas. Los enantiómeros A de la Tabla 1 muestran una buena eficacia en la prueba anterior. En particular, el enantiómero A del Ejemplo Pl muestra una respuesta mayor del 80 por ciento.

Ejemplo B13 : Efecto contra Anthonomus granáis Las plantas de algodón jóvenes se rocían con una mezcla de rociado en emulsión acuosa que contiene 400 ppm de ingrediente activo. Después de que se seca el recubrimiento rociado, las plantas de algodón se colonizan con 10 Anthonomus granáis adultas, y se colocan en un recipiente de plástico. Tres días después, se evalúan. El porcentaje de reducción de la población y del daño por alimentación (porcentaje de respuesta) se determina comparando el número total de escarabajos muertos y el daño por alimentación en las plantas tratadas, con aquéllos en las plantas no tratadas . Los enantiómeros A de la Tabla 1 muestran una buena eficacia en la prueba anterior. En particular, el enantiómero A del Ejemplo Pl muestra una respuesta mayor del 80 por ciento.

Ejemplo B14 : Efecto contra Aonidiella aurantii Los tubérculos de papa se colonizan con rastreros de Aoni diella aurantii . Después de aproximadamente 2 semanas, las papas se sumergen en una mezcla de rociado en emulsión o en suspensión acuosa que contiene 400 ppm de ingrediente activo. Después de que se secan los tubérculos, se incuban en un recipiente de plástico. La evaluación se efectúa de 10 a 12 semanas después, comparando el índice de sobrevivencia de los rastreros de la primera generación secundaria de la población tratada, con aquél de los lotes de control no tratados . Los enantiómeros A de la Tabla 1 muestran una buena efica-cia en la prueba anterior. En particular, el enantiómero A del Ejemplo Pl muestra una respuesta mayor del 80 por ciento.

Ejemplo B15 : Efecto contra Bemisia tabaci -L s plantas de frijol enano se colocan en cajas de gasa y se colonizan con adultos de Bemisia tabaci . Enseguida de la oviposición, se remueven todos los adultos. Diez días después, las plantas y las ninfas sobre las mismas se rocían con una mezcla de rociado en emulsión acuosa que contiene 400 ppm del ingrediente activo. Después de 14 días adicionales, se compara el porcentaje del índice de eclosión de los huevos con aquél de los controles no tratados . Los enantiómeros A de la Tabla 1 muestran una buena eficacia en la prueba anterior. En particular, el enantiómero A del Ejemplo Pl muestra una respuesta mayor del 80 por ciento.

Ejemplos de uso en medicina (veterinaria) y el campo de la higiene Ejemplo B16: Efecto in vi tro sobre Boovhilus microplus Cuatro series de prueba, cada una de 10 adultas hembras sa-ciadas de Boophilus microplus, se adhieren a una placa de plástico, y se cubren durante 1 hora con un cotonete de lana de algodón remojado con una suspensión o emulsión acuosa de la sustancia de prueba. La prueba se realiza con concentraciones de 100, 32, 10, 3.2, 1.0 y 0.32 ppm. Entonces se remueve el coto-nete de lana de algodón, y las garrapatas se incuban durante 28 días para que se pongan los huevos. El efecto sobre Boophilus microplus se evalúa de acuerdo con los siguiente 5 criterios: 1. Número de hembras muertas (inmóviles con decoloración negra) antes de la oviposición; 2. Número de garrapatas sobrevivientes durante varios días, pero sin poner huevos; 3. Número de casos en donde se ponen huevos, pero no eclosiona nada; 4. Número de casos en donde se ponen huevos, y de los cuales eclosionan embriones, pero que no se desarrollan hasta larvas; 5. Número de casos en donde eclosionan embriones, se desarrollan hasta larvas, y no muestran anomalías dentro de cuatro semanas . Los enantiómeros A de la fórmula I en esta prueba muestran el efecto descrito bajo el punto 4. La eclosión de larvas es suprimida al 100 por ciento por estas sustancias en concentraciones de 100, 32, 10, y 3.2 ppm. Inclusive con 1 ppm, se observa una supresión del 60 al 90 por ciento del índice de eclo-sión. Por consiguiente, el enantiómero A de 2- (2, 6-difluoro-fenil) -4- (4 ' -trifluorometilbifenil) -4-il) -4 , 5-dihidro-oxazol es la sustancia de prueba más activa. En contraste, el enantiómero B de la fórmula I prácticamente no muestra actividad bajo las mismas condiciones . Esta prueba se realiza tanto con la cepa BIARRA como la ULAM, y los resultados de ambos casos son idénticos.

Ejemplo B17: Efecto comparativo in vi tro sobre Derman?ssus era-llinae. los enantiómeros A y B y el enantiómero de 2- (2,6-difluorofenil) -4- (4 ' -trifluorometilbifenil-4-il) -4 , 5-dihidro-oxazol . * = átomo de carbono asimétrico 15 ácaros hembras adultos alimentados del género Dermany-ssus gallinae fijados sobre una película adhesiva de plástico, se ponen en contacto con 50 microlitros de una suspensión o emulsión acuosa de la sustancia de prueba. La prueba se realiza con concentraciones de 32, 10, 3.2, 1.0, 0.32 a 0.1 ppm. Después de secarse, la película se adhiere a una disco de vidrio. Esto crea una clase de burbuja de aire alrededor de cada acaro, cuya superficie inferior se forma mediante el disco de vidrio, y la superficie superior abultando la película adhesiva. Esta burbuja contiene suficiente aire para que el acaro evite sofocarse. Después de 5 días, se evalúa el efecto de la sustancia de prueba con la ayuda de un estereomicroscopio, mediante la evaluación del efecto sobre la mortalidad, depósito de huevos, calidad de los huevos, índice de eclosión, índice de formación de crisálidas, y desarrollo de protoninfas de acuerdo con los siguientes cuatro criterios: 1. si se mueren de 9 a 10 ácaros, esto indica un efecto letal (M) ; 2. si sobreviven 2 o más ácaros, pero no producen huevos, esto indica esterilidad (S) ; 3. si sobreviven 2 o más ácaros, y producen huevos, pero no eclosionan larvas de estos huevos y no se desarrollan protoninfas, esto indica un efecto inhibidor del desarrollo (H) ; 4. si sobreviven 2 o más ácaros y ponen el número usual de huevos normales, de los cuales eclosionan larvas y se desarrollan hasta protoninfas, esto indica ninguna actividad. La mezcla racémica muestra en esta prueba, el efecto descrito bajo el punto 1. Inhibe completamente el desarrollo de protoninfas en concentraciones de 0.02 ppm y más altas. El enantiómero A muestra el mismo efecto, pero ya a la concentración muy baja de 0.0064 ppm y todavía más baja. El enantiómero B, en concentraciones hasta de 10 ppm, no muestra absolutamente ningún efecto (ver el punto 4) , y tampoco se puede distinguir del control no tratado. Para alcanzar una eficacia considerable, la concentración del enantiómero B tiene que ser cuando menos de 20 ppm, e inclusive en esta concentración, solamente se puede alcanzar una actividad del tipo 3. Para alcanzar una ac- tividad del tipo 1, la concentración del enantiómero B tiene que ser de cuando menos 32 ppm. Los resultados se resumen como sigue (EC100 = dosificación mínima para alcanzar una mortalidad del 100 por ciento) : Compuesto de Prueba EC100 (ppm) Tipo de actividad Racemato 0.2 1 Enantiómero a 0.0064 1 (Enantiómero B 20.0 3) Enantiómero B 32.0 1 Esto muestra que la actividad del enantiómero A es más de 30 veces más alta que la actividad del racemato, e inclusive de 3,000 a 5,000 veces más alta que la actividad del enantiómero B.

Ejemplo B18 : Efecto in vi tro sobre moscarda de oveja austra-liana Lucilia cuprina . En un tubo de ensayo, se licúan 4 mililitros de un medio de cultivo adecuado para larvas de moscarda sobre una base de ágar, calentando y mezclando con 10 mililitros de una suspensión o emulsión de la solución de prueba. La mezcla se deja enfriar y llega a ser un medio de cultivo solidificado. Se preparan tubos de ensayo conteniendo las sustancias de prueba en concentraciones de 10, 3.2, 1, y 0.32 ppm. El medio de cultivo solidificado se inocula con 30 a 50 huevos recién puestos de la moscarda Lucilia cuprina, los tubos de ensayo se cierran flojos con un co-tonete de lana de algodón y se cultivan en una incubadora de 26°C a 28°C. Después de cuatro días, los tubos de ensayo se sacan de la incubadora, y se determina el efecto larvicida de las sustancias de prueba. Si se encuentran grandes larvas vitales en la tercera muda de desarrollo en un medio de cultivo, el cual ahora está licuado y castaño, esto indica una ausencia del efecto larvicida. En contraste, si el medio de cultivo no está decolorado, y permanece solidificado, y no se encuentran larvas, esto indica una actividad larvicida del 100 por ciento. Los enantiómeros A de la fórmula I en esta prueba muestran un efecto larvicida del 100 por ciento sobre las moscardas en todas las concentraciones de prueba. En contraste, el enantiómero B de la fórmula I prácticamente no muestra actividad alguna bajo las mismas condiciones .

Ejemplo B19: Efecto contra Blattella germánica Se agrega suficiente solución acetónica (al 0.1%) del ingrediente activo a una caja de Petri para que su cantidad corresponda con una concentración de aplicación de 2 gramos/metro cuadrado. Cuando se evapora el solvente, se colocan 20 ninfas de Blattella germánica (última etapa ninfal) en la caja, y se exponen a la acción de la sustancia de prueba durante 2 horas . Luego las ninfas se anestesian con C02, se agregan a una caja de Petri fresca, y se mantienen en la obscuridad a 25°C, y con el 50 al 70 por ciento de humedad. Después de 48 horas, se evalúa el efecto insecticida determinando el índice de mortalidad.

« Los enantiómeros A de la Tabla 1 muestran una buena eficacia en la prueba anterior. En particular, el enantiómero A del Ejemplo Pl muestra una respuesta mayor del 80 por ciento. 5 Ejemplo B20: Efecto contra Musca domestica Un cubo de azúcar se trata con una solución de la sustancia de prueba de tal manera que la concentración de la sustancia de prueba en el azúcar, después de secarse durante la noche, sea de 250 ppm. El cubo tratado de esta manera se coloca sobre un pialo to de aluminio con lana de algodón húmeda y 10 Musca domestica adultas de una cepa resistente a OP. Se cubre con un vaso deprecipitados, y se incuba a 25°C. El índice de mortalidad se determina después de 24 horas . Los enantiómeros A de la Tabla 1 muestran una buena eficacia en 15 la prueba anterior. En particular, el enantiómero A del Ejemplo Pl muestra una respuesta mayor del 80 por ciento.

Ejemplo B21: Efecto in vi tro sobre huevos, larvas, o crisálidas de la pulga de gato Ctenocephalides felis 20 Se preparan soluciones de prueba acetónicas que contienen las sustancias de prueba en concentraciones de 15, 1.5, 0.15, y 0.015 ppm. Se mezclan 9.9 mililitros de cada solución de prueba con 14.85 gramos del medio de cultivo para larvas de pulga, y se secan durante aproximadamente 12 horas. El medio de cultivo se- 25 co, formando ligeramente grumos, se pulveriza mecánicamente de nuevo hasta que queda homogéneo y de flujo libre. Luego se transfiere a frascos para la reproducción de las pulgas. A cada frasco, se le agregan de 100 a 200 huevos de pulga, los frascos se cierran flojos con un cotonete de lana de algodón, y se colocan en una incubadora de 25°C a 26°C, y con una humedad relativa de aproximadamente el 60 por ciento. Después de 21 días, se evalúa el efecto de las sustancias de prueba en las diferentes concentraciones, y se determina la concentración efectiva más baja utilizando un estereomicroscopio. La actividad se evalúa con base en el índice de eclosión, el desarrollo de larvas, la formación de crisálidas, y la eclosión de pulgas jóvenes. Los enantiómeros A de la fórmula I muestran un efecto pronunciado en esta prueba. Hasta una dilución de 10 ppm, se muestra que se suprime completamente el desarrollo de pulgas jóvenes. Por consiguiente, el enantiómero A de 2- (2, 6-difluorofenil) -4-) (4 ' -tri-fluorometilbifenil-4-il) -4, 5-dihidro-oxazol es la sustancia de prueba más activa. En contraste, el enantiómero B de la fórmula I prácticamente no muestra actividad alguna bajo las mismas condiciones .

Ejemplo B22 : Efecto in vitro sobre larvas en la tercera muda de Haemonchus contortus Dos microlitros de una solución al 5 por ciento de la sustancia de prueba en sulfóxido de dimetilo o en metanol, se dilu-yen con 1 mililitro adicional de solvente, y los tubos de ensayo se humedecen sobre el interior con la solución. Después de secarse, se agregan 2 mililitros de ágar-ágar a cada tubo de ensayo. Ahora se inocula cada tubo de ensayo con 100 huevos frescos de Haemonchus contortus en agua desionizada, los tubos de ensayo se cierran flojos con un cotonete de lana de algodón, y se colocan en una incubadora de 34°C a 36°C, y con una humedad relativa de aproximadamente el 60 al 100 por ciento. 24 horas después de la eclosión de las larvas, se agregan 30 microlitros de un medio de cultivo para bacterias, de tal manera que se puedan reprodu-cir las bacterias introducidas con los huevos . El volumen de agua debe ser tal que los tubos de ensayo queden aproximadamente llenos hasta la tercera parte. El efecto se evalúa con base en el índice de eclosión, el desarrollo de larvas en la tercera etapa, la parálisis o muerte de las larvas, o de otras etapas de desarrollo. Los enantiómeros A de la fórmula I muestran un efecto inhibidor del desarrollo pronunciado en esta prueba. Hasta una dilución de 32 ppm, se muestra que se suprime completamente el desarrollo de larvas en la tercera etapa. En contraste, el enantiómero B de la fórmula I prácticamente no mues-tra actividad alguna bajo las mismas condiciones.

Ejemplo B23 : Efecto in vivo del tratamiento tópico sobre la infestación con ácaros de pelo de ratón Los ratones infestados con ácaros (Myocopetes musculinus y Myobia musculi) se anestesian, y se examina la densidad de la población de ácaros bajo un estereomicroscopio. Los ratones se dividen en grupos con el mismo índice de infección, es decir, con la misma población de ácaros en cada caso, consistiendo el índice en una escala de 1 (ningún acaro) a 30 (la mayor densidad de ácaros) . Para propósitos de prueba, solamente se utilizan ratones con un índice de cuando menos 25 sobre esta escala (alta densidad de ácaros) . La sustancia de prueba se aplica en la forma de una solución, suspensión, o emulsión aplicada, es decir, se aplica tópicamente al pelo. La dosis está en el rango de 32 a 0.1 miligramos/kilogramo de peso del cuerpo. Por ratón, se aplican 150 microlitros de solución, suspensión, o emulsión a lo largo de la línea superior. La eficacia se evalúa 7, 28, y 56 días después de la aplicación, comparándose el índice de infección después del tratamiento, con aquél antes del tratamiento. La eficacia se expresa como un porcentaje de reducción de la población de ácaros . Los enantiómeros A de la fórmula I en esta prueba muestran una reducción en la infestación de ácaros de más del 80 por ciento en concentraciones de hasta 10 miligramos/kilogramo de peso del cuerpo. En contraste, el enantiómero B de la fórmula I prácticamente no muestra actividad alguna bajo las mismas condiciones .

Ejemplo B24 : Efecto in vivo contra la infestación con ácaros de pelo de ratón después de la inyección subcutánea Los ratones infestados con ácaros (Myocopetes musculinus y Myo-bia musculi) se anestesian, y se examina la densidad de la población de ácaros bajo un estereomicroscopio. Los ratones se dividen en grupos con el mismo índice de infección, es decir, con la misma población de ácaros en cada caso, consistiendo el índice en una escala de 1 (ningún acaro) a 30 (la mayor densidad de ácaros) . Para los propósitos de la prueba, solamente se utilizan los ratones con índice de cuando menos 25 sobre esta escala (alta densidad de ácaros) . La sustancia de prueba se disuel-ve en una mezcla de 2:3 de glicerol-formal y polietilenglicol, y se inyecta subcutáneamente en los animales de prueba. La dosis está en el rango de 20 a 0.1 miligramos/kilogramo de peso del cuerpo. La eficacia se evalúa 7, 28, y 56 días después de la aplicación, comparando el índice de infección después del trata-miento, con aquél antes del tratamiento. La eficacia se expresa como un porcentaje de reducción de la población de ácaros. Los enantiómeros A de la fórmula I en esta prueba muestran una reducción en la infestación de ácaros de más del 80 por ciento en concentraciones hasta de 0.32 miligramos/kilogramo de peso del cuerpo. Sin embargo, los ratones no muestran irritaciones de la piel en el sitio de la inyección, o cualesquiera otros efectos secundarios indeseados . Se muestra que las sustancias son muy bien toleradas. En contraste, el enantiómero B de la fórmula I prácticamente no muestra actividad alguna bajo las mismas condi-ciones.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un enantiómero de la fórmula: en forma libre o en forma de sal.

2. El enantiómero de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, el cual tiene una rotación óptica negativa de aD (589 nanómetros NaD) en metanol.

3. El método para producir enantiómeros de la fórmula I como se definen en la reivindicación 1, cada uno en forma libre o en forma de sal, mediante el cual, se separa una mezcla enan-tiomérica de la fórmula I, respectivamente en forma libre o en forma de sal, utilizando cromatografía en columna sobre una fase estacionaria quiral con solventes orgánicos o mezcla de solven-tes, y se aisla el enantiómero deseado, o un enantiómero libre de la fórmula I obtenido de acuerdo con este método se convierte en una sal, o una sal de un enantiómero de la fórmula I obtenida de acuerdo con este método se convierte en el compuesto libre de la fórmula I o en otra sal .

4. Un plaguicida que contiene un enantiómero sustancial--» ' mente puro de la reivindicación 1 de la fórmula I, en forma libre o en forma de sal agroquímicamente empleable, como el ingrediente activo, y un adyuvante.

5. Un método para el control de plagas, el cual comprende 5 aplicar una composición de la reivindicación 4 a las plagas o a su habitat .

6. Un método de acuerdo con la reivindicación 5, para el control de insectos y miembros de la orden Acariña .

7. Un método para la preparación de una composición de la 10 reivindicación 4, la cual contiene un adyuvante, y comprende la mezcla íntima y/o molienda del ingrediente activo con el adyuvante.

8. El uso de un enantiómero de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, ya sea en forma libre o en la forma de 15 una sal agroquímicamente aceptable, para la preparación de una composición de la reivindicación 4.

9. El uso de una composición de la reivindicación 8, para el control de plagas.

10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, para la 20 protección del material de propagación de las plantas .

11. Un método de acuerdo con la reivindicación 5, para proteger el material de propagación de las plantas, el cual comprende el tratamiento de dicho material de propagación o del locus para el cultivo de dicho material de propagación. 25

12. Un material de propagación de plantas, el cual se tra-, -«,---* ta de acuerdo con el método descrito en la reivindicación 11.

13. Composiciones para combatir ectoparásitos o endopará- sitos en seres humanos o animales, las cuales comprenden un enantiómero sustancialmente puro de la reivindicación 1, y una adyuvante fisiológicamente aceptable. 1 . El uso de un enantiómero sustancialmente puro de la reivindicación 1, en un método para controlar ectoparásitos o endoparásitos en seres humanos o animales . '«- ß"*,*t' RESUMEN Se describen enantiómeros de la fórmula: 10 en forma libre o en forma de sal; un método de producción, y el uso de estos enantiómeros; plaguicidas cuyo ingrediente activo se selecciona a partir de estos enantiómeros; y un método 15 de producción, y el uso de estas composiciones. * * * * *