CN101252840B - 噁唑衍生物用于控制鱼寄生虫的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及单独或与疫苗组分组合的游离或盐形式的式I化合物在控制鱼寄生虫、特别是海虱中的用途，其中R 1、X、Y、Z和m如本说明书中所定义。
Description
本发明涉及各自为游离形式或盐形式的式I化合物及其对映异构体在控制鱼寄生虫、特别是海虱中的用途：
其中
X和Y彼此独立为氢、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷硫基、氰基-C1-C4-烷基、氰基-C1-C4-卤代烷基、氰基-C1-C4-烷氧基、氰基-C1-C4-卤代烷氧基、氰基-C1-C4-烷硫基、氰基-C1-C4-卤代烷硫基、卤素、氨基、氰基或硝基；
Z为氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或二(C1-C4-烷基)氨基；
R1为C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷硫基、卤素或者未取代或单或双取代的苯基，其中取代基选自C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷硫基、氰基-C1-C4-烷基、氰基-C1-C4-卤代烷基、氰基-C1-C4-烷氧基、氰基-C1-C4-卤代烷氧基、氰基-C1-C4-烷硫基、氰基-C1-C4-卤代烷硫基、C2-C6-链烯基、C2-C6-卤代链烯基、C2-C6-链烯氧基、C2-C6-卤代链烯氧基、C2-C6-炔基、C2-C6-卤代炔基、C2-C6-炔氧基、C2-C6-卤代炔氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-卤代环烷基-C1-C4-烷基、OC(O)R2和卤素，其中当m或苯基上的取代基数彼此独立地大于1时，所述的取代基可以相同或不同；
R2为C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C2-C6-链烯基、C2-C6-链烯氧基、C2-C6-炔基、C2-C6-炔氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基、C3-C8-卤代 环烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-卤代环烷基-C1-C4-烷氧基、N(R3R4)或者未取代或一-至五-取代的苯基，其中取代基选自C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷硫基、卤素、氰基和硝基；
R3为氢或C1-C4-烷基；
R4为C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-卤代环烷基-C1-C4-烷基、未取代或一-至五-取代的苯基或者未取代或一-至五-取代的苯基-C1-C4-烷基，其中取代基彼此独立地分别选自C1-C4-烷基；且
m为0，1或2。式I化合物单独使用或与疫苗组分组合使用。本发明还涉及控制这些寄生虫的方法和这些化合物或对映异构体在制备相应的抗寄生虫组合物中的用途。
式I化合物在文献中是已知的，例如EP 0,432,661、EP 0,696,584、DE 19,523,388和US 6,413,912，它们主要用于作物保护领域中的害虫控制。
式I化合物以对映异构体形式存在。对映异构体的制备和分离在WO00/58291中有描述。因此，应理解上下文中对式I化合物的任何称谓还包括其纯的对映异构体形式，即使后者在每种情况中并未特别提及。
式I化合物可以成盐，例如酸加成盐。这些盐例如使用如下酸形成：无机强酸，通常为矿物酸，例如硫酸、磷酸或氢卤酸；或强的有机碳酸，通常是酌情被取代、例如被卤素取代的C1-C4烷烃碳酸，例如乙酸，诸如当需要时为不饱和的二碳酸，例如草酸、丙二酸、马来酸、富马酸或酞酸，通常为羟基碳酸，例如抗坏血酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸或者苯甲酸；或有机磺酸，通常为酌情被取代、例如被卤素取代的C1-C4烷烃或芳基磺酸，例如甲磺酸或对甲苯磺酸。就更广泛的含义而言，具有至少一个酸性基团的式I化合物可以与碱形成盐。与碱形成的适宜的盐例如为金属盐，通常为碱金属或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐或镁盐，或者与氨或有机胺形成的盐，所述的有机胺例如有吗啉、哌啶、吡咯烷、一-或二-或三-低级烷基胺(例如乙胺、二乙胺、三乙胺或二甲基丙胺)或者一-或二-或三-羟基-低级烷基胺(例如一-、二-或三-乙醇胺)。此外，如果适当的话，还 可以形成相应的内盐。游离形式是优选的。在式I化合物的盐中，在水质化学方面有益的盐是优选的。在上下文中，游离的式I化合物及其盐当适当时理解为还包括类似的相应盐或游离的式I化合物。这同样应用于式I的纯对映异构体及其盐。
除非另有定义，否则上下文中使用的通用术语具有下文给出的含义。
视为卤素-烷基和卤素-烷氧基的取代基的卤素原子为氟、氯、溴和碘，其中优选氟和氯。
若无相反定义，则含碳的基团和化合物优选包含1-4个且包括1和4个、尤其是1或2个碳原子。
烷基，作为基团本身和作为其它基团和化合物如烷氧基、卤素-烷基或卤素-烷氧基的结构元素，是(在每种情况下适当地考虑所讨论基团或化合物中的具体碳原子数)直链或支链的，并且为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基或其各自的异构体之一。优选的烷基为C1-C2-烷基，尤其是甲基。
环烷基，作为基团本身和作为其它基团和化合物如卤代环烷基、环烷氧基和环烷硫基的结构元素，是(在每种情况下适当地考虑所讨论基团或化合物中的具体碳原子数)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
链烯基，作为基团本身和作为其它基团和化合物如链烯氧基的结构元素，是(在每种情况下适当地考虑所讨论基团或化合物中的具体碳原子数和考虑共轭或分离的双键)直链的，例如烯丙基、2-丁烯基、3-戊烯基、1-己烯基、1-庚烯基、1，3-己二烯基或1，3-辛二烯基；或者支链的，例如异丙烯基、异丁烯基、异戊二烯基(isoprenyl)、叔戊烯基、异己烯基、异庚烯基或异辛烯基。
炔基，作为基团本身和作为其它基团和化合物如炔氧基的结构元素，是(在每种情况下适当地考虑所讨论基团或化合物中的具体碳原子数和考虑共轭或分离的双键)直链的，例如炔丙基、2-丁炔基、3-戊炔基、1-己炔基、1-庚炔基、3-己烯-1-炔基或1，5-庚二烯-3-炔基；或支链的，例如3-甲基丁-1-炔基、4-乙基戊-1-炔基、4-甲基己-2-炔基或2-甲基庚-3-炔基。
卤素-取代的基团(例如卤素-烷基和卤素-烷氧基)可以部分卤化或全卤化。卤素-烷基(作为基团本身和作为其它基团和化合物如卤素-烷氧基的结构元素)的实例有：被氟、氯和/或溴单取代至三取代的甲基，例如CHF2 或CF3；被氟、氯和/或溴单取代至五取代的乙基，例如CH2CH2F、CH2CF3、CF2CF3、CF2CCl3、CF2CHCl2、CF2CHF2、CF2CFCl2、CF2CHBr2、CF2CHClF、CF2CHBrF或CClFCHClF；和被氟、氯和/或溴单取代至七取代的丙基或异丙基，例如CH2CHBrCH2Br、CF2CHFCF3、CH2CF2CF3 或CH(CF3)2。
优选的化合物为：
(1)式I化合物，其中
X和Y彼此独立为氯或氟，优选氟；且
Z为氢；
(2)式I化合物，其中
R1为C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或者未取代或单或双取代的苯基，其中取代基选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-卤代烷氧基、C1-C2-烷硫基、C1-C2-卤代烷硫基、氰基-C1-C2-烷基、氰基-C1-C2-卤代烷基、氰基-C1-C2-烷氧基、氰基-C1-C2-卤代烷氧基、氰基-C1-C2-烷硫基或氰基-C1-C2-卤代烷硫基，其中当m或苯基上的取代基数彼此独立地大于1时，所述的取代基可以相同或不同；
优选C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或单取代的苯基，其中取代基选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-卤代烷氧基、C1-C2-烷硫基、C1-C2-卤代烷硫基或氰基-C1-C2-卤代烷氧基，其中当m大于1时，所述的取代基可以相同或不同；
更优选C1-C4-烷基、C1-C2-烷氧基或单取代的苯基，其中取代基选自甲基，三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氰基甲基或氰基二氟甲基，其中当m大于1时，所述的取代基可以相同或不同；
最优选单取代的苯基，其中取代基选自甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氰基甲基或氰基二氟甲基；
(3)式I化合物，其中
R2为C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、C2-C4-链烯基、C2-C4-链烯氧基、C3-C8-环烷基或C3-C8-环烷氧基；
优选C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C6-环烷基或C3-C6-环烷氧基；
更优选C1-C2-烷基或C1-C2-烷氧基；
(4)式I化合物，其中
R3为氢；
(5)式I化合物，其中
R4为C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基或C3-C8-卤代环烷基-C1-C4-烷基；
优选C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、C3-C6-环烷基或C3-C6-卤代环烷基；
更优选C1-C2-烷基或C1-C2-卤代烷基；
(6)式I化合物，其中
m为1或2；
(7)式I化合物，其中
X和Y彼此独立为氯或氟；
Z为氢；
R1为C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或者未取代或单或双取代的苯基，其中取代基选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-卤代烷氧基、C1-C2-烷硫基、C1-C2-卤代烷硫基、氰基-C1-C2-烷基、氰基-C1-C2-卤代烷基、氰基-C1-C2-烷氧基、氰基-C1-C2-卤代烷氧基、氰基-C1-C2-烷硫基或氰基-C1-C2-卤代烷硫基，其中当m或苯基上的取代基数彼此独立地大于1时，所述的取代基可以相同或不同；且
m为1或2；
(8)式I化合物，其中
X和Y为氟；
Z为氢；
R1为C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或单取代的苯基，取代基选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-卤代烷氧基、C1-C2-烷硫基、 C1-C2-卤代烷硫基或氰基-C1-C2-卤代烷氧基，其中当m大于1时，所述的取代基可以相同或不同；且
m为1或2；
(9)式I化合物，其中
X和Y为氟；
Z为氢；
R1为C1-C4-烷基、C1-C2-烷氧基或单取代的苯基，取代基选自甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氰基甲基或氰基二氟甲基，其中当m大于1时，所述的取代基可以相同或不同；且
m为1或2；
(10)式I化合物，其中
X和Y为氟；
Z为氢；
R1为单取代的苯基，取代基选自甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氰基甲基或氰基二氟甲基；且
m为1。
尤其优选下列式I化合物：
2-(2，6-二氟苯基)-4-(2-乙氧基-4-叔丁基-苯基)-4，5-二氢
唑(乙螨唑(Etoxazole))；
2-(2，6-二氟苯基)-4-(4′-三氟甲基联苯-4-基)-4，5-二氢
唑；
2-(2，6-二氟苯基)-4-(4′-甲基联苯-4-基)-4，5-二氢
唑；
2-(2，6-二氟苯基)-4-(4′-三氟甲氧基联苯-4-基)-4，5-二氢
唑；
2-(2，6-二氟苯基)-4-(4′-二氟甲氧基联苯-4-基)-4，5-二氢
唑；
2-(2，6-二氟苯基)-4-(4′-氰基二氟甲氧基联苯-4-基)-4，5-二氢
唑；
2-(2，6-二氟苯基)-4-(4′-三氟甲硫基联苯-4-基)-4，5-二氢
唑；
2-(2，6-二氟苯基)-4-(4′-{1，1，2，2-四氟乙氧基}-联苯-4-基)-4，5-二氢
唑；和
2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(4′-三氟甲氧基联苯-4-基)-4，5-二氢
唑；
特别优选下列化合物：
2-(2，6-二氯苯基)-4-(4′-三氟甲基联苯-4-基)-4，5-二氢
唑；
2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(4′-三氟甲基联苯-4-基)-4，5-二氢-
唑；和
2-(2，6-二氟苯基)-4-(4′-三氟甲基联苯-4-基)-4，5-二氢-唑。
集中养鱼因寄生虫损害鱼而承受了巨大的经济损失。对这些寄生虫的处置是已知的；然而，常规的活性物质必须以相对高浓度使用并且需要长的处置期。因此，这些活性物质不能完全满足低剂量处置的要求，这就是为什么仍然需要提供另外的具有控制鱼寄生虫特性、特别是控制寄生于鱼的甲壳类(crustaceans)的化合物的原因，这一目的按照本发明通过使用化合物I得以实现。
按照本发明，式I化合物极佳地适用于控制鱼寄生虫、特别是寄生于鱼的甲壳类。它们包括桡足纲(Copepodae)(剑水虱属(cyclops))，具有下述属：鳋属(Ergasilus)、Bromolochus、软刺鱼虱属(Chondracaushus)、鱼虱属(Caligus)(-＞短鱼虱(C.curtus)、C.elongatus)、疮痂鱼虱属(Lepeophtheirus)(鲑疮痂鱼虱(L.salmonis))、Elythrophora、双螯鱼虱属(Dichelestinum)、狭腹鳋属(Lamproglenz)、钩鱼虱属(Hatschekia)、Legosphilus、Symphodus、Ceudrolasus、秀体鱼虱属(Pseudocycmus)、锚头鳋属(Lernaea)、角锚鱼虱属(Lernaeocera)、羽肢鱼虱属(Pennella)、小腹颚虱属(Achthares)、吊挂颚虱属(Basanistes)、鲑颚虱属(Salmincola)、臂颚虱属(Brachiella)、近臂颚虱属(Epibrachiella)、拟马颈颚虱属(Pseudotracheliastes)；和鳋科(Ergasilidae)、Bromolochidae、软刺鱼虱科(Chondracanthidae)、Calijidae、双螯鱼虱科(Dichelestiidae)、嗜爱鱼虱科(Philichthyidae)、秀体鱼虱科(Pseudocycnidae)、锚头鳋科(Lernaeidae)、Lernaepotidae、锤状颚虱科(Sphyriidae)、营造鱼虱科(Cecropidae)；以及Branchiuriae(鱼虱子(carp lice))，具有鲺科(Argulidae)和鲺属(Argulus spp.)；还有蔓足科(Cirripediae)(barnacles)和Ceratothoagandichaugii。
鱼包括出现在淡水、海水和半咸水中的所有年龄的食用鱼、产卵鱼(breeding fish)和水族馆或池塘鱼。食用鱼和产卵鱼包括：例如鲤鱼(carp)、鳗鱼(eel)、鳟鱼(trout)、白鲑鱼(whitefish)、鲑鱼(salmon)、鲷鱼(bream)、roach(斜齿鳊)、赤睛鱼(rudd)、chub(鲢鱼)、sole(鳎鱼)、鲽鱼(plaice)、大比目鱼(halibut)、日本黄狮鱼(Japanese yellowtail)(青甘鱼(Seriola quinqueradiata))、日本鳗鲡(Japanese eel)(Anguilla japonica)、红海鲷(redsea bream)(Pagurus major(嘉魶鱼))、黑鲈(Sea bass)(狼鲈(Dicentrarchuslabrax))、鲻鱼(grey mullet)(Mugilus cephalus)、鲳鲹(pompano)、金头鲷(gilthread seabream)(金赤鲷(Sparus auratus))、罗非鱼(Tilapia spp.)、丽鱼科(Cichlidae)物种如石首鱼(plagioscion)、斑猫鳍(channel catfish)。
本发明的组合物特别适于处置鲑鱼。本发明范围内的术语“鲑鱼”应理解为包括鲑科(Salmonidae)、尤其是salmonini亚科的所有代表，优选下列物种：大西洋鲑(Salmon salar)(大西洋鲑鱼(Atlantic salmon))；鳟(Salmontrutta)(鳟(brown)或海鳟)；虹鳟(Salmon gairdneri)(虹鳟鱼(rainbow trout))；和太平洋鲑鱼(Pacific salmon)(大麻哈鱼属(Oncorhynchus))：细鳞大麻哈鱼(O.gorbuscha)；大麻哈鱼(O.keta)；O.nekra；银大麻哈鱼(O.kisutch)，大鳞大麻哈鱼(O.tshawytscha)和O.mason；还包含人工繁殖的物种，例如红点鲑物种(Salvelinus)和克拉克鳟(Salmo clarkii)。
本发明优选的目的是大西洋鲑鱼和太平洋鲑鱼以及海鳟。
在当前的鲑鱼和鳟鱼养殖中，幼年鱼在幼鲑(smolt)阶段从淡水池转入海水笼中。后者为立方形、矩形或圆形笼子，具有覆盖有相当细孔的网的金属框。将这些笼子降入海水，直到它们被浸没9/10，然后抛锚以便它们可从顶部接近。
在另一种变化形式中，使鱼保持在不同形状的海水箱中。将笼在海水入口处停泊，使得水流恒定地通过它们以便确保足够的供氧。海水箱中的盐水的恒定水流也与供氧一起维持。在这种人工环境中饲养鱼，并且如果必要的话给鱼提供药物，直到它们发育成熟足以作为食用鱼销售或者被选择用于进一步繁殖。
在这些养鱼场中维持极其集中的笼堆积。鱼密度达到10-25kg鱼/m3 数量级。在这种纯的单种培养中，极高的鱼密度结合其它应激因素导致笼养鱼对疾、流行病和寄生虫的敏感性变得通常比其自由生活的共同种属显著得多。为了维持群体健康，必须定期用杀菌剂处置笼养鱼并持久监测。
然而，除传染性疾病外，商业化鲑鱼养殖的主要威胁是受到寄生虫、即上述寄生于鱼的甲壳类的代表的攻击。具体而言，桡足纲(剑水虱属)的 两个代表导致产率的巨大损失：疮痂鱼虱属(鲑疮痂鱼虱)和鱼虱属(Caligus)(C.elongatus)。这些寄生虫通常称作海虱。它们易于识别：疮痂鱼虱属具有棕色马蹄形的甲壳；鱼虱属(Caligus)也为棕色的，但小得多。
这些海虱通过咬食鳞片、上皮和粘膜来损害鱼。当感染严重时，这些寄生虫还损害下面的真皮。此外，如果受感染的鲑鱼被保持在较冷的水中，那么它们通常不再能保护自身免受这些害虫的损害。结果，即使除去了海虱，但是仍将发生继发感染和涝渍。在极端的情况下，由这些寄生虫的感染所导致的严重损伤将导致因紫外线照射造成的进一步组织损害或者导致鱼因渗透压休克或继发感染而死亡。
同时，海虱是广泛流行的，并在所有养鱼场中遇到。严重的感染可杀死鱼。挪威养鱼场已经报导基于海虱感染的死亡率超过50％。损害的程度取决于年度时间和环境因素，例如水的盐度和平均水温。在第一期，在与鱼附着的寄生虫出现时观察到海虱感染，此后-甚至更清楚地-从皮肤和组织损害中观察到。最严重的损害在幼鲑中观察到，幼鲑恰好处于它们从淡水改变成海水的期间。这种情况甚至因养鱼场中的特定条件而变得更糟，在养鱼场中，不同年龄组、但具有相同重量类别的鲑鱼被放在一起；使用受污染的网或笼子；发现有高盐浓度；穿过网和笼子的流量是最小的，并且鱼被保持在非常狭窄的空间中。
面临这一寄生虫问题的养鱼者通常遭受巨大的经济损失并且支出额外的费用。一方面，他们的鱼由于虱而变得衰弱和受到损害，导致生长增加速率较低，另一方面，必须使用昂贵的药物和劳动密集性措施控制继发感染。鱼通常不能再销售，因为消费者将拒绝受损的鱼。这种寄生虫感染可威胁到鲑鱼养殖者的生计。
最糟糕的损害由疮痂鱼虱属引起，因为甚至几乎没有寄生虫引起广泛的组织损害。疮痂鱼虱属的生命周期基本上由两个自由游动的幼虫期(无节幼体期和桡足幼体期)、四个附着幼体(chalimus)期、一个成年期前期和实际成年期组成。附着幼体期和成年期为宿主-依赖性的。
最危险的阶段是在鱼上寄生的所有那些、尤其是实际成年阶段，因为它们导致最严重的损害。
可用于抗击海虱的害虫控制剂可自商业途径获得，例如敌百虫(二甲基-2，2，2-三氯-1-羟基乙基膦酸酯)，它在海水中需要300ppm浓度；和敌敌畏(2，2-二氯乙烯基二甲基磷酸酯)，它从1ppm浓度开始有效。然而，这些化合物的缺点是它们必须使用的且由此产生生态学问题的高浓度，生态学问题因为长的半衰期而具有甚至更严重的后果。
令人意外的是，在式I化合物中，已经发现物质虽然具有对鱼而言非常低的毒性，但是甚至是更有效的，特别是其光解和水解降解度与已知的海虱控制剂相比更为迅速，而且，其可成功地用于对抗鱼上的所有成年期前和成年阶段的海虱。
式I化合物的另外的有利特性是，在建议的浓度下，其它海洋动物如龙虾、蚝、甲壳类(海虱除外)、鱼和海洋植物不会受损。其降解产物在任何情况下对海洋动物区系和植物区系均无害。
将鱼通过口服、例如通过其饲料或通过浴处置进行处置，所述浴处置例如是“药浴”，其中鱼被置入并保持一段时间(数分钟至数小时)，例如当鱼从一个养殖水池转移到另一个养殖水池时。在特别情况中，处置还可通过胃肠道外进行，例如通过注射。还有可能暂时或连续地处置鱼的群落生境，例如其中保持有鱼的网状笼、整个池塘、水族馆、大水槽或水池。
将活性物质在被调节以供应用的制剂中施用。用于口服给药的制剂例如有粉剂、颗粒、溶液、可乳化浓缩物或混悬液浓缩物，将它们作为饲料添加剂与饲料均匀混合；或粉剂、颗粒、溶液、可乳化浓缩物或混悬液浓缩物，将它们以丸粒的形式施用，其外涂层可以由例如完全覆盖活性物质的鱼饲料组合物组成。用于浴应用(bath application)或用于处置群落生境的制剂为粉剂、颗粒、溶液、乳剂或混悬液、片剂或活性物质自身。使用者可以使用稀释或未稀释形式的这些制剂。
这些制剂中的活性物质以纯的形式使用，例如固体活性物质，例如具有特定颗粒大小，或者优选与-至少-一种常用于制剂技术中的佐剂、例如增量剂、通常是溶剂或固体载体或表面活性化合物(表面活性剂)一起使用。
按照本身公知的方式制备制剂，通常通过用固体或液体载体将活性物 质进行混合、制粒和/或压制，如果适当的话，添加另外的佐剂，例如乳化剂或分散剂、增溶剂、着色剂、抗氧化剂和/或防腐剂。
在实施过程中，还有可能使用例如其中活性物质被包含在容易溶于水的基质膜中或者其历经应用期从中扩散出的膜中的应用形式，
研磨形态或上述制剂之一形式的活性物质自身可用于水溶性包装、例如聚乙烯醇袋中，它们可以与密封包装连同使用。在这种情况中，使用者不再接触活性物质或其制剂。
还有可能使用用于浴处置的半固体制剂。洗出混悬于或溶于油性或脂肪基质中的活性物质。释放可以通过佐剂的选择、活性物质浓度和形式(表面)来控制。包含活性物质的硬脂的Coprimates或熔化物也适于应用。
本发明的稀释组合物可如下制备：使式I的活性物质与液体和/或固体制剂助剂通过逐步混合和/或研磨进行接触，以便获得制剂的抗寄生虫活性的最佳发生，这与应用保持一致。
配制步骤可通过捏合、制粒(颗粒)且如果需要通过压制(丸粒、片剂)进行补充。
制剂助剂可以例如是固体载体、溶剂以及如果适宜的话是表面活性物质(表面活性剂)，它们对海洋动物区系和植物区系无毒性。
下列制剂助剂通常可用于制备本发明的组合物：
固体载体例如有白陶土、滑石粉、皂土、氯化钠、磷酸钙、碳水化合物、纤维素粉末、棉籽粉、聚乙二醇醚，如果必要的话，有粘合剂，例如明胶、可溶性纤维素衍生物，如果需要的话，添加表面活性化合物，例如离子型或非离子型分散剂；还有天然矿物填充剂，例如方解石、蒙脱石或绿坡缕石。为了改善物理特性，还有可能添加高分散性硅酸或高分散性吸收聚合物。适宜的颗粒化吸附载体为多孔类型的，例如浮石、打碎的块料(broken brick)、海泡石或皂土；适宜的非吸附载体为例如方解石或砂。此外，可以使用大量预先颗粒化的无机或有机性质的物质，例如尤其是白云石或粉末状的植物残渣。还可以将活性物质加入到吸附性有机物质如聚丙烯酸酯中并以这种形式应用。
适宜的溶剂为：可以部分氢化的芳族烃类，优选包含8-12个碳原子的 部分，例如烷基苯或二甲苯混合物、烷基化萘类(napthalenes)或四氢萘类；脂族或环脂族烃类，例如石蜡或环己烷；醇类，例如乙醇、丙醇或丁醇；乙二醇类及其醚和酯，例如丙二醇、双丙二醇醚(dipropylene glycol ether)、乙二醇或乙二醇一甲醚或乙二醇一乙醚；酮类，例如环己酮、异佛尔酮或diacetanol alcohol(双醋他洛醇)；强极性溶剂，例如N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺、水；以及植物油或环氧化植物油，例如环氧化菜籽油、蓖麻油、椰子油或大豆油和硅油类。
根据制剂的类型，适宜的表面活性化合物为具有良好的乳化、分散和湿润特性的非离子型，阳离子型和/或阴离子型表面活性剂。下文所示的表面活性剂仅作为实例举证；相关文献中描述了更多的表面活性剂，它们常用于制剂技术并且根据本发明是适宜的。
适宜的非离子型表面活性剂优选为脂族或环脂族醇或饱和或不饱和脂肪酸和烷基苯酚的聚乙二醇醚衍生物，所述的衍生物包含3-30个乙二醇醚基团和(脂族)烃部分上的8-20个碳原子和烷基苯酚的烷基部分上的6-18个碳原子。其它适宜的非离子型表面活性剂为水溶性聚氧化乙烯与聚丙二醇、乙二胺聚丙二醇和在烷基链上包含1-10个碳原子的烷基聚丙二醇的水溶性聚加合物，所述聚加合物包含20-250个乙二醇醚基团和10-100个丙二醇醚基团。这些化合物通常每个丙二醇单元包含1-5个乙二醇单元。非离子型表面活性剂的示例性实例为壬基苯酚聚乙氧基乙醇类、聚氧乙烯化蓖麻油、聚氧化丙烯和聚氧化乙烯的聚加合物、三丁基苯氧基聚乙氧基乙醇、聚乙二醇和辛基苯氧基聚乙氧基乙醇。聚氧乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯也是适宜的非离子型表面活性剂，通常为聚氧乙烯脱水山梨醇三油酸酯。
阳离子型表面活性剂优选是携带至少一个C8-C22烷基作为取代基和任选卤化的低级烷基、苄基或羟基-低级烷基作为另外的取代基的季铵盐。盐优选为卤化物、甲基硫酸盐或乙基硫酸盐的形式，例如十八烷基三甲基氯化铵或苄基双(2-氯乙基)乙基溴化铵。
适宜的阴离子型表面活性剂可以为水溶性皂类以及水溶性合成表面活性化合物。适宜的皂类有高级脂肪酸(C10-C22)的碱金属盐、碱土金属盐、铵盐或取代的铵盐，例如油酸或硬脂酸或者可特别从椰子油或动物脂油获 得的天然脂肪酸混合物的钠盐或钾盐。其它适宜的皂类还有脂肪酸甲基牛磺酸盐(fatty acid methyl taurin salts)。然而，更通常的是使用所谓的合成表面活性剂，尤其是脂肪醇磺酸盐、脂肪醇硫酸盐、磺酸化苯并咪唑衍生物或烷基芳基磺酸盐。脂肪醇磺酸盐或硫酸盐通常为碱金属盐、碱土金属盐、铵盐或取代的铵盐的形式，它们通常含有C8-C22烷基，其也包括酰基的烷基部分，例如木质素磺酸或十二烷基硫酸或获自天然脂肪酸的脂肪醇硫酸混合物的钠或钙盐。这些化合物还包含硫酸化或磺酸化脂肪醇/环氧乙烷加合物的盐。磺酸化苯并咪唑衍生物优选包含2个磺酸基团和1个含有8-22个碳原子的脂肪酸基团。烷基芳基磺酸盐的示例性实例为十二烷基苯磺酸、二丁基萘磺酸或者萘磺酸与甲醛缩合物的钠盐、钙盐或三乙醇胺盐。相应的磷酸盐、通常是对壬基苯酚与4-14mol环氧乙烷的加合物的磷酸酯的盐或者磷脂类也是适宜的。
适于水溶性颗粒或片剂的粘合剂为：例如溶于水或醇的化学改性聚合天然物质，例如淀粉、纤维素或蛋白质衍生物(例如甲基纤维素；羧甲基纤维素；乙基羟乙基纤维素；蛋白质如明胶等)；以及合成聚合物，通常为聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等。片剂还可以包含例如填充剂(例如淀粉、微晶纤维素、糖、乳糖等)、润滑剂和崩解剂。
例如，可以进行用于欲控制的寄生虫的本发明组合物的浴应用，如此组合物以溶液、乳剂、混悬液、粉剂或片剂的形式置于笼中，在其中它们通过鱼的运动和水流被迅速溶解和分散。还可以将浓溶液用大量水稀释，然后放入笼中。浓集问题通常在笼中不会出现，因为每当笼打开时鱼杂乱地运动觅食，由此促进快速稀释。
本发明的抗寄生虫组合物通常包含0.1-99％、优选0.1-95％的活性物质和1-99.9％、优选5-99.9％-至少-的固体或液体佐剂，其中组合的0-25％、优选0.1-20％优选为表面活性剂(％＝重量百分比)。尽管浓缩组合物作为商品有时是优选的，但是最终使用者(例如对浴应用而言)通常使用用水稀释和具有基本上较低活性物质含量的组合物。例如，就浴处置而言，0.005-2ppm、优选0.01-1ppm、特别是0.05-0.5ppm浓度的活性成分已经显示出是有利的。这类组合物可以包含另外的佐剂，例如稳定剂、消泡剂、 粘度调节剂、粘合剂、增粘剂以及用于获得特定效果的其它活性物质。优选的组合物特别如下组成(％＝重量百分比)：
可乳化浓缩物：
活性物质： 1-90％，优选5-20％
表面活性剂： 1-30％，优选10-20％
溶剂： 5-98％，优选70-85％
混悬液浓缩物：
活性物质： 5-75％，优选10-50％
水： 94-24％，优选88-30％
表面活性剂： 1-40％，优选2-30％
可湿性粉剂：
活性物质： 0.5-90％，优选1-80％
表面活性剂： 0.5-20％，优选1-15％
固体载体： 5-99％，优选15-98％
颗粒：
活性物质： 0.5-30％，优选3-15％
固体载体： 99.5-70％，优选97-85％
在应用过程中活性物质的浓度取决于处置方式和持续时间，并且还取决于如此处置的鱼的年龄和情况。就短期处置而言，例如为0.1-10000μg活性物质/升水、优选0.5-10μg/升，处置持续时间例如为0.3-4小时。就池塘应用而言，有可能使用例如0.01-50μg活性物质/升水。
用于作为饲料添加剂应用的制剂例如如下组成：
a)活性物质： 1-10％重量
大豆蛋白： 49-90％重量
研磨钙粉： 0-50％重量
b)活性物质： 0.5-10％重量
苄醇： 0.08-1.4％重量
羟丙基甲基纤维素： 0-3.5％重量
水： 加至100％重量
用于浴应用的制剂例如为如下的可乳化浓缩物、溶液、颗粒和混悬液浓缩物：
制剂实施例(％＝重量百分比)
实施例F1：可乳化浓缩物 a) b) c)
活性物质 25％ 40％ 50％
十二烷基苯磺酸钙 5％ 8％ 6％
蓖麻油聚乙二醇醚(36mol EO) 5％ - -
三丁基苯酚聚乙二醇醚(30mol EO) - 12％ 4％
环己酮 - 15％ 20％
二甲苯混合物 65％ 25％ 20％
可以通过用水稀释由该浓缩物生产具有任意所需浓度的乳剂。
实施例F2：溶液 a) b) c) d)
活性物质 80％ 10％ 5％ 95％
乙二醇一甲醚 20％ - - -
聚乙二醇MG 400 - 70％ - -
N-甲基-2-吡咯烷酮 - 20％ - -
环氧椰子油 - - 1％ 5％
轻油精(benzine)(沸点160-190℃) - - 94％ -
这些溶液适于以微滴的形式应用。
实施例F3：颗粒 a) b) c) d)
活性物质 5％ 10％ 8％ 21％
白陶土 94％ - 79％ 54％
高分散性硅酸 1％ - 13％ 7％
绿坡缕石 - 90％ - 18％
将活性物质溶于二氯甲烷，将该溶液喷在载体上，随后通过在真空中蒸发除去溶剂。
实施例F4：可乳化浓缩物
活性物质 10％
辛基苯酚聚乙二醇醚(4-5mol EO) 3％
十二烷基苯磺酸钙 3％
蓖麻油聚乙二醇醚(36mol EO) 4％
环己酮 30％
二甲苯混合物 50％
可以通过用水稀释由该浓缩物生产具有任意所需浓度的乳剂。
实施例F5：挤压颗粒
活性物质 10％
木质素磺酸钠 2％
羧甲基纤维素 1％
白陶土 87％
将活性物质与佐剂混合，研磨该混合物并用水湿润。将混合物挤压、制粒，然后在空气流中干燥。
实施例F6：包衣颗粒
活性物质 3％
聚乙二醇(MG 200) 3％
白陶土 94％
在混合器中将细研磨的活性物质均一地应用到用聚乙二醇润湿的白陶土上。按照这种方式获得无粉尘的包衣颗粒。
实施例F7：混悬液浓缩物
活性物质 40％
乙二醇 10％
壬基苯酚聚乙二醇醚(15mol EO) 6％
木质素磺酸钠 10％
羧甲基纤维素 1％
37％甲醛水溶液 0.2％
75％含水乳剂形式的硅油 0.8％
水 32％
将细研磨的活性物质与佐剂均匀混合，得到混悬液浓缩物，可以通过用水稀释由其获得具有任意所需浓度的混悬液。
本发明还涉及化学物质在制备用于注射入鱼的组合物中的用途，所述的组合物可用于治疗性或优选预防性地处置鱼寄生虫、尤其是海虱。特别令人感兴趣的是与疫苗组分混合的式I的抗寄生虫活性物质在制备组合物中的用途，其中所述的组合物产生对抗细菌性或病毒性疾病的活性免疫防护作用，以及赋予对抗寄生虫、尤其是海虱的预防性防护作用。在一种产品中组合疫苗和预防性疗法产生了对抗细菌性、病毒性和/或寄生虫疾病的防护作用。这类产品的优点是，其既不会对鱼产生额外的应力，也不会给养鱼者带来额外的工作负担，因为使用注射疫苗来对抗细菌性和病毒性疾病已经在养鱼工业得到充分确立。
作为本发明的注射制剂，式I化合物通常不以纯的形式应用，而是优选以组合物或制剂的形式施用，所述的组合物或制剂除活性组分外还包含促进应用的成分或制剂赋形剂，其中这类成分对鱼是有益的。通常而言，有益成分是在生理学上被人和动物耐受的、在药物化学中是已知的、用于注射制剂的配制赋形剂。
根据本发明所用的这类注射组合物或制剂通常含有0.1-99％重量、尤其是0.1-95％重量的具有抗海虱活性的物质、例如式I化合物和99.9-1％重量、尤其是99.9-5％重量的在生理学上可接受的液体赋形剂、包括0-25％重量、尤其是0.1-25％重量或者无毒性的表面活性剂和水。
然而，优选将商品配制成浓缩注射制剂，最终使用者将也使用稀释制剂。
适于注射的制剂为例如水溶性形式、例如水溶性盐形式的活性成分的水溶液，在较广的含义上还可以是活性成分的混悬液，例如适当的可注射油性混悬液，其中例如为了延缓活性成分的释放(缓释)而使用适宜的亲脂溶剂或溶媒，例如油，如芝麻油，或者合成脂肪酸酯类，例如油酸乙酯或甘油三酯；或者包含增粘剂如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖且适当的话包含稳定剂的可注射水性混悬液。其中活性成分释放延迟的含油制剂在此处和上下文中称作长效制剂，它们属于本发明的优选实施方案，因为它们能够长时间地保护鱼免受海虱感染。
本发明的可注射组合物可以被配制成式I的具有抗寄生虫活性的物质与或不与疫苗组分一起的的溶液、混悬液和乳剂。
本发明的一个优选实施方案是用于控制鱼寄生虫的组合物，其特征在于它被配制成包含式I化合物或者式I化合物与疫苗组分的组合作为活性成分的可注射制剂。
注射制剂实施例
实施例F8：包含活性成分、帕米膦酸二钠五水合物和水的安瓿。在溶解后(浓度3mg/ml)，将溶液用于注射。
活性成分 15.0mg
甘露醇 250mg
注射用水 5ml
实施例F9：在接种枪中使用的注射溶液，在10支安瓿中包含25g活性成分，各安瓿包含250ml
活性成分 25.0g
氯化钠 22.5g
磷酸盐缓冲溶液(pH：7.4) 300.0g
软化水 加至2500.0ml
实施例F10：活性成分释放延迟的注射剂
油性溶媒(缓释)
活性成分 0.1-1.0g
花生油 加至100ml
或者
活性成分 0.1-1.0g
芝麻油 加至100ml
将活性成分溶于一部分油中并同时搅拌，并且如果需要的话略微加热，然后在冷却后补足至所需体积，通过具有0.22μm孔径的适宜膜滤器进行无菌过滤。
将活性成分和氯化钠溶于1000ml软化水中，通过微滤器过滤该溶液。将滤液与磷酸盐缓冲溶液混合，所得混合物用软化水稀释至2500ml体积，灌入25ml安瓿中，各安瓿含有1000mg活性成分。
实施例F11：其它注射制剂
11a：水性混悬液
活性成分(微粉化) 1-5g
聚维酮 5g
氯化钠 0.9g
磷酸盐缓冲溶液 10g
苄醇 2g
注射用水 加至100ml
11b：增溶物(solubilisate)
活性成分 0.1-0.5g
POE-660-羟基硬脂酸酯 15g
丙二醇 65g
苄醇 4g
注射用水 加至100ml
11c：油性混悬液
活性成分(微粉化) 1-5g
中链甘油三酯(Miglyol 812) 加至100ml
表1列出了本发明化合物的纯对映异构体名单，它们特别良好地适用于这些制剂。
表1：
| 编号 | X | Y | R1 | 对映异构体 | 旋光度1 |
| 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 1.9 1.10 1.11 1.12 1.13 1.14 1.15 1.16 1.17 1.18 1.19 1.20 | F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F | F F F F F F F F F F F F F F F F F F Cl Cl | C6H4-4-CF3 C6H4-4-CF3 C6H4-4-CH3 C6H4-CH3 C6H4-4-OCF3 C6H4-4-OCF3 C6H4-3-CF3 C6H4-3-CF3 C6H4-4-OCF2CHF2 C6H4-4-OCF2CHF2 C6H4-4-OCHF2 C6H4-4-OCHF2 C6H4-4-SCF3 C6H4-4-SCF3 C6H4-4-CF2CN C6H4-4-CF2CN C6H3-3-CH3-4-CF3 C6H3-3-CH3-4-CF3 C6H4-4-OCF3 C6H4-4-OCF3 | A B A B A B A B A B A B A B A B A B A B | -24.3°(20.7mg) +23.8°(21mg) |
1αD(589nm NaD)，溶于2ml甲醇中
生物学实施例
1.对鲑鱼虱的毒性(体外试验)
a)采集和培养鲑鱼虱
用宽镊子从饲养在养鱼场的被天然感染的大西洋鲑鱼(Atlantic salmon)中轻轻取出成年和成年期前阶段的鲑鱼虱，按照阶段和性别分开，保持在10℃和连续通气的海水箱中。用于培养虱的海水来自获得被感染的鲑鱼的养鱼场。在采集虱后48小时内进行试验本身。
b)用于测定对照物质的接触作用的体内试验
向具有分别填充有包含5,500和5000μg/l活性物质的海水(盐度33％，温度10℃)的3个500ml-玻璃烧杯的三项试验组的各组中，加入5只雌性和5只雄性成年鲑鱼虱。然后将烧杯转入孵育箱中，在暗处于10℃保持48小时。从暴露开始在1、24和48小时测定鲑鱼虱的存活率。检查所有虱并且记录为活动、垂死或死亡。
24小时后在本试验中的存活率甚至在所有三种化合物的最低浓度5μg/l下也始终为0％，所述的三种化合物即2-(2，6-二氯苯基)-4-(4′-三氟甲基联苯-4-基)-4，5-二氢-
唑；2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(4′-三氟甲基联苯-4-基)-4，5-二氢
唑；和2-(2，6-二氟苯基)-4-(4′-三氟甲基联苯-4-基)-4，5-二氢 唑。
2.对鲑鱼虱的毒性(体内试验)
从笼中取出5条被天然感染的大西洋鲑鱼，转入充气良好的海水箱中。使它们在那里保持48小时以便适应环境，并且在加入测试化合物之前禁食24小时。一组鲑鱼(5条)以1.0ppm测试化合物的浓度进行处置，第二组鲑鱼(5条)以0.1ppm的浓度进行处置。使鲑鱼在新鲜海水(不含测试化合物)中保持24小时，然后对死亡和仍然活着的寄生虫进行计数。在该评价中还包括未经处置的组。测试一一式三份进行。
用2-(2，6-二氟苯基)-4-(4′-三氟甲基联苯-4-基)-4，5-二氢
唑对鲑鱼进行的长效试验证实获得了100％控制达至少3个月，甚至是使用一种在0.1 ppm的单一处置亦如此。尽管该物质对海虱的毒性非常强，但是它被鱼良好地耐受。
Claims (20)
1.各自为游离形式或盐形式的式I化合物及其对映异构体作为活性物质在控制鱼的鳞片、上皮、粘膜和真皮的海虱的方法中的用途，
其中
X和Y彼此独立为氯或氟；
Z为氢；
R1为单取代的苯基，其中取代基选自被氟、氯和/或溴单取代至三取代的甲基；被氟、氯和/或溴单取代至五取代的乙基；和被氟、氯和/或溴单取代至七取代的丙基或异丙基；
且m为1。
2.权利要求1的用途，其中X和Y为氟；且Z为氢。
3.权利要求1-2中任一项的用途，其中R1为单取代的苯基，其中取代基选自被氟、氯和/或溴单取代至三取代的甲基；被氟、氯和/或溴单取代至五取代的乙基。
4.权利要求1-2中任一项的用途，其中R1为单取代的苯基，其中取代基选自三氟甲基。
5.权利要求1的用途，其中X和Y彼此独立为氯或氟；Z为氢；R1为单取代的苯基，其中取代基选自被氟、氯和/或溴单取代至三取代的甲基；被氟、氯和/或溴单取代至五取代的乙基；且m为1。
6.权利要求1的用途，其中X和Y为氟；Z为氢；R1为单取代的苯基，其中取代基选自被氟、氯和/或溴单取代至三取代的甲基；被氟、氯和/或溴单取代至五取代的乙基；且m为1。
7.权利要求1的用途，其中X和Y为氟；Z为氢；R1为单取代的苯基，所述的取代基选自三氟甲基；且m为1。
8.权利要求1的用途，其中所述的化合物选自：
2-(2，6-二氯苯基)-4-(4′-三氟甲基联苯-4-基)-4，5-二氢唑；
2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(4′-三氟甲基联苯-4-基)-4，5-二氢
唑；和
2-(2，6-二氟苯基)-4-(4′-三氟甲基联苯-4-基)-4，5-二氢
唑。
9.权利要求1-2中任一项的用途，其中鱼属于鲑科(Salmonidae)。
10.权利要求9的用途，其中鱼为选自如下的代表：大西洋鲑(Salmonsalar)、鳟(Salmon trutta)、虹鳟(Salmon gairdneri)、细鳞大麻哈鱼(Oncorhynchus gorbuscha)、大麻哈鱼(Oncorhynchus keta)、Oncorhynchusnekra、银大麻哈鱼(Oncorhynchus kisutch)、大鳞大麻哈鱼(Oncorhynchustshawytscha)、Oncorhynchus mamson、红点鲑属(Salvelinus)和克拉克鳟(Salmo clarkii)。
11.权利要求1-2中任一项的用途，其中海虱属于桡足纲(Copepodae)。
12.权利要求11的用途，其中海虱属于疮痂鱼虱属(Lepeophtheirus)或鱼虱属(Caligus)的物种。
13.权利要求12的用途，其中海虱是鲑疮痂鱼虱(Lepeophtheirussalmonis)或Caligus elongatus。
14.控制鱼的海虱的方法，该方法包括用如权利要求1-8中任一项定义的至少一种活性物质处置所述的海虱。
15.权利要求14的方法，其中将所述的活性物质溶于海虱的环境水中。
16.权利要求14的方法，其中将所述的活性物质加入到给鱼提供的饲料中。
17.权利要求14的方法，该方法包括给鱼提供丸粒形式的所述活性物质。
18.如权利要求1-8中任一项所定义的式I化合物在制备用于控制鱼的海虱的组合物中的用途。
19.控制鱼的海虱的组合物，该组合物包含杀海虱有效量的至少一种权利要求1-8中任一项的式I活性物质以及在生理学上被鱼接受的载体。
20.权利要求19的组合物，其特征在于它被配制成包含单独的式I化合物或者式I化合物与疫苗组分的组合作为活性物质的可注射制剂。
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