KR0149508B1

KR0149508B1 - 3-아릴옥사졸리디논 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 치료 용도

Info

Publication number: KR0149508B1
Application number: KR1019910700619A
Authority: KR
Inventors: 프랑스와-자비에르 쟈로; 벵상조 로베; 쟝-쟈끄 쾨니; 알렝 쇼
Original assignee: 엘리자베드 라포르게; 델라랑드 에스. 아.
Priority date: 1989-10-17
Filing date: 1990-10-17
Publication date: 1998-10-15
Also published as: DE69021823T2; KR920701178A; EP0424243A1; JPH04502335A; AU637150B2; WO1991005774A1; ES2078958T3; CA2027783A1; CA2027783C; WO1991005776A1; CA2027715A1; AU635779B2; AU637413B2; AU6471390A; US5036091A; KR920701176A; EP0428421A1; NZ235728A; CA2027782A1; JPH07103114B2

Abstract

의약으로서 유용한 다음 일반식(I)의 유도체

상기 식에서,

-R₁은 H 또는 C₁-C₄알킬이고,

-X는 R₂가 H 또는 할로겐인 경우 산소 원자, 또는 R₂가 H인 경우 메틸렌기 EH는 -CH=CH기이고,

-n은 X가 산소 원자 또는 메틸렌기인 경우 1 또는 2 및, X가 -CH=CH-기인 경우 0 또는 1이고,

-R₃및 R₄각각은 독립적으로 H, C₁-C₄알킬, C₄-C₇시클로알킬 페닐 또는 벤질이고,

-R₅는 H 또는 C₁-C₄알킬이고,

-R₆은 C₁-C₄알킬, CHF₂, CF₂, CF₃CF₂, C₄-C₇시클로알킬, 페닐 또는 벤질이고,

-R₄및 R₆은 또한 함께 -(CH₂)₃-또는 -(CH₂)₄-사슬을 형성할 수 있고,

-R₅및 R₆은 또한 함께 -(CH₂)₄-또는 -(CH₂)₅-사슬을 형성할 수 있고,

-R₇은 H, C₁-C₄알킬, C₂-C₅아실 또는 벤질이다.

Description

3-아릴옥사졸리디논 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 치료 용도

본 발명은 신규한 3-아릴-2-옥사졸리디논 유도체, 그의 제조 방법 및 치료 용도에 관한 것이다.

더욱 상세하게는 하기 일반식(I)에 해당하는 이들 유도체에 관한 것이다.

상기 식에서,

-R₁은 H 또는 C₁-C₄알킬이고,

-X는 R₂가 H 또는 할로겐인 경우 산소 원자이거나, 또는 R₂가 H인 경우 메틸렌기 또는 -CH=CH-기이고,

-n은 X가 산소 원자 또는 메틸렌기인 경우 1 또는 2이고, X가 -CH=CH-기인 경우 0 또는 1이고,

-R₃및 R₄각각은 독립적으로 H, C₁-C₄알킬, C₄-C₇시클로알킬, 페닐 또는 벤질이고,

-R₅는 H 또는 C₁-C₄알킬이고,

-R₆은 C₁-C₄알킬, CHF₂, CF₃, CF₃CF₂, C₄-C₇시클로알킬, 페닐 또는 벤질이고,

-R₄및 R₆은 또한 함께 -(CH₂)₃- 또는 -(CH₂)₄- 사슬을 형성할 수 있고,

-R₅및 R₆은 또한 함께 -(CH₂)₄- 또는 -(CH₂)₅- 사슬을 형성할 수 있고,

-R₇은 H, C₁-C₄알킬, C₂-C₅아실 또는 벤질이다.

일반식(I)의 이 유도체는 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함하는 것에 주목해야 한다. 따라서, 이들유도체는 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체 형태이거나 또는 시스형 또는 트랜스형이거나 또는 라세미체를 포함한 이들 모든 형태의 혼합 형태일 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 정의한 다양한 형태를 포함한다.

상기 일반식(I)은 특히

-R₁이 H 또는 CH₃이고,

-R₂가 H이고,

-X가 산소 또는 CH₂이고,

-n이 1 또는 2이고,

-R₃, R₄및 R₅가 H 또는 CH₃이고,

-R₆이 CH₃또는 CF₃이고,

-R₇이 H, CH₃또는 아세틸인 유도체를 포함한다.

-R₁이 CH₃이고,

-R₂가 H이고,

-X가 산소이고,

-n이 1 또는 2이고,

-R₃, R₄및 R₅가 H이고,

-R₆이 CF₃이고,

-R₇이 H인 유도체,

-R₁이 CH₃이고,

-R₂가 H이고,

-X가 메틸렌이고,

-n이 1 또는 2이고,

-R₃, R₄및 R₅가 H이고,

-R₆이 CF₃이고,

-R₇이 H인 유도체, 및

-R₁이 CH₃이고,

-R₂가 H이고,

-X가 -CH=CH-이고,

-n이 0또는 1이고,

-R₃, R₄및 R₅가 H이고,

-R₆이 CF₃이고,

-R₇이 H인 유도체를 구체적으로 언급할 수 있다.

또한, 본 발명은 일반식(I)의 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.

이들 제조 방법은 대체로 2가지 일반적인 합성 경로에 기초한다.

이들 경로 중 첫째 방법은 2-옥사졸리디논 부분을 포함하는 화합물을 제조한 후(반응식 1 및 2), 이어서 이 화합물에

잔기를 포함하는 사슬(반응식 3 및 4) 또는

의 전구기(반응식 5)를 그라프트하는 것으로 이루어져 있다.

또한, 이들 경로 중 둘째 방법은 먼저,

잔기를 포함하는 사슬(반응식 6 및 7) 또는

의 전구기(반응식 8 및 9)를 제조한 후, 이어서, 이 사슬상에 2-옥사졸리디논 부분을 포함하는 화합물을 생성 및 그라프트(반응식 10,11 및 12)하는 것으로 이루어진다.

이들 12개의 반응식을 아래에 기재한다. 다른 언급이 없는 한, 이들 반응식 중에 표시한 R₁, R₂, X, n, R₄, R₃, R₅, R₆및 R₇은 상기 일반식(I)에서 정의한 바와 같다.

또한, 다음 일반식

의 화합물이 하기에 나타낸 반응식 13에 의해 얻어진다.

또한 다음 일반식

의 화합물이 하기에 나타낸 반응식 14에 의해 얻어진다.

상기 반응식 중에 표시한 숫자내지는 다음과 같은 의미를 가진다.

톨루엔과 같은 무수 비양자성 용매 중에서 헥사데실 트리부틸 포스포늄 브로마이드, 또는 벤질 트리에틸암모늄 브로마이드와 같은 4급 암모늄 할로겐화물 등의 촉매 존재하에 또는 부재하에 가열에 의해, 또는 용매없이 트리에틸아민 존재하에 130 내지 150℃에서 축합.

메틸에틸케톤 또는 에틸 에테르와 같은 유기 용매의 존재하에 산 수용액, 특히 6N 염산으로 가수 분해.

소듐 메톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드의 존재하에 톨루엔과 같은 무수 용매 중에서 C₁-C₄알킬 카르보네이트, 특히 디에틸카르보네이트와의 축합.

테트라부틸암모늄 브로마이드와 같은 4급 암모늄 또는 황산 수소의 존재하에, 상 전이 조건, 특히 수산화 나트륨-메틸렌 클로라이드 또는 톨루엔 중에서 C₁-C₄알킬 할로겐화물(브롬화물 또는 염화물)과의 알킬화.

포스겐 및 디메틸아닐린과 같은 염기 존재하에 메틸렌 클로라이드 또는 디클로로에탄과 같은 유기 용매 중에서의 축합 후, 염기, 특히 수산화 칼륨 존재하에 유기 용매, 특히 에탄올과 같은 알코올계 용매 중에서의 가열에 의한 고리 형성.

NaHCO₃와 같은 염기 존재하에 실온에서 물-THF 혼합 용매 중에서 에틸 클로로포르메이트와 같은 알킬 글로로포르메이트와의 축합.

K₂CO₃와 같은 염기의 존재하에 가열(약 150℃)에 의한 축합.

이 반응은 입체 화학을 유지한다.

LiBr 및 nBu₃PO의 존재하에 톨루엔 중에서 축합.

NaH와 같은 염기의 존재하에 55 내지 60℃에서 THF와 같은 비양성자성 용매중에서 축합.

수소 및 습윤되거나 또는 습윤되지 않은 탄소 기재 10% 팔라듐과 같은 축매 존재하에 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올게 용매 중에서 탈벤질화.

이미다졸과 같은 염기 및 3급-부틸디메틸클로로실란 존재하에 THF와 같은 비양성자성 유기 용매 중에서 알콜의 O-실릴화.

염화 암모늄 존재하에 철 분말을 사용한 니트로 유도체의 환원.

불소화물, 특히 테트라부틸암모늄 플루오라이드 존재하에 THF와 같은 유기 용매 중에서 가수분해.

옥살릴 글로라이드, DMSO, 및 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 메틸렌클로라이드와 같은 비양성자성 유기 용매 중에서 산화.

K₂CO₃와 같은 염기 존재하에 메틸에텔케톤 또는 DMF와 같은 무수 비양성자성 유기 용매 중에서 O-알킬화, 또는 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속 수소화물 존재하에 DMF 및(또는) THF와 같은 비양성자성 유기 용매 중에서 O-알킬화.

아세트산 중에서 할로겐에 의한 할로겐화.

K₂CO₃와 같은 염기 및 포름아미드의 존재하에 디옥산과 같은 비양자성 용매 중에서, 바람직하기로는 환류하에 축합, 또는 LDA(리튬 디이소프로필아미드) 존재하에 DMSO/THF와 같은 혼합 용매 중에서 축합.

습윤되거나 또는 습윤되지 않은 탄소 기재 10% 팔라듐, 또는 PtO₂와 같은 촉매 존재하에 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매 중에서 수소 기압하의 수소 첨가, 또는 습윤되거나 습윤되지 않은 탄소 기재 10% 팔라듐 또는 PtO₂존재하에 에탄올과 같은 알콜계 용매 중에서 수소 기압, 특히 5기압 하의 수소 첨가, 또는 습윤되거나 또는 습윤되지 않은 탄소 기재 10% 팔라듐 존재하에 에탄올과 같은 알콜계 용매 중에서 수소 기압, 특히 9기압하의 수소 첨가.

실리카 및 염화철 수화물 존재하에 아세톤 또는 메틸에틸 케톤과 같은 유기 용매 중에서의 가수 분해.

염산염 형태의 아미노프로필-그라프트 실리카 존재하에, 메틸렌 클로라이드와 같은 비양성자성 용매 중에서, 및 에틸 o-포르메이트 존재 또는 부재하에 에틸렌글리콜에 의한 아세틸화, 또는 p-톨루엔 술폰산 존재하에 톨루엔과 같은 비양성자성 용매 중에서 환류하에, 생성되는 물을 제거하면서 에틸렌 글리콜에 의한 아세틸화.

EtOH와 같은 알콜게 용매 중에서 Na와 같은 알칼리 금속 보로하이드라이드에 의한 환원.

피리딘과 같은 염기 존재하에 CH₂Cl₂와 같은 유기 용매 중에서 알킬-COOH 무수물에 의한 아실화, 또는 트리페닐포스핀 및 에틸 아조디카르복실레이트 존재하에 THF와 같은 유기 용매 중에서 알킬-COOH에의한 아실화(입체 화학의 반전).

EtOH 또는 MeOH와 같은 유기 용매 중에서 NaOH 또 KOH와 같은 염기에 의한 염기성 가수분해.

수소화나트륨과 같은 알칼리금속 수소화물 존재하에 DMF 또는 TMF와 같은 비양성자성 유기 용매 중에서 O-알킬화.

염화 암모늄의 존재하에 철 분말에 의한 니트로 유도체의 환원.

수소화붕소 나트륨 또는 리튬 존재하에 디메톡시에탄 또는 CH₂Cl₂와 같은 비양성자성 유기 용매 중에서 환원.

THF와 같은 비양성자성 용매 중에서 AlLiH₄에 의한 환원.

촉매량의 POCl₃존재하에 CH₂Cl₂와 같은 비양성자성 용매 중에서 에틸비닐에테르에 의한 O-알킬화.

EtOH와 같은 알코올계 용매 중에서 NaOH와 같은 알칼리성 염기에 의한 비누화.

(R) 또는 (S) α-메틸벤질아민과의 키랄 염 생성 후, 생성된 부분 입체 이성질체의 분리, 및 산, 특히 HCl에 의한 키랄산의 이탈.

BF₃에테레이트 존재하에 THF와 같은 비양성자성 용매 중에서 알칼리금속(예를 들면 Na) 수소화붕소화물에 의한, 또는 톨루엔 중에서 비스(메톡시에톡시) 알루미늄 소듐 하이드라이드[(CH₃OCH₂CH₂O)₂AlH₂Na]에 의한 환원.

4-디메틸아미노 피리딘 또는 Et₃N과 같은 염기 존재하에 피리딘, THF 또는 CH₂Cl₂와 같은 유기 용매 중에서의 축합.

문헌[Helv. Chim. Acta 제59권, 제755페이지, 1976년]에 의함.

문헌[Can. J. Chem. 제46권, 제86페이지, 1968년]에 의함.

NaH와 같은 금속 수소화물의 존재하에 DMF와 같은 비양성자성 유기 용매 중에서, 또는 상 전이 조건하 3급부틸암모늄 브로마이드와 같은 축매 존재하에 톨루엔 /50% NaOH 수용액 혼합물 중에서 C₁-C₄알킬 할로겐화물 또는 황산염, 또는 벤질 할로겐화물을 사용한 O-알킬화.

본 발명을 예시하기 위해 다음 제법들을 실시예로서 나타냈다.

3-[4-(3[히드록시부톡시)페닐]-5-메톡시메틸-2-옥사졸리디논의 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물

(코드 번호 MD 370047)

메틸에틸케톤 250ml 중의 1-토실옥시-3-부탄올 27.5g(0.112몰)의 용액에 K₂CO₃28.2g(0.2몰) 및 3-(4-히드록시페닐)-5-메톡시메틸-2-옥사졸리디논(코드 번호 MD 780232) 22.8g(0.102몰)을 첨가하였다. 이 혼합액을 4시간 30분 동안 환류하에 가열하였다. 여과 및 농축 후, 잔류물을 CH₂Cl₂200ml 중에 용해시켜 유기상을 NaCl 포화수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고 농축했다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 용출제 : CH₂Cl₂:CH₃OH = 98:2)하여 정제한 후 목적물을 70% 수율로 얻었다.

융점 = 58℃

4,4,4-트리플루오로-1-토실옥시-3-부탄올 및 3-(4-히드록시페닐)-5-메톡시메틸-2-옥사졸리디논(코드 번호 MD 780232)을 출발 물질로 하는 것 외에는 동일한 방법으로 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물을 얻었다.

·3-[4-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부톡시)페닐]-5-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 370167)

융점 = 89℃

[실시예 2]

3-[4-(3(R)-히드록시부톡시)페닐]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 370120)

1단계

3-(4-벤질옥시페닐)아미노프로판-1,2(R)-디올

(코드 번호 MD 200418)

오토클레이브에 4-벤질옥시아닐린 1.5Kg(7.564몰), 1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-메탄올(S) 메실레이트 201.4g(8.048몰) 및 트리에틸아민 1.88리터(13.5몰)를 첨가하였다. 이들 시약을 140℃에서 30분 동안 가열하였다. 이어서 반응 매질을 메틸에틸케톤 7리터 중에 용해시켰다. 이 용액을 물로 세척하고 후속 단계에 사용하였다. 이 용액에 36% 염산 1.2리터 를 첨가하였다. 반응 매질을 55℃에서 30분동안 가열하고 20℃로 냉각시켰다. pH가 9로 될 때까지 수산화나트륨을 첨가하였다. 유기상 용액을 물로 세척하고 농축시켜 생성물을 90% 수율로 얻었다.

융점 = 102℃

[α]_D ²⁰= + 12.7° (C=1, CH₃OH)

2단계

3-(4-벤질옥시페닐)-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 200404)

a) 톨루엔 100ml 중의 MD 200418 화합물 13g(0.0475몰)의 현탁액에 에틸 카르보네이트 6.2ml(0.052몰) 및 1M 메탄올계 소듐 메톡시드 2ml를 환류하에 첨가하였다. 환류 온도가 톨루엔의 비등점에 이를 때까지 증류시켰다. 냉각시킨 후, CH₂Cl₂를 첨가하고 유기 용액을 물로 세척한 후 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 농축 후, 3-(4-벤질옥시페닐)-5(R)-히드록시메틸-2-옥사졸리디논(코드번호 MD 220201) 14g을 얻었다.

융점 = 157℃

[α]_D ²⁰= -41℃ (C=1, CH₂Cl₂)

b) 전 단계에서 얻은 생성물(MD 220201) 15g(0.05몰)에 톨루엔 100ml 및 메틸 설페이트 18.9g, 테트라부틸암모늄 하이드록를 설페이트 1.8g, 물 10ml 및 NaOH 10g을 첨가하였다. 이들 시약을 30분 동안 가열하였다. 반응 매질을 이소프로필 에테르로 추출하여 목적물을 83% 수율로 얻었다.

융점 = 101℃

[α]_D ²⁰= -41.5℃ (C=1, CH₂Cl₂)

적합한 시약을 출발물질로 하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 다음 물질을 얻었다. 즉,

· 3-(4-벤질옥시페닐)-5(S)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 340190)

융점 = 101℃

[α]_D ²⁰= +41.9℃ (C=1, CH₂Cl₂), 및

· 3-(4-벤질옥시페닐)-5(R)-에톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 230242)

융점 = 78℃

[α]_D ²⁰= -35.9℃ (C=1, CH₂Cl₂)

IR(KBr)νcm^-1: 1750, 1735

3단계

3-(4-히드록시페닐)-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 200405)

50% 습윤된 탄소 기재 10% 팔라듐 2.6g의 존재하에 에탄올 80ml 및 CH₂Cl₂40ml 중의 MD 200404 화합물 13g(0.047몰)의 용액에 정상압 하에서수소 기류를 통과시켰다.

반응을 종결시킨 후, 이 용액을 여과시키고 농축시켰다. 목적물을 수율 100%로 얻었다.

융점 = 112℃

[α]_D ²⁰= -67℃ (C=1, CH₃OH)

IR(KBr)νcm^-1: 3260, 1730

대응 시약을 출발물질로 하는 것 외에는 동일한 방법을 사용하여 다음 생성물을 얻었다.

· 3-(4-히드록시페닐)-5(S)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논 유도체

(코드 번호 MD 200717)

융점 = 114℃

[α]_D ²⁰= +66℃ (C=1, CH₃OH), 및

· 3-(4-히드록시페닐)-5(R)-에톡시메틸-2-옥사졸리디논 유도체

(코드 번호 MD 230243)

융점 = 92℃

[α]_D ²⁰= -58.9℃ (C=1, CH₃OH)

IR(KBr)νcm^-1: 3300, 1770

4단계

3-[4-(3(R)-히드록시푸톡시)페닐]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 370120)

메틸에틸케톤 100ml 1-토실옥시-3-(R)-부탄올(Helv. Chim. Acta, 제67권, 제89페이지, 1984년) 14.6g(0.059몰), K₂CO₃14.8g(0.1몰) 및 MD 200405 화합물 18g(0.053몰)을 첨가하였다. 이 혼합물을 5시간 동안 환류하에 가열시키고 여과시킨 후, 반응 매질을 농축시키고 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 물로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 용출제 : CH₂Cl₂: CH₃OH = 95:5)하여 정제하였다.

융점 = 76℃

[α]_D ²⁰= -50.7° (C=1, CH₂Cl₂)

1-토실레이트-3(R)-부탄올과 MD 200717 화합물을 반응시키는 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 다음 생성물을 얻었다.

· 3-[4-(3(R)-히드록부톡시)페닐]-5(S)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 370123)

융점 = 44℃

[α]_D ²⁰= +33° (C=1, CH₂Cl₂)

이와 유사하게, 1-토실옥시-3(S)-부탄올(J. Org. Chem. 제47권, 제3850페이지, 1982년)을 MD 200405 화합물과 반응시켜,

·3-[4-(3(S)-히드록시부톡시)페닐]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 370122)을 얻고 또

MD 200717 화합물과 반응시켜

(코드 번호 MD 370121)을 얻었다.

실시예3

3-[4-(3(S)-히드록시부톡시)페닐]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 370121)

1단계

3-[4-(3(S)-아세톡시부톡시)페닐]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 370162)

코드 번호 370123 화합물(실시예 2, 4단계) 6.5g(2.2x10-2몰) 및 트리페닐포스핀 17.3(6.6x10-2몰)을 0℃에서 냉각된 THF 65ml 중에 용해시켰다. THF 20ml 중의 에틸 디에틸아조디카르복실레이트 용액을 20분 이내에 적가한 후 THF 20ml중 아세트산 7.42ml를 적가하였다. 이 혼합액을 2시간 동안 교반시켰다. 농축 후, 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 용출제 : AcOEt : 헵탄 =50:50)하여 정제하였다.

융점 = 50℃ 미만

동일한 방법으로 대응 출발 물질로부터 다음 화합물을 얻었다.

·3-[4-(3(S)-아세톡시부톡시)페닐]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 370161)

[α]_D ²⁰= +18.6° (C=1, CH₂Cl₂)

(코드 번호 MD 370220)

융점 = 43℃

(코드 번호 MD 370219)

·3-[4-(3(S)-아세톡시펜틸)페닐]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 230323))

[α]_D ²⁰= -31.5° (C=1, CH₂Cl₂)

2단계

3-[4-(3(S)-히드록시부톡시)페닐]-5(S)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 370121)

코드 번호 MD 370162의 화합물 6.1g을 CH₃OH 63㎤ 중에 용해시키고, 2N 수산화나트륨 18ml를 20분에 걸쳐 첨가하였다. 이 혼합액을 3시간 동안 교반시킨 후 반응 매질을 염화 메틸렌으로 희석하고 물로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키고 농축하였다. 목적물을 83% 수율로 얻었다.

융점 = 76℃

[α]_D ²⁰= +50.4° (C=1, CH₂Cl₂)

코드 번호 MD 370161 화합물을 출발물질로 하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 80% 수율로 다음 생성물을 얻었다.

·4-[4-(3(S)-히드록시부톡시)페닐]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논 유도체

(코드 번호 MD 370122)

융점 = 49℃

[α]_D ²⁰= -33.4° (C=1, CH₂Cl₂) ;

유사한 방법으로, MD 230323 화합물을 출발 물질로 하여 다음 생성물을 얻었다.

·3-[4-(4(R)-히드록시펜틸)페닐]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논 유도체

(코드 번호 MD 230238)

융점=53℃

[α]_D ²⁰=-35.9°(c=1, CH₂Cl₂)

IR(KBr)νcm^-1: 3400, 1740

[실시예 4]

(코드 번호 MD 370122)

1단계

(S)에틸 2-(1-에톡시에톡시)부타노에이트

(코드 번호 MD 370365)

아르곤 분위기하에 0℃로 냉각시킨 CH₂Cl₂150ml 중의 (S)에틸 2-히드록시부타노에이트 15g(0.113몰)의 용액에 에틸비닐에테르 16.3g(0.227몰) 및 POCl₃3방울을 첨가하였다. 온도를 25℃로 상승시킨 후 중탄산 나트륨 용액을 첨가하였다. 유기용액을 Na₂SO₄상에서건조시키고 농축하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 용출제 : 석유 에테르 : 이소프로필 에테르 = 90:10) 하여 정제시켜 48% 수율로 얻었다.

[α]_D ²⁰= +10.3° (C=1, CHCl₃)

2단계

3(S)-(1-에톡시에톡시)-1-부탄올

(코드 번호 370366)

DME(디메톡시에탄) 50ml 중의 리튬 보로하이드라이드 1.36g(0.0625몰)의 현탁액에 DME 중에 용해된 코드 번호 370365 화합물 25.48g(0.125몰)을 첨가하였다. 반응 매질을 환류하에 가열하였다. 1시간 후, LiBH₄0.5당량을 첨가하고, 이 혼합액을 철야 교반시켰다. 물을 첨가한 후, 반응 매질을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기상을 NaCl포화수로 세척하여 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 용출제: 에틸 아세테이트 : 헵탄 = 50:50)하여 58%의 수율로 목적물을 단리시켰다.

[α]_D ²⁰= +57.6° (C=1, CHCl₃)

3단계

4-[3-(S)-(1-에톡시에톡시)부톡시]페닐-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 370367)

THF 70ml 중의 MD 370366 화합물 6.6g(0.04몰)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민 4.5g(0.044몰) 및 메실 클로라이드 5.1g(0.044몰)을 첨가하였다. 이 혼합액을 10분 동안 교반하고 반응 매질을 물 상에 부었다. 유기상을 이소프로필 에테르로 추출하였다. 에테르성 상을 염수로 세척한 후 Na₂SO₄상에서 건조시켜 농축하였다. 후속 단계를 위해 생성물을 더 이상 정제시키지 않고 사용했다.

디메틸포름아미드(을) 20ml 및 부타논 200ml 중의 MD 200405 화합물(실시예 2, 3단계) 7.6g(0.034몰)의 용액에 K₂CO₃11.7g(0.085몰), KI 소량, 전 단계에서 얻은 화합물 9g(0.0374몰)을 첨가하였다. 반응 매질을 6시간 동안 환류하에 가열한 후 0.5N 수산화 나트륨 용액 상에 부었다.

에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 염 포화수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시켜 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 용출제 : 헵탄 : AcOEt = 50:50)하여 생성물을 92% 수율로 얻었다.

[α]_D ²⁰= -12.1° (C=1, CH₂Cl₂)

4단계

(코드 번호 MD 370122)

THF 250ml 중의 MD 370367 화합물 236g(0.642몰)의 용액에 실온에서 1N HCl 250ml를 첨가하였다. 15분 교반후, pH가 10으로 될 때까지 10.8N 암모니아를 첨가하였다. 수용액상을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 용액을 염수로 세척하였다. 농축시킨 후 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(용출제: 에틸 아세테이트 : 이소프로필 에테르 = 33:66)하여 정제시켰다. 이 생성물은 실시예 3에서 얻은 생성물과 동일한 특성을 가졌다.

[실시예 4a]

3-아세톡시-4-부톡시-3-페닐-5-메톡시메틸-2-옥사졸리디논의 부분입체이성질체의 라세미 혼합물

(코드 번호 MD 370057)

방법 1

MD 370047 화합물(실시예 1에 기재한 바와 같음) 100mg 및 아세틸 클로라이드 29mg을 트리에틸아민 51mg의 존재하에 CH₂Cl₂1ml중에 용해시켜 교반시키고, CH₂Cl₂를 첨가한 후, 유기용액을 물로 세척하고 건조시켜 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 용출제 : 헵탄 : 에틸 아세테이트 = 40 : 60)하여 정제시켜 목적물을 33% 수율로 얻었다.

방법 2

0℃로 냉각시킨 피리딘 8.2ml 중의 MD 370047 화합물 6g(0.02몰)의 용액에 아세트산 무수물 2.4ml 및 트리에틸아민 3.5ml를 첨가하였다. 이 혼합액을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 매질을 CH₂Cl₂로 희석하였다. pH가 중성으로 될 때까지 유기 용액을 물로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켜 농축하였다. 목적물질를 상기한 바와 같이 정제하여 83% 수율로 얻었다.

[실시예 4b]

3-[4-(3(S)-메톡시부톡시)페닐]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 : MD 370375)

DMF 60ml 중의 MD 370122 화합물 6g(0.02몰)의 용액에 50% NaH 1.07g을 첨가하고, 이 혼합액을 40℃에서 30분 동안 방치한 후, 요오드화 메틸 1.8ml(0.03몰)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반시킨 후, 반응 매질을 H₂O-CH₂Cl₂혼합액 상에 부었다. 유기 상을 Na₂SO₄상에서 건조시켜 농축하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 용출제 : 에틸 아세테이트 : 헵탄 = 70:30)하여 유상물로서 63% 수율로 얻었다.

동일한 방법으로 다음 생성물을 얻었다.

· 3-[4-(3(R)-메톡시부톡시)페닐]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 370374)

융점 = 54℃ ;

[실시예 5]

3-[4-(3-히드록시부톡시)페닐]-5-히드록시메틸-2-옥사졸리디논의 부분입체이성질체의 라세미 혼합물

(코드 번호 MD 370210)

메틸에틸케톤 75ml 중의 3-[(4-히드록시)페닐]-5-히드록시메틸-2-옥사졸리디논(MD 760172) 7.8g의 용액에 K₂CO₃10.2g(0.074몰), KI 0.1g 및 3-히드록시-1-부탄올 토실레이트 10.84g(0.044몰)을 첨가하고, 이 혼합액을 12시간 동안 환류하에 가열하였다. 여과시킨 후, 반응 매질을 농축하고 크로마토그래피(실리가, 용출제 : CH₂Cl₂: CH₃OH = 92 : 8)하여 생성물을 52% 수율로 얻었다.

융점 = 95℃ ;

동일한 방법으로 대응 시약을 사용하여 다음 생성물을 얻었다.

·3-[4-(3(R)-히드록시부톡시)페닐]-5(R)-히드록시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 370327)

융점 = 125℃

·3-[4-(3(S)-히드록시부톡시)페닐]-5(R)-히드록시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 370308) ;

융점 = 111℃

· 3-[4-(3-벤질옥시부톡시)페닐]-5-히드록시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 370380)

융점 = 78℃

· 3-[4-(3-벤질옥시부톡시)페닐]-5(R)-히드록시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 370373)

융점 = 72℃

·3-[4-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부톡시)페닐]-5-히드록시메틸-2-옥사졸리디논의 부분입체 이성질체의 혼합물

(코드 번호 MD 370262)

융점 = 130℃,

· 3-[4-)4, 4,4-트리플루오로-3(R)-히드록시부톡히)페닐]-5(R)-히드록시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 230100)

융점 = 117℃

[α]_D ²⁰= -2.5° (C=1, CH₃OH) ;

[실시예 6]

3-[4-(4-히드록시펜톡시)페닐]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 370509)

45℃ 내지 50℃로 가열된 에탄올 150ml 중의 MD 370507 화합물(실시예 9)10.9g(0.035몰)의 용액에 소듐 보로하이드라이드 1.347g(0.035몰)을 소량씩 첨가하였다. 이어서 반응 매질을 농축시켜 그 잔류물을 물 200ml 중에 용해시켰다. CH₂Cl₂로 추출한 후, 유기 상을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 농축하였다. 에틸 아세테이트-헥산 혼합액으로부터 결정화시켜 생성물을 81% 수율로 얻었다.

융점 = 56℃

대응 출발물질로부터 동일한 방법으로 다음 화합물을 얻었다.

· 3-[4-(3-히드록시부톡시)페닐]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 370284)

·3-[4-(1-히드록시-2-시클로펜틸메톡시)페닐]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 230201)

융점 = 71℃ ;

[실시예 7]

3-[4-(4,4,4-트리플루오로-3(R)-히드록시부톡시)페닐]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 370503)

1단계

에틸 4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부타노에이트

(코드 번호 MD 370270)

+2℃로 냉각시킨 CH₂Cl₂6리터 중의 소듐 보로하이드라이드 91.2g(2.4몰)의 현탁액에 에틸 4,4,4-트리플루오로아세토아세테이트 1473g을 적가하면서 온도를 +4 내지 +7℃로 유지하였다. 도입 후, 온도를 +3℃로 유지하면서 무수 에탄올 100ml를 첨가하였다. 반응 매질을 중탄산수로 세척하였다. 유기상을 농축시키고 생성물을 78℃에서 100mmHg의 압력하에 증류시켰다.

융점 = 16℃

2단계

4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부탄산

(코드 번호 MD 230096)

무수 에탄올 3리터에 NaOH 228g을 첨가하였다. 온도를 20℃로 유지하면서 생성된 에탄올 중의 수산화 나트륨 용액을 MD 370270 1060g(5.7몰)의 용액에 첨가하였다. 3시간 동안 접촉시킨 후 나트륨염을 여과하고 건조시켰다.

에틸 아세테이트 4.5리터, 물 910ml 및 12N HCl 450ml의 용액에 앞서 얻은 나트륨염을 첨가하고, 이 혼합액을 용액이 될 때까지 교반하였다.

반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출하여 농축시켰다.

생성물을 헵탄으로 결정화시켜 85.9% 수율로 얻었다.

융점 = 78℃

3단계

4,4,4-트리플루오로-3(R)-히드록시부탄산

(코드 번호 MD 230097)

4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부탄산의 라세미체 766.7g(4.85몰)을 함유하는 에탄올 용액 7.8리터에 (S)α-메틸 벤질아민 575.7g을 첨가하였다. 용해될 때까지 반응 매질을 가열하였다. 20℃에서 철야 방치한 후 침전물을 여과 건조시켰다. 에탄올로 부터 재결정화시킨 후 일정한 회전력([α]_D ²⁰= -8.8°) 및 일정한 융점(융점 = 196℃)을 얻었다. 물 200ml, 36% HCl 150ml 및 에틸 에테르 1.2리터의 혼합액에 앞서 얻은 화합물 434g을 첨가하였다. 수용액상을 에틸 에테르로 추출하고 유기상을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 농축시켰다. 100℃에서 4mmHg의 압력하에 증류시켜 생성물을 정제하였다.

융점 = 40℃

[α]_D ²⁰= +18.8° (C=1, 피리딘)

수율 = 66%

원소 분석치

이론치 % C : 30.39 ; H : 3.19

실측치 % C : 30.69 ; H : 3.21

(R)α-메틸-벤질아민을 사용하는 것 외에는 유사한 방법으로 (S)형 4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부탄산을 얻었다.

융점 = 40℃ ;

[α]_D ²⁰= -18.8° (C=1, 피리딘)

4단계

4,4,4-트리플루오로부탄-1,3(R)-디올

(코드 번호 MD 230098)

-2℃로 냉각된 THF 1.2리터 중의 소듐 보로하이드라이드 75.8g (2몰)의 현탁액에 THF 300ml 중에 용해된 MD 230097 화합물 243g(1.537몰)의 용액을 55분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, BF₃에테레이트 320ml를 2℃ 내지 10℃의 온도를 유지하면서 40분 동안 첨가하였다. 35분 동안 교반시킨 후, 물을 35분에 걸쳐 적가하고 온도를 21℃로 가온시켰다.

찰야 교반시킨 후, 반응 매질을 농축시켜 잔류물을 여과하였다. 냉각된 유상물에 10% 수산화 나트륨 600ml를 첨가하였다. 수용액상을 에틸 에테르로 추출한 후 이어 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 농축시켜 잔류물을 에틸 에테르에 용해시켰다. 이 용액을 pH가 1 내지 2로 될 때까지 HCl 수용액으로 산성화시켰다. 여과시키고 농축시킨 후, 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 용출제 : 헵탄 : 에틸 아세테이트 = 70:30)하여 정제하였다.

비등점 = 78℃

[α]_D ²⁰= +28.9° (C=1, CHCl₃)

동일한 방법으로, (S)광학 대장체를 얻었다.

[α]_D ²⁰= -28.9° (C=1, CHCl₃)

5단계

4,4,4-트리플루오로-1-토실옥시-3(R)-부탄올

(코드 번호 MD 230099)

피리딘 335ml 중의 MD 230098 화합물 120g(0.833몰)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘 0.12g, 및 CH₂Cl₂200ml 중의 토실 클로라이드 198.4g(1.041몰)이 용액을 첨가하였다. 1시간 20분 동안 교반시킨 후 CH₂Cl₂1.2리터 및 물 1.5리터를 첨가하였다. 유기상을 농축시키고 크로마토그래피(실리카, 용출제: 헵탄 : 에틸 아세테이트 = 80:20)에 의해 정제하여 생성물을 78% 수율로 얻었다. 이 생성물을 후속 단계에 직접 사용하였다.

6단계

(코드 번호 MD 370503)

DMF 400ml 중의 MD 200405 화합물(실시예 2, 3단계) 192.1g(0.644몰)의 용액에 K₂CO₃161.5g을 첨가하고, 이 혼합액을 90℃로 가열한 후, DMF 200ml 중의 MD 230099 화합물의 현탁액을 첨가하였다. 1시간 후, 반응 매질을 냉각시키고 물 1리터 당 톨루엔 1.2리터를 첨가하였다.

수용액상을 톨루엔으로 추출한 후 유기상을 농축하여 건조시켰다. 에탄올-이소프로필 에테르 혼합물로부터 재결정하여 생성물을 60.8% 수율로 얻었다.

융점 = 101℃

●

4,4,4-트리플루오로-1-토실옥시-3(S)-부탄올 및 MD 200405 화합물을 출발물질로 하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 다음 화합물을 얻었다.

(코드 번호 MD 370504)

융점 = 121℃ ;

4,4,4-트리플루오로-1-토실옥시-3-부탄올 화합물(코드 번호 MD370272)

의 라세미체 및 MD 200405 화합물로부터 동일한 반응 조건하에 다음 화합물의 부분입체 이성질체의 혼합물을 얻었다.

·3-[4-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부톡시)페닐]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 230016)

융점 = 103℃

대응 물질을 출발 물질로 하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 다음 화합물을 얻었다.

· 3-[4-(4,4,4-트리플루오로-3(S)-히드록시부톡시)페닐]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 230154)

융점 = 100℃

[α]_D ²⁰= +9.9° (C=1, CH₂Cl₂)

·3-[4-(4,4,4-트리플루오로-3(R)-히드록시부톡시)페닐]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 230151)

융점 = 123℃

[α]_D ²⁰= +59.2° (C=1, CH₂Cl₂)

· 3-[4-(4,4,4-트리플루오로-3(R)-히드록시부톡시)페닐]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 230197)

융점 =91℃

[실시예 8]

3-[4-[2-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)에톡시]페닐]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 370296)

DMF 50ml 용액에 60% NaH 3g(0.076몰) 및 DMF 75ml 중에 용해된 MD 200405 화합물(실시예 2,3단계) 16g(0.076)을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 온도를 20℃로 유지하면서, DMF 25ml 중에 2-(2-메실옥시에틸)-2-메틸-디옥솔란 0.0836몰을 용해시켰다. 반응 매질을 실온에서 24시간 동안 방치한 후 빙수 상에 부었다. 수용액상을 CH₂Cl₂로 추출하고 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 헵탄: 에틸 아세테이트 = 40:60)하여 정제하여 생성물을 44% 수율로 얻었다.

융점 = 48℃ ;

동일한 방법으로 다음 화합물을 유상물로서 얻었다.

· 3-[4-[3(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)프로폭시]페닐]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 370506)

융점 = 67℃ ;

·3-[4-[2-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)에톡시]페닐]-5(R)-히드록시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 230046)

수율 = 96%

융점 = 132℃

· 3-[4-(1, 3-디옥사스피로[4, 4]노난[1, 4]-6-일-메톡시)-페닐]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 230204)

유상물

[실시예 9]

3-[4-(3-옥소부톡시)페닐]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 370268)

아세톤 2.5리터 중의 MD 370296 화합물(실시예 8) 294g (0.871몰)의 용액에 (FeCl₃, 6H₂O, SiO₂)n 600g을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 4시간 동안 교반시킨 후, 반응 매질을 여과하고 Na₂SO₄상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 74.1% 수율로 얻었다.

융점 = 49℃;

또한, 이와 동일한 방법에 의해 다음 화합물을 얻었다.

·3-[4-(4-옥소펜톡시)페닐]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 370507)

융점 = 70℃

[α]_D ²⁰= -40.3° (c=1, CH₂CL₂);

·3-[4-(3-옥소부톡시)페닐]-5(R)-히드록시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 230047)

융점 = 126℃

·3-[4-(1-옥소-2-시클로펜틸메톡시)페닐]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 230200)

융점 = 70℃

[실시예 10]

3-[4-(3-옥소-2,2-디메틸부톡시)페닐]-5-(R)-히드록시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 230109)

1 단계

2,2-디메틸-2-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)에탄올

(코드 번호 MD 230103)

THF 50ml 중의 2,2-디메틸-2-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일) 아세트산 에틸 에스테르 35g(0.073몰)의 용액을 0℃에서 15분에 걸쳐 THF 300ml 중의 LiAlH₄7.23g(0.19몰)의 현탁액에 첨가하였다. 이어서, 반응 매질을 물 20ml로 가수분해시켰다. 여과시키고 농축시켜 생성물을 92% 수율로 얻었다.

2 단계

2-메틸-2-[2-(4-니트로페녹시)-1,1-디메틸에틸]-1,3-디옥솔란

(코드 번호 MD 230105)

DMF 13ml 중의 MD 230103 화합물 1.6g(0.01몰)의 용액에 50% NaH 0.48g(0.01몰)을 첨가하였다. 15분 동안 교반시킨 후, p-클로로 니트로벤젠 1.32g(0.0084몰)의 용액을 첨가하고 실온에서 30분 동안 진탕시켰다. 반응 매질을 물에 붓고 이소프로필 에테르로 추출하였다. 유기상을 NaCl 포화수용액으로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 용출제 : 헵탄 : 에틸 아세테이트=80:20)하여 정제한 결과, 생성물을 68% 수율로 유상물로서 얻었다.

3 단계

2-메틸-2-[2-(4-아미노페녹시)-1,1-디메틸에틸]-1,3-디옥솔란

(코드 번호 MD 230106)

에탄올 180ml 중의 코드 번호 MD 230105 화합물 18.4g (0.0654몰)의 용액에 50% 습윤화한 탄소 기재 10% 팔라듐의 존재하에 3시간 30분 동안 정상압하에 수소기류를 통과시켰다. 여과시키고 농축시킨 후, 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 용출제 : 에틸 아세테이트 : 헵탄 = 30:70)하여 정제하였다.

4 단계

N-[4-[2-(2-메틸-1, 3-디옥솔란-2-일)-1, 1-데메틸-에톡시]-1, 4-디옥사스피로[4, 5]데칸-2-메탄아민(R)

(코드 번호 MD 230107)

MD 230106 화합물 8.8g(0.035몰), 1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-메탄올(s) 메실레이트 12.6g(0.036몰) 및 트리에틸아민 5.4g (0.054몰)을 봄브(bomb) 중에서 130°내지 140℃로 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 유기상을 NaCl 포화수 용액으로 세척하고, 건조 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카, 용출제: 헵탄: 에틸 아세테이트 = 80:20)하여 생성물을 63% 수율로 얻었다.

5 단계

3-[4-(3-옥소-2,2-디메틸부톡시)페닐]아미노-프로판-1,2-디올(R)

(코드 번호 MD 230108)

THF 3.5ml 중의 MD 230107 화합물 0.7g(0.0017몰)의 용액에 6N 염산(3.5ml)을 적하하였다. 1시간 후, 반응 매질을 물상에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조, 농축시켜서 생성물을 80% 수율로 얻었다.

IR(마이크로셀) νcm^-1: 3400, 1710.

6 단계

3-[4-(3-옥소-2,2-디메틸부톡시)페닐]-5(R)-히드록시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 230109)

이 화합물은 실시예 2의 2단계 (a)의 방법에 의해 얻었다.

융점 : 109℃;

[실시예 11]

3-[4-(3-옥소-2,2-디메틸부톡시)페닐]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 230073)

톨루엔 40ml 중의 MD 230109 화합물 2.9g(0.009몰)의 현탁액에 50% 수산화나트륨 3.8g, 테트라부틸암묘늄 브로마이드 0.3g 및 메틸 설페이트 3.6g(0.0283몰)을 첨가하였다. 10분 동안 교반시킨 후, 반응 매질을 물에 부었다. 유기상을 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조 농축시키고 생성물을 크로마토그래피(실리카, 용출제: 에틸아세테이트: 헵탄 = 50 : 50)하여 얻었다.

융점 = 75℃;

[실시예 12]

3-[4-(3-옥소펜틸)페닐]-5(R)-히드록시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 230116)

1 단계

2-(p-니트로신나밀)-2-메틸-1,3-디옥솔란

(코드 번호 MD 230111)

THF 226.4ml 중의 LDA 62.8 밀리몰의 용액에 0℃에서 DMSO 60ml 중의 (2-메틸-디옥솔란-2-일-2-에틸)트리페닐포스포늄 브로마이드 28.8g(62.2 밀리몰)의 용액을 적하하였다. 0℃에서 1시간 후, THF 40ml 중에 용해된 p-니트로벤즈알데히드 7.8g(51.6밀리몰)을 첨가하였다. 반응 매질을 NH₄CL 포화용액으로 가수분해시키고 에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 용출제 : 헵탄 : 에틸 아세테이트 = 70 : 30)로 정제하여, 생성물을 48% 수율로 얻었다.

2 단계

2-(4-아미노신나밀)-2-메틸-1,3-디옥솔란

(코드 번호 MD 230112)

에탄올 100ml 중의 MD 230111 화합물 8g(32 밀리몰)의 용액을 탄소 기재 10% 팔라듐 0.8g이 존재하는 오토클레이브에 넣고, 이 용액에 5 기압하에서 4시간 동안 수소 기류를 통과시켰다. 여과 농축시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 용출제 : 헵탄 : 에틸 아세테이트 = 50 : 50)로 정제하여 생성물을 89% 수율로 얻었다.

융점 = 50℃ 미만;

3 단계

2-(4-아미노페닐프로필)-2-메틸-1,3-디옥솔란

(코드 번호 MD 230113)

에탄올 100ml 중의 MD 230112 화합물 15.4g(70.23 밀리몰)의 용액을 탄소 기재 10% 팔라듐 1.5g의 존재하의 오토클레이브에 넣고, 50℃에서 9 기압하에 1시간 동안 수소 기류를 통과시켰다. 여과시키고 농축시킨 후 액상으로서 목적물 15.5g을 얻었다.

4 단계

4-[3-(2-메틸-1, 3-디옥솔란-2-일)프로필]페닐]-1, 4-디옥사스피로[4, 5]데칸-2-메탄아민(R)

(코드 번호 MD 230114)

MD 230113 화합물 1g(4.5 밀리몰) 및 1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-메탄올(S) 토실레이트 1.62g(4.97 밀리몰)의 혼합물에 트리에틸아민 0.73g(1ml, 7.23 밀리몰)을 첨가하고 이 혼합물을 140℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척한 후 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 용출제 : 헵탄 : 에틸 아세테이트 = 40 : 60)하여 액상인 생성물을 59% 수율로 얻었다.

5 단계

[4-(4-옥소펜틸)페닐]아미노프로판-1,2-디올(R)

(코드 번호 MD 230115)

이 화합물은 실시예 10의 5 단계에서와 동일한 방법에 의해 얻었다.

6 단계

3-[4-(4-옥소펜틸)페닐]-5(R)-히드록시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 230116)

이 화합물은 실시예 10의 6 단계에서와 동일한 벙법에 의해 얻었다.

융점 = 110℃ ;

[실시예 13]

3-[4-(4-옥소펜틸)페닐]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 230083)

이 화합물은 MD 230116 화합물을 출발물질로 하여 실시예 11의 방법에 의해 얻었다.

융점 = 50℃ 미만 ;

[실시예 14]

3-[4-(4-히드록시펜틸)페닐]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 230082)

에탄올 30ml 중의 MD 230083 화합물(실시예 13) 1.83g(6.28 밀리몰)의 용액에 NaBH₄0.24g(6.28 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 시작 10분 후, 물을 첨가하고, 이 혼합액을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 생성물을 유상물로서 얻었다.

[실시예 15]

3-[4-(4(R)-히드록시펜틸)페닐]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 230238)

1 단계

4-t-부틸 디메틸 실릴옥시 메틸-1-니트로-벤젠

(코드 번호 MD 230245)

DMF 2.5리터 중의 p-니트로벤질 알콜 465.4g(3.039몰)의 용액에 이미다졸 310g(4.559몰)을 첨가한 후 이어서 t-부틸 디메틸클로로 실란 504g(3.347몰)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 반응 매질을 물상에 부었다. 수용액상을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 농축하여 유상물을 얻었다.

2 단계

4-t-부틸디메틸 실릴옥시 메틸 아닐린

(코드 번호 MD 230246)

0.1N 염화 암모늄 772ml에 전 단계에서 얻은 MD 230245 화합물 77.2g(0.288몰) 및 철 분말 120.9g을 첨가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각시킨 후, 진한 암모니아수 20ml를 첨가하고, 반응 매질을 여과하여 톨루엔으로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키고 농축시켰다.

3 단계

3-[4-(t-부틸 디메틸 실릴옥시 메틸)페닐]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 230247)

톨루엔 200ml 중의 MD 370488 화합물(실시예 17의 3단계) 43.8g(0.168몰)의 용액에 포스겐의 1.93M 톨루엔 용액 130ml를 첨가한 후, 디에틸아닐린 37.8g(0.252몰)을 적가하였다. 냉각시킨 후 빙수를 첨가하고 유기상을 조심스럽게 따라내어 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 이어서, 이 용액을 톨루엔 600ml 중의 MD 230246 화합물 40g(0.168몰) 및 디메틸아미노피리딘 20.5g(0.168몰)의 용액에 첨가하였다. 30분 동안 교반 시킨 후, 반응 매질을 물 상에 붓고 유기상을 중탄산 나트륨 용액으로 세척한 후 이어 NaCl 포화용액으로 세척하였다. 농축시킨 후 생성물 84.5g을 에탄올 800ml 중에 용해시켜 정제로서 KOH 12.2g(0.218몰)에 첨가하였다. 30분 동안 교반시킨 후, 반응 매질을 물에 붓고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄상에서 건조시켜 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 용출제 : 에틸 아세테이트 : 헵탄 = 30 : 70)하여 목적물을 63% 수율로 얻었다.

융점 = 50℃ 미만

4 단계

3-[4-(히드록시메틸)페닐]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 230248)

THF 200ml 중의 MD 230247 화합물 29.2g(0.083몰) 및 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 삼수화물 7.8g(0.025몰)의 용액을 실온에서 12시간 동안 교반시키고 반응 매질을 농축하였다. 크로마토그래피 (실리카, 용출제 : 에틸 아세테이트 : 헵탄 = 50 : 50)하여 생성물을 얻었다.

융점 = 65℃ ;

5 단계

3-(4-카르복스알데히도페닐)-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 230256)

-60℃로 냉각된 메틸렌 클로라이드 80ml 중의 옥살릴 클로라이드 12.46g(0.0982몰)의 용액에 메틸렌 클로라이드 80ml 중의 DMSO 12.76g(0.1630)의 용액을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 40분 후, 메틸렌 클로라이드 80ml 중의 MD 230248 화합물 19.6g(0.0818몰)의 용액을 첨가한 후, 이어서 트리에틸아민 1.4g(0.409몰)을 첨가하였다. 온도를 실온으로 조절한 후 물 300ml를 첨가하였다. 유기 상을 물로 세척하고 건조시키고 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 용출제 : 에틸 아세테이트 : 헵탄 = 70 : 30)하여 정제하여 생성물을 80% 수율로 얻었다.

융점 = 96℃ ;

6단계

3-[4-(4(R)-히드록시펜틸)페닐]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 230238)

디옥산 10ml 중의 2(R)-히드록시프로필트리페닐포스포늄 요오다이드(Helv, Chim, Acta, 제59권, 제755 내지 757페이지, 1976년) 3.3g(0.00712몰), MD 230256 화합물 1.34g(0.00569몰) 및 K₂CO₃2.9g(0.0213몰)의 용액 및 포름아미드 1.5ml를 20시간 동안 환류하에 가열하였다. 여과시키고 농축시킨 후, 생성된 불포화물을 DMF 300ml 에 용해시킴으로써 정제시키고, 이미다졸 0.58g 및 t-부틸 디메틸클로로실란 0.94g(0.00625몰)을 첨가하였다. 24시간 동안 교반시킨 후, 반응 매질을 물에 부었다. 실릴화물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 크로마토그래피(실리카, 용출제 : 에틸 아세테이트 : 헵탄 = 50 : 50)에 의해 정제하여 36% 수율로 얻었다. THF 15ml 중에 용해된 생성물 0.84g을 테트라부틸암모늄 플루오라이드 0.65g의 존재하에 12시간 동안 방치하였다. 농축시킨 후 크로마토그래피(실리카, 용출제 : 에틸 아세테이트 : 헵탄 = 70 : 30)하여 정제하고, 메탄올 10ml 중에 용해된 정제시킨 불포화물 0.53g을 50% 습윤된 탄소 기재 10% 팔라듐의 존재하에 정상압에서 수소첨가반응시켰다. 크로마토그래피(실리카, 용출제 : 에틸 아세테이트 : 헵탄 = 60 ; 40)하여 목적물 55% 수율로 얻었다.

융점 = 47℃ ;

동일한 방법으로 다음 화합물을 얻었다.

·3-[4-(4(S)-히드록시펜틸)페닐]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 230239)

융점 = 53℃ ;

상기 불포화물이 3-[4-(4-히드록시-1-펜틸렌)페닐]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논(코드번호 MD 230319)임에 주의해야 한다.

[실시예 16]

3-[4-[3-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)프로필]페닐]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 230084)

톨루엔 25ml 중의 MD 230083 화합물 (실시예 13) 1.83g(6.28 밀리몰)의 용액에 에틸렌 글리콜 0.382g(6.28밀리몰)을 첨가하고 이 혼합액을 p-톨루엔 술폰산의 존재하에 물을 제거하면서 12시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 매질을 농축시키고 잔류물을 CH₂Cl₂중에 용해시켰다. 유기상을 NaHCO₃로 세척한 후 이어 물로 세척한 후 건조시켜 농축하였다. 생성물을 HPLC(실리카, 용출제 : 이소프로필 에테르 : 헵탄 : 메탄올 = 65 : 25 : 10)에 의해 정제하였다.

융점 = 81℃ ;

[실시예 17]

1 단계

2,2-디메틸-4(S)-메톡시메틸-디옥솔란

(코드 번호 MD 370486)

물 910ml에, 실온에서 정제로서의 NaOH 910g에 이어, CD₂Cl₂5리터, 벤질 트리에틸암모늄 클로라이드 44.4g(0.95몰), 2,2-디메틸-3(S)-히드록시메틸-디옥솔란 8,558.6g (6.5몰) 및 디메틸 설페이트 1,229.5g (9.75몰)을 첨가하였다. 반응 매질을 12시간 동안 교반시킨 후 물에 부었다. 유기 상을 농축하고 생성물을 증류시켜 얻었다.

2 단계

3-메톡시-프로판-1,2-디올(R)

(코드 번호 MD 370487)

물 4510ml 중의 MD 370486 화합물 950.3g(6.5몰)의 용액을 60℃에서 가열하고 진한 염산 3.2ml를 첨가하였다. 이어서 트리에틸아민 9ml를 첨가하고 반응 매질을 농축시키고 증류시켜 생성물을 84% 수율로 얻었다.

3 단계

3-메톡시-프로판-1,2-디올(S)토실레이트

(코드 번호 MD 370488)

톨루엔 100ml 중의 MD 370487 화합물 371.4g(3.5몰)의 용액을 13℃로 냉각시킨 후, 피리딘 565ml를 첨가한 후 이어서 톨루엔 775ml 중의 p-톨루엔 술포닉 클로라이드 700.6g(3.675몰)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 매질을 12시간 동안 교반시킨 후 물에 부었다. 유기 상을 2N 염산으로 세척하고 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 용출제 : CH₂Cl₂: 석유에테르 = 50 : 50)하여 생성물을 58% 수율로 얻었다.

4단계

(코드 번호 MD 230084)

디클로로에탄 120ml 중의 포스겐 8.9g(0.0887몰)에 MD 370488 화합물 5.4g(0.059몰)을 첨가한 후 이어서 디클로로에탄 20ml 중에 용해된 디메틸아닐린 13.3g(0.0887몰)을 첨가하였다. 반응 매질을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 후자를 빙수로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 이 용액을 디클로로에탄 200ml 중의 MD 230113 화합물(실시예 12, 3단계) 13g(0.059몰) 및 4-디메틸아미노피리딘 7.2g(0.059몰)의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 30분 동안 환류하에 가열한 후 냉각시켜 물에 부었다. 유기 상을 중탄산 나트륨 용액으로 세척하고 건조시켜 농축하였다. 실리카 상에서 크로마토그래피(용출제 : 이소프로필에테르 : 헵탄 : CH₃OH = 65 : 25 : 10)하여 실시예 16에서 얻은 화합물과 동일한 물리적 성질을 가지는 생성물을 47% 수율로 얻었다.

[실시예 18]

3-[3-브로모-4-(4,4,4-트리플루오로-3(R)-히드록시부톡시)-페닐]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 230237)

아세트산 8ml 중의 MD 370503 화합물(실시예 7) 2g(0.00572몰)의 용액에 아세트산 10ml 중의 용해된 브롬 1.83g(0.01145몰)을 첨가하였다. 반응 매질을 2시간동안 교반시킨 후 빙수에 부었다. 수용액 상을 메틸렌 클로라이드 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 Na₂SO₄상에서 건조시켜 농축하였다. 생성물을 크로마토 그래피(실리카, 용출제 : CH₂Cl₂: MeOH = 98 : 2)하여 정제시켰다.

융점 = 87℃ ;

[α]_D ²⁰= -14.8°(c = 1, CH₂Cl₂) ;

[실시예 19]

3-[4-2-(1-히드록시-1-시클로헥실)에톡시]페닐]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 360331)

1 단계

1-(2-메실옥시에틸)-1-시클로헥산올

(코드 번호 MD 360342)

이 화합물은 1-(2-히드록시에틸)시클로헥산올 (Org, Prep, Proc, 제16권, 제321페이지, 1984년)을 출발물질로 하여 실시예 7의 5단계의 방법에 의해 액상으로 얻었으며, 여기서 토실클로라이드 대신에 메실 클로라이드를 사용하였다.

원소 분석

이론치 % C : 48.62; H : 8.16

실측치 % C : 47.71; H : 8.43

2 단계

3-[4-[2-(1-히드록시-1-시클로헥실)에톡시]페닐]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 360331)

이 화합물은 MD 360342 화합물을 사용하여 실시예 7의 6단계의 방법에 의해 75% 수율로 얻었다.

융점 = 87℃ ;

[α]_D ²⁰= -47.6° (c = 1, CH₃OH)

[실시예 20]

3-[4-(3-메틸-3-히드록시부톡시)페닐]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 360335)

1 단계

3-메틸-1-메실옥시-3-부탄올

(코드 번호 MD 360359)

이 화합물은 토실 클로라이드 대신에 메실 클로라이드를 사용하여 실시예 7의 5단계의 방법에 의해 액상으로 얻었다.

2 단계

(코드 번호 MD 360335)

이 화합물을 MD 360539 화합물 및 MD 200405 화합물을 사용하여 실시예 7의 6단계의 방법에 의해 얻었다.

융점 = 52℃ ;

동일한 방법으로, MD 200405 화합물 및 5,5,5,4,4-펜타플루오로-3-히드록시펜탄올 토실레이트 (코드 번호 MD 360410)로 부터 다음 화합물을 얻었다.

·3-[4-(5, 5, 5, 4, 4,-펜타플루오로-3-히드록시펜톡시)-페닐]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 360328)

MD 360410 화합물은 펜타플루오로펜탄-1,3-디올 (J. Fluorine Chem. 제42권, 제17페이지, 1989년)로부터 실시예 7의 5단계의 방법에 의해 얻었다. MD 360410 화합물에 대한¹H NMR의 데이터는 다음과 같다.

[실시예 21]

3-[4(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부톡시)페닐]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 230016)

1 단계

4-니트로-1-[4,4,4-트리플루오로-3-(1-에톡시에톡시)부톡시]-벤젠

(코드 번호 MD 360349)

THF 50ml 중의 50% NaH 2.4g(0.049몰)의 현탁액에 THF 15ml 중의 3-(1-에톡시에톡시)-4,4,4-트리플루오로-1-부탄올 10.6g (0.049몰)의 용액을 서서히 첨가시켰다. 기체가 더 이상 발생하지 않을 때에 DMF 65ml 중의 4-클로로니트로벤젠 6.5g (0.041몰)의 용액을 첨가하였다. 30분 후, 반응 매질을 빙수 상에 붓고 에테르로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켜 농축하였다. 목적물을 이소프로판올로 재결정화시켜 78% 수율로 얻었다.

융점 = 81℃ ;

동일한 방법으로 다음 화합물을 얻었다.

·4,4,4-트리플루오로-3(R)-히드록시-1-부탄올로부터 10% 수율로 얻은 4-니트로-1-(4,4,4-트리플루오로-3(R)-히드록시부톡시) 벤젠

(코드 번호 MD 360363)

융점 = 80℃ ;

·3-히드록시-1-부탄올로부터 얻은 4-니트로-1-(3-히드록시부톡시) 벤젠

(코드 번호 MD 360364)

·4-히드록시-1-펜탄올로부터 얻은 4-니트로-1-(4-히드록시펜톡시)벤젠

(코드 번호 MD 360377)

2단계

4-[4,4,4-트리플루오로-3-(1-에톡시에톡시)부록시]아닐린

(코드 번호 MD 370350)

이 화합물은 MD 360349 화합물을 수소첨가반응시켜 실시예 15의 2단계와 동일한 방법으로 52% 수율로 얻었다.

동일한 방법으로 MD 360364 화합물로부터 다음 화합물을 얻었다.

·4-(3-히드록시부록시)아닐린

(코드 번호 MD 360365)

융점 = 90。C ;

3단계

4-[4,4,4-트리플루오로-3-(1-에톡시에톡시)부록시]-N-에톡시카르보닐아닐린

(코드번호 MD 360351)

이 화합물은 실시예 23의 2단계의 방법에 의해 유상물로서 85% 수율로 얻었다.

동일한 방법으로 MD 360365 화합물로부터 다음 화합물을 얻었다.

·4-(3-히드록시부록시_-N-에록시카르보닐아닐린

(코드 번호 MD 360366)

융점 = 86。C ;

4단계

3-[4-(4,4,4-트리플루오로-3(1-에톡시에톡시)부톡시)-페닐]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 360352)

이 화합물은 실시예 23의 3단계의 방법에 의해 유상물로서 얻었다.

동일한 방법으로 MD 360366 화합물로부터 실시예 6에 기재한 화합물과 동일한 물리적 성질을 가지는 MD 37028F4 화합물을 얻었다.

5단계

3-[4-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부록시)페닐]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 230016)

이 화합물은 MD 360352 화합물을 실시예 4의 4단계의 방법에 의해 처리하여 40% 수율로 얻었다. 이 화합물은 실시예 7에 기재한 화합물과 동일한 물리적 특성을 갖는다.

[실시예 22]

3-[4-(5,5,5-트리플루오로-4-히드록시펜틸)펜닐]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 360207)

1단계

4,4,4-트리플루오로-1-요오도-1-부탄올

(코드 번호 MD 360253)

아세톤 20㎖ 중에 MD 370272 화합물(4,4,4-트리플루오로-1-토실옥시-3-부탄올) 2.04g(0.0068)몰의 용액에 KI 2.56g(0.0171몰)을 첨가하고, 이 혼합액을 철야 환류하에 가열하였다. 여과시키고 농축시킨 후, 실리카 상에서 크로마토그래피(용출제 : 헵탄 : 에틸 아세테이트 = 80:20)하여 생성물을 얻었다.

2단계

4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부틸트리페닐포스포늄 요오다이드

(코드 번호 MD 360254)

디옥산 중의 MD 360253 화합물 35.6g(0.14몰) 및 트리페닐포스틴 36.8g(0.14몰)을 철야 환류하에 가열하였다. 생성물을 여과시키고 건조시켜 72% 수율로 얻었다.

융점 = 159℃

3단계

2,2,2-트리플루오로-1-p-니트로신나밀에탈올

(코드 번호 MD 360255)

p-니트로벤즈알데히드 13g(0.086몰), MD 360254 화합물 55.57g(0.018몰) 및 K₂C0₃44.78g(0.324몰)의 용액을 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 매질을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 NaSO₄상에서 건조시켜 농축하였다. 화합물을 실리카 상에서 크로마토그래피(용출제 : CH₂Cl₂)하여 73% 수율로 얻었다.

융점 = 71。C ;

4단계

1,1,1-트리플루오로-5-(4-아미노페닐)-2-펜탄올

(코드 번호 MD 360256)

이 화합물은 MD 360255 화합물을 실시예 12의 2단계의 방법에 의해 수소첨가 반응시켜 78% 수율로 얻었다.

융점 = 90。C ;

5단계

3-[4-(5,5,5-트리플루오로-4-히드록시펜틸)페닐]-5-(R)-메톨시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 360207)

이 화합물은 실시예 17의 4단계의 방법에 의해 유상물로서 얻었다.

[실시예 23]

3-(4-벤질옥시페닐)-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 200404)

1단계

4-메톡시메틸-1,3-디옥솔란-2-온(S)

(코드 번호 MD 360287)

3-메톡시-프로판-1,2-디올(S) 14g(0.312몰) 및 디에틸 카르보네이트 31.16g(0.264몰)의 혼합물을 50% 소듐 히드리드 0.108g의 존재하에 알콜의 증류가 일어날 때까지 가열하였다. 반응을 종결시킨 후, 목적물을 증류시켜 93% 수율로 얻었다.

2단계

N-에톡시카르보닐-4-벤질옥시-아닐린

(코드 번호 MD 360343)

THF 90㎖ 및 물 10㎖ 중의 4-벤질옥시 아닐린 10g(0.001몰)의 용액에 중탄산나트륨 6.3g을 첨가한 후 이어서 에틸 클로로포르메이트 5.28㎖(0.055몰)을 첨가하였다. 18시간 교반한 후 반응 매질을 여과시켜 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 유기 용액을 물로 세척한 후 NaSO₄상에서 건조시켜 농축하였다. 생성물을 91% 수율로 얻었다.

융점 = 98。C ;

3단계

3-(4-벤질옥시페닐)-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 200404)

MD 화합물 1g(0.0036몰), K₂CO₃0.099g(0.00072몰) 및 MD 360287 화합물(1단계에서 얻음) 0.586g(0.0045몰)을 160。C에서 3시간 동안 교반하여 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 매질을 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 물로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시켜 농축하였다. 생성물을 이소프로판올로 재결정시켜 71% 수율로 얻었다. 이 화합물은 실시예 2의 화합물과 동일한 물리적 특성을 가진다.

[실시예 24]

3-[4-[3-(2-페닐메틸-1,3-디옥솔란-2-일)프로필]-페닐]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 360334)

1단계

2-[2-(페닐메틸)-1,3-디옥솔란-2-일]에탄올

(코드 번호 360370)

이 화합물은 실시예 4의 2단계에 기재한 방법에 의해 [2-(페닐메틸)-1,3-디옥솔란-2-일]아세트산 에틸 에스테르로부터 얻었다(Synthesis 451, 1982년).

2단계

2-(페닐메틸)-2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥솔란

(코드 번호 360371)

CH₂Cl₂200㎖중의 360370 화합물 37.8g(0.181몰)의 용액에 CBr₄120.4g(0.363몰)을 첨가한 후, 이어서 트리페닐포스핀 95.2g(0.363몰)을 서서히 첨가하고, 반응 매질을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 여과시킨 후, 유기상을 농축하여 생성물을 81% 수율로 얻었다.

3단계

[[2-(페닐메틸)-1,3-디옥솔란-2-일]에틸]트리페닐포스포늄 브로마이드

(코드 번호 360372)

디옥산 200㎖ 중의 360371 화합물 33g(0.1217몰)의 용액에 트리페닐포스핀 31g(0.1217몰)을 첨가하고 이 혼합물을 20시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 침전물을 여과시키고 디옥산 및 에틸 에테르로 세척하여 생성물을 81% 수율로 얻었다.

융점 = 225。C ;

동일한 방법으로 다음 화합물을 얻었다.

·2-페닐-2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥솔란(Tetrahedron Letters, 제28권, 제1397페이지, 1987년)으로부터 얻은

[2-(2-페닐-1,3-디옥솔란-2-일)에틸]트리페닐포스포늄 브로마이드

융점 = 228。C ;

·2-시클로헥실-2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥솔란(실시예 27)으로부터 액상물로 얻은

[2-(2-시클로헥실-1,3-디옥솔란-2-일)에틸]-트리페닐포스포늄 브로마이드

4단계

2-(p-니트로신나밀)-2-(페닐메틸)-1,3-디옥솔란

(코드 번호 360373)

이 화합물은 실시예 22의 3단계에 기재한 방법에 의해 액상물로서 얻었다.

동일한 방법으로 다음 화합물을 얻었다.

·2-(p-니트로신나밀)-2-페닐-1,3-디옥솔란

(코드 번호 360384)

융점 = 82。C ;

·2-(p-니트로신나밀)-2-시클로헥실-1,3-디옥솔란

(코드 번호 360416)

5단계

2-[3-(4-아미노페닐)프로필]-2-(페닐메틸)-1,3-디옥솔란

(코드 번호 360374)

이 화합물은 실시예 22의 4단계에 기재한 방법에 의해 얻었다.

융점 = 55。C;

동일한 방법으로 다음 화합물을 얻었다.

·2-[3-(4-아미노페닐)프로필]-2-페닐-1,3-디옥솔란

(코드 번호 360385)

융점 = 68。C

·2-[3-(4-아미노페닐)프로필]-2-시클로헥실-1,3-디옥솔란

(코드 번호 360417)

6단계

2-[3-(4-(에톡시카르보닐아미노)페닐]프로필]-2-(페닐메틸)-1,3-디옥솔란

(코드 번호 360375)

이 화합물은 실시예 23의 2단계에 기재한 방법에 의해 얻었다.

동일한 방법으로 다음 화합물을 얻었다.

·2-[3-(4-에톡시카르보닐아미노)페닐]프로필-2-페닐-1,3-디옥솔란

(코드 번호 360386)

융점 = 66℃

·2-[3-[4-(에톡시카르보닐아미노)페닐]프로필]-2-시클로헥실-1,3-디옥솔란

(코드 번호360420)

융점 = 70 ℃

7단계

3-[4-3-2(2-페닐메틸-1,3-디옥솔란-2-일)프로필]-페닐]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 360334)

이 화합물은 실시예 23의 3단계에서 기재한 방법에 의해 얻었다.

동일한 방법으로 다음 화합물을 얻었다.

·3-[4-[3-(2-페닐-1,3-디옥솔란-2-일)프로필]페닐]-5(R)]메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 360332)

·3-[4-[3-(2-시클로헥실-1,3-디옥솔란-2-일)프로필]페닐]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 360354)

융점 = 86℃;

[실시예 25]

3-[4-(5-페닐-4-옥소펜틸)페닐]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 360394)

이 화합물은 MD 360334 화합물(실시예 24)로부터 실시예 9의 방법에 의해 58% 수율로 얻었다.

융점 = 105。C;

동일한 방법으로 대응하는 디옥솔란으로부터 다음 화합물을 얻었다.

·3-[4-(4-페닐-4-옥소부틸)페닐]5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 360401)

·3-[4-(4-시클로헥실-4-옥소부틸-페닐]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 360399)

융점 = 86。C;

[실시예 26]

3-[4-(5-페닐-4-히드록시펜틸-페틸]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 360395)

이 화합물은 M 360394 화합물로부터 실시예 14의 방법에 의해 얻었다.

융점 = 72。C;

동일한 방법으로 대응하는 케톤으로부터 다음 화합물을 얻었다.

·3-[4-(4-페닐-4-히드록시부틸)페닐]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 360402)

·3-[4-(4-시클로헥실-4-히드록시부틸)페닐]5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

[실시예 27]

2-시클로헥실-2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥솔란

(코드 번호 360414)

1단계

3-브로모-1-시클로헥실-프로파논

CH₂Cl₂200㎖ 중의 1-시클로헥실-1-온-2-프로판 0.255몰의 용액을 10°내지 15。C로 냉각시키고, HBr 가스 기포를 통과시켰다. 반응이 종결된 후, 반응 매질을 NaHCO₃포화 수용액으로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켜 농축하여 목적물을 유상물로서 얻었다.

2단계

2-시클로헥실-2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥솔란

벤젠 600㎖ 중에 전(?) 단계에서 얻은 화합물 0.223몰의 용액에 추가로 에틸렌 글리콜 0.58몰 및 p-톨루엔 술폰산 2.5g을 용해시키고 생성된 물을 제거하면서 환류시켰다. 반응 시작 후 3시간 30분 후, 이 용액을 NaCl 포화 용액엥붓고 유기상을 Na₂SO₄상에서 건조시켜 농축하고 실리카 상에서 크로마토그래피(용츌제 : 헵탄 : CH₂Cl₂= 60:40)하여 정제시켰다.

[실시예 28]

3-[4-(4,4,4-트리플루오로-3(R)-메톡시부톡시(페닐]-5(R)-메톡시에틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 360316)

톨루엔 80㎖ 중의 MD 370503 화합물(실시예 7) 0.0229몰의 용액에 t-부틸암모늄 브로마이드 0.029몰, 메틸 술페이트 0.068몰 및 50% 및 NaOH 수용액 7.3㎖를 첨가하였다. 반응 매질을 1시간 동안 교반시켜 에틸아세테이트 상에 부었다. 유기상을 물로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켜 농축하였다. 실리카 상에서 크로마토그래피(용출제 : 에틸 아세테이트 :헵탄= 40:60)하여 목적물을 85% 수율로 얻었다.

동일한 방법으로 다음 화합물을 얻었다.

·3-[4-(4,4,4-트리플루오로-3(R)-벤질옥시부톡시)페닐]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논

(코드 번호 MD 360317)

[실시예 29]

3-[4-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부록시)페닐]050메톡시메틸-2-옥사졸리디논의 라세미 혼합물

(코드 번호 MD 370167)

이 화합물은 실시예 5의 방법에 의해 얻었다.

융점 = 89。C

일반식(I)의 유도체가 향정신성 분야에서 보여주는 약리학적 활성, 특히 잠재성 항우울제 및 안정제로서의 활성에 대해 동물을 실험 대상으로 하여 연구되어 왔다.

항우성 활성은 문헌[M. JALFRE, B. BUDHER, A. COSTON, G. MOCQUET 및 R.D.PORSOLT ; Arch. Int. Pharmacodyn. 제259권, 제194 내지 222페이지. 1982년]에 기재된 방법에 따른 쥐에 있어서의 5-HTP 상승 작용의 분석에 의해 알려져 왔다. 화합물의 투여량을 5-히드록시-트립토판(5-HTP)로 1차 처리한 지 1시간 후 복강내로 투여하는 것과 병용하여 경구 투여하는 경우, 실험 동물의 50% (ED₅0)가 일반적인 전율 증상 또는 상동증(트리클링, 머리를 흔듦)을 보이는 것을 쥐에서 관찰하였다. 실시예로서 나타낸 본 발명에 의한 화합물 중 일부에 대한 상기 분석 결과를 아래 표에 기재하였으며, 문헌[J. T. LITCHFIELD 및 F. WILCOXON ; J. Pharmacol. Exp. Ther. 제96권, 제99페이지, 1949년]의 방법에 ek라 쥐를 대상으로 산출한 시험 화합물 중 일부의 급성 독성도 기재하였다.

상기 결과는 본 발명의 화합물이 내인성 및 외인성 우울증의 치료를 위한 치료제로서 사용되는 향정신성 의약, 특히 잠재성 항우울제 및 안정제의 제조에 사용될 수 있다는 것을 보여준다.

이들 의약은 당 업계에 공지된 다양한 제약적 형태, 특히 경구 투여용, 주사용 또는 직장 투여용으로 조성물을 제형한 형태로 인간 또는 온혈 동물에게 투여할 수 있다.

경구 투여용으로서, 상기 조성물은 공지의 담체 및 결합제, 충진제. 윤활제 및 봉해제와 같은 부형제를 사용하여 종래 기술에 의해 정제, 드라지, 캡슐제, 용액제, 시럽제 또는 현탁액제의 형태로 제형화될 수 있다.

주사액 형태의 투여용으로서, 본 발명의 조성물은 제약상 허용되는 유성 또는 수용성 액상 담체를 함유하는 주사 용액제, 현탁액제 또는 유화제 형태로 제형화할 수 있다.

직장 투여용우로서, 본 발명의 조성물을 종래의 좌약용 기재를 함유하는 좌약제의 형태로 제형화할 수 있다.

활성 성분, 즉 일반식(I)의 유도체 및 그의 제약상 허용되는 염의 치료학적 활성량은 투여 경로, 환자의 체중 및 사용한 활성 성분의 치료학적 역가에 좌우된다.

경구 투여에 의한 투여량은 활성 성분 10㎎/㎏일(1회 또는 수회 투여), 직장 투여에 의한 투여량은 활성 성문 5㎎/㎏일(1회 또는 수회 투여용 좌약제)로 이루어지는 것이 일반적이다.

Claims

부분입체이성질체 또는 거울상이성질체이거나 또는 시스형 또는 트랜스형이거나 또는 라세미체를 포함한 이들 형태의 혼합형인 다음 일반식(I)의 3-아릴-2-옥사졸리디논 유도체.

상기 식에서, -R₁은 H 또는 C₁-C₄알킬이고, -X는 R₂가 H 또는 할로겐인 경우 산소 원자이거나, 또는 R₂가 H인 경우 메틸렌기 또는 -CH=CH-기이고, -n은 X가 산소 원자 또는 메틸렌기인 경우 1 또는 2이고, X가 -CH=CH-기인 경우 0또는 1이고, -R₃및 R₄는 각각은 독립적으로 H, C₁-C₄알킬, C₄-C₇시클로알킬, 페닐 또는 벤질이고, -R₅는 H 또는 C₁-C₄알킬이고, -R₆은 C₁-C₄알킬, CHF₂, CF₃, CF₃CF₂, C₄-C₇시클로알킬, 페닐 또는 벤질이고, -R₄및 R₆은 또한 함께 -(CH₂)₃- 또는 -(CH₂)₄-사슬을 형성할 수 있고, -R₅및 R₆은 또한 함께 -(CH₂)₄- 또는 -(CH₂)₅-사슬을 형성할 수 있고, -R₇은 H, C₁-C₄알킬, C₂-C₅아실 또는 벤질이다.
제 1항에 있어서, -R₁이 H 또는 CH₃이고, -R₂가 H이고, -X가 산소 또는 CH₂이고, -n이 1 또는 2이고, -R₃, R₄및 R₅가 H 또는 CH₃이고, -R₆이 CH₃또는 CF₃이고, -R₇이 H, CH₃또는 아세틸임을 특징으로 하는 유도체.
제1항에 있어서, -R₁이 CH₃이고, -R₂가 H이고, -X가 산소이고, -n이 1 또는 2이고, -R₃, R₄및 R₅가 H이고, -R6이 CF₃이고, -R₇이 H임을 특징으로 하는 유도체.
제1항에 있어서, -R₁이 CH₃이고, -R₂가 H이고, -X가 메틸렌이고, -n이 1 또는 2이고, -R₃, R₄및 R₅가 H이고, -R₆이 CF₃이고, -R₇이 H임을 특징으로 하는 유도체.
제1항에 있어서, -R₁이 CH₃이고, -R₂가 H이고, -X가 -CH=CH-이고, -n이 0 또는 1이고, -R₃, R₄및 R₅가 H이고, -R₆이 CF₃이고, -R₇이 H임을 특징으로 하는 유도체.
제1항에 있어서, -R₁이 CH₃이고, -R₂, R₃, R₄, R₅및 R₇이 H이고, -n이 1이고, -R₆이 CF₃이고, -X가 산소임을 특징으로 하는 유도체.
제6항에 있어서, 2개의 비대칭 탄소 원자가 (R)배위임을 특징으로 하는 유도체.
생리학상 허용되는 담체 및 1종 이상의 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항 기재의 일반식(I)의 유도체를 함유함을 특징으로 하는 향정신성 제약 조성물.
a) 다음 일반식의 화합물

(상기 식에서, R1은 상기 일반식(I)에서 정의한 바와 같음)을 다음 일반식의 화합물

(상기 식에서, -Z₁은 OTs, OMs 또는 할로겐이고, -R₃및 R₄는 H이고, -n, R₅, R₆및 R₇은 상기 일반식(I)에서 정의한 바와 같음)로 0-알킬화시키거나,

b) 다음 일반식의 화합물

(상기 식에서, -Y는 할로겐이고, -R₃내지 R₇및 n은 일반식(I)에서 정의한 바와 같음)을 다음 일반식의 화합물

(상기 식에서, R1은 C₁-C₄알킬임)과 축합시키거나,

c) 다음 일반식의 화합물

(상기 식에서, n 및 R₃내지 R₇은 일반식(I)에서 정의한 바와 같음)의 이중결합을 수소첨가반응시키거나,

d) 다음 일반식의 화합물

(상기 식에서, R₆이 CHF₂, CF₃또는 CF₃CF₂가 아닌 것 외에는 X, n, R₁, R₃, R₄및 R₆은 일반식(I)에서 정의한 바와 같음)의 C=0기를 C-OH기로 환원시키거나,

e)C₁-C₄알킬 카르보네이트를 다음 일반식의 화합물

(상기 식에서, R₇이 C₂-C₅아실이 아닌 것 외에는 n, X 및 R3 내지 R7은 일반식(I)에서 정의한 바와 같음)과 축합시키거나,

f) 다음 일반식의 화합물

(상기 식에서, R7이 C₂-C₅아실이 아닌 것 외에는 n, X 및 R₃내지 R₇은 일반식(I)에서 정의한 바와 같음)을 C₁-C₄알킬 할로겐화물로 알킬화시키거나,

g) 다음 일반식의 화합물

(상기 식에서, n, X 및 R₃내지 R₇은 일반식(I)에서 정의한 바와 같음)을 다음 일반식의 화합물

(상기 식에서, -R₁은 C₁-C₄일킬이고, -Z는 Ts 또는 Ms임)과 축합시키거나,

h) 다음 일반식의 화합물

(상기 식에서, n, X 및 R₃내지 R₇은 일반식(I)에서 정의한 바와 같음)을 다음 일반식의 화합물

(상기 식에서, R₁은 C₁-C₄알킬임)과 축합시키거나,

i) 다음 일반식의 화합물

(상기 식에서, -R₁은 C₁-C₄알킬이고, -n, X 및 R₃내지 R₇은 일반식(I)에서 정의한 바와 같음)을 산 수용액으로 가수분해시키거나,

j) 다음 일반식의 화합물

(식중의 여러 기들은 일반식(I)에서 정의한 바와 같음)을 아실화시키거나, 또는

k) 다음 일반식의 화합물

(식중의 여러 기들은 일반식(I)에서 정의한 바와 같음)을 염기로 가수분해함으로써 탈아실화시키고, 임의로 이들 반응 (a) 내지 (k)에 의해 얻은 화합물을 할로겐과 반응키시는 후속 단계를 수행함을 특징으로 하는 제1항 기재의일반식(I)의 유도체의 제조 방법.