JPH04502335A - ３―アリルオキサゾリジノン誘導体、その調製プロセスおよび治療への利用 - Google Patents

３―アリルオキサゾリジノン誘導体、その調製プロセスおよび治療への利用

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JPH04502335A
JPH04502335A JP2514789A JP51478990A JPH04502335A JP H04502335 A JPH04502335 A JP H04502335A JP 2514789 A JP2514789 A JP 2514789A JP 51478990 A JP51478990 A JP 51478990A JP H04502335 A JPH04502335 A JP H04502335A
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ジャロウ，フランソワ　―　ザビエル
ロベイ，ビンセンツオ
コエニッグ，ジャン　―　ジャック
ショフス，アライン
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ドラランド　ソシエテ　アノニム
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    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３−アリルオキサゾリジノン誘導体、その調製プロセスおよび治療への利用 本発明は、新規３−アリール−２−オキサゾリンノン誘導体、その調製プロセス 、および治療への利用に関する。
さらに詳細には、これらの誘導体は化学式二に相当し、式中、Ｒ１は、Ｈまたは Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｘは、酸素原子、メチレン基、または−ＣＨ＝ＣＨ−基； ｎは、Ｘが酸素原子、またはメチレン基の場合に、ｌまたは２、Ｘが−ＣＨ＝Ｃ Ｈ−基の場合に、０または１、Ｄは、酸素原子、またはＲ＝ＨまたはＣ１〜Ｃ４ アルキルである、ＮＯＲ基；Ｒ３は、Ｃ３〜Ｃ４アルキル、Ｃｓ　Ｃ？シクロア ルキル、フェニル、またはベンジル基；Ｒ７およびＲ′２のそれぞれは独立に、 酸素原子、またはＣ＋　Ｃ４アルキル、Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル、フェニルま たはベンジル基；および、Ｒ’　ｔおよびＲ８はさらに、共に、（ＣＨ２）！− １または−（ＣＨＩ）、−鎖を形成する、を表わす。
誘導体（Ｉ）は１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含むことに、さらに注目す べきである。これらはそれ故、ジアステレオ異性体または鏡像異性体、あるいは シスまたはトランス型、またあるいは、ラセミ体を含む、これらすべての形態の 混合物の形で、存在することができる。
本発明はそれ故、Ｒ，＝ＣＨ！　、Ｘ＝酸素、Ｒｔ　＝　Ｒ’　！＝Ｈ，ｎ＝１ または２、およびＤ＝酸素、である化学式（Ｉ）のラセミ化合物を除く、十分定 義された各種の形態を含む。
上記化学式（１）は特に、Ｒ，＝Ｈ１またはＣＨ，；Ｘ＝酸素、またはＣＨ２； ｎ＝１、または２；Ｒ２＝Ｒ’、＝Ｈ１またはＣＨ，；Ｒ，＝Ｃ，−Ｃ，アルキ ル；およびＤが酸素、Ｎ−ＯＨ，またはＮ−０ＣＲ，、である誘導体を含む。
Ｒ，＝ＣＨ，；Ｘ＝酸素；ｎ＝１または２；Ｒ２＝Ｒ’２＝Ｈ；　Ｒｓ　＝ＣＨ ５；および、Ｄが酸素、である誘導体：Ｒ，＝ＣＨ，；Ｘ＝酸素；ｎ＝１または ２；Ｒ２＝Ｒ’ｌ＝Ｈ；Ｒｓ　＝ＣＨ５；および、Ｄが（Ｅ）Ｎ−ＯＨ１である 誘導体：　Ｒ＋　＝ＣＨ５；　Ｘ＝メチレン；ｎ＝１または２　；Ｒ，＝Ｒ’２ ＝Ｈ；Ｒ，＝ＣＨ２：および、Ｄが酸素、である誘導体：Ｒ，＝ＣＨ２；Ｘ＝メ チレン；ｎ＝１または２　；　Ｒｔ　＝Ｒ’ｔ＝Ｈ；　Ｒｓ　＝ＣＨ５；および 、Ｄが（Ｅ）Ｎ−ＯＨ１である誘導体：Ｒ＋＝ＣＨ＊；ＸがＣＨ＝ＣＨを表わす ：ｎ＝０またはｌ＋Ｒｔ誘導体、および、Ｒ，＝ＣＨ，；ＸがＣＨ＝ＣＨを表わ す；ｎ＝０または１　；　Ｒ，ｘ　＝Ｒ’ｚ＝Ｈ：　Ｒ−＝ＣＨ５：および、Ｄ が（Ｅ）Ｎ−ＯＨ１を表わす誘導体が、特に注目される。
本発明はさらに、誘導体（Ｉ）の調製プロセスに関する。これらのプロセスは、 主として２種の一般的合成経路に基づく。
これらの経路の第１のものは、２−オキサゾリンノン部分を含む物質を作成する こと（計画１および２）、〉Ｃ＝Ｄの前駆体基を含む鎖をこの物質につなぐこと （計画３から６）、および、最後にこの前駆体基を＞Ｃ＝Ｄに変換すること（計 画７）、から成る。
反対に、これらの経路の第２のものは、最初に＞Ｃ＝Ｄの前駆体基を含む鎖を作 成すること（計画８から１１）、この鎖に対し、２−オキサゾリンノン部分を含 む物質を作成し、つなぐこと（計画１２から１４）、および最終的に、前駆体基 を＞Ｃ＝Ｄに変換すること（計画７）、から成る。
これらの１４個の計画は、以下に示される。別に記述されない限り、この計画中 に表わされる記号、Ｒ＋、Ｘ、ｎ、Ｒ２、Ｒ’、、Ｒ８およびＲは、化学式（Ｉ ）と同様の意味をもつ。
特表千４−５０２３３５　（４） さらに、下式の化合物が二 計画１５及び１６で得られる。
ＴＨＦ中での、エチルクロロホルメートのようなアルキルクロロホルメートを用 いた、室温での縮合。
７に２ＣＯｉのような塩基存在下での、加熱（約１５０”Ｃ）による縮合。この 反応は立体化学を維持する。
７ａＬｉＢｒおよびｎＢｕｓ　ＰＯ存在下、トルエン中での濃縮。
８　塩基、特にＮａＨ存在下、ＴＨＦのようなアブロティツク溶媒中、５５−６ ０°Ｃでの縮合。
９　水素、および触媒、特に加湿あるいは非加湿の、１０％パラジウム−炭素存 在下、メタノール、またはエタノールのようなアルコール溶媒中での脱ベンゼン 化。
１０　塩基、特にイミダゾール、および３−ブチルジメチルクロロシラン存在下 、ＴＨＦ、またはＤＭＦのようなアブロティツクな有機溶媒中でのアルコールの ０−シリレーション。
１０ａ塩化アンモニウム存在下での、粉末鉄を用いたニトロ誘導体の還元。
１１　フルオリド、特にテトラブチルアンモニウムフルオリド存在下、有機溶媒 、特にＴＨＦ中での加水分解。
１２　塩化オキサリル、ＤＭＳＯｌおよび塩基、特にトリエチルアミン存在下、 塩化メチレンのようなアブロティツクな有機溶媒中での酸化。
１３　塩基、特にに、ｃｏｘ存在下、メチルエチルケトン、またはＤＭＦのよう な無水有機溶媒中での０−アルキレーション、または水酸化ナトリウムのような アルカリ金属水酸化物存在下、ＤＭＦおよび／またはＴＨＦのようなアブロティ ツクな有機溶媒中での０−アルキレーション。
１４　塩基、特にＫｍ　Ｃｏ、　、およびホルムアミドの存在下、有機溶媒、特 にジオキサン中で、好ましくは還流状態での縮合、または、 ＬＤＡ　（リチウムジイソプロピルアミド）存在下、溶媒混合液、特にＤＭＳＯ ／ＴＨＦ中での濃縮。
１５　加湿あるいは非加湿の、１０％パラジウム−炭素、またはＰ　ｔ　Ｏ２の ような触媒存在下、有機溶媒、特に酢酸エチル中での水素の大気圧下の水素添加 、または、加湿あるいは非加湿の、１０％パラジウム−炭素、またはＰｔ０ａの 存在下、アルコール溶媒、特にエタノール中での、水素圧、特に５ａｔｍでの水 素添加、または、加湿あるいは非加湿の、１０％パラジウム−炭素の存在下、ア ルコール溶媒、特にエタノール中での、水素圧、特に９ａｔｍでの水素添加。
１６　好ましくは、シリカおよび塩化鉄水和物存在下、有機溶媒、特にアセトン 、またはメチルエチルケトン中での加水分解。
１７　好ましくは、アルコール溶媒（例えば、ＥｔＯＨ）中、および塩基（例え ば、ＮａＨＣＯｌ）存在下、（Ｃ，−Ｃ，アルコキシ）アミンまたはヒドロキシ ルアミン塩を用いた縮合。
１７ａアルコール溶媒、特にエタノール中での、ヒドロキシルアミンを用いた縮 合。
１８　好ましくは、酢酸のような酸の存在下、塩化メチレンのような有機溶媒中 での、例えば、ピリジニウムジクロメートを用いた酸化。
１９　アルカリ金属水酸化物、特に水酸化ナトリウム存在下、アブロティツクな 有機溶媒、特にＤＭＦ中でのＯ−アルキレーション。
２０　リチウムポロヒドリド存在下、ジメトキシエタンのようなアブロティツク な有機溶媒中、あるいはＬｉＡＩＨ，存在下、ＴＨＦのような有機溶媒中での還 元。
２１　塩基、特に４−ジメチルアミノピリジン、またはＥｔｓＮ存在下、有機溶 媒、特にピリジン、あるいはＣＨｔ　ＣＩ！を中での縮合。
２２　Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ第５９巻、７５５ページ（１９７６） による。
上記計画中の、Ｒ４およびＲ’ａのそれぞれは、独立に、Ｃ，−Ｃ，アルキルで あり、あるいは、Ｒ４およびＲ°４は、共に−（ＣＨｔ）２−１または−（ＣＨ ｔ）ｓ−鎖を形成することに、さらに注目すべきである。
以下の調製は、発明を説明するために、例として与えられる。
例１ ３−　（４−（３−ヒドロキシブトキシ）フェニル〕−５−メトキシメチル−２ −オキサゾリンノンのジアステレオ異性体のラセミ混合物 （コード番号　ＭＤ　３７００４７） ２７、５　ｇ　（０，１１２ｍｏｌ）の１−トシルオキシ−３−ブタノールを２ ５０ｒｎｌのメチルエチルケトンに溶解した溶液に対して、２８．２　ｇ　（０ ，２ｍｏｌ）のに２ＣＯｓ、および２２、８　ｇ　（０，’　１０２ｍｏｌ）の ３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メトキシメチル−２−オキサゾリジノン （コード番号　ＭＤ　７８０２３２）を添加する。混合液を還流にて、４時間３ ０分加熱する。ろ過および濃縮後、残留物を２００１ｎＩのＣＨ，ｃｉ２に溶解 し、有機層をＮａＣＡて飽和した水で洗浄し、Ｎａｚ　ＳＯ４を通して乾燥させ 、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、溶出液：ＣＨ２ＣＡ’２　 ：　９８　；ＣＨ，ＯＨ：　２）による精製後、目的の生成物が７０％の収率で 得られた。
融点５８°Ｃ； ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δｐｐｍ：　１．２　（３Ｈ）　；　１．８　（２Ｈ ）　；２．５　（１ｅｘｃｈ、　Ｈ）　；　３．４　（３Ｈ）　；３、６　（２ １（）　；　３．７−４．２　（５１（）　：４、７　（Ｉｔ（）　；　６．８ 　（２Ｎ）　；　７．４　（２Ｈ）　；ＩＲ（ＫＢｒ）　ｖ　ｃｍ−’　：　３ ４００、ｌ７５０．１７３０例２ ３−　（４−（３（Ｒ）−ヒドロキシブトキシ）フェニル）　−５（Ｒ）−メト キシメチル−２−オキサゾリジン（コード番号　３７０１２０） 段階ｌ： ３−（４−ベンジルオキシフェニル）アミノプロパン−１，２−ジオール（Ｒ） （コード番号　ＭＤ　２００４１８） オートクレーブした１、　５　ｋｇの４−ベンジルオキシアニリン（７，５６４ ｍｏｌ）に、２０１．４　ｇの１．４−ジオキアスピロ（４，５）デカン−２− メタノール（Ｓ）メシレート（８，０４８ｍｏｌ）および１．８８　Ａのトリエ チルアミン（１３，５ｍｏｌ）が添加される。試薬は１４０°Ｃで、３０分間加 熱される。反応液はその後、７１のメチルエチルケトンに溶解される。溶液は水 を用いて洗浄され、次の段階に使用される。この溶液に対して、１．２　Ｉｌの ３６％塩酸が添加される。反応液は５５℃で３０分間加熱され、２０°Ｃで冷却 される。ソーダ灰汁が、ｐＨ９になるまで添加される。有機溶液は水で洗浄され 、濃縮される。
９０％の収率で、生成物が得られる；融点１０２℃；〔α）　ｏ　”＝＋　１２ ．７°　（Ｃ＝１、ＣＨ，ＯＨ）。
段階２： ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−５（Ｒ）−メトキシメチル−２−オキサ ゾリジノン （コード番号　ＭＤ　２００４０４） ａ）１００ｍｌのトルエンに対する１　３　ｇ　（０，０４７５ｍｏｌ）の化合 物、ＭＤ　２００４１８の懸濁液に対して、還流で、６、２＋＋＋１！（０，０ ５２ｍｏｌ）の炭酸エチル、および２−のＩＭトルエンの沸点に達するまで蒸留 が行われる。冷却後、ＣＨ＊　Ｃｆ　！が添加され、有機溶液は水で洗浄され、 Ｎａ１ｓＯａを通して乾燥された。濃縮後、１４ｇの３−（４−ベンジルオキシ フェニル）−５（Ｒ）−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノン（コード番号 　ＭＤ２２０２０１）が得られる：融点１５７℃：　〔α）　Ｄ！０＝−４１’ （ｃ＝Ｉ、ＣＨ＊Ｃ１ｔ）。
ｂ）　１５　ｇ　（０，０５ｍｏｌ）の以前に得られた生成物（ＭＤ２２０２０ １）に対して、１００ｒｄのトルエン、および１８、９　ｇの硫酸メチル、１． ８　ｇの硫酸水素テトラブチルアンモニウム、ＩＯ−の水、およびｌＯｇのＮａ ＯＨが添加される。試薬は、１／２時間加熱される。反応液はイソプロピルエー テルで抽出され、目的の生成物８３％の収率で得られる；融点ＩＯピｃ　：　（ （Ｚ）　ｏ　”＝−４１，５℃（Ｃ＝Ｌ　ＣＨ２Ｃ１２）。
同一手順を用い、しかし適当な試薬がら開始して、３−（４−ベンジルオキシフ ェニル）　−５（Ｓ）−メトキシメチル−２−オキサゾリジノン（コード番号　 ３４０１９０）：融点１０１″Ｃ；　（（２）　Ｄ　”＝＋４１．９°　（Ｃ＝ １、ＣＨｚ　Ｃ４７！　）、同様に、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−５ （Ｒ）−エトキシメチル−２−オキサソリジノン（コード番号　ＭＤ　２３０２ ４２）：融点７８℃：　ｌ：α）　Ｄ　ＩＯ”　３５．９°（ｃ＝　１、ＣＨｓ 　Ｃ１！ｘ　）；　ＩＲ（ＫＢｒ）ｖｃｍ−’：　１７５０，１７３５、が得ら れた。
段階３： ３−（４−ヒドロキシフェニル’）　−５（Ｒ）−メトキシメチル−２−オキサ ゾリジノン （コード番号　ＭＤ　２００４０５） ２−６ｇの５０％加湿１０％Ｐｄ／Ｃ存在下、１３ｇ（ｏ、　０４７ｍｏｌ）の 化合物、ＭＤ　２００４０４の８０−エタノール、および４０ｍ１のＣＨ，Ｃｉ 、溶液に対して、正常圧下で、水素流を通した。
反応終了後、溶液はろ過され、濃縮される。目的生成物は１００％収率で得られ た。融点１１２℃；（（Ｚ）　ｏ　”＝　６７°　（ｃ＝１、ＣＨｓ　ＯＨ）； 　ＩＲ（ＫＢ　ｒ）　ｖｃｍ−’　：　３２６０．１７３０゜同一手順を用い、 しかし対応する試薬から開始して、３−（４−ヒドロキシフェニル’）　−５（ Ｓ）−メトキシメチル−２−オキサゾリジノン誘導体（コード番号　ＭＤ　２０ ０７１７）：融点１１４℃；　〔α）＋１”＝＋６６６　（ｃ＝１．ＣＨｓ　Ｏ Ｈ）　、同様に、３−（４−ヒドロキシフェニル）−５（Ｒ）−エトキシメチル −２−オキサゾリジノン誘導体（コード番号　ＭＤ　２３０２４３）：融点９２ °Ｃ；　〔α）Ｄ！０＝　５８．９°　（ｃ＝ＬＣＨｓ　ＯＨ）；　ＩＲ（ＫＢ ｒ）ｖｃｍ−’：　３３００．１７７０、が得られた。
段階４： ３−（４−（３（Ｒ）−ヒドロキシブトキシ）フェニル）−５（Ｒ）−メトキシ メチル−２−オキサゾリジン（コード番号　ＭＤ　３７０１２０） １００−のメチルエチルケトンに対して、１４．６　ｇ（０，０５９ｍｏりの１ −１−シルオキシ−３−ブタノール（Ｒ）　（Ｈｅｌｖ、　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔ ａ、第６７巻、８９ページ、＋９８４）、１４、８　ｇ　（０，１ｍｏｌ）のに −Ｃｏｔ、および１８　ｇ　（０，０５３ｍｏｌ）の化合物、ＭＤ　２００４０ ５が添加される。混合液は、還流下で、５時間加熱され、ろ通抜、反応液は濃縮 され、酢酸エチルに溶解され、水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥され、 濃縮される。生成物はフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、溶出液：ＣＨ，Ｃ １＊　：　９５　；　ＣＨ，ＯＨ：　５）　により精製サレる：融点７６℃：　 〔α）　％°＝　−５０，７°　（ｃ＝１、ｃＨｔ　Ｃｆｚ　）。
同一手順を用い、しかし１−）シレー上−３−ブタノール（Ｒ）を化合物、ＭＤ 　２００７１７と反応させることにより、３−　（４−（３（Ｒ）−ヒドロキシ ブトキシ）フェニル）　−５（Ｓ）−メトキシメチル−２−オキサゾリジノン（ コード番号　ＭＤ　３７０１２３）：融点４４℃、〔α）　ｏ　”＝＋　３３° （ｃ＝１１ＣＨｔ　Ｃｌ１２　）が得られる。
同様に、１−トシルオキシ−３−ブタノール（Ｓ）（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ １第４７巻、３８５０ページ、１９８２）を化合物、ＭＤ　２００４０５と反応 させることにより、３−　（４−（３（Ｓ）−ヒドロキシブトキシ）フェニル） 　−５（Ｒ）−メトキシメチル−２−オキサゾリンノン　（コード番号　ＭＤ　 ３７０１２２）が、化合物、ＭＤ２００７１７と反応させることにより、３−（ ４−（３（Ｓ）−ヒドロキシブトキシ）フェニル〕−５（Ｓ）−メトキシメチル −２−オキサゾリジノン（コード番号　ＭＤ　３７０１２１）が得られる。
例３： ３−　（４−（２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エトキシ 〕フェニル）−５（Ｒ）−メトキシメチル−２−オキサゾリンノン （コード番号　ＭＤ　３７０２９６） ５０ｍｌのＤＭＦ溶液に対して、３　ｇ　（０，０７６ｍｏｌ）の６０％ＮａＨ を添加し、７５ｒｎｌのＤＭＦに溶解した１６ｇ　（０，０７６ｍｏｌ）の化合 物、ＭＤ　２００４０５（例２、段階３）を１５分以内に添加する。その後、温 度を２０℃に保ちながら、２５−のＤＭＦに溶解した０、　８３６ｍｏｌの２− （２−メシルオキシエチル）−２−メチル−ジオキソランを添加する。反応液を 室温に２４時間放置し、氷水に移す。水層をＣＨ，ｃｉ、で抽出し、有機層を硫 酸マグネシウムに通して乾燥させる。生成物は、シリカカラム（溶出液：へブタ ン：４０；酢酸エチル＝６０）による精製後、４４％の収率で得られる；融点４ ８°Ｃ；　（（Ｚ）　ｏ　”＝−３２，８°　（ｃ＝１゜ＣＨ２Ｃｊ’　ｔ　） ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δＩ）ｐｌ：　１．４　（３Ｈ）　；　２．２　（２ Ｈ）　；　３．４　（３Ｈ）　：３、６　（２Ｈ）　： ３．９　（４Ｈ）　；　３．７−４．３　（４Ｈ）　；４、７　（ＩＨ）　；　 ６．８　（２Ｈ）　；　７．４　（２Ｈ）　；ＩＲ（ＫＢｒ）　ｖ　ｃｍ−’　 ：　１７４０゜目ＣＮＭＲ：Ｃｑ　：Ｉ５５．６　；１５４．４　；１３１．５ 　；１０８．７　；Ｃ）Ｉ　：１２０．２　．１１４．９　；７１．２；ＣＩ２ 　：　７２．７　；６４．６；６４．３；４７．５；３８．２；ＣＨ３：　５９ ．６　．２４．４ 同一の方法で、３−　（４−（３−（２−メチル−１゜３−ジオキソラン−２− イル）プロポキシ〕フェニル〕−５（Ｒ）−メトキシメチル−２−オキサゾリン ノン（コード番号　ＭＤ　３７０５０６）：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δｐｐｍ 　：　１．３５（３１（）　；　１．８Ｃ４Ｈ）　；３．４（３Ｈ）　；３．６ （２Ｈ） ３．７−４．２（４Ｈ）　；３．９（４Ｈ）　：、ｉ、７（ＩＨ）　；　６．８ （２Ｈ）　；７．４（２Ｈ）　； ［Ｒ（ＫＢｒ）　ｖ　ｃｍ−’　：　１７５０、融点６７°Ｃ１・３−（４−（ ２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エトキシ〕フェニル）− ５（Ｒ）−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリンノン （コード番号　ＭＤ　２３００４６）：’ＨＮＭＲ（ＣＩ）Ｃｈ）δｐｐｍ　： 　１．４（３Ｈ）　；　２．１５（２Ｈ）　：３　（ｌ　ｅｘｃｈ、　Ｈ）　； 　３．９（４）１）３．６−４．２（６Ｈ）　；４．６（ＩＨ）　；６．２（２ Ｈ）　；　７．４（２８）　；［Ｒ（ＫＢｒ）ｖ　ｃｍ−’　：　３４８０．１ ７５０（（Ｚ）　ｏ　２ｏ＝　４０．２°　（Ｃ＝ｌ、ＣＨＩ　（、Ｌ　”）； 融点１３２°Ｃ１収率９６％、 ・３−　（４−（１，４−ジオキソアスピロ（４，４）ノナン（１，４）−６− イル−メトキシ）フェニル）〕−５（Ｒ）−メトキシメチル−２−オキサゾリジ ノン（コード番号　ＭＤ　２３０２０４）：（（Ｚ）　ｏ　”＝−４４，８°　 （ｃｍ１．ＣＨＩ　ＯＨ）；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｊ）δｐｐｍ　：　１．４− ２．６（７Ｈ）　；　３．４（３８）　；３．６（２Ｈ）　；３．８−４．２（ ８Ｈ）　；４．７（ｌ）Ｉ）　；６．９（２Ｈ）　ニア、４（２８）　； オイル、 が得られた。
例４： ３−　（４−（３−オキソブトキシ）フェニル〕−５（Ｒ）−メトキシメチル− ２−オキサゾリンノン（コード番号　ＭＤ　３７０２６８） 方法１ １５ｒｎｌの塩化メチレンに１．９　ｇ　（５，０７ｘ　１０−”ｍｏｌ）のピ リジニウムジクロメートを溶解した溶液に対して、酢酸１滴および分子ふるい４ 人が添加される。そして、その後１ｇ（Ｄ化合物、ＭＤ　３７０１２０（例２） （３，３８Ｘ１０−’ｍｏｌ）を５ｒｎＩの塩化メチレンに溶解した溶液がＯ″ Ｃで添加される。０°Ｃで、３０分後、混合液は室温まで温度を上げられ、５ｇ のセライトが添加される。ろ過、および濃縮後、残留物はエチルエーテルに溶解 される。有機層が濃縮され、沈澱はイソプロピルエーテル／エチルエーテル（８ ０／２０）の混合液に溶解される。目的の生成物は、８０％の収率で得られる； 融点４９°Ｃ； （（Ｚ）　ｏ　”＝−４２，６°　（ｃｍ１．ＣＨ２ＣＩ！２　）；’ＨＮＭＲ （ＣＤＣ１３）δｐｐｍ　：　２．２（３Ｈ）；２．８５（２）１）；３．４（ ３Ｈ）　；３．６（２Ｈ）　；３．８−４．４（４Ｈ）　；４．７（１）１）： ６．８（２Ｈ）；７．４（２８）　；ＩＲ（ＫＢｒ）　ｖ　ｃＦ’　：　１７５ ０．１７１０方法２ ２９４　ｇ　（０，８７１ｍｏｌ）の化合物、ＭＤ　３７０２９６（例３）の２ ．５１アセトン溶液に対して、１０分以内に、６００ｇの（Ｆｅｃｚ３．６Ｈ２ ０，Ｓ　ｘＯｚ　）ｎが添加される。攪拌４時間後、反応液はろ過され、Ｎ　ａ 　２　Ｓ　Ｏ４を通して乾燥され、濃縮される。生成物は７４．１％の収率で得 られ、方法Ｉと同一の特性を有している。
前述の２種類の方法の一方により、 ・３−　（４−（４−オキソペントキシ）フェニル〕−５（Ｒ）−メトキシメチ ル−２−オキサゾリンノン（コード番号　ＭＤ　３７０５０７） ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δｐｐｍ　：　２　（２Ｈ）　；　２．１５（３Ｈ） 　；２．６（２Ｈ）　；３．４（３Ｈ）　；３．６（２Ｈ）：３．９（４Ｈ）　 ； ４、６５（ＩＨ）　；　６．８（２Ｈ）　；？、４（２Ｈ）　； ＩＲ（ＫＢｒ）　ｖ　ｃｍ−’　：　１７６０．１７１０　。
（（Ｚ）Ｄ　”＝　４０．３°　（ｃｍ１、ＣＨｚＣＩ！＊）；融点＝７０″Ｃ １ ・３−　（４−（３−オキソブトキシ）フェニル〕−５（Ｒ）−ヒドロキシメチ ル−２−オキサゾリンノン（方法１） （コード番号　ＭＤ　２３００４７） ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δｐｐｍ　＋　２．２（３Ｈ）　；　２．９（２Ｈ） 　；３．３−４．３（４Ｈ）　；４．２（２Ｈ）　；４．７（ＩＨ）　；　５． ２（１ｅｘｃｈ、　Ｈ）　；６．９（２Ｈ）　；７．５（２８）　；ＩＲ（ＫＢ ｒ）　ｖ　ｃｍ−’　：　３４５０．１７２０　；〔α）Ｄ”＝−４９，４°　 （ｃｍ１．ＣＨ，ＯＨ）；融点＝１２６℃、 ・３−　（４−（１−才キソー２−シクロペンチルメトキシ）フェニル）　−５ （Ｒ）−メトキシメチル−２−オキサゾリンノン （コード番号　ＭＤ　２３０２００） 融点７０°Ｃ；　（（Ｚ）Ｄ　”＝−５１，２°　（ｃｍ１、ＣＨ，ＯＨ）； ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δｐｐｍ　：　１．８−２．６（７Ｈ）　；　３．４ （３Ｈ）　；３．６６（２Ｈ）；　３．８−４．２（４Ｈ）　；４．７（ＩＨ） 　：６．９（２Ｈ）　ニア、４（２Ｈ）　； ちまた得られた。
例５： ３−　（４−（３−Ｎ−ヒドロキシイミノブトキシ）フェニル）　−５（Ｒ）− メトキシメチル−２−オキサゾリジノン（ＥおよびＺ混合物） （コード番号　ＭＤ　３７０２９８） ３、５　ｇ　（０，０５ｍｏｌ）のヒドロキシルアミン塩酸塩、および４．２　 ｇ　（０，０５ｍｏｌ）の重炭酸ナトリウムの２４−水溶液に対して、１．２　 ｇ　（０，０４ｍｏｌ）の化合物、Ｍｏ　３７０２６８（例４）の８０ｒｄエタ ノール溶液が添加される。攪拌３０分後、反応液は濃縮され、水およびＣＨｚＣ ｌｔの混合液に溶解される。存機層はＮａ２ＳＯ４を通して乾燥され、濃縮され る。エタノールからの再結晶後の生成物は、７３％の収率で得られる： 融点１０５℃； 〔α）　Ｄ　！０”−４０，３°　（ｃｍＩ、ＣＨ，Ｃｚ２）；’ＨＮＭＲ（Ｄ ＭＳＯｄ＃）δｐｐｍ　：　１．８５（３Ｈ）　；　２．７（２Ｈ）　；３、３ ５（３Ｈ）　；　３．６（２Ｈ）　；３．７−４．３（４Ｈ）　；４．８（ＩＨ ）　；６．９（２）１）　；７．４（２Ｈ）　；１０．３（１ｅｘｃｈ、　Ｈ） 　； ＩＲ（ＫＢｒ）　ｖ　ｃｍ”　：　３４３０．１７３０同様の方法で、以下の物 質が得られた：・３−　（４−（３−Ｎ−ヒドロキシイミノブトキシ）フェニル 〕−５−メトキシメチル−２−オキサゾリジノン（コード番号　ＭＤ　３７０３ ０７） ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ）δｐｐｍ　：　ｔ、ｓ、　および１．８５（３Ｈ） ２．７（２Ｈ）　；　３．３５（３Ｈ）　：３．６（２Ｈ）　；３．７−４．３ （４Ｈ）　；４．８（１）１）　；６．９（２Ｈ）　；７．４（２Ｈ）　；　１ ０．３（１ｅｘｃｈ、　Ｈ）　；［Ｒ（ＫＢｒ）　ｖ　ｃｍ−１＋　３３５０． １７４０　；・３−　（４−（３−Ｎ−メトキシイミノブトキシ）フェニル〕− ５−メトキシメチル−２−オキサゾリジノン（コード番号　ＭＤ　３７０３２６ ） ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）６１１１１ｍ　：　１．８５、および１．９（３Ｈ） ２．７（２Ｈ）　；３．４（３Ｈ）　；３．６（２Ｈ）　；３，８（３８）　； ３．８−４．３（４８）　；４．７（ＩＨ）　；６．８（２Ｈ）　；７．４（２ ８）　；［Ｒ（ミクロセル）　ｖ　ｃｍ−’　：　１７５０　；・３−　（４− （３−Ｎ−メトキシイミノブトキシ）フェニル）−５（Ｒ）−メトキシメチル− ２−オキサゾリジノン （コード番号　ＭＤ　３７０２９９） ｒＲ（ミクロセル）　ｖｃｍ−’　：　１７６０．１７３０　；（（Ｚ）　ｏ　 ”＝　３９．４°　（Ｃ＝Ｌ　ＣＨＩ　ＣＩ！ｓ　）：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３ ）６９１１ｍ　：　１．８５、および１．９０（３Ｈ）２．７（２）１）　；３ ．４（３Ｈ）　；３．６（２８）　；３．８（３Ｈ）　。
３．７−４．３（４Ｈ）　；４．７（ＩＨ）　；６．８（２１（）　ニア、４（ ２Ｈ）　；・３−　（４−（４−Ｎ−ヒドロキシイミノペントキシ）フェニル） −５（Ｒ）−メトキシメチル−２−オキサゾリジノン （コード番号　ＭＤ　３７０５０８） ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩＩ）δｐｐｍ　：　１．９（３Ｈ）　；　１．８−２．７ （４８）　；３．４（３Ｈ）　；３．６（２Ｈ）　；３．７−４．２（４Ｈ）　 ；４．７（ＩＨ）　；６．９（２Ｈ）　；７．４（２Ｈ）　；９．１（１ｅｘｃ ｈ、　Ｈ）　； ＩＲ（ＫＢｒ）　ｖ　ｃｍ−’　：　３４６０．１７４０．１７２０　。
Ｃａ〕ｏ　”＝　３９°　（ｃ＝１、ＣＨｔ　Ｃｌ　ｚ　）　；融点８３℃ ・３−　（４−（３−Ｎ−ヒドロキシイミノブトキシ）フェニル）−５（Ｒ）− ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノン （コード番号　ＭＤ　２３０００１） ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ、）δｐｐｍ　：　１．９　、および１．９５（３Ｈ） ２．７（２Ｈ）　、３．６−４．４（６Ｈ）　；４．８（ＩＨ）　；　５．３（ １ｅｘｃｈ、　Ｈ）　；７（２Ｈ）　；７．４（２Ｈ）　； ｔｏ、５（ｌ　ｅＸｃｈ、Ｈ）　； ＩＲ（ＫＢｒ）ｖ　ｃｍ−’　：　３４５０．１７３０．１７００　。
〔α）ｏ””　４７．４°　（ｃｍｌ、ＣＨｚ　ＯＨ）；融点３−　（４−（３ （Ｅ）　−Ｎ−ヒドロキシイミノブトキシ）フェニル）　−５（Ｒ）−メトキシ メチル−２−オキサゾリンノン（Ｅ） （コード番号　ＭＤ　２３００５０） ２４　ｇ　（８，１８Ｘ　１０−”ｍｏｌ）の化合物、ＭＤ　３７０２６８（例 ４）を２４０ｄの９６°エタノールに溶解した溶液に対して、４０分以内に、９ ．１　ｇ　（０，１３ｍｏｌ）のヒドロキシルアミン塩酸塩が添加される。攪拌 １時間３０分後、目的の生成物はろ過され、８０％の収率で得られる；’ＨＮＭ Ｒ（ＣＤＣＩりδｐｐｍ　：　１．８（３Ｈ）；２．６（２８）　：３．３（３ Ｈ）　；３．６（２Ｈ）；３．６−４．４（４Ｈ）　；４．８（ＩＨ）；６．９ （２Ｈ）；７．５（２Ｈ）　；１０．２Ｃ１ｅｘｃｈ、　）ｌ）　； ＩＲ（ＫＢｒ）　ｖ　ｃｍ−’　：　３４２０．１７３０　。
〔α）　ｏ　””　４１．４°（Ｃ＝　Ｉ、　ＣＨＩ　Ｃ１２）　：融３−　（ ４−（３ＣＺ）−Ｎ−ヒドロキシイミノブトキシ）フェニル）　−５（Ｒ）−メ トキシメチル−２−オキサゾリジノン （コード番号　ＭＤ　２３００６２） この化合物は、ＭＤ　３７０２９８（例５）のＥ、およびＺの混合物のクロマト グラフィ（シリカ、溶出液：ＣＨｔ　Ｃ１２：　９７　；イソプロパツール＝３ ）により得られた：融点１１４℃； ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ）δｐｐｍ　：　１．８５（３Ｈ）　；　２．７（２ Ｈ）：３．３（３Ｈ）　；３、５５（２Ｈ）　；　３．６−４．２５（２Ｈ）　 ；４、１５（ＩＨ）　；　４．６−５（ＩＨ）　；６、９（２１（）　＋７．５ （２Ｈ）　；１．０．４（ＩＨ）　；ＥＲＣＫＢｒ）ｖ　ｃｍ−’　：　３２４ ０．１７３０例８： ３−　（４−（３−オキソ−２，２−ジメチルブトキシ）フェニル）　−５（Ｒ ）−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノン （コード番号　ＭＤ　２３０１０９） 段階Ｉ： ２．２−ジメチル−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エタ ノール （コード番号　ＭＤ　２３０＋０３） ３５　ｇ　（０，０７３ｍｏｌ）の２，２−ジメチル−２−（２−メチル−１， ３−ジオキソラン−２−イル）酢酸エチルエステルの５０ｍ１ＴＨＥ溶液か、ｏ ’ｃで、１５分以内で、７．２３　ｇ　（０，１９ｍｏｌ）のＬ　ｉＡ　ｊ’　 Ｈ４の３００ＷＬＩＴＨＦ懸濁液に添加される。その後、反応液は２０ｍｔ’の 水で加水分解される。ろ過および濃縮後、生成物は９２％の収率で得られる。
ＩＲ（ＫＢｒ）　ｖ　ｃｍ−’　：　３４５０．２９８０．２８８０　。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：１（６Ｈ）：　１．２（３８）　：　３．５（２Ｈ ）：４（４Ｈ）［δｐｐｍ１ 段階２： ２−メチル−２−（２−（４−ニトロフェノキシ）−１，１−ジメチルエチル） −１，３−ジオキソラン（コード番号　ＭＤ　２３０１０５） １、６　ｇ　（０，Ｏ１ｍｏｌ）の化合物、ＭＤ　２３０１０３の１３ｍｔ’Ｄ ＭＦ溶液に対して、０．４８　ｇ　（０，０１ｍｏｌ）の５０％ＮａＨが添加さ れる。攪拌１５分後、１．３２ｇ　（０，００８４ｍｏｆ）のパラクロロニトロ ベンゼン溶液が添加され、室温で、３０分間攪拌される。
反応液は水に注がれ、イソプロピルエーテルで抽出される。有機層は、ＮａＣ７ で飽和した水で洗浄され、Ｎａｔ　ＳＯ４を通して乾燥され、濃縮される。生成 物は、フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、溶出液：ヘプタン二８０；酢酸エ チル＝２０）により、精製される。収率：６８％；オイル： ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩＩ）δｐｐｍ　：　１．１（６Ｈ）：１．３（３Ｈ）：４ （６Ｈ）；６．９（２Ｈ）　；　８．１（２Ｈ） 段階３： ２−メチル−２−（２−（４−アミノフェノキシ）−１，１−ジメチルエチル） −１，３−ジオキソラン（コード番号　ＭＤ　２３０１０６） ５０％加湿の１０％Ｐｄ／Ｃ存在下で、１８．４ｇ（６５，４Ｘ　１０−”ｍｏ ｌ）の化合物２３０１０５の１８０ｍｊ’エタノール溶液に対して、水素流が正 常圧で、３時ｒｍａｏ分通される。ろ過、および濃縮後、生成物はフラッシュク ロマトグラフィ（シリカ、溶出液：酢酸エチル：３０；ヘプタン＝７０）により 精製される。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１２）δＰＩ）ＩＩＩ　：　１．０５（６Ｈ）　；　１．３ （３Ｈ）；３．３（２ｅｘｃｈ、　Ｈ）　；　３．７（２Ｈ）　；３．９（４Ｈ ）　：　６．７（４Ｈ）　；ＩＲ（ミクロセル）　ｖ　ｃｍ−’　：　３４６０ ．３４５０段階４： Ｎ−（４−（２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，１− ジメチルエトキシ）フェニル）−１，４−ジオキソアスビロ（４，５）デカン− ２−メタンアミン（Ｒ） （コード番号　ＭＤ　２３０１０７） ８、８　ｇ　（０，０３５ｍｏｌ）の化合物、ＭＤ　２３０１０６　；　１２． ６ｇ　（０，０３６ｍｏｌ）の１．４−ジオキソアスビロ（４，５）デカン−２ −メタノール（Ｓ）トシレート、および５．４　ｇ　（０，０５４ｍｏｌ）のト リエチルアミンが、容器中、１３０−１４０°Ｃで、２時間加熱される。冷却後 、反応混合物は酢酸エチルに溶解される。有機層は、ＮａＣ１で飽和した水で洗 浄され、濃縮される。生成物は、クロマトグラフィ（シリカ、溶出液：ヘプタン ８゜−酢酸エチル２０）後に得られる。収率：６３％。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　δｐｐｍ　：　１．１（６Ｊ（）：１．３５（３ｆ （）：１、６（１０）１）　；　３．２（２Ｈ）　：３．６−４．５　（ＩＯＨ はｌ　ｅｘｃｈ、）　；６、６５（４Ｈ） ＩＲ（ミクロセル）　ｖ　ｃｒｎ−’　：　３４００（α）Ｄ　”＝−１，２６ （ｃｍｌ、ＭｅＯＨ）段階５： ３〔４°−（３−才キソー２，２−ジメチルブトキシ）フェニルコアミノプロパ ン−１，２−ジオール（Ｒ）（コード番号　ＭＤ　２３０１０８） ０、７　ｇ　（１，７Ｘ　Ｉ　Ｏ−”ｍｏｌ）の化合物、Ｍ　Ｄ　２３０１０７ の３．５７ｎｌＴＨＦ溶液に対して、３．５１ｎｌの６Ｎ塩酸が滴下される。１ 時間後、反応液は水に注がれ、酢酸エチルで抽出される。有機層は、水で洗浄さ れ、Ｎａｔ　ＳＯ４を通して乾燥され、濃縮される。収率８０％。ＩＲ（ミクロ セル）　ｖ　ｃｍ−’　＋　３４００Ｓ１７１０段階６： ３−　（４−（３−オキソ−２，２−ジメチルブトキシ）フェニル）　−５（Ｒ ）−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリンノン （コード番号　ＭＤ　２３０１０９） 化合物、ＭＤ　２３０１０８．３．９　ｇ　（０，０１３９ｍｏｌ）の５０−ト ルエン溶液は、還流下で加熱され、１．８８　ｇ（０，０１５９ｍｏｌ）の炭酸 ジエチルが、９０″Ｃで、その後、除徐に４．３ｍｏｌ／ｆのメトキシドナトリ ウム溶液が０．３２　ｍｌ添加される。
アルコールを蒸留後、反応液は濃縮される。残留物は酢酸エチルに溶解される。
有機層は、水で洗浄され、乾燥され、濃縮される。生成物はカラムクロマトグラ フィ（シリカ、溶出液：　ＣＨ，Ｃｆｔ　’）の後に得られる；融点＝１０９° Ｃ； 〔α）　ｏ　！６＝−４４，４°　（ｃｍＬ　ＭｅＯＨ）；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ Ｉりδｐｐｍ　：　１．２５（６Ｈ）　；　２．２（３Ｈ）；３．９（６８）； ４、７ＣＩＨ）　：６．９Ｃ２Ｈ）　；７．４（２Ｈ）　；ＩＲ（ＫＢｒ）　ｖ 　ｃｍ−’　：　３４５０．１７４５−１７２５例９： ３−　（４−（３−オキソ−２，２−ジメチルブトキシ）フェニル）−５（Ｒ） −メトキシメチル−２−オキサゾリジノン （コード番号　ＭＤ　２３００７３） ２、９　ｇ　（０，００９ｍｏｌ）の化合物、ＭＤ　２３０１０９の４０ｒｎｌ ｌ−ルエン懸濁液に対して、３．８ｇの５０％水酸化ナトリウム、０．３ｇのテ トラブチルアンモニウムプロミド、および３．６　ｇ　（０，０２９３ｍｏｌ） の硫酸メチルが添加される。攪拌１０分後、反応液は水に注がれる。有機層は水 で洗浄され、ＮａｔＳＯａを通して乾燥、濃縮され、生成物はクロマトグラフィ （シリカ、溶出液：酢酸エチル：５０；ヘプタン：５０）後に得られる。
融点７５°Ｃ；（α）ｏ２°＝−５２°　（ｃｍ　１．　ＭｅＯＨ）　：’ＨＮ ＭＲ（ＣＤＣ１３）δＩ）Ｉ）ｍ　：　１．２５（６Ｈ）　；　２．２（３Ｈ） ；３．６（２Ｈ）：３、７−４．２（２Ｈ）　；３．９（２Ｈ）　；４、６５（ ＩＨ）　：６．８（２Ｈ）　ニア、　４（２＋（）　；”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ ）δｐｐｍ　：　ｃｑ　：　２１１．９：　１５５．８　；　１５４．９　；１ ３２；　４８．４　。
ＣＨ：　１２０．３　．１１５．１　．７１．３゜Ｃ）１２　：　７４．９　、 ７２．８　：　４７．８　。
ＣＨ３：　２５．８　、２２ ＩＲ（ＫＢｒ）ｖ　ｃｍ−’　：　１７３５．１７１５例１０： ３−　（４−（４−オキソペンチル）フェニル〕−５（Ｒ）−ヒドロキシメチル −２−オキサゾリンノン（コード番号　ＭＤ　２３０１１６） 段階ｌ： ２−（ｐ−ニトロシンアミル）−２−メチル−１，３−ジオキソラン （コード番号　ＭＤ　２３０１１１） ２２６．４ｙＪＴＨＦ中の６１８ｍｍｏｌＬＤＡに対して、０°Ｃで、２８．８ 　ｇ　（６２，、２ｍｍｏｌ）の（２−メチル−ジオキソラン−２−イル−２− エチル）トリフェニルホスホニウムプロミドの６０ｍｌＤＭＳＯ溶液が添加され る。０°Ｃで１時間後、４０ｍ１のＴＨＦに溶解した７、８ｇ（５１，６ｎｏｎ ｏ　Ｉ　）のｐ−ニトロベンズアルデヒドが添加される。反応液は、ＮＨ４Ｃｆ で飽和した溶液で加水分解され、エチルエーテルで抽出される。有機層は、Ｎａ ｔ　ＳＯ４を通して乾燥、濃縮される。フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、 溶出液：ヘブタン：７０；酢酸エチル＝３０）による精製後、生成物は、４８％ の収率で得られる。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１２）δｐｐｍ　：　１．３（３Ｈ）：２．６（２Ｈ）；４ （４Ｈ）：５、７−６、５（２Ｈ）　＋７．４（２Ｈ）　：８．１（２Ｈ）： 段階２： ２−（４−アミノシンアミル）−２−メチル−１，３−ジオキソラン （コード番号　ＭＤ　２３０１１２） オートクレーブ中の、０．８ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ存在下の、８　ｇ　（３２ｍｍ ｏｌ）の化合物、ＭＤ　２３０１１１の１００−エタノール溶液は、Ｓ　ａｔｍ 下で、４時間、水素処理される。ろ過、濃縮、フラッシュクロマトグラフィ（シ リカ、溶出液：ヘブタン＝５０：酢酸エチル＝５０）による精製後、生成物は８ ９％の収率で得られる。
融点＜　５０　’Ｃ； ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩりδｐｐｍ　：　１．３５（３Ｈ）：２．４−２．８（２ Ｈ）：３．６（２ｅＸＣｈ、　Ｈ）　；　４（４Ｎ＞：５、５−６．３（２Ｈ） 　；６．６（２）１）　；７．２（２Ｈ）　： ＩＲ（ミクロセル）　ｖ　ａｍ−’　：　３４６０．３４４０段階３゜ ２−（４−アミノフェニルプロピル）−２−メチル−１，３−ジオキソラン （コード番号　ＭＤ　２３０１１３） オートクレーブ中、１．５　ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ存在下の、１５、４　ｇ　（７ ０，２３ｍｍｏｌ）の化合物、ＭＤ　２３０１１２の１００ｍ１エタノール溶液 が、９　ａｔｍ下で、１時間、水素処理される。ろ過、および濃縮後、１５．５ 　ｇの目的の生成物（液体）が得られる。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δＩ）ｐｍ　：　１．２５（３Ｈ）＋１．６（４Ｈ） ；２．４５（２Ｈ）＋３．５（２ｅｘｃｈ、　Ｈ）：３、８５（４Ｈ）　：６． ５５（２Ｈ）　；６．９（２Ｈ）　；［Ｒ（ミクロセル）　ｖ　ｃｍ−’　：　 ３４６０．３３５０段階４： （４−（３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル〕フェ ニル）−１，４−ジオキソアスピロ（４，５）デカン−２−メタンアミン（Ｒ） （コード番号　ＭＤ　２３０１１４） １　ｇ　（４，５ｍｍｏｌ）の化合物、ＭＤ　２３０１１３、および１．６２　 ｇ　（４，９７ｍｍｏｌ）の１．　４−ジオキソアスビロ（４，５）デカン−２ −メタノール（Ｓ）トシレートの混合物に対して、０．７３ｇ（１ｍ／、７．２ ３　ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンが添加され、混合物は１４０°Ｃで、５時間 加熱される。反応液は水に溶解され、酢酸エチルで抽出される。有機層は食塩水 で洗浄され、その後、Ｎａ２５Ｏａを通して乾燥される。液体としての生成物が 、フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、溶出液：ヘブタン＝４０：酢酸エチル ：６０）の後、収率５９％で得られる。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　δｐｐｍ　：　１．２（３Ｈ）；１．５（ＩＯＨ） ；１．６（４Ｈ）；２．４（３Ｈ）　；３．１５（３１（）　；３．８（４Ｈ） 　；３、６−４．５（３Ｈ） ＩＲ（ミクロセル）　ｖ　ｃｍ−’　：　３４００　：Ｃａ’Ｊ　ｏ　”＝　Ｚ 　９°　（ｃｍ１．ＭｅＯＨ）段階５： （４−（４−オキソペンチル）フェニルコアミノプロパン−１，２−ジオール（ Ｒ） （コード番号　ＭＤ　２３０１１５） この化合物は、例８の段階５と同一の手順に従って、得られた。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩりδｐｐｍ　：　１．８（２Ｈ）；２（３Ｈ）；２．４（ ４Ｈ）；２、７−３．３（３Ｈ）　：３．１（３Ｈ）；３、６（２Ｈ）　＋３． ３（ＩＨ）　；６．５（２Ｈ）　；６、９（２Ｈ） 段Ｎ６： ３−　（４−（４−オキソペンチル）フェニル〕−５（Ｒ）−ヒドロキシメチル −２−オキサゾリンノン（コード番号　ＭＤ　２３０１１６） この化合物は、例８の段階６と同一手順に従って、得られた。
融点＝１１０℃； Ｃａ）、”°＝　−５０，７°　（ｃｍ１、ＭｅＯＨ）；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ ，）δｐｐｍ　：　１．８（２Ｈ）；２．０５（３Ｈ）；２、２−２．７（４Ｈ ）　：２．７５（ＩＨ）　；３、６５−４．１０（２Ｈ）　；４．６５（ＩＨ） 　ニア、　１（２Ｈ）　；７．４（２Ｈ）　；［Ｒ（ＫＢｒ）ｖｃｍ−’　：　 ３４６０．１７２０例１１： ３−　（４−（４−オキソペンチル）フェニル〕−５（Ｒ）−メトキシメチル− ２−オキサゾリジノン（コード番号　ＭＤ　２３００８３） この化合物は、例９と同一手順に従って、例１０の段１１ｉ６で得られた化合物 から、収率１００％で、得られた。
融点＜５０℃； （α）　、　”°＝　−５６，９°　（ｃｍｌ、ＭｅＯＨ）；’ＨＮＭＲ（ＣＤ Ｃ１３）δＩ）ｐｍ　：　１．９（２Ｈ）；２．１（３Ｈ）；２．４５（４Ｈ） ；３、４（３Ｈ）　；３．６（２８）　；３．９（２Ｈ）　：４、７（ＩＨ）　 ；７．１（２）１）　；７．４（２Ｈ）　；［Ｒ（ＫＢｒ）　ｖ　ｃｍ−’　： 　１７５０．１７１０例１２： ３−　（４−（４（Ｒ）−ヒドロキシペンチル）フェニル）　−５（Ｒ）−メト キシメチル−２−オキサゾリンノ（コード番号　ＭＤ　２３０２３８） 段階ｌ： ４〜ターブチルジメチルシリルオキシメチル−１−二トローベンゼン （コード番号　ＭＤ　２３０２４５） パラニトロベンジルアルコール４６５．４ｇ（３，０３９ｍｏｌ）の２．５１Ｄ ＭＦ溶液に対して、３１０ｇ（４，５５９ｍｏｌ）のイミダゾール、さらに、５ ０４ｇ　（３，３４７ｍｏｌ）のターブチルジメチルクロロシランが添加される 。室温で、１時間の攪拌後、反応液は水に注がれる。水層が塩して乾燥、濃縮さ れる。オイル： ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩりδｐｐｍ　：０．２（６Ｈ）；１（９Ｈ）；４．９（２ Ｈ）ニア、　６（２Ｈ）　：８．２（２Ｈ）　：［Ｒ（ミクロセル）　ｖ　ｃｍ −’　：　１５２０．１３４０．１０３０．８４０段階２： ４−ターブチルジメチルシリルオキシメチルアニリン（コード番号　ＭＤ　２３ ０２４６） ０、　Ｉ　Ｎ塩化アンモニウム７７２ｍ１に対して、以前に得られた化合物、Ｍ Ｄ　２３０２４５を７７．２　ｇ　（０，２８８ｍｏｌ）および１２０．９　ｇ の粉末鉄が添加され、混合液は２時間還流で加熱される。冷却後、２０ｍ１の濃 縮アンモニアが添加され、反応液はろ過され、トルエンで抽出される。有機層は 水で洗浄され、Ｎａｔ　ＳＯ４を通して乾燥、濃縮される。
沸点０．０　ｌｍｍＨｇ：　８８−９３℃：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δｐｐｍ 　：　０．２（６Ｈ）；１．０５（９Ｈ）；３．６（２Ｈ）；４、８（２Ｈ）　 ；６．７５（２Ｈ）　；７．２（２）１）　；［Ｒ（ミクロセル）　ｖ　ｃｍ− ’　：　３４５０．３３５０段階３： ３−　（４−（ターブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル）　−５（Ｒ ）−メトキシメチル−２−オキサゾリンノン （コード番号　ＭＤ　２３０２４７） ３−メトキシ−プロパン−１，２−ジオール（Ｒ）トシレー）４３．８ｇ　（０ ，１６８ｍｏｌ）の２００ｍ１トリエン溶液に対して、ホスゲンの＋、９ａ−ｉ ルトルエン溶液１３０ｍ１、および、さらに３７．８　ｇ　（０，２５２ｍｏｌ ）のジエチルアラニンが添加される。冷却後、氷水が添加され、有機層はデカン テーションで別の容器に移され、ｉ’Ｊ　ａ　２　Ｓ　０４を通して乾燥される 。この溶液はその後、化合物、ＭＤ２３０２４６（段階２）　４０ｇ　（０，１ ６８１１１０１）および４−ジメチルアミノピリジン２０．５　ｇ（０，１６８ ｍｏｌ）の　６００ｍＺ）ルエン溶液に添加される。
１／２時間の攪拌後、反応液は水に注がれ、有機層は重炭酸ナトリウム溶液、お よびその後、ＮａＣ１飽和溶液で洗浄される。濃縮後、得られた生成物＜ａ４． ５ｇ）は８００Ｗｄ！のエタノールに溶解され、１２．２ｇ（０，２１８ｍｏり のＫＯＨが粒状のまま添加されるａ］／２時間、攪拌後、反応液は水に注がれ、 塩化メチレンで抽出される。
有機層はＮａ２５Ｏａを通して乾燥、濃縮される。目的生成物は、クロマトグラ フィ（シリカ、溶出液：酢酸エチル３０、ヘプタン７０）後、収率６３％で得ら れる。
（（Ｅ）　ｏ　”＝　４６．２°　（ｃｍ１．ＣＨＩ　ＯＨ）；［Ｒ（ＫＢｒ） 　ｖ　ｃｍ−’　：　１７５５．１７３５ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｊ）δｐｐｍ　 ：０（６）１）：１（９Ｈ）：３．４（３８）；３．６（２Ｈ）；３．８−４． ２（２Ｈ）；４．７（３Ｈ）　；７．５（４Ｈ）　：融点＜５０℃ 段階４： ３−　（４−（ヒドロキシメチル）フェニル〕−５（Ｒ）−メトキシメチル−２ −オキサゾリンノン（コード番号　ＭＤ　２３０２４８） ２９、２　ｇ　（０，０８３ｍｏｌ）の化合物、Ｍ　Ｄ　２３０２４７、および テトラブチルアンモニウムフルオリド３水和物７．８ｇ　（０，０２５ｍｏｌ） （７）２００ｍ１ＴＨＦ溶液が、室温で、１２時間、攪拌され、濃縮される。生 成物は、クロマトグラフィ（シリカ、溶出液：酢酸エチル５ｏ、ヘプタン５０） 後に得られる； 融点＝６５°Ｃ； ＩＲ（ＫＢｒ）　ｖ　ｃｍ−’　：　３４００．１７５０．１７２０’ＨＮＭＲ （ＣＤＣ１，）δｐｐｍ　：　２．４（１ｅｘｃｈ、　Ｈ）：３．３５（３）１ ）：３、６（２Ｈ）　；３．８−４．２（２Ｈ）　；４、６（２Ｈ）　ニア、　 ３５（４Ｈ）　：段階５： ３−（４−カルボキシアルデヒドフェニル）−５（Ｒ）−メトキシメチル−２〜 オキサゾリジノン（フード番号　ＭＤ　２３０２５６） −６０°Ｃに冷却した、塩化オキザリ／Ｌ、　１２．４６　ｇ　（０，０９８２ ｍｏｌ）の８０ｍ１塩化メチレン溶液に対して、２０分以内に、ＤＭＳＯ１２， ７６ｇ　（０，１６３０ｍｏｌ）（７）８０ｍｌ塩化メチレン溶液が添加される 。４０分後、１９．６　ｇ　（０，０８１８ｍｏｌ）の化合物、ＭＤ　２３０２ ４８　（７）　８０−塩化メチレン溶液、さらに、１．４　ｇ　（０，４０９ｍ ｏｌ）のトリエチルアミンが添加される。室温に戻した後、３００−の水が添加 される。有機層は水で洗浄され、乾燥および濃縮される。生成物は、クロマトグ ラフィ（シリカ、溶出液：酢酸エチル７０゜ヘプタン３０）による精製の後に、 収率８ｏ％で得られた； ｉ　融点＝９６°Ｃ； ２　（α）　ｏ　”＝　７３．４°　（ｃｍ１、ＣＨ２ＣＩ！　ｔ　）　；ＩＲ （ＫＢｒ）　ｖ　ｃ＋ｎ−’　：　１７４０．１６９０ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１２ ）　δｐｐｍ　：　３．４（３１（）　；３．７（２８）　：３、８−４．３（ ２８）　；４．８（ＩＨ）　；７、８（４８）　；９．８（ＩＨ） 段階６： ３−　（４−Ｃ４（Ｒ）−ヒドロキシペンチル）フェニル）−５（Ｒ）−メトキ シメチル−２−オキサゾリンノ（コード番号　ＭＤ　２３０２３Ｂ） ２（Ｒ）−ヒドロキシブロビルトリフェニルホスホニウムイオダイド３．３　ｇ 　（０，００７Ｊ２ｍｏｌ）（Ｈｅｌｖ、　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ、第５９巻、 ７５５−７５７ページ、１９７６）　、１．３４　ｇ（０，００５６９ｍｏｌ） の化合物、ＭＤ　２３０２５６、およびに２　ＣＯｓ　２．９　ｇ　（０，０２ １３ｍｏｌ）の１０ｍｊジオキジオキソン溶液び１．５−ホルムアミドが、還流 で、２０時間加熱される。ろ過、および濃縮後、得られた不飽和生成物は、３０ −のＤＭＦに溶解することにより精製され、０．５８ｇのイミダゾール、および ０．９４　ｇ　（０，００６２５ｍｏりのターブチルジメチルクロロシランが添 加される。２４時間の攪拌後、反応液は水に注がれる。シリル化された生成物は 、塩化メチレンで抽出され、クロマトグラフィ（シリカ、溶出液：酢酸エチル５ ０、ヘプタン５０）により、収率３６％で精製される。得られた生成物０．８４ 　ｇが、０、６５　ｇのテトラブチルアンモニウムフルオリド存在下、１５ｒｎ ｌのＴＨＦに、１２時間溶解される。濃縮およびクロマトグラフィ（シリカ、溶 出液：酢酸エチル＝７０：へブタン：３０）による精製後、（５０％加湿）１０ ％パラジウム−炭素存在下で、１０−のメタノールに溶解した０、　５３　ｇ　 （０，ＯＯ１８ｍｏｌ）の精製不飽和生成物が、正常圧下で水素処理される。目 的生成物は、クロマトグラフィ（シリカ、酢酸エチル二６０：へブタン：４０） 後、収率５５％で得られる： （（Ｚ）　、　”°＝　−４５，８°　（ｃｍ１、ＣＨ，（１２）；ＩＲ（ＫＢ ｒ）　ｖ　ｃｍ−１：　３４００．１７３５融点４７°Ｃ９ ’ＨＮＭｌ？（ＣＤＣ１，）δｐｐｍ　：　１．２（３）１）：１．５（４Ｈ） ：１．８（１ｅｘｃｈ、　Ｈ）　；　２．６（２Ｈ）：３、４（３８）　：３． ６（２８）　；３、７−４．２（３Ｈ）　；４．７（ＩＨ）　；７、２（２Ｈ） 　＋７．４（２）１）　：同様に、 ・３−　（４−（４（Ｓ）−ヒドロキシペンチル）フェニル）　−５（Ｒ）−メ トキシメチル−２−オキサゾリンノン（コード番号　ＭＤ　２３０２３９）が得 られた；融点５３°Ｃ：　Ｃａ〕ｏ　２０＝−３５，９°　（ｃｍ　１、ＣＨ， Ｃｆ、）； ＩＲ（ＫＢｒ）シｃｍ−’　：　３４００．１７４０’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，） 　δｐｐｍ　：　１．１（３Ｈ）：１．６（５Ｈは１　ｅｘｃｈ、）；３．４（ ３１（）： ３、６（２Ｈ）　：３．７−４．２（３Ｈ）　；４、７（ＩＨ）　ニア、　１（ ２Ｎ）　；７、４（２）（） 例１３： ３−　（４−（３−（２−フェニルメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル） プロピルツーフェニル〕−５（Ｒ）〜メトキシメチルー２−オキサゾリンノン（ コード番号　ＭＤ　３６０３３４） 段階１： ２−　（２−（フェニルメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル〕エタノー ル （コード番号　ＭＤ　３６０３７０） この化合物は、例８の段階■にのべられた方法に従い、〔２−（フェニルメチル ）−１，３−ジオキソラン−２−イル〕酢酸エチルエステル（合成４５１，１９ ８２）か−ら得られる： ＩＲ（ミクロセル）　シａｎ−’：３４４０　３４００；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ ３）　δｐｐｍ　：　１．９（２Ｈ）；２．８（３Ｈは１　ｅｘｃｈ、）；３、 ５−４（６１（）　； ７、２（５Ｈ）　； 段階２： ２−（フェニルメチル）−２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン （コード番号　ＭＤ　３６０３７１） ３７、８　ｇ　（０，１８１ｍｏｌ）の化合物３６０３７０の２００ｍｊｃＨ２ （１２溶液に対して、１２０．４　ｇ　（０，３６３＋ｎｏりのＣＢｒ４、およ び徐々に９５．２　ｇ　（０，３６３ｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンが添加 され、さらに反応液は室温で、Ｉ／２時間攪拌される。ろ通抜、有機層が濃縮さ れる。収率８！％； ｒＲ（ミクロセル）　ｖ　ｃｍ−’　：　３０２０．２９６０．２８８０．１６ ０５　；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）６９１ｍ　：２．２Ｃ２Ｈ＞：２．８Ｃ２Ｎ ）：３．４（２Ｈ’）：３、８（４Ｈ）　；７．２（５Ｈ） 段＃３： （２−（２−（フェニルメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル〕エチル〕 −トリフェニルホスホニウムプロミド （コード番号　ＭＤ　３６０３７２） ３３　ｇ　（０，１２１７ｍｏｌ）の化合物３６０３７１の２００艷ジオキサン 溶液に対して、３１　ｇ　（０，１２１７ｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンが 添加され、混合液は２０時間、加熱される。冷却後、沈澱はろ過され、ジオキサ ンおよびエチルエーテルで洗浄される。
収率：８１％： 融点＝２２５℃； ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１２）δｐＰｍ　：　１．６−２．２（２Ｈ）；３（２Ｈ） ；３、２−４．２（６Ｈ）　ニア、　２（５Ｈ）　；７、５−７．９（１５Ｈ） 同様に、２−フェニル−２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン（Ｔ ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　、　１９８７、第２８巻、■３９７ペ ージ）から、’（２−（２−フェニル−１，３−ジオキソラン−２−イル〕エチ ル〕　トリフェニルホスホニウムプロミド、 融点２２８℃： １ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩりδｐｐｍ　：　２−２．５（２Ｈ）　；３．４−４．４ （６Ｈ）　；７．４（５Ｈ）　ニア、　６−８（１５８）が得られ又同様に、２ −シクロへキシル−２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソランから、（ ２−（２−シクロへキシル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチルツートリ フェニルホスホニウムプロミド、液体： ＩＲ（ミクロセル）　ｖ　ｃｍ−’　：　２９２０−２８５０．１４４０−１１ １０　。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１２）δｐｐｍ　：　０．９−２．３（１３１（）　：３− ４．２（６Ｈ）　ニア、　６−８（１５Ｈ）　： か得られた。
段階４二 ２−（パラ−ニトロシンアミル）　−２−（フェニルメチル）−１，３−ジオキ ソラン （コード番号　ＭＤ　ａ６０３７３） この化合物は、例１０の段階】の手順に従って得られる：液体； ＩＲ（ミクロセル）　ｖ　ｃｍ−’　：　１５９５．１５１０．１３４０；’Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｚ）δｐｐｍ　：　２．６（２Ｈ）　：３（２Ｈ）　：３．９ （４Ｈ）　：５．８−６．８（２Ｈ）：　７．３（５Ｈ）ニア、　４（２Ｈ）　 ；８．２（２Ｈ） 同様に、 ・２−（パラ−ニトロシンアミル）−２−フェニル−１゜３−ジオキソラン （コード番号　ＭＤ　３６０３８４） ＩＲ（ミクロセル）　ｖ　ｃｍ−’　：　１５９５．１５１０．１３４０；’Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　δｐｐｍ　：　２．８−３（２Ｈ）；３．６−４．２（ ４Ｈ）；５、６−６、８（２８）　ニ ア、　１５−７．６５（７Ｈ）　；ｓ、　１（２Ｈ）　：融点＝８２℃： ・２−（パラ−ニトロシンアミル）−２−シクロへキシル−１，３−ジオキソラ ン （：ｌ−ドＩＦ号　ＭＤ　３６０４１６）［Ｒ（ミクロ−ｔｙル）　シｃｍ−’ 　：　２９２０−２８５０Ｓ１５９５−１５１０．１３９０： ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）　δｐｐｍ　：　ｏ、８−２．１（ＩＩ）ｆ）　；２ 、５−２．８（２）１）　；４（４Ｎ）　：５．７〜６．７（２Ｈ）　ニア、　 ４５（３Ｈ）　；８、２（２Ｈ）　； が得られた。
段階５： ２−　（３−（４−アミノフェニル）プロピル〕−２−（フェニルメチル）−１ ，３−ジオキソラン（コード番号　ＭＤ　３６０３７４） ＭＤ　３６０３７３を水素処理することにより得られる。
融点＝５５℃： ＩＲ（ＫＢｒ）　ｖ　ｃｍ−’　：　３４５０−３３６０．１６２０−１５１０ 　。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩＩ）δｐｐｍ　：　１．６５（４８）；２．４５（２Ｈ） ：２．８５（２Ｈ）；３．４５（２ｅｘｃｈ、　Ｈ）；３、４５−４（４Ｈ）　 ；６．５（２Ｈ）　；６、９（２Ｈ）　ニア、　２（５Ｈ） 同様に、 ・２−（３−（４−アミノフェニル）プロピルゴー２−フェニル−１，３−ジオ キソラン （コード番号　ＭＤ　ａ６０３８５） 融点＝６８℃： ＩＲ（ＫＢｒ）　ｖ　ｃｍ−’　：　３４４０−３３６０．１６３０−１６１０ ．１５１５　。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δｐｐｍ　：　１．４−２．２（４Ｈ）：２．４（２ Ｈ）；３、４５（２Ｈ）　；３．６−４．１５（４Ｈ）　；６、５（２Ｈ）　： ６．９（２Ｈ）　；７、２−７．６（５Ｈ）　： ・２−　（３−（４−アミノフェニル）プロピル〕−２−シクロへキシル−１， ３−ジオキソラン（コード番号　ＭＤ　３６０４１７） ＩＲ（ミクロセル）　ｖ　ｃｍ−’　：　３４４０−３３６０．１６２５　；’ ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩりδｐｐｍ　：　０．８−２（ＩＩＨ）；２．４（２Ｈ）； ３．４５（２ｅｘｃｈ、　Ｈ）；３．８（４Ｈ）；６、５（２Ｈ）　；６．９（ ２Ｈ） 段階６： ２−　（３−（４−（エトキシカルボニルアミノ）フェニル〕プロピル）−２− （フェニルメチル）−１，３−ジオキソラン （コード番号　ＭＤ　３６０３７５） この化合物は、重炭酸ナトリウム（６，３ｇ）存在下で、エチルクロロホルメー ト（５５，１０−”ｍｏｌ）を、ＴＨＦ／水混合液に溶解した化合物、ＭＤ　３ ６０３７４（１０−”ｍｏｌ）の溶液と反応させることにより得られる。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ　：　１．２５（３Ｈ）；１．６５（４Ｈ） ；２、５（２Ｈ）　；２．８５（２Ｈ）　；３．７（４Ｈ）　：４．２（２Ｈ） ；６．９（１ｅｘｃｈ、　Ｈ）；７−７、４（９Ｈ） 同様に、 ・２−　（３−（４−（エトキシカルボニルアミノ）フェニル〕プロピル〕−２ −フェニル−１，３−ジオキソラン （コード番号　ＭＤ　３６０３８６） ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　δｐｐｍ　：　１．２５（３Ｈ）；１．４−２．２ （４Ｈ）；２．５（２Ｈ）：３．５−４（４Ｈ）；４、２（２Ｈ）　：６．６− ７、６（ＩＯＨは１　ｅｘｃｈ、）融点＝６６℃： ・２−　（３−（４−（エトキシカルボニルアミノ）フェニル〕プロピル〕−２ −シクロへキシル−１，３−ジオキソラン （コード番号　ＭＤ　３６０４２０） 融点＝６６℃： ［Ｒ（ＫＢｒ）　ｖ　ｃｍ−’　：　３３６０．１７０５　；が得られた。
段階７： ３−　Ｃ４−（３−（２−フェニルメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル） プロピル〕フェニル〕−５（Ｒ）−メトキシメチル−２−オキサゾリンノン（コ ード番号　ＭＤ　３６０３３４） この化合物は、化合物、ＭＤ　３６０３７５（３，６Ｘ１０−２ｍｏｌ）、Ｋ、 　ＣＯｓ　（０，７２ｘ　ｌ　Ｏ−’ｍｏｌ）および化合物、ＭＤ　３６０２８ ７（例１５）を、１６０℃で、３時間、反応させることにより得られる。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１２）δｐｐｍ　：　１．６（４Ｈ）；２．５（２Ｈ）；２ ．８５（２Ｈ）；３、４（３Ｈ）　；３．４５−４．２（８Ｈ）　：４、６５（ ＩＨ）　；６．９−７．６（９Ｈ）　：（（Ｚ）　ｏ　”＝　３３．２°　（ｃ ｍ１、ＣＨ２Ｃ１ｔ　）；同様に、 ・３−　（４−（３−（２−フェニル−１，３−ジオキソラン−２−イル）プロ ピル〕フェニル）　−５（Ｒ）−メトキシメチル−２−オキサゾリジノン （コード番号　ＭＤ　３６０３３２） ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１＊）δｐｐｍ　：　１．４−２．１（４Ｈ）；２．５５（ ２Ｈ）：３、４（３Ｈ）　；３．６（２Ｈ）　：３、６−４．２（６Ｈ）　：４ ．６５（ＩＨ）　：６、９５−７．９５（９Ｈ）　； ＩＲ（ＫＢｒ）　ｖ　ｃｍ−’　：　１７５０　；〔α）Ｄ”＝　３１．９°　 （ｃｍ　１．ＣＨ２Ｃｌ２）；・３−　（４−（３−（２−シクロへキシル−１ ，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル〕フェニル〕−５（Ｒ）−メトキシメ チル−２−オキサゾリンノン（コード番号　３６０３５４）： 融点＝８６°Ｃ； が得られた。
例１４： ３−（４−（５−フェニル−４−オキソペンチル）フェニル）−５（Ｒ）−メト キシメチル−２−オキサゾリンノン （ＭＤ　３６０３９４） この化合物は、例４の方法２の手順に従って、化合物、ＭＤ　３６０３３４（例 １３）から得られた。収率５８％：融点１０５°Ｃ； 〔α）ｏ””　３５．９°　（Ｃｍ　１．ＣＨ２Ｃｌ２）：’）ｌ　ＮＭＲ（Ｃ ＤＣ１３）　δｐｐｍ　：　１．９（２Ｈ）；２．５（４Ｈ）；３．４（３Ｈ） ；３、６（２Ｈ）　；３．６５（２Ｈ）　；３、９５（２Ｈ）　：４．７（ＩＨ ）　；７．１（２Ｈ）　ニア、　２５（５１（）　；７．４５（２Ｈ）　：［Ｒ （ＫＢｒ）　ｖ　Ｃｍ−’　：　１７４０．１７１０同様に、相当するジオキソ ランから、 ・３−　（４−（４−フェニル−４−オキツブチル）フェニル）　−５（Ｒ）− メトキシメチル−２−オキサゾリンノン （ＭＤ　３６０４０１）； ＩＲ（ミクロセル）　ｖ　ｃｍ−’　：　１７５０−１７３５’ＨＮＭＲ（ＣＤ Ｃ１３）　δｐｐｍ　＋　２．０５（２Ｈ）　；　２．５−３．１（４Ｈ）；３ 、４（３Ｈ）　；３．６（２Ｈ）　；３．８−４．２（２Ｈ）　；４、６５（Ｉ Ｉ（）　；７−７、６（７１（）　；７．９（２Ｎ）　：融点＝８３℃； ・３−　（４−（４−シクロへキシル−４−オキツブチル）フェニル）　−５（ Ｒ）−メトキシメチル−２−オキサゾリンノン（コード番号　３６０３９９）融 点＝８０°Ｃ； ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δｐｐｒｎ　：　０．９−２．２（１３）１）　：２ 、２−２．７（４Ｈ）　：３．４（３Ｈ）　：３、６（２Ｈ）　：３．７−４． ２（２Ｈ）　：４．６（ＩＨ）；７．１（２Ｈ）ニ ア、　４（２Ｈ）　： が得られた。
例１５： ４−メトキシメチル−１，３−ジオキソラン−２−オン（Ｓ） （コード番号　ＭＤ　３６０２８７） ５０％水酸化ナトリウム０．１０８　ｇ存在下で、３−メトキシプロパン−１， ２−ジオール（Ｒ）　１４　ｇ（０，１３２ｍｏｌ）、および炭酸ジエチル３１ ．１６ｇ　（０，２６４ｍｏｌ）の混合物が、形成されるアルコールが蒸留され るまで加熱される。反応終了後、目的生成物は蒸留される。
沸点。、：１１７℃；収率：９３％： 〔α）ｏ”＝−３２，２°　（Ｃ＝１、ＣＨ２Ｃ１ｇ　）；［Ｒ（ミクロセル） 　シｃｍ−’　：　１７９０　；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δｐｐｍ　：　３． ４（３Ｈ）；３．６（２Ｈ）；４．３−４．９（３Ｈ）例１６： ２−シクロへキシル−２−（２−ブロモエチル）−１゜３−ジオキソラン （コード番号　３６０４１４） 段階ｌ： ３−ブロモ−１−シクロヘキシル−プロパノンｔｏ−１５°Ｃに冷却した、１− シクロへキシル−１−オン−２−プロペン（０，２５５ｍｏｌ）の２００ｙｄの ＣＨｔ　ＣＩ！＊溶液に、ＨＢｒガスが通される。反応終了後、反応液は水性Ｎ ａＨＣＯ＝飽和溶液で洗浄され、Ｎａ２ｓｏ４を通して乾燥され、目的生成物か オイルとして得られるまで濃縮される。
段階２： ２−シクロへキシル−２−（２−ブロモエチル）−１゜３−ジオキソラン 前段階で得られた化合物（０，２２３ｍｏｌ）の６０（ｌｒｎｌベンゼン溶液、 この溶液はさらに、０．５８ｍｏｆのエチレングリコール、および酸に溶かした ２５ｇのパラトルエンスルホニツクを含むが、これが形成された水を除去するた めに、還流される。３時間３０分の反応後、溶液は飽和ＮａＣ１溶液に注がれ、 有機・層はＮａｔＳＯ４を通して乾燥され、濃縮およびクロマトグラフィ（シリ カ、溶出液へブタン６０　ＣＨｚ　Ｃ１ｚ　４０）により精製される。
例１７： 段階ｌ： ２．２−ジメチル−４（Ｓ）−メトキシメチル−ジオキソラン （コード番号　３７０４８６） ９１０−の水に対して、９１０ｇの粒状のＮａＯＨ１さらに室温で、５ｊ’（Ｄ ＣＨｔ　Ｃ１’＊　、４４．４ｇ　（０，１９５ｍｏｌ）のベンジルトリエチル アンモニウムクロリド、８５５８、６ｇ　（６，５ｍｏｌ）の２．２−ジメチル −３（Ｓ）−ヒドロキシメチルジオキソラン、および１２２９．５ｇ　（９，７ ５ｍ０１）の硫酸ジメチルが添加される。反応液は、１２時間攪拌され、水に注 がれる。有機層は濃縮される。生成物は蒸留される。
沸点、。２４５℃ （α）　ｏ　２０＝＋７．９°　（ｃ＝４、ＣＨ，ＯＨ）；ＪＲ（ミクロ−！？ 　ル）　ｖ　ｃｍ−’　：　２９９６．２９４０．２８２０．１３８ｏ、１３７ ０．８４０； ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｊ）δｐｐｍ　：　１．８（３８）；１．４（３Ｈ）；３ ．３５（３）１）：３、４−４．４（３Ｈ）　：４（２Ｈ）（Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ、 、第７９巻、１９９０ページ、（１９５７））段階２： ３−メトキシ−プロパン−１，２−ジオール（Ｒ）（コード番号　３７０４８７ ） ９５０、３　ｇ　（６，５ｍｏｌ）の化合物３７０４８６の４５０−水溶液が、 ６０℃で加熱され、３．２−の濃塩酸、およびさらに、９ｒｎｌのトリエチルア ミンが添加され、反応液は８４％の収率で、濃縮、蒸留される。
沸点、＝６６°Ｃ （α）　ｏ　”＝−６，４°　（ｃ＝４、ＣＨ，ＯＨ）；ｒＲ（ミクロセル）　 ｖ　ｃｍ−’　：　３５００−３３００．２９６０．２９４５．２９１０　； ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ＠）δｐｐｍ　：　３．２−３．７（８Ｈ）；４．５（ ２ｅｘｃｈ、　Ｈ）（Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ、　、第７９巻、１９９０ページ、（１９ ５７）３例Ｉ８： ３−　（４−（３−才キソー１−ペンテニル）フェニル）−５（Ｒ）−メトキシ メチル−２−オキサゾリンノン　（コード番号　３６０３９３） 段階１： ３−　［４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル−１−プロペニレ ン）フェニル）　５　（Ｒ）−メトキシメチル−２−オキサゾリンノン （コード番号　３６０３９２） ２−のジオキサンおよび０．０７２ｒｎｌの水の溶液中の０．４７０　ｇ　（２ ｘ　１０−３ｍｏｌ）の化合物２３０２５６　（例１２）、０．４１４ｇ　（３ ｘｌＯ−’ｍｏりのに２　ｃｏｔ　、例１Ｏの段階ｌで用いられた１、　１４　 ｇ　（Ｚ　５　ｘ　ｌ　Ｏ−”ｍｏｌ）のホスホニウム化合物の混合物が、８０ °Ｃで、３時間加熱される。反応液は水に注がれ、酢酸エチルで抽出される。有 機層はＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥され、濃縮される。生成物は、収率３１％で、ク ロマトグラフィ（シリカ、溶出液：ヘプタン４０、酢酸エチル６０）により得ら れる。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δｐｐｍ　：　１．３（３Ｈ）；２．６（２ｆ（）； ３．４（３８）：３．６（２Ｈ）　；４（６Ｈ）　；４．７（ＩＨ）　；５．７ （ＩＨ）　；　６．４ＣＩＨ）　；７．７−７、６（４Ｈ）段階２： コード番号ＭＤ　３６０３９３の化合物は、例４の方法２の手順に従って得られ た： ＩＲ（ミクロセル）　ｖ　ｃｒｎ−’　：　１７４８．１７１２．１６０６　。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｊ）δｐｐｍ　：　２．２（３Ｈ）　；３．４（５Ｈ）　 ；３．６（２Ｈ）　；３．９（２Ｈ）；４．７（ＩＨ）　；５．７−６、８（２ Ｈ）　；７．　ｌ−７，７（４Ｈ）化学式（Ｉ）の誘導体は、実験動物で研究さ れ、特に、精神に影響を与える分野、ことに、抗欝薬、および不安緩解剤として 、薬理学的活性が示されている。
抗欝活性は、Ｍ、　ＪＡＬＦＲＥ　、　Ｂ、　ＢＵＣＨＥＲＳＡ、　Ｃ０３ＴＯ Ｎ、Ｇ、　ＭＯＣＱＬＩＥＴ、およびＲ，Ｄ、　ＰＯＲ３ＯＬＴ　：　Ａｒｃｈ 、［ｎｔ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、　（１９８２）、第５９巻、１９４−２２１．に述べ られている方法に従い、ラットで５−ＨＴＰボテンシャリゼーションアッセイに より示された。経口的に与えられた場合、５０％の動物（Ｅ　Ｄ　ｓ。）に、５ −ヒドロキシ−トリプトファン（５−ＨＴＰ）の最初の処理後１時間に、腹膜内 投与に引き続き、全身的震え、または常開症（ドリンクリング、頭部の震え）が 現れる、生成物投与量がラットで定量される。前述のアッセイで、本発明による いくつかの化合物で得られた結果は、例により、試験された化合物のいくつかの 急性毒性（Ｌ　Ｄ　ｓ。）もまた述べられ、Ｊ、　Ｔ、　ＬｒＴＣＩ（ＦＩεＬ ＤおよびＦ、　ＷＩＬＣＯＸＯＮ（Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈ ｅｒ、（１９４９）　、第９６巻、９９ベージ）の方法により、マウスで推定さ れた、下表に述べら前述の結果は、本発明の内容を表す化合物が、精神に影響を 与える薬剤、特に、抗欝薬および不安緩解剤、これらの調製に利用されること及 びこれらの薬剤が、特に内因性および外因性欝状懸の治療に利用されることが明 かとなったことを示す。
これらの薬剤は、ヒト、または温血動物に、技術的に良く知られている各種の製 薬学的形態、特に経口、注射、または直腸からの投与のために処方された化合物 の形態で投与される。
経口投与の場合、前記の化合物は、結合剤、充填剤、潤滑剤、および脱同化剤の ような既知の担体および賦形剤を用いた通常の技術により調製された粒状、糖衣 錠、またはカプセルの形態をとる：これらはまた、溶液、シロップ、または懸濁 液の形態をとることができる。
注射のための溶質の形態での投与の場合、本発明の化合物は、許容できる油性の 、あるいは水性の液体担体を含む注射可能な溶液、懸濁液、またはエマルジョン の形態である。
直腸からの投与の場合、化合物は通常の坐薬の主成分を含む坐薬の形態である。
活性の本質、即ち、誘導体（Ｉ）および、その製薬学的に許容できる塩の治療学 的に活性を示す投与量は、特に、投与経路、患者の体重、および使用活性剤の治 療効能に依存する。
以上の摂取で）１０■／ｋｇ／日に達する：注射の場合、（１回以上の摂取で） １■／ｋｇ／日に達する：直腸経路の場合、（１回以上の摂取で）活性化合物５ ■／ｋｇ／日に達する。
国際調査報告 国際調査報告 ＦＲ９０００７４７ ＳＡ　４１４４７ 国際調査報告 ＦＲ９０００７４７ ＳＡ　４１４４７

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. １．化学式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）の誘導体。 式中、Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル；Ｘは、酸素原子、メチレン基また は−ＣＨ＝ＣＨ−基；ｎは、Ｘが酸素原子またはメチレン基の場合、１または２ 、および、Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−基の場合、０または１；Ｄは、酸素原子または、 Ｒ＝ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである、ＮＯＲ基；Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキ ル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニルまたはベンジル基；Ｒ２およびＲ′２ のそれぞれは独立に、酸素原子または、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロ アルキル、フェニルまたはベンジル基；および、Ｒ′２およびＲ３はさらに、共 に、−（ＣＨ２）３−または、−（ＣＨ２）４−鎖を形成する、を表す。 これらの誘導体は、ジアステレオ異性体またはエナンチオマーの形態、あるいは 、シス、またはトランス型、あるいは、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｘ＝酸素、Ｒ２＝Ｒ′２ ＝Ｈ、ｎ＝１または２、およびＤ＝酸素である、ラセミ化合物を除く、ラセミ体 を含む、これらの形態すべての混合物の形態である。
  2. ２．式中、Ｒ１＝ＨまたはＣＨ２；Ｘ＝酸素またはＣＨ２；ｎ＝１または２；Ｒ ２＝Ｒ′２＝ＨまたはＣＨ２；Ｒ３＝Ｃ１−Ｃ４アルキル；および、Ｄが、酸素 、Ｎ−ＯＨまたはＮ−ＯＣＨ３、である請求項１に記載の誘導体。
  3. ３．式中、Ｒ１＝ＣＨ３；Ｘ＝酸素；ｎ＝１または２；Ｒ２＝Ｒ′２＝Ｈ；Ｒ３ ＝ＣＨ３；および、Ｄが酸素、である請求項１に記載の誘導体。
  4. ４．式中、Ｒ１＝ＣＨ３；Ｘ＝酸素；ｎ＝１または２；Ｒ２＝Ｒ′２＝Ｈ；Ｒ３ ＝ＣＨ３；および、Ｄが（Ｅ）Ｎ−ＯＨ、である請求項１に記載の誘導体。
  5. ５．式中、Ｒ１＝ＣＨ３；Ｘ＝メチレン；ｎ＝１または２；Ｒ２＝Ｒ′２＝Ｈ； Ｒ３＝ＣＨ３；および、Ｄが酸素、である請求項１に記載の誘導体。
  6. ６．式中、Ｒ１＝ＣＨ３；Ｘ＝メチレン；ｎ＝１または２；Ｒ２＝Ｒ′２＝Ｈ； Ｒ３＝ＣＨ３：および、Ｄが（Ｅ）Ｎ−ＯＨ、である請求項１に記載の誘導体。
  7. ７．式中、Ｒ１＝ＣＨ３；ＸがＣＨ＝ＣＨ；ｎ＝０または１；Ｒ２＝Ｒ′２＝Ｈ ；Ｒ３＝ＣＨ３；および、Ｄが酸素、である請求項１に記載の誘導体。
  8. ８．式中、Ｒ１＝ＣＨ３；ＸがＣＨ＝ＣＨ：ｎ＝０または１；Ｒ２＝Ｒ′２＝Ｈ ；Ｒ３＝ＣＨ３；および、Ｄが（Ｅ）Ｎ−ＯＨ、である請求項１に記載の誘導体 。
  9. ９．式中、Ｒ１＝ＣＨ３；Ｘ＝メチレン；ｎ＝１；Ｒ２＝Ｒ′２＝Ｈ；Ｒ２＝Ｃ Ｈ３；および、Ｄが酸素、である請求項１に記載の誘導体。
  10. １０．式中、不斉炭素原子が（Ｒ）配置をもつ、請求項３から９のいずれかに記 載の誘導体。
  11. １１．生理学的に許容できる補形薬および、少なくとも請求項１から１０のうち のいずれかに記載の化合物から選択された化合物を含むことにより特徴付けされ る、調剤化合物。
  12. １２．薬剤調製のための、請求項１から１０のいずれかに記載の誘導体の使用方 法。
  13. １３．請求項１に記載の化学式（Ｉ）の誘導体の調製プロセスで、以下のことか ら成ることにより特徴付けされる： ａ）下記の化学式の化合物を加水分解すること：▲数式、化学式、表等がありま す▼ ここで、Ｒ１、Ｘ、ｎ、Ｒ２、Ｒ′２、およびＲ３は、化学式（Ｉ）と同じ意味 をもつ；および、Ｒ４およびＲ′４のそれぞれは独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキルで あり、または、Ｒ４およびＲ′４は共に、−（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２ ）２−鎖を形成する；ｂ）下記の化学式の化合物を酸化すること：▲数式、化学 式、表等があります▼ ここで、種々のパラメーターは、化学式（Ｉ）と同じ意味をもつ； ｃ）化学式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を用いて、Ｃ１−Ｃ４アルキルの炭酸塩を縮合すること： ここで、ｎ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ′２、およびＲ３は化学式（Ｉ）と同じ意味をもつ； あるいは、 ｄ）Ｃ１−Ｃ４アルキルハロゲニドを用いて、下記の化学式の化合物をアルキル 化すること： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、ｎ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ′２、およびＲ３は、化学式（Ｉ）と同じ意味をもつ 。
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