JPH07188195A - 光学的に活性なアリールオキシ−置換ビシナルアミノアルコール類の製造用の複素環式中間体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式（II）の光学活性なシアノヒドリンと
Ｒ−ＮＨ_２とを、還元−トランスイミネーション−還元
の連続反応に供して一般式（III）の化合物とし、式（I
II）の化合物を環化した後、更にオゾン分解−還元連続
反応に供することよりなる、一般式（Ｉ）の複素環式中
間体の製造方法。 〔式中Ｘは＝ＣＯ，＝ＣＳ，＝ＣＨ−Ｒ^４，＝Ｓｉ（Ｒ
^４）_２等であり；Ｒは（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル基、Ａ
ｒ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基であり；Ｒ^１，Ｒ^２は水
素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基であり；Ｒ^３はヒド
ロキシ−保護基であり；Ｒ^４は（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキ
ル基である〕 【効果】 光学的に活性なアリールオキシ−置換ビシナ
ルアミノアルコール類を効率よく製造するための手段が
提供される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は光学的に活性なアリール
オキシ−置換ビシナルアミノアルコール類の製造用の複
素環式中間体の製造法に関する。本発明はまた光学的に
活性な複素環式化合物、ならびにその製造法およびその
使用に関する。

【０００２】

【従来の技術】医薬的に活性な多くの薬剤が、アリール
オキシ置換ビシナルアミノアルコール類の種類に属し、
例えばβ−遮断薬（β−アドレナリンレセプター拮抗
薬）である、アセブトロール、アテノロール、メトプロ
ロール、ベタキソロール、ビソプロロール、エスモロー
ル、メチプラノロール、プラクトロール、アルプレノロ
ール、塩酸オクスプレノロール、ベフノロール、プロプ
ラノロール、ピンドロール、カラゾロール、塩酸インデ
ノロール、メピンドロール、モプロロール、トリプロロ
ール、ブクモロール、ブフェトロール、ブニトロロー
ル、塩酸ブプラノロール、ブトフェロロール、カルテオ
ロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロー
ル、レボブノロール、ナドロール、ペンブトロール、タ
リノロール、テルタトロール、キシベノロール、および
ペニロロールがある。

【０００３】すべてのこれらの医薬的に活性な薬剤は、
その分子構造の中にキラル中心を含み、したがって光学
異性を与える。この分野では、一般的には１つの鏡像体
のみが望ましい生物活性（いわゆるオウトマー：eutome
r）を表し、その光学対称体の存在は副作用を引き起こ
すものと知られている。したがって一般的に生物的に活
性な薬剤を、ラセミ混合物よりはその純粋なオウトマー
の形で投与することがさらにより望ましいと考えられ
る。

【０００４】アリールオキシ−置換ビシナルアミノアル
コール類の周知製造方法は、1-(アル)アルキルアミノ-
2,3-プロパンジオール類またはそれらが保護された形の
ものを芳香族アルコール類とカップリングさせることで
ある。光学的に活性な1-アルキルアミノ-2,3-プロパン
ジオール類またはそれらの保護形のものの合成は、文
献、例えばBianchiら、J.Org.Chem.1988,53,5531-34に
記載されている。Bianchiらはラセミ混合物の分割法と
して、ラセミアルコール類（例えば5-ヒドロキシメチル
-3-アルキル−オキサゾリジン-2-オン）の、リパーゼで
触媒された立体選択的エステル化法を開示する。この方
法では、所望のＲまたはＳ異性体を高い鏡像体的純度で
得ることができる。しかしその収量は満足であるもの
の、すなわち出発ラセミ体に対する換算で約40％である
が、主に上記ヒドロキシメチル−オキサゾリジノン化合
物の望ましくないＲ−鏡像異性体から成る、約60％の損
失が、重大な欠点であることは明らかであろう。Margol
in(Enzyme Microb.Technol.1993,第15巻、266-268）
は、通常不利であると感じられているこの事柄を、“し
かし、これまでの方法のどれも望ましくない（Ｒ）−鏡
像異性体の回収が重要な事であると提案して取り組んで
いるものはない。この回収が行われない限り、この方法
の全体的な低収量は、これらの方法を産業的に応用する
ためには障害となるだろう”とわずかに異なる見解を表
した。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は光学的
に活性なアリールオキシ−置換ビシナルアミノアルコー
ル類を製造するための中間体の、経済的により魅力のあ
る製造方法を提供することである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】この目的は初段落に記載
した方法で達成でき、本発明によれば、その方法は一般
式

【０００７】

【化９】

【０００８】式中Xはカルボニル基、チオカルボニル
基、（C₁-C₁₀）（アル）アルキリデン基、またはジヒド
ロカルビルシリル基であり、Ｒは場合によってはハロゲ
ン、ヒドロキシ、（C₁-C₄）アルコキシまたは保護ヒド
ロキシで置換されてもよい、直鎖または分枝（C₁-C₁₀）
アルキル基であり、あるいはフェニル（C₁-C₃）アルキ
ルまたはヘテロアリール（C₁-C₃）アルキル基であり、
これらの基は場合によってはヒドロキシ、（C₅-C₁₂）シ
クロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ア
ルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボ
ニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスル
ホニル、アルキルカルボニル、およびアルキル（ここで
アルキル基は1-5個の炭素原子を有する）から成る群か
ら選択された1-3個の置換基で置換されてもよく、のＲ
またはＳ配位を有する複素環式中間体が、光学的に活性
な一般式

【０００９】

【化１０】

【００１０】式中、Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ独立して水
素原子または（C₁-C₄）アルキル基であり、そしてＲ₃は
ヒドロキシ−保護基である、のシアノヒドリンを、R-NH
₂を第一アミンとして使用する還元−トランスイミネー
ション−還元連続反応に供し、一般式

【００１１】

【化１１】

【００１２】を有する化合物が得られた後、必要である
場合にはヒドロキシ基の脱保護の後に、一般式

【００１３】

【化１２】

【００１４】の複素環式化合物に転換し、この化合物を
最終的にオゾン分解−還元連続反応に供することにより
製造されることを特徴とする。

【００１５】本発明の主な特徴は、出発物質として式II
の光学的に活性な、容易に入手しうるシアノヒドリンの
使用である。不飽和脂肪酸アルデヒド類またはケトン類
のこのような光学的に活性なシアノヒドリン類は、例え
ば所望する鏡像異性体的に純粋なクロトンアルデヒドの
シアノヒドリンであり、例えばZandbergenら、in Synt
h.Commun.1991,21,1387-91に記載されたように、あるい
は欧州特許出願公開第0547655号明細書に記載されるよ
うな経済的により魅力的な製造法により容易に得ること
ができる。本発明の方法の別の特徴は、反応の最終工
程、すなわちオゾン分解−還元連続反応において、キラ
リティーが保存されて残り、すなわち換言すれば立体配
置が変化しないことにある。これは中間で形成されたア
ルデヒドまたはケトンは容易にそのエノール構造を通し
てラセミ化される可能性があるので、全く予想されない
ことであった。したがって本発明は上記式Iの構造をも
つ複素環式中間体への立体選択的合成経路を提供し、こ
の経路は全く新規なものである。

【００１６】上記式Iの化合物の記号Ｒに関する適当な
ヘテロアリールの例は、フラニル、チエニル、ベンゾフ
ラニルおよびベンゾジオキソリルがある。適当なヒドロ
キシ−保護基Ｒ₃には、（トリヒドロカルビル）シリ
ル、（ジヒドロカルビル）（ヒドロカルビルオキシ）シ
リル、（C₄-C₁₀）tert.-アルキル、フェノキシ［ジ（C₁
-C₄）アルキル）］メチル、（C₁-C₄）アルコキシ−［ジ
（C₁-C₄）アルキル］メチル、ならびにジ−およびテト
ラヒドロピラン-2-イル、ならびにジ−およびテトラヒ
ドロフラ-2-イルのような（チオ）アセタール−含有基
がある。用語ヒドロカルビルは（C₁-C₈）アルキルおよ
びフェニルが挙げられる。用語（アル）アルキリデンは
直鎖または分枝アルキリデン、ならびにベンジルリデン
およびフェニルエチリデンのようなフェニルアルキリデ
ンを含む。ヒドロキシ基の随意の脱保護は、当分野で周
知の方法で行うことができる。上記定義のシリル保護
基、アルコキシ（ジアルキル）メチル基または（置換）
フェノキシ（ジアルキル）メチル基のような酸−不安定
な保護基の場合には、これを例えば酸水溶液で処理する
ことにより達成できる。

【００１７】上述の還元−トランスイミネーション−還
元連続反応は、対応するZandbergenらにより記載された
方法により行うことができる（Tetrahedron 1992,48(1
9),3977-82；欧州特許出願公開第0554933号明細書）。
光学的に活性な式IIのシアノヒドリンを目的とするため
に、式(R₄)p-A-H（式中、Ａは水素原子、またはアルカ
リ、アルカリ土類または初期遷移金属原子の群から選択
された金属原子を表し、Ｒは（C₁-C₆）アルキル、（C₂-
C₆）アルコキシアルキルまたは（C₁-C₆）アルコキシ基
であり、そしてｐはＡの原子価に依存して0-2である）
の還元剤で部分的に還元し；続いてR-NH₂を第一アミン
として使用して、中間体イミノ−化合物をトランスイミ
ネーション反応し、そして最後に還元する。

【００１８】上記の部分還元は活性水素原子を含有する
有機金属試薬、または水素および選択した金属触媒で行
うことができる。適当な有機金属試薬は、例えばアルミ
ニウム水素化物またはホウ素水素化物（水素化ジイソブ
チルアルミニウム（DIBAL）または水素化ジ（2-メトキ
シエトキシ）アルミニウム ナトリウムなどのような）
がある。これらの還元は好ましくは、エーテル類、ter
t.アミン類、アルカン類または芳香族溶媒あるいはそれ
らの混合物のような非極性溶媒中で行われる。上記トラ
ンスイミネーション反応は好ましくは任意のアルコール
（例えばメタノール）または任意のアンモニウム塩（例
えば臭化アンモニウム）のようプロトン供与剤の添加後
に行われる。引き続き一般式R-NH₂の第一アミンを添加
してNH₃の遊離とともに迅速かつ不可逆的なトランスイ
ミネーション反応が起こり、第二イミンを生じる。最終
還元はイミン類を第二アミン類に転換するための通常の
還元剤を使用する（例えばHaradaらにより記載された
“炭素−窒素二重結合の化学"（“The Chemistry of th
e Carbon-Nitrogen Double Bond”第276-293頁参照）。
有用な例は（土類）アルカリ金属 アルミニウム水素化
物および水素化ホウ素、プロトン性溶媒中の（土類）ア
ルカリ金属、ならびに金属触媒存在下での水素ガスであ
る。有利には、一般構造がM₁M₂(Q)_nH_4-n（式中、M₁は元
素周期表のIAまたはIIA属の群からの金属であり、M₂は
ホウ素またはアルミニウムであり、ｎは0-3の値を有す
る整数であり、そしてQは例えばCN、ハロゲン、アルコ
キシまたはジアルキルアミノのタイプの電子求引置換基
である）の還元剤が使用される。特に、M₁がアルカリ金
属であり、M₂がホウ素であり、ｎが0または1であり、そ
してQがCNである試薬を使用できる。

【００１９】上述の式IIIの化合物（またはその脱保護
の形）の式IVの複素環式化合物への転換を、これからよ
り詳細に説明する。

【００２０】上述のように、光学的に活性な式IIのシア
ノヒドリン類は、一般的に容易に入手できる。しかし、
ひとつの光学的異性体がその光学的対称体よりもより容
易に入手し難い場合には、前者の異性体はその光学的対
称体から反転工程により得ることができる。配置のその
ような反転は、当該技術分野ではKanoらの報告（Tetrah
edron Letter 1987,28(50),6331-34）か、またはMitsun
obuエステル化反応（Warmerdamら、Tetrahedron 1993,4
9(5),1063-70）により周知である。前者の方法（Kano
ら）は、はじめにカルボベンジルオキシ基が式IIIの化
合物アミノ基に導入され、次にチオニルクロライドまた
はトリフルオロエタンスルホン酸無水物を試薬として使
用する反転を伴う閉環で、対称配置のオキサゾリジノン
化合物（式IV；X=CO）を得る。Mitsunobuエステル化反
応によれば、配置の反転は、光学的に活性な式IIのシア
ノヒドリンで行われる。このシアノヒドリンは、いわゆ
るMitsunobu条件（ジエチル アゾジカルボキシレー
ト、トリフェニルホスフィン、カルボキシレート求核試
薬）で対称配置のシアノヒドリンエステルへと変換さ
れ、引き続き加溶媒分解され、所望のシアノヒドリンが
生成する。加溶媒分解は好ましくはメタンスルホン酸、
またはp-トルエンスルホン酸のようなスルホン酸で行わ
れる。 本発明の上記方法は、好ましくは式IVの複素環
式化合物のような中間体であるオキサゾリジン化合物を
通して行われる。一般式

【００２１】

【化１３】

【００２２】のそのようなオキサゾリジノン化合物は、
上記式IIIの化合物を、必要に応じてヒドロキシ基の脱
保護の後に、適当なカルボニル化試薬と反応させて製造
できる。オキサゾリジノン化合物を容易に入手するに
は、これら複素環式中間体の反応経路を通すことが好ま
しい。

【００２３】上記のオゾン分解−還元連続反応は、オゾ
ンを不活性有機溶媒中の上記定義の化合物IVまたはV溶
液に通し、続いて形成されたオゾニドを適当な還元剤で
還元すことにより連続的に行うことができる。オゾニド
の適当な還元剤は；酢酸中のZnのようなプロトン源と混
合した遷移金属；水素化ホウ素ナトリウムのような金属
水素化物；例えばパラジウム（キャリアー担持）、白
金、またはラニーニッケルのような水素化触媒存在の影
響下での水素；あるいはトリフェニルホスフィン、トリ
メチルホスフィトまたはジメチルスルフィトのような適
当な有機ホスフィン、ホスフィトまたはスルフィトであ
り、次に所望により最終的な水素化工程を行う。適当な
有機溶媒はジクロロメタンのような塩素化炭化水素類、
あるいは例えばエタノールおよびブタノールのようなア
ルコール類である。

【００２４】一般的に上記式IVの複素環式化合物中間体
は、新規である。したがって本発明はまた一般式

【００２５】

【化１４】

【００２６】式中、R¹およびR²は上記意味を有し、そし
てR'は直鎖または分枝（C₁-C₁₀）アルキル基、場合によ
ってはハロゲン、ヒドロキシ、（C₁-C₄）アルコキシ、
または保護ヒドロキシで置換されてもよいの複素環式化
合物に関し、該化合物はRまたはS配位のいずれかを有す
る。特に本発明の新規中間体は、一般式

【００２７】

【化１５】

【００２８】式中、記号は上記意味を有するにより表す
ことができ、該化合物はRまたはS配位のいずれかを有す
る。

【００２９】本発明はさらに、上記一般式IV’の新規複
素環式化合物の製造法に関し、その方法は一般式

【００３０】

【化１６】

【００３１】式中、記号は上記意味を有する、の化合物
（該化合物はＲまたはＳ配位のいずれかを有する）を、
必要に応じてヒドロキシル基の脱保護後に、（チオ）カ
ルボニル化剤で、（C₁-C₁₀）（アル）アルキルケトンま
たはアルデヒド、あるいはそれらのケタールまたはアセ
タールで、あるいはジヒドロカルビルシリルジハロゲニ
ドで転換することにより製造する。

【００３２】同じ方法が上記定義の一般式IVの複素環式
化合物を製造するためにも使用できる。上記定義の一般
式V’の新規オキサゾリジノン化合物の製造に関し、一
般式III’の化合物を、必要に応じてヒドロキシ基の脱
保護後にカルボニル化剤で転換させることができる。そ
のようなカルボニル化反応は、好ましくは塩素化炭化水
素のような不活性有機溶媒中で、不活性な環境下で、な
らびに-20℃から溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは0
℃のようなわずかに低い温度で行うことにより転換でき
る。適当なカルボニル化剤はホスゲン、ジエチルカーボ
ネート、エチルクロロホーメイト、およびカルボニルジ
イミダゾールのようなジ（ヘテロアリール）カルボニル
類である。

【００３３】本発明は、最終的には一般式

【００３４】

【化１７】

【００３５】式中、Ａｒは場合によっては置換されても
よい置換アリールまたはヘテロアリール基であり、そし
てＲ’は上記意味を有するの光学的に活性なアリールオ
キシ−置換ビシナルアミノアルコールを製造するため
の、これまでに定義したような一般式IV’の複素環式化
合物の使用に関し、それは始めに該複素環式化合物をオ
ゾン分解−還元連続反応に供し、一般式

【００３６】

【化１８】

【００３７】式中、ＸおよびＲ’は上記意味を有する、
の複素環式中間体（該化合物はＲまたはＳのいずれかの
配位を有する）を生成し、次に該複素環式中間体のヒド
ロキシ基を、ハロゲン原子またはスルフォニルオキシ
（例えばトシルオキシまたはメシルオキシ）基のような
適当な遊離基に転換し、次に求核性のアリールオキシ部
分で反応することによる。

【００３８】オゾン分解−還元連続反応を、今後より詳
細に記載する。最終的な転換の反応条件は当技術分野で
周知である。

【００３９】上記一般式IV’の複素環式化合物が製造に
使用できるアリールオキシ−置換ビシナルアミノアルコ
ールの好適な態様は、上記一般式VIの化合物（式中、
Ｒ’は任意のイソプロピル、任意のtert.-ブチルまたは
任意のtert.-ペンチル基であり、そしてArは式7-39によ
り表される基のひとつである）である。これらの好適な
光学的に活性な化合物は、本発明の開始物質として複素
環式化合物IV’を使用することにより、都合よく得るこ
とができ、すべてβ−アドレナリンレセプター拮抗剤の
種類に属する。

【００４０】

【化１９】

【００４１】

【化２０】

【００４２】本発明を以下の実施例を参照にしてさらに
詳細に説明する。

【００４３】反応経路：

【００４４】

【化２１】

【００４５】

【実施例１】(R)-3-(メチルエチル)-5-(1-プロペニル）オキサゾリジ
ノン(R-5)の製造 (a).欧州特許出願公開第0547655号明細書に記載された
ようにして得た（R）-(2-ヒドロキシ）ペント-3-エンニ
トリル（1；9.7g,100mmol）を、30mlの2-メトキシプロ
ペンに溶解した。触媒量（13mg）のPOCl₃を加え、混合
物を室温で15分間撹拌した。トリエチルアミン（29mg）
を次に加えて、混合物をジエチルエーテル（100ml）に
溶解し、飽和ブラインで洗浄（2×10ml）した。有機層
をMgSO₄上で乾燥し、そして真空濃縮して16.4g(97%)の
(R)-[(2-メトキシイソプロピル）オキシ］ペント-3-エ
ンニトリル(3)が油状で得られた。

【００４６】¹Ｈ−ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ）１.３８および
１.４８（ｓ，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ₃）₂）；１.７８（ｄ，
３Ｈ，ＣＨＣＨ₃）；３.２４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）；
４.９１（ｄ，１Ｈ，ＣＨＣＮ）；５.５３（ｄｄ，１
Ｈ，ＣＨＣＨＣＨ₃）；６.０５（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣ
Ｈ₃）。

【００４７】¹³Ｃ−ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ）１３１.５５
（ＣＨＣＨ₃）；１２４.３０（ＣＨＣＨＣＨ₃）；１１
８.４６（ＣＮ）；１０２.１１（Ｃ（ＣＨ₃）₂）；５
９.３９（ＣＨＣＮ）；４９.３５（ＯＣＨ₃）；２４.６
７および２４.００（Ｃ（ＣＨ₃）₂）；１７.３２（ＣＨ
ＣＨ₃）。

【００４８】［α］²⁰ _D＝＋３２゜（ｃ＝１ ＣＨＣ
ｌ₃）；ｅ.ｅ．９６％。

【００４９】(b).3の冷却溶液(-70℃)（3.34g：20mmo
l：160mlの乾燥ジエチルエーテル中）に、40mlの1M DIB
AL溶液（シクロヘキサン中：40mmol）を加えた。-70℃
で3時間撹拌した後、60mlの乾燥メタノール中の4.0g NH
₄Br（40mmol）を加えた。冷却浴を除去し、5.9gのイソ
プロピルアミン（100mmol）を加えた。45分間撹拌し続
け、その温度が室温になるようにした。混合物を氷浴で
冷却し、1.5gのNaBH₄（40mmol）を3部に分けて加えた。
反応混合物を次にさらに2時間撹拌した。１N HCl溶液
（250ml）を加え、層を抽出後に分離した。有機層をさ
らに50mlの1N HCl溶液で抽出した。水性層を5N NaOH溶
液で透明溶液が現れるまでアルカリ性にし、そしてジク
ロロメタン（5×50ml）で抽出した。合わせた有機層をK
₂CO₃上で乾燥し、真空濃縮して2.31g(81％)の所望の(R)
-1-(メチルエチル)アミノペント-3-エン-2-オール（4）
を油状で得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ）１.０６（ｄ，６Ｈ，ＣＨ
（ＣＨ₃）₂）；１.７０（ｄ，３Ｈ，ＣＨＣＨ₃）；２.
２４（ｂｒ．，２Ｈ，ＯＨおよびＮＨ）；２.４９（ｄ
ｄ，ＡＢＸ，１Ｈ，ＣＨ₂Ｎ，Ｊ_AB＝１１.９９Ｈｚ，Ｊ
_AX＝８.５６Ｈｚ）；２.７４（ｄｄ，ＡＢＸ，１Ｈ，Ｃ
Ｈ₂Ｎ，Ｊ_AB＝１１.９９Ｈｚ，Ｊ_BX＝３.８５Ｈｚ）；
２.８０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ₃）₂）；４.０４（ｍ，
１Ｈ，ＣＨＯＨ）；５.４６（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨＣ
Ｈ₃）；５.７３（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ₃） 。¹³Ｃ−ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ）１３２.１６（ＣＨＣ
Ｈ₃）；１２６.８２（ＣＨＣＨＣＨ₃）；７０.４３（Ｃ
ＨＯＨ）；５２.６８（ＣＨ₂Ｎ）；４８.３９（ＣＨ
（ＣＨ₃）₂）；２２.６０（Ｃ（ＣＨ₃）₂）；１７.４９
（ＣＨＣＨ₃）。

【００５０】［α］²⁰ _D＝−３５゜（ｃ＝１ ＣＨ₂Ｃｌ
₂）；ｅ.ｅ．９６％。

【００５１】(c).化合物4(1.43g,10mmol)を30mlの乾燥
ジクロロメタン中に0℃で窒素環境下で溶解した。カル
ボニルジイミダゾール（3.2g,20mmol）を加えて、反応
混合物を一晩撹拌した。つぎに反応混合物を0.5N HCl溶
液で酸性化し（pH＝約3）、そして層を抽出後に分離し
た。水性層をジクロロメタン（4×25ml）で抽出した。
合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥し、真空濃縮して1.26g
(75%)の標題化合物R-5を得た。

【００５２】¹Ｈ−ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ）１.１６（ｄ
ｄ，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ₃）₂）；１.７５（ｄｄ，３Ｈ，
ＣＨＣＨ₃）；３.１６（ｄｄ，ＡＢＸ，１Ｈ，ＣＨ
₂Ｎ，Ｊ_AB＝８.５６Ｈｚ，Ｊ_AX＝７.４９Ｈｚ）；３.５
７（ｔ，ＡＢＸ，１Ｈ，ＣＨ₂Ｎ，Ｊ_AB＝８.５６Ｈｚ，
Ｊ_BX＝８.５６Ｈｚ）；４.１１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ
₃）₂）；４.８５（ｑ，１Ｈ，ＣＨＯ）；５.５４（ｍ，
１Ｈ，ＣＨＣＨＣＨ₃）；５.８４（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ
₃）。

【００５３】¹³Ｃ−ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ）１５６.７５
（ＣＯ）；１３０.９６（ＣＨＣＨ₃）；１２７.４９
（ＣＨＣＨＣＨ₃）；７３.８５（ＣＨＯ）；４４.８５
（ＣＨ₂Ｎ）；４４.２４（ＣＨ（ＣＨ₃）₂）；１９.５
１および１９.０４（ＣＨ（ＣＨ₃）₂）；１７.２３（Ｃ
ＨＣＨ₃）。

【００５４】［α］²⁰ _D＝＋２８゜（ｃ＝１ ＣＨ₂Ｃｌ
₂）；ｅ.ｅ．９６％。

【００５５】

【実施例２】(S)-3-(メチルエチル)-5-(1-プロペニル）オキサゾリジ
ノン(S-5)の製造 (a).実施例１に記載したように製造した化合物4（1.44
g,10mmol）を8mlの水に5℃で溶解した。クロルギ酸ベン
ジル(1.58g,11mmol)を加えて、次に1.66g(12mmol)の炭
酸カリウムを加え、反応混合物を4時間撹拌した。混合
物を次に酸性化し、ジクロロメタン（3×20ml）で抽出
した。合わせた有機層を飽和ブライン（10ml）で洗浄
し、MgSO₄上で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物をシリ
カゲル上でジエチルーテル：軽油１：１を溶出液として
使用して精製した。所望の(R)-N-カルボベンジルオキシ
-1-(メチルエチル)アミノペント-3-エン-2-オール（6）
を2.68g(96％)の収量で得た。

【００５６】¹Ｈ−ＮＭＲ：（６０℃）δ（ｐｐｍ）１.
１７（ｄｄ，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ₃）₂）；１.６８（ｄ，
３Ｈ，ＣＨＣＨ₃）；３.１６（ｄｄ，ＡＢＸ，１Ｈ，Ｃ
Ｈ₂Ｎ，Ｊ_AB＝１４.６５Ｈｚ，Ｊ_AX＝３.６０Ｈｚ）；
３.３２（ｄｄ，ＡＢＸ，１Ｈ，ＣＨ₂Ｎ，Ｊ_AB＝１４.
６５Ｈｚ，Ｊ_BX＝８.２２Ｈｚ）；４.１８（ｍ，１Ｈ，
ＣＨ（ＣＨ₃）₂；４.２３（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＨ）；５.
１５（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）；５.４９（ｍ，１
Ｈ，ＣＨＣＨＣＨ₃）；５.７１（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣ
Ｈ₃）；７.３４（ｍ，５Ｈ，ａｒｏｍ）。

【００５７】¹³Ｃ−ＮＭＲ：（６０℃）δ（ｐｐｍ）１
５７.３０（ＣＯ）；１３６.６６（ｉｐｓｏ ａｒｏ
ｍ）；１３１.８４（ＣＨＣＨ₃）；１２８.３６（ａｒ
ｏｍ）；１２７.８７（ａｒｏｍ）；１２７.７５（ＣＨ
ＣＨＣＨ₃）；１２７.１７（ａｒｏｍ）；７２.８８
（ＣＨＯＨ）；６７.１９（ＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）；５０.１
７（ＣＨ₂Ｎ）；４８.８８（ＣＨ（ＣＨ₃）₂）；２０.
７６および２０.５６（ＣＨ（ＣＨ₃）₂）；１７.４１
（ＣＨＣＨ₃）。

【００５８】［α］²⁰ _D＝＋１３゜（ｃ＝１ ＣＨ₂Ｃｌ
₂）；ｅ.ｅ．９６％。

【００５９】(b).化合物6(2.68g,9.6mmol)を12mlの塩化
チオニルに0℃で溶解し、室温で17時間撹拌した。反応
混合物を次に氷に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した（4
×25ml）。合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥し、真空濃
縮して、粗生成物として標題化合物を得た。ジエチルエ
ーテル：軽油を溶出液として使用するシリカ上での精製
で、0.82g(4.8mmol)のS-5を無色の油として得た。S-5に
関する分析結果は化合物R-5と[α]²⁰ _D=-28°（c=1 CHC
l₃）で一致した；e.e.96％。

【００６０】

【実施例３】(S)-5-ヒドロキシメチル-3-(メチルエチル)オキサゾリ
ジノン(S-2)の製造 実施例１で得た化合物R-5(0.85g,5mmol）を30mlのジク
ロロメタンおよび2mlメタノールに溶解し、次に-70℃に
冷却した。青色になるまでオゾンを溶液に通した。反応
混合物を１時間撹拌し、温度が-30℃になるようにし、
その後0.18g(5mmol)のNaBH₄を加えた。-30℃で2時間撹
拌した後、3mlの6N HCl溶液を導入した。水をトルエン
との共沸蒸留により除去して、そして残渣をジクロロメ
タンを溶出液として使用するシリカゲルカラムに通し
た。真空濃縮、引き続きジエチルエーテルからの再結晶
により、0.64g（80％）の標題化合物S-2を得た。

【００６１】¹Ｈ−ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ）１.１８（ｄ
ｄ，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ₃）₂）；２.３８（ｂｒ，１Ｈ，
ＯＨ）；３.４１（ｄｄ，ＡＢＸ，１Ｈ，ＣＨ₂Ｎ，Ｊ_AB
＝８.５７Ｈｚ，Ｊ_AX＝６.６４Ｈｚ）；３.５３（ｄ
ｄ，ＡＢＸ，１Ｈ，Ｊ_AB＝８.５７Ｈｚ，Ｊ_BX＝８.７８
Ｈｚ）；３.６５（ｄｄ，ＡＢＸ，１Ｈ，ＣＨ₂ＯＨ，Ｊ
_AB＝１２.４２Ｈｚ，Ｊ_AX＝４.２９Ｈｚ）；３.８８
（ｄｄ，ＡＢＸ，１Ｈ，ＣＨ₂ＯＨ，Ｊ_AB＝１２.４２Ｈ
ｚ，Ｊ_BX＝３.４２Ｈｚ）；４.１１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ
（ＣＨ₃）₂）；４.５９（ｍ，１Ｈ，ＨＯＣＨ₂ＣＨ）。

【００６２】¹³Ｃ−ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ）１５７.７５
（ＣＯ）；７３.４１（ＨＯＣＨ₂ＣＨ）；６２.３４
（ＨＯＣＨ₂）；４４.３６（ＣＨ（ＣＨ₃）₂）；４０.
６２（ＣＨ₂Ｎ）；１９.３０および１９.０７（ＣＨ
（ＣＨ₃）₂）。

【００６３】［α］²⁰ _D＝＋５３゜（ｃ＝１ ＣＨＣ
ｌ₃）；ｍ.ｐ．＝５３−５５℃；ｅ.ｅ．＞９９％。

【００６４】対応する方法で(R)-5-ヒドロキシメチル-3
-(メチルエチル)-オキサゾリジノン(R-2)を、化合物S-5
から製造した。R-2に関する分析結果は化合物S-5と[α]
²⁰ _D=-53°（c=1 CHCl₃）で一致した；e.e.≧99％。

【００６５】

【実施例４】(S)-プロパノールオールを製造するための(S)-5-ヒドロ
キシメチル-3-(メチルエチル）オキサゾリジノン（S-
2）の使用 (a)出発化合物（S-2）を以下のようにメシル化した：3.
3g(21mmol)のS-2、3.0g(30mmol)のトリエチルアミンお
よび触媒量の（N,N-ジメチルアミノ）ピリジン（30mlの
クロロホルム中）溶液に、2.6g(23mmol)のメタンスルホ
ニルクロライドを加えた；反応混合物を0℃で2時間撹拌
した。次に水を加え、混合物を塩化メチレンで抽出し
た。溶媒を蒸発により除去した後、(S)-5-[(メチルスル
ホニルオキシ）メチル]-3-(メチルエチル）-オキサゾリ
ジノンを定量的収量で得た。

【００６６】(b)ナフチルオキシ−化合物の製造：(a)の
生成物（4.7g,20mmol）の溶液（35mlのベンゼン中）
に、20gのナフトレート型Amberlyst（商標）A26を加え
た；懸濁液を室温で24時間撹拌した。樹脂を濾去し、溶
媒を真空で除去し、そして残渣をシリカゲルのカラムク
ロマトグラフィーで、シクロヘキサン−酢酸エチル（1/
1）を溶出液として精製した。(S)-5-(ナフチルオキシメ
チル)-3-(メチルエチル）オキサゾリジノンを約70％の
収量で得た。

【００６７】(c)(S)-プロパノールオールの製造 (b)の生成物（2.88g,10mmol）の溶液（10mlのエタノー
ル中）を、4N KOH溶液に加えた；反応混合物を24時間還
流した。反応混合物をベンゼンで抽出し、溶媒を真空で
除去した。2N HClで酸性化し、そしてEtOH-Et₂Oから再
結晶した後、光学的に純粋な（S）−プロパノールオー
ル.HClが約60％の収量で得られた。融点191-193℃；
［α］²⁰ _D＝-25°（c=1,EtOH）；¹H-NMRスペクトルは文
献（Kanら、Agric.Biol.Chem.49(1),1985,207-210）に
記載されたものと同一であった。

【００６８】本発明の主な特徴または態様は次のとおり
である。

【００６９】１．一般式

【００７０】

【化２２】

【００７１】式中、Ｘはカルボニル基、チオカルボニル
基、(C₁-C₁₀)(アル)アルキリデン基、またはジヒドロカ
ルビルシリル基であり、Ｒは場合によってはハロゲン、
ヒドロキシ、（C₁-C₄）アルコキシまたは保護されたヒ
ドロキシで置換されてもよい、直鎖または分枝（C₁-
C₁₀）アルキル基であり、あるいはフェニル（C₁-C₃）ア
ルキルまたはヘテロアリール（C₁-C₃）アルキル基であ
り、これらの基は場合によってはヒドロキシ、（C₅-
C₁₂）シクロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、シ
アノ、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキ
ルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アル
キルスルホニル、アルキルカルボニル、およびアルキル
（ここでアルキル基は1-5個の炭素原子を有する）から
成る群から選択された1-3個の置換基で置換されてもよ
く、の複素環式中間体（該中間体はＲまたはＳ配位を有
する）は、一般式

【００７２】

【化２３】

【００７３】式中、Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ独立して水
素原子または（C₁-C₄）アルキル基であり、そしてＲ₃は
ヒドロキシ−保護基である、の光学的に活性なシアノヒ
ドリンを、R-NH₂を第一アミンとして使用して還元−ト
ランスイミネーション−還元連続反応に供し、一般式

【００７４】

【化２４】

【００７５】を有する化合物が得られた後、必要である
場合にはヒドロキシ基の脱保護の後に、一般式

【００７６】

【化２５】

【００７７】の複素環式化合物に転換し、この化合物を
最終的にオゾン分解−還元連続反応に供することにより
製造されることを特徴とする、光学的に活性（鏡像体的
に純粋）なアリールオキシ−置換ビシナルアミノアルコ
ール類の製造用の複素環式中間体の製造方法。

【００７８】２．一般式I（式中、Ｘがカルボニル基で
あり、その中間体がＲまたはＳ配位のいずれかを有す
る）の複素環式中間体が上記１で製造された一般式III
の化合物を、カルボニル化試薬と反応させて、一般式

【００７９】

【化２６】

【００８０】式中、記号は上記１の意味を有する、のオ
キサゾリジノン化合物を製造し、その化合物を最終的に
オゾン分解−還元連続反応に供する、ことを特徴とする
上記１記載の方法。

【００８１】３．オゾン分解−還元連続反応が、オゾン
を不活性有機溶媒中の化合物IVまたはV溶液中に通すこ
とにより行われ、その後に形成したオゾニドをプロトン
源と混合した遷移金属で、金属水素化物で、水素化触媒
の影響下の水素で、または有機ホスフィン、ホスフィ
ト、またはスルフィトで還元し、必要に応じてその後に
最終的な水素化工程を行う、上記１または２記載の方
法。

【００８２】４．一般式

【００８３】

【化２７】

【００８４】式中、R₁およびR₂は上記１の意味を有し、
そしてR'は場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、（C₁
-C₄）アルコキシ、または保護ヒドロキシで置換されて
もよい直鎖または分枝（C₁-C₁₀）アルキル基である、の
複素環式化合物、該化合物はRまたはS配位のいずれかを
有する。 ５．一般式

【００８５】

【化２８】

【００８６】式中、Ｒ₁およびＲ₂は上記１の意味を有
し、そしてＲ’は上記４の意味を有するを有する上記４
記載の化合物、該化合物はRまたはS配位のいずれかを有
する。

【００８７】６．一般式

【００８８】

【化２９】

【００８９】式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は上記１の意味
を有し、そしてＲ’は上記４の意味を有するの化合物
（該化合物はＲまたはＳ配位のいずれかを有する）を、
必要に応じてヒドロキシ基を脱保護した後に、（チオ）
カルボニル化剤で、（C₁-C₁₀）アルキルケトンまたはア
ルデヒドで、あるいはそれらのケタールまたはアセター
ルで、もしくはジヒドロカルビルシリルジハロゲニドで
ヒドロキシ基を脱保護した後に転換することを特徴とす
る、上記４に与えられた一般式IV’の複素環式化合物の
製造方法。

【００９０】７．上記６に定義された一般式III’の化
合物を、必要に応じてヒドロキシ基を脱保護した後に、
カルボニル化剤（好ましくはホスゲン、ジエチルカーボ
ネート、エチルクロルホーメート、およびジ（ヘテロア
リール）カルボニル類から選択された）で、転換させる
ことを特徴とする、上記５に与えられた一般式V’の化
合物の上記６に記載された製造法。

【００９１】８．始めに上記一般式IV’の複素環式化合
物をオゾン分解−還元連続反応に供し、一般式

【００９２】

【化３０】

【００９３】式中、Ｘは上記１に与えられた意味を有
し、そしてＲ’は上記４に与えられた意味を有する、の
複素環式中間体（該化合物はＲまたはＳのいずれかの配
位を有する）を生成し、次に該複素環式中間体のヒドロ
キシ基を、適当な遊離基に転換し、次に求核性のアリー
ルオキシ部分と反応させる一般式

【００９４】

【化３１】

【００９５】式中、Ａｒは場合によっては置換されても
よいアリールまたはヘテロアリール基であり、そして
Ｒ’は上記４の意味を有するの光学的に活性なアリール
オキシ−置換ビシナルアミノアルコールを製造するため
の、上記４に定義した一般式IV’の複素環式化合物の使
用。

【００９６】９．一般式VIの光学的に活性なアリールオ
キシ−置換ビシナルアミノアルコール（式中、Ｒ’は任
意のイソプロピル、任意のtert.-ブチルまたは任意のte
rt.-ペンチル基であり、そしてArは式7-39：

【００９７】

【化３２】

【００９８】

【化３３】

【００９９】により表される基のひとつである）製造用
の、一般式IV’の複素環式化合物の、上記８に定義され
た使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 263/14 263/16 335/06 Ｃ０７Ｆ 7/10 Ａ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 アルネ・バン・デル・ゲン オランダ・ウエースプ・シージエイバンホ ウテンラーン36 (72)発明者 エルビン・ジー・ジエイ・シー・バルメル ダム オランダ・ウエースプ・シージエイバンホ ウテンラーン36 (72)発明者 クリス・ジー・クルゼ オランダ・ウエースプ・シージエイバンホ ウテンラーン36

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 式中、Ｘはカルボニル基、チオカルボニル基、(C₁-C₁₀)
   (アル)アルキリデン基、またはジヒドロカルビルシリル
   基であり、 Ｒは場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、（C₁-C₄）
   アルコキシまたは保護ヒドロキシで置換されてもよい、
   直鎖または分枝（C₁-C₁₀）アルキル基であり、あるいは
   フェニル（C₁-C₃）アルキルまたはヘテロアリール（C₁-
   C₃）アルキル基であり、これらの基は場合によってはヒ
   ドロキシ、（C₅-C₁₂）シクロアルキル、アミノ、ニト
   ロ、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、アルキルカルボニ
   ルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホ
   ニルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニ
   ル、およびアルキル（ここでアルキル基は1-5個の炭素
   原子を有する）から成る群から選択された1-3個の置換
   基で置換されてもよく、の複素環式中間体（該中間体は
   ＲまたはＳ配位を有する）を、一般式 【化２】 式中、Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ独立して水素原子または
   （C₁-C₄）アルキル基であり、そしてＲ₃はヒドロキシ−
   保護基である、の光学的に活性なシアノヒドリンを、R-
   NH₂を第一アミンとして使用して還元−トランスイミネ
   ーション−還元連続反応に供し、一般式 【化３】 を有する化合物が得られた後、必要である場合にはヒド
   ロキシ基の脱保護の後に、一般式 【化４】 の複素環式化合物に転換し、この化合物を最終的にオゾ
   ン分解−還元連続反応に供することにより製造すること
   を特徴とする、光学的に活性（鏡像体的に純粋）なアリ
   ールオキシ−置換ビシナルアミノアルコール類の製造用
   の複素環式中間体の製造方法。
2. 【請求項２】 一般式 【化５】 式中、R₁およびR₂は請求項１の意味を有し、そしてR'は
   場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、（C₁-C₄）アル
   コキシ、または保護されたヒドロキシで置換されてもよ
   い直鎖または分枝（C₁-C₁₀）アルキル基である、のRま
   たはS配位のいずれかを有する複素環式化合物。
3. 【請求項３】 一般式 【化６】 式中、Ｒ₁およびＲ₃は請求項１の意味を有し、そして
   Ｒ’は請求項２の意味を有するの化合物（該化合物はＲ
   またはＳ配位のいずれかを有する）を、必要に応じてヒ
   ドロキシ基を脱保護した後に、（チオ）カルボニル化剤
   で、（C₁-C₁₀）アルキルケトンまたはアルデヒドで、あ
   るいはそれらのケタールまたはアセタールで、もしくは
   ジヒドロカルビルシリルジハロゲニドを使用して転換す
   ることを特徴とする、請求項２に与えられた一般式IV’
   の複素環式化合物の製造方法。
4. 【請求項４】 始めに請求項２の一般式IV’の複素環式
   化合物をオゾン分解−還元連続反応に供し、一般式 【化７】 式中、Ｘは請求項１に与えられた意味を有し、そして
   Ｒ’は請求項２に与えられた意味を有する、の複素環式
   中間体（該化合物はＲまたはＳのいずれかの配位を有す
   る）を生成し、次に該複素環式中間体のヒドロキシ基
   を、適当な脱離基に転換し、次に求核性のアリールオキ
   シ部分と反応させることによる一般式 【化８】 式中、Ａｒは場合によっては置換されてもよいアリール
   またはヘテロアリール基であり、そしてＲ’は請求項２
   の意味を有するの光学的に活性なアリールオキシ−置換
   ビシナルアミノアルコールを製造するための、請求項２
   に定義した一般式IV’の複素環式化合物の使用。