JP2769174B2 - 縮合オキサジンの製法 - Google Patents
縮合オキサジンの製法Info
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- JP2769174B2 JP2769174B2 JP63330030A JP33003088A JP2769174B2 JP 2769174 B2 JP2769174 B2 JP 2769174B2 JP 63330030 A JP63330030 A JP 63330030A JP 33003088 A JP33003088 A JP 33003088A JP 2769174 B2 JP2769174 B2 JP 2769174B2
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〈産業上の技術分野〉 本発明は、抗菌性化合物の製造中間体に関するもので
ある。
ある。
〈従来技術〉 オフロキサシン（（±）−９−フルオロ−３−メチル
−10−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ
−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベ
ンゾオキサジン−６−カルボン酸：特開昭57-46986号公
報参照）およびその３−（Ｓ）−異性体（EP-A-0,206,2
83および特開昭62-252790号公報参照）は優れた合成抗
菌剤として知られている。
−10−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ
−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベ
ンゾオキサジン−６−カルボン酸：特開昭57-46986号公
報参照）およびその３−（Ｓ）−異性体（EP-A-0,206,2
83および特開昭62-252790号公報参照）は優れた合成抗
菌剤として知られている。
本発明者は、オフロキサシンとその光学活性体の製造
に有用な中間体の新しい製造法を見出し本発明を完成し
た。
に有用な中間体の新しい製造法を見出し本発明を完成し
た。
構成 本発明は、式 （式中、R1は、−CH＝Ｃ（COO−低級アルキル）２を
意味し、 R2は、水酸基、ハロゲン原子、又は置換スルホニルオ
キシ基を意味し、 XaおよびXbは、各々独立して、ハロゲン原子を意味す
る。） で表されるプロポキシベンゼン化合物を閉環すること
を特徴とする式 （式中、R1、XaおよびXbは前記の定義に等しい。） で表される化合物の製法に関する。
意味し、 R2は、水酸基、ハロゲン原子、又は置換スルホニルオ
キシ基を意味し、 XaおよびXbは、各々独立して、ハロゲン原子を意味す
る。） で表されるプロポキシベンゼン化合物を閉環すること
を特徴とする式 （式中、R1、XaおよびXbは前記の定義に等しい。） で表される化合物の製法に関する。
置換スルホニルオキシ基として一般的なものはパラト
ルエンスルホニルオキシ基（以下、トシルオキシ基また
はTsOと略する）、メタンスルホニルオキシ基、トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシ基等である。
ルエンスルホニルオキシ基（以下、トシルオキシ基また
はTsOと略する）、メタンスルホニルオキシ基、トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシ基等である。
本発明の方法によって得られるベンゾオキサジン化合
物は、前記公報記載の方法でオフロキサシン又はその光
学活性体に導くことができる。
物は、前記公報記載の方法でオフロキサシン又はその光
学活性体に導くことができる。
次に、本発明の製造法について３種類に分けて説明す
る。なお原料合成を含めた反応式の例を最終頁に示す。
る。なお原料合成を含めた反応式の例を最終頁に示す。
先ず、置換スルホニルオキシ基を有するプロポキシベ
ンゼン化合物（XIIまたはXIII）は、塩基性条件下に処
理して閉環することができる。この塩基としては無機塩
基、有機塩基の何れでもよく、無機塩基としては水酸化
リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属
水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム等の金属炭酸塩類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム等の金属炭酸水素塩類を挙げることができる。
ンゼン化合物（XIIまたはXIII）は、塩基性条件下に処
理して閉環することができる。この塩基としては無機塩
基、有機塩基の何れでもよく、無機塩基としては水酸化
リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属
水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム等の金属炭酸塩類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム等の金属炭酸水素塩類を挙げることができる。
有機塩基としてはトリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の三級アルキ
ルアミン類、N,N−ジメチルアニリン,N,N−ジエチルア
ニリン等のジアルキルアニリン等、ピリジン、N,N−ジ
メチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の複素
環アミン類、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエト
キサイド、ナトリウムイソプロポキサイド、カリウム第
三級ブトキサイド等の金属アルコキサイド等、この他1,
8−ジアザビシクロ［5,4,0］ウンデセン、Ｎ−ベンジル
トリメチルアンモニウムハイドロキサイド等を例示する
ことができる。
ン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の三級アルキ
ルアミン類、N,N−ジメチルアニリン,N,N−ジエチルア
ニリン等のジアルキルアニリン等、ピリジン、N,N−ジ
メチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の複素
環アミン類、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエト
キサイド、ナトリウムイソプロポキサイド、カリウム第
三級ブトキサイド等の金属アルコキサイド等、この他1,
8−ジアザビシクロ［5,4,0］ウンデセン、Ｎ−ベンジル
トリメチルアンモニウムハイドロキサイド等を例示する
ことができる。
反応溶媒としてはメタノール、エタノール、プロパノ
ール類、ブタノール類等の低級アルコール類、ジエチル
エーテル、テトラハイドロフラン、ジオキサン、1,2−
ジメトキシエタン、２−メトキシエチルエーテル、エチ
レングリコール・ジエチルエーテル等のエーテル類、N,
N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミ
ド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類、ジメチ
ルスルホキサイド、スルホラン等の非プロトン性極性溶
媒等を挙げることができる。
ール類、ブタノール類等の低級アルコール類、ジエチル
エーテル、テトラハイドロフラン、ジオキサン、1,2−
ジメトキシエタン、２−メトキシエチルエーテル、エチ
レングリコール・ジエチルエーテル等のエーテル類、N,
N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミ
ド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類、ジメチ
ルスルホキサイド、スルホラン等の非プロトン性極性溶
媒等を挙げることができる。
反応温度は室温から150℃の範囲で実施すればよい。
また、この閉環反応では反応促進剤としてヨウ化カリ
ウム、ヨウ化ナトリウム、クラウンエーテル等をプロポ
キシベンゼン化合物に対して1/20当量またはそれ以上を
加えるのが有効なことがある。
ウム、ヨウ化ナトリウム、クラウンエーテル等をプロポ
キシベンゼン化合物に対して1/20当量またはそれ以上を
加えるのが有効なことがある。
置換スルホニルオキシ化合物の置換スルホニルオキシ
基としては、トシルオキシ基を用いるのが一般的である
が、この他の例えばメタンスルホニルオキシ基（メシル
オキシ基）を用いると反応時間が短縮される等、操作性
が改善される場合もあり、トシルオキシ基でなくともよ
い。
基としては、トシルオキシ基を用いるのが一般的である
が、この他の例えばメタンスルホニルオキシ基（メシル
オキシ基）を用いると反応時間が短縮される等、操作性
が改善される場合もあり、トシルオキシ基でなくともよ
い。
化合物Ｘの様に水酸基を有するプロポキシベンゼン化
合物の場合は、塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リン
等のハロゲン化剤によって水酸基をハロゲン化した後、
先に述べたのと同様の塩基性条件下に閉環させればよい
が、また、１乃至1.5当量程度のミツノブ試薬（O.Mitsu
nobu,Synthesis,1-28（1981））を用いて閉環させるこ
ともできる。
合物の場合は、塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リン
等のハロゲン化剤によって水酸基をハロゲン化した後、
先に述べたのと同様の塩基性条件下に閉環させればよい
が、また、１乃至1.5当量程度のミツノブ試薬（O.Mitsu
nobu,Synthesis,1-28（1981））を用いて閉環させるこ
ともできる。
ミツノブ試薬はアゾジカルボン酸ジエステル、例えば
ジエチルエステル、ジメチルエステル、ジプロピルエス
テル、ジイソプロピルエステル、ジベンジルエスエル等
とトリフェニルホスフィンまたはトリアルキルホスフィ
ンとから調製できる。ミツノブ試薬は水によって容易に
分解される性質があるため、使用する直前に無水条件下
に調製するのが好ましい。
ジエチルエステル、ジメチルエステル、ジプロピルエス
テル、ジイソプロピルエステル、ジベンジルエスエル等
とトリフェニルホスフィンまたはトリアルキルホスフィ
ンとから調製できる。ミツノブ試薬は水によって容易に
分解される性質があるため、使用する直前に無水条件下
に調製するのが好ましい。
ミツノブ試薬存在下での閉環反応の溶媒としては、通
常、ジエチルエーテル、テトラハイドロフラン、1,2−
ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒を使用する。この
反応温度は氷冷下乃至50℃の範囲でよい。
常、ジエチルエーテル、テトラハイドロフラン、1,2−
ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒を使用する。この
反応温度は氷冷下乃至50℃の範囲でよい。
プロポキシベンゼン誘導体のベンゾオキサジン化合物
への閉環反応ではプロポキシ部分の不斉炭素原子での立
体配置が反転する。すなわち、（Ｒ）−体のプロポキシ
ベンゼン誘導体からは（Ｓ）−体のベンゾオキサジン化
合物が生成し、（Ｓ）−体のプロポキシベンゼン誘導体
からは（Ｒ）−体のベンゾオキサジン化合物が生成す
る。
への閉環反応ではプロポキシ部分の不斉炭素原子での立
体配置が反転する。すなわち、（Ｒ）−体のプロポキシ
ベンゼン誘導体からは（Ｓ）−体のベンゾオキサジン化
合物が生成し、（Ｓ）−体のプロポキシベンゼン誘導体
からは（Ｒ）−体のベンゾオキサジン化合物が生成す
る。
次に閉環反応の原料となるプロポキシベンゼン誘導体
の製法の例について説明する。
の製法の例について説明する。
先ず、式Ｉ （式中、XaおよびXbは各々独立にハロゲン原子を、Rcは
水酸基の保護基を意味する）で表わされる3,4−ジハロ
ゲノ−６−ニトロプロポキシベンゼンの合成であるが、
式II （式中、Xa、XbおよびXcは各々独立にハロゲン原子を意
味する）で表わされる2,3,4−トリハロゲノニトロベン
ゼンに式III HOCH2CH(CH3)ORc III （式中、Rcは水酸基の保護基を意味する）で表わされ
る1,2−プロパンジオール誘導体を反応させて実施する
か、あるいは式IV （式中、Xa、およびXbは前記の定義に同じ）で表わされ
る2,3−ジハロゲノ−６−ニトロフェノールに前記の式I
IIで表わされる化合物または式Ｖ XdCH2CH(CH3)ORc V （式中、Rcは前記の定義に等しく、Xdはハロゲン原子又
は置換スルホニルオキシ基を意味する）で表わされる化
合物を反応させて実施される。
水酸基の保護基を意味する）で表わされる3,4−ジハロ
ゲノ−６−ニトロプロポキシベンゼンの合成であるが、
式II （式中、Xa、XbおよびXcは各々独立にハロゲン原子を意
味する）で表わされる2,3,4−トリハロゲノニトロベン
ゼンに式III HOCH2CH(CH3)ORc III （式中、Rcは水酸基の保護基を意味する）で表わされ
る1,2−プロパンジオール誘導体を反応させて実施する
か、あるいは式IV （式中、Xa、およびXbは前記の定義に同じ）で表わされ
る2,3−ジハロゲノ−６−ニトロフェノールに前記の式I
IIで表わされる化合物または式Ｖ XdCH2CH(CH3)ORc V （式中、Rcは前記の定義に等しく、Xdはハロゲン原子又
は置換スルホニルオキシ基を意味する）で表わされる化
合物を反応させて実施される。
これらの化合物II又はIVは、欧州特許、審査済登録特
許、EP-B-0,047,005あるいは米国特許第4,382,398に記
載の方法で合成できる。
許、EP-B-0,047,005あるいは米国特許第4,382,398に記
載の方法で合成できる。
化合物IIと化合物IIIの反応は通常は塩基存在下に実
施する。この塩基は無機塩基、有機塩基のいずれでもよ
いが、無機塩基としては水素化ナトリウム、水素化カル
シウム等の金属水素化物、水酸化リチウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物、炭酸リチウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の金属炭酸塩類、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の金属炭酸水
素塩類を挙げることができる。
施する。この塩基は無機塩基、有機塩基のいずれでもよ
いが、無機塩基としては水素化ナトリウム、水素化カル
シウム等の金属水素化物、水酸化リチウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物、炭酸リチウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の金属炭酸塩類、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の金属炭酸水
素塩類を挙げることができる。
有機塩基としてはトリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の三級アルキ
ルアミン類、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルア
ニリン等のジアルキルアニリン類、ピリジン、N,N−ジ
メチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の複素
環アミン類、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエト
キサイド、ナトリウムイソプロポキサイド、カリウム第
三級ブトキサイド等の金属アルコキサイド等、この他1,
8−ジアザビシクロ［5,4,0］ウンデセン、Ｎ−ベンジル
トリメチルアンモニウムハイドロキサイド等を例示する
ことができる。
ン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の三級アルキ
ルアミン類、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルア
ニリン等のジアルキルアニリン類、ピリジン、N,N−ジ
メチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の複素
環アミン類、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエト
キサイド、ナトリウムイソプロポキサイド、カリウム第
三級ブトキサイド等の金属アルコキサイド等、この他1,
8−ジアザビシクロ［5,4,0］ウンデセン、Ｎ−ベンジル
トリメチルアンモニウムハイドロキサイド等を例示する
ことができる。
化合物IIと化合物IIIの反応は、反応に対して不活性
な溶媒の存在下に実施してもよい。この様な溶媒の例と
しては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｎ−ヘキサ
ン、サイクロヘキサン、ｎ−ペンタン等の炭化水素類、
メタノール、エタノール、プロパノール類、ブタノール
類等の低級アルコール類、ジエチルエーテル、テトラハ
イドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等
のエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメ
チルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のア
ミド類、ジメチルスルホキサイド、スルホラン等の非プ
ロトン性極性溶媒等を挙げることができる。
な溶媒の存在下に実施してもよい。この様な溶媒の例と
しては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｎ−ヘキサ
ン、サイクロヘキサン、ｎ−ペンタン等の炭化水素類、
メタノール、エタノール、プロパノール類、ブタノール
類等の低級アルコール類、ジエチルエーテル、テトラハ
イドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等
のエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメ
チルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のア
ミド類、ジメチルスルホキサイド、スルホラン等の非プ
ロトン性極性溶媒等を挙げることができる。
化合物IIと化合物IIIの割合はモル比で、1:1から1:3
の範囲であれば充分であり、通常は、1:1.1程度でよ
い。
の範囲であれば充分であり、通常は、1:1.1程度でよ
い。
化合物IIと化合物IIIの反応温度は、−78℃から150℃
の範囲でよい。また反応時間は10分から４日で完結す
る。
の範囲でよい。また反応時間は10分から４日で完結す
る。
化合物IIと化合物IIIの反応において、光学活性な化
合物IIIを使用すると光学活性な化合物Ｉを合成するこ
とができる。化合物IIと化合物IIIの反応を塩基性条件
下で実施しても、化合物IIIにはラセミ化は起こらない
ことが確認されている。すなわち、化合物IIIはその不
斉炭素上の立体配置が変化することなく化合物IIに置換
する。化合物IIの（Ｒ）−体を用いた場合には化合物Ｉ
の（Ｒ）−体を、そして（Ｓ）−体を用いた場合には化
合物Ｉの（Ｓ）−体を、各々高い光学純度で得ることが
できる。
合物IIIを使用すると光学活性な化合物Ｉを合成するこ
とができる。化合物IIと化合物IIIの反応を塩基性条件
下で実施しても、化合物IIIにはラセミ化は起こらない
ことが確認されている。すなわち、化合物IIIはその不
斉炭素上の立体配置が変化することなく化合物IIに置換
する。化合物IIの（Ｒ）−体を用いた場合には化合物Ｉ
の（Ｒ）−体を、そして（Ｓ）−体を用いた場合には化
合物Ｉの（Ｓ）−体を、各々高い光学純度で得ることが
できる。
式Ｉの化合物の第二の合成法として2,3−ジハロゲノ
−６−ニトロフェノールIVを使用する方法がある。すな
わち、化合物IVに前記の化合物IIIもしくはＶを反応さ
せてよい。
−６−ニトロフェノールIVを使用する方法がある。すな
わち、化合物IVに前記の化合物IIIもしくはＶを反応さ
せてよい。
化合物IVと化合物IIIの反応はミツノブ試薬の存在下
で実施することができる。
で実施することができる。
化合物IIIと化合物IVとをミツノブ試薬の存在下に反
応させる際、ジエチルエーテル、テトラハイドロフラ
ン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル
系の溶媒の存在下で実施することもできる。
応させる際、ジエチルエーテル、テトラハイドロフラ
ン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル
系の溶媒の存在下で実施することもできる。
また、反応温度は０℃から50℃の範囲の温度でよい。
化合物IVを用いる他の合成法として化合物Ｖを反応さ
せる方法がある。この反応は塩基存在下に実施すればよ
く、この塩基は無機、有機の何れでもよい。無機塩基と
しては水素化ナトリウム、水素化カルシウム等の金属水
素化物、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム等の金属炭酸塩類、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム等の金属炭酸水素塩類を
挙げることができる。
せる方法がある。この反応は塩基存在下に実施すればよ
く、この塩基は無機、有機の何れでもよい。無機塩基と
しては水素化ナトリウム、水素化カルシウム等の金属水
素化物、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム等の金属炭酸塩類、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム等の金属炭酸水素塩類を
挙げることができる。
有機塩基としてはトリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の三級アルキ
ルアミン類、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルア
ニリン等のジアルキルアニリン類、ピリジン、N,N−ジ
メチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の複素
環アミン類、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエト
キサイド、ナトリウムイソプロポキサイド、カリウム第
三級ブトキサイド等の金属アルコキサイド等、この他1,
8−ジアザビシクロ［5,4,0］ウンデセン、Ｎ−ベンジル
トリメチルアンモニウムハイドロキサイド等を例示する
ことができる。
ン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の三級アルキ
ルアミン類、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルア
ニリン等のジアルキルアニリン類、ピリジン、N,N−ジ
メチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の複素
環アミン類、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエト
キサイド、ナトリウムイソプロポキサイド、カリウム第
三級ブトキサイド等の金属アルコキサイド等、この他1,
8−ジアザビシクロ［5,4,0］ウンデセン、Ｎ−ベンジル
トリメチルアンモニウムハイドロキサイド等を例示する
ことができる。
化合物IVと化合物Ｖの反応は、反応に対して不活性な
溶媒の存在下に実施してもよい。この様な溶媒の例とし
ては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｎ−ヘキサン、
サイクロヘキサン、ｎ−ペンタン等の炭化水素類、メタ
ノール、エタノール、プロパノール類、ブタノール類等
の低級アルコール類、ジエチルエーテル、テトラハイド
ロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエ
ーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチル
アセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド
類、ジメチルスルホキサイド、スルホラン等の非プロト
ン性極性溶媒等を挙げることができる。
溶媒の存在下に実施してもよい。この様な溶媒の例とし
ては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｎ−ヘキサン、
サイクロヘキサン、ｎ−ペンタン等の炭化水素類、メタ
ノール、エタノール、プロパノール類、ブタノール類等
の低級アルコール類、ジエチルエーテル、テトラハイド
ロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエ
ーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチル
アセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド
類、ジメチルスルホキサイド、スルホラン等の非プロト
ン性極性溶媒等を挙げることができる。
化合物IVと化合物Ｖの割合はモル比で1:1から1:3の範
囲であれば充分であり、通常は1:1.1程度でよい。
囲であれば充分であり、通常は1:1.1程度でよい。
反応は室温から使用する溶媒の沸点までの範囲の温度
で実施すればよい。
で実施すればよい。
化合物IVと化合物Ｖとの縮合反応では、ヨウ化カリウ
ム、ヨウ化ナトリウム、クラウンエーテル等を化合物IV
に対し1/100〜１当量程度を反応促進剤として加えるの
が有効なことがある。
ム、ヨウ化ナトリウム、クラウンエーテル等を化合物IV
に対し1/100〜１当量程度を反応促進剤として加えるの
が有効なことがある。
1,2−プロパンジオール誘導体IIIは、例えば、乳酸も
しくはそのエステル体をリチウムアルミニウムハイドラ
イドを用いた還元で得られる他、（参考文献：ザ・ジャ
ーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ
ー、1984年、第106巻、4916〜22頁）、本発明者はより
簡便なメタルハイドライドの水素化ホウ素ナトリウムを
用いる還元によっても合成が可能であることを見いだし
た。
しくはそのエステル体をリチウムアルミニウムハイドラ
イドを用いた還元で得られる他、（参考文献：ザ・ジャ
ーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ
ー、1984年、第106巻、4916〜22頁）、本発明者はより
簡便なメタルハイドライドの水素化ホウ素ナトリウムを
用いる還元によっても合成が可能であることを見いだし
た。
この還元に際し、乳酸化合物の水酸基はあらかじめ適
当な保護基で保護しておくのが好ましい。この様な保護
基の例としてはテトラハイドロピラニル基、メトキシメ
チル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリフ
ェニルメチル基等を挙げることができる 乳酸もしくはそのエステル体はラセミ体だけでなく、
光学活性体も入手が容易であり、（Ｒ）−乳酸あるいは
そのエステル体からは（Ｒ）−1,2−プロパンジオール
誘導体を、（Ｓ）−乳酸あるいはそのエステル体からは
（Ｓ）−1,2−プロパンジオール誘導体を容易に得るこ
とができる。そして既に説明した方法に従うことで、光
学活性な化合物Ｉの簡便な合成が可能となった。
当な保護基で保護しておくのが好ましい。この様な保護
基の例としてはテトラハイドロピラニル基、メトキシメ
チル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリフ
ェニルメチル基等を挙げることができる 乳酸もしくはそのエステル体はラセミ体だけでなく、
光学活性体も入手が容易であり、（Ｒ）−乳酸あるいは
そのエステル体からは（Ｒ）−1,2−プロパンジオール
誘導体を、（Ｓ）−乳酸あるいはそのエステル体からは
（Ｓ）−1,2−プロパンジオール誘導体を容易に得るこ
とができる。そして既に説明した方法に従うことで、光
学活性な化合物Ｉの簡便な合成が可能となった。
この化合物Ｉに、ａ）ニトロ基の還元反応、ｂ）メチ
レンマロネート化反応、ｃ）保護基の除去反応（例え
ば、脱THP反応）、ｄ）スルホニル化反応等を組合せて
種々のプロポキシベンゼン誘導体を製造することがで
き、ｅ）閉環反応の原料とすることができる。
レンマロネート化反応、ｃ）保護基の除去反応（例え
ば、脱THP反応）、ｄ）スルホニル化反応等を組合せて
種々のプロポキシベンゼン誘導体を製造することがで
き、ｅ）閉環反応の原料とすることができる。
各工程の生成物は一般的な方法で単離、精製すること
ができる。例えば、抽出、再結晶、シリカゲル等を担体
とするクロマトグラフィーまたはそれらの組合せ等であ
る。
ができる。例えば、抽出、再結晶、シリカゲル等を担体
とするクロマトグラフィーまたはそれらの組合せ等であ
る。
以下にこれらの反応について述べる。
ａ）のニトロ基の還元反応は、ラネイニッケル、パラ
ジウム−炭素、白金等の触媒を用いる接触還元（常圧乃
至50kg/cm2）や、ハイドロサルファイトによる還元、水
素化ホウ素ナトリウムと金属塩化物の組合せによる還元
等で実施できる。
ジウム−炭素、白金等の触媒を用いる接触還元（常圧乃
至50kg/cm2）や、ハイドロサルファイトによる還元、水
素化ホウ素ナトリウムと金属塩化物の組合せによる還元
等で実施できる。
ニトロ基を還元して生成するアミノ基には適当な保護
基を導入してもよい。例えば、アセチルクロライド、無
水酢酸等によりアセチル基を、トリチルクロライドによ
りトリフェニルメチル基を、ジ第三級ブチル・ジカーボ
ネートにより第三級ブトキシカルボニル基を、ベンジル
オキシカルボニルクロライドによりベンジルオキシカル
ボニル基を導入できる。これらの保護基は各々に対応す
る一般的な方法で除去してアミノ基に戻すことができ
る。
基を導入してもよい。例えば、アセチルクロライド、無
水酢酸等によりアセチル基を、トリチルクロライドによ
りトリフェニルメチル基を、ジ第三級ブチル・ジカーボ
ネートにより第三級ブトキシカルボニル基を、ベンジル
オキシカルボニルクロライドによりベンジルオキシカル
ボニル基を導入できる。これらの保護基は各々に対応す
る一般的な方法で除去してアミノ基に戻すことができ
る。
ｂ）のメチレンマロネート化反応は、その原料のアミ
ノ化合物、例えば化合物VI、IX、XII等に対して好まし
くは等モル以上の化合物XVI Ｙ−CH＝Ｃ（COO−低級アルキル）２ XVI （Ｙは低級アルコキシル基、ハロゲン原子、ジ低級ア
ルキルアミノ基等を意味する）を用い、無溶媒で両者を
100〜180℃程度に加熱攪拌するか、適当な溶媒中で加熱
還流することによって実施できる。
ノ化合物、例えば化合物VI、IX、XII等に対して好まし
くは等モル以上の化合物XVI Ｙ−CH＝Ｃ（COO−低級アルキル）２ XVI （Ｙは低級アルコキシル基、ハロゲン原子、ジ低級ア
ルキルアミノ基等を意味する）を用い、無溶媒で両者を
100〜180℃程度に加熱攪拌するか、適当な溶媒中で加熱
還流することによって実施できる。
この際の溶媒としては、反応に対して不活性ならば特
に限定されず、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、
ｎ−ヘキサン、サイクロヘキサン、ｎ−ペンタン等の炭
化水素類、メタノール、エタノール、プロパノール類、
ブタノール類等の低級アルコール類、ジエチルエーテ
ル、テトラハイドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメト
キシエタン等のエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、N,N−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピ
ロリドン等のアミド類、ジメチルスルホキサイド、スル
ホラン等の非プロトン性極性溶媒等を挙げることができ
る。
に限定されず、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、
ｎ−ヘキサン、サイクロヘキサン、ｎ−ペンタン等の炭
化水素類、メタノール、エタノール、プロパノール類、
ブタノール類等の低級アルコール類、ジエチルエーテ
ル、テトラハイドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメト
キシエタン等のエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、N,N−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピ
ロリドン等のアミド類、ジメチルスルホキサイド、スル
ホラン等の非プロトン性極性溶媒等を挙げることができ
る。
溶媒を使用する場合には、反応は溶媒の沸点以下の温
度で実施すればよい。
度で実施すればよい。
ｃ）の脱保護反応は使用している保護基の一般的脱離
反応に従って実施すればよいが、例えば脱THP反応の場
合は酸性条件下で室温乃至100℃で処理することによっ
て行うことができる。この酸性条件としては例えば、ア
ルコール系溶媒またはカルボン酸系溶媒中で塩化水素、
臭化水素、または硫酸で処理する方法、また、プロトン
系溶媒中ピリジニウム・パラトルエンスルホネートで処
理する方法等を挙げることができる。
反応に従って実施すればよいが、例えば脱THP反応の場
合は酸性条件下で室温乃至100℃で処理することによっ
て行うことができる。この酸性条件としては例えば、ア
ルコール系溶媒またはカルボン酸系溶媒中で塩化水素、
臭化水素、または硫酸で処理する方法、また、プロトン
系溶媒中ピリジニウム・パラトルエンスルホネートで処
理する方法等を挙げることができる。
ｄ）のスルホニル化反応は、塩基の存在下でパラトル
エンスルホニルクロライド（トシルクロライド）、メタ
ンスルホニルクロライド等の置換スルホニル塩化物ある
いは、無水トリフルオロメタンスルホン酸と、脱保護し
た化合物とを０乃至100℃程度の温度で処理すればよ
い。
エンスルホニルクロライド（トシルクロライド）、メタ
ンスルホニルクロライド等の置換スルホニル塩化物ある
いは、無水トリフルオロメタンスルホン酸と、脱保護し
た化合物とを０乃至100℃程度の温度で処理すればよ
い。
このスルホニル化で使用する塩基としては、有機塩基
のトリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N−ジイソ
プロピルエチルアミン等の三級アルキルアミン類、N,N
−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン等のジア
ルキルアニリン類、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピ
リジン、Ｎ−メチルモルホリン等の複素環アミン類等、
この他1,8−ジアザビシクロ［5,4,0］ウンデセン等を例
示することができる。
のトリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N−ジイソ
プロピルエチルアミン等の三級アルキルアミン類、N,N
−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン等のジア
ルキルアニリン類、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピ
リジン、Ｎ−メチルモルホリン等の複素環アミン類等、
この他1,8−ジアザビシクロ［5,4,0］ウンデセン等を例
示することができる。
溶媒を使用する場合は、非プロトン系の溶媒が望まし
く、ジエチルエーテル、テトラハイドロフラン、ジオキ
サン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類、N,N−ジ
メチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、Ｎ
−メチル−２−ピロリドン等のアミド類、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等を例示する
ことができる。
く、ジエチルエーテル、テトラハイドロフラン、ジオキ
サン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類、N,N−ジ
メチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、Ｎ
−メチル−２−ピロリドン等のアミド類、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等を例示する
ことができる。
次に参考例と実施例により本発明を説明するが本発明
はこの実施例に限定されるものではない。なお、公開さ
れた文献及び特許においては、ベンゾオキサジン骨格
が、「2,3−ジヒドロ−4H−［1,4］−ベンゾオキサジ
ン」と表現されたものもあるが、本件では「3,4−ジヒ
ドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン」と統一すること
とする。
はこの実施例に限定されるものではない。なお、公開さ
れた文献及び特許においては、ベンゾオキサジン骨格
が、「2,3−ジヒドロ−4H−［1,4］−ベンゾオキサジ
ン」と表現されたものもあるが、本件では「3,4−ジヒ
ドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン」と統一すること
とする。
1H‐NMRスペクトルは、日本電子FX-90Qを用いて測定
した。
した。
参考例Ａ−1: A-1.1:0−（テトラヒドロピラン−２−イル）乳酸エチ
ルエステル dl−乳酸エチル29.53g、2,3−ジヒドロピラン25.24g
およびdl−カンファ−10−スルホン酸2.9gを氷冷下で無
水ジエチルエーテル125mlに溶解し、室温で一夜攪拌し
た。反応後、ジエチルエーテル約150mlを加え、エーテ
ル層を飽和重曹水、水、飽和塩化ナトリウム水の順に洗
い、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去
して、標記の化合物を定量的に得た。
ルエステル dl−乳酸エチル29.53g、2,3−ジヒドロピラン25.24g
およびdl−カンファ−10−スルホン酸2.9gを氷冷下で無
水ジエチルエーテル125mlに溶解し、室温で一夜攪拌し
た。反応後、ジエチルエーテル約150mlを加え、エーテ
ル層を飽和重曹水、水、飽和塩化ナトリウム水の順に洗
い、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去
して、標記の化合物を定量的に得た。
A-1.2:2−０−（テトラヒドロピラン−２−イル）プロ
パン−1,2−ジオール（III、Rc＝THP） 無水ジエチルエーテル500mlにリチウムアルミニウム
ハイドライド10.04gを懸濁させ、氷冷攪拌しながらこれ
に、A-1.1で得たエステル52gを無水ジエチルエーテル15
0mlに溶解した溶液を滴下し、室温で20分、加熱還流し
ながら２時間、さらに室温で一夜攪拌した。次いで反応
混合物を氷冷し、攪拌下に水10.04ml、15％水酸化ナト
リウム水溶液10.04ml及び水30.12mlをこの順に加え、し
ばらく攪拌した後不溶物を濾去した。エーテルをほぼ半
量まで濃縮して無水硫酸マグネシウムで脱水し、エーテ
ルを減圧留去して標記の化合物を定量的に得た。さらに
減圧蒸留して次の反応に用いた。
パン−1,2−ジオール（III、Rc＝THP） 無水ジエチルエーテル500mlにリチウムアルミニウム
ハイドライド10.04gを懸濁させ、氷冷攪拌しながらこれ
に、A-1.1で得たエステル52gを無水ジエチルエーテル15
0mlに溶解した溶液を滴下し、室温で20分、加熱還流し
ながら２時間、さらに室温で一夜攪拌した。次いで反応
混合物を氷冷し、攪拌下に水10.04ml、15％水酸化ナト
リウム水溶液10.04ml及び水30.12mlをこの順に加え、し
ばらく攪拌した後不溶物を濾去した。エーテルをほぼ半
量まで濃縮して無水硫酸マグネシウムで脱水し、エーテ
ルを減圧留去して標記の化合物を定量的に得た。さらに
減圧蒸留して次の反応に用いた。
沸点:108〜114℃（14mmHg）1 H-NMR(CDCl3)δ： 1.13,1.22（total 3H,each d,J＝6.5Hz）， 1.30-1.94（6H,m）,2.28（1H,dd,J＝5.5,7Hz）， 3.26-4.10（5H,m）,4.48-4.78（1H,m） 以上はJ.Am.Chem.Soc.,106,4916-4922（1984）に記載
の方法に準じて合成した。
の方法に準じて合成した。
実施例1:2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−［［２−（テ
トラヒドロピラン−２−イル）オキシプロピル］オキ
シ］ベンゼン（I,Xa＝Xb＝F,Rc＝THP） トリフェニルホスフィン2.04gを無水THF 10mlに溶解
し、氷冷攪拌下にアゾジカルボン酸ジエチル1.36gを滴
下し、同温で30分間攪拌した。次いで2,3−ジフルオロ
−６−ニトロフェノール（IV,Xa＝Xb＝Ｆ）、1.05gおよ
び参考例A-1.2で得た２−０−（テトラヒドロピラン−
２−イル）プロパン−1,2−ジオール（III,Rc＝THP）、
1.01gを無水THF、5mlに溶解した溶液を滴下し、室温で
一夜攪拌した。反応後、溶媒を減圧留去し、ベンゼンと
飽和重曹水を加えて振盪後、有機層を分離し、有機層を
水、飽和塩化ナトリウム水の順に洗った。無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付して、標記の化合物1.
85gを油状物質として得た。
トラヒドロピラン−２−イル）オキシプロピル］オキ
シ］ベンゼン（I,Xa＝Xb＝F,Rc＝THP） トリフェニルホスフィン2.04gを無水THF 10mlに溶解
し、氷冷攪拌下にアゾジカルボン酸ジエチル1.36gを滴
下し、同温で30分間攪拌した。次いで2,3−ジフルオロ
−６−ニトロフェノール（IV,Xa＝Xb＝Ｆ）、1.05gおよ
び参考例A-1.2で得た２−０−（テトラヒドロピラン−
２−イル）プロパン−1,2−ジオール（III,Rc＝THP）、
1.01gを無水THF、5mlに溶解した溶液を滴下し、室温で
一夜攪拌した。反応後、溶媒を減圧留去し、ベンゼンと
飽和重曹水を加えて振盪後、有機層を分離し、有機層を
水、飽和塩化ナトリウム水の順に洗った。無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付して、標記の化合物1.
85gを油状物質として得た。
生成物はジアステレオマーの混合物であり、薄層クロ
マトグラフィーにて２個のスポット状に観察される。そ
のうちの主たるスポットの生成物の1H‐NMRは以下の通
りであり、もう一方の生成物の1H‐NMRもほとんど同一
であった。1 H-NMR(CDCl3)δ： 1.18-1.84（9H,m）,3.23-4.28（5H,m）， 4.74（1H,br s）,6.94（1H,ddd,J＝5,7.5 and 9Hz）,7.65（1H,ddd,J＝2.5,5.5 and 9Hz） 実施例2:2,3−ジフルオロ−６−アミノ−［［２−（テ
トラヒドロピラン−２−イル）オキシプロピル］オキ
シ］ベンゼン（VI,Xa＝Xb＝F,Rc＝THP） 実施例１で得た化合物1.82gをエタノール50mlに溶解
し、５％パラジウム−炭素、500mgを添加し、常圧で接
触還元に付した（１時間）。反応後、触媒を濾去し、溶
媒を留去して標記の化合物を得た。これを精製すること
無く次の反応に用いた。
マトグラフィーにて２個のスポット状に観察される。そ
のうちの主たるスポットの生成物の1H‐NMRは以下の通
りであり、もう一方の生成物の1H‐NMRもほとんど同一
であった。1 H-NMR(CDCl3)δ： 1.18-1.84（9H,m）,3.23-4.28（5H,m）， 4.74（1H,br s）,6.94（1H,ddd,J＝5,7.5 and 9Hz）,7.65（1H,ddd,J＝2.5,5.5 and 9Hz） 実施例2:2,3−ジフルオロ−６−アミノ−［［２−（テ
トラヒドロピラン−２−イル）オキシプロピル］オキ
シ］ベンゼン（VI,Xa＝Xb＝F,Rc＝THP） 実施例１で得た化合物1.82gをエタノール50mlに溶解
し、５％パラジウム−炭素、500mgを添加し、常圧で接
触還元に付した（１時間）。反応後、触媒を濾去し、溶
媒を留去して標記の化合物を得た。これを精製すること
無く次の反応に用いた。
実施例3:2,3−ジフルオロ−６−（2,2−ジエトキシカル
ボニルエテニル）アミノ−［（２−ヒドロキシプロピ
ル）オキシ］ベンゼン（X,Xa＝Xb＝F,R＝Et） 実施例２で得た化合物およびジエチル・エトキシメチ
レンマロネート（XVI、Ｙ＝Eto、低級アルキル＝Et、以
下、EMMEと略す）1.24gを無溶媒で145〜150℃に加熱し
ながら混合、攪拌した。1.5時間後、減圧とし、発生す
るエタノールを除去しながらさらに30分間攪拌した。反
応混合物を放冷後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
にて精製し、テトラヒドロピラニル基が脱離した標記の
化合物1.33gを得た。
ボニルエテニル）アミノ−［（２−ヒドロキシプロピ
ル）オキシ］ベンゼン（X,Xa＝Xb＝F,R＝Et） 実施例２で得た化合物およびジエチル・エトキシメチ
レンマロネート（XVI、Ｙ＝Eto、低級アルキル＝Et、以
下、EMMEと略す）1.24gを無溶媒で145〜150℃に加熱し
ながら混合、攪拌した。1.5時間後、減圧とし、発生す
るエタノールを除去しながらさらに30分間攪拌した。反
応混合物を放冷後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
にて精製し、テトラヒドロピラニル基が脱離した標記の
化合物1.33gを得た。
さらにTHP基が残った化合物も580mg得られたが、ピリ
ジニウムトシレートで処理してTHP基を除去し、標記の
化合物に誘導した。
ジニウムトシレートで処理してTHP基を除去し、標記の
化合物に誘導した。
融点:52〜55℃,MS;m/e＝373（M+） NMR（CDCl3）δ： 1.22-1.46（9H,m）,3.55（1H,d,J＝4.5Hz）， 3.88-4.43（7H,m）,6.75-7.08（2H,m）， 8.48（1H,d,J＝14.5Hz） 実施例4:ジエチル（7,8−ジフルオロ−３−メチル−3,4
−ジヒドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン−４−イ
ル）メチレンマロネート（XV,Xa＝Xb＝F,R＝Et） トリフェニルホスフィン341mgを無水THF、5mlに溶解
し、アゾジカルボン酸ジエチル226mgを加え、氷冷下20
分間攪拌した。次いで、実施例３で得た化合物を無水TH
F、3mlに溶解して加え、室温で一夜攪拌した。
−ジヒドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン−４−イ
ル）メチレンマロネート（XV,Xa＝Xb＝F,R＝Et） トリフェニルホスフィン341mgを無水THF、5mlに溶解
し、アゾジカルボン酸ジエチル226mgを加え、氷冷下20
分間攪拌した。次いで、実施例３で得た化合物を無水TH
F、3mlに溶解して加え、室温で一夜攪拌した。
反応後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、標記の化合物をほぼ定量的
に得た。物理定数は標品と一致した（特開昭60-126190
号公報）。
クロマトグラフィーに付し、標記の化合物をほぼ定量的
に得た。物理定数は標品と一致した（特開昭60-126190
号公報）。
融点:68℃1 H-NMR(CDCl3)δ： 1.20−1.41（9H,m）,3.90-4.44（7H,m）， 6.71-6.85（2H,m）,7.76（1H,s） 実施例5:2,3−ジフルオロ−６−（2,2−ジエトキシカル
ボニルエテニル）アミノ−［（２−トシルオキシプロピ
ル）オキシ］ベンゼン（XIII,Xa＝Xb＝Ｆ、Rd＝Ts、Ｒ
＝Et） 実施例３で得た化合物747mgをピリジン2mlに溶解し、
トシルクロライド710mgを加え、氷冷下24時間、室温で
４時間攪拌した。反応後、酢酸エチルと１規定塩酸を加
えて振盪後、有機層を分離し、有機層をさらに水洗し
て、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮乾固した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付して精製し、
標記の化合物1.0gを得た。
ボニルエテニル）アミノ−［（２−トシルオキシプロピ
ル）オキシ］ベンゼン（XIII,Xa＝Xb＝Ｆ、Rd＝Ts、Ｒ
＝Et） 実施例３で得た化合物747mgをピリジン2mlに溶解し、
トシルクロライド710mgを加え、氷冷下24時間、室温で
４時間攪拌した。反応後、酢酸エチルと１規定塩酸を加
えて振盪後、有機層を分離し、有機層をさらに水洗し
て、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮乾固した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付して精製し、
標記の化合物1.0gを得た。
融点:61〜62℃1 H-NMR(CDCl3)δ： 1.34,1.36（each 3H,each t,J＝7Hz）， 1.50（3H,d,J＝7Hz）,2.40（3H,s）， 4.12-4.40（6H,m）,4.94（1H,sixtet-like）， 6.83-6.97（2H,m）,7.26,7.76（each 2H, each d,J＝9Hz）,8.34（1H,d,J＝14Hz） 実施例6:ジエチル（7,8−ジフルオロ−３−メチル−3,4
−ジヒドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン−４−イ
ル）メチレンマロネート（XV,Xa＝Xb＝Ｆ、Ｒ＝Et） 実施例５で得た化合物791mgを無水DMF、5mlに溶解
し、炭酸カリウム207mg及び触媒量の18−クラウン−６
−エーテルを加え、80℃で8.5時間攪拌した。反応後、
酢酸エチルと水を加えて振盪後、有機層を分離し、有機
層を水洗した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して
得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、標記の化合物の結晶をほぼ定量的に得た。物理定数
は標品と一致した（特開昭60-126190号公報）。
−ジヒドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン−４−イ
ル）メチレンマロネート（XV,Xa＝Xb＝Ｆ、Ｒ＝Et） 実施例５で得た化合物791mgを無水DMF、5mlに溶解
し、炭酸カリウム207mg及び触媒量の18−クラウン−６
−エーテルを加え、80℃で8.5時間攪拌した。反応後、
酢酸エチルと水を加えて振盪後、有機層を分離し、有機
層を水洗した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して
得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、標記の化合物の結晶をほぼ定量的に得た。物理定数
は標品と一致した（特開昭60-126190号公報）。
実施例7:2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−［（２−ヒド
ロキシプロピル）オキシ］ベンゼン（VIII,Xa＝Xb＝
Ｆ） 2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−［［２−（テトラヒ
ドロピラン−２−イル）オキシプロピル］オキシ］ベン
ゼン（I,Xa＝Xb＝F,Rc＝THP）、6.35gを無水エタノール
60mlに溶解し、ピリジニウム・トシレート640mgを加え
て室温で一夜攪拌した後、１時間加熱還流した。反応後
エタノールを留去し、残渣に酢酸エチルと１規定塩酸を
加えて振盪後、有機層を分離した。有機層を飽和重曹水
および水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去して、油状の標記の化合物の粗体を得、精
製することなく次の反応に用いた。1 H-NMR(CDCl3)δ： 1.25（3H,d,J＝6Hz）,3.00（1H,br d,J＝2.5Hz）， 3.99-4.43（3H,m）， 7.03（1H,ddd,J＝7,9 and 9.5Hz）， 7.74（1H,ddd,J＝2.5,5.5 and 7Hz） 実施例8:2,3−ジフルオロ−６−（2,2−ジメトキシカル
ボニルエテニル）アミノ−［（２−ヒドロキシプロピ
ル）オキシ］ベンゼン（X,Xa＝Xb＝F,R＝Me） 実施例７で得た化合物3.17gをエタノール45mlに溶解
し、５％パラジウム−炭素、780mgを加え、常温常圧下
で接触還元した。反応終了後、触媒を濾去して溶媒を減
圧留去し、残盪にジメチル・メトキシメチレンマロネー
ト2.44g（XVI,Y＝OMe,低級アルキル＝Me）を加え140℃
で常圧で１時間、減圧下で１時間、再度常圧で１時間加
熱攪拌した。放冷後、反応混合物をシリカゲルクロマト
グラフィーに付し、標題化合物4.0gを得た。
ロキシプロピル）オキシ］ベンゼン（VIII,Xa＝Xb＝
Ｆ） 2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−［［２−（テトラヒ
ドロピラン−２−イル）オキシプロピル］オキシ］ベン
ゼン（I,Xa＝Xb＝F,Rc＝THP）、6.35gを無水エタノール
60mlに溶解し、ピリジニウム・トシレート640mgを加え
て室温で一夜攪拌した後、１時間加熱還流した。反応後
エタノールを留去し、残渣に酢酸エチルと１規定塩酸を
加えて振盪後、有機層を分離した。有機層を飽和重曹水
および水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去して、油状の標記の化合物の粗体を得、精
製することなく次の反応に用いた。1 H-NMR(CDCl3)δ： 1.25（3H,d,J＝6Hz）,3.00（1H,br d,J＝2.5Hz）， 3.99-4.43（3H,m）， 7.03（1H,ddd,J＝7,9 and 9.5Hz）， 7.74（1H,ddd,J＝2.5,5.5 and 7Hz） 実施例8:2,3−ジフルオロ−６−（2,2−ジメトキシカル
ボニルエテニル）アミノ−［（２−ヒドロキシプロピ
ル）オキシ］ベンゼン（X,Xa＝Xb＝F,R＝Me） 実施例７で得た化合物3.17gをエタノール45mlに溶解
し、５％パラジウム−炭素、780mgを加え、常温常圧下
で接触還元した。反応終了後、触媒を濾去して溶媒を減
圧留去し、残盪にジメチル・メトキシメチレンマロネー
ト2.44g（XVI,Y＝OMe,低級アルキル＝Me）を加え140℃
で常圧で１時間、減圧下で１時間、再度常圧で１時間加
熱攪拌した。放冷後、反応混合物をシリカゲルクロマト
グラフィーに付し、標題化合物4.0gを得た。
融点:107〜108℃1 H-NMR(CDCl3)δ： 1.29（3H,d,J＝6.5Hz）,3.45（1H,d,J＝4.5Hz）， 3.80,3.88（each 3H,each s）， 6.76-7.12（2H,m）,8.53（1H,d,J＝14.5Hz） 実施例9:2,3−ジフルオロ−６−（2,2−ジメトキシカル
ボニルエテニル）アミノ−［（２−トシルオキシプロピ
ル）オキシ］ベンゼン（XIII,Xa＝Xb＝F,Rd＝Ts,R＝M
e） 実施例８で得た化合物2.07gをピリジン4.2mlに溶解
し、トシルクロライド1.49gを加え、５℃前後の外温で
３日間攪拌した。反応後、酢酸エチルを加え、１規定塩
酸、飽和重曹水、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィに付し、標記の化合物2.76gを得
た。
ボニルエテニル）アミノ−［（２−トシルオキシプロピ
ル）オキシ］ベンゼン（XIII,Xa＝Xb＝F,Rd＝Ts,R＝M
e） 実施例８で得た化合物2.07gをピリジン4.2mlに溶解
し、トシルクロライド1.49gを加え、５℃前後の外温で
３日間攪拌した。反応後、酢酸エチルを加え、１規定塩
酸、飽和重曹水、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィに付し、標記の化合物2.76gを得
た。
融点:89〜90℃1 H-NMR(CDCl3)δ： 1.50（3H,d,J＝6.5Hz）,2.40（3H,s）， 3.80,3.85（each 3H,each s）， 4.04-4.42（2H,m）,4.80-5.14（1H,m）， 6.76-7.12（2H,m）,7.28,7.80（each 2H, each d,J＝8Hz）,8.41（1H,d,J＝14Hz） 実施例10:ジメチル（7,8−ジフルオロ−３−メチル−3,
4−ジヒドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン−４−イ
ル）メチレンマロネート（XV,Xa＝Xb＝F,R＝Me） 実施例９で得た化合物749mgを無水DMF、5mlに溶解
し、炭酸カリウム207mgを加え、80℃で８時間攪拌し
た。反応後、酢酸エチルで希釈し、希釈液を水洗して無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
標記の化合物455mgを得た。
4−ジヒドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン−４−イ
ル）メチレンマロネート（XV,Xa＝Xb＝F,R＝Me） 実施例９で得た化合物749mgを無水DMF、5mlに溶解
し、炭酸カリウム207mgを加え、80℃で８時間攪拌し
た。反応後、酢酸エチルで希釈し、希釈液を水洗して無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
標記の化合物455mgを得た。
融点:146〜147℃1 H-NMR(CDCl3)δ： 1.32（3H,d,J＝7Hz）,3.81,3.85（each 3H, each s）,3.94-4.63（3H,m）， 4.80-5.14（1H,m）,6.80（2H,q-like）， 7.82（1H,s） 実施例11:2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−（２−トシル
オキシプロピル）オキシベンゼン（XI,Xa＝Xb＝F,Rd＝T
s） 実施例７と同様にして得た化合物4.5gをピリジン8.6m
lに溶解し、トシルクロライド6gを加え、氷冷下４時
間、室温で４時間攪拌した。反応後、酢酸エチルと１規
定塩酸を加えて振盪後、有機層を分離し、有機層を水洗
して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付
して精製し、標記の化合物6.52gを得た。
オキシプロピル）オキシベンゼン（XI,Xa＝Xb＝F,Rd＝T
s） 実施例７と同様にして得た化合物4.5gをピリジン8.6m
lに溶解し、トシルクロライド6gを加え、氷冷下４時
間、室温で４時間攪拌した。反応後、酢酸エチルと１規
定塩酸を加えて振盪後、有機層を分離し、有機層を水洗
して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付
して精製し、標記の化合物6.52gを得た。
融点:67〜69℃1 H-NMR(CDCl3)δ： 1.44（3H,d,J＝6Hz）,2.41（3H,s）， 4.08-4.40（2H,m）,4.76-5.08（1H,m）， 7.30（1H,sixtet-like）， 7.67（1H,ddd,J＝2.5,5.5,8.5Hz）， 7.32,7.80（each 2H,each d,J＝8Hz） 実施例12:2,3−ジフルオロ−６−アミノ−［（２−トシ
ルオキシプロピル）オキシ］ベンゼン（XII,Xa＝Xb＝F,
Rd＝Ts） 実施例11で得た化合物2.32gをエタノール50mlに溶解
し、５％パラジウム−炭素、1gを加え、常温常圧で接触
還元した（約１時間）。触媒を濾去し、エタノールを減
圧留去して標記の化合物を得た。これをそのまま次の反
応に用いた。
ルオキシプロピル）オキシ］ベンゼン（XII,Xa＝Xb＝F,
Rd＝Ts） 実施例11で得た化合物2.32gをエタノール50mlに溶解
し、５％パラジウム−炭素、1gを加え、常温常圧で接触
還元した（約１時間）。触媒を濾去し、エタノールを減
圧留去して標記の化合物を得た。これをそのまま次の反
応に用いた。
実施例13:2,3−ジフルオロ−６−（2,2−ジエトキシカ
ルボニルエテニル）アミノ−［（２−トシルオキシプロ
ピル）オキシ］ベンゼン（XIII,Xa＝Xb＝F,Rd＝Ts,R＝E
t） 実施例12で得た化合物にEMME、1.30gを加え145〜150
℃で常圧下１時間、減圧下１時間加熱攪拌した。次い
で、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィに
付して標記の化合物1.64gを得た。この化合物は先に実
施例５で得た化合物と一致した。
ルボニルエテニル）アミノ−［（２−トシルオキシプロ
ピル）オキシ］ベンゼン（XIII,Xa＝Xb＝F,Rd＝Ts,R＝E
t） 実施例12で得た化合物にEMME、1.30gを加え145〜150
℃で常圧下１時間、減圧下１時間加熱攪拌した。次い
で、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィに
付して標記の化合物1.64gを得た。この化合物は先に実
施例５で得た化合物と一致した。
実施例14:7,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−３−メチ
ル−2H−［1,4］ベンゾオキサジン（XIV,Xa＝Xb＝Ｆ） 実施例12と同様にして得た化合物720mgを無水DMF 5ml
に溶解し、炭酸カリウム276mgおよび触媒量の18−クラ
ウン−６−エーテルを加え、80℃で一夜加熱攪拌した。
反応後、酢酸エチルと水を加えて振盪後、有機層を分離
し、有機層をさらに水洗した。無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を濃縮乾固して得た残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィに付し、標記の化合物267mgを得
た。物理定数は標品のそれと一致した（日本特許第1,44
4,043号、米国特許第4,382,892号）。
ル−2H−［1,4］ベンゾオキサジン（XIV,Xa＝Xb＝Ｆ） 実施例12と同様にして得た化合物720mgを無水DMF 5ml
に溶解し、炭酸カリウム276mgおよび触媒量の18−クラ
ウン−６−エーテルを加え、80℃で一夜加熱攪拌した。
反応後、酢酸エチルと水を加えて振盪後、有機層を分離
し、有機層をさらに水洗した。無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を濃縮乾固して得た残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィに付し、標記の化合物267mgを得
た。物理定数は標品のそれと一致した（日本特許第1,44
4,043号、米国特許第4,382,892号）。
融点:52℃ 参考例Ａ−２ A-2.1:0−（テトラヒドロピラン−２−イル）−（Ｓ）
−乳酸エチルエステル （Ｓ）−（−）−乳酸エチル59.06g、2,3−ジヒドロ
ピラン50.48g及びカンファ−10−スルホン酸5.8gを無水
ジエチルエーテル250mlに溶解し、氷冷下30分、室温で
一夜攪拌した。反応後、ジエチルエーテル300mlを加
え、飽和重曹水および飽和塩化ナトリウム水で洗い、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮乾固して、標記の化合
物を定量的に得た。
−乳酸エチルエステル （Ｓ）−（−）−乳酸エチル59.06g、2,3−ジヒドロ
ピラン50.48g及びカンファ−10−スルホン酸5.8gを無水
ジエチルエーテル250mlに溶解し、氷冷下30分、室温で
一夜攪拌した。反応後、ジエチルエーテル300mlを加
え、飽和重曹水および飽和塩化ナトリウム水で洗い、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮乾固して、標記の化合
物を定量的に得た。
A-2.2:2−０−（テトラヒドピラン−２−イル）−
（Ｓ）−プロパン−1,2−ジオール（III−S,Rc＝THP） 無水ジエチルエーテル１にリチウムアルミニウムハ
イドライド20.1gを懸濁させ、氷冷、攪拌下に先に得た
０−（テトラヒドロピラン−２−イル）−（Ｓ）−乳酸
エチルを無水ジエチルエーテル200mlに溶解して滴下し
た。次いで室温で１時間攪拌し、さらに２時間加熱還流
した。一夜室温で静置後氷冷し、水20.1ml、15％水酸化
ナトリウム水溶液20.1ml、水61.5mlの順に加えた。不溶
物を濾去し、濾液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮
した。得られた残渣を減圧蒸留し、標記の化合物をジア
ステレオマーの混合物として得た。
（Ｓ）−プロパン−1,2−ジオール（III−S,Rc＝THP） 無水ジエチルエーテル１にリチウムアルミニウムハ
イドライド20.1gを懸濁させ、氷冷、攪拌下に先に得た
０−（テトラヒドロピラン−２−イル）−（Ｓ）−乳酸
エチルを無水ジエチルエーテル200mlに溶解して滴下し
た。次いで室温で１時間攪拌し、さらに２時間加熱還流
した。一夜室温で静置後氷冷し、水20.1ml、15％水酸化
ナトリウム水溶液20.1ml、水61.5mlの順に加えた。不溶
物を濾去し、濾液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮
した。得られた残渣を減圧蒸留し、標記の化合物をジア
ステレオマーの混合物として得た。
本留；沸点:88〜93℃（5mmHg）63.13g、初後留:10.53
g、1H‐NMRは本留、初後留ともほぼ同じであった。1 H-NMR(CDCl3)δ： 1.13,1.22（total 3H,each d,J＝6.5Hz）， 1.36-1.96（6H,m）,3.30-4.12（5H,m）， 4.50-4.60,4.68-4.80（1H,m） 実施例15:2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−［［（Ｓ）−
２−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシプロピ
ル］オキシ］ベンゼン（Ｉ−S,Xa＝Xb＝F,Rc＝THP） 実施例１に準じ、2,3−ジフルオロ−６−ニトロフェ
ノール（IV,Xa＝Xb＝Ｆ）、12.26g、２−０−（テトラ
ヒドロピラン−２−イル）−（Ｓ）−プロパン−1,2−
ジオール（III-S,Rc＝THP）、11.78gおよびフェノール
に対し、1.3当量のミツノブ試薬より、油状の標記化合
物20.4gをジアステレオマーの混合物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ： 1.28,1.32（total 3H,each d,J＝6Hz）， 1.40-1.86（6H,m）,3.36-4.42（5H,m）， 4.68-4.86（1H,m）,7.00（1H,ddd,J＝7,9 and 9.5Hz）,7.68（1H,ddd,J＝2.5,5.5 and 7Hz） 実施例16:2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−［［（Ｓ）−
２−ヒドロキシプロピル］オキシ］ベンゼン（VIII-S,X
a＝Xb＝Ｆ） 実施例15で得た化合物6.35gおよびピリジニウム・ト
シレート640mgを用いて、実施例７の方法に準じ脱THP化
し標記の化合物を得た。油状物質（未精製）。1 H-NMR(CDCl3)δ： 1.26（3H,d,J＝6Hz）,2.88（1H,d,J＝2.5Hz）， 3.96-4.44（3H,m）,7.03（1H,ddd,J＝7,9 and 9.5Hz）,7.75（1H,ddd,J＝2.5,5.5 and 7Hz） 実施例17:2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−［［（Ｓ）−
２−トシルオキシプロピル］オキシ］ベンゼン（XI-S,X
a＝Xb＝F,Rd＝Ts） 実施例16で得た化合物4.35gを実施例11の方法に準じ
て、ピリジン8mlおよびトシルクロライド4.27gでトシル
化し、標記の化合物6.98gを得た。
g、1H‐NMRは本留、初後留ともほぼ同じであった。1 H-NMR(CDCl3)δ： 1.13,1.22（total 3H,each d,J＝6.5Hz）， 1.36-1.96（6H,m）,3.30-4.12（5H,m）， 4.50-4.60,4.68-4.80（1H,m） 実施例15:2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−［［（Ｓ）−
２−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシプロピ
ル］オキシ］ベンゼン（Ｉ−S,Xa＝Xb＝F,Rc＝THP） 実施例１に準じ、2,3−ジフルオロ−６−ニトロフェ
ノール（IV,Xa＝Xb＝Ｆ）、12.26g、２−０−（テトラ
ヒドロピラン−２−イル）−（Ｓ）−プロパン−1,2−
ジオール（III-S,Rc＝THP）、11.78gおよびフェノール
に対し、1.3当量のミツノブ試薬より、油状の標記化合
物20.4gをジアステレオマーの混合物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ： 1.28,1.32（total 3H,each d,J＝6Hz）， 1.40-1.86（6H,m）,3.36-4.42（5H,m）， 4.68-4.86（1H,m）,7.00（1H,ddd,J＝7,9 and 9.5Hz）,7.68（1H,ddd,J＝2.5,5.5 and 7Hz） 実施例16:2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−［［（Ｓ）−
２−ヒドロキシプロピル］オキシ］ベンゼン（VIII-S,X
a＝Xb＝Ｆ） 実施例15で得た化合物6.35gおよびピリジニウム・ト
シレート640mgを用いて、実施例７の方法に準じ脱THP化
し標記の化合物を得た。油状物質（未精製）。1 H-NMR(CDCl3)δ： 1.26（3H,d,J＝6Hz）,2.88（1H,d,J＝2.5Hz）， 3.96-4.44（3H,m）,7.03（1H,ddd,J＝7,9 and 9.5Hz）,7.75（1H,ddd,J＝2.5,5.5 and 7Hz） 実施例17:2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−［［（Ｓ）−
２−トシルオキシプロピル］オキシ］ベンゼン（XI-S,X
a＝Xb＝F,Rd＝Ts） 実施例16で得た化合物4.35gを実施例11の方法に準じ
て、ピリジン8mlおよびトシルクロライド4.27gでトシル
化し、標記の化合物6.98gを得た。
融点:68〜69.5℃1 H-NMR(CDCl3)δ： 1.44（3H,d,J＝6Hz）,2.42（3H,s）， 4.08-4.40（2H,m）,4.76-5.08（1H,m）， 7.03（1H,ddd,J＝7,9 and 9.5Hz）， 7.68（1H,ddd,J＝2.5,5.5 and 7Hz） 実施例18および実施例19:（Ｒ）−（＋）−7,8−ジフ
ルオロ−3,4−ジヒドロ−３−メチル−2H−［1,4］ベン
ゾオキサジン（XIV-R,Xa＝Xb＝Ｆ）の合成 実施例12および実施例14に準じ、2,3−ジフルオロ−
６−ニトロ−［［（Ｓ）−２−トシルオキシプロピル］
−オキシ］ベンゼン（XI-S,Xa＝Xb＝F,Rd＝Ts）775mgよ
り標記の化合物を280mg得た。機器データは標品と一致
（Agric.Biol.Chem.，51，（５）,1265-1270（198
7））。
ルオロ−3,4−ジヒドロ−３−メチル−2H−［1,4］ベン
ゾオキサジン（XIV-R,Xa＝Xb＝Ｆ）の合成 実施例12および実施例14に準じ、2,3−ジフルオロ−
６−ニトロ−［［（Ｓ）−２−トシルオキシプロピル］
−オキシ］ベンゼン（XI-S,Xa＝Xb＝F,Rd＝Ts）775mgよ
り標記の化合物を280mg得た。機器データは標品と一致
（Agric.Biol.Chem.，51，（５）,1265-1270（198
7））。
参考例Ａ−３ A-3.1:0−（テトラヒドピラン−２−イル）−（Ｒ）−
乳酸メチルエステル （Ｒ）−（＋）−乳酸メチル（ダイセル株式会社製）
31.23g、2,3−ジヒドロピラン30.28gおよびカンファ−1
0−スルホン酸3.48gを無水ジエチルエーテル150mlに溶
解し、氷冷下30分、室温で一夜攪拌した。反応後、ジエ
チルエーテル180mlを加え、飽和重曹水、水、飽和塩化
ナトリウム水の順に洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後溶媒を減圧留去して、標記の化合物を定量的に得た。
油状物質。1 H-NMR(CDCl3)δ： 1.20,1.26（total 3H,d,J＝6.5Hz）， 1.36-2.02（6H,m）,3.74（3H,s）， 3.32-4.02（2H,m）,4.22,4.44（total 1H, each q,J＝7Hz）,4.64-4.78,4.90-5.02 （total 1H,m） A-3.2:2−０−（テトラヒドロピラン−２−イル）−
（Ｒ）−プロパン−1,2−ジオール（III−R,Rc＝THP） 無水ジエチルエーテル800mlにリチウムアルミニウム
ハイドライド25.7gを懸濁させ、氷冷攪拌下に、A-3.1で
得た化合物57.09gを無水ジエチルエーテル200mlに溶解
した溶液を滴下した。次いで室温で１時間攪拌し、さら
に２時間加熱還流した。室温で一夜静置後、再度氷冷
し、水25.7ml、15％水酸化ナトリウム水溶液25.7ml、水
77.1mlの順に加えた。不溶物を濾去し、濾液を無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得た残渣を
減圧蒸留し、標記の化合物をジアステレオマーの混合物
として得た。
乳酸メチルエステル （Ｒ）−（＋）−乳酸メチル（ダイセル株式会社製）
31.23g、2,3−ジヒドロピラン30.28gおよびカンファ−1
0−スルホン酸3.48gを無水ジエチルエーテル150mlに溶
解し、氷冷下30分、室温で一夜攪拌した。反応後、ジエ
チルエーテル180mlを加え、飽和重曹水、水、飽和塩化
ナトリウム水の順に洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後溶媒を減圧留去して、標記の化合物を定量的に得た。
油状物質。1 H-NMR(CDCl3)δ： 1.20,1.26（total 3H,d,J＝6.5Hz）， 1.36-2.02（6H,m）,3.74（3H,s）， 3.32-4.02（2H,m）,4.22,4.44（total 1H, each q,J＝7Hz）,4.64-4.78,4.90-5.02 （total 1H,m） A-3.2:2−０−（テトラヒドロピラン−２−イル）−
（Ｒ）−プロパン−1,2−ジオール（III−R,Rc＝THP） 無水ジエチルエーテル800mlにリチウムアルミニウム
ハイドライド25.7gを懸濁させ、氷冷攪拌下に、A-3.1で
得た化合物57.09gを無水ジエチルエーテル200mlに溶解
した溶液を滴下した。次いで室温で１時間攪拌し、さら
に２時間加熱還流した。室温で一夜静置後、再度氷冷
し、水25.7ml、15％水酸化ナトリウム水溶液25.7ml、水
77.1mlの順に加えた。不溶物を濾去し、濾液を無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得た残渣を
減圧蒸留し、標記の化合物をジアステレオマーの混合物
として得た。
本留；沸点:86〜90.5℃（4.5〜5mmHg）40.21g、初後留:
4.45g。1 H-NMR(CDCl3)δ： 1.13,1.22（total 3H,d,J＝6.5Hz）， 1.33-1.97（6H,m）,2.21（1H,t-like, Ｊ＝5.5Hz）,3.28-4.13（5H,m）， 4.48-4.81（1H,m） 実施例20:2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−［［（Ｒ）−
２−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシプロピ
ル］オキシ］ベンゼン（Ｉ−R,Xa＝Xb＝F,Rc＝THP） 実施例１に準じ、2,3−ジフルオロ−６−ニトロフェ
ノール（IV,Xa＝Xb＝Ｆ）、12.21g、２−０−（テトラ
ヒドロピラン−２−イル）−（Ｒ）−プロパン−1,2−
ジオール（III-R,Rc＝THP）、11.78gおよびフェノール
に対し1.3当量のミツノブ試薬より20.49gの標記化合物
を得た。油状物質。1 H-NMR(CDCl3)δ： 1.28,1.32（total 3H,d,J＝6Hz）， 1.40-1.94（6H,m）,3.34-4.44（5H,m）， 4.68-4.86（1H,m）,7.00（1H,ddd,J＝7,9 and 9.5Hz）,7.68（1H,ddd,J＝2.5,5.5 and 7Hz） 実施例21:2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−［［（Ｒ）−
２−ヒドロキシプロピル］オキシ］ベンゼン（VIII-R,X
a＝Xb＝Ｆ） 実施例20で得た化合物6.35gから、実施例７の方法に
準じて標記の化合物4.62gを得た。油状物質。1 H-NMR(CDCl3)δ： 1.26（3H,d,J＝6Hz）,2.89（1H,d,J＝2.5Hz）， 3.95-4.46（3H,m）,7.03（1H,ddd,J＝7,9 and 9.5Hz）,7.75（1H,ddd,J＝2.5,5.5 and 7Hz） 実施例22:2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−［［（Ｒ）−
２−トシルオキシプロピル］オキシ］ベンゼン（XI-R,X
a＝Xb＝F,Rd＝Ts） 実施例21で得た化合物4.62gを実施例11の方法に準じ
て、ピリジン12ml中トシルクロライド4.53gを用いてト
シル化し、標記化合物6.74gを得た。
4.45g。1 H-NMR(CDCl3)δ： 1.13,1.22（total 3H,d,J＝6.5Hz）， 1.33-1.97（6H,m）,2.21（1H,t-like, Ｊ＝5.5Hz）,3.28-4.13（5H,m）， 4.48-4.81（1H,m） 実施例20:2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−［［（Ｒ）−
２−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシプロピ
ル］オキシ］ベンゼン（Ｉ−R,Xa＝Xb＝F,Rc＝THP） 実施例１に準じ、2,3−ジフルオロ−６−ニトロフェ
ノール（IV,Xa＝Xb＝Ｆ）、12.21g、２−０−（テトラ
ヒドロピラン−２−イル）−（Ｒ）−プロパン−1,2−
ジオール（III-R,Rc＝THP）、11.78gおよびフェノール
に対し1.3当量のミツノブ試薬より20.49gの標記化合物
を得た。油状物質。1 H-NMR(CDCl3)δ： 1.28,1.32（total 3H,d,J＝6Hz）， 1.40-1.94（6H,m）,3.34-4.44（5H,m）， 4.68-4.86（1H,m）,7.00（1H,ddd,J＝7,9 and 9.5Hz）,7.68（1H,ddd,J＝2.5,5.5 and 7Hz） 実施例21:2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−［［（Ｒ）−
２−ヒドロキシプロピル］オキシ］ベンゼン（VIII-R,X
a＝Xb＝Ｆ） 実施例20で得た化合物6.35gから、実施例７の方法に
準じて標記の化合物4.62gを得た。油状物質。1 H-NMR(CDCl3)δ： 1.26（3H,d,J＝6Hz）,2.89（1H,d,J＝2.5Hz）， 3.95-4.46（3H,m）,7.03（1H,ddd,J＝7,9 and 9.5Hz）,7.75（1H,ddd,J＝2.5,5.5 and 7Hz） 実施例22:2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−［［（Ｒ）−
２−トシルオキシプロピル］オキシ］ベンゼン（XI-R,X
a＝Xb＝F,Rd＝Ts） 実施例21で得た化合物4.62gを実施例11の方法に準じ
て、ピリジン12ml中トシルクロライド4.53gを用いてト
シル化し、標記化合物6.74gを得た。
融点:67.5〜68℃1 H-NMR(CDCl3)δ： 1.43（3H,d,J＝6Hz）,2.41（3H,s）， 4.08-4.40（2H,m）,4.76-5.08（1H,m）， 7.04（1H,ddd,J＝7,9 and 9.5Hz）， 7.32,7.80（each 2H,each d,J＝8.5Hz） 実施例23:2,3−ジフルオロ−６−アミノ−［［（Ｒ）−
２−トシルオキシプロピル］オキシ］ベンゼン（XII-R,
Xa＝Xb＝F,Rd＝Ts） 実施例22で得た化合物581mgをエタノール20mlに溶解
し、５％パラジウム−炭素、200mgを加え、常温常圧で
接触還元した。理論量の水素の吸収を確認した後、触媒
を濾去し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィに付し、標記の化合物520mg
を得た。
２−トシルオキシプロピル］オキシ］ベンゼン（XII-R,
Xa＝Xb＝F,Rd＝Ts） 実施例22で得た化合物581mgをエタノール20mlに溶解
し、５％パラジウム−炭素、200mgを加え、常温常圧で
接触還元した。理論量の水素の吸収を確認した後、触媒
を濾去し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィに付し、標記の化合物520mg
を得た。
融点:37〜38℃1 H-NMR(CDCl3)δ： 1.34（3H,d,J＝6.5Hz）,2.44（3H,s）， 3.50（2H,br s）,4.02-4.14（2H,m）， 4.02-4.14（2H,m）,4.80-5.14（1H,m）， 6.38（1H,ddd,J＝2,5,5.5 and 7Hz）， 6.71（1H,ddd,J＝7,9 and 9.5Hz）， 7.35,7.85（each 2H,each d,J＝8.5Hz） 実施例24:（Ｓ）−（−）−7,8−ジフルオロ−3,4−ジ
ヒドロ−３−メチル−2H−［1,4］ベンズオキサジン（X
IV-S,Xa＝Xb＝Ｆ） 実施例23及び実施例14の方法に従い、775mgの2,3−ジ
フルオロ−６−ニトロ−［［（Ｒ）−（２−パラトルエ
ンスルホニルオキシプロピル）］オキシ］ベンゼン（XI
-R,Xa＝Xb＝F,Rd＝Ts）から標記の化合物262mgを得た。
物理定数は標品のそれと一致した。
ヒドロ−３−メチル−2H−［1,4］ベンズオキサジン（X
IV-S,Xa＝Xb＝Ｆ） 実施例23及び実施例14の方法に従い、775mgの2,3−ジ
フルオロ−６−ニトロ−［［（Ｒ）−（２−パラトルエ
ンスルホニルオキシプロピル）］オキシ］ベンゼン（XI
-R,Xa＝Xb＝F,Rd＝Ts）から標記の化合物262mgを得た。
物理定数は標品のそれと一致した。
（Agric.Biol.Chem.，51，（５）,1265-1270（198
7）、EP-A-0,206,283） 実施例25:2,3−ジフルオロ−６−アミノ−［［（Ｒ）−
２−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシプロピ
ル］オキシ］ベンゼン（VI-R,Xa＝Xb＝F,Rc＝THP） 2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−［［（Ｒ）−２−
（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシプロピル］オ
キシ］−ベンゼン（I-R,Xa＝Xb＝F,Rc＝THP）、476mgを
エタノール20mlに溶解し、５％パラジウム−炭素200mg
を添加し、常温常圧で接触還元した。理論量の水素の吸
収を確認した後、触媒を濾去し、溶媒を減圧留去して得
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して
標記の化合物385mgをジアステレオマーの混合物として
得た。油状物質。1 H-NMR(CDCl3)δ： 1.23,1.33（total 3H,each d,J＝6Hz）， 1.36-1.98（6H,m）,3.36-4.32（5H,m）， 4.70-4.90（1H,m）,6.39（1H,ddd,J＝2.5, 5.5 and 7Hz）,6.72（1H,ddd,J＝7,9 and 9.5Hz） 実施例26:2,3−ジフルオロ−６−（2,2−ジエトキシカ
ルボニルエテニル）アミノ−［［（Ｒ）−２−ヒドロキ
シプロピル］オキシ］ベンゼン（Ｘ−R,Xa＝Xb＝F,R＝E
t） 実施例25と同様に処理して6.35gの2,3−ジフルオロ−
６−ニトロ−［［（Ｒ）−２−テトラハイドロピラン−
２−イル）プロピル］オキシ］ベンゼン（Ｉ−R,Xa＝Xb
＝F,Rc＝THP）から得た2,3−ジフルオロ−６−アミノ−
［［（Ｒ）−２−（テトラハイドロピラン−２−イル）
プロピル］オキシ］ベンゼン（VI-R,Xa＝Xb＝F,Rc＝TH
P）を精製せずに用い、これにEMME、4.37gを加え、常圧
で150℃に加熱しながら1.5時間攪拌した。さらに減圧下
同温で30分加熱した後、無水エタノール60ml及びピリジ
ニウム・トシレート640mgを加えて室温で一夜攪拌し
た。エタノールを留去し残渣を酢酸エチルに溶解して、
１規定塩酸、飽和重曹水、及び飽和塩化ナトリウム水の
順に洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
濃縮乾固して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィに付し、標記の化合物5.56gを得た。
7）、EP-A-0,206,283） 実施例25:2,3−ジフルオロ−６−アミノ−［［（Ｒ）−
２−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシプロピ
ル］オキシ］ベンゼン（VI-R,Xa＝Xb＝F,Rc＝THP） 2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−［［（Ｒ）−２−
（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシプロピル］オ
キシ］−ベンゼン（I-R,Xa＝Xb＝F,Rc＝THP）、476mgを
エタノール20mlに溶解し、５％パラジウム−炭素200mg
を添加し、常温常圧で接触還元した。理論量の水素の吸
収を確認した後、触媒を濾去し、溶媒を減圧留去して得
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して
標記の化合物385mgをジアステレオマーの混合物として
得た。油状物質。1 H-NMR(CDCl3)δ： 1.23,1.33（total 3H,each d,J＝6Hz）， 1.36-1.98（6H,m）,3.36-4.32（5H,m）， 4.70-4.90（1H,m）,6.39（1H,ddd,J＝2.5, 5.5 and 7Hz）,6.72（1H,ddd,J＝7,9 and 9.5Hz） 実施例26:2,3−ジフルオロ−６−（2,2−ジエトキシカ
ルボニルエテニル）アミノ−［［（Ｒ）−２−ヒドロキ
シプロピル］オキシ］ベンゼン（Ｘ−R,Xa＝Xb＝F,R＝E
t） 実施例25と同様に処理して6.35gの2,3−ジフルオロ−
６−ニトロ−［［（Ｒ）−２−テトラハイドロピラン−
２−イル）プロピル］オキシ］ベンゼン（Ｉ−R,Xa＝Xb
＝F,Rc＝THP）から得た2,3−ジフルオロ−６−アミノ−
［［（Ｒ）−２−（テトラハイドロピラン−２−イル）
プロピル］オキシ］ベンゼン（VI-R,Xa＝Xb＝F,Rc＝TH
P）を精製せずに用い、これにEMME、4.37gを加え、常圧
で150℃に加熱しながら1.5時間攪拌した。さらに減圧下
同温で30分加熱した後、無水エタノール60ml及びピリジ
ニウム・トシレート640mgを加えて室温で一夜攪拌し
た。エタノールを留去し残渣を酢酸エチルに溶解して、
１規定塩酸、飽和重曹水、及び飽和塩化ナトリウム水の
順に洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
濃縮乾固して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィに付し、標記の化合物5.56gを得た。
融点:88〜90℃1 H-NMR(CDCl3)δ： 1.25-1.45（9H,m）,3.54（1H,d,J＝4.5Hz）， 3.86-4.46（7H,m）,6.76-7.10（2H,m）， 8.49（1H,d,J＝14.5Hz） 実施例27:（Ｓ）−ジエチル（7,8−ジフルオロ−３−メ
チル−3,4−ジヒドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン−
４−イル）メチレンマロネート（XV-S,Xa＝Xb＝F,R＝E
t） 実施例26で得た化合物560mgを、実施例４の方法に準
じ、1.3当量のミツノブ試薬を用いて閉環反応に付し、
標記の化合物をほぼ定量的に得た。1 H-NMR(CDCl3)δ： 1.22-1.42（9H,m）,3.90-4.44（7H,m）， 6.74-6.88（2H,m）,7.78（1H,s） 実施例28:2,3−ジフルオロ−６−（2,2−ジエトキシカ
ルボニルエテニル）アミノ−［［（Ｒ）−２−トシルオ
キシプロピル］オキシ］ベンゼン（XIII-R,Xa＝Xb＝F,R
d＝Ts,R＝Et） 実施例26で得た化合物2.43gから実施例５の方法に準
じ，ピリジン4.5mlに溶解して、トシルクロライド1.49
を用いてトシル化し、標記の化合物3.26gを得た。
チル−3,4−ジヒドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン−
４−イル）メチレンマロネート（XV-S,Xa＝Xb＝F,R＝E
t） 実施例26で得た化合物560mgを、実施例４の方法に準
じ、1.3当量のミツノブ試薬を用いて閉環反応に付し、
標記の化合物をほぼ定量的に得た。1 H-NMR(CDCl3)δ： 1.22-1.42（9H,m）,3.90-4.44（7H,m）， 6.74-6.88（2H,m）,7.78（1H,s） 実施例28:2,3−ジフルオロ−６−（2,2−ジエトキシカ
ルボニルエテニル）アミノ−［［（Ｒ）−２−トシルオ
キシプロピル］オキシ］ベンゼン（XIII-R,Xa＝Xb＝F,R
d＝Ts,R＝Et） 実施例26で得た化合物2.43gから実施例５の方法に準
じ，ピリジン4.5mlに溶解して、トシルクロライド1.49
を用いてトシル化し、標記の化合物3.26gを得た。
融点:68〜69℃1 H-NMR(CDCl3)δ： 1.33,1.36（each 3H,each t,J＝7Hz）， 1.50（3H,d,J＝7Hz）,2.40（3H,s）， 4.02-4.42（6H,m）,4.96（1H,sixtet-like）， 6.85-7.00（2H,m）,7.28,7.79（each 2H, each d,J＝8.5Hz）,8.37（1H,d,J＝14.5Hz） 実施例29:（Ｓ）−ジエチル（7,8−ジフルオロ−３−メ
チル−3,4−ジヒドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン−
４−イル）メチレンマロネート（XV-S,Xa＝Xb＝F,R＝E
t） 実施例28で得た化合物791mgを炭酸カリウム207mg及び
触媒量の18−クラウン−６−エーテルを用いて実施例６
に準じた方法で閉環反応に付し、標記の化合物を定量的
に得た。油状物質。
チル−3,4−ジヒドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン−
４−イル）メチレンマロネート（XV-S,Xa＝Xb＝F,R＝E
t） 実施例28で得た化合物791mgを炭酸カリウム207mg及び
触媒量の18−クラウン−６−エーテルを用いて実施例６
に準じた方法で閉環反応に付し、標記の化合物を定量的
に得た。油状物質。
実施例30:2,3−ジフルオロ−６−アミノ−［［（Ｒ）−
２−ヒドロキシプロピル］オキシ］ベンゼン（IX-R,Xa
＝Xb＝Ｆ） 2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−［［（Ｒ）−２−ヒ
ドロキシプロピル］オキシ］ベンゼン（VIII-R,Xa＝Xb
＝Ｆ）、3.1gをエタノール50mlに溶解し、５％パラジウ
ム−炭素500mgを添加し、常温常圧で接触還元した。反
応終了後、触媒を濾去し溶媒を減圧留去して得た残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、標記の化
合物2.47gを得た。
２−ヒドロキシプロピル］オキシ］ベンゼン（IX-R,Xa
＝Xb＝Ｆ） 2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−［［（Ｒ）−２−ヒ
ドロキシプロピル］オキシ］ベンゼン（VIII-R,Xa＝Xb
＝Ｆ）、3.1gをエタノール50mlに溶解し、５％パラジウ
ム−炭素500mgを添加し、常温常圧で接触還元した。反
応終了後、触媒を濾去し溶媒を減圧留去して得た残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、標記の化
合物2.47gを得た。
融点:47〜48℃1 H-NMR(CDCl3)δ： 1.21（3H,d,J＝6.5Hz）,3.25-4.30（6H,m）， 6.43（1H,ddd,J＝2.5,5.5 and 7Hz）， 7.76（1H,ddd,J＝7.9 and 9.5Hz） 実施例31:2,3−ジフルオロ−６−（2,2−ジメトキシカ
ルボニルエテニル）アミノ−［［（Ｒ）−２−ヒドロキ
シプロピル］オキシ］ベンゼン（Ｘ−R,Xa＝Xb＝F,R＝M
e） 実施例21の方法で得た化合物9.30gより実施例８の方
法に準じて、標題化合物11.92gを得た。
ルボニルエテニル）アミノ−［［（Ｒ）−２−ヒドロキ
シプロピル］オキシ］ベンゼン（Ｘ−R,Xa＝Xb＝F,R＝M
e） 実施例21の方法で得た化合物9.30gより実施例８の方
法に準じて、標題化合物11.92gを得た。
融点:104〜105℃1 H-NMR(CDCl3)δ： 1.28（3H,d,J＝6.5Hz）,3.44（1H,d,J＝4.5Hz）， 3.79,3.87（each 3H,each s）， 6.76-7.11（2H,m）,8.52（1H,d,J＝14.5Hz） 実施例32:2,3−ジフルオロ−６−（2,2−ジメトキシカ
ルボニルエテニル）アミノ−［（Ｒ）−２−（トシルオ
キシプロピル）オキシ］ベンゼン（XIII-R,Xa＝Xb＝F,R
d＝Ts,R＝Me） 実施例31で得た化合物10.36gより、実施例５に準じた
方法によって、標記の化合物13.52gを得た。
ルボニルエテニル）アミノ−［（Ｒ）−２−（トシルオ
キシプロピル）オキシ］ベンゼン（XIII-R,Xa＝Xb＝F,R
d＝Ts,R＝Me） 実施例31で得た化合物10.36gより、実施例５に準じた
方法によって、標記の化合物13.52gを得た。
融点:92〜93℃1 H-NMR(CDCl3)δ： 1.51（3H,d,J＝6.5Hz）,2.41（3H,s）， 3.82,3.88（each 3H,each s）， 4.07-4.44（2H,m）,4.83-5.16（1H,m）， 6.80-7.15（2H,m）,7.32,7.85（each 2H, each d,J＝8Hz）,8.46（1H,d,J＝14Hz） 実施例33:（Ｓ）−ジメチル（7,8−ジフルオロ−３−メ
チル−3,4−ジヒドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン−
４−イル）メチレンマロネート（XV-S,Xa＝Xb＝F,R＝M
e） 実施例32で得た化合物4.99gより実施例６の方法に準
じて、標記の化合物を3.12g得た。
チル−3,4−ジヒドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン−
４−イル）メチレンマロネート（XV-S,Xa＝Xb＝F,R＝M
e） 実施例32で得た化合物4.99gより実施例６の方法に準
じて、標記の化合物を3.12g得た。
融点:108〜109℃1 H-NMR(CDCl3)δ： 1.32（3H,d,J＝7Hz）,3.81,3.85（each 3H, each s）,3.94-4.63（3H,m）， 6.80（2H,q-like）,7.82（1H,s） 実施例34:2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−［（２−ヒド
ロキシプロピル）オキシ］ベンゼン（VIII,Xa＝Xb＝
Ｆ） 水酸化ナトリウム（60％）207mgを脱脂して無水トル
エン4mlに懸濁し、氷冷攪拌下にこの懸濁液に２−０−
テトラヒドロピラニルプロパン−1,2−ジオール（III,R
c＝THP）793mgを無水トルエン3mlに溶解した溶液を滴下
し、同温度にて30分間攪拌した。次いで、2,3,4−トリ
フルオロニトロベンゼン（II,Xa＝Xb＝Xc＝Ｆ）793mgを
無水トルエン3mlに溶解した溶液を氷冷攪拌下に滴下
し、約５℃の外温で24時間攪拌した。反応後、氷水と酢
酸エチルを加えて振盪し有機層を分離した。有機層を無
水硫酸マグネシウムにて乾燥して溶媒を減圧留去し、2,
3−ジフルオロ−６−ニトロ−［［２−（テトラヒドロ
ピラン−２−イル）オキシプロピル］オキシ］ベンゼン
（I,Xa＝Xb＝F,Rc＝THP）の粗体を定量的に得た。これ
は精製すること無く、無水エタノール13.5mlに溶解し、
ピリジニウムトシレート145mgを加え室温で24時間攪拌
した後、１時間加熱還流した。反応後、エタノールを留
去し、残留物を酢酸エチルに溶解して１規定塩酸、５％
重曹水および水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得た残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物
902mgを油状物質として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ： 1.25（3H,d,J＝6Hz）,3.00（1H,br d, Ｊ＝2.5Hz）,3.99-4.43（3H,m）， 7.03（1H,ddd,J＝7,9 and 9.5Hz）， 7.74（1H,ddd,J＝2.5,5.5 and 7Hz） 実施例35:2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−［［（Ｒ）−
２−ヒドロキシプロピル］オキシ］ベンゼン（VIII-R,X
a＝Xb＝Ｆ） 水素化ナトリウム720mgを無水トルエン12mlに懸濁
し、この懸濁液に２−０−テトラヒドロピラニル−
（Ｒ）−プロパン−1,2−ジオール（III-R,Rc＝THP）、
2.88gを無水トルエン12mlに溶解した溶液を氷冷攪拌下
に滴下し、氷冷下で30分間、室温で10分間攪拌した。こ
の溶液を、2,3,4−トリフルオロニトロベンゼン（II、X
a＝Xb＝Xc＝Ｆ）、2.66gを無水トルエン12mlに溶解した
溶液中に氷冷下で攪拌しながら滴下し、約５℃で一夜攪
拌した。反応後、氷水とベンゼンを加え振盪後有機層を
分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、
溶媒を減圧留去して、2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−
［［（Ｒ）−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）オ
キシプロピル］オキシ］ベンゼン（Ｉ−R,Xa＝Xb＝F,Rc
＝THP）の粗体を定量的に得た。これは精製すること無
く、無水エタノール38mlに溶解し、ピリジニウムトシレ
ート450mgを加え１時間加熱還流した。反応後、エタノ
ールを減圧留去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、１規
定塩酸、５％重曹水および水で洗浄した。これを無水硫
酸マグネシウムにて乾燥後溶媒を減圧留去して得た残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、
油状物質の標題化合物3.20gを得た。1 H-NMR(CDCl3)δ： 1.26（3H,d,J＝6Hz）,2.89（1H,br d,J＝2.5Hz）， 3.95-4.46（3H,m）,7.03（1H,ddd,J＝7,9 and 9.5Hz）,7.75（1H,ddd,J＝2.5,5.5 and 7Hz） 実施例36:2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−［［（Ｓ）−
２−ヒドロキシプロピル）オキシ］ベンゼン（VIII-S,X
a＝Xb＝Ｆ） 実施例35の方法に準じて２−０−テトラヒドロピラニ
ル−（Ｓ）−プロパン−1,2−ジオール（III-S,Rc＝TH
P）、2.88g及び2,3,4−トリフルオロニトロベンゼン（I
I、Xa＝Xb＝Xc＝Ｆ）、2.66gとから油状の標題化合物3.
03gを得た。1 H-NMR(CDCl3)δ： 1.26（3H,d,J＝6Hz）,2.88（1H,d,J＝2.5Hz）， 3.96-4.44（3H,m）,7.03（1H,ddd,J＝7.9 and 9.5Hz）,7.75（1H,ddd,J＝2.5,5.5 and 7Hz） なお、実施例35及び36で得た化合物についてはピリジ
ン中で3.5−ジニトロベンゾイル化後、ダイセル社のキ
ラルセル・OD・カラムを使用し、エタノールを溶出溶媒
とする高速液体カラムクロマトグラフィーにて各々が単
一ピークとして観測され、ラセミ化していないことを確
認した。
ロキシプロピル）オキシ］ベンゼン（VIII,Xa＝Xb＝
Ｆ） 水酸化ナトリウム（60％）207mgを脱脂して無水トル
エン4mlに懸濁し、氷冷攪拌下にこの懸濁液に２−０−
テトラヒドロピラニルプロパン−1,2−ジオール（III,R
c＝THP）793mgを無水トルエン3mlに溶解した溶液を滴下
し、同温度にて30分間攪拌した。次いで、2,3,4−トリ
フルオロニトロベンゼン（II,Xa＝Xb＝Xc＝Ｆ）793mgを
無水トルエン3mlに溶解した溶液を氷冷攪拌下に滴下
し、約５℃の外温で24時間攪拌した。反応後、氷水と酢
酸エチルを加えて振盪し有機層を分離した。有機層を無
水硫酸マグネシウムにて乾燥して溶媒を減圧留去し、2,
3−ジフルオロ−６−ニトロ−［［２−（テトラヒドロ
ピラン−２−イル）オキシプロピル］オキシ］ベンゼン
（I,Xa＝Xb＝F,Rc＝THP）の粗体を定量的に得た。これ
は精製すること無く、無水エタノール13.5mlに溶解し、
ピリジニウムトシレート145mgを加え室温で24時間攪拌
した後、１時間加熱還流した。反応後、エタノールを留
去し、残留物を酢酸エチルに溶解して１規定塩酸、５％
重曹水および水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得た残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物
902mgを油状物質として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ： 1.25（3H,d,J＝6Hz）,3.00（1H,br d, Ｊ＝2.5Hz）,3.99-4.43（3H,m）， 7.03（1H,ddd,J＝7,9 and 9.5Hz）， 7.74（1H,ddd,J＝2.5,5.5 and 7Hz） 実施例35:2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−［［（Ｒ）−
２−ヒドロキシプロピル］オキシ］ベンゼン（VIII-R,X
a＝Xb＝Ｆ） 水素化ナトリウム720mgを無水トルエン12mlに懸濁
し、この懸濁液に２−０−テトラヒドロピラニル−
（Ｒ）−プロパン−1,2−ジオール（III-R,Rc＝THP）、
2.88gを無水トルエン12mlに溶解した溶液を氷冷攪拌下
に滴下し、氷冷下で30分間、室温で10分間攪拌した。こ
の溶液を、2,3,4−トリフルオロニトロベンゼン（II、X
a＝Xb＝Xc＝Ｆ）、2.66gを無水トルエン12mlに溶解した
溶液中に氷冷下で攪拌しながら滴下し、約５℃で一夜攪
拌した。反応後、氷水とベンゼンを加え振盪後有機層を
分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、
溶媒を減圧留去して、2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−
［［（Ｒ）−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）オ
キシプロピル］オキシ］ベンゼン（Ｉ−R,Xa＝Xb＝F,Rc
＝THP）の粗体を定量的に得た。これは精製すること無
く、無水エタノール38mlに溶解し、ピリジニウムトシレ
ート450mgを加え１時間加熱還流した。反応後、エタノ
ールを減圧留去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、１規
定塩酸、５％重曹水および水で洗浄した。これを無水硫
酸マグネシウムにて乾燥後溶媒を減圧留去して得た残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、
油状物質の標題化合物3.20gを得た。1 H-NMR(CDCl3)δ： 1.26（3H,d,J＝6Hz）,2.89（1H,br d,J＝2.5Hz）， 3.95-4.46（3H,m）,7.03（1H,ddd,J＝7,9 and 9.5Hz）,7.75（1H,ddd,J＝2.5,5.5 and 7Hz） 実施例36:2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−［［（Ｓ）−
２−ヒドロキシプロピル）オキシ］ベンゼン（VIII-S,X
a＝Xb＝Ｆ） 実施例35の方法に準じて２−０−テトラヒドロピラニ
ル−（Ｓ）−プロパン−1,2−ジオール（III-S,Rc＝TH
P）、2.88g及び2,3,4−トリフルオロニトロベンゼン（I
I、Xa＝Xb＝Xc＝Ｆ）、2.66gとから油状の標題化合物3.
03gを得た。1 H-NMR(CDCl3)δ： 1.26（3H,d,J＝6Hz）,2.88（1H,d,J＝2.5Hz）， 3.96-4.44（3H,m）,7.03（1H,ddd,J＝7.9 and 9.5Hz）,7.75（1H,ddd,J＝2.5,5.5 and 7Hz） なお、実施例35及び36で得た化合物についてはピリジ
ン中で3.5−ジニトロベンゾイル化後、ダイセル社のキ
ラルセル・OD・カラムを使用し、エタノールを溶出溶媒
とする高速液体カラムクロマトグラフィーにて各々が単
一ピークとして観測され、ラセミ化していないことを確
認した。
参考例Ａ−４ A-4.1:0−（テトラヒドピラン−２−イル）−（Ｒ）−
乳酸メチルエステル （Ｒ）−（＋）−乳酸メチル（ダイセル株式会社
製）、156.15g、2,3−ジヒドロピラン151.42gおよびカ
ンファ−10−スルホン酸17.42gを無水1,2−ジクロロエ
タン750mlに氷冷下に溶解し、同温度で一夜攪拌した。
反応後、1,2−ジクロロエタン900mlを加え、飽和重曹
水、水、飽和塩化ナトリウム水の順に洗い、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、標記の化
合物を定量的に得た。油状物質。
乳酸メチルエステル （Ｒ）−（＋）−乳酸メチル（ダイセル株式会社
製）、156.15g、2,3−ジヒドロピラン151.42gおよびカ
ンファ−10−スルホン酸17.42gを無水1,2−ジクロロエ
タン750mlに氷冷下に溶解し、同温度で一夜攪拌した。
反応後、1,2−ジクロロエタン900mlを加え、飽和重曹
水、水、飽和塩化ナトリウム水の順に洗い、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、標記の化
合物を定量的に得た。油状物質。
A-4.2:2−０−（テトラヒドロピラン−２−イル）−
（Ｒ）−プロパン−1,2−ジオール（III-R,Rc＝THP） 無水1,2−ジクロロエタン750mlに水素化ホウ素ナトリ
ウム85.12gを懸濁させ、攪拌下に、A-4.1で得た化合物
をメタノール243mlに溶解した溶液を内温を30℃以下に
保って滴下した。次いで同温度でメタノール122mlを滴
下した。室温で１時間攪拌し、反応液に水2200mlを加え
しばらく攪拌後、有機層を分離した。水層を1,2−ジク
ロロエタンで抽出して、有機層を合した。有機層を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
にて乾燥した。溶媒を減圧留去して、残渣を減圧蒸留し
て標記の化合物174gを得た。
（Ｒ）−プロパン−1,2−ジオール（III-R,Rc＝THP） 無水1,2−ジクロロエタン750mlに水素化ホウ素ナトリ
ウム85.12gを懸濁させ、攪拌下に、A-4.1で得た化合物
をメタノール243mlに溶解した溶液を内温を30℃以下に
保って滴下した。次いで同温度でメタノール122mlを滴
下した。室温で１時間攪拌し、反応液に水2200mlを加え
しばらく攪拌後、有機層を分離した。水層を1,2−ジク
ロロエタンで抽出して、有機層を合した。有機層を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
にて乾燥した。溶媒を減圧留去して、残渣を減圧蒸留し
て標記の化合物174gを得た。
いずれも、各種機器データは参考例Ａ−３にて得られ
たものに一致した。
たものに一致した。
実施例37:2,3−ジフルオロ−６−（2,2−ジエトキシカ
ルボニルエテニル）アミノ−［（Ｒ）−２−（メタンス
ルホニルオキシプロピル）オキシ］ベンゼン（XIII-R,X
a＝Xb＝Ｆ、Rd＝CH3SO2−、Ｒ＝Et） 実施例26と同様にして得た化合物（Ｘ−R,Xa＝Xb＝F,
R＝Et）、3.00gをピリジン15mlに溶解し、氷冷攪拌下に
メタンスルホニルクロライド1.01gを加え、室温で２時
間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を1,2−ジクロ
ロエタンにて抽出した。抽出液を、1N塩酸、５％炭酸水
素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。乾燥した有機層にシリカゲル1.5gを加
え、30分攪拌した後、不溶物を濾去した。溶媒を減圧留
去し、残留物をジイソプロピルエーテルで結晶化させた
後集めた。標記の化合物3.21gを得た。
ルボニルエテニル）アミノ−［（Ｒ）−２−（メタンス
ルホニルオキシプロピル）オキシ］ベンゼン（XIII-R,X
a＝Xb＝Ｆ、Rd＝CH3SO2−、Ｒ＝Et） 実施例26と同様にして得た化合物（Ｘ−R,Xa＝Xb＝F,
R＝Et）、3.00gをピリジン15mlに溶解し、氷冷攪拌下に
メタンスルホニルクロライド1.01gを加え、室温で２時
間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を1,2−ジクロ
ロエタンにて抽出した。抽出液を、1N塩酸、５％炭酸水
素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。乾燥した有機層にシリカゲル1.5gを加
え、30分攪拌した後、不溶物を濾去した。溶媒を減圧留
去し、残留物をジイソプロピルエーテルで結晶化させた
後集めた。標記の化合物3.21gを得た。
融点:77〜80℃1 H-NMR(CDCl3)δ： 1.22-1.47（6H,m）,1.58（3H,d,J＝7Hz）， 1.50（3H,d,J＝7Hz）,3.12（3H,s）， 3.98-4.60（6H,m）,4.95-5.35（1H,m）， 6.79-7.14（2H,m）,8.41（1H,d,J＝13.5Hz） 元素分析（％）：C18H23NO8SF2として 計算値 Ｃ 47.89 Ｈ 5.13 Ｎ 3.10 測定値 Ｃ 47.84 Ｈ 4.97 Ｎ 3.02 実施例38:2,3−ジフルオロ−６−（2,2−ジエトキシカ
ルボニルエテニル）アミノ−［（Ｒ）−２−（メタンス
ルホニルオキシプロピル）オキシ］ベンゼン（XIII-R,X
a＝Xb＝Ｆ、Rd＝CH3SO2−、Ｒ＝Et） 実施例26と同様にして得た化合物（Ｘ−R,Xa＝Xb＝F,
R＝Et）、3.00gを1,2−ジクロロエタン30mlに溶解し、
氷冷攪拌下にトリエチルアミン0.98gを加え、さらに同
温度でメタンスルホニルクロライド1.01gを攪拌下に加
えた。室温で２時間攪拌して不溶物を濾去した。濾液を
1,2−ジクロロエタンにて希釈し水洗後無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。乾燥した有機層にシリカゲル1.5gを
加え、30分攪拌した後、不溶物を濾去した。溶媒を減圧
留去し、残渣をジイソプロピルエーテルより結晶化後濾
取した。標記の化合物3.27gを得た。融点、1H‐NMRのデ
ータは実施例37のそれと一致した。
ルボニルエテニル）アミノ−［（Ｒ）−２−（メタンス
ルホニルオキシプロピル）オキシ］ベンゼン（XIII-R,X
a＝Xb＝Ｆ、Rd＝CH3SO2−、Ｒ＝Et） 実施例26と同様にして得た化合物（Ｘ−R,Xa＝Xb＝F,
R＝Et）、3.00gを1,2−ジクロロエタン30mlに溶解し、
氷冷攪拌下にトリエチルアミン0.98gを加え、さらに同
温度でメタンスルホニルクロライド1.01gを攪拌下に加
えた。室温で２時間攪拌して不溶物を濾去した。濾液を
1,2−ジクロロエタンにて希釈し水洗後無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。乾燥した有機層にシリカゲル1.5gを
加え、30分攪拌した後、不溶物を濾去した。溶媒を減圧
留去し、残渣をジイソプロピルエーテルより結晶化後濾
取した。標記の化合物3.27gを得た。融点、1H‐NMRのデ
ータは実施例37のそれと一致した。
実施例39:（Ｓ）−ジエチル（7,8−ジフルオロ−３−メ
チル−3,4−ジヒドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン−
４−イル）メチレンマロネート（XV-S,Xa＝Xb＝F,R＝E
t） 実施例37と同様にして得た化合物3.00gを無水DMF、15
mlに溶解し、炭酸カリウム0.92gを加え、80℃で２時間
攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルで抽出
し、抽出液を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、標記の化合物2.14gを得た。
機器データは標品のそれと一致した。
チル−3,4−ジヒドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン−
４−イル）メチレンマロネート（XV-S,Xa＝Xb＝F,R＝E
t） 実施例37と同様にして得た化合物3.00gを無水DMF、15
mlに溶解し、炭酸カリウム0.92gを加え、80℃で２時間
攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルで抽出
し、抽出液を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、標記の化合物2.14gを得た。
機器データは標品のそれと一致した。
実施例40:（Ｓ）−ジエチル（7,8−ジフルオロ−３−メ
チル−3,4−ジヒドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン−
４−イル）メチレンマロネート（XV-S,Xa＝Xb＝F,R＝E
t） 実施例37と同様にして得た化合物3.09g、イソプロパ
ノール30ml、炭酸カリウム0.95gの混合物を４時間加熱
還流した。溶媒を減圧留去し、残渣を1,2−ジクロロエ
タンで抽出し、抽出液を水洗して無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、標記の化合物2.17g
を得た。機器データは標品のそれと一致した。
チル−3,4−ジヒドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン−
４−イル）メチレンマロネート（XV-S,Xa＝Xb＝F,R＝E
t） 実施例37と同様にして得た化合物3.09g、イソプロパ
ノール30ml、炭酸カリウム0.95gの混合物を４時間加熱
還流した。溶媒を減圧留去し、残渣を1,2−ジクロロエ
タンで抽出し、抽出液を水洗して無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、標記の化合物2.17g
を得た。機器データは標品のそれと一致した。
実施例41:2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−［（Ｒ）−２
−メタンスルホニルオキシプロピル］オキシベンゼン
（XI-R,Xa＝Xb＝Ｆ、Rd＝CH3SO2−） 2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−［［（Ｒ）−２−ヒ
ドロキシプロピル］オキシ］ベンゼン（VIII-R,Xa＝Xb
＝Ｆ）,10.00gをピリジン27mlに溶解し、氷冷攪拌下に
メタンスルホニルクロライド5.41gを４分で滴下し、同
温で２分攪拌後、室温で70分攪拌した。溶媒を減圧留去
し、残渣を1,2−ジクロロエタン（180ml）にて抽出し
た。抽出液を、希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水（いずれも90mlで、各々２回宛）で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付して
精製し、油状の標記の化合物12.4gを得た。1 H-NMR(CDCl3)δ： 1.50（3H,d,J＝6.4Hz）,3.00（3H,s）， 4.35（2H,m）,5.10（1H,m）， 7.05（1H,ddd,J＝7.0,9.0 and 9.3Hz）， 7.70（1H,ddd,J＝2.4,5.4,9.3Hz） 実施例42:（Ｓ）−（−）−7,8−ジフルオロ−3,4−ジ
ヒドロ−３−メチル−2H−［1,4］ベンズオキサジン（X
IV-S,Xa＝Xb＝Ｆ） 実施例41で得た化合物1.56gをイソプロピルアルコー
ルと酢酸エチルの1:1の混合溶媒30mlに溶解し、５％パ
ラジウム−炭素520mgを添加し、常温常圧で接触還元し
た。反応終了後、触媒を濾去し溶媒を減圧留去して、2,
3−ジフルオロ−６−アミノ−［（Ｒ）−２−メタンス
ルホニルオキシプロピル］−オキシベンゼンの粗体を得
る。このものをジメチルアセトアミド15mlに溶解し、炭
酸カリウム690mgを加え80℃で48時間攪拌した。溶媒を
減圧留去し、残渣を酢酸エチル（100ml）で抽出し、抽
出液を水洗して（30mlで３回）無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、標記の化合物759mgを
得た。機器データは標品のそれと一致した。
−メタンスルホニルオキシプロピル］オキシベンゼン
（XI-R,Xa＝Xb＝Ｆ、Rd＝CH3SO2−） 2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−［［（Ｒ）−２−ヒ
ドロキシプロピル］オキシ］ベンゼン（VIII-R,Xa＝Xb
＝Ｆ）,10.00gをピリジン27mlに溶解し、氷冷攪拌下に
メタンスルホニルクロライド5.41gを４分で滴下し、同
温で２分攪拌後、室温で70分攪拌した。溶媒を減圧留去
し、残渣を1,2−ジクロロエタン（180ml）にて抽出し
た。抽出液を、希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水（いずれも90mlで、各々２回宛）で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付して
精製し、油状の標記の化合物12.4gを得た。1 H-NMR(CDCl3)δ： 1.50（3H,d,J＝6.4Hz）,3.00（3H,s）， 4.35（2H,m）,5.10（1H,m）， 7.05（1H,ddd,J＝7.0,9.0 and 9.3Hz）， 7.70（1H,ddd,J＝2.4,5.4,9.3Hz） 実施例42:（Ｓ）−（−）−7,8−ジフルオロ−3,4−ジ
ヒドロ−３−メチル−2H−［1,4］ベンズオキサジン（X
IV-S,Xa＝Xb＝Ｆ） 実施例41で得た化合物1.56gをイソプロピルアルコー
ルと酢酸エチルの1:1の混合溶媒30mlに溶解し、５％パ
ラジウム−炭素520mgを添加し、常温常圧で接触還元し
た。反応終了後、触媒を濾去し溶媒を減圧留去して、2,
3−ジフルオロ−６−アミノ−［（Ｒ）−２−メタンス
ルホニルオキシプロピル］−オキシベンゼンの粗体を得
る。このものをジメチルアセトアミド15mlに溶解し、炭
酸カリウム690mgを加え80℃で48時間攪拌した。溶媒を
減圧留去し、残渣を酢酸エチル（100ml）で抽出し、抽
出液を水洗して（30mlで３回）無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、標記の化合物759mgを
得た。機器データは標品のそれと一致した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 265/36 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (9)
- 【請求項１】式Ａ （式中、R1は、−CH＝Ｃ（COO−低級アルキル）２を意
味し、 R2は、水酸基、ハロゲン原子、又は置換スルホニルオキ
シ基を意味し、 XaおよびXbは、各々独立してハロゲン原子を意味す
る。） で表わされるプロポキシベンゼン化合物を閉環すること
を特徴とする、式Ｂ （式中、R1、XaおよびXbは前記の定義に同じ。） で表わされる化合物の製法 - 【請求項２】式Ｂの化合物が、ラセミ体、又は光学活性
体である請求項１に記載の製法 - 【請求項３】光学活性体が、（Ｓ）−体である請求項２
に記載の製法 - 【請求項４】R1が−CH＝C(COOC2H5)2で、R2がパラトル
エンスルホニルオキシ基で、XaおよびXbがフッ素原子で
ある請求項１、２、又は３に記載の製法 - 【請求項５】R1が−CH＝C(COOCH3)2で、R2がパラトルエ
ンスルホニルオキシ基で、XaおよびXbがフッ素原子であ
る請求項１、２、又は３に記載の製法 - 【請求項６】R1が−CH＝C(COOC2H5)2で、R2が水酸基
で、XaおよびXbがフッ素原子である請求項１、２、又は
３に記載の製法 - 【請求項７】R1が−CH＝C(COOCH3)2で、R2が水酸基で、
XaおよびXbがフッ素原子である請求項１、２、又は３に
記載の製法 - 【請求項８】R1が−CH＝C(COOC2H5)2で、R2がメタンス
ルホニルオキシ基で、XaおよびXbがフッ素原子である請
求項１、２、又は３に記載の製法 - 【請求項９】R1が−CH＝C(COOCH3)2で、R2がメタンスル
ホニルオキシ基で、XaおよびXbがフッ素原子である請求
項１、２、又は３に記載の製法
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63330030A JP2769174B2 (ja) | 1987-12-28 | 1988-12-27 | 縮合オキサジンの製法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33648987 | 1987-12-28 | ||
| JP62-336489 | 1987-12-28 | ||
| JP63330030A JP2769174B2 (ja) | 1987-12-28 | 1988-12-27 | 縮合オキサジンの製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01250369A JPH01250369A (ja) | 1989-10-05 |
| JP2769174B2 true JP2769174B2 (ja) | 1998-06-25 |
Family
ID=26573405
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63330030A Expired - Lifetime JP2769174B2 (ja) | 1987-12-28 | 1988-12-27 | 縮合オキサジンの製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2769174B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2218722A2 (en) | 1999-09-08 | 2010-08-18 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Process for producing benzoxazine derivative and production intermediate thereof |
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-
1988
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Non-Patent Citations (1)
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| Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．Ｖｏｌ．３２，Ｎｏ．１２（１９８４），ｐ．４９０７−４９１３ |
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