KR950011743B1 - 신규의 프로폭시벤젠 유도체를 사용하여 항균성 벤즈옥사진 유도체를 제조하는 방법 - Google Patents

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도시히로 후지와라
두또무 에바따
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다이이찌 세이야꾸 가부시끼가이샤
스즈끼 다다시
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신규의 프로폭시벤젠 유도체를 사용하여 항균성 벤즈옥사진 유도체를 제조하는 방법
본 발명은 항균성 화합물의 합성에서 중간체로서 유용한 신규한 프로폭시벤젠 유도체를 사용하여 항균성 벤즈옥사진 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
하기의 구조식을 가진 오플록사신(Ofloxacin), 즉, 9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]-벤즈옥사진-6-카르복실산은 매우 우수한 합성 항균제로서 공지되어 있고[참조 : 일본국 특허 제1,444,043호; 미합중국 특허 제4,382,892호 및 EP-B-0,047,005], 여러 나라에서 시판되어 왔다. 오플록사신의 3-(S)-이성체는 문헌에 기술된 바와 같이 합성 항균제로서 매우 우수한 효능을 갖는다[참조 : EP-A-0,206,283].
오플록사신
본 발명은 하기 일반식의 프로폭시벤젠 유도체에 관한 것이다.
상기식에서, Ra는 니트로 그룹, 보호그룹을 가질 수 있는 아미노 그룹, 또는 -NHCH=C(COO-C1-6알킬)2그룹이고, Rb는 수소원자, 하이드록실 그룹용 보호그룹 또는 치환된 설포닐 그룹이며, Xa 및 Xb는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 할로겐원자(예 : 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자)이며, 바람직하게는 불소원자이다.
아미노 그룹용 보호그룹은 아미노 그룹용으로 통상적으로 공지된 어떤 보호그룹도 가능하며, 예를 들어 아실그룹(예 : 아세틸 그룹 또는 클로로아세틸 그룹); 아르알킬 그룹(예 : 트리페닐메틸 그룹, 디페닐메틸 그룹, 벤질그룹, p-메톡시벤질 그룹 또는 p-니트로벤질 그룹); 알콕시카르보닐 그룹(예 : 3급-부톡시카르보닐 그룹, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 그룹, 벤질옥시카르보닐 그룹, p-메톡시벤질옥시카르보닐 그룹 또는 p-니트로벤질옥시카르보닐 그룹)등이 있다.
하이드록실 그룹용 보호그룹으로는 하이드록실 그룹용으로 통상적으로 공지된 어떤 보호그룹도 가능하며, 예를 들어 알킬 그룹(예 : 3급-부틸 그룹); 아실 그룹(예 : 포르밀 그룹, 아세틸 그룹, 트리플루오로아세틸 그룹, 벤질옥시아세틸 그룹); 에테르 또는 알콕시알킬 그룹(예 : 테트라하이드로피라닐 그룹(이후에는 THP로 약칭한다), 메톡시메틸 그룹, 메톡시에톡시메틸 그룹, 벤질옥시메틸 그룹); 아르알킬 그룹(예 : 벤질 그룹, p-메톡시벤질 그룹, p-니트로벤질 그룹 또는 트리페닐메틸 그룹)등이 있다.
치환된 설포닐 그룹의 예로는 p-톨루엔설포닐 그룹(이후에는 토실 그룹으로 약칭한다), 메탄설포닐 그룹 또는 트리플루오로메탄설포닐 그룹 등이 있다.
본 발명의 목적은 오플록사신을 합성하기 위한 중간체로서 유용한 신규한 화합물 및 이의 광학 이성체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 상기한 살균제의 제조시 사용되는 중간체를 제조하는 신규한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 상기한 살균제용 광학 활성 중간체를 제조하는 유리한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물은 하기의 방법으로 제조한다 :
1) 2,3-디할로게노-6-니트로프로폭시벤젠의 합성
본 발명에 따른 다수의 프로폭시벤젠 유도체중의 가장 중요한 화합물의 그룹중 하나는 하기 일반식(I)의 2,3-디할로게노-6-니트로프로폭시벤젠이다.
상기식에서, Rc는 하이드록실 그룹용 보호그룹이고, Xa 및 Xb는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 할로겐원자를 나타낸다.
일반식(I)의 화합물은 일반식(Ⅱ)의 2,3,4-트리-할로게노니트로벤젠과 일반식(Ⅲ)의 1,2-프로판디올 유도체를 반응시키거나, 일반식(Ⅳ)의 2,3-디할로게노-6-니트로페놀과 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 일반식(Ⅴ)의 화합물을 반응시켜 스득할 수 있다.
상기식에서, Xa, Xb 및 Xc는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 할로겐 원자를 나타내고, Xd는 할로겐원자 또는 설포닐옥시 그룹이며, Rc는 하이드록실 그룹용 보호그룹이다.
일반식(Ⅱ) 및 (Ⅳ)의 화합물은 문헌[참조 : 미합중국 특허 제4,382,892호 및 EP-B-0,047,005]에서 기술한 방법에 따라 제조할 수 있다.
일반식(Ⅱ)의 2,3,4-트리할로게노니트로벤젠과 일반식(Ⅲ)의 화합물과의 반응은 무기 염기 또는 유기 염기일 수 있는 염기의 존재하에서 수행할 수 있다. 무기 염기의 예로는 금속 수소화물(예 : 수소화나트륨 또는 수소화칼슘; 알칼리 금속 수소화물(예 : 수산화 리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨); 알칼리 금속 탄산염(예 : 탄산리튬, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨); 알칼리 금속 중탄산염(예 : 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨)이 있다. 유기 염기의 예로는 트리알킬아민(예 : 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, N, N-디이소프로필에틸아민); 아닐린(예 : N, N-디메틸아닐린 또는 N, N-디에틸아닐린); 헤테로사이클릭아민(예 : 피리딘, N, N-디메틸아미노피리딘 또는 N-메틸모르폴린); 금속 알콕사이드(예 : 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨 이소프로폭사이드 및 칼륨 3급-부톡사이드) ; 및 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]-7-운데센 또는 N-벤질트리메틸 암모늄 하이드록사이드 등이 있다.
화합물(Ⅱ) 대 화합물(Ⅲ)의 몰비는 약 1 : 1 내지 약 1 : 3, 바람직하게는 1 : 1.1의 범위이다.
반응은 불활성인 용매의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다. 이러한 용매의 예로는 탄화수소(예 : 벤젠, 톨루엔, 크실렌, n-헥산, 사이클로헥산 또는 n-펜탄); 알코올(예 : 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올); 에테르(예 : 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄); 아미드(예 : N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리돈); 비양성자성 극성 용매(예 : 디메틸 설폭사이드 또는 설포란) 등이 있다.
반응은 약 -78℃ 내지 약 150℃의 온도에서 수행할 수 있다. 반응은 10분 내지 약 4일 동안 진행된다.
일반식(Ⅲ)의 화합물의 광학 활성 이성체는 일반식(I)의 광학 활성 프로폭시벤젠 유도체를 제조하기 위해 편리하게 사용될 수 있다. 화합물(Ⅲ)의 광학 활성 이성체를 상기 반응에 사용하는 경우에, 상기 화합물의 라세미화 반응이 발생하지 않아서, 화합물(Ⅲ)의 비대칭 탄소원자의 배위가 변하지 않은채 보유됨이 확중된다. 화합물(Ⅲ)은 화합물(Ⅲ)의 비대칭 탄소원자의 고유 배위를 유지하면서, 화합물(I)의 부분 구조로서 화합물(I)에 혼입된다.
화합물(I)을 제조하는 또다른 방법은 일반식(Ⅳ)의 2,3-디할로게노-6-니트로페놀과 화합물(Ⅲ) 또는 화합물(Ⅴ)를 반응시킴을 특징으로 한다. 화합물(Ⅳ)와 화합물(Ⅲ)과의 반응은 문헌[참조 : O. Mitsunobu, Synthesis, 1-28(1981)] 에서 기술한 바와 같이, 아조디카르복실산 디에스테르(예 : 디에틸 에스테르, 디메틸 에스테르, 디벤질 에스테르, 디이소프로필 에스테르 등)와 트리페닐 포스핀 또는 트리알킬 포스핀을 반응시켜 제조한 착화합물인 미쭈노부 시약(Mitsunobu Reagent)의 존재하에서 수행하는 것이 바람직할 수 있다. 미쭈노부 시약은 수분에 의해 용이하게 분해된다는 것을 주지해야만 한다.
미쭈노부 시약의 존재하에서 화합물(Ⅳ)와 화합물(Ⅲ)과의 반응은 에테르(예 : 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄)중에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응은 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도에서 수행할 수 있다.
화합물(Ⅳ)와 화합물(Ⅴ)의 또다른 반응은 무기 또는 유기 염기일 수 있는 염기의 존재하에서 수행할 수 있다. 무기 염기의 예로는 금속 수소화물(예 : 수소화나트륨 또는 수소화칼슘); 알칼리 금속 수산화물(예 : 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨); 알칼리 금속 탄산염(예 : 탄산리튬, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨); 알칼리 금속 중탄산염(예 : 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨)이 있다. 유기 염기의 예로는 트리알킬아민(예 : 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, N, N-디이소프로필에틸아민); 아닐린(예 : N, N-디메틸아닐린 또는 N, N-디에틸아닐린); 헤테로사이클릭아민(예 : 피리딘, N, N-디메틸아미노피리딘 또는 N-메틸모르폴린); 금속 알콕사이드(예 : 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨 이소프로폭사이드 및 칼륨 3급-부톡사이드) ; 및 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]-7-운데센 또는 N-벤질트리메틸 암모늄 하이드록사이드 등이 있다. 반응은 불활성인 용매의 존재하에서 수행할 수 있다.
이러한 용매의 예로는 탄화수소(예 : 벤젠, 톨루엔, 크실렌, n-헥산, 사이클로헥산 또는 n-펜탄); 알코올(예 : 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올); 에테르(예 : 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄); 아미드(예 : N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리돈); 비양성자성 극성 용매(예 : 디메틸 설폭사이드 또는 설포란) 등이 있다. 반응은 실온 내지 사용되는 용매의 비점에서 수행할 수 있다.
반응은 반응 혼합물에 요오드화칼륨, 요오드화나트륨 또는 크라운 에테르를 가함으로써 가속화돨 수 있다. 이러한 가속화제의 양은 화합물(Ⅳ)에 대해 1/100 내지 1몰 당량의 범위내일 수 있다.
1,2-프로판디올의 유도체인 화합물(Ⅲ)은 락트산 또는 락트산 에스테르의 유도체를 환원시킴으로써 수득할 수 있다. 락트산 유도체의 하이드록실 그룹은 환원되기 전에 적당한 형태로 보호되어야만 한다. 이러한 보호그룹의 예로는 테트라하이드로피라닐 그룹, 벤질 그룹, p-메톡시벤질 그룹, 메톡시메틸 그룹 또는 트리페닐메틸 그룹 등이 있다. 그런 다음, 보호된 락트산 유도체를 금속 수소화물(예 : 수소화알루미늄 리튬 및 수소화붕소나트륨) 등으로 환원하여서 보호된 1,2-프로판디올 유도체(Ⅲ)을 수득한다. 이러한 화합물은 염기의 존재하에서 설포닐 클로라이드, 또는 티오닐 클로라이드 등을 사용하는 공지된 방법에 의해 설포닐 옥시 화합물 또는 할라이드(화합물(Ⅴ))로 전환시킬 수 있다.
락트산의 구조에서 명백한 것처럼, 이는 비대칭 탄소원자를 함유하고 있다. 락트산 또는 락트산 에스테르 둘다의 순수한 광학 이성체 및 라세미 혼합물이 시판되고 있다. 따라서, 광학적으로 순수한 또는 라세미 프로폭시 벤젠 유도체(I)은 본 발명에 따라서 용이하게 제조된다.
하기의 반응식에서 나타나듯이, 화합물(I)을 a) 니트로 그룹의 환원, b) 아미노 그룹의 메틸렌 말로닐화, c) 하이드록실 그룹의 보호그룹의 제거, d) 하이드록실 그룹의 설포닐화, 및 e) 폐환 등의 일련의 반응에 의해 벤즈옥사진 화합물(XV)로 전환시킬 수 있다.
일련의 반응에서, 각각의 반응에서 스득한 생성물은 추출, 재결정화 또는 실리카겔상에서의 크로마토그라피, 또는 이의 콤비네이션과 같은 공지된 방법에 의해 분리시키거나 정제할 수 있다.
반응도식(I) 내지 (XV)에서의 반응은 각각 하기에서 상세히 기술한다.
단계 a) : 니트로 그룹의 환원
화합물(I)에서 니트로 그룹의 환원은 하이드로설파이트 또는 수소화붕소 나트륨과 금속 염화물의 혼합된 시약과 함께 촉매(예 : 라니 니켈, 목탄상 팔라듐 및 산화 백금 등)를 사용하여 촉매 환원시켜 수행할 수 있다. 이러한 환원반응을 위해 사용할 수 있는 용매의 예로는 저급 알코올(예 : 메탄올, 에탄올 및 프로판올)이 있다. 환원 반응은 실온 내지 용매의 비점에서 수행할 수 있다. 촉매 환원반응은 대기압 또는 가압된 수소 대기하에서 수행할 수 있다.
아미노 그룹은 적절한 보호그룹[예 : 아세틸 그룹(아세틸 클로라이드 또는 아세트산 무수물의 반응에 의해), 트리페닐메틸 그룹(트리페닐메틸 클로라이드의 반응에 의해), 3급-부톡시카르보닐 그룹(디-3급-부틸 디카르보네이트의 반응에 의해) 또는 벤질옥시카르보닐 그룹(벤질옥시카르보닐 클로라이드의 반응에 의해)]을 도입시킴으로써 보호될 수 있다. 보호그룹은 적합한 그 자체로서 공지된 방법에 의해 제거할 수 있다.
단계 b) : 아미노 그룹의 메틸렌말로닐화
아미노 그룹의 메틸렌말로닐화 반응은 아미노 화합물(Ⅵ), (Ⅸ) 또는 (XII)와 일반식(XⅥ)의 화합물을 용매의 존재 또는 부재하에서 반응시켜 수행할 수 있다.
Y-CH=C(COO-C1-6알킬)2
상기식에서, T는 알콕실 그룹, 할로겐 원자 또는, 알킬 잔기에 각각 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 디알킬 아미노 그룹이다.
화합물(XⅥ)의 양은 아미노 화합물에 대해 등몰 이상이 적합하다.
반응에 사용하는 용매는 어떤 불활성 용매도 가능하다. 이러한 용매의 예로는 탄화수소(예 : 벤젠, 톨루엔, 크실렌, n-헥산, 사이클로헥산 또는 n-펜탄); 알코올(예 : 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올); 에테르(예 : 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄; 아미드(예 : N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리돈); 비양성자성 극성 용매(예 : 디메틸 설폭사이드 또는 설포란)등이 있다.
반응은 용매의 부재하에서 수행하는 경우에 약 100℃ 내지 약 180℃의 온도에서 수행할 수 있다. 용매를 사용하는 경우에 반응은 용매의 비점에서 수행하는 것이 적합할 수 있다.
단계 c) : 하이드록실 그룹의 보호그룹의 제거
하이드록실 그룹의 보호그룹의 제거는 그 자체가 공지된 통상적인 방법으로 수행할 수 있다. 예를 들어, THP그룹의 제거는 실온 내지 100℃의 온도에서 산성조건하에 보호된 화합물을 처리함으로써 수행한다. 산성조건의, 예로는 알코올중의 염화수소, 브롬화수소 또는 황산을 사용하는 처리, 또는 양성자성 용매(예 : 저급 알코올, 물 또는 아세트산 등의 카르복실산) 중의 피리디늄 p-톨루엔 설포네이트를 사용하는 처리가 있다.
단계 d) : 하이드록실 그룹의 설포닐화
설포닐화 반응은 염기의 존재하에서 치환된 설포닐 할라이드(예 : p-톨루엔설포닐 클로라이드, 메탄설포닐 클로라이드 또는 트리플루오로메탄설포닐 무수물)와 탈보호된 하이드록시 화합물을 반응시켜 수행할 수 있다. 이러한 염기의 예로는 트리알킬아민(예 : 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민); 아닐린(예 : N,N-디메틸아닐린 또는 N,N-디에틸아닐린); 헤테로사이클릭 아민(예 : 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘 또는 N-메틸모르폴린); 및 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]-7운데세 등이 있다.
비양성자성 용매를 반응에 사용하는 것이 적합하며, 이의 예로는 에테르(예 : 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 또는 디에틸 에테르 등); 아미드(예 : 디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리돈 등); 할로겐화 탄화수소(예 : 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등)가 있다.
단계 e) : 벤즈옥사진 유도체의 폐환반응
본 발명 화합물중 일부는 일반식(XIV) 및 (XV)의 공지된 벤즈옥사진 유도체로 폐환될 수 있다.
일반식(XII) 또는 (XIII)의 설포닐옥시 화합물은 염기성 조건하에서 벤즈옥사진 유도체로 폐환될 수 있다.
무기 또는 유기 염기는 설포닐옥시 화합물의 폐환반응에 사용할 수 있다. 사용가능한 무기 염기의 예로는 알칼리 금속 수소화물(예 : 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨); 알칼리 금속 탄산염(예탄산리튬, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨); 알칼리 금속 중탄산염(예 : 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨)이 있다. 사용가능한 유기 염기의 예로는 트리알킬아민(예 : 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민); 아닐린(예 : N,N-디메틸아닐린 또는 N,N-디에틸아닐린); 헤테로사이클릭 아민(예 : 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘 또는 N-메틸모르폴린); 금속 알콕사이드(예 : 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨 이소프로폭사이드 및 칼륨 3급-부톡사이드); 및 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]-7-운데센 또는 N-벤질 트리메틸암모늄 하이드록사이드 등이 있다.
폐환반응은 용매중에서 약 실온 내지 약150℃의 온도에서 수행할 수 있다. 용매의, 예로는 알코올(예 : 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올); 에테르(예 : 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 2-메톡시에틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 등); 아미드(예 : N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리돈 등); 비양성자성 극성 용매(예 : 디메틸 설폭사이드 또는 설포란 등)가 있다.
폐환 반응은 요오드화칼륨, 요오드화나트륨 또는 크라운 에테르를 반응 혼합물에 가함으로써 가속될 수 있다. 이러한 가속화제의 양은 프로폭시벤젠 유도체에 대해 1/20몰 당량 이상이 바람직할 수 있다.
일반식(X)의 하이드록시 화합물의 폐환반응은 화합물을 할로겐화제(예 : 티오닐 클로라이드, 삼염화 인 또는 삼브롬화 인 등)를 사용하여 이의 할라이드로 전환시킨 후에 수행할 수 있다. 폐환반응은 일반식(XII) 및 (XIII)의 설포닐옥시 화합물의 폐환반응을 위해 예시한 것과 동일한 염기의 존재하에서 수행할 수 있다.
하이드록시 화합물은 또한 약 0℃ 내지 약50℃의 온도에서 에테르(예 : 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 1,2-디메톡시에탄)중에서 미쭈노부 시약 1 내지 1.5몰 당량과 반응시킴으로써 벤즈옥사진 유도체로 폐환 될 수 있다.
프로폭시벤젠 화합물을 벤즈옥사진 화합물로 폐환시키는 경우 프로폭시 잔기에서 비대칭 탄소원자의 배위가 반전된다. 따라서 3-(S)-알킬 벤즈옥사진 유도체는 (R)-프로폭시벤젠 유도체를 폐환시켜서 수득하고, 3-(R)-벤즈옥사진 유도체는 (S)-프로폭시벤젠 유도체로부터 수득한다.
일반식(XIV) 및 (XV)의 화합물은 문헌(참조 : 미합중국 특허 제4,382,892 호 또는 EP-B-0,047,005호]에 서 기술한 방법에 의해 오플록사신으로 전환 될 수 있다. 또한, 일반식(XIV)및 (XV) 화합물의 광학 이성체는 문헌에서 기술한 방법에 의해 오플록사신의 광학 이성체로 전환 될 수있다[참조 : EP-A-0,206,283].
본 발명은 하기 실시예로 더 상세히 설명되지만, 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
[참조실시예 A-1]
(1) O-(테트라하이드로피란-2-일)락트산 에틸 에스테르
무수 디에틸 에테르 125ml중에, dl-에틸 락테이트 29.53g, 2,3-디하이드로피란 25.54g 및 dl-캄포르-10-설폰산 2.9g을 얼음 냉각하에 용해시킨다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 혼합물에 디에틸 에테르 150ml를 가하고, 에테르성 용액을 중탄산나트륨 포화 수용액, 물 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 연속해서 세척한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 정량수율로 표제 화합물을 수득한다.
(2) 2-O-(테트라하이드로피란-2-일)프로판-1,2-디올(III, Rc=THP)
무수 디에틸 에테르 500ml중 수소화알루미늄 리튬 10.04g의 현탁액에 무수 디에틸 에테르 150ml중의 참조실시에 A-1(1)에서 수득한 에스테르 52g의용액을 얼음 냉각하에 교반시키면서 가한다. 혼합물을 실온에서 20분동안 교반시킨 후, 2시간동안 환류하에 가열하고, 실온에서 밤새 다시 교반시킨다. 혼합물을 얼음으로 외부 냉각시키고, 이 혼합물에 계속해서 물 10.04ml, 15％ 수산화나트륨 수용액 10.04ml 및 물 30.12ml를 교반시키며 차례로 가한다. 수득한 불용성 물질을 여과시켜 제거하고, 여액을 초기 용적의 약반까지 농축시킨다. 농축물을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 정량 수율로 표제 화합물을 수득한다. 이 생성물을 감압하에 증류시켜 정제한다.
비점 : 108 내지 114℃(14mmHg).
이 두 실시예는 문헌[참조; J.Am.Chem.Soc., 106, 4916-4922(1984)]에 기술된 방법에 따라 수행한다.
[실시예 1]
2,3-디플루오로-6-니트로-{[2-(테트라하이드로피란-2-일)옥시프로필]옥시}벤젠(I, Xa=Xb=F, Rc=THP)
무수 테트라하이드로푸란 10ml 중 트리페닐 포스핀 2.04g의 용액에 디에틸 아조디카복실레이트 1.36g을 얼음 냉각하에 교반시키면서 적가하고, 생성된 혼합물을 동일 온도에서 30분동안 교반시킨다. 이 용액에 무수 테트라하이드로푸란 5ml중 2,3-디 플루오로-6-니트로페놀(IV, Xa=Xb=f)1.05g, 2-O-(테트라하이드로피란-2-일)프로판-1,2-디올(III, Rc=THP) 1.01g의 용액을 적가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사에 벤젠 및 중탄산나트륨 포화 수용액을 가한다. 혼합물을 진탕시킨 후, 유기층을 분리하여 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 계속해서 세척한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 실라카겔 칼럼으로 정제하여 표제 화합물 1.85g을 수득한다.
이 생성물은 부분입체이성체를 함유하며, 부분입체이성체는 각각 TLC상에서 상이한 스팟(spot)으로서 관찰된다. TLC상의 두 스팟중 하나인, 주요 스팟으로서 검출되는 생성물의1H-NMR스펙트럼은 하기에 나타낸 것과 같다. TLC상에서 소수 스팟으로서 검출되는 생성물의1H-NMR스펙트럼은 주요 스팟의, 스펙트럼과 거의 동일하다.
[실시예 2]
2,3-디플루오로-6-아미노{[2-(테트라하이드로피란-2-일)옥시프로필]옥시}벤젠(VI, Xa=Xb=F, Rc=THP)
에탄올 50ml중에 용해된 실시예 1에서 수득한 화합물 1.82g의, 용액에 목탄상 5％ 팔라듐 500mg을 가한다. 촉매 환원반응은 대기압하에서 약 1 시간 동안 수행한다. 촉매는 여과하여 제거하고 용매는 감압하여 제거하여 표제 화합물을 수득한다. 이 생성물을 추가 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
[실시예 3]
2,3-디플루오로-6-(2,2-디에톡시카르보닐에테닐)아미노-[2-(하이드록시프로필)옥시]벤젠(X,Xa=Xb=F,R=Et)
실시예 2에서 수득한 생성물 총량에 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트(XVI, Y=EtO, 알킬=Et, 이후로는 EMME로 약칭) 1.24g을 가한다. 혼합물을 교반시키면서 145 내지 150℃까지 가열한다. 1.5시간후, 시스템은 형성된 에탄올을 제거하기 위해 소개하고, 혼합물을 30분동안 감압하에 추가로 교반시키면서 가열한다.
냉각시킨 후, 생성물을 실라카겔 칼럼 크로마토그라피로 분석하여, 테트라하이드로피라닐 잔기가 없는 표제 화합물 1.33g을 수득한다.
테트라하이드로피라닐 잔기를 함유하는 580mg의 소수 생성물도 또한 수득된다. 이 화합물을 피리디늄 토실레이트로 처리하여 표제 화합물로 전환시킨다.
융점 : 52 내지 55℃, MS; m/e=373(M+)
[참조실시예 B-1]
디에틸(7,8-디플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로-2H-[1,4]벤즈옥사진-4-일)메틸렌말로네이트(XV, Xa=Xb=F, R=Et)
무수 테트라하이드로푸란 5ml중 트리페닐 포스핀 341mg의 용액에 디에틸 아조디카복실레이트 226mg을 적가하고, 혼합물을 얼음으로 냉각시키면서 20분동안 교반시킨다. 이 용액에 무수 테트라하이드로푸란 3ml중 실시예 3에서 수득한 화합물 373mg의 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다.
용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 정량 수율로 표제 화합물을 수득한다. 이 생성물은 표본 샘플(JP-A-85-126190에 기술된 것과 같이 수득된)(본원에 사용된 "JP-A"라는 용어는 공개된 미심사된 일본국 특허원을 의미한다)과 물리적 특성이 동일하다.
융점 : 68℃
[실시예 4]
2,3-디플루오로-6-(2,2-디에톡시카르보닐에테닐)아미노-[(2-p-톨루엔설포닐옥시프로필)옥시]벤젠(XII, Xa=Xb=F, Rd=Ts, R=Et)
피리딘 2ml 중 실시예 3에서 수득한 화합물 747mg의 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드 710mg을 가하고, 혼합물을 얼음으로 냉각시키면서 24시간동안 교반시킨 후, 실온에서 4시간동안 교반시킨다. 혼합물에 에틸 아세테이트 및 1N 염산을 가한다. 혼합물을 진탕하고, 유기층을 분리한다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물 1.0g을 수득한다.
융점 : 61 내지 62℃
[참조 실시예 C-1]
디에틸(7,8-디플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로-2H-[1,4]벤즈옥사진-4-일)메틸렌말로네이트(XV,Xa=Xb=F,R=Et)
무수 N,N-디메틸포름아미드(하기에 DMF로 약칭)5ml중 실시예 4에서 수득한 화합물 791mg의 용액에 탄산칼륨 207mg 및 촉매량의 18-크라운-6-에테르를 가하고, 혼합물을 80℃에서 8.5시간 동안 가열한다. 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 가한다. 혼합물을 진탕시키고, 유기층을 분리한다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매는 감압하에 제거한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토 그라피로 정제함으로써 결정으로서의 표제 화합물을 정량 수율로 수득한다. 생성물의, 물리적 데이타는 참조실시예 B-1에서 기술한 것과 같이 표본 물질과 동일하다.
[실시예 5]
2,3-디플루오로-6-니트로-[(2-하이드록시프로필)옥시]벤젠(VIII, Xa=Xb=F)
2,3-디플루오로-6-니트로-{[2-테트라하이드로피란-2-일)옥시프로필]옥시}벤젠(I, Xa=Xb=F, Rc=THP)6.35g, 무수 에탄올 60ml 및 피리디늄 토실레이트 640mg의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨후, 환류하에 1시간 동안 가열한다. 용매를 감압하에 제거한다. 잔사에 에틸 아세테이트 및 1N 염산을 가한다. 혼합물을 진탕시키고, 유기층을 분리한다. 유기층을 계속해서 중탄산나트륨 포화 수용액 및 물로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 오일성 표제 화합물을 수득한다.
이 생성물을 추가 정제없이 다음 반응에 사용한다.
[실시예 6]
2,3-디플루오로-6-(2,2-디메톡시카르보닐에테닐)아미노-[(2-하이드록시프로필)옥시]벤젠(ⅩI, Xa=Xb=F, R=Me)
에탄올 45ml중 실시예 5에서 수득한 화합물 3.17g의 용액에 목탄상 5％ 팔라듐780mg을 가하고, 촉매 환원 반응을 실온에서 대기압하에 수행한다. 촉매를 여과하여 제거하고, 용매는 감압하에 제거한다. 잔사에 디메틸 메톡시메틸렌말로네이트(XVI, Y=OMe, 알킬=Me) 2.44g을 가하고, 혼합물을 대기압하에서 1시간; 감압하에서 1시간; 및 대기압하에서 1시간동안 교반시키면서 140℃에서 가열한다. 냉각후에, 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물 4.0g을 수득한다.
융점 : 107 내지 108℃
[실시예 7]
2,3-디플루오로-6-(2,2-디메톡시카르보닐에테닐)아미노-[(2-P-톨루엔설포닐옥시프로필)옥시]벤젠(XⅢ, Xa=Xb=F, Rd=Ts, R=Me)
피리딘 4.2ml중 실시예 6에서 수득한 화합물 2.07g의 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드 1.49g을 가하고, 혼합물을 5℃의 외부 온도에서 3일동안 교반시킨다. 이 혼합물에 에틸 아세테이트를가하고, 용액을 1N 염산, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 물로 계속해서 세척한 후 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 제거한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물 2.76g을 수득한다.
융점 : 89 내지 90℃
[참조실시예 C-2]
디에틸(7,8-디플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로-2H-[1,4]벤즈옥사진-4-일)메틸렌말로네이트(XV,Xa=Xb=F,R=Me)
실시예 7에서 수득한 화합물 749mg, 탄산칼륨 207mg 및 무수 DMF 5ml의, 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 가열한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 생성된 혼합물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 제거한다. 잔사를 실라카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 표제화합물 455mg을 수득한다.
융점 : 146 내지 147℃
[실시예 8]
2,3-디플루오로-6-니트로-(2-p-톨루엔설포닐옥시프로필)옥시벤젠(XI, Xa=Xb=F, Rd=Ts)
피리딘 8.6ml중 실시예 5에서 수득한 화합물 4.5g의 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드 4.36g 을 가하고, 혼합물을 얼음으로 냉각하면서 4시간 동안 교반시킨후, 실온에서 4시간 동안 추가로 교반시킨다. 이 혼합물에 에탄 아세테이트 및 1N염산을 가한다. 혼합물을 진탕시키고, 유기층을 분리한다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 실라카겔 칼럼 크로마토 그라피로 정제하여 표제 화합물 6.52g을 수득한다.
융점 : 67 내지 69℃
[실시예 9]
2,3-디플루오로-6-아미노-[(2-p-톨루엔설포닐옥시프로필)옥시]벤젠(XII, Xa=Xb=F, Rd=Ts)
에탄올 50ml중 실시예 9에서 수득한 화합물 2.32g의 용액에 목탄상 5％ 팔라듐 1g을 가하고, 촉매환원 반응을 실온에서 대기압하에 약 1시간 동안 수행한다. 촉매는 여과하여 제거하고, 용매는 감압하에 제거하여 표제 화합물을 수득한다. 이 생성물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.
[실시예 10]
2,3-디플루오로-6-(2,2-디에톡시카르보닐에테닐)아미노-[(2-p-톨루엔설포닐옥시프로필)옥시]벤젠(XⅢ, Xa=Xb=F, Rd=Ts, R=Et)
실시예 9에서 수득한 생성물 총량 및 EMME 1.30g의 혼합물을 대기압하에 1시간 동안; 감압하에 1시간 동안 교반시키면서 140 내지 150℃에서 가열한다. 반응혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물 1.64g을 수득한다. 이 화합물은 실시에 3에서 수득한 것과 동일하다.
[참조실시예 D-1]
7,8-디플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로-2H-[1,4]벤즈옥사진(XIV, Xa=Xb=F)
DMF 5ml중 실시예 9에서와 동일한 방법으로 수득한 화합물 720mg의 용액에 탄산칼륨 276mg 및 촉매량이 18-크라운-6-에테르를 가한다. 이 혼합물을 80℃에서 밤새 가열한다. 이 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 가한다. 혼합물을 진탕시키고 유기층을 분리한다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 제거한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물 267mg을 수득한다. 생성물의 물리적 데이타는 문헌[참조 : 미합중국 특허 제4,382,892호 및 EP-B-0,047,005]에 기술된 것과 같이 수득한 표본 물질과 동일하다. 융점 : 52℃(표본 화합물의 융점과 동일).
[참조실시예 A-2]
(1)(S)-에틸-O-(테트라하이드로피란-2-일)락테이트
(S)-(-)-에틸 락테이트 50.06g, 2,3-디하이드로피란 50.48g, dl-캄포르-10-설폰산 5.8g 및 무수 디에틸 에테르 250ml의 혼합물을 얼음 냉각하에 30분동안 및 실온에서 밤새 교반시킨다. 혼합물에 디에틸 에테르 300ml를 가하고, 에테르성 용액을 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속 해서 세척한다. 생성된 요액을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물을 정량 수율로 수득한다.
(2) 2-O-(테트라하이드로피란-2-일)-(S)-프로판-1, 2-디올(IIIs, Rc=THP)
무수 디에틸 에테르 1,000ml중 수소화알루미늄리튬 20.1g의 현탁액에 무수 디에틸 에테르 200ml중 참조. 실시예 A-2(1)에서 수득한 에스테르 총량의 용액을 얼음 냉각하에 교반시키면서 적가한다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시킨 후, 2시간동안 환류하에 가열하고, 다시 실온에서 밤새 교반시킨다. 혼합물을 얼음으로 외부 냉각하고, 혼합물에 물 20.1ml, 15% 수산화나트륨 수용액 20.1ml, 물 61.5ml를 교반시키면서 차례로 가한다. 수득한 불용성 물질을 여과시켜 제거하고, 여액을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매는 감압하에 제거한다. 잔사를 감압하에 증류시켜 부분입체 이성체의 혼합물로서 표제 화합물을 수득한다.
비점 : 88 내지 93℃(5mmHg)
[실시예 11]
2, 3-디플루오로-6-니트로-{[(S)-2-(테트라하이드로피란-2-일)-옥시프로필]옥시}벤젠(I S, Xa=Xb=F, Rc=THP)
표제 화합물은 실시예 1에서 설명된 방법에 따라, 2, 3-디플루오로-6-니트로페놀(IV, Xa=Xb=F) 12.26g, 2-O-(테트라하이드로피란-2-일)-(S)-프로판-1, 2-디올(IIIS, Rc=THP) 11.78g 및 미쭈노부시약 1.3몰당량(페놀에 대해)으로 출발하여 오일성 생성물로서 수득한다. 생성물은 중량이 20.4g으로 부분입체 이성체의 혼합물이다.
[실시예 12]
2, 3-디플루오로-6-니트로-{[(S)-(2-하이드록시프로필)]옥시}벤젠(VIIIS, Xa=Xb=F)
테트라하이드로피라닐 그룹의 제거는 실시예 11에서 수득한 생성물 6.35g 및 피리디늄 토실레이트 640mg으로 실시예 5에서 기술된 방법에 따라 수행한다. 오일성 생성물이 수득되며, 생성물은 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
[실시예 13]
2, 3-디플루오로-6-니트로-{[(S)-(2-p-톨루엔설포닐옥시프로필)]옥시}벤젠(XIS, Xa=Xb=F, Rd=Ts)
실시예 8에서 기술한 토실화 방법에 따라, 표제 화합물 6.98g을 실시예 12에서 수득한 화합물 4.35g으로부터 수득한다.
융점 : 68 내지 69.5℃
[실시예 14 및 참조실시예 D-2]
(R)-(+)-7, 8-디플루오로-3, 4-디하이드로-3-메틸-2H-[1, 4]-벤즈옥사진(XIVR, Xa=Xb=F)
실시예 9 및 참조실시예 D-1에서 기술한 방법에 따라, 표제 화합물 280mg을 2, 3-디플루오르-6-니트로{[(S)-2-p-톨루엔설포닐옥시프로필]옥시}벤젠(XIS, Xa=Xb=F, Rd=Ts) 775mg으로부터 수득한다. 생성물은 물리적 데이타에 있어서 표본 물질(문헌[참조 : Agric.Biol.Chem., 51, (5). 1265-1270(1987)]에 기술된 것과 같이 수득함)과 동일하다.
[참조실시예 A-3]
(1) (R)-메틸-O-(테트라하이드로피란-2-일)락테이트
(R)-(+)-메틸 락테이트(DAISEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.시판) 31.23g, 2, 3-디하이드로피란 30.28g, dl-캄포르-10-설폰산 3.48g 및 무수 디에틸 에테르 150ml의 혼합물을 얼음 냉각하에서 30분동안 및 실온에서 밤새 교반시킨다. 이 혼합물에 디에틸 에테르 300ml를 가하고, 생성된 에테르성 용액을 중탄산나트륨 포화 수용액, 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 오일성 표제 화합물을 정량 수율로 수득한다.
(2) 2-O-(테트라하이드로피란-2-일)-(R)-프로판-1, 2-디올(IIIR, R=THP)
무수 디에틸 에테르 800ml중 수소화알루미늄리튬 25.7g의 현탁액에 무수 디에틸 에테르 200ml중 참조실시예 A-3(1)에서 수득한 화합물 57.09g의 용액을 얼음 냉각하에 교반시키면서 적가한다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시키고, 환류하에 2시간동안 가열한 다음, 실온에서 밤새 방치시킨다. 혼합물을 얼음으로 외부 냉각하고, 여기에 계속해서 물 25.7ml, 15% 수산화나트륨 수용액 25.7ml 및 몰 77.1ml를 교반시키면서 가한다. 불용성 물질을 여과시켜 제거하고, 여액을 무수 황상 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 감압하에 증류시켜 표제 화합물을 부분입체 이성체 혼합물로서 수득한다.
비점 : 86 내지 90.5℃(4.5-5mmHg), 40.21g
[실시예 15]
2, 3-디플루오로-6-니트로-{[(R)-2-(테트라하이드로피란-2-일)옥시프로필]옥시}벤젠(I R, Xa=Xb=F, R=THP)
2, 3-디플루오로-6-니트로페놀(IV, Xa=Xb=F) 12.21g, 2-O-(테트라하이드로피란-2-일)-(R)-프로판-1, 2-디올(IIIR, Rc=THP) 11.76g 및 미쭈노부 시약 1.3몰당량(페놀에 대해)으로부터 실시예 1에서 기술한 방법에 따라 오일성 표제 화합물을 수득한다. 생성물 20.49g을 수득한다.
[실시예 16]
2, 3-디플루오로-6-니트로{[(R)-(2-하이드록시프로필)]옥시}벤젠(VIIIR, Xa=Xb=F)
실시예 5에서 기술한 방법에 따라, 오일성 표제 화합물 4.62g을 실시예 15에서 수득한 화합물 6.35g으로 부터 수득한다.
[실시예 17]
2, 3-디플루오로-6-니트로-{[(R)-2-p-톨루엔설포닐옥시프로필)]옥시}벤젠(XIR, Xa=Xb=F, Rd=Ts)
실시예 8에서 기술한 토실화 방법에 따라, 표제 화합물 6.74g을 실시예 16에서 수득한 화합물 4.62g, p-톨루엔설포닐 클로라이드 4.53g 및 피리딘 12ml로부터 수득한다.
융점 : 67.5 내지 68℃
[실시예 18]
2, 3-디플루오로-6-아미노-{[(R)-2-p-톨루엔설포닐옥시프로필)]옥시}벤젠(XII R, Xa=Xb=F, Rd=Ts)
에탄올 20ml중 실시예 17에서 수득한 화합물 581mg의 용액에 목탄상 5% 팔라듐 200mg을 가한다. 촉매 환원 반응을 대기압하에 실온에서 수행한다. 이론적인 수소량이 흡수된 후, 촉매를 여과시켜 제거하고, 용매는 감압하에 제거한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물 520mg을 수득한다.
융점 : 37 내지 38℃
[참조실시예 D-3]
(S)-(-)-7,8-디플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로-2H-[1,4]벤즈옥사진(XIVS, Xa=Xb=F)
실시예 18 및 참조실시예 D-1의 방법에 따라, 표제 화합물 262mg을 2,3-디플루오로-6-니트로{[(R)-(2-p-톨루엔설포닐옥시프로필)]옥시}벤젠(XIR, Xa=Xb=F, Rd=Ts) 775mg으로부터 수득한다. 생성물의 물리적 데이타는 문헌[참조 : Argic.Biol.Chem.51(5), 1265-1270(1987) 및 EP-A-0,206,283]에 기술된 것과 같이 수득한 표본 물질과 동일하다.
[실시예 19]
2, 3-디플루오로-6-아미노-{[(R)-2-(테트라하이드로피란-2-일)옥시프로필]옥시}벤젠(VIR, Xa=Xb=F, Rc=THP)
에탄올 20ml중 2, 3-디플루오로-6-니트로{[(R)-2-테트라하이드로피란-2-일)옥시프로필]옥시}벤젠(I R, Xa=Xb=F, Rc=THP) 476mg 용액에 목탄상 5% 팔라듐 200mg을 가한다. 촉매 환원 반응을 대기압하에 실온에서 수행한다. 이론적인 수소량이 흡수된 후, 촉매를 여과시켜 제거하고, 여액으로부터 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 오일성 표제 화합물 385mg을 부분입체이성체의 혼합물로서 수득한다.
[실시예 20]
2, 3-디플루오로-6-(2,2-디에톡시카르보닐에테닐)아미노-{[(R)-2-하이드록시프로필]옥시벤젠(XR, Xa=Xb=F, R=Et)
실시예 19에서 기술한 방법에 따른 2, 3-디플루오로-6-니트로{[(R)-2-(테트라하이드로피란-2-일)옥시프로필]옥시}벤젠(I R, Xa=Xb=F, Rc=THP) 6.35g 및 EMME 4.37g으로부터 수득한 2, 3-디플루오로-6-아미노{[(R)-2-(테트라하이드로피란-2-일)프로필]옥시}벤젠(VIR, Xa=Xb=F, Rc=THP)을 대기압하에 150℃에서 1.5시간동안 교반시키면서 가열한다. 그 다음, 혼합물을 감압하에 동일 온도에서 30분동안 추가로 가열한다. 이 혼합물에 무수 에탄올 60ml 및 피리디늄 토실레이트 640mg을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 이 용액을 계속해서 1N 염산, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물 5.56g을 수득한다.
융점 : 88 내지 90℃
[참조실시예 B-2]
(S)-디에틸(7,8-디플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로-2H-[1,4]-벤즈옥사진-4-일)메틸렌말로네이트(XVS, Xa=Xb=F, R=Et)
참조실시예 B-1에서 기술한 방법에 따라, 실시예 20에서 수득한 화합물 560mg을 미쭈노부 시약 1.3몰당량의 존재하에서 폐환시킨다. 표제 화합물을 정량 수율로 수득한다.
[실시예 21]
2, 3-디플루오로-6-(2,2-디에톡시카르보닐에테닐)아미노-{[(R)-2-p-톨루엔설포닐옥시프로필]옥시}벤젠(XIIIR, Xa=Xb=F, Rd=Ts, R=Et)
토실화 반응은 실시예 4에서 기술한 방법에 따라 수행하고, 표제 화합물 3.2g을 실시예 20에서 수득한 화합물 2.43g, 피리딘 4.5ml 및 p-톨루엔설포닐클로라이드 1.49g으로부터 수득한다.
융점 : 68 내지 69℃
[참조실시예 C-3]
(S)-디에틸(7,8-디플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로-2H-[1,4]-벤즈옥사진-4-일)메틸렌말로네이트(XVS, Xa=Xb=F, R=Et)
오일성 표제 화합물은 실시예 21에서 수득한 화합물 791mg, 탄산칼륨 207mg 및 촉매량의 18-크라운-6-에테르로부터 참조실시예 C-1에서 기술한 방법에 따라서 폐환 반응시킴으로써 정량 수율로 수득한다.
[실시예 22]
2,3-디플루오로-6-아미노-{[(R)-2-하이드록시프로필]옥시}벤젠(IXR, Xa=Xb=F)
에탄올 50ml중 2,3-디플루오로-6-니트로-{[(R)-2-하이드록시프로필]옥시}벤젠(VIIIR, Xa=Xb=F)3.1g의 용액에 목탄상 5% 팔라듐 500mg을 가한다. 촉매 환원은 대기압하에 실온에서 수행한다. 수소의 흡수가 정지될 때, 촉매는 여과로 제거하고, 용매는 감압하에서 여액으로부터 제거한다. 잔사는 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물 2.47g을 수득한다.
융점 : 47 내지 48℃
[실시예 23]
2, 3-디플루오로-6-(2,2-디에톡시카르보닐에테닐)아미노-{[(R)-2-하이드록시프로필]옥시}벤젠(XR, Xa=Xb=F, R=Me)
실시예 6에서 기술한 방법에 따라서, 표제화합물 11.32g을 실시예 16에서 수득한 화합물 9.30g으로부터 수득한다.
융점 : 104 내지 105℃
[실시예 24]
2, 3-디플루오로-6-(2,2-디메톡시카르보닐에테닐)아미노-[(R)-2-(p-톨루엔설포닐옥시프로필)옥시]벤젠(XIIIR, Xa=Xb=F, Rd=Ts, R=Me)
실시예 4에서 기술한 방법에 따라, 표제 화합물 13.52g을 실시예 23에서 수득한 화합물 10.36g으로부터 수득한다.
융점 : 92 내지 93℃
[참조실시예 C-4]
(S)-디에틸(7,8-디플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로-2H-[1,4]-벤즈옥사진-4-일)메틸렌말로네이트(XVS, Xa=Xb=F, R=Me)
참조실시예 C-1에서 기술한 방법에 따라, 표제 화합물 3.12g을 실시예 24에서 수득한 화합물 4.99g으로부터 수득한다.
융점 : 108 내지 109℃
[실시예 25]
2,3-디플루오로-6-니트로-[(2-하이드록시프로필)옥시]벤젠(ⅤIII,Xa=Xb=F)
무수 톨루엔 4ml중 무수 용매로 세척하여 광유를 제거한, 수소화 나트륨 207mg(60%)이 얼음-냉각된 현탁액에 무수 톨루엔 3ml중 2-O-테트라하이드로피라닐프로판-1,2-디올(III, Rc=THP) 793mg의 용액을 적가한후, 혼합물을 동일한 온도에서 30분동안 교반시킨다. 이 혼합물에 얼음 냉각하에 교반시키면서 무수 톨루엔 3ml중 2,3,4-트리플루오로니트로벤젠(II, Xa=Xb=Xc=F) 797mg의 용액을 적가한다. 혼합물을 5℃의 외부온도에서 24시간동안 교반한다. 이 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 가하고, 생성된 혼합물을 진탕한다. 유기층을 분리하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매는 감압하에 제거하여 2,3-디플루오로-6-니트로{[2-(테트라하이드로피란-2-일)옥시프로필]옥시}벤젠(I, Xa=Xb=F. Rc=THP)을 정량 수윳로 수득한다. 이 화합물을 무수 에탄올 13.5ml중에 용해시키고, 이 용액에 피리디늄 토실레이트 145mg을 가한다. 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반시킨 다음, 환류하에서 1시간동안 가열한다. 용매는 감압하에서 제거하고, 잔사는 에틸 아세테이트중에 용해시킨다. 이러한 용액을 1N 염산, 5% 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척한 다음, 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 용매는 감압하에서 제거한다. 잔사는 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 오일성 표제 화합물 902mg을 수득한다.
[실시예 26]
2,3-디플루오로-6-니트로{[(R)-2-하이드록시프로필]옥시}벤젠(XIIIR, Xa=Xb=F)
무수 톨루엔 12ml중 수소화나트륨 720mg(60%)의 얼음-냉각된 현탁액에 무수 톨루엔 12ml중 2-O-데트라하이드로피라닐-(R)-프로판-1,2-디올(IIIR, Rc=THP) 2.88g의 용액을 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30분동안 및 실온에서 10분동안 교반시킨다. 혼합물을 얼음 냉각하에 교반시키면서 무수 톨루엔 12ml중 2,3,4-트리플루오로니트로벤젠 2.66g의 용액에 적가한다. 혼합물을 5℃의 외부 온도에서 24시간동안 교반한다. 혼합물에 빙수 및 벤젠을 가하고, 생성된 혼합물을 진탕한다. 유기층을 분리하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매는 감압하에서 제거하여 2,3-디플루오로-6-니트로-{[(R)-2-(테트라하이드로피란-2-일)옥시프로필]옥시}벤젠(I R, Xa=Xb=F, Rc=THP)을 정량 수율로 수득한다. 이 화합물을 무수 에탄올 38ml중에 용해시키고, 여기에 피리디늄 토실레이트 450mg을 가한다. 혼합물을 환류하에 1시간동안 가열한다. 용매는 감압하에서 제거하고 잔사는 에틸 아세테이트중에 용해시킨다. 이 용액을 계속해서 1N 염산, 5% 중탄산나트륨수용액 및 물로 세척한 다음, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매는 감압하에서 제거한다. 잔사는 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 오일성 표제 화합물 3.20g을 수득한다.
[실시예 27]
2,3-디플루오로-6-니트로-{[(S)-2-하이드록시프로필]옥시}벤젠(ⅤIIIS, Xa=Xb=F)
실시예 26에서 기술한 방법에 따라, 오일성 표제 화합물 3.03g을 2-O-테트라하이드로피라닐-(S)-프로판-1,2-디올(IIIS, Rc=THP) 2.88g 및 2,3,4-트리플루오로니트로벤젠(II, Xa=Xb=Xc=F) 2.66g으로부터 수득한다.
실시예 26 및 27에서 수득한 생성물은 어떠한 이성체화도 발생하지 않는 고성능 액체 크로마토그라피(HPLC)법으로 확인된다. 생성물을 3.5-디니트로벤조일클로라이드 및 피리딘과 반응시킴으로써 3,5-디니트로벤조일 유도체로 전환시킨다. 생성된 3,5-디니트로벤조일 유도체를 HPLC하여 광학적 순도를 측정한다. 사용되는 HPLC칼럼은 다이젤 케미칼 인더스트리스 리미티드(DAISEL CHEMICAL INDUSTRIES LTD.)사가 시판하는 키랄젤 오디(CHIRALSEL OD)칼럼이다.
[참조실시예 A-4]
(1) (R)-메틸-O-(테트라하이드로피란-2-일)락테이트
(R)-(+)-메틸 락테이트 156.15g, 2,3-디하이드로피란 151.42g, dl-캄포르-10-설폰산 17.42g 및 무수 1,2-디클로로에탄 150ml의 혼합물을 얼음 냉각하에 밤새 교반시킨다. 혼합물에 1,2-디클로로에탄 900ml를 가하고, 생성된 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액 및 물로 세척한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 오일성 표제 화합물을 정량 수율로 수득한다.
(2) 2-O-(테트라하이드로피란-2-일)-(R)-프로판-1,2-디올(IIIR, Rb=THP)
1,2-디클로로에탄 750ml중 수소화붕소나트륨 85.12g의 현탁액에, 메탄올 243ml중 참조실시예 A-4(1)에서 수득한 화합물 총량의 용액을 내부온도를 30℃이하로 유지하면서 적가한다. 그 다음, 메탄올 122ml를 동일한 온도에서 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 혼합물에 물 2200ml를 가하고, 유기층을 분리한다. 수성층을 1,2-디클로로에탄으로 추출한다. 합한 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척한 다음, 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매는 감압하에 제거하고, 잔사는 감압하에 증류시켜 표제 화합물 174g을 수득한다. 본 참조실시예 A-4에서 수득한 생성물의 물리적 데이타는 참조실시예 A-3(2)에서 수득한 생성물의 것과 동일하다.
[참조실시예 E-1]
7,8-디플루오로-2,3-디하이드로-4H-[1,4]벤즈옥사진 1.1g 및 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 1.38g의 혼합물을 약 130 내지 135℃의 온도(욕 온도)에서 2시간 동안 교반한다. 생성된 에탄올을 증발시키고 에틸 폴리포스페이트 20g을 잔사에 가한다. 그 다음에 혼합물을 약 140 내지 145℃의 온도(욕 온도)에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시킨 물에 가하고 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 충분히 세척한다. 건조시킨 후, 용매를 증발시키고 잔사를 에틸아세테이트로부터 재결정화한다. 에틸 9,10-디플루오로-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실레이트 1.3g을 무색 침상으로 수득한다. 융점 : 265 내지 266℃.
상기 생성물 1.15g을 농염산 및 아세트산의 혼합물(용적당 1 : 4) 12ml에 가하고 혼합물을 100 내지 110℃의 온도(욕 온도)에서 4시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후, 침전된 결정들을 여과로 수집하고 물, 메탄올 및 클로로포름으로 세척하여 9,10-디플루오로-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]-벤즈옥사진-6-카르복실산 0.78g을 무색 침상으로 수득한다. 융점 : 300℃ 이상.
[참조실시예 E-2]
9,10-디플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 1.0g 및 N-메틸피페라진 2.85g을 디메틸설폭사이드 15ml에 가한다. 혼합물을 약 100 내지 110℃의 온도(욕 온도)에서 12시간 동안 교반하고 반응 혼합물을 진공하에서 농축 건조시키고 물 40ml을 잔사에 가한다. 그 다음에 생성물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 건조시키고 진공하에서 농축 건조시킨다. 잔사를 에탄올로부터 재결정화하여 9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 550mg을 무색 침상으로 수득한다. 융점 : 250 내지 257℃(분해)
C18H20FN3O4에 대한 원소분석
계산치 : C; 59.82, H; 5.58, N; 11.63
실측치 : C; 59.62, H; 5,59, N; 11.65
[참조실시예 E-3]
S-(-)-9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산(XXII)(오플록사신의 S-(-)-이성체)의 제조
디에틸 에테르 600ml중에 S-(-)-9,10-디플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 14.3g을 현탁시키고, 여기에 삼불화붕소 디에틸 에테르에이트 70ml을 가하고, 이어서 실온에서 5시간 동안 교반시킨다. 상등액을 따라버리고 잔사에 디에틸 에테르를 가하고 여과시킨다. 고체를 디에틸 에테르로 세척하고 건조시킨다. 생성물을 디메틸 설폭사이드 100ml중에 용해시키고 그 용액에 트리에틸아민 14.2ml 및 N-메틸피페라진 7.3ml을 가한다. 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반한 후, 용매를 증류 제거한다. 디에틸 에테르를 잔사에 가하고 여과시킨다. 수집된 황색 분말을 95% 메탄올 400ml중에 현탁시키고 여기에 트리에틸아민 25ml을 가한다. 혼합물을 환류하에 25시간 동안 가열한다. 용매를 감압하에 증류 제거하고 잔사를 10% 염산 500ml중에 용해시키고 클로로포름으로 3회 세척한다. 세척된 용액을 4N 수산화나트륨 수용액으로 pH 11로 조정한 다음 1N 염산으로 pH 7.3으로 조정한다. 용액을 클로로포름 2ℓ로 3회 추출하고 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시킨다. 클로로포름을 증류 제거하고 생성된 결정을 에탄올/디에틸에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물 12.0g을 수득한다.
융점 : 226 내지 230℃.
[참조실시예 E-4]
(S)-(-)-9-플루오로-3-메틸-10-(4-에틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산(XXII)의 제조
참조실시예 E-3에 기술된 방법과 동일한 방법으로 제조하지만, N-메틸피페라진 대신 N-에틸피페라진을 사용하여 표제 화합물을 수득한다.
융점 : 229 내지 230℃(분해).
본 발명은 이의 특정 양태를 참조로 상세히 기술하였지만, 당해 분야의 숙련가는 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않으면서 각종 변화 및 변형을 시행할 수 있다.

Claims (32)

  1. 일반식(XIII)의 2,3-디할로게노-6-(2,2-디알콕시카르보닐에테닐)아미노-[[2-[(치환된 설포닐)옥시]프로필]옥시]벤젠을 염기와 반응시켜 일반식(XV)의 7,8-디할로게노-4-(2,2-디알콕시카로보닐에테닐)-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진을 수득하고; 생성된 화합물을 폴리인산, 이의 에스테르 또는 농 황산으로 처리하여 일반식(XIX)의 9,10-디할로게노-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 에스테르 유도체를 수득하고; 생성된 화합물을 가수분해하여 일반식( XX)의 9,10-디할로게노-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 유도체를 수득하고; 생성된 화합물 또는 이의 BF2-킬레이트 화합물을 4-메틸피페라진 또는 4-에틸 피페라진과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(XXI)의 9-할로게노-3-메틸-10-(4-알킬-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 유도체를 제조하는 방법.
    상기식에서, R 은 메틸 그룹 또는 에틸 그룹이고, Rd는 치환된 설포닐 그룹이며, Xa및 Xb는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 할로겐 원자이다.
  2. 일반식(ⅩⅢ)의 2,3-디할로게노-6-(2,2-디알콕시카르보닐에테닐)아미노-[[2-[(치환된 설포닐)옥시]프로필]옥시]벤젠을 염기와 반응시켜 일반식(XV)의 7,8-디할로게노-4(2,2-디알콕시카르보닐에테닐)-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진을 수득하고; 생성된 화합물을 삼불화붕소 디에틸에테르 착물 또는 삼불화붕소 테트라하이드로푸란 착물로 처리하여 일반식(XXI)의 9,10-디할로게노-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]-벤즈옥사진-6-카르복실산 BF2-킬레이트 유도체를 수득하고; 생성된 화합물을 4-메틸피페라진 또는 4-에틸피페라진과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(XXII)의 9-할로게노-3-메틸-10-(4-알킬-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3- 데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 유도체를 제조하는 방법.
    상기식에서, R 은 메틸 그룹 또는 에틸 그룹이고, Rd 는 치환된 설포닐 그룹이며, Xa 및 Xb는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 할로겐 원자이다.
  3. 일반식(X)의 2,3-디할로게노-6-(2,2-디알콕시카르보닐에테닐)아미노-[(2-하이드록시프로필)옥시]벤젠을 치환된 설포닐할라이드와 반응시켜 일반식(XIII)의 2,3-디할로게노-6-(2,2-디알콕시카르보닐에테닐)아미노-[[2-[(치환된 설포닐)옥시]프로필]옥시]벤젠을 수득하고; 생성된 화합물을 염기와 반응시켜 일반식(XV)의 7,8-디할로게노-4-(2,2-디알콕시카르보닐에테닐)-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진을 수득하고; 생성된 화합물을 폴리인산, 이의 에스테르 또는 농 황산으로 처리하여 일반식(XIX)의 9,10-디할로게노-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 에스테르 유도체를 수득하고; 생성된 화합물을 가수분해하여 일반식(XX)의 9,10-디할로게노-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 유도체를 수득하고; 생성된 화합물 또는 이의 BF2-킬레이트 화합물을 4-메틸피페라진 또는 4-에틸피페라진과 반응시킴을 특징으로하여, 일반식(XXI)의 9-할로게노-3-메틸-10-(4-알킬-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 유도체를 제조하는 방법.
    상기식에서 R 은 메틸 그룹 또는 에틸 그룹이고, Rd는 치환된 설포닐 그룹이며, Xa 및 Xb는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 할로겐 원자이다.
  4. 일반식(X)의 2,3-디할로게노-6-(2,2-디알콕시카르보닐에테닐)아미노-[(2-하이드록시프로필)옥시]벤젠을 치환된 설포닐할라이드와 반응시켜 일반식(XIII)의 2,3-디할로게노-6-(2,2-디알콕시카르보닐에테닐)아미노-[[2-[(치환된 설포닐)옥시]프로필]옥시]벤젠을 수득하고; 생성된 화합물을 염기와 반응시켜 일반식(XV)의 7,8-디할로게노-4-(2,2-디알콕시카르보닐에테닐)-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진을 수득하고; 생성된 화합물을 삼불화붕소 디에틸에테르 착물 또는 삼불화붕소 테트라하이드로푸란 착물로 처리하여 일반식(XXI)의 9,10-디할로게노-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 BF2-킬레이트 유도체를 수득하고; 생성된 화합물을 4-메틸피페라진 또는 4-에틸피페라진과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(XXII)의 9-할로게노-3-메틸-10-(4-알킬-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 유도체를 제조하는 방법.
    상기식에서 R 은 메틸 그룹 또는 에틸 그룹이고, Rd 는 치환된 설포닐 그룹이며, Xa 및 Xb는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 할로겐 원자이다.
  5. 일반식(XII)의 2,3-디할로게노-6-아미노-[[2-(치환된 설포닐)옥시]프로필]옥시]벤젠을 디알킬 알콕시 에틸렌말로네이트와 반응시켜 일반식(XIII)의 2,3-디할로게노-6-(2,2-디알콕시카르보닐에테닐)아미노-[[2-[(치환된 설포닐)옥시]프로필]옥시]벤젠을 수득하고; 생성된 화합물을 염기와 반응시켜 일반식(XV)의 7,8-디할로게노-4-(2,2-디알콕시카르보닐에테닐)3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진을 수득하고; 생성된 화합물을 폴리인산, 이의 에스테르 또는 농 황산으로 퍼리하여 일반식(ⅩⅠⅩ)의 9.10-디할로게노-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 에스테르 유도체를 수득하고; 생성된 화합물을 가수분해하여 일반식(XX)의 9,10-디할로게노-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 유도체를 수득하고; 생성된 화합물 또는 이의 BF2-킬레이트 화합물을 4-메틸피페라진 또는 4-에틸피페라진과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(XXI)의 9-할로게노-3-메틸-10-(4-알킬-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 유도체를 제조하는 방법.
    상기식에서, R 은 메틸 그룹 또는 에틸 그룹이고, Rd는 치환된 설포닐 그룹이며, Xa 및 Xb는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 할로겐 원자이다.
  6. 일반식(XII)의 2,3-디할로게노-6-아미노-[[2-(치환된 설포닐)옥시]프로필]옥시]벤젠을 디알킬 알콕시에틸렌 말로네이트와 반응시켜 일반식(XIII)의 2,3-디할로게노-6-(2,2-디알콕시카르보닐에테닐)아미노-[[2-[(치환된 설포닐)옥시]프로필]옥시]벤젠을 수득하고; 생성된 화합물을 염기와 반응시켜 일반식(XV)의 7,8-디할로게노-4-(2,2-디알콕시카르보닐에테닐)-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진을 수득하고; 생성된 화합물을 삼불화붕소 디에틸 에테르 착물 또는 삼불화붕소 테트라하이드로푸란 착물로 처리하여 일반식(XXⅠ)의 9,10-디할로게노-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 BF2-킬레이트 유도체를 수득하고; 생성된 화합물을 4-메틸피페라진 또는 4-에틸피페라진과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(XXⅡ)의 9-할로게노-3-메틸-10-(4-알킬-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 유도체를 제조하는 방법.
    상기식에서, R 은 메틸 그룹 또는 에틸 그룹이고, Rd는 치환된 설포닐 그룹이며, Xa 및 Xb는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 할로겐 원자이다.
  7. 일반식(XII)의 2,3-디할로게노-6-아미노-[[2-(치환된 설포닐)옥시]프로필]옥시]벤젠을 염기와 반응시켜 일반식(XⅠV)의 7,8-디할로게노-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진을 수득하고; 생성된 화합물을 디알콕시 알콕시에틸렌말로네이트와 반응시켜 일반식(ⅩⅤ)의 7,8-디할로게노-4-(2,2-디알콕시카르보닐에테닐)-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진을 수득하고; 생성된 화합물을 폴리인산, 이의 에스테르 또는 농 황산으로 처리하여 일반식(ⅩⅠⅩ)의 9,10-디할로게노-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 에스테르 유도체를 수득하고; 생성된 화합물을 가수분해하여 일반식(XX)의 9,10-디할로게노-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 유도체를 수득하고; 생성된 화합물 또는 이의 BF2-킬레이트 화합물을 4-메틸피페라진 또는 4-에틸피페라진과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(XXⅡ)의 9-할로게노-3-메틸-10-(4-알킬-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 유도체를 제조하는 방법.
    상기식에서, R 은 메틸 그룹 또는 에틸 그룹이고, Rd는 치환된 설포닐 그룹이며, Xa 및 Xb는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 할로겐 원자이다.
  8. 일반식(XII)의 2,3-디할로게노-6-아미노-[[2-(치환된 설포닐)옥시]프로필]옥시]벤젠을 염기와 반응시켜 일반식(ⅩⅠⅤ)의 7,8-디할로게노-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진을 수득하고; 생성된 화합물을 디알콕시 알콕시에틸렌 말로네이트와 반응시켜 일반식(XⅤ)의 7,8-디할로게노-4-(2,2-디알콕시카르보닐에테닐)3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진을 수득하고; 생성된 화합물을 삼불화붕소 디에틸에테르 착물 또는 삼불화붕소 데르라하이드로푸란 착물로 처리하여 일반식(XXⅠ)의 9,10-디할로게노-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 BF2-킬레이트 유도체를 수득하고; 생성된 화합물을 4-메틸피페라진 또는 4-에틸피페라진과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(XXⅡ)의 9-할로게노-3-메틸-10-(4-알킬-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 유도체를 제조하는 방법.
    상기식에서, R 은 메틸 그룹 또는 에틸 그룹이고, Rd는 치환된 설포닐 그룹이며, Xa 및 Xb는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 할로겐 원자이다.
  9. 제1항에 있어서, 치환된 설포닐 그룹이 p-톨루엔설포닐 그룹, 메탄설포닐 그룹, 및 트리플루오로 메탄설포닐 그룹중에서 선택되는 그룹인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 9-할로게노-3-메틸-10-(4-알킬-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 유도체가 9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산인방법.
  11. 제9항에 있어서, 9-할로게노-3-메틸-10-(4-알킬-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 유도체가 9-플루오로-3-메틸-10-(4-에틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산인방법.
  12. 제2항에 있어서, 치환된 설포닐 그룹이 p-톨루엔설포닐 그룹, 메탄설포닐 그룹, 및 트리플루오로 메탄설포닐 그룹중에서 선택되는 그룹인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 9-할로게노-3-메틸-10-(4-알킬-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 유도체가 9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산인방법.
  14. 제12항에 있어서, 9-할로게노-3-메틸-10-(4-알킬-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 유도체가 9-플루오로-3-메틸-10-(4-에틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산인방법.
  15. 제3항에 있어서, 치환된 설포닐 그룹이 p-톨루엔설포닐 그룹, 메탄설포닐 그룹, 및 트리플루오로 메탄설포닐 그룹중에서 선택되는 그룹인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 9-할로게노-3-메틸-10-(4-알킬-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 유도체가 9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산인방법.
  17. 제15항에 있어서, 9-할로게노-3-메틸-10-(4-알킬-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 유도체가 9-플루오로-3-메틸-10-(4-에틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산인방법.
  18. 제4항에 있어서, 치환된 설포닐 그룹이 p-톨루엔설포닐 그룹, 메탄설포닐 그룹, 및 트리플루오로 메탄설포닐 그룹중에서 선택되는 그룹인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 9-할로게노-3-메틸-10-(4-알킬-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 유도체가 9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산인방법.
  20. 제18항에 있어서, 9-할로게노-3-메틸-10-(4-알킬-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 유도체가 9-플루오로-3-메틸-10-(4-에틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산인방법.
  21. 제5항에 있어서, 치환된 설포닐 그룹이 p-톨루엔설포닐 그룹, 메탄설포닐 그룹, 및 트리플루오로 메탄설포닐 그룹중에서 선택되는 그룹인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 9-할로게노-3-메틸-10-(4-알킬-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 유도체가 9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산인방법.
  23. 제21항에 있어서, 9-할로게노-3-메틸-10-(4-알킬-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 유도체가 9-플루오로-3-메틸-10-(4-에틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산인방법.
  24. 제6항에 있어서, 치환된 설포닐 그룹이 p-톨루엔설포닐 그룹, 메탄설포닐 그룹, 및 트리플루오로 메탄설포닐 그룹중에서 선택되는 그룹인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 9-할로게노-3-메틸-10-(4-알킬-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 유도체가 9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산인방법.
  26. 제24항에 있어서, 9-할로게노-3-메틸-10-(4-알킬-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 유도체가 9-플루오로-3-메틸-10-(4-에틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산인방법.
  27. 제7항에 있어서, 치환된 설포닐 그룹이 p-톨루엔설포닐 그룹, 메탄설포닐 그룹, 및 트리플루오로 메탄설포닐 그룹중에서 선택되는 그룹인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 9-할로게노-3-메틸-10-(4-알킬-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 유도체가 9-플루오로-3-메틸-10-(4-에틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산인방법.
  29. 제27항에 있어서, 9-할로게노-3-메틸-10-(4-알킬-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 유도체가 9-플루오로-3-메틸-10-(4-에틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산인방법.
  30. 제8항에 있어서, 치환된 설포닐 그룹이 p-톨루엔설포닐 그룹, 메탄설포닐 그룹, 및 트리플루오로 메탄설포닐 그룹중에서 선택되는 그룹인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 9-할로게노-3-메틸-10-(4-알킬-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 유도체가 9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산인방법.
  32. 제30항에 있어서, 9-할로게노-3-메틸-10-(4-알킬-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 유도체가 9-플루오로-3-메틸-10-(4-에틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산인방법.
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