FI103571B - Propoksibentseenijohdannaisia - Google Patents

Propoksibentseenijohdannaisia Download PDF

Info

Publication number
FI103571B
FI103571B FI943360A FI943360A FI103571B FI 103571 B FI103571 B FI 103571B FI 943360 A FI943360 A FI 943360A FI 943360 A FI943360 A FI 943360A FI 103571 B FI103571 B FI 103571B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
mixture
group
difluoro
solvent
Prior art date
Application number
FI943360A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI943360A (fi
FI943360A0 (fi
FI103571B1 (fi
Inventor
Toshihiro Fujiwara
Tutomu Ebata
Original Assignee
Daiichi Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FI885942A external-priority patent/FI95567C/fi
Application filed by Daiichi Seiyaku Co filed Critical Daiichi Seiyaku Co
Publication of FI943360A publication Critical patent/FI943360A/fi
Publication of FI943360A0 publication Critical patent/FI943360A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI103571B publication Critical patent/FI103571B/fi
Publication of FI103571B1 publication Critical patent/FI103571B1/fi

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

103571
Propoksibentseenijohdannaisia
Jakamalla erotettu hakemuksesta 885 942 5 Tämä keksintö koskee uusia propoksibentseenijohdan- naisia, jotka ovat käyttökelpoisia välituoteyhdisteinä syntetisoitaessa bakteerien vastaisia yhdisteitä.
Ofloksasiini, 9-fluori-3-metyyli-10-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de]-10 [1,4]-bentsoksatsiini-6-karboksyylihappo, jonka rakenne- kaava on esitetty alla, tunnetaan kuten on esitetty JP-patentissa 1 444 043, US-patentissa 4 382 892 ja julkaisussa EP-B-0 047 005 erinomaisena synteettisenä bakteerien vastaisena aineena, ja sitä on markkinoitu monissa maissa.
15 Ofloksasiinin 3-(S)-metyyli-isomeeri omaa erinomaisen tehokkuuden synteettisenä mikrobien vastaisena aineena kuten on esitetty julkaisussa EP-A-0 206 283.
Ofloksasiini 20 j}
FV^sv/^\^COOH
XI F
25 MeN^J 0^^kMe Tämä keksintö koskee propoksibentseenijohdannaisia, joita esittää seuraava kaava: 30 °x
^OH
jossa Re merkitsee vetyatomia tai ryhmää -CH=C (COO-C1.6-al-35 kyyli)2 ja Xa ja Xb, jotka voivat olla samoja tai erilai- 2 103571 siä, merkitsevät kumpikin halogeeniatomia, kuten fluori-atomia, klooriatomia, bromiatomia tai jodiatomia, ja ensisijaisesti fluoriatomia.
Tämän keksinnön yhteydessä aminoryhmää suojaava 5 ryhmä voi olla mikä tahansa tavallisista tunnetuista ami-noryhmien suojaavista ryhmistä, ja esimerkkejä niistä ovat asyyliryhmät kuten asetyyliryhmä tai klooriasetyyliryhmä; aralkyyliryhmät kuten trifenyylimetyyliryhmä, difenyyli-metyyliryhmä, bentsyyliryhmä, p-metoksibentsyyliryhmä tai 10 p-nitrobentsyyliryhmä; alkoksikarbonyyliryhmät kuten t-bu-toksikarbonyyliryhmä, 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliryh-mä, bentsyylioksikarbonyyliryhmä, p-metoksibentsyylioksi-karbonyyliryhmä tai p-nitrobentsyylioksikarbonyyliryhmä; ja näiden kaltainen ryhmä.
15 Hydroksyyliryhmän suojaava ryhmä voi olla mikä ta hansa tavallisista tunnetuista hydroksyyliryhmän suojaa-vista ryhmistä, ja esimerkkejä niistä ovat alkyyliryhmät kuten t-butyyliryhmä, asyyliryhmät kuten formyyliryhmä, asetyyliryhmä, trifluoriasetyyliryhmä, bentsyylioksiase-20 tyyliryhmä; eetterit tai aikoksiaikyyliryhmät kuten tetra- hydropyranyy1iryhmä (seuraavassa lyhennettynä THP), metok-simetyyliryhmä, metoksietoksimetyyliryhmä, bentsyylioksi-metyyliryhmä; aralkyyliryhmät kuten bentsyyliryhmä, p-metoksibentsyyliryhmä, p-nitrobentsyyliryhmä tai trifenyyli-25 metyyliryhmä, ja näiden kaltainen ryhmä.
Esimerkkejä substituoiduista sulfonyyliryhmistä ovat p-tolueenisulfonyyliryhmä (seuraavassa lyhennyttynä tosyyliryhmä), metaanisulfonyyliryhmä tai trifluorimetaa-nisulfonyyliryhmä ja näiden kaltaiset ryhmät.
30 Tämän keksinnön tarkoituksena on aikaansaada uusia : yhdisteitä, jotka ovat käyttökelpoisia välituoteyhdisteinä ofloksasiinin ja sen optisten isomeerien syntetisoimisek-si.
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä valmistetaan 35 seuraavalla menetelmällä.
3 103571 2.3- dihalogeeni-6-nitropropoksibentseenin synteesi 2.3- dihalogeeni-6-nitropropoksibentseenejä, joilla on seuraava kaava (I) :
Da„, 10 -^ORc jossa Rc merkitsee hydroksyyliryhmän suojaavaa ryhmää ja Xa ja Xb, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, merkit-15 sevät kumpikin halogeeniatomia, voidaan saada antamalla 2,3,4-trihalogeeninitrobentseenin, jolla on kaava (II): 20 x^Xno2
Xc jossa Xa, Xb ja Xc, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, merkitsevät kukin halogeeniatomia, reagoida 1,2-pro-25 paanidiolijohdannaisen kanssa, jonka kaava (III) on: HOCH2CH (CH3) ORc (III) jossa Rc on edellä määritelty; 30 tai antamalla 2,3-dihalogeeni-6-nitrofenolin, jonka . kaava (IV) on 3S <->
OH
4 103571 jossa Xa ja Xb ovat edellä määriteltyjä, reagoida kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa tai yhdisteen kanssa, jonka kaava (V) on: 5 XdCH2CH(CH3)ORc (V) jossa Rc on edellä määritelty ja Xd merkitsee halogeeni-atomia tai sulfonyylioksiryhmää.
Kaavojen (II) ja (IV) mukaisia yhdisteitä voidaan 10 valmistaa menetelmän mukaisesti, joka on selostettu US-pa-tentissa 4 382 892 ja julkaisussa EP-B-0 047 005.
Kaavan (II) mukaisen 2,3,4-trihalogeeninitrobent-seenin reaktio kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa voidaan suorittaa emäksen läsnä ollessa, joka voi olla joko 15 epäorgaaninen emäs tai orgaaninen emäs. Esimerkkejä epäorgaanisista emäksistä ovat metallihydridit, kuten natrium-hydridi tai kalsiumhydridi; alkalimetallihydroksidit kuten litiumhydroksidi, natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi; alkalimetallikarbonaatit, kuten litiumkarbonaatti, nat-20 riumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti; alkalimetallivety-karbonaatit kuten natriumvetykarbonaatti tai kaliumvety-karbonaatti. Esimerkkejä orgaanisista emäksistä ovat tri-alkyyliamiinit kuten trietyyliamiini, tri-n-butyyliamiini, N,N-di-isopropyylietyyliamiini; aniliinit kuten N,N-dime-25 tyylianiliini tai N,N-dietyylianiliini; heterosykliset amiinit kuten pyridiini, Ν,Ν-dimetyyliaminopyridiini tai N-metyylimorfOliini; metallialkoholaatit kuten natriumme-tylaatti, natriumetylaatti , natriumisopropylaatti ja kalium-1 - butyl aat ti ; j a 1,8-diatsabisyklo-[5.4.0]-7-undekee-30 ni tai N-bentsyylitrimetyyliammoniumhydroksidi; ja näiden : kaltaiset emäkset.
Yhdisteen (II) ja yhdisteen (III) moolisuhde on rajoissa noin 1:1 - noin 1:3, ensisijaisesti 1:1,1.
Reaktio suoritetaan ensisijaisesti reaktion suhteen 35 inertin liuottimen läsnä ollessa. Esimerkkejä sellaisista 5 103571 liuottimista ovat hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni, n-heksaani, sykloheksaani tai n-pentaani; alkoholit kuten metanoli, etanoli, propanolit ja butanolit; eetterit kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, diok-5 saani tai 1,2-dimetoksietaani; amidit kuten N,N-dimetyyli-formamidi, N,N-dimetyyliasetamidi tai N-metyyli-2-pyrroli-doni; aproottiset polaariset liuottimet kuten dimetyyli-sulfoksidi tai sulforaani ja näiden kaltaiset liuottimet.
Reaktio voidaan suorittaa lämpötilavälillä noin 10 -78 °C - noin 150 °C. Reaktio tapahtuu aikavälillä noin 10 minuuttia - noin 4 päivää.
Kaavan (I) mukaisten optisesti aktiivisten propok-sibentseenijohdannaisten valmistamiseen voidaan käyttää tarkoituksenmukaisesti kaavan (III) mukaisen yhdisteen op-15 tisesti aktiivista isomeeriä. Käytettäessä tässä reaktiossa yhdisteen (III) optisesti aktiivista isomeeriä, on todettu, että tämän yhdisteen rasemoitumista ei tapahtunut ja yhdisteen (III) asymmetrisen hiiliatomin konfiguraatio pysyi muuttumattomana. Yhdiste (III) liitettiin yhdistee-20 seen (I) yhdisteen (I) osarakenteena, yhdisteen (III) asymmetrisen hiiliatomin alkuperäisen konfiguraation säilyessä ennallaan.
Toisessa menetelmässä yhdisteen (I) valmistamiseksi kaavan (IV) mukaisen 2,3-dihalogeeni-6-nitrofenolin anne-25 taan reagoida yhdisteen (III) kanssa tai yhdisteen (V) kanssa. Yhdisteen (IV) reaktio yhdisteen (III) kanssa voidaan suorittaa ensisijaisesti Mitsunobu-reagenssin läsnä ollessa, joka on kompleksi, joka on valmistettu antamalla atsodikarboksyylihappo-diesterin kuten dietyyliesterin, 30 dimetyyliesterin, dibentsyyliesterin, di-isopropyylieste- : rin ja näiden kaltaisten yhdisteiden, reagoida trifenyyli- fosfiinin tai trialkyylifosfiinin kanssa, kuten on selostettu julkaisussa O. Mitsunobu, Synthesis. 1-28 (1981) .
Huomattakoon, että Mitsunobureagenssi hajaantuu helposti 35 kosteuden vaikutuksesta.
6 103571
Yhdisteen (IV) reaktio yhdisteen (III) kanssa Mit-sunobu-reagenssin läsnä ollessa suoritetaan ensisijaisesti eettereissä, kuten dietyylieetterissä, tetrahydrofuraanis-sa, dioksaanissa tai 1,2-dimetoksietaanissa. Reaktio voi-5 daan suorittaa lämpötilan ollessa 0 °C - noin 50 °C.
Yhdisteen (IV) vaihtoehtoinen reaktio yhdisteen (V) kanssa voidaan suorittaa emäksen läsnä ollessa, joka voi olla joko epäorgaaninen tai orgaaninen emäs. Esimerkkejä epäorgaanisesta emäksestä ovat metallihydridit kuten nat-10 riumhydridi tai kalsiumhydridi; alkalimetallihydroksidit kuten litiumhydroksidi, natriumhydroksidi tai kaliumhyd-roksidi; alkalimetallikarbonaatit kuten litiumkarbonaatti, natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti; alkalimetalli-vetykarbonaatit kuten natriumvetykarbonaatti tai kalium-15 vetykarbonaatti. Esimerkkejä orgaanisista emäksistä ovat trialkyyliamiinit kuten trietyyliamiini, tri-n-butyyli-amiini tai N,N-di-isopropyylietyyliamiini; aniliinit kuten N,N-dimetyylianiliini tai N,N-dietyylianiliini; heterosyk-liset amiinit kuten pyridiini, N,N-dimetyyliaminopyridiini 20 tai N-metyylimorfOliini; metallialkoholaatit kuten nat-riummetylaatti, natriumetylaatti, natriumisopropylaatti ja kalium-tert-butylaatti; 1,8-diatsabisyklo-[5.4.0]-7-unde-keeni tai N-bentsyylitrimetyyliammoniumhydroksidi ja'näiden kaltaiset emäkset. Reaktio voidaan suorittaa reaktion 25 suhteen inertin liuottimen läsnä ollessa. Esimerkkejä liuottimista ovat hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni, n-heksaani, sykloheksaani tai n-pentaani; alkoholit kuten metanoli, etanoli, propanolit ja butanolit; eetterit kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, diok-30 saani tai 1,2-dimetoksietaani; amidit kuten N,N-dimetyyli-: formamidi, Ν,Ν-dimetyyliasetamidi tai N-metyyli-2-pyrroli- doni; aproottiset polaariset liuottimet kuten dimetyyli-sulfoksidi tai sulforaani ja näiden kaltaiset liuottimet. Reaktio voidaan suorittaa huoneenlämpötilan ja käytettävän 35 liuottimen kiehumispisteen välillä olevassa lämpötilassa.
7 103571
Reaktiota voidaan kiihdyttää lisäämällä reaktioseokseen kaliumjodidia, natriumjodidia tai kruunueetteriä. Sellaisen kiihdyttävän reagenssin määrä voi olla välillä 1/100 -1 mooliekvivalenttia yhdisteeseen (IV) nähden.
5 Yhdistettä (III), 1,2-propaanidiolin johdannaista, voidaan saada pelkistämällä maitohapon johdannaista tai maitohappoesteriä. Maitohappojohdannaisen hydroksyyli-ryhmä on suojattava sopivassa muodossa ennen pelkistystä. Esimerkkejä sellaisesta suojaavasta ryhmästä ovat tetra-10 hydropyranyyliryhmä, bentsyyliryhmä, p-metoksibentsyyli- ryhmä, metoksimetyyliryhmä tai trifenyylimetyyliryhmä ja näiden kaltaiset ryhmät. Suojattu maitohappojohdannainen pelkistetään sitten metallihydridillä kuten litiumalumi-niumhydridillä ja natriumboorihydridillä ja tämän kaltai-15 sella pelkistäjällä, jolloin saadaan suojattua 1,2-propaa-nidiolijohdannaista (III). Tämä yhdiste voidaan muuttaa sulfonyylioksiyhdisteeksi tai halidiksi (yhdiste [V] ) tunnetulla menetelmällä, kuten käyttämällä sulfonyylikloridia emäksen tai tionyylikloridin läsnä ollessa, ja tämän kal-20 täisellä menetelmällä.
Kuten maitohapon rakenteesta ilmenee, siinä on asymmetrinen hiiliatomi. Sekä maitohapon että maitohappo-esterien puhdasta optista isomeeriä ja raseemista seosta on saatavissa kaupallisesti. Täten tämän keksinnön mukai-. 25 sesti voidaan helposti valmistaa joko optisesti puhdasta tai raseemista propoksibentseenijohdannaista (I).
Kuten seuraavassa reaktiokaaviossa on esitetty, kaavan (I) yhdiste voidaan muuttaa bentsoksatsiiniyhdis-teeksi (XV) sellaisin reaktiosarjoin kuten a) pelkistämäl-30 lä nitroryhmä, b) metyleenimalonoimalla aminoryhmä, c) • poistamalla hydroksyyliryhmän suojaava ryhmä, d) sul- fonyloimalla hydroksyyliryhmä, ja e) syklisoimalla.
8 103571
Xb^V^NOz Xb^V^N°2 OH p{ Xc n 5 v or m
T JS
V _ V - y COOR
a) Χαγ^] b) tC00R
Xb'^V^N02 ^ XbNH2 XVI > Xb^^N^
10 °Y °Λ V
^"ORc I ^"ORc VI ^"ORc VH
I" 1'
v COOR
15 XarYi t) Χαγγ vcooR e)
Xb''Y/"*N02 Xb'^y/^NH2 xvi Xb'^^^-N^
°1 °1 °ΛH
/"OH VI ^X)H k ^X)H X
Id) Id) 20 I y
COOR
Xb^yY N02 ^ XbY^NH2 ”XVI ^ Xb^V^N^ °1 °1 °1
2 5 ^"ORd XI /"ORd XU ^ORd XI
|el Je)
COOR
Χαγ^Ν b) Xay^\ VCOOR
3 0 Xb'^jV'NH XVI X Xb'^y^N'^ : O^A. ^ yy III; HOCH2CH(CH3)ORc 35 V ; XdCH2CH (CH3) ORc Rj,· substituoitu sulfonyyliryhmä XVI; Y-CH=C(COOR)2 R ; -CH2CH3 tai -CH3 9 103571
Reaktioiden sarjassa kussakin reaktiossa saatu tuote voidaan eristää tai puhdistaa tunnetuin menetelmin kuten uuttamalla, kiteyttämällä uudelleen tai kromatografoi-malla silikageelillä tai niiden yhdistelmällä.
5 Kutakin reaktiokaavion (I) - (XV) reaktioista se lostetaan seuraavassa yksityiskohtaisesti.
Vaihe a): Nitrorvhmän pelkistys
Nitroryhmän pelkistys yhdisteessä (I) voidaan suorittaa katalyyttisen pelkistyksen avulla käyttämällä kata-10 lyyttiä kuten Raney-nikkeliä, palladiumia puuhiilellä ja platinaoksidia ja näiden kaltaista pelkistäjää, hydrosul-fiitin kanssa tai natriumboorihydridin ja metallikloridien yhdistetyn reagenssin kanssa. Esimerkkejä liuottimista, joita voidaan käyttää näissä pelkistyksissä, ovat alemmat 15 alkoholit kuten metanoli, etanoli ja propanolit. Pelkistys voidaan suorittaa lämpötilan ollessa huoneenlämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen välillä. Katalyyttinen pelkistys voidaan suorittaa ilmakehän paineessa tai vetypaineen alaisessa atmosfäärissä.
20 Aminoryhmä voidaan suojata liittämällä sopiva suo- jaava ryhmä kuten asetyyliryhmä (reaktion tapahtuessa ase-tyylikloridin tai etikkahappoanhydridin kanssa), trifenyy-limetyyliryhmä (reaktion tapahtuessa trifenyylimetyyliklo-ridin kanssa), tert-butoksikarbonyyliryhmä (reaktion ta-25 pahtuessa di-t-butyylidikarbonaatin kanssa) tai bentsyy-lioksikarbonyyliryhmä (reaktion tapahtuessa bentsyyliok-sikarbonyylikloridin kanssa). Suojaryhmän poisto voidaan suorittaa sopivin sinänsä tunnetuin menetelmin.
Vaihe b): Aminorvhmän metvleenimalonvlointi 30 Aminoryhmän metyleenimalonylointireaktio voidaan : suorittaa antamalla aminoyhdisteen, kuten yhdisteen (VI), (IX) tai (XII), reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava (XVI) on seuraava: 35 Y-CH=C (COO-Cw-alkyyli) 2 (XVI) 10 103571 jossa Y merkitsee alkoksyyliryhmää, halogeeniatomia tai dialkyyliaminoryhmää, jonka kummassakin alkyyliosassa on 1-6 hiiliatomia; liuottimen läsnä ollessa tai ilman liuotinta.
5 Yhdisteen (XVI) sopiva määrä on ekvimoolimäärää suurempi aminoyhdisteeseen nähden.
Reaktiossa käytettävä liuotin voi olla mikä tahansa inertti liuotin. Esimerkkejä liuottimista ovat hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni, n-heksaani, syklohek-10 saani tai n-pentaani; alkoholit kuten metanoli, etanoli, propanolit ja butanolit; eetterit kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani tai 1,2-dimetoksietaani; amidit kuten N,N-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyliasetamidi tai N-metyyli-2-pyrrolidoni; aproottiset polaariset liuot-15 timet kuten dimetyylisulfoksidi tai sulforaani, ja näiden kaltaiset liuottimet.
Reaktio voidaan suorittaa lämpötilan ollessa noin 100 °C - noin 180 °C, kun reaktio suoritetaan liuottimen poissa ollessa. Käytettäessä liuotinta reaktio voidaan 20 suorittaa sopivasti liuottimen kiehumispisteen lämpötilassa .
Vaihe c): Hvdroksvvliryhmää suoiaavan ryhmän poisto
Hydroksyyliryhmää suojaavan ryhmän poisto suoritetaan tavalliseen sinänsä tunnettuun tapaan. Esimerkiksi ! 25 THP-ryhmän poisto suoritetaan käsittelemällä suojattuja yhdisteitä happamissa olosuhteissa huoneenlämpötilan ja 100 °C:n välillä olevassa lämpötilassa. Esimerkkejä happamista olosuhteista ovat käsittely kloorivedyn, bromivedyn tai rikkihapon kanssa alkoholissa tai pyridinium-p-toluee-30 nisulfonaatin kanssa protolyyttisessä liuottimessa, kuten : alemmassa alkoholissa, vedessä, karboksyylihapossa, esim.
etikkahapossa.
Vaihe d): Hvdroksvvliryhmän sulfonvlointi
Sulfonylointireaktio voidaan suorittaa antamalla 35 substituoidun sulfonyylihalogenidin kuten p-tolueenisul- 11 103571 fonyylikloridin, metaanisulfonyylikloridin tai trifluori-metaanisulfonyylianhydridin reagoida emäksen läsnä ollessa hydroksiyhdisteen kanssa, josta suojaus on poistettu. Esimerkkejä sellaisista emäksistä ovat trialkyyliamiini kuten 5 trietyyliamiini, tri-n-butyyliamiini, N,N-di-isopropyyli- etyyliamiini; aniliinit kuten N,N-dimetyylianiliini tai Ν,Ν-dietyylianiliini; heterosykliset amiinit kuten pyri-diini, N,N-dimetyyliaminopyridiini tai N-metyylimorfolii-ni; ja 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]-7-undekeeni, ja näiden 10 kaltaiset emäkset.
Reaktiossa on sopivaa käyttää aproottista liuotinta, ja esimerkkejä niistä ovat eetterit kuten tetrahydro-furaani, dioksaani, 1,2-dimetoksietaani tai dietyylieette-ri ja näiden kaltaiset eetterit; amidit kuten dimetyyli-15 formamidi, N,N-dimetyyliasetamidi tai N-metyyli-2-pyrroli- doni ja näiden kaltaiset amidit; halogenoidut hiilivedyt kuten dikloorimetaani, kloroformi tai 1,2-dikloorietaani ja näiden kaltaiset halogenoidut hiilivedyt.
Vaihe e) : Svklisointi bentsoksatsiinijohdannaisiksi 20 Eräät tämän keksinnön yhdisteistä voidaan syklisoi- da kaavojen (XIV) ja (XV) mukaisiksi tunnetuiksi bentsok-satsiinijohdannaisiksi.
Kaavan (XII) tai (XIII) mukaiset sulfonyylioksiyh-disteet voidaan syklisoida bentsoksatsiinijohdannaisiksi 25 emäksisissä olosuhteissa. Sulfonyylioksiyhdisteiden syk- lisoinnissa voidaan käyttää joko epäorgaanista tai orgaanista emästä. Esimerkkejä käyttökelpoisista epäorgaanisista emäksistä ovat alkalimetallihydroksidit kuten litium-hydroksidi, natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi; alka-30 limetallikarbonaatit kuten litiumkarbonaatti, natriumkar- : bonaatti tai kaliumkarbonaatti; aikaiimetailivetykarbonaa- tit kuten natriumvetykarbonaatti tai kaliumvetykarbonaat-ti. Esimerkkejä käyttökelpoisista orgaanisista emäksistä ovat trialkyyliamiinit kuten trietyyliamiini, tri-n-butyy-35 liamiini, N,N-di-isopropyylietyyliamiini; aniliinit kuten 12 103571 N,N-dimetyylianiliini tai N,N-dietyylianiliini; heterosyk-liset amiinit kuten pyridiini, N,N-dimetyyliaminopyridiini tai N-metyylimorfOliini; metallialkoholaatit kuten nat-riummetylaatti, natriumetylaatti, natriumisopropylaatti ja 5 kalium-t-butylaatti;1,8-diatsabisyklo-[5.4.0]-7-undekeeni tai N-bentsyylitrimetyyliammoniumhydroksidi ja näiden kaltaiset emäkset.
Syklisointi voidaan suorittaa lämpötilan ollessa noin välillä huoneenlämpötila - noin 150 °C liuottimessa.
10 Esimerkkejä liuottimista ovat alkoholit kuten metanoli, etanoli, propanolit tai butanolit; eetterit kuten dietyy-lieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, 1,2-dimetoksi-etaani, 2-metoksietyylieetteri tai etyleeniglykolidietyy-lieetteri ja näiden kaltaiset eetterit; amidit kuten N,N-15 dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyliasetamidi tai N-metyyli- 2-pyrrolidoni ja näiden kaltaiset amidit; aproottiset polaariset liuottimet kuten dimetyylisulfoksidi tai sulfo-raani ja näiden kaltaiset liuottimet.
Syklisointireaktiota voidaan kiihdyttää lisäämällä 20 kaliumjodidia, natriumjodidia tai kruunueetteriä reaktio- seokseen. Sellaisen kiihdyttävän reagenssin määrä voi olla ensisijaisesti 1/20 mooliekvivalenttia tai enemmän propok-sibentseenijohdannaisen suhteen.
Kaavan (X) mukaisen hydroksiyhdisteen syklisointi ; 25 voidaan suorittaa sen jälkeen, kun yhdiste on muutettu ha- logenidikseen halogenointlaineella kuten tionyylikloridil-la, fosforitrikloridilla tai fosforitribromidilla ja näiden kaltaisella aineella. Syklisointi voidaan suorittaa saman emäksen läsnä ollessa, josta on esitetty esimerkkejä 30 kaavojen (XII) ja (XIII) mukaisten sulfonyylioksiyhdistei-: den syklisoimiseksi.
Hydroksiyhdiste voidaan syklisoida myös bentsoksat-siinijohdannaiseksi antamalla reaktion tapahtua 1 - 1,5 mooliekvivalentin kanssa Mitsunobu-reagenssia eettereissä 35 kuten dietyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa tai 1,2-di- 13 103571 metoksietaanissa lämpötilan ollessa noin 0 °C - noin 50 °C.
Propoksibentseeniyhdisteen syklisoitumisen yhteydessä bentsoksatsiiniyhdisteeksi seurauksena on konfigu-5 raation inversio propoksiryhmän asymmetrisen hiiliatomin kohdalla. Täten 3-(S)-alkyylibentsoksatsiinijohdannaisia saadaan syklisoimalla (R)-propoksibentseenijohdannaisia; ja 3-(R)-bentsoksatsiinijohdannaisia saadaan (S)-propok-sibentseenijohdannaisista.
10 Kaavojen (XIV) ja (XV) mukainen yhdiste voidaan muuttaa ofloksasiiniyhdisteeksi menetelmällä, joka on selostettu US-patentissa 4 382 892 tai julkaisussa EP-B-0 047 005. Myös kaavojen (XIV) ja (XV) mukaisen yhdisteen optinen isomeeri voidaan muuttaa ofloksasiiniyhdisteen 15 optiseksi isomeeriksi julkaisussa EP-A-0 206 283 selostetulla menetelmällä.
Tätä keksintöä valaistaan yksityiskohtaisemmin viittaamalla seuraaviin esimerkkeihin, mutta on ymmärrettävää, että niitä ei ole tarkoitettu tätä keksintö rajoit-20 taviksi.
Viite-esimerkki A-1 (1) O-(tetrahvdropvran-2-wli)maitohappoetvvliesteri 29,53 g dl-etyylilaktaattia, 25,54 g 2,3-dihydropy- raania ja 2,9 g dl-kamferi-10-sulfonihappoa liuotettiin 25 jäillä jäähdyttäen 125 ml:aan kuivaa dietyylieetteriä.
Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön ajan. Seokseen lisättiin 150 ml dietyylieetteriä, ja eetteriliuos pestiin peräkkäin kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuok-30 sella. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä kvantitatiivisin saannoin.
(2) 2 - 0 -(tetrahvdropvran-2 -vvli)propaani-1,2-dioli (III). Rc = THP) 35 Suspensioon, jossa oli 10,04 g litiumaluminiumhyd- ridiä 500 ml:ssa kuivaa dietyylieetteriä, lisättiin jäissä jäähdyttäen sekoittaen liuos, jossa oli 52 g viite-esimer- 14 103571 kissa A-1 (1) saatua esteriä 150 ml:ssa kuivaa dietyyli- eetteriä. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 20 minuuttia, sitten lämmitettiin kiehuttaen 2 tuntia ja sekoitettiin jälleen yön ajan huoneenlämpötilassa. Seosta jääh-5 dytettiin ulkopuolisesti jäillä ja tähän seokseen lisättiin sekoittaen peräkkäin 10,04 ml vettä, 10,04 ml 15-pro-senttista natriumhydroksidin vesiliuosta ja 30,12 ml vettä mainitussa järjestyksessä. Muodostunut liukenematon aine poistettiin suodattamalla ja suodos konsentroitiin suun-10 nilleen puoleen alkuperäisestä tilavuudesta. Kondensaatti kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä kvantitatiivisin saannoin. Tämä tuote puhdistettiin tislaamalla vakuumissa.
15 Kp: 108 - 114 °C (14 mmHg), 'H-NMR (CDCIj) δ: 1,13, 1,22 (kokonaan 3H, d kukin, J = 6,5 Hz), 1,30 - 1,94 (6H, m), 2,28 (1H, dd, J = 5,5 ja 7 Hz), 3,26 - 4,10 (5H, m), 4,48 - 4,78 (1H, m).
Nämä kaksi esimerkkiä suoritettiin menetelmän mu-20 kaisesti, joka on selostettu julkaisussa J. Am. Chem.
SOC., 106, 4916 - 4922 (1984).
Esimerkki 1 2,3-dif luori-6-nitro- ( Γ2- (tetrahvdropyran-2-wli) -oksipro-pvvliloksiIbentseeni (I. Xa = Xb = F, Rc = THP) ; 25 Liuokseen, jossa oli 2,04 g trifenyylifosfiinia 10 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin tiputtamalla 1,36 g dietyyliatsodikarboksylaattia sekoittaen jäillä jäähdyttäen, ja saatua seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Tähän liuokseen lisättiin tiputta-30 maila liuos, jossa oli 1,05 g 2,3-difluori-6-nitrofenolia (IV, Xa = Xb = F) , 1,01 g 2-0-(tetrahydropyran-2-yyli) propaani -1,2-diolia (III, Rc· = THP) 5 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, ja seosta sekoitettiin sitten huoneenlämpötilassa yön ajan. Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännök-35 seen lisättiin bentseeniä ja kyllästettyä natriumvetykar-bonaatin vesiliuosta. Seoksen ravistelun jälkeen orgaani- 15 103571 nen kerros erotettiin ja pestiin peräkkäin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin sitten vakuumissa. Jäännös puhdistettiin 5 silikageelikolonnin läpi laskien, jolloin saanto oli 1,85 g otsikon yhdistettä.
Tämä tuote sisälsi diastereoisomeerisiä isomeerejä, ja kumpikin diastereomeeri havaittiin eri täplänä TLC:ssä. Tuotteen 'H-NMR-spektri, joka todettiin TLC:ssä suurempana 10 täplänä, toisena kahdesta täplästä, on esitetty alla.
Tuotteen 'H-NMR-spektri, joka todettiin TLC:ssä pienempänä täplänä, oli miltei identtinen suuremman täplän 'H-NMR -spektrin kanssa.
'H-NMR (CDC13) δ : 1,18 - 1,84 (9H, m), 3,23 - 4,28 (5H, m), 15 4,74 (1H, br s), 6,94 (1H, ddd, J = 5, 7,5, 9Hz) , 7,65 (1H, ddd, J = 2,5, 5, 9 Hz) .
Esimerkki 2 2.3- dif luori-6-amino- ( [2- (tetrahydropyran-2-wli) -oksipro-pvvlil oksi 1bentseeni (VI. Xa = Xb = F. Rc = THP) 20 Liuokseen, jossa oli 1,82 g esimerkissä 1 saatua yhdistettä liuotettuna 50 ml:aan etanolia, lisättiin 500 mg 5-%:ista palladium-puuhiiltä. Katalyyttinen pelkistys suoritettiin ilmakehän paineessa noin tunnin aikana. Katalyytti poistettiin suodattamalla, ja liuotin poistet-: 25 tiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä. Tätä tuotetta käytettiin seuraavassa vaiheessa enempää puhdistamatta .
Esimerkki 3 2.3- difluori-6- (2.2-dietoksikarbonwlietenvvli) amino- Γ2-30 (hvdroksipropvvli)oksiibentseeni (X. Xa = Xb = F, R = Et) . Koko määrään esimerkissä 2 saatua tuotetta lisät tiin 1,24 g dietyylietoksimetyleenimalonaattia (XVI, Y = EtO, alkyyli = Et, seuraavassa lyhennettynä EMME). Seos lämmitettiin 145 - 150 °C:seen sekoittaen. 1,5 tunnin ku-35 luttua seosta haihdutettiin muodostuneen etanolin poistamiseksi, ja seosta lämmitettiin edelleen 30 minuuttia va- 16 103571 kuumissa sekoittaen. Jäähdyttämisen jälkeen tuote eristettiin kromatografoimalla silikageelikolonnin läpi, jolloin saatiin 1,33 g otsikon yhdistettä, jossa ei ole lainkaan tetrahydropyranyy1iryhmää.
5 Saatiin myös pienempi tuote-erä, jossa on tetrahyd- ropyranyyliryhmä, painoltaan 580 mg. Tämä yhdiste muutettiin otsikon yhdisteeksi käsittelemällä pyridiniumtosylaa-tin kanssa.
Sp: 52 - 55 °C, MS; m/e = 373 (m+) 10 !H-NMR (CDC13) δ: 1,22 - 1,46 (9H, m), 3,55 (1H, d, J = 4,5 Hz), 3,88 - 4,43 (7H, m), 6,75 - 7,08 (2H, m), 8,48 (1H, d, J = 14,5 Hz).
Viite-esimerkki B-l
Dietyyli -(7,8-difluori - 3-metvvli- 3,4-dihvdro-2H- Γ1,41 -15 bentsoksatsin-4-yyli)metyleenimalonaatti (XV, Xa = Xb = F, R = Et)
Liuokseen, jossa oli 341 mg trifenyylifosfiinia 5 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin tiputtamalla 226 mg dietyyliatsodikarboksylaattia, ja seosta sekoitet-20 tiin jäillä jäähdyttäen 20 minuuttia. Tähän liuokseen lisättiin liuos, jossa oli 373 mg esimerkissä 3 saatua yhdistettä 3 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön ajan.
Liuotin poistettiin vakuumissa, jäännös puhdistet-25 tiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä kvantitatiivisin saannoin. Tämä tuote oli identtinen autenttisen näytteen kanssa (saatu julkaisussa JP-A-85-126 190 selostetulla tavalla) (termi "JP-A" tässä käytettynä viittaa "julkaistuun tutkimatto-30 maan japanilaiseen patenttihakemukseen") fysikaalisilta ominaisuuksiltaan.
Sp: 68 °C.
'H-NMR (CDClj) δ: 1,20 - 1,41 (9H, m), 3,90 - 4,44 7H, m), 6,71 - 6,85 (2H, m), 7,76 (1H, s).
17 103571
Esimerkki 4 2.3-difluori-6- (2.2-dietoksikarbonwlietenwli) amino- f2 -p-tolueenisulfonwlioksipropwli) oksii bentseeni (XIII. Xa =
Xb = F. Rd = Ts. R = Et 1 5 Liuokseen, jossa oli 747 mg esimerkissä 3 saatua yhdistettä 2 ml:ssa pyridiiniä, lisättiin 710 mg p-toluee-nisulfonyylikloridia, ja seosta sekoitettiin jäillä jäähdyttäen 24 tuntia ja sitten huoneenlämpötilassa 4 tuntia. Seokseen lisättiin etyyliasetaattia ja 1-norm. kloorivety-10 happoa. Seosta ravisteltiin ja orgaaninen kerros erotet tiin. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin va-kuumissa. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla sili-kageelikolonnissa, jolloin saatiin 1,0 g otsikon yhdistet-15 tä.
Sp: 61 - 62 °C.
'H-NMR (CDC13) δ: 1,34, 1,36 (3H kumpikin, t kumpikin, J = 7 Hz), 1,50 (3H, d, J = 7 Hz), 2,40 (3H, s), 4,12 - 4,40 (6H, m), 4,94 (1H, sekstetin kaltainen), 6,83 - 6,97 (2H, 20 m), 7,26, 7,76 (2H kumpikin, d kumpikin, J = 9 Hz), 8,34 (1H, d, J = 14 Hz) .
Viite-esimerkki C-l
Dietvvli-(7.8-difluori-3-metvvli-3,4-dihvdro-2H-Γ1.4l -bentsoksatsin-4-wli)metvleenimalonaatti (XV, Xa = Xb = F, : 25 R = Et)
Liuokseen, jossa oli 791 mg esimerkissä 4 saatua yhdistettä 5 mlrssa kuivaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia (seu-raavassa lyhennettynä DMF), lisättiin 207 mg kaliumkarbonaattia ja katalyyttinen määrä 18-kruunu-6-eetteriä, ja 30 seosta lämmitettiin 80 °C:ssa 8,5 tuntia. Seokseen lisättiin etyyliasetaattia ja vettä. Seosta ravisteltiin ja orgaaninen kerros erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kro-35 matografoimalla silikageelikolonnissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä kiteinä kvantitatiivisin saannoin.
18 103571
Tuotteen fysikaaliset arvot olivat identtiset autenttisen näytteen kanssa, joka on selostettu viite-esimerkissä B-l.
Esimerkki 5 2.3- dif luori-6-nitro- f (2-hvdroksipropvvli) oksii bentseeni 5 (VIII. Xa = Xb = F)
Seosta, jossa oli 6,35 g 2,3-difluori-6-nitro-{[2-(tetrahydropyran-2-yyli)oksipropyyli]oksi}bentseeniä (I, Xa = Xb = F, Rc = THP) , 60 ml kuivaa etanolia ja 640 mg pyridiniumtosylaattia, sekoitettiin huoneenlämpötilassa 10 yön ajan ja sitten lämmitettiin kiehuttaen tunnin ajan.
Liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia ja 1-norm. kloorivetyhappoa. Seosta ravisteltiin ja orgaaninen kerros erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin peräkkäin kyllästetyllä natriumvetykarbo-15 naatin vesiliuoksella ja vedellä, sitten kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin öljymäistä otsikon yhdistettä. Tätä tuotetta käytettiin seuraavassa reaktiossa puhdistamatta. 'H-NMR (CDC13) δ: 1,25 (3H, d, J = 6 Hz), 3,00 (1H, br d, 20 J = 2,5 Hz), 3,99 - 4,43 (3H, m), 7,03 (1H, ddd, J = 7, 9, 9,5 (Hz), 7,74 (1H, ddd, J = 2,5, 5,5, 7 Hz).
Esimerkki 6 2.3- difluori-6 - (2,2-dimetoksikarbonwlietenwli) amino- i (2-hydroksipropyyli)oksiibentseeni (X, Xa = Xb = F, R = Me) 25 Liuokseen, jossa oli 3,17 g esimerkissä 5 saatua yhdistettä 45 ml:ssa etanolia, lisättiin 780 mg 5-prosent-tista palladium-puuhiiltä, ja katalyyttinen pelkistys suoritettiin ilmakehän paineessa huoneenlämpötilassa. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja liuotin poistettiin 30 vakuumissa. Jäännökseen lisättiin 2,44 g dimetyylimetok-simetyleenimalonaattia (XVI, Y = OMe, alkyyli = Me) , ja seosta lämmitettiin 140 °C:ssa sekoittaen seuraavasti: ilmakehän paineessa tunnin ajan, sitten vakuumissa tunnin ajan ja sitten ilmakehän paineessa tunnin ajan. Jäähdyt-35 tämisen jälkeen seos puhdistettiin kromatografoimalla si- 19 103571 likageelikolonnissa, jolloin saatiin 4,0 g otsikon yhdistettä .
Sp: 107 - 108 °C
’H-NMR (CDC13) δ: 1,29 (3H, d, J = 6,5 Hz), 3,45 (1H, d, 5 J = 4,5 Hz), 3,80, 3,88 (3H kumpikin, s kumpikin), 6,76 -7,12 (2H, m), 8,53 (1H, J = 14,5 Hz).
Esimerkki 7 2,3 -dif luori-6- (2.2-dimetoksikarbonwlietenwli) amino- Γ2- p-tolueenisulfonvvlioksipropyyli)oksi]bentseeni_(XIII, 10 Xa = Xb = F. Rd = Ts. R = Me)
Liuokseen, jossa oli 2,07 g esimerkissä 6 saatua yhdistettä 4,2 ml:ssa pyridiiniä, lisättiin 1,49 g p-tolu-eenisulfonyylikloridia, ja seosta sekoitettiin 3 päivää ulkopuolisen lämpötilan ollessa 5 °C.
15 Seokseen lisättiin etyyliasetaattia, ja liuos pes tiin peräkkäin 1-norm. kloorivetyhapolla, kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä ja sitten kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kromatogra-20 foimalla silikageelikolonnissa, jolloin saatiin 2,76 g otsikon yhdistettä.
Sp: 89 - 90 °C.
‘H-NMR (CDC13) δ: 1,50 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,40 (3H, s), 3,80, 3,85 (3H kumpikin, s kumpikin), 4,04 - 4,42 (2H, m),
* 25 4,80 - 5,14 (1H, m), 6,76 - 7,12 (2H, m), 7,28, 7,80 (2H
kumpikin, d kumpikin, J = 8 Hz), 8,41 (1H, J = 14 Hz). Viite-esimerkki C-2
Dimetyyli -(7,8-difluori-3-metyyli-3,4-dihvdro-2H-f 1,41 -bentsoksatsin-4-wli)metvleenimalonaatti (XV, Xa = Xb = F, 30 R = Me)
Seosta, jossa oli 749 mg esimerkissä 7 saatua yhdistettä, 207 mg kaliumkarbonaattia ja 5 ml kuivaa DMF:a, lämmitettiin 80 °C:ssa 8 tuntia. Seos laimennettiin etyyliasetaatilla ja saatu seos pestiin vedellä ja kuivattiin 35 vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla si- 20 103571 likageelikolonnissa, jolloin saatiin 455 mg otsikon yhdistettä .
Sp: 146 - 147 °C
’H-NMR (CDC13) δ : 1,32 (3H, d, J = 7 Hz) , 3,81, 3,85 5 (3H kumpikin, s kumpikin), 3,94 - 4,63 (3H, m), 4,80 - 5,14 (1H, m), 6,80 (2H, q:n kaltainen m), 7,82 (1H, s). Esimerkki 8 2.3- difluori-6-nitro- (2-p-tolueenisulfonwlioksipropwli) oksibentseeni (XI, Xa = Xb = F. Rd = Ts) 10 Liuokseen, jossa oli 4,5 g esimerkissä 5 saatua yh distettä 8,6 ml:ssa pyridiiniä, lisättiin 4,36 g p-toluee-nisulfonyylikloridia, ja seosta sekoitettiin jäillä jäähdyttäen 4 tuntia ja sitten huoneenlämpötilassa 4 tuntia. Seokseen lisättiin etyyliasetaattia ja 2-norm. kloorivety-15 happoa. Seosta ravisteltiin ja orgaaninen kerros erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin va-kuumissa. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla sili-kageelikolonnissa, jolloin saatiin 6,52 g otsikon yhdis- 20 tettä.
Sp: 67 - 69 °C.
'H-NMR (CDC13) δ: 1,44 (3H, d, J = 6 Hz) , 2,41 (3H, s), 4,08 - 4,40 (2H, m), 4,76 - 5,08 (1H, m), 7,30 (1H, sekstetin kaltainen), 7,67 (1H, ddd, J = 2,5, 5,5, 8,5 Hz), 25 7,32, 7,80 (2H kumpikin, d kumpikin, J = 8 Hz).
Esimerkki 9 2.3- difluori-6-amino- i (2-p-tolueenisulfonvvlioksipropvv-li)oksii bentseeni (XII, Xa = Xb = F, Rd = Ts)
Liuokseen, jossa oli 2,32 g esimerkissä 8 saatua 30 yhdistettä 50 ml:ssa etanolia, lisättiin 1 g 5-prosenttis- .· ta palladium-puuhiiltä, ja katalyyttinen pelkistys suori- tettiin ilmakehän paineessa huoneenlämpötilassa noin 1 tunnin kuluessa. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja liuotin poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon 35 yhdistettä. Tämä tuote käytettiin seuraavassa reaktiossa puhdistamatta.
21 103571
Esimerkki 10 2,3-dif luori-6- (2,2) -dietoksikarbonwlietenwli) amino- f (2- p-tolueenisulfonwlioksipropwli) oksii bentseeni_(XIII,
Xa = Xb = F. Rd = Ts. R = Et) 5 Seosta, jossa oli koko esimerkissä 9 saatu tuote määrä ja 1,30 g yhdistettä EMME, lämmitettiin 140 -150 °C:ssa sekoittaen seuraavasti: ilmakehän paineessa tunnin ajan, sitten vakuumissa tunnin ajan. Reaktioseos puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa, 10 jolloin saatiin 1,64 g otsikon yhdistettä. Tämä yhdiste oli identtinen esimerkissä 3 saadun kanssa.
Viite-esimerkki D-l 7,8-difuori-3-metwli-3.4-dihvdro-2H-Γ1.41 bentsoksatsiini (XIV. Xa = Xb = F) 15 Liuokseen, jossa oli 720 mg yhdistettä, joka oli saatu samalla tavalla kuin esimerkissä 9, 5 ml:ssa DMF:a, lisättiin 276 mg kaliumkarbonaattia ja katalyyttinen määrä 18-kruunu-6-eetteriä. Seosta lämmitettiin 80 °C:ssa yön ajan. Seokseen lisättiin etyyliasetaattia ja vettä. Seosta 20 ravisteltiin ja orgaaninen kerros erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa, jolloin saatiin 267 mg otsikon yhdistettä. Tuotteen fysi-’ 25 kaaliset arvot olivat identtiset autenttisen näytteen kanssa, joka oli saatu US-patentissa 4 382 892 ja julkaisussa EP-B-0 047 005 selostetulla tavalla.
Sp: 52 °C (identtinen autenttisen yhdisteen kanssa).
Viite-esimerkki A-2 3 0 (1) (S) -etwli-0- (tetrahvdropvran-2-wli) laktaatti
Seosta, jossa oli 50,06 g (S)-(-)-etyylilaktaattia, 50,48 g 2,3-dihydropyraania, 5,8 g dl-kamferi-10-sulfoni-happoa ja 250 ml kuivaa dietyylieetteriä, sekoitettiin jäillä jäähdyttäen 30 minuuttia ja sitten huoneenlämpöti-35 lassa yön ajan. Seokseen lisättiin 300 ml dietyylieetteriä ja eetteriliuos pestiin peräkkäin kyllästetyllä natrium- 22 103571 vetykarbonaatin vesiliuoksella ja kyllästetyllä natrium-kloridin vesiliuoksella. Saatu liuos kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin vakuumis-sa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä kvantitatiivisin 5 saannoin.
(2 ) 2-0- (tetrahvdropyran-2-wli) - (S) -propaani-1,2-dioli (IIIS. Rc = THP)
Suspensioon, jossa oli 20,1 g litiumaluminiumhydri-diä 1 000 ml:ssa kuivaa dietyylieetteriä, lisättiin liuos, 10 jossa oli viite-esimerkissä A-2 (1) saatu koko esterimäärä 200 ml:ssa kuivaa dietyylieetteriä, tiputtamalla ja sekoittamalla jäillä jäähdyttäen. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa tunnin ajan, sitten lämmitettiin kiehuttaen 2 tuntia ja pidettiin jälleen huoneenlämpötilassa yön 15 ajan. Seosta jäähdytettiin ulkopuolisesti jäillä ja seok seen lisättiin 20,1 ml vettä, 20,1 ml 15-%:ista natrium-hydroksidin vesiliuosta, 61,5 ml vettä, mainitussa järjestyksessä ja sekoittaen. Muodostunut liukenematon aine poistettiin suodattamalla, suodos kuivattiin vedettömällä 20 magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin vakuumissa.
Jäännös tislattiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä diastereomeerien seoksena.
Kp: 88 - 93 °C (5 mmHg) ‘H-NMR (CDC13) δ: 1,13 ja 1,22 (3H kaikkiaan, d kumpikin, : 25 J = 6,5 Hz) 1,36 - 1,96 (6H, m), 3,30 - 4,12 (5H, m), 4,50 - 4,60, 4,68-4,80 (1H, m).
Esimerkki 11 2,3- dif luori-6-nitro - ( [ (S) - 2- (tetrahydropyran-2-wli) -ok-sipropyvliloksiIbentseeni (IS, Xa = Xb = F, Rc = THP) 30 Otsikon yhdistettä saatiin öljymäisenä tuotteena, esimerkissä 1 selostetun menetelmän mukaisesti, lähtemällä 12,26 g:sta 2,3-difluori-6-nitrofenolia (IV, Xa = Xb = F) , 11,78 g:sta 2-0-(tetrahydropyran-2-yyli)-(S)-propaani-1,2-diolia (IIIS, Rc = THP) ja 1,3-mooliekvivalentista (feno-35 lista laskien) Mitsunobu-reagenssia. Tuote, jonka paino oli 20,4 g, oli diastereomeerien seos.
23 103571 ’H-NMR (CDC13) δ: 1,28, 1,32 (3H kaikkiaan, d kumpikin, J = 6 Hz), 1,40 - 1,86 (6H, m), 3,36 - 4,42 (5H, m), 4,68 - 4,86 (1H, m), 7,00 (1H, ddd, J = 7, 9, 9,5 Hz), 7,68 (1H, ddd, J = 2,5, 5, 9 Hz).
5 Esimerkki 12 2.3- difluori-6-nitro( Γ (S) - (2-hvdroksipropwli) 1 oksilbent-seeni (VIIIS. Xa = Xb = F)
Tetrahydropyranyyliryhmän poisto suoritettiin käyttäen 6,35 g esimerkissä 11 saatua tuotetta ja 640 mg py-10 ridiniumtosylaattia esimerkissä 5 selostetun menetelmän mukaisesti. Saatiin öljymäistä tuotetta ja tuote käytettiin enempää puhdistamatta seuraavassa reaktiossa.
‘H-NMR (CDCI3) δ: 1,26 (3H, d, J = 6Hz) , 2,88 (1H, d, J = 2,5 Hz), 3,96 - 4,44 (3H, m), 7,03 (1H, ddd, J = 7, 9, 9,5 15 Hz), 7,75 (1H, ddd, J = 2,5, 5,5, 7 Hz).
Esimerkki 13 2.3- difluori-6-nitro-(f(S)-2-p-tolueenisulfonwlioksipro-pyyli)1 oksi)bentseeni (XIS, Xa = Xb = F, Rd = Ts) 4,35 g:sta esimerkissä 12 saatua yhdistettä esimer-20 kissä 8 selostetun tosylointimenetelmän mukaisesti saatiin 6,98 g otsikon yhdistettä.
Sp: 68 - 69,5 °C.
’H-NMR (CDCI3) δ: 1,44 (3H, d, J = 6 Hz) , 2,42 (3H, s), 4,08 - 4,40 (2H, m), 4,76 - 5,08 (1H, m), 7,03 (1H, ddd, 25 J = 7, 9, 9,5 Hz), 7,68 (1H, ddd, J = 2,5, 5,5, 7 Hz). Esimerkki 14 ia viite-esimerkki D-2 (R) - ( + ) - 7,8-dif luori-3,4-dihvdro-3-metwli-2H- fl, 41 -bent s-oksatsiini (XIVR, Xa = Xb = F)
Menetelmien mukaisesti, jotka on selostettu esimer-30 kissä 9 ja viite-esimerkissä D-l, 775 mg:sta 2,3-difluori- 6-nitro{ [ (S) -2-p-tolueenisulfonyylioksipropyyli] oksi }bent-seeniä (XIS, Xa = Xb. = F, Rd = Ts) saatiin 280 mg otsikon yhdistettä. Tuote oli identtinen autenttisen näytteen kanssa (saatu julkaisussa Agric. Biol. Chem., 51, (5), 35 1265 - 1270 (1987) selostetulla tavalla) fysikaalisten ar vojen osalta.
24 103571
Viite-esimerkki A-3 (1) (R) -metwli-0- (tetrahvdropvran-2-wli) laktaatti
Seosta, jossa oli 31,23 g (R)-(+)-metyylilaktaattia (saatavana tuottajalta DAISEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.), 5 30,28 g 2,3-dihydropyraania, 3,48 g dl-kamferi-10-sulfoni- happoa ja 150 ml kuivaa dietyylieetteriä, sekoitettiin jäillä jäähdyttäen 30 minuuttia ja sitten huoneenlämpötilassa yön ajan. Seokseen lisättiin 300 ml dietyylieetteriä, ja saatu eetteriliuos pestiin kyllästetyllä natrium-10 vetykarbonaatin vesiliuoksella, vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin öljymäistä otsikon yhdistettä kvantitatiivisin saannoin.
15 'H-NMR (CDC13) δ: 1,20, 1,26 (3H kaikkiaan, d, J = 6,5 Hz), 1,36 - 2,02 (6H, m), 3,74 (3H, s), 3,32 - 4,02 (2H, m), 4,22, 4,44 (1H kaikkiaan, q kumpikin, J = 7 Hz), 4,64 -4,78, 4,90 - 5,02 (1H kaikkiaan, m).
121 2-0- (tetrahvdropvran-2-wli) - (R) -propaani-1,2-dioli 20 (IIIR. R = THP)
Suspensioon, jossa oli 25,7 g litiumaluminiumhyd-ridiä 800 ml:ssa kuivaa dietyylieetteriä, lisättiin tiputtamalla, jäillä jäähdyttäen ja sekoittaen liuos, jossa oli 57,09 g viite-esimerkissä A-3 (1) saatua yhdistettä 200 : 25 ml:ssa kuivaa dietyylieetteriä. Seosta sekoitettiin huo neenlämpötilassa tunnin ajan, sitten lämmitettiin kiehuttaen 2 tuntia ja jätettiin yön ajaksi huoneenlämpötilaan. Seosta jäähdytettiin jäillä ulkopuolisesti ja tähän lisättiin sekoittaen peräkkäin 25,7 ml vettä, 25,7 ml 15-%:ista 30 natriumhydroksidin vesiliuosta ja 77,1 ml vettä. Liukene-,· maton aine poistettiin suodattamalla ja suodos kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös tislattiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä diastereomeerien seoksena.
35 Kp: 86 - 90,5 °C (4,5 - 5 mmHg), 40,21 g.
25 103571 'H-NMR (CDCl3) δ: 1,13, 1,22 (3H kaikkiaan, d kumpikin, J = 6.5 Hz), 1,33 - 1,97 (6H, m), 2,21 (1H, t-mäinen, J = 5,5 Hz), 3,28 - 4,13 (5H, m), 4,48 - 4,81 (1H, m).
Esimerkki 15 5 2.3-difluori-6-nitro(f(R)-2-(tetrahvdropvran-2-wli-oksi- propvvlil oksi)bentseeni (IR. Xa = Xb = F. R = THP) Öljymäistä otsikon yhdistettä saatiin esimerkissä 1 selostetun menetelmän mukaisesti 12,21 g:sta 2,3-difluori- 6-nitrofenolia (IV, Xa = Xb = F), 11,76 g:sta 2-0-(tetra-10 hydropyran-2-yyli)-(R)-propaani-1,2-diolia (IIIR, Rc = THP) ja 1,3 mooliekvivalentista (fenolista laskien) Mitsu-nobu-reagenssia. Saadun tuotteen paino oli 20,49 g.
'H-NMR (CDCI3) δ: 1,28, 1,32 (3H kaikkiaan, d kumpikin, J = 6 Hz), 1,40 - 1,94 (6H, m), 3,34 - 4,44 (5H, m), 4,68 - 15 4,86 (1H, m), 7,00 (1H, ddd, J = 7, 9, 9,5 Hz), 7,68 (1H, ddd, J = 2,5, 5, 9 Hz).
Esimerkki 16 2.3- dif luori-6-nitro- ( Γ (R) - (2-hvdroksipropvvli) 1 oksi Ibent-seeni (VIIIR, Xa = Xb = F) 20 Esimerkissä 5 selostetun menetelmän mukaisesti 6,35 g:sta esimerkissä 15 saatua yhdistettä saatiin 4,62 g öljyistä otsikon yhdistettä.
'H-NMR (CDCI3) δ: 1,26 (3H, d, J = 6 Hz) , 2,89 (1H, d, J = 2.5 Hz), 3,95 - 4,46 (3H, m), 7,03 (1H, ddd, J = 7, 9, I 25 9,5 Hz), 7,75 (1H, ddd, J = 2,5, 5,5, 7 Hz).
Esimerkki 17 2.3- difluori-6-nitro- ! Γ(R)- (2-p-tolueenisulfonwlioksipro-pvvli)1 oksiIbentseeni (XIR. Xa = Xb = F. Rd = Ts)
Esimerkissä 8 selostetun tosylointimenetelmän mu-30 kaisesti 4,62 g:sta esimerkissä 16 saatua yhdistettä, 4,53 : g:sta p-tolueenisulfonyylikloridia ja 12 ml:sta pyridiiniä saatiin 6,74 g otsikon yhdistettä.
Sp: 67,5 - 68 °C.
'H-NMR (CDCI3) δ: 1,43 (3H, d, J = 6 Hz) , 2,41 (3H, s), 35 4,08 - 4,40 (2H, m), 4,76 - 5,08 (1H, m), 7,04 (1H, ddd, J = 7, 9, 9,5 Hz), 7,67 (1H, ddd, J = 2,5, 5,5, 7 Hz), 7,32, 7,80 (2H kumpikin, d kumpikin, J = 8,5 Hz).
26 103571
Esimerkki 18 2.3-difluori-6-amino- ( f (R) - (2-p-tolueenisulfonvvlioksipro-pvvli)1 oksi)bentseeni (XIIR, Xa = Xb = F. Rd = Ts)
Liuokseen, jossa oli 581 mg esimerkissä 17 saatua 5 yhdistettä 20 ml:ssa etanolia, lisättiin 200 mg 5-%:ista palladium-puuhiiltä. Katalyyttinen pelkistys suoritettiin ilmakehän paineessa huoneenlämpötilassa. Teoreettisen ve-tymäärän sitoutumisen jälkeen katalyytti poistettiin suodattamalla ja liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännös puh-10 distettiin kromatografoimalla silikageelillä, jolloin saatiin 520 mg otsikon yhdistettä.
Sp: 37 - 38 °C.
‘H-NMR (CDCIj) δ: 1,34 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,44 (3H, s), 3,50 (2H, br s), 4,02 - 4,14 (2H, m), 4,80 - 5,14 (1H, m), 15 6,38 (1H, ddd, J = 2,5, 5,5, 7 Hz), 6,71 (1H, ddd, J = 7, 9, 9,5 Hz), 7,32, 7,80 (2H kumpikin, d kumpikin, J = 8,5 Hz).
Viite-esimerkki D-3 (S)-(-)-7,8-difluori-3-metyyli-3,4-dihvdro-2H-ί1,41 bents-20 oksatsiini (XIVS. Xa = Xb = F)
Esimerkin 18 ja viite-esimerkin D-l menetelmien mukaisesti 775 mg:sta 2,3-difluori-6-nitro{[(R)-(2-p-to-lueenisulfonyylioksipropyyli)]oksi}bentseeniä (XIR, Xa =
Xb = F, Rd = Ts) saatiin 262 mg otsikon yhdistettä. Tuot-25 teen fysikaaliset arvot olivat identtiset autenttisen näytteen arvojen kanssa, joka oli saatu julkaisussa Agric. Biol. Chem., 51, (5), 1265 - 1270 (1987) ja julkaisussa EP-A-0 206 283 selostetulla tavalla.
Esimerkki 19 30 2,3-difluori-6-amino-(f(R)-2-(tetrahvdropyran-2-wli)-ok- sipropvvliloksi)bentseeni (VIR. Xa = Xb = F, Rc = THP)
Liuokseen, jossa oli 476 mg 2,3-difluori-6-nitro- . { [(R)-2-tetrahydropyran-2-yyli)oksipropyyli]oksi}bentsee-niä (IR, Xa = Xb = F, Rc = THP) 20 ml:ssa etanolia, lisät-35 tiin 200 mg 5-%:ista palladium-puuhiiltä. Katalyyttinen pelkistys suoritettiin ilmakehän paineessa huoneenlämpö- 27 103571 tilassa. Teoreettisen vetymäärän sitouduttua katalyytti poistettiin suodattamalla ja liuotin poistettiin suodok-sesta vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa, jolloin saatiin 385 mg öljyistä ot-5 sikon yhdistettä diastereomeerien seoksena.
'H-NMR (CDC13) δ: 1,23, 1,33 (3H kaikkiaan, d kumpikin, J = 6 Hz), 1,36 - 1,98 (6H, m), 3,36 - 4,32 (5H, m), 4,70 - 4,90 (1H, m), 6,39 (1H, ddd, J = 2,5, 5,5, 7 Hz), 7,72 (1H, ddd, J = 7, 9, 9,5 Hz).
10 Esimerkki 20 2,3-difluori-6-(2.2-dietoksikarbonvvlietenvvli)amino-( Γ (-R) -2-hvdroksipropwlil oksilbentseeni (XR, Xa = Xb = F, R = Et) 2,3-difluori-6-amino{[(R)-2-(tetrahydropyran-2-yy-15 li)propyyli]oksi}bentseeniä (VIR, Xa = Xb = F, Rc = THP), joka oli saatu 6,35 g:sta 2,3-difluori-6-nitro{[(R)-2-(tetrahydropyran-2-yyli)oksipropyyli]oksi}bentseeniä (IR,
Xa = Xb = F, Rc = THP) esimerkissä 19 selostetun menetelmän mukaisesti, ja 4,37 g yhdistettä EMME lämmitettiin 20 150 °C:ssa ilmakehän paineessa 1,5 tuntia sekoittaen. Sit ten seosta lämmitettiin edelleen samassa lämpötilassa vakuumissa 30 minuuttia. Seokseen lisättiin 60 ml kuivaa etanolia ja 640 mg pyridiniumtosylaattia, ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön ajan. Liuotin poistettiin ; 25 vakuumissa ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin. Tämä liuos pestiin peräkkäin 1-norm. kloorivetyhapolla, kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin vakuu-30 missä. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikagee-: likolonnissa, jolloin saatiin 5,56 g otsikon yhdistettä.
Sp: 88 - 90 °C.
'H-NMR (CDC13) δ: 1,25 - 1,45 (9H, m), 3,54 (1H, d, J = 4,5 Hz), 3,86 - 4,46 (7H, m), 6,76 - 7,10 (2H, m), 8,49 (1H, 35 d, J = 14,5 Hz) 28 103571
Viite-esimerkki B-2 (S) -dietwli- (7.8-difluori-3-metwli-3.4-dihvdro-2H- fl. 4l -bentsoksatsin-4-wli)metvleenimalonaatti (XVS, Xa = Xb = F. R = Et) 5 Viite-esimerkissä B-l selostetun menetelmän mukai sesti 560 mg esimerkissä 20 saatua yhdistettä syklisoitiin siten, että läsnä oli 1,3-mooliekvivalenttinen määrä Mit-sunobu-reagenssia. Otsikon yhdistettä saatiin kvantitatiivisin saannoin.
10 'H-NMR (CDC13) δ: 1,22 - 1,42 (9H, m), 3,90 - 4,44 (7H, m), 6,74 - 6,88 (2H, m), 7,78 (1H, s).
Esimerkki 21 2,3-difluori- 6 - (2.2-dietoksikarbonvvlietenvvli)amino-( f(R) -2-p-tolueenisulfonvvlioksipropvvlil oksiIbentseeni 15 (XIIIR, Xa = Xb = F, Rd = Ts, R = Et)
Tosylointireaktio suoritettiin esimerkissä 4 selostetun menetelmän mukaisesti, ja 2,43 g:sta esimerkissä 20 saatua yhdistettä, 4,5 ml:sta pyridiiniä ja 1,49 g:sta p-tolueenisulfonyylikloridia saatiin 3,2 g otsikon yhdis-20 tettä.
Sp: 68 - 69 °C.
'H-NMR (CDC13) δ: 1,33, 1,36 (3H kumpikin, t kumpikin, J = 7 Hz), 1,50 (3H, d, J = 7 Hz), 2,40 (3H, s), 4,02 - 4,42 (6H, m), 4,96 (1H, sekstetin kaltainen), 6,85 - 7,00 (2H, ! 25 m), 7,28, 7,79 (2H kumpikin, d kumpikin, J = 9 Hz), 8,37 (1H, d, J = 14 Hz).
Viite-esimerkki C-3 (S) -dietwli- (7,8-di f luori-3 - metyyli - 3.4 -dihvdro-2H- Γ1.41 -bentsoksatsin-4-wli)metvleenimalonaatti (XVS. Xa = Xb = 30 F. R = Et) : Öljyistä otsikon yhdistettä saatiin kvantitatiivi sin saannoin viite-esimerkissä C-l selostetun menetelmän mukaisessa syklisointireaktiossa 791 mg:sta esimerkissä 21 saatua yhdistettä, 207 mg:sta kaliumkarbonaattia ja kata-35 lyyttisestä määrästä 18-kruunu-6-eetteriä.
29 103571
Esimerkki 22 2.3 - dif luori-6-amino - ( f (R) -2 -hydroksipropyylil oksi )bent -seeni (IXR. Xa = Xb = F)
Liuokseen, jossa oli 3,1 g 2,3-difluori-6-nitro-5 {[(R)-2-hydroksipropyyli]oksi}bentseeniä (VIIIR, Xa = Xb = F) 50 ml:ssa etanolia, lisättiin 500 mg 5-%:ista palladium-puuhiiltä. Katalyyttinen pelkistys suoritettiin ilmakehän paineessa huoneenlämpötilassa. Kun vedyn absorboituminen oli päättynyt, katalyytti poistettiin suodattamal-10 la ja liuotin poistettiin suodoksesta vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa, jolloin saatiin 2,47 g otsikon yhdistettä.
Sp: 47 - 48 °C.
'H-NMR (CDC13) δ: 1,21 (3H, d, J = 6,5 Hz), 3,25 - 4,30 15 (6H, m), 6,43 (1H, ddd, J = 2,5, 5,5, 7 Hz), 7,76 (1H, ddd, J = 7, 9, 9,5 Hz).
Esimerkki 23 2.3- difluori-6-(2.2-dimetoksikarbonvvlietenvvli)amino-(Γ(R)-2-hydroksipropyyliloksi)bentseeni (XR, Xa = Xb = F, 20 R = Me)
Esimerkissä 6 selostetun menetelmän mukaisesti 9,30 g:sta esimerkissä 16 saatua yhdistettä saatiin 11,32 g otsikon yhdistettä.
Sp: 104 - 105 °C.
25 ’H-NMR (CDClj) δ: 1,28, (3H, d, J = 6,5 Hz), 3,44 (1H, d, J =4,5 Hz), 3,79, 3,87 (3H kumpikin, s kumpikin), 6,76 -7,11 (2H, m), 8,52 (1H, J = 14,5 HZ).
Esimerkki 24 2.3- difluori-6-(2,2-dimetoksikarbonvvlietenvvli)amino- 3 0 Γ(R)-2-(p-tolueenisulfonwlioksipropvvli)oksii bentseeni (XIIIR. Xa = Xb = F. Rd = Ts. R = Me)
Esimerkissä 4 selostetun menetelmän mukaisesti 10,36 g:sta esimerkissä 23 saatua yhdistettä saatiin 13,52 g otsikon yhdistettä.
35 Sp: 92 - 93 °C.
30 103571 'H-NMR (CDC13) δ: 1,51 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,41 (3H, s) , 3,82, 3,88 (3H kumpikin, s kumpikin), 4,07 - 4,44 (2H, m), 4,83 - 5,16 (1H, m), 6,80 - 7,15 (2H, m), 7,32, 7,85 (2H kumpikin, d kumpikin, J = 8 Hz), 8,46 (1H, d, J = 14,5 Hz) 5 Viite-esimerkki C-4 (S ) - dimetvvl i - (7,8-difluori - 3 -metwli - 3,4-dihvdro-2H-f1,41-bentsoksatsin-4-wli)metvleenimalonaatti (XVS, Xa =
Xb = F. R = Me)
Viite-esimerkissä C-l selostetun menetelmän mukai-10 sesti 4,99 g:sta esimerkissä 24 saatua yhdistettä saatiin 3,12 g otsikon yhdistettä.
Sp: 108 - 109 °C.
‘H-NMR (CDCI3) δ : 1,32 (3H, d, J = 7 Hz), 3,81, 3,85 (3H kumpikin, s kumpikin), 3,94 - 4,63 (3H, m), 6,80 (2H, q:n 15 kaltainen), 7,82 (1H, s).
Esimerkki 25 2,3-dif luori-6-nitro- i (2-hvdroksipropvvli) oksii bentseeni (VIII. Xa = Xb = F) Jäissä jäähdytettiin suspensioon, jossa oli 207 mg 2 0 natriumhydridiä (60 %) , joka oli pesty vedettömällä liuottimena mineraaliöljyn poistamiseksi, 4 ml:ssa vedetöntä tolueenia, lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 793 mg 2-0-tetrahydropyranyylipropaani-1,2-diolia (III, Rc = THP) 3 ml:ssa vedetöntä tolueenia, ja seosta sekoitettiin sa-1 25 massa lämpötilassa 30 minuuttia. Seokseen lisättiin tiput tamalla liuos, jossa oli 797 mg 2,3,4-trifluorinitrobent-seeniä (II, Xa = Xb = Xc = F) 3 ml:ssa kuivaa tolueenia, sekoittaen ja jäillä jäähdyttäen. Seosta sekoitettiin ul-kolämpötilan ollessa 5 °C 24 tuntia. Seokseen lisättiin 30 vettä ja etyyliasetaattia ja saatua seosta ravisteltiin.
Orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin 2,3-difluori-6-nitro-{[2-(tetrahydropyran-2-yyli)oksipropyyli]oksi}bentseeniä (I, Xa = Xb = F, Rc = 35 THP) kvantitatiivisin saannoin. Tämä yhdiste liuotettiin 13,5 ml:aan vedetöntä etanolia ja tähän liuokseen lisät- 31 103571 tiin 145 mg pyridiniumtosylaattia. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 24 tuntia ja sitten lämmitettiin kiehuttaen tunnin ajan. Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin. Tämä liuos pestiin 5 1-norm. kloorivetyhapolla, 5-%:isella natriumvetykarbonaa-tin vesiliuoksella ja vedellä, sitten kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolon-nissa, jolloin saatiin 902 mg öljymäistä otsikon yhdistet-10 tä.
'H-NMR (CDC13) δ: 1,25 (3H, d, J = 6 Hz) , 3,00 (1H, br d, J = 2,5 Hz), 3,99 - 4,43 (3H, m), 7,03 (1H, ddd, J = 7, 9, 9,5 Hz), 7,74 (1H, ddd, J = 2,5, 5,5, 7 Hz).
Esimerkki 26 15 2.3-dif luori-6-nitro- ( Γ (R) -2-hvdroksipropyyli] oksilbent- seeni (VIIIR. Xa = Xb = F) Jäillä jäähdytettyyn suspensioon, jossa oli 720 mg natriumhydridiä (60 %) 12 ml:ssa vedetöntä tolueenia, lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 2,88 g 2-O-tetrahyd-20 ropyranyyli-(R)-propaani-1,2-diolia (IIIR, Rc = THP) 12 ml:ssa kuivaa tolueenia, ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia ja huoneenlämpötilassa 10 minuuttia. Seos lisättiin tiputtamalla liuokseen, jossa oli 2,66 g 2,3,4-trifluorinitrobentseeniä 12 ml:ssa kuivaa to-25 lueenia, sekoittaen ja jäillä jäähdyttäen. Seosta sekoitettiin 5 °C:n ulkolämpötilassa 24 tuntia. Seokseen lisättiin jäävettä ja bentseeniä ja saatua seosta ravisteltiin. Orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin vakuumissa, jol-30 loin saatiin 2,3-difluori-6-nitro-{[(R)-2-(tetrahydro-pyran-2-yyli)oksipropyyli]oksi}bentseeniä (IR, Xa = Xb = F, Rc = THP) kvantitatiivisin saannoin. Tämä yhdiste liuotettiin 38 mlraan kuivaa etanolia ja tähän lisättiin 450 mg pyridiniumtosylaattia. Seosta lämmitettiin kiehut-35 taen tunnin ajan. Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin. Tämä liuos pestiin pe- 32 103571 rakkain 1-norm, kloorivetyhapolla, 5-%:isella natriumvety-karbonaatin vesiliuoksella ja vedellä, sitten kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin va-kuumissa. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla sili-5 kageelikolonnissa, jolloin saatiin 3,20 g öljyistä otsikon yhdistettä.
'H-NMR (CDC13) δ : 1,26 (3H, d, J = 6 Hz) , 2,89 (1H, br-d, J = 2,5 Hz), 3,95 - 4,46 (3H, m), 7,03 (1H, d-d-d, J = 7, 9, 9,5 Hz), 7,75 (1H, d-d-d, J = 2,5, 5,5, 7 Hz).
10 Esimerkki 27 2,3-difluori-6-nitro- ( Γ(S) - 2-hvdroksipropvvli]oksi ) bent -seeni (VIIIS, Xa = Xb = F)
Esimerkissä 26 selostetun menetelmän mukaisesti 2,88 g : st a 2-O-tetrahydropyranyyli-(S)-propaani-1,2-diolia 15 (IIIS, Rc = THP) ja 2,66 g:sta 2,3,4-trifluorinitrobent-seeniä (II, Xa = Xb = Xc = F) saatiin 3,03 g öljyistä otsikon yhdistettä.
'H-NMR (CDC13) δ: 1,26 (3H, d, J = 6 Hz) , 2,88 (1H, d, J = 2,5 Hz), 3,96 - 4,44 (3H, m), 7,03 (1H, d-d-d, J = 7, 9, 20 9,5 Hz), 7,75 (1H, d-d-d, J = 2,5, 5,5, 7 Hz).
Esimerkeissä 26 ja 27 saatujen tuotteiden osalta suurtehonestekromatografisen (HPLC) -menetelmän avulla varmistettiin, että isomerisoitumista ei ollut tapahtunut. Tuotteet muutettiin 3,5-dinitrobentsoyylijohdannaisiksi ' 25 antamalla niiden reagoida 3,5-dinitrobentsoyylikloridin ja pyridiinin kanssa. Saatuja 3,5-dinitrobentsoyylijohdannaisia käsiteltiin HPLC:tä käyttäen optisen puhtauden määrittämiseksi. Käytetty HPLC-kolonni oli CHIRALSEL OD -kolon-ni, valmistaja DAISEL CHEMICAL INDUSTRIES LTD.
30 Viite-esimerkki A-4 : (1) (R) -metyyli-O- (tetrahvdropvran-2-wli) laktaatti
Seosta, jossa oli .156,15 g (R)-(+)-metyylilaktaat-tia, 151,42 g 2,3-dihydropyraania, 17,42 g dl-kamferi-10-sulfonihappoa ja 150 ml kuivaa 1,2-dikloorietaania, sekoi-35 tettiin jäillä jäähdyttäen yön ajan. Tähän seokseen lisättiin 900 ml 1,2-dikloorietaania ja saatu seos pestiin kyl- 33 103571 lästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla. Liuotin poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin öljyistä otsikon yhdistettä kvantitatiivisin saan-5 noin.
(2) 2-0- (tetrahvdropvran-2-wli) - (R) -propaani-1.2-dioli (IIIR. Rb = THP)
Suspensioon, jossa oli 85,12 g natriumboorihydridiä 750 ml:ssa 1,2-dikloorietaania, lisättiin tiputtamalla 10 liuos, jossa oli koko määrä viite-esimerkissä A-4 (1) saatua yhdistettä 243 ml:ssa metanolia, pitämällä sisälämpötila 30 °C:n alapuolella. Sitten lisättiin samassa lämpötilassa 122 ml metanolia. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa tunnin ajan. Seokseen lisättiin 2 200 ml vettä 15 ja orgaaninen kerros erotettiin. Vesikerros uutettiin 1,2- dikloorietaanilla. Yhdistetty orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja sitten kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös tislattiin vakuumissa, 20 jolloin saatiin 174 g otsikon yhdistettä. Tässä viite-esimerkissä A-4 saatujen tuotteiden fysikaaliset arvot olivat identtiset niiden tuotteiden arvojen kanssa, jotka oli saatu viite-esimerkissä A-3 (2) .
Vaikkakin keksintöä on selostettu yksityiskohtaa -I 25 sesti ja sen spesifisiin suoritusmuotoihin viitaten, alan asiantuntijalle on selvää, että siihen voidaan tehdä erilaisia muutoksia ja modifiointeja poikkeamatta sen hengestä ja suojapiiristä.

Claims (3)

103571 1. Propoksibentseenijohdannainen, jolla on kaava Xb'I<VkNHRc ^OH 10 jossa Re merkitsee vetyatomia tai ryhmää -CH=C (COO-C^-al-kyyli)2 ja Xa ja Xb, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, merkitsevät kumpikin halogeeniatomia. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen 6-amino-2,3-di-15 fluori-t(2-hydroksipropyyli)oksi]bentseeni. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen 2,3-difluori-6-(2,2-dialkoksikarbonyylietenyyli) amino- [ (2-hydroksipropyyli) oksi]bentseeni. « 103571
1. Propoxibensenderivat med formeln X, 10 vari Re betecknar en väteatom eller en grupp -CH=C(COO-C,.6-alkyl)2 ooh Xa och Xb som kan vara lika eller olika betecknar var och en en halogenatom.
2. 6-amino-2,3-difluor-[(2-hydroxipropyl)oxi]-15 bensen enligt patentkrav 1.
3. 2,3-difluor-6-(2,2-dialkoxikarbonyletenyl)-amino-[(2-hydroxipropyl)oxi]bensen enligt patentkrav 1. \
FI943360A 1987-12-25 1994-07-14 Propoksibentseenijohdannaisia FI103571B1 (fi)

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP32923087 1987-12-25
JP32923087 1987-12-25
JP33648987 1987-12-28
JP33648987 1987-12-28
JP4819588 1988-03-01
JP4819588 1988-03-01
JP7596888 1988-03-31
JP7596888 1988-03-31
FI885942A FI95567C (fi) 1987-12-25 1988-12-22 Propoksibentseenijohdannaisia ja menetelmä niiden valmistamiseksi
FI885942 1988-12-22

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI943360A FI943360A (fi) 1994-07-14
FI943360A0 FI943360A0 (fi) 1994-07-14
FI103571B true FI103571B (fi) 1999-07-30
FI103571B1 FI103571B1 (fi) 1999-07-30

Family

ID=27514624

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI943360A FI103571B1 (fi) 1987-12-25 1994-07-14 Propoksibentseenijohdannaisia

Country Status (1)

Country Link
FI (1) FI103571B1 (fi)

Also Published As

Publication number Publication date
FI943360A (fi) 1994-07-14
FI943360A0 (fi) 1994-07-14
FI103571B1 (fi) 1999-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI95567C (fi) Propoksibentseenijohdannaisia ja menetelmä niiden valmistamiseksi
EP0989113B1 (en) A process for preparing 2-aminomalonic acid derivatives
KR20080030675A (ko) 약학적 제제 합성용 중간체 화합물 및 그의 제조 방법
JP2004504373A (ja) 置換オクタノイルアミドの調製方法
CA2147044A1 (en) Alpha-aminoalkanoic acids and reduction products
KR0149508B1 (ko) 3-아릴옥사졸리디논 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 치료 용도
EP0142323B1 (en) Process for making erythro-dihydroxyalkenoic acide derivatives
FI103571B (fi) Propoksibentseenijohdannaisia
KR100309871B1 (ko) (-)피리도벤즈옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법
EP0368410A2 (en) Optically active benzoxazines and bezothiazines and a process for their stereospecific preparation
WO1997046543A1 (en) Acetyl derivatives of thiazoles and analogues
JP2612327B2 (ja) プロポキシベンゼン誘導体およびその製法
JP2769174B2 (ja) 縮合オキサジンの製法
KR950012563B1 (ko) 광학 활성 2,3-디하이드로벤즈옥사진 유도체 및 이의 제조방법
KR950011743B1 (ko) 신규의 프로폭시벤젠 유도체를 사용하여 항균성 벤즈옥사진 유도체를 제조하는 방법
EP0500177B1 (en) Process for the preparation of trans-(5R)-2,4,5-trisubstituted 2-oxazolines
JPH09323960A (ja) 3−アミノ−1,2−オキシランの製造方法
AU661722B2 (en) Substituted hydroquinone derivatives
CA1304083C (en) Propoxybenzene derivatives and process for preparing the same
JP4604583B2 (ja) 1−アミド−3−(2−ヒドロキシフェノキシ)−2−プロパノール誘導体、ならびに2−アミドメチル−1,4−ベンゾジオキサン誘導体の製造法
Lohray et al. Nucleophilic reaction of glycidol tosylate and the corresponding cyclic sulphate with various nucleophiles: A comparative study ǂ
Miranda et al. New Approach for the Stereoselective Synthesis of (+)-epi-Cytoxazone
JP2023109863A (ja) ネビボロールの合成方法及びその中間化合物
KR19990068856A (ko) N-치환된 카바모일기를 포함하는 신규한 썰파메이트 화합물과 이의 제조 방법
DK154886B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af epihalogenhydrin-enantiomere

Legal Events

Date Code Title Description
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: DAIICHI SANKYO COMPANY LIMITED

Free format text: DAIICHI SANKYO COMPANY LIMITED

MA Patent expired