DK154886B - Fremgangsmaade til fremstilling af epihalogenhydrin-enantiomere - Google Patents

Description

i

DK 154886 B

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af epihalogenhydrin-enantio-mere.

5 Epibromhydrin-enantiomere har være fremstillet ved en opspaltningsproces, og en epichlorhydrin-enantiomer har været fremstillet ud fra en l-brom-3-chlorpropan-2-ol-enantiomer afledt fra epibromhydrin [Chemische Berichte 48, 1862-1804 (1915)].

10

Den foreliggende opfindelse angår en forbedret fremgangsmåde til fremstilling af de epihalogenhydrin-enan-tiomere ud fra sulfonyloxyhalogenalkohol. Man kan ud fra ét udgangsmateriale fremstille begge enantiomere, hvil-15 két er i modsætning til den fra Berichte kendte teknik, der kun giver 1-forbindelsen. Den foreliggende fremgangsmåde giver større optisk renhed.

Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af 20 (S)- eller (R)-enantiomer af epihalogenhydrin med den almene formel

A

25 ch2-ch—ch2x i hvor X er Cl eller Br, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man behandler en enantiomer af en alkohol 30 med formlen

OH

Z-S02-0-CH2-CH-CH2-X II

35 DK 154886 B z hvori Z er phenyl, monosubstitueret phenyl, CP3 eller alkyl med 1-6 carbonatomer, og X er Cl eller Br, med et alkalimetalglycolat og udvinder epihalogenhydrinen ved destillation.

5

Reaktionen vises ved hjælp af følgende ligning:

(I1) (S)- eller (R)-formel II glycolat χ jO

(S)- ellex (R)- CH2-CH-CH2-X

10

Produktet kan udvindes i godt udbytte ved direkte vakuumdestillation ved stuetemperatur fra reaktionsblandingen.

15 Z kan være phenyl, monosubstitueret phenyl eller alkyl med 1-6 carbonatomer. Den monosubstituerede phenylgruppe kan f. eks. være alkylphényl med 1-3 carbonatomer i al-kylgruppen, såsom p-propylphenyl, o-methylphenyl og m-ethylphenyl, p-N02-phenyl, p-OCH3-phenyl eller 2-chlor-20 phenyl. Alkylgtuppen med 1-6 carbonatomer kan være CH3, C(013)3, isopropyl og n-hexyl. p-methylphenyl og CH3 foretrækkes .

Alkalimetalglycolatet kan være K- eller Na-ethylenglyco-25 lat, idet Na-ethylenglycolat foretrækkes.

Udgangsmaterialet til brug ved udøvelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan fremstilles ud fra (S)-glyce-rol-1,2-acetonid med formlen 30 35 3

DK 154886 B

(s)-ho-ch2--1 W' * CH^ CH3 10 hvilken forbindelse kan fremstilles ved, at man (a) behandler 1,2:5,6-di-0-isopropylidin-D-mannitol med formlen

15 CH, ^0-CHU

•^<n 1

3 j B

HO-CH

(°)“ H-C-OH

20 I

H_j 0\/CH3 h2c-ct oh3 25 med blytetraacetat i et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel og (b) reducerer reaktionsproduktet fra trin (a) med al-kalimetalborhydrid og (c) behandler reaktionsblandingen fra trin (b) med et ammoniumhalogenid.

30 Hensigtsmæssige opløsningsmidler omfatter aprotiske forbindelser, såsom tetrahydrofuran (THF), ethylacetat og dimethylformamid (DMF). THF og ethylacetat er foretrukne opløsningsmidler.

35

DK 154886 B

4

Ammoniumhalogenidet kan være NH4Br og NH4CI. NH4CI foretrækkes.

Omsætningen mellem forbindelsen med formlen B og 5 Pb(0Ac)4 i trin (a) kan udføres ved en vilkårlig hensigtsmæssig temperatur. Temperaturer under ca. 10 °C foretrækkes. Det foretrukne molforhold mellem blytetra-acetat og forbindelsen med formlen B er ca. 1:1.

10 Reaktionstrinnet (b) udføres også ved en hensigtsmæssig temperatur. Foretrukne temperaturer er under ca. 10 °C.

Et foretrukkent reduktionsmiddel er NaBH4f som almindeligvis sættes til reaktionsblandingen i opløsning, f.eks. i vandig NaOH. Mængden af NaBH4 kan varieres. Det 15 foretrækkes at anvende ca. 2 mol NaBH4 pr. mol af reaktanten med formlen B.

Reaktionen (b) får lov at skride frem i et tidsrum, der er tilstrækkeligt til fuldstændig reaktion, hvilket vil 20 sige i ca. 30 minutter ved ca. 0 °C og i ca. 90 minutter ved stuetemperatur. På et passende tidspunkt sættes NH4CI til opløsningen, indtil pH når ca. 8. Efter fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk udvindes produktet med formlen A på i og for sig kendt måde.

25

Hvis natriumperiodat anvendes i stedet for Pb(OAc)4, opnås produktet almindeligvis som en racemisk blanding [Synthesis 423 (1977); Biochemistry 3, 976 (1964)].

30 Hvis H2/Raney-nikkel anvendes i stedet for NaBH4 [J. Bi ol. Chem. 128, 463 (1939)], vil de opnåede udbytter variere efter kvaliteten af det anvendte Raney-nikkel.

35 5

DK 154886 B

Glycerolen med formlen A er særlig nyttig ved fremstilling af (S)- og (R)-epihalogenhydriner. Følgende reaktionsskema viser dette: 5 (S)-HO-CH2-HC-CH2 i i CH^tH3 (T) p-toluen-sulfonylchlorid (TsCl) ψ i pyridin ©ψ H+ (R)-Ts-0-CH2-CH0H-CH20H Ph3P - \ i CCI4/DMF \ 15 ®^CH30-

(3) (R)-CH2—CH-CH2-OH

^ \r/ iR-glycidol) © I CH3S02C1 i toluen og ψ- triethylamin (Sl-^Hg-CHOHjCHgC^ ,S)-C^H-CH20S02CH3 -C^/H-CH2C1 (R,TC1"te2ithyi;Sgii2!?itH3 (R) -qi2~^H-CH2Cl 30 35

DK 154886 B

6

Reaktioner, der ligner 1 og 2, er beskrevet i J.A.C.S. 64, 1291 (1942). Reaktionen 3 ligner det, der er beskrevet i Tetrahedron Letters, 4361 (1969). Reaktionssekvens 5 og 6 har været udført med racemiske reaktanter [Bull. Chem. Soc. Japan 39, 413 (1966)].

5 Reaktionsskemaet viser, at enten den (S)- eller den (R)-enantiomere af en epihalogenhydrin, specielt epichlorhy-drin, kan fremstilles direkte ud fra et fælles udgangsmateriale (forbindelse A eller forbindelse B) uden behov for kostbare og ueffektive opspaltningsprocedurer.

10

Epihalogenhydriner har udbredt nytte i organisk syntese.

De enantiomere af epihalogenhydrin kan være særligt nyttige til fremstilling af mellemprodukter, som igen kan anvendes til fremstilling af specifikke isomere, som har 15 farmaceutisk virkning.

Følgende eksempler forklarer fremgangsmåden ifølge opfindelsen nærmere, idet der er medtaget et eksempel på fremstilling af den forbindelse, ud fra hvilken udgangs-20 materialerne med formlen II fremstilles.

Eksempel 1 (S)-glycerol-1,2-acetonid 25

Til en iskølet opløsning af l,2:5,6-di-0-isopropyliden-D-mannitol (80,0 g, 0,3 mol) i tetrahydrofuran (400 ml) blev der portionsvis under omrøring sat tør Pb(OAc)4 (134 g, 0,3 mol), medens temperaturen blev holdt under 30 10 °C. Opløsningen blev omrørt i 30 minutter med iskø ling og yderligere 30 minutter uden. Efter filtrering gennem Super-Cel og afkøling i et isbad blev en opløs- 35

:DK 154886 B

7 ning af NaBH4 (22,9 g, 0,62 mol) i 4%'s vandig NaOH (400 ml) dråbevis tilsat under kraftig omrøring, medens temperaturen blev holdt under 10 °C. Efter omrøring ii et isbad i 30 minutter og ved stuetemperatur i 90 minutter 5 blev der sat fast ammoniumchlorid til opløsningen, indtil den var pufret ved ca. pH 8. Tetrahydrofuranen blev fjernet under reduceret tryk, og den resulterende vandige opløsning blev mættet med NaCl. Efter ekstraktion med methylacetat blev det organiske lag vasket med 5%''s van-10 dig NaOH mættet med NaCl, tørret (Na2S04) og konøentre-ret. Destillation gav ren (S)-glycerol-l,2-acetonid (58,4 g, 73%), kp. 80-90 °C/20 mm; *Η NMR (CDCI3) 1,45 (6H, s), 3,5-4,5 (6H, m); [a]25D = 11,3° (c = 5,174, CH3OH).

15

Eksempel 2 (a) (R)-3-tosyloxy-l,2-propandiol 20 Til en iskølet opløsning af (S)-glycerol-l,2-acetonid (72,0 g, 0,55 mol) i pyridin (300 ml) blev der partions-vis under omrøring sat p-toluensulfonylchlorid (X04,0 g, 0,55 mol). Efter henstand i et køleskab i 16 timer blev reaktionsblandingen fortyndet med ether (300 ml), vakset 25 med 1 N HC1, indtil den vandige vaskevæske var sirr, hvorpå der blev vasket med mættet vandig NaHC03· TEther-laget blev tørret (Na2SC>4) og koncentreret til opnåelse af (R)-3-tosyloxypropandiolacetonid (141,0 g, 91%), som blev anvendt uden yderligere rensning.

30

Acetonidet fra det foregående blev i acetone (100 ml) og 1 N HC1 (300 ml) opvarmet på et dampbad i 30 minutter.

Den resulterende opløsning blev koncentreret til tørhed, og resten blev opløst i CH2CI2. Efter tørring (NasjjSC^) 35 8

DK 154886 B

og koncentrering størknede den resulterende olie efter henstand. Resterende opløsningsmidler blev fjernet ved 25 °C og 0,5 mmHg i løbet af 18 timer til opnåelse af (R)-3-tosyloxy-l,2-propandiol, (121,0 g, 100%), smp. 54-5 59 °C. (lit. = 61-63 °C); 1H NMR (CDCI3) 2,4 (3H, s), 3,3-4,3 (7H, m), 7,35 og 7,8 (4H, 2d, J = 8).

(b) (R)-glycidol 10 Til en iskølet opløsning af (R)-3-tosyloxy-l,2-propandi-ol (120,5 g, 0,49 mol) i methanol (200 ml) og ether (100 ml) blev der sat natriumperler (10,7 g, 0,45 mol) i tre portioner i løbet af ca. 1 time. Omrøringen blev fortsat med iskøling i 1 time. Reaktionsblandingen blev koncen-15 treret ved 30 °C, og resten blev optaget i ether. Efter filtrering blev opløsningsmidlet fjernet ved 30 °C/25 mm, og resten blev behandlet med chloroform og genkoncentreret til fjernelse af de sidste spor af methanol.

En yderligere chloroformbehandling som den ovennævnte 20 gav (R)-glycidol (33,5 g, 93%), der blev anvendt uden rensning i det efterfølgende trin.

(c) (S)-3-mesyloxy-l,2-epoxypropan 25 Til en iskølet opløsning af (R)-glycidol (5,0 g, 0,068 mol) og triethylamin (8,1 g, 0,080 mol) i toluen (100 ml) blev der i løbet af 15 minutter sat methansulfonyl-chlorid (8,0 g, 0,070 mol) i toluen (25 ml). Omrøringen blev fortsat under afkøling i 1 time. Opløsningen blev 30 filtreret og koncentreret til opnåelse af rå (S)-3-me-syloxy-1,2-epoxypropan i et udbytte på 80-85%. Dette materiale kunne anvendes uden yderligere rensning. Destillation gav (S)-3-mesyloxy-l,2-epoxypropan (61%); kp. 92-95 °C/0,1 mm; [a]22D = 23,7° (c = 5,16, CH3OH); lH NMR 35 9

DK 154886 B

(CDC13) 4,5 (IH, d af d, J = 12, J = 3), 4,1 (IH, d af d, J = 12, J = 6), 3,3 (IH, m), 3,1 (3H, s), 2,8 pH, m).

5 (d) (R)-epichlorhydrin

Koncentreret HC1 (20 ml) blev sat til (S)-3-mesyloxy-1,2-epoxypropan (5,0 g, 0,033 mol) i løbet af 15-2Ό minutter. Efter omrøring i yderligere 30 minutter blev 10 vandet fjernet ved tilsætning og påfølgende afdampning af ethanol. Endelig blev resterende ethanol fjernet ved stuetemperatur og 0,1 mmHg til opnåelse af (R)-3-mesyloxy-2-hydroxy-l-chlorpropan, (5,4 g, 85%)? ^H NMR (CDCI3) 4,35 (2H, d), 4,1 (IH, m), 3,65 (2H, d),3,l 15 (3H, s), 2,9 (IH, bred s); [a]22D = 7,1° (c = 5,7d8, .CH3OH).

Til 5,4 g (0,029 mol) (R)-3-mesyloxy-2-hydroxy-l-chlorpropan i 20 ml tør ethylenglycol blev der sat en 20 opløsning af 0,8 g (0,034 mol) natriumpellets i 20 ml tør ethylenglycol. Efter omrøring i 15 minutter blev (R)-epichlorhydrin (2,2 g, 86%) destilleret fra reaktionsblandingen ved stuetemperatur og 0,2 mmHg og opfanget i tøris/acetone; NMR (CDCI3) og 3,6 PH, d), 25 3,2 (IH, m), 2,8 (2H, m);[a]22D = -33,0° (c = 4,Z2, CH3OH).

En lille prøve blev yderligere renset ved præparativ gaschromatografi på et HP 5710 A instrument under 30 anvendelse af en 6' 5% OV-17 søjle med en ovntemperatur på 60 °C til opnåelse af (R)-epichlorhydrin; [a]23p = -34,3° (c = 1,50, CH3OH). En tilsvarende forbindelse fremstillet som angivet i Chemische Berichte £8, 1862-1864, (1915), er mindre optisk ren, [α]1βο = -25,j61°.

35 10

DK 154886 B

Eksempel 3

En blanding af 49,2 g (0,2 mol) (R)-3-tosyloxy-l,2-propandiol og 52,5 g (0,2 mol) triphenylphosphin i 400 5 ml CCI4 blev opvarmet i 4 timer under tilbagesvaling, koncentreret og tørret natten over ved stuetemperatur og 0,5 mm Hg. Inddampningsresten blev opløst i 50 ml ethylenglycol, og der blev tilsat en opløsning af natriumsaltet af ethylenglycol i ethylenglycol 10 (fremstillet ud fra 5 g (0,22 mol) natrium og 100 ml ethylenglycol). Efter omrøring i 15 minutter ved stuetemperatur blev (S)-epichlorhydrin destilleret fra reaktionsblandingen ved 0,2 mm Hg gennem drierit og samlet under anvendelse af køling med tøris/acetone (13 15 g, 0,14 mol, 70%). En del af det rå produkt (6 g) blev gendestilleret under nitrogen ved atmosfærisk tryk til opnåelse af tre fraktioner med renheder beliggende i området fra 95% til 99,9% ifølge VPC og gav et totaludbytte på 5,6 g. Den reneste prøve (99,9% ifølge 20 VPC) var på 1,8 g og havde [α]21ρ = 30,0°.

25 30 35

Claims (5)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af en (S)- eller (R)— 5 enantiomer af epihalogenhydrin med den almene formel Λ ch2-ch-ch2x i 10 hvor X er Cl eller Br, kendetegnet ved, at man behandler en enantiomer af en alkohol med den almene formel

15 OH Z-S02-0-CH2-CH-CH2-X II hvori Z er phenyl, monosubstitueret phenyl, CF3 eller 20 alkyl med 1-6 carbonatomer, og X er Cl eller Br, imed et alkalimetalglycolat og fjerner epihalogenhydrinen ved destillation.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 25 ved, at Z er p-tolyl eller methyl, og glycolatet ir natriumethylenglycolat.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at epihalogenhydrinen og alkoholen begge er .på (S)- 30 isomer form, og Z er p-tolyl.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegn æt ved, at epihalogenhydrinen og alkoholen begge er på (R)— isomer form, og Z er methyl. 35 DK 154886 B

5. Fremgangsmåde ifølge krav 3 eller 4, kendeteg net ved, at epihalogenhydrinen er epichlorhydrin, 5 10 15 20 25 30 35