JP2612327B2 - プロポキシベンゼン誘導体およびその製法 - Google Patents
プロポキシベンゼン誘導体およびその製法Info
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ＜産業上の技術分野＞ 本発明は、抗菌性化合物の製造中間体に関するもので
ある。
ある。
＜従来技術＞ オフロキサシン（（±）−９−フルオロ−３−メチル
−10−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ
−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベ
ンゾオキサジン−６−カルボン酸：特開昭57−46986号
公報参照）およびその３−（Ｓ）−異性体（EP−Ａ−0,
206,283および特開昭62−252790号公報参照）は優れた
合成抗菌剤として知られている。
−10−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ
−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベ
ンゾオキサジン−６−カルボン酸：特開昭57−46986号
公報参照）およびその３−（Ｓ）−異性体（EP−Ａ−0,
206,283および特開昭62−252790号公報参照）は優れた
合成抗菌剤として知られている。
本発明者は、オフロキサシンとその光学活性体の製造
に有用な中間体およびその製法を見出し本発明を完成し
た。
に有用な中間体およびその製法を見出し本発明を完成し
た。
構 成 本発明は、式 （式中、Raはニトロ基、アミノ基、保護基を有するアミ
ノ基、または−NHCH＝Ｃ（COO−低級アルキル）２を意
味し、Rbは水素原子、水酸基の保護基または置換スルホ
ニル基を意味する。また、XaおよびXbは各々独立にハロ
ゲン原子を意味する。）で表わされる化合物およびその
製法に関する。
ノ基、または−NHCH＝Ｃ（COO−低級アルキル）２を意
味し、Rbは水素原子、水酸基の保護基または置換スルホ
ニル基を意味する。また、XaおよびXbは各々独立にハロ
ゲン原子を意味する。）で表わされる化合物およびその
製法に関する。
アミノ基の保護基としては、種々のものが適用できる
が、主なものとしては、アセチル基、クロロアセチル基
等のアシル基、トリフェニルメチル基、ジフェニルメチ
ル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニト
ロベンジル基等のアラルキル基、第三級ブトキシカルボ
ニル基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基、ベ
ンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキ
シカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
基等のアルコキシカルボニル基等がある。
が、主なものとしては、アセチル基、クロロアセチル基
等のアシル基、トリフェニルメチル基、ジフェニルメチ
ル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニト
ロベンジル基等のアラルキル基、第三級ブトキシカルボ
ニル基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基、ベ
ンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキ
シカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
基等のアルコキシカルボニル基等がある。
水酸基の保護基としても種々のものが適用できるが、
例えば、第三級ブチル基等のアルキル基、ホルミル基、
アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンジルオキシ
アセチル基等のアシル基、テトラヒドロピラニル基（以
下、THPと略する）、メトキシメチル基、ベンジルオキ
シメチル基、メトキシエトキシメチル基等のエーテル基
あるいはアルコキシアルキル基、トリフェニルメチル
基、ジフェニルメチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベ
ンジル基、ｐ−ニトロベンジル基等のアラルキル基等が
ある。
例えば、第三級ブチル基等のアルキル基、ホルミル基、
アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンジルオキシ
アセチル基等のアシル基、テトラヒドロピラニル基（以
下、THPと略する）、メトキシメチル基、ベンジルオキ
シメチル基、メトキシエトキシメチル基等のエーテル基
あるいはアルコキシアルキル基、トリフェニルメチル
基、ジフェニルメチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベ
ンジル基、ｐ−ニトロベンジル基等のアラルキル基等が
ある。
置換スルホニル基として一般的なものはパラトルエン
スルホニル基（以下、トシル基またはTsと略する）、メ
タンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基等
である。
スルホニル基（以下、トシル基またはTsと略する）、メ
タンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基等
である。
次に、本発明の化合物の製造法の一例について説明す
る。なお反応式の例を最終頁に示す。
る。なお反応式の例を最終頁に示す。
先ず、式Ｉ （式中、XaおよびXbは各々独立にハロゲン原子を、Rcは
水酸基の保護基を意味する）で表わされる3,4−ジハロ
ゲノ−６−ニトロプロポキシベンゼンの合成であるが、
式II （式中、Xa、XbおよびXcは各々独立にハロゲン原子を意
味する。）で表わされる2,3,4−トリハロゲノニトロベ
ンゼンに式III HOCH2CH（CH3）ORc III （式中、Rcは水酸基の保護基を意味する。）で表わされ
る1,2−プロパンジオール誘導体を反応させて実施する
か、あるいは式IV （式中、Xa、およびXbは前記の定義に同じ）で表わされ
る2,3−ジハロゲノ−６−ニトロフェノールに前記の式I
IIで表わされる化合または式Ｖ XdCH2CH（CH3）ORc Ｖ （式中、Rcは前記の定義に等しく、Xdはハロゲン原子又
は置換スルホニルオキシ基を意味する）で表わされる化
合物を反応させて実施される。
水酸基の保護基を意味する）で表わされる3,4−ジハロ
ゲノ−６−ニトロプロポキシベンゼンの合成であるが、
式II （式中、Xa、XbおよびXcは各々独立にハロゲン原子を意
味する。）で表わされる2,3,4−トリハロゲノニトロベ
ンゼンに式III HOCH2CH（CH3）ORc III （式中、Rcは水酸基の保護基を意味する。）で表わされ
る1,2−プロパンジオール誘導体を反応させて実施する
か、あるいは式IV （式中、Xa、およびXbは前記の定義に同じ）で表わされ
る2,3−ジハロゲノ−６−ニトロフェノールに前記の式I
IIで表わされる化合または式Ｖ XdCH2CH（CH3）ORc Ｖ （式中、Rcは前記の定義に等しく、Xdはハロゲン原子又
は置換スルホニルオキシ基を意味する）で表わされる化
合物を反応させて実施される。
これらの化合物II又はIVは、EP−Ｂ−0,047,005ある
いは米国特許第4,382,398に記載の方法で合成できる。
いは米国特許第4,382,398に記載の方法で合成できる。
化合物IIと化合物IIIの反応は通常は塩基存在下に実
施する。この塩基は無機塩基、有機塩基のいずれでもよ
いが、無機塩基としては水素化ナトリウム、水素化カル
シウム等の金属水素化物、水酸化リチウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物、炭酸リチウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の金属炭酸塩類、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の金属炭酸水
素塩類を挙げることができる。
施する。この塩基は無機塩基、有機塩基のいずれでもよ
いが、無機塩基としては水素化ナトリウム、水素化カル
シウム等の金属水素化物、水酸化リチウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物、炭酸リチウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の金属炭酸塩類、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の金属炭酸水
素塩類を挙げることができる。
有機塩基としてはトリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の三級アルキ
ルアミン類、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルア
ニリン等のジアルキルアニリン類、ピリジン、N,N−ジ
メチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の複素
環アミン類、ナトリウムメトキシサイド、ナトリウムエ
トキシサイド、ナトリウムイソプロポキサイド、カリウ
ム第三級ブトキサイド等の金属アルコキサイド等、この
他1,8−ジアザビシクロ［5,4,0］ウンデセン、Ｎ−ベン
ジルトリメチルアンモニウムハイドロキサイド等を例示
することができる。
ン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の三級アルキ
ルアミン類、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルア
ニリン等のジアルキルアニリン類、ピリジン、N,N−ジ
メチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の複素
環アミン類、ナトリウムメトキシサイド、ナトリウムエ
トキシサイド、ナトリウムイソプロポキサイド、カリウ
ム第三級ブトキサイド等の金属アルコキサイド等、この
他1,8−ジアザビシクロ［5,4,0］ウンデセン、Ｎ−ベン
ジルトリメチルアンモニウムハイドロキサイド等を例示
することができる。
化合物IIと化合物IIIの反応は、反応に対して不活性
な溶媒の存在下に実施してもよい。この様な溶媒の例と
しては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｎ−ヘキサ
ン、サイクロヘキサン、ｎ−ペンタン等の炭化水素類、
メタノール、エタノール、プロパノール類、ブタノール
類等の低級アルコール類、ジエチルエーテル、テトラハ
イドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等
のエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメ
チルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のア
ミド類、ジメチルスルホキサイド、スルホラン等の非プ
ロトン性極性溶媒等を挙げることができる。
な溶媒の存在下に実施してもよい。この様な溶媒の例と
しては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｎ−ヘキサ
ン、サイクロヘキサン、ｎ−ペンタン等の炭化水素類、
メタノール、エタノール、プロパノール類、ブタノール
類等の低級アルコール類、ジエチルエーテル、テトラハ
イドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等
のエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメ
チルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のア
ミド類、ジメチルスルホキサイド、スルホラン等の非プ
ロトン性極性溶媒等を挙げることができる。
化合物IIと化合物IIIの割合はモル比で1:1から1:3の
範囲であれば充分であり、通常は1:1.1程度でよい。
範囲であれば充分であり、通常は1:1.1程度でよい。
化合物IIと化合物IIIの反応温度は、−78℃から150℃
の範囲でよい。また反応時間は10分から４日で完結す
る。
の範囲でよい。また反応時間は10分から４日で完結す
る。
化合物IIと化合物IIIの反応において、光学活性な化
合物IIIを使用すると光学活性な化合物Ｉを合成するこ
とができる。化合物IIと化合物IIIの反応を塩基性条件
下で実施しても、化合物IIIにはラセミ化は起こらない
ことが確認されている。すなわち、化合物IIIはその不
斉炭素上の立体配置が変化することなく化合物IIに置換
する。化合物IIIの（Ｒ）−体を用いた場合には化合物
Ｉの（Ｒ）−体を、そして（Ｓ）−体を用いた場合には
化合物Ｉの（Ｓ）−体を、各々高い光学純度で得ること
ができる。
合物IIIを使用すると光学活性な化合物Ｉを合成するこ
とができる。化合物IIと化合物IIIの反応を塩基性条件
下で実施しても、化合物IIIにはラセミ化は起こらない
ことが確認されている。すなわち、化合物IIIはその不
斉炭素上の立体配置が変化することなく化合物IIに置換
する。化合物IIIの（Ｒ）−体を用いた場合には化合物
Ｉの（Ｒ）−体を、そして（Ｓ）−体を用いた場合には
化合物Ｉの（Ｓ）−体を、各々高い光学純度で得ること
ができる。
式Ｉの化合物の第二の合成法として2,3−ジハロゲノ
−６−ニトロフェノールIVを使用する方法がある。すな
わち、化合物IVに前記の化合物IIIもしくはＶを反応さ
せてもよい。
−６−ニトロフェノールIVを使用する方法がある。すな
わち、化合物IVに前記の化合物IIIもしくはＶを反応さ
せてもよい。
化合物IVと化合物IIIの反応はミツノブ試薬（O.Mitsu
nobu,Synthesis,1−28（1981））の存在下で実施するこ
とができる。ミツノブ試薬はアゾジカルボン酸ジエステ
ル、例えばジエチルエステル、ジメチルエステル、ジプ
ロピルエステル、ジイソプロピルエステル、ジベンジル
エステル等とトリフェニルホスフィンまたはトリアルキ
ルホスフィンとから調製できる。ミツノブ試薬は水によ
って容易に分解される性質があるため、使用する直前に
無水条件下に調製するのが好ましい。
nobu,Synthesis,1−28（1981））の存在下で実施するこ
とができる。ミツノブ試薬はアゾジカルボン酸ジエステ
ル、例えばジエチルエステル、ジメチルエステル、ジプ
ロピルエステル、ジイソプロピルエステル、ジベンジル
エステル等とトリフェニルホスフィンまたはトリアルキ
ルホスフィンとから調製できる。ミツノブ試薬は水によ
って容易に分解される性質があるため、使用する直前に
無水条件下に調製するのが好ましい。
化合物IIIと化合物IVとをミツノブ試薬の存在下に反
応させる際、ジエチルエーテル、テトラハイドロフラ
ン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル
類系の溶媒の存在下で実施することもできる。
応させる際、ジエチルエーテル、テトラハイドロフラ
ン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル
類系の溶媒の存在下で実施することもできる。
また、反応温度は０℃から50℃の範囲の温度でよい。
化合物IVを用いる他の合成法として化合物Ｖを反応さ
せる方法がある。この反応は塩基存在下に実施すればよ
く、この塩基は無機、有機の何れでもよい。無機塩基と
しては水素化ナトリムウ、水素化カリウム等の金属水素
化物、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム等の金属炭酸塩類、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム等の金属炭酸水素塩類を挙
げることができる。
せる方法がある。この反応は塩基存在下に実施すればよ
く、この塩基は無機、有機の何れでもよい。無機塩基と
しては水素化ナトリムウ、水素化カリウム等の金属水素
化物、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム等の金属炭酸塩類、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム等の金属炭酸水素塩類を挙
げることができる。
有機塩基としてはトリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の三級アルキ
ルアミン類、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルア
ニリン等のジアルキルアニリン類、ピリジン、N,N−ジ
メチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の複素
環アミン類、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエト
キサイド、ナトリウムイソプロポキサイド、カリウム第
三級ブトキサイド等の金属アルコキサイド等、この他1,
8−ジアジビシクロ［5,4,0］ウンデセン、Ｎ−ベンジル
トリメチルアンモニウムハイドロキサイド等を例示する
ことができる。
ン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の三級アルキ
ルアミン類、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルア
ニリン等のジアルキルアニリン類、ピリジン、N,N−ジ
メチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の複素
環アミン類、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエト
キサイド、ナトリウムイソプロポキサイド、カリウム第
三級ブトキサイド等の金属アルコキサイド等、この他1,
8−ジアジビシクロ［5,4,0］ウンデセン、Ｎ−ベンジル
トリメチルアンモニウムハイドロキサイド等を例示する
ことができる。
化合物IVと化合物Ｖの反応は、反応に対して不活性な
溶媒の存在下に実施してもよい。この様な溶媒の例とし
ては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｎ−ヘキサン、
サイクロヘキサン、ｎ−ペンタン等の炭化水素類、メタ
ノール、エタノール、プロパノール類、ブタノール類等
の低級アルコール類、ジエチルエーテル、テトラハイド
ロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエ
ーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチル
アセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド
類、ジメチルスルホキサイド、スルホラン等の非プロト
ン性極性溶媒等を挙げることができる。
溶媒の存在下に実施してもよい。この様な溶媒の例とし
ては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｎ−ヘキサン、
サイクロヘキサン、ｎ−ペンタン等の炭化水素類、メタ
ノール、エタノール、プロパノール類、ブタノール類等
の低級アルコール類、ジエチルエーテル、テトラハイド
ロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエ
ーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチル
アセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド
類、ジメチルスルホキサイド、スルホラン等の非プロト
ン性極性溶媒等を挙げることができる。
化合物IVと化合物Ｖの割合はモル比で1:1から1:3の範
囲であれば充分であり、通常は1:1.1程度でよい。
囲であれば充分であり、通常は1:1.1程度でよい。
反応は室温から使用する溶媒の沸点までの範囲の温度
で実施すればよい。
で実施すればよい。
化合物IVと化合物Ｖとの縮合反応では、ヨウ化カリウ
ム、ヨウ化ナトリウム、クラウンエーテル等を化合物IV
に対し1/100〜１当量程度を反応促進剤として加えるの
が有効なことがある。
ム、ヨウ化ナトリウム、クラウンエーテル等を化合物IV
に対し1/100〜１当量程度を反応促進剤として加えるの
が有効なことがある。
1,2−プロパンジオール誘導体IIIは、例えば、乳酸も
しくはそのエステル体からリチウムアルミニウムハイド
ライド（NiAlH4、参考文献：ザ・ジャーナル・オブ・ア
メリカン・ケミカル・ソサイエティー、1984年、第106
巻、4916〜22頁）、水素化ホウ素ナトリウム等のメタル
ハイドライドを用いる還元によって合成することができ
る。
しくはそのエステル体からリチウムアルミニウムハイド
ライド（NiAlH4、参考文献：ザ・ジャーナル・オブ・ア
メリカン・ケミカル・ソサイエティー、1984年、第106
巻、4916〜22頁）、水素化ホウ素ナトリウム等のメタル
ハイドライドを用いる還元によって合成することができ
る。
この還元に際し、乳酸化合物の水酸基はあらかじめ適
当な保護基で保護しておくのが好ましい。この様な保護
基の例としてはテトラハイドロピラニル基、メトキシメ
チル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリフ
ェニルメチル基等を挙げることができる。
当な保護基で保護しておくのが好ましい。この様な保護
基の例としてはテトラハイドロピラニル基、メトキシメ
チル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリフ
ェニルメチル基等を挙げることができる。
乳酸もしくはそのエステル体はラセミ体だけでなく、
光学活性体も入手が容易であり、（Ｒ）−乳酸あるいは
そのエステル体からは（Ｒ）−1,2−プロパンジオール
誘導体を、（Ｓ）−乳酸あるいはそのエステル体からは
（Ｓ）−1,2−プロパンジオール誘導体を容易に得るこ
とができる。そして本発明の方法に従うことで、光学活
性な化合物Ｉが容易に合成可能となった。
光学活性体も入手が容易であり、（Ｒ）−乳酸あるいは
そのエステル体からは（Ｒ）−1,2−プロパンジオール
誘導体を、（Ｓ）−乳酸あるいはそのエステル体からは
（Ｓ）−1,2−プロパンジオール誘導体を容易に得るこ
とができる。そして本発明の方法に従うことで、光学活
性な化合物Ｉが容易に合成可能となった。
この化合物Ｉに、ａ）ニトロ基の還元反応、ｂ）メチ
レンマロネート化反応、ｃ）保護基の除去反応（例え
ば、脱THP反応）、ｄ）スルホニル化反応等を組合せて
種々のプロポキシベンゼン誘導体を製造することがで
き、さらにｅ）閉環反応によってベンゾオキサジン誘導
体XIVへ変換することができる。
レンマロネート化反応、ｃ）保護基の除去反応（例え
ば、脱THP反応）、ｄ）スルホニル化反応等を組合せて
種々のプロポキシベンゼン誘導体を製造することがで
き、さらにｅ）閉環反応によってベンゾオキサジン誘導
体XIVへ変換することができる。
各工程の生成物は一般的な方法で単離、精製すること
ができる。例えば、抽出、再結晶、シリカゲル等を担体
とするクロマトグラフィーまたはそれらの組合せ等であ
る。
ができる。例えば、抽出、再結晶、シリカゲル等を担体
とするクロマトグラフィーまたはそれらの組合せ等であ
る。
以下にこれらの反応について述べる。
ａ）のニトロ基の還元反応は、ラネイニッケル、パラ
ジウム−炭素、白金等の触媒を用いる接触還元（常圧乃
至50kg/cm2）や、ハイドロサルファイトによる還元、水
素化ホウ素ナトリウムと金属塩化物の組合せによる還元
等で実施できる。
ジウム−炭素、白金等の触媒を用いる接触還元（常圧乃
至50kg/cm2）や、ハイドロサルファイトによる還元、水
素化ホウ素ナトリウムと金属塩化物の組合せによる還元
等で実施できる。
ニトロ基を還元して精製するアミノ基には適当な保護
基を導入してもよい。例えば、アセチルクロライド、無
水酢酸等によりアセチル基を、トリチルクロライドによ
りトリフェニルメチル基を、ジ第三級ジブチル・ジカー
ボネートにより第三級ブトキシカルボニル基を、ベンジ
ルオキシカルボニルクロライドによりベンジルオキシカ
ルボニル基を導入できる。これらの保護基は各々に対応
する一般的な方法で除去してアミノ基に戻すことができ
る。
基を導入してもよい。例えば、アセチルクロライド、無
水酢酸等によりアセチル基を、トリチルクロライドによ
りトリフェニルメチル基を、ジ第三級ジブチル・ジカー
ボネートにより第三級ブトキシカルボニル基を、ベンジ
ルオキシカルボニルクロライドによりベンジルオキシカ
ルボニル基を導入できる。これらの保護基は各々に対応
する一般的な方法で除去してアミノ基に戻すことができ
る。
ｈ）のメチレンマロネート化反応は、その原料のアミ
ノ化合物、例えば化合物VI、IX、XII等に対して好まし
くは等モル以上の化合物XVI Ｙ−CH＝Ｃ（COO−低級アルキル）２ XVI （Ｙは低級アルコキシル基、ハロゲン原子、ジ低級アル
キルアミノ基等を意味する）を用い、無溶媒で両者を10
0〜180℃程度に加熱撹拌するか、適当な溶媒中で加熱還
流することによって実施できる。
ノ化合物、例えば化合物VI、IX、XII等に対して好まし
くは等モル以上の化合物XVI Ｙ−CH＝Ｃ（COO−低級アルキル）２ XVI （Ｙは低級アルコキシル基、ハロゲン原子、ジ低級アル
キルアミノ基等を意味する）を用い、無溶媒で両者を10
0〜180℃程度に加熱撹拌するか、適当な溶媒中で加熱還
流することによって実施できる。
この際の溶媒としては、反応に対して不活性ならば特
に限定されず、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、
ｎ−ヘキサン、サイクロヘキサン、ｎ−ペンタン等の炭
化水素類、メタノール、エタノール、プロパノール類、
ブタノール類等の低級アルコール類、ジエチルエーテ
ル、テトラハイドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメト
キシエタン等のエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、N,N−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピ
ロリドン等のアミド類、ジメチルスルホキサイド、スル
ホラン等の非プロトン性極性溶媒等を挙げることができ
る。
に限定されず、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、
ｎ−ヘキサン、サイクロヘキサン、ｎ−ペンタン等の炭
化水素類、メタノール、エタノール、プロパノール類、
ブタノール類等の低級アルコール類、ジエチルエーテ
ル、テトラハイドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメト
キシエタン等のエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、N,N−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピ
ロリドン等のアミド類、ジメチルスルホキサイド、スル
ホラン等の非プロトン性極性溶媒等を挙げることができ
る。
溶媒を使用する場合には、反応は溶媒の沸点以下の温
度で実施すればよい。
度で実施すればよい。
ｃ）の脱保護反応は使用している保護基の一般的脱離
反応に従って実施すればよいが、例えば脱THP反応の場
合は酸性条件下で室温乃至100℃で処理することによっ
て行うことができる。この酸性条件としては例えば、ア
ルコール系溶媒中で塩化水素、臭化水素、または硫酸で
処理する方法、また、プロトン系溶媒中ピリジニウム・
パラトルエンスルホネートで処理する方法等を挙げるこ
とができる。
反応に従って実施すればよいが、例えば脱THP反応の場
合は酸性条件下で室温乃至100℃で処理することによっ
て行うことができる。この酸性条件としては例えば、ア
ルコール系溶媒中で塩化水素、臭化水素、または硫酸で
処理する方法、また、プロトン系溶媒中ピリジニウム・
パラトルエンスルホネートで処理する方法等を挙げるこ
とができる。
ｄ）のスルホニル化反応は、塩基の存在下でパラトル
エンスルホニルクロライド（トシルクロライド）、メタ
ンスルホニルクロライド等の置換スルホニル塩化物ある
いは、無水トリフルオロメタンスルホン酸と、脱保護し
た化合物とを０乃至100℃程度の温度で処理すればよ
い。
エンスルホニルクロライド（トシルクロライド）、メタ
ンスルホニルクロライド等の置換スルホニル塩化物ある
いは、無水トリフルオロメタンスルホン酸と、脱保護し
た化合物とを０乃至100℃程度の温度で処理すればよ
い。
置換スルホニル基としては、トシル基を用いるのが一
般的であるが、この他の例えばメタンスルホニル基（メ
シル基）を用いると反応時間が短縮される等、操作性が
改善される場合もあり、トシル基には限定されない。
般的であるが、この他の例えばメタンスルホニル基（メ
シル基）を用いると反応時間が短縮される等、操作性が
改善される場合もあり、トシル基には限定されない。
このスルホニル化で使用する塩基としては、有機塩基
のトリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N−ジイソ
プロピルエチルアミン等の三級アルキルアミン類、N,N
−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン等のジア
ルキルアニリン類、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピ
リジン、Ｎ−メチルモルホリン等の複素環アミン類等、
この他1,8−ジアザビシクロ［5,4,0］ウンデセン等を例
示することができる。
のトリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N−ジイソ
プロピルエチルアミン等の三級アルキルアミン類、N,N
−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン等のジア
ルキルアニリン類、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピ
リジン、Ｎ−メチルモルホリン等の複素環アミン類等、
この他1,8−ジアザビシクロ［5,4,0］ウンデセン等を例
示することができる。
溶媒を使用する場合は、非プロトン系の溶媒が望まし
く、ジエチルエーテル、テトラハイドロフラン、ジオキ
サン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類、N,N−ジ
メチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、Ｎ
−メチル−２−ピロリドン等のアミド類、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等を例示する
ことができる。
く、ジエチルエーテル、テトラハイドロフラン、ジオキ
サン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類、N,N−ジ
メチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、Ｎ
−メチル−２−ピロリドン等のアミド類、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等を例示する
ことができる。
ｅ）の閉環反応であるが、本発明の化合物のうちの何
種類かは公知のベンゾオキサジン化合物XIVまたはXVに
導くことができる。
種類かは公知のベンゾオキサジン化合物XIVまたはXVに
導くことができる。
例えばスルホニルオキシ化合物XIIまたはXIIIは塩基
性条件下に処理して閉環することができる。この際の塩
基としては無機塩基、有機塩基の何れでもよく、無機塩
基としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等の金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム等の金属炭酸塩類、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム等の金属炭酸水素塩類を挙げる
ことができる。
性条件下に処理して閉環することができる。この際の塩
基としては無機塩基、有機塩基の何れでもよく、無機塩
基としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等の金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム等の金属炭酸塩類、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム等の金属炭酸水素塩類を挙げる
ことができる。
有機塩基としてはトリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の三級アルキ
ルアミン類、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルア
ニリン等のジアルキルアニリン類、ピリジン、N,N−ジ
メチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の複素
環アミン類、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエト
キサイド、ナトリウムイソプロポキサイド、カリウム第
三級ブトキサイド等の金属アルコキサイド等、この他1,
8−ジアジビシクロ［5,4,0］ウンデセン、Ｎ−ベンジル
トリメチルアンモニウムハイドロキサイド等を例示する
ことができる。
ン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の三級アルキ
ルアミン類、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルア
ニリン等のジアルキルアニリン類、ピリジン、N,N−ジ
メチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の複素
環アミン類、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエト
キサイド、ナトリウムイソプロポキサイド、カリウム第
三級ブトキサイド等の金属アルコキサイド等、この他1,
8−ジアジビシクロ［5,4,0］ウンデセン、Ｎ−ベンジル
トリメチルアンモニウムハイドロキサイド等を例示する
ことができる。
反応溶媒としてはメタノール、エタノール、プロパノ
ール類、ブタノール類等の低級アルコール類、ジエチル
イエーテル、テトラハイドロフラン、ジオキサン、1,2
−ジメトキシエタン、２−メトキシエチレーエリコール
・ジエチルエーテル等のエーテル類、N,N−ジメチルホ
ルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル
−２−ピロリドン等のアミド類、ジメチルスルホキサイ
ド、スルホラン等の非プロトン性極性溶媒等を挙げるこ
とができる。
ール類、ブタノール類等の低級アルコール類、ジエチル
イエーテル、テトラハイドロフラン、ジオキサン、1,2
−ジメトキシエタン、２−メトキシエチレーエリコール
・ジエチルエーテル等のエーテル類、N,N−ジメチルホ
ルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル
−２−ピロリドン等のアミド類、ジメチルスルホキサイ
ド、スルホラン等の非プロトン性極性溶媒等を挙げるこ
とができる。
反応温度は室温から150℃の範囲で実施すればよい。
また、この閉環反応では反応促進剤としてヨウ化カリ
ウム、ヨウ化ナトリウム、クラウンエーテル等をプロポ
キシベンゼン化合物に対して1/20当量またはそれ以上を
加えるのが有効なことがある。
ウム、ヨウ化ナトリウム、クラウンエーテル等をプロポ
キシベンゼン化合物に対して1/20当量またはそれ以上を
加えるのが有効なことがある。
化合物Ｘの様に水酸基を有するプロポキシベンゼン化
合物の場合は、塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リン
等のハロゲン化剤によってハロゲン化した後に同様の塩
基性条件下に閉環させればよいが、また、１乃至1.5当
量程度のミチノブ試薬を用いて閉環させることもでき
る。この際の溶媒としては、通常、ジエチルエーテル、
テトラハイドロフラン、1,2−ジメトキシエタン等のエ
ーテル系溶媒を使用する。この反応温度は氷冷下乃至50
℃の範囲でよい。
合物の場合は、塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リン
等のハロゲン化剤によってハロゲン化した後に同様の塩
基性条件下に閉環させればよいが、また、１乃至1.5当
量程度のミチノブ試薬を用いて閉環させることもでき
る。この際の溶媒としては、通常、ジエチルエーテル、
テトラハイドロフラン、1,2−ジメトキシエタン等のエ
ーテル系溶媒を使用する。この反応温度は氷冷下乃至50
℃の範囲でよい。
プロポキシベンゼン誘導体のベンゾオキサジン化合物
への閉環反応ではプロポキシ部分の不斉炭素の立体配置
が反転する。すなわち、（Ｒ）−体のプロポキシベンゼ
ン誘導体からは（Ｓ）−体のベンゾオキサジン化合物が
生成し、（Ｓ）−体のプロポキシベンゼ誘導体からは
（Ｒ）−体のベンゾオキサジン化合物が生成する。
への閉環反応ではプロポキシ部分の不斉炭素の立体配置
が反転する。すなわち、（Ｒ）−体のプロポキシベンゼ
ン誘導体からは（Ｓ）−体のベンゾオキサジン化合物が
生成し、（Ｓ）−体のプロポキシベンゼ誘導体からは
（Ｒ）−体のベンゾオキサジン化合物が生成する。
次に参考例と実施例により本発明を説明するが本発明
はこの実施例に限定されるものではない。なお、公開さ
れた文献及び特許においては、ベンゾオキサジン骨格
が、「2,3−ジヒドロ−4H−［1,4］−ベンゾオキサジ
ン」と表現されたものもあるが、本件では「3,4−ジヒ
ドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン」と統一すること
とする。
はこの実施例に限定されるものではない。なお、公開さ
れた文献及び特許においては、ベンゾオキサジン骨格
が、「2,3−ジヒドロ−4H−［1,4］−ベンゾオキサジ
ン」と表現されたものもあるが、本件では「3,4−ジヒ
ドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン」と統一すること
とする。
1H−NMRスペクトルは、日本電子FX−90Qを用いて測定
した。
した。
参考例Ａ−1: Ａ−1.1:O−（テトラヒドロピラン−２−イル）乳酸エ
チルエステル d1−乳酸エチル29.53g、2,3−ジヒドロピラン25.24g
およびd1−カンファ−10−スルホン酸2.9gを氷冷下で無
水ジエチルエーテル125mlに溶解し、室温で一夜撹拌し
た。反応後、ジエチルイエーテル約150mlを加え、エー
テル層を飽和重曹水、水、飽和塩化ナトリウム水の順に
洗い、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留
去して、標記の化合物を定量的に得た。
チルエステル d1−乳酸エチル29.53g、2,3−ジヒドロピラン25.24g
およびd1−カンファ−10−スルホン酸2.9gを氷冷下で無
水ジエチルエーテル125mlに溶解し、室温で一夜撹拌し
た。反応後、ジエチルイエーテル約150mlを加え、エー
テル層を飽和重曹水、水、飽和塩化ナトリウム水の順に
洗い、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留
去して、標記の化合物を定量的に得た。
Ａ−1.2:2−Ｏ−（テトラヒドロピラン−２−イル）プ
ロパン−1,2−ジオール（III、Rc＝THP） 無水ジエチルエール500mlbにリチウムアルミニウムハ
イドライド10.04gを懸濁させ、氷冷撹拌しながらこれ
に、Ａ−1.1で得たエステル52gを無水ジエチルエーテル
150mlに溶解した溶液を滴下し、室温で20分、加熱還流
しながら２時間、さらに室温で一夜撹拌した。次いで反
応混合物を氷冷し、撹拌下に水10.04ml、15％水酸化ナ
トリウム水溶液10.04ml及び水30.12mlをこの順に加え、
しばらく撹拌した後不溶物を濾去した。エーテルをほぼ
半量まで濃縮して無水硫酸マグネシウムで脱水し、エー
テルを減圧留去して標記の化合物を定量的に得た。さら
に減圧蒸留して次の反応に用いた。
ロパン−1,2−ジオール（III、Rc＝THP） 無水ジエチルエール500mlbにリチウムアルミニウムハ
イドライド10.04gを懸濁させ、氷冷撹拌しながらこれ
に、Ａ−1.1で得たエステル52gを無水ジエチルエーテル
150mlに溶解した溶液を滴下し、室温で20分、加熱還流
しながら２時間、さらに室温で一夜撹拌した。次いで反
応混合物を氷冷し、撹拌下に水10.04ml、15％水酸化ナ
トリウム水溶液10.04ml及び水30.12mlをこの順に加え、
しばらく撹拌した後不溶物を濾去した。エーテルをほぼ
半量まで濃縮して無水硫酸マグネシウムで脱水し、エー
テルを減圧留去して標記の化合物を定量的に得た。さら
に減圧蒸留して次の反応に用いた。
沸点:108〜114℃（14mmHg）1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.13,1.22（total 3H,each d,J＝6.5Hz）， 1.30−1.94（6H,m）,2.28（1H,dd,J＝5.5,7Hz）， 3.26−4.10（5H,m）,4.48−4.78（1H,m） 以上は、J.Am.Chem.Soc.,106,4916−4922（1984）に
記載の方法に準じて合成した。
記載の方法に準じて合成した。
実施例1:2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−［［２−（テ
トラヒドロプラン−２−イル）オキシプロピル］オキ
シ］ベンゼン（I,Xa＝Xb＝F,Rc＝THP） トリフェニルホスフィン2.04gを無水THF 10mlに溶解
し、氷冷撹拌下にアゾジカルボン酸ジエチル1.36gを滴
下し、同温で30分間撹拌した。次いで2,3−ジフルオロ
−６−ニトロフェノール（IV,Xa＝Xb＝Ｆ）、1.05gおよ
び参考例Ａ−1.2で得た２−Ｏ−（テトラヒドロピラン
−２−イル）プロパン−1,2−ジオール（III、Rc＝TH
P）、1.01gを無水THF、5mlに溶解した溶液を滴下し、室
温で一夜撹拌した。反応後、溶媒を減圧留去し、ベンゼ
ンと飽和重曹水を加えて振盪後、有機層を分離し、有機
層を水、飽和塩化ナトリウム水の準に洗った。無水硫酸
マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付して、標記の化合
物1.85gを油状物質として得た。
トラヒドロプラン−２−イル）オキシプロピル］オキ
シ］ベンゼン（I,Xa＝Xb＝F,Rc＝THP） トリフェニルホスフィン2.04gを無水THF 10mlに溶解
し、氷冷撹拌下にアゾジカルボン酸ジエチル1.36gを滴
下し、同温で30分間撹拌した。次いで2,3−ジフルオロ
−６−ニトロフェノール（IV,Xa＝Xb＝Ｆ）、1.05gおよ
び参考例Ａ−1.2で得た２−Ｏ−（テトラヒドロピラン
−２−イル）プロパン−1,2−ジオール（III、Rc＝TH
P）、1.01gを無水THF、5mlに溶解した溶液を滴下し、室
温で一夜撹拌した。反応後、溶媒を減圧留去し、ベンゼ
ンと飽和重曹水を加えて振盪後、有機層を分離し、有機
層を水、飽和塩化ナトリウム水の準に洗った。無水硫酸
マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付して、標記の化合
物1.85gを油状物質として得た。
生成物はジアステレオマーの混合物であり、薄層クロ
マトグラフィーにて２個のスポット状に観察される。そ
のうちの主たるスポットの生成物の1H−NMRは以下の通
りであり、もう一方の生成物の1H−NMRもほとんど同一
であった。1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.18−1.84（9H,m）,3.23−4,28（5H,m）， 4.74（1H,br s）,6.94（1H,ddd,J＝5,7.5 and 9Hz）,7.
65（1H,ddd,J＝2.5,5.5 and 9Hz） 実施例2:2,3−ジフルオロ−６−［［２−（テトラヒド
ロピラン−２−イル）オキシプロピル］オキシ］ベンゼ
ン（VI,Xa＝Xb＝F,Rc＝THP） 実施例１で得た化合物1.82gをエタノール50mlに溶解
し、５％パラジウム−炭素、500mgを添加し、常圧で接
触還元に付した（１時間）。反応後、触媒を濾去し、溶
媒を留去して標記の化合物を得た。これを精製すること
無く次の反応に用いた。
マトグラフィーにて２個のスポット状に観察される。そ
のうちの主たるスポットの生成物の1H−NMRは以下の通
りであり、もう一方の生成物の1H−NMRもほとんど同一
であった。1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.18−1.84（9H,m）,3.23−4,28（5H,m）， 4.74（1H,br s）,6.94（1H,ddd,J＝5,7.5 and 9Hz）,7.
65（1H,ddd,J＝2.5,5.5 and 9Hz） 実施例2:2,3−ジフルオロ−６−［［２−（テトラヒド
ロピラン−２−イル）オキシプロピル］オキシ］ベンゼ
ン（VI,Xa＝Xb＝F,Rc＝THP） 実施例１で得た化合物1.82gをエタノール50mlに溶解
し、５％パラジウム−炭素、500mgを添加し、常圧で接
触還元に付した（１時間）。反応後、触媒を濾去し、溶
媒を留去して標記の化合物を得た。これを精製すること
無く次の反応に用いた。
実施例3:2,3−ジフルオロ−６−（2,2−ジエトキシカル
ボニルエテニル）アミノ−［（２−ヒドロキシプロピ
ル）オキシ］ベンゼン（X,Xa＝Xb＝F,R＝Et） 実施例２で得た化合物およびジエチル・エトキシメチ
レンマロネート（XVI、Ｙ＝EtO、低級アルキル＝Et、以
下、EMMEと略す）1.24gを無溶媒で145〜150℃に加熱し
ながら混合、撹拌した。1.5時間後、減圧とし、発生す
るエタノールを除去しながらさらに30分間撹拌した。反
応混合物を放冷後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
にて精製し、テトラヒドロピラニル基が脱離した標記の
化合物1.33gを得た。
ボニルエテニル）アミノ−［（２−ヒドロキシプロピ
ル）オキシ］ベンゼン（X,Xa＝Xb＝F,R＝Et） 実施例２で得た化合物およびジエチル・エトキシメチ
レンマロネート（XVI、Ｙ＝EtO、低級アルキル＝Et、以
下、EMMEと略す）1.24gを無溶媒で145〜150℃に加熱し
ながら混合、撹拌した。1.5時間後、減圧とし、発生す
るエタノールを除去しながらさらに30分間撹拌した。反
応混合物を放冷後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
にて精製し、テトラヒドロピラニル基が脱離した標記の
化合物1.33gを得た。
さらにTHP基が残った化合物も580mg得られたが、ピリ
ジニウムトシレートで処理してTHP基を除去し、標記の
化合物に誘導した。
ジニウムトシレートで処理してTHP基を除去し、標記の
化合物に誘導した。
融点:52〜55℃,MS;m/e＝373（M+） NMR（CDCl3）δ： 1.22−1.46（9H,m）,3.55（1H,d,J＝4.5Hz）， 3.88−4.43（7H,m）,6.75−7.08（2H,m）， 8.48（1H,d,J＝14.5Hz） 実施例4:ジエチル（7,8−ジフルオロ−３−メチル−3,4
−ジヒドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン−４−イ
ル）メチレンマロネート（XV,Xa＝Xb＝F,R＝Et） トリフェニルホスフィン341mgを無水THF、5mlに溶解
し、アゾジカルボン酸ジエチル226mgを加え、氷冷下20
分間撹拌した。次いで、実施例３で得た化合物を無水TH
F、3mlに溶解して加え、室温で一夜撹拌した。
−ジヒドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン−４−イ
ル）メチレンマロネート（XV,Xa＝Xb＝F,R＝Et） トリフェニルホスフィン341mgを無水THF、5mlに溶解
し、アゾジカルボン酸ジエチル226mgを加え、氷冷下20
分間撹拌した。次いで、実施例３で得た化合物を無水TH
F、3mlに溶解して加え、室温で一夜撹拌した。
反応後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、標記の化合物をほぼ定量的
に得た。物理定数は標品と一致した（特開昭60−126190
号公報）。
クロマトグラフィーに付し、標記の化合物をほぼ定量的
に得た。物理定数は標品と一致した（特開昭60−126190
号公報）。
融点:68℃1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.20−1.41（9H,m）,3.90−4.44（7H,m）， 6.71−6.85（2H,m）,7.76（1H,s） 実施例5:2,3−ジフルオロ−６−（2,2−ジエトキシカル
ボニルエテニル）アミノ−［（２−トシルオキシプロプ
ル）オキシ］ベンゼン（XIII,Xa＝Xb＝Ｆ、Rd＝Ts、Ｒ
＝Et） 実施例３で得た化合物747mgをピリジン2mlに溶解し、
トシルクロライド710mgを加え、氷冷下24時間、室温で
４時間撹拌した。反応後、酢酸エチルと１規定塩酸を加
えて振盪後、有機層を分離し、有機層をさらに水洗し
て、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮乾固した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付して精製し、
標記の化合物1.0gを得た。
ボニルエテニル）アミノ−［（２−トシルオキシプロプ
ル）オキシ］ベンゼン（XIII,Xa＝Xb＝Ｆ、Rd＝Ts、Ｒ
＝Et） 実施例３で得た化合物747mgをピリジン2mlに溶解し、
トシルクロライド710mgを加え、氷冷下24時間、室温で
４時間撹拌した。反応後、酢酸エチルと１規定塩酸を加
えて振盪後、有機層を分離し、有機層をさらに水洗し
て、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮乾固した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付して精製し、
標記の化合物1.0gを得た。
融点:61〜62℃1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.34,1.36（each 3H,each t,J＝7Hz）， 1.50（3H,d,J＝7Hz）,2.40（3H,s）， 4.12−4.40（6H,m）,4.94（1H,sixtet−like）， 6.83−6.97（2H,m）,7.26,7.76（each 2H,each d,J＝9H
z）,8.34（1H,d,J＝14Hz） 実施例6:ジエチル（7,8−ジフルオロ−３−メチル−3,4
−ジヒドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン−４−イ
ル）メチレンマロネート（XV,Xa＝Xb＝Ｆ、Ｒ＝Et） 実施例５で得た化合物791mgを無水DMF、5mlに溶解
し、炭酸カリウム207mg及び触媒量の18−クラウン−６
−エーテルを加え、80℃で8.5時間撹拌した。反応後、
酢酸エチルと水を加えて振盪後、有機層を分離し、有機
層を水洗した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して
得た残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、標記
の化合物の結晶をほぼ定量的に得た。分離定数は標品と
一致した（特開昭60−126190号公報）。
z）,8.34（1H,d,J＝14Hz） 実施例6:ジエチル（7,8−ジフルオロ−３−メチル−3,4
−ジヒドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン−４−イ
ル）メチレンマロネート（XV,Xa＝Xb＝Ｆ、Ｒ＝Et） 実施例５で得た化合物791mgを無水DMF、5mlに溶解
し、炭酸カリウム207mg及び触媒量の18−クラウン−６
−エーテルを加え、80℃で8.5時間撹拌した。反応後、
酢酸エチルと水を加えて振盪後、有機層を分離し、有機
層を水洗した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して
得た残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、標記
の化合物の結晶をほぼ定量的に得た。分離定数は標品と
一致した（特開昭60−126190号公報）。
実施例7:2,3−ジフルオロ−６−ニトロ［（２−ヒドロ
キシプロプル）オキシ］ベンゼン（VIII,Xa＝Xb＝Ｆ） 2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−［［２−（テトラヒ
ドロピラン−２−イル）オキシプロピル］オキシ］ベン
ゼン（I,Xa＝Xb＝F,Rc＝THP）、6.35gを無水エタノール
60mlに溶解し、ピリジニウム・トシレート640mgを加え
て室温で一夜撹拌した後、１時間加熱還流した。反応後
エタノールを留去し、残渣に酢酸エチルと１規定塩酸を
加えて振盪後、有機層を分離した。有機層を飽和重曹水
および水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去して、油状の標記の化合物の粗体を得、精
製することなく次の反応に用いた。1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.25（3H,d,J＝6Hz）,3.00（1H,br d,J＝2.5Hz）， 3.99−4.43（H,m）， 7.03（1H,ddd,J＝7,9 and 9.5Hz） 7.74（1H,ddd,J＝2.5,5.5 and 7Hz） 実施例8:2,3−ジフルオロ−６−（2,2−ジメトキシカル
ボニルエテニル）アミノ−［（２−ヒドロキシプロピ
ル）オキシ］ベンゼン（X,Xa＝Xb＝F,R＝Me） 実施例７で得た化合物3.17gをエタノール45mlに溶解
し、５％パラジウム−炭素、780mgを加え、常温常圧下
で接触還元した。反応終了後、触媒を濾去して溶媒を減
圧留去し、残渣にジメチル・メトキシメチレンマロネー
ト2.44（XIVI,Y＝OMe,低級アルキル＝Me）を加え140℃
で常圧で１時間、減圧下で１時間、再度常圧で１時間加
熱撹拌した。放冷後、反応混合物をシリガゲルクロマト
グラフィーに付し、標題化合物4.0gを得た。
キシプロプル）オキシ］ベンゼン（VIII,Xa＝Xb＝Ｆ） 2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−［［２−（テトラヒ
ドロピラン−２−イル）オキシプロピル］オキシ］ベン
ゼン（I,Xa＝Xb＝F,Rc＝THP）、6.35gを無水エタノール
60mlに溶解し、ピリジニウム・トシレート640mgを加え
て室温で一夜撹拌した後、１時間加熱還流した。反応後
エタノールを留去し、残渣に酢酸エチルと１規定塩酸を
加えて振盪後、有機層を分離した。有機層を飽和重曹水
および水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去して、油状の標記の化合物の粗体を得、精
製することなく次の反応に用いた。1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.25（3H,d,J＝6Hz）,3.00（1H,br d,J＝2.5Hz）， 3.99−4.43（H,m）， 7.03（1H,ddd,J＝7,9 and 9.5Hz） 7.74（1H,ddd,J＝2.5,5.5 and 7Hz） 実施例8:2,3−ジフルオロ−６−（2,2−ジメトキシカル
ボニルエテニル）アミノ−［（２−ヒドロキシプロピ
ル）オキシ］ベンゼン（X,Xa＝Xb＝F,R＝Me） 実施例７で得た化合物3.17gをエタノール45mlに溶解
し、５％パラジウム−炭素、780mgを加え、常温常圧下
で接触還元した。反応終了後、触媒を濾去して溶媒を減
圧留去し、残渣にジメチル・メトキシメチレンマロネー
ト2.44（XIVI,Y＝OMe,低級アルキル＝Me）を加え140℃
で常圧で１時間、減圧下で１時間、再度常圧で１時間加
熱撹拌した。放冷後、反応混合物をシリガゲルクロマト
グラフィーに付し、標題化合物4.0gを得た。
融点:107〜108℃1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.29（3H,d,J＝6.5Hz）,3.45（1H,d,J＝4.5Hz）， 3.80,3.88（each 3H,each s）， 6.76−7.12（2H,m）,8.53（1H,d,J＝14.5Hz） 実施例9:2,3−ジフルオロ−６−（2,2−ジメトキシカル
ボニルエテニル）アミノ−［（２−トシルオキシプロピ
ル）オキシ］ベンゼン（XIII,Xa＝Xb＝F,Rd＝Ts,R＝M
e） 実施例８で得た化合物2.07gをピリジ4.2mlに溶解し、
トシルクロライド1.49gを加え、５℃前後の外温で２日
間撹拌した。反応後、酢酸エチルを加え、１規定塩酸、
飽和重曹水、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィに付し、標記の化合物2.76gを得た。
ボニルエテニル）アミノ−［（２−トシルオキシプロピ
ル）オキシ］ベンゼン（XIII,Xa＝Xb＝F,Rd＝Ts,R＝M
e） 実施例８で得た化合物2.07gをピリジ4.2mlに溶解し、
トシルクロライド1.49gを加え、５℃前後の外温で２日
間撹拌した。反応後、酢酸エチルを加え、１規定塩酸、
飽和重曹水、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィに付し、標記の化合物2.76gを得た。
融点:89〜90℃1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.50（3H,d,J＝6.5Hz）,2.40（3H,s）， 3.80,3.85（each 3H,each s）， 4.04−4.42（2H,m）,4.80−5,14（1H,m）， 6.76−7.12（2H,m）,7.28,7.80（each 2H,each d,J＝8H
z）,8.41（1H,d,J＝14Hz） 実施例10:ジメチル（7,8−ジフルオロ−３−メチル−3,
4−ジヒドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン−４−イ
ル）メチレンマロネート（XV,Xa＝Xb＝F,R＝Me） 実施例９で得た化合物749mgを無水DMF、5mlに溶解
し、炭酸カリウム207mgを加え、80℃で８時間撹拌し
た。反応後、酢酸エチルで希釈し、希釈液を水洗して無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得た残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記
の化合物455mgを得た。
z）,8.41（1H,d,J＝14Hz） 実施例10:ジメチル（7,8−ジフルオロ−３−メチル−3,
4−ジヒドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン−４−イ
ル）メチレンマロネート（XV,Xa＝Xb＝F,R＝Me） 実施例９で得た化合物749mgを無水DMF、5mlに溶解
し、炭酸カリウム207mgを加え、80℃で８時間撹拌し
た。反応後、酢酸エチルで希釈し、希釈液を水洗して無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得た残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記
の化合物455mgを得た。
融点:146〜147℃1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.32（3H,d,J＝7Hz）,3.81,3.85（each 3H,each s）,3.
94−4.63（3H,m）， 4.80−5.14（1H,m）,6.80（2H,q−like）， 7.82（1H,s） 実施例11:2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−（２−トシル
オコシプロピル）オキシベンゼン（XI,Xa＝Xb＝F,Rd＝T
s） 実施例７で得た化合物4.5gをピリジン8.6mlに溶解
し、トシルクロライド6gを加え、氷冷下４時間、室温で
４時間撹拌した。反応後、酢酸エチルと１規定塩酸を加
えて振盪後、有機層を分離し、有機層を水洗して無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得た残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付して精製
し、標記の化合物6.52gを得た。
94−4.63（3H,m）， 4.80−5.14（1H,m）,6.80（2H,q−like）， 7.82（1H,s） 実施例11:2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−（２−トシル
オコシプロピル）オキシベンゼン（XI,Xa＝Xb＝F,Rd＝T
s） 実施例７で得た化合物4.5gをピリジン8.6mlに溶解
し、トシルクロライド6gを加え、氷冷下４時間、室温で
４時間撹拌した。反応後、酢酸エチルと１規定塩酸を加
えて振盪後、有機層を分離し、有機層を水洗して無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得た残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付して精製
し、標記の化合物6.52gを得た。
融点:67〜69℃1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.44（3H,d,J＝6Hz）,2.41（3H,s）， 4.08−4.40（2H,m）,4.76−5.08（1H,m）， 7.30（1H,sixtet−like）， 7.67（1H,ddd,J＝2.5,5.5,8.5Hz）， 7.32,7.80（each 2H,each d,J＝8Hz） 実施例12:2,3−ジフルオロ−６−アミノ−［（２−トシ
ルオキシプロピル）オキシ］ベンゼン（XII,Xa＝Xb＝F,
Rd＝Ts） 実施例11で得た化合物2.32gをエタノール50mlに溶解
し、５％パラジウム−炭素、1gを加え、常温常圧で接触
還元した（約１時間）。触媒を濾去し、エタノールを留
去して標記の化合物を得た。これをそのまま次の反応に
用いた。
ルオキシプロピル）オキシ］ベンゼン（XII,Xa＝Xb＝F,
Rd＝Ts） 実施例11で得た化合物2.32gをエタノール50mlに溶解
し、５％パラジウム−炭素、1gを加え、常温常圧で接触
還元した（約１時間）。触媒を濾去し、エタノールを留
去して標記の化合物を得た。これをそのまま次の反応に
用いた。
実施例13:2,3−ジフルオロ−６−（2,2−ジエトキシカ
ルボニルエテニル）アミノ−［（２−トシルオキシプロ
ピル）オキシ］ベンゼン（XIII,Xa＝Xb＝F,Rd＝Ts,R＝E
t） 実施例12で得た化合物にEMME、1.30gを加え145〜150
℃で常圧下１時間、減圧下１時間加熱撹拌した。次い
で、反応混合物をシリガゲルカラムクロマトグラフィに
付して標記の化合物1.64gを得た。この化合物は先に実
施例５で得た化合物と一致した。
ルボニルエテニル）アミノ−［（２−トシルオキシプロ
ピル）オキシ］ベンゼン（XIII,Xa＝Xb＝F,Rd＝Ts,R＝E
t） 実施例12で得た化合物にEMME、1.30gを加え145〜150
℃で常圧下１時間、減圧下１時間加熱撹拌した。次い
で、反応混合物をシリガゲルカラムクロマトグラフィに
付して標記の化合物1.64gを得た。この化合物は先に実
施例５で得た化合物と一致した。
実施例14:7,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−３−メチ
ル−2H−［1,4］ベンゾオキサジン（XIV,Xa＝Xb＝Ｆ） 実施例12と同様にして得た化合物720mgを無水DMF 5ml
に溶解し、炭酸カリウム276mgおよび触媒量の18−クラ
ウン−６−エーテルを加え、80℃で一夜加熱撹拌した。
反応後、酢酸エチルと水を加えて振盪後、有機層を分離
し、有機層をさらに水洗した。無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を濃縮乾固して得た残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィに付し。標記の化合物267mgを得
た。物理定数は標品のそれと一致した（日本特許第1,44
4,043号、米国特許第4,382,892号）。
ル−2H−［1,4］ベンゾオキサジン（XIV,Xa＝Xb＝Ｆ） 実施例12と同様にして得た化合物720mgを無水DMF 5ml
に溶解し、炭酸カリウム276mgおよび触媒量の18−クラ
ウン−６−エーテルを加え、80℃で一夜加熱撹拌した。
反応後、酢酸エチルと水を加えて振盪後、有機層を分離
し、有機層をさらに水洗した。無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を濃縮乾固して得た残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィに付し。標記の化合物267mgを得
た。物理定数は標品のそれと一致した（日本特許第1,44
4,043号、米国特許第4,382,892号）。
融点:52℃ 参考例Ａ−２ Ａ−2.1:O−（テトラヒドロピラン−２−イル）−
（Ｓ）−乳酸エチルエステル （Ｓ）−（−）−乳酸エチル59.06g、2,3−ジヒドロ
ピラン50.48g及びカンファ−10−スルホン酸5.8gを無水
ジエチルエーテル250mlに溶解し、氷冷下30分、室温で
一夜撹拌した。反応後、ジエチルエーテル300mlを加
え、飽和重曹水および飽和塩化ナトリウム水で洗い、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮乾固して、標記の化合
物を定量的に得た。
（Ｓ）−乳酸エチルエステル （Ｓ）−（−）−乳酸エチル59.06g、2,3−ジヒドロ
ピラン50.48g及びカンファ−10−スルホン酸5.8gを無水
ジエチルエーテル250mlに溶解し、氷冷下30分、室温で
一夜撹拌した。反応後、ジエチルエーテル300mlを加
え、飽和重曹水および飽和塩化ナトリウム水で洗い、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮乾固して、標記の化合
物を定量的に得た。
Ａ−2.2:2−Ｏ−（テトラヒドピラン−２−イル）−
（Ｓ）−プロパン−1,2−ジオール（III−S,Rc＝THP） 無水ジエチルイエーテル１にリチウムアルミニウム
ハイドライド20.1gを懸濁させ、氷冷、撹拌下に先に得
たＯ−（テトラヒドロピラン−２−イル）−（Ｓ）−乳
酸エチルを無水ジエチリエーテル200mlに溶解し滴下し
た。次いで室温で１時間撹拌し、さらに２時間加熱還流
した。一夜室温で静置後氷冷し、水20.1ml、15％水酸化
ナトリウム水溶液20.1ml、水61.5mlの順に加えた。不溶
物を濾去し、濾液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮
した。得られた残渣を減圧蒸留し、標記の化合物をジア
ステレオマーの混合物として得た。
（Ｓ）−プロパン−1,2−ジオール（III−S,Rc＝THP） 無水ジエチルイエーテル１にリチウムアルミニウム
ハイドライド20.1gを懸濁させ、氷冷、撹拌下に先に得
たＯ−（テトラヒドロピラン−２−イル）−（Ｓ）−乳
酸エチルを無水ジエチリエーテル200mlに溶解し滴下し
た。次いで室温で１時間撹拌し、さらに２時間加熱還流
した。一夜室温で静置後氷冷し、水20.1ml、15％水酸化
ナトリウム水溶液20.1ml、水61.5mlの順に加えた。不溶
物を濾去し、濾液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮
した。得られた残渣を減圧蒸留し、標記の化合物をジア
ステレオマーの混合物として得た。
本留；沸点:88〜93℃（5mmHg）63.13g、初後留:10.53
g、1H−NMRは本留、初後留ともほぼ同じであった。1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.13,1.22（total 3H,each d,J＝6.5Hz）， 1.36−1.96（6H,m）,3.30−4.12（5H,m）， 4.50−4.60,4.68−4.80（1H,m） 実施例15:2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−［［（Ｓ）−
２−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシプロピ
ル］オキシ］ベンゼン（Ｉ−S,Xa＝Xb＝F,Rc＝THP） 実施例１に準じ、2,3−ジフルオロ−６−ニトロフェ
ノール（IV,Xa＝Xb＝Ｆ）、12.26g、２−Ｏ−（テトラ
ヒドロピラン−２−イル）−（Ｓ）−プロパン−1,2−
ジオール（III−S,Rc＝THP）、11.78gおよびフェノール
に対し1.3当量のミツノブ試薬より、油状の標記合号物2
0.4gをジアステレオマーの混合物として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.28,1.32（total 3H,each d,J＝6Hz）， 1.40−1.86（6H,m）,3.36−4.42（5H,m）， 4.68−4.86（1H,m）,7.00（1H,ddd,J＝7,9 and 9.5H
z）,7.68（1H,ddd,J＝2.5,5.5 and 7Hz） 実施例16:2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−［［（Ｓ）−
２−ヒドロキシプロピル］オキシ］ベンゼン（VIII−S,
Xa＝Xb＝Ｆ） 実施例15で得た化合物6.35gおよびピリジニウム・ト
シレート640mgを用いて、実施例７の方法に準じ脱THP化
し標記の化合物を得た。油状物質（未精製）。1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.26（3H,d,J＝6Hz）,2.88（1H,d,J＝2.5Hz）， 3.96−4.44（3H,m）,7.03（1H,ddd,J＝7,9 and 9.5H
z）,7.75（1H,ddd,J＝2.5,5.5 and 7Hz） 実施例17:2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−［［（Ｓ）−
２−トシルオキシプロピル］オキシ］ベンゼン（XI−S,
Xa＝Xb＝F,Rd＝Ts） 実施例16で得た化合物4.35gを実施例11の方法に準じ
て、ピリジン8mlおよびトシルクロライド4.27gでトシル
化し、標記の化合物6.98gを得た。
g、1H−NMRは本留、初後留ともほぼ同じであった。1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.13,1.22（total 3H,each d,J＝6.5Hz）， 1.36−1.96（6H,m）,3.30−4.12（5H,m）， 4.50−4.60,4.68−4.80（1H,m） 実施例15:2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−［［（Ｓ）−
２−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシプロピ
ル］オキシ］ベンゼン（Ｉ−S,Xa＝Xb＝F,Rc＝THP） 実施例１に準じ、2,3−ジフルオロ−６−ニトロフェ
ノール（IV,Xa＝Xb＝Ｆ）、12.26g、２−Ｏ−（テトラ
ヒドロピラン−２−イル）−（Ｓ）−プロパン−1,2−
ジオール（III−S,Rc＝THP）、11.78gおよびフェノール
に対し1.3当量のミツノブ試薬より、油状の標記合号物2
0.4gをジアステレオマーの混合物として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.28,1.32（total 3H,each d,J＝6Hz）， 1.40−1.86（6H,m）,3.36−4.42（5H,m）， 4.68−4.86（1H,m）,7.00（1H,ddd,J＝7,9 and 9.5H
z）,7.68（1H,ddd,J＝2.5,5.5 and 7Hz） 実施例16:2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−［［（Ｓ）−
２−ヒドロキシプロピル］オキシ］ベンゼン（VIII−S,
Xa＝Xb＝Ｆ） 実施例15で得た化合物6.35gおよびピリジニウム・ト
シレート640mgを用いて、実施例７の方法に準じ脱THP化
し標記の化合物を得た。油状物質（未精製）。1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.26（3H,d,J＝6Hz）,2.88（1H,d,J＝2.5Hz）， 3.96−4.44（3H,m）,7.03（1H,ddd,J＝7,9 and 9.5H
z）,7.75（1H,ddd,J＝2.5,5.5 and 7Hz） 実施例17:2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−［［（Ｓ）−
２−トシルオキシプロピル］オキシ］ベンゼン（XI−S,
Xa＝Xb＝F,Rd＝Ts） 実施例16で得た化合物4.35gを実施例11の方法に準じ
て、ピリジン8mlおよびトシルクロライド4.27gでトシル
化し、標記の化合物6.98gを得た。
融点:68〜69.5℃1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.44（3H,d,J＝6Hz）,2.42（3H,s）， 4.08−4.40（2H,m）,4.76−5.08（1H,m）， 7.03（1H,ddd,J＝7,9 and 9.5Hz）， 7.68（1H,ddd,J＝2.5,5.5 and 7Hz） 実施例18および実施例19:（Ｒ）−（＋）−7,8−ジフル
オロ−3,4−ジヒドロ−３−メチル−2H−［1,4］ベンゾ
オキサジン（XIV−R,Xa＝Xb＝Ｆ）の合成 実施例12および実施例14に準じ、2,3−ジフルオロ−
６−ニトロ−［［（Ｓ）−２−トシルオキシプロピル］
−オキシ］ベンゼン（XI−S,Xa＝Xb＝F,Rd＝Ts）775mg
より標記の化合物を280mg得た。機器データは標品と一
致（Agric．Biol．Chem.,51，（５）,1265−1270（198
7））。
オロ−3,4−ジヒドロ−３−メチル−2H−［1,4］ベンゾ
オキサジン（XIV−R,Xa＝Xb＝Ｆ）の合成 実施例12および実施例14に準じ、2,3−ジフルオロ−
６−ニトロ−［［（Ｓ）−２−トシルオキシプロピル］
−オキシ］ベンゼン（XI−S,Xa＝Xb＝F,Rd＝Ts）775mg
より標記の化合物を280mg得た。機器データは標品と一
致（Agric．Biol．Chem.,51，（５）,1265−1270（198
7））。
参考例Ａ−３ Ａ−3.1:O−（テトラヒドピラン−２−イル）−（Ｒ）
−乳酸メチルエステル （Ｒ）−（＋）−乳酸メチル（ダイセル株式会社製）
31.23g、2,3−ジヒドロピラン30.28gおよびカンファ−1
0−スルホン酸3.48gを無水ジエチルエーテル150mlに溶
解し、氷冷下30分、室温で一夜撹拌した。反応後、ジエ
チルエーテル180mlを加え、飽和重曹水、水、飽和塩化
ナトリウム水の順に洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後溶媒を留去して、標記の化合物を定量滴に得た。油状
物質。1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.20,1.26（totaq 3H,d,J＝6.5Hz）， 1.36−2.02（6H,m）,3.74（3H,s）， 3.32−4.02（2H,m）,4.22,4.44（total 1H,each q,J＝7
Hz）,4.64−4.78,4.90−5.02（total 1H,m） Ａ−3.2:2−Ｏ−（テトラヒドロピラン−２−イル）−
（Ｒ）−プロパン−1,2−ジオール（III−R,Rc＝THP） 無水ジエチルエーテル800mlにリチウムアルミニウム
ハイドライド25.7gを懸濁させ、氷冷撹拌下に、Ａ−3.1
で得た化合物57.09gを無水ジエチルエーテル200mlに溶
解した溶液を滴下した。次いで室温で１時間撹拌し、さ
らに２時間加熱還流した。室温で一夜静置後、再度氷冷
し、水25.7ml、15水酸化ナトリウム水溶液25.7ml、水7
7.1mlの順に加えた。不溶物を濾去し、濾液を無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得た残渣を
減圧蒸留し、標記の化合物をジアステレオマーの混合物
として得た。
−乳酸メチルエステル （Ｒ）−（＋）−乳酸メチル（ダイセル株式会社製）
31.23g、2,3−ジヒドロピラン30.28gおよびカンファ−1
0−スルホン酸3.48gを無水ジエチルエーテル150mlに溶
解し、氷冷下30分、室温で一夜撹拌した。反応後、ジエ
チルエーテル180mlを加え、飽和重曹水、水、飽和塩化
ナトリウム水の順に洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後溶媒を留去して、標記の化合物を定量滴に得た。油状
物質。1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.20,1.26（totaq 3H,d,J＝6.5Hz）， 1.36−2.02（6H,m）,3.74（3H,s）， 3.32−4.02（2H,m）,4.22,4.44（total 1H,each q,J＝7
Hz）,4.64−4.78,4.90−5.02（total 1H,m） Ａ−3.2:2−Ｏ−（テトラヒドロピラン−２−イル）−
（Ｒ）−プロパン−1,2−ジオール（III−R,Rc＝THP） 無水ジエチルエーテル800mlにリチウムアルミニウム
ハイドライド25.7gを懸濁させ、氷冷撹拌下に、Ａ−3.1
で得た化合物57.09gを無水ジエチルエーテル200mlに溶
解した溶液を滴下した。次いで室温で１時間撹拌し、さ
らに２時間加熱還流した。室温で一夜静置後、再度氷冷
し、水25.7ml、15水酸化ナトリウム水溶液25.7ml、水7
7.1mlの順に加えた。不溶物を濾去し、濾液を無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得た残渣を
減圧蒸留し、標記の化合物をジアステレオマーの混合物
として得た。
本留；沸点:86〜90.5℃（4.5〜5mmHg）40.21g、初後留
4.45g。1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.13,1.22（total 3H,d,J＝6.5Hz）， 1.33−1.97（6H,m）,2.21（1H,t−like,J＝5.5Hz）,3.2
8−4.13（5H,m）， 4.48−4.81（1H,m） 実施例20:2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−［［（Ｒ）−
２−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシプロピ
ル］オキシ］ベンゼン（Ｉ−R,Xa＝Xb＝F,R＝THP） 実施例１に準じ、2,3−ジフルオロ−６−ニトロフェ
ノール（IV,Xa＝Xb＝Ｆ）、12.21g、２−Ｏ−（テトラ
ヒドロピラン−２−イル）−（Ｒ）−プロパン−1,2−
ジオール（III−R,Rc＝THP）、11.78gおよびフェノール
に対し1.3当量のミツノブ試薬より20.49gの標記化合物
を得た。油状物質。1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.28,1.32（total 3H,d,J＝6Hz）， 1.40−1.94（6H,m）,3.34−4.44（5H,m）， 4.68−4.86（1H,m）,7.00（1H,ddd,J＝7,9 and 9.5H
z）,7.68（1H,ddd,J＝2.5,5.5 and 7Hz） 実施例21:2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−［［（Ｒ）−
２−ヒドロキシプロピル］オキシ］ベンゼン（VIII−R,
Xa＝Xb＝Ｆ） 実施例20で得た化合物6.35gから、実施例７の方法に
準じて箒の化合物4.62gを得た。油状物質。1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.26（3H,d,J＝6Hz）,2.89（1H,d,J＝2.5Hz）， 3.95−4.46（3H,m）,7.03（1H,ddd,J＝7,9 and 9.5H
z）,7.75（1H,ddd,J＝2.5,5.5 and 7Hz） 実施例22:2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−［［（Ｒ）−
２−トシルオキシプロピル］オキシ］ベンゼン（XI−R,
Xa＝Xb＝F,Rd＝Ts） 実施例21で得た化合物4.62gを実施例11の方法に準じ
て、ピリジン21ml中トシルクロライド4.53gを用いてト
シル化し、標記化合物6.74gを得た。
4.45g。1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.13,1.22（total 3H,d,J＝6.5Hz）， 1.33−1.97（6H,m）,2.21（1H,t−like,J＝5.5Hz）,3.2
8−4.13（5H,m）， 4.48−4.81（1H,m） 実施例20:2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−［［（Ｒ）−
２−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシプロピ
ル］オキシ］ベンゼン（Ｉ−R,Xa＝Xb＝F,R＝THP） 実施例１に準じ、2,3−ジフルオロ−６−ニトロフェ
ノール（IV,Xa＝Xb＝Ｆ）、12.21g、２−Ｏ−（テトラ
ヒドロピラン−２−イル）−（Ｒ）−プロパン−1,2−
ジオール（III−R,Rc＝THP）、11.78gおよびフェノール
に対し1.3当量のミツノブ試薬より20.49gの標記化合物
を得た。油状物質。1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.28,1.32（total 3H,d,J＝6Hz）， 1.40−1.94（6H,m）,3.34−4.44（5H,m）， 4.68−4.86（1H,m）,7.00（1H,ddd,J＝7,9 and 9.5H
z）,7.68（1H,ddd,J＝2.5,5.5 and 7Hz） 実施例21:2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−［［（Ｒ）−
２−ヒドロキシプロピル］オキシ］ベンゼン（VIII−R,
Xa＝Xb＝Ｆ） 実施例20で得た化合物6.35gから、実施例７の方法に
準じて箒の化合物4.62gを得た。油状物質。1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.26（3H,d,J＝6Hz）,2.89（1H,d,J＝2.5Hz）， 3.95−4.46（3H,m）,7.03（1H,ddd,J＝7,9 and 9.5H
z）,7.75（1H,ddd,J＝2.5,5.5 and 7Hz） 実施例22:2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−［［（Ｒ）−
２−トシルオキシプロピル］オキシ］ベンゼン（XI−R,
Xa＝Xb＝F,Rd＝Ts） 実施例21で得た化合物4.62gを実施例11の方法に準じ
て、ピリジン21ml中トシルクロライド4.53gを用いてト
シル化し、標記化合物6.74gを得た。
融点:67.5〜68℃1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.43（3H,d,J＝6Hz）,2.41（3H,s）， 4.08−4.40（2H,m）,4.76−5.08（1H,m）， 7.04（1H,ddd,J＝7,9 and 9.5Hz）， 7.32,7.80（each 2H,each d,J＝8.5Hz） 実施例23:2,3−ジフルオロ−６−アミノ−［［（Ｒ）−
２−トシルオキシプロピル］オキシ］ベンゼン（XII−
R,Xa＝Xb＝F,Rd＝Ts） 実施例22得た化合物581mgをエタノール20mlに溶解
し、５％パラジウム−炭素、200mgを加え、常温常圧で
接触還元した。論理量の水素の吸収を確認した後、触媒
を濾去し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィに付し、標記の化合物520mg
を得た。
２−トシルオキシプロピル］オキシ］ベンゼン（XII−
R,Xa＝Xb＝F,Rd＝Ts） 実施例22得た化合物581mgをエタノール20mlに溶解
し、５％パラジウム−炭素、200mgを加え、常温常圧で
接触還元した。論理量の水素の吸収を確認した後、触媒
を濾去し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィに付し、標記の化合物520mg
を得た。
融点:37〜38℃1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.34（3H,d,J＝6.5Hz）,2.44（3H,s）， 3.50（2H,br s）,4.02−4.14（2H,m）， 4.02−4.14（2H,m）,4.80−5.14（1H,m）， 6.38（1H,ddd,J＝7,9 and 9.5Hz）， 7.35,7.85（each 2H,each d,J＝8.5Hz） 実施例24:（Ｓ）−（−）−7.8−ジフルオロ−3,4−ジ
ヒドロ−３−メチル−2H−［1,4］ベンズオキサジン（X
IV−S,Xa＝Xb＝Ｆ） 実施例23及び実施例14の方法に従い、775mgの2,3−ジ
フルオロ−６−ニトロ−［［（Ｒ）−（２−パラトルエ
ンスルホニルオキシブロピル）］オキシ］ベンゼン（XI
−R,Xa＝Xb＝F,Rd＝Ts）から標記の化合物262mgを得
た。物理定数は標品のそれと一致した。
ヒドロ−３−メチル−2H−［1,4］ベンズオキサジン（X
IV−S,Xa＝Xb＝Ｆ） 実施例23及び実施例14の方法に従い、775mgの2,3−ジ
フルオロ−６−ニトロ−［［（Ｒ）−（２−パラトルエ
ンスルホニルオキシブロピル）］オキシ］ベンゼン（XI
−R,Xa＝Xb＝F,Rd＝Ts）から標記の化合物262mgを得
た。物理定数は標品のそれと一致した。
（Agric．Biol．Chem.,51，（５）,1265−1270（198
7）、EP−Ａ−0,206,283） 実施例25:2,3−ジフルオロ−６−アミノ−［［（Ｒ）−
２−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシプロピ
ル］オキシ］ベンゼン（VI−R,Xa＝Xb＝F,Rc＝THP） 2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−［［（Ｒ）−２−
（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシプロピル］オ
キシ］−ベンゼン（Ｉ−R,Xa＝Xb＝F,Rc＝THP）、476mg
をエタノール20mlに溶解し、５％パラジウム−炭素200m
gを添加し、常温常圧で接触還元する。理論量の水素の
吸収を確認した後、触媒を濾去し、溶媒を減圧留去して
得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し
て標記の化合物385mgをジアステレオマーの混合物とし
て得た。油状物質。1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.23,1.33（total 3H,each d,J＝6Hz）， 1.36−1.98（6H,m）,3.36−4.32（5H,m）， 4.70−4.90（1H,m）,6.39（1H,ddd,J＝2.5,5.5 and 7H
z）,6.72（1H,ddd,J＝7,9 and 9.5Hz） 実施例26:2,3−ジフルオロ−６−（2,2−ジエトキシカ
ルボニルエテニル）アミノ−［［（Ｒ）−２−ヒドロキ
シプロピル］オキシ］ベンゼン（Ｘ−R,Xa＝Xb＝F,R＝E
t） 実施例25と同様に処理して6.35gの2,3−ジフルオロ−
６−ニトロ−［［（Ｒ）−２−（テトラハイドロピラン
−２−イル）プロピル］オキシ］ベンゼン（Ｉ−R,Xa＝
Xb＝F,Rc＝THP）から得た2,3−ジフルオロ−６−アミノ
−［［（Ｒ）−２−（テトラハイドロピラン−２−イ
ル）プロピル］オキシ］ベンゼン（VI−R,Xa＝Xb＝F,Rc
＝THP）を精製せずに用い、これにEMME、4.37gを加え、
常圧で150℃に加熱しながら1.5時間撹拌した。さらに減
圧下同温で30分加熱した後、無水エタノール60ml及びピ
リジニウム・トシレート640mgを加えて室温で一夜撹拌
した。エタノールを留去し残渣を酢酸エチルに溶解し
て、１規定塩酸、飽和重曹水、及び飽和塩化ナトリウム
水の準に洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮乾固して得た残渣をシリカゲルカラムクロマト
ラフィに付し、標記の化合物5.56gを得た。
7）、EP−Ａ−0,206,283） 実施例25:2,3−ジフルオロ−６−アミノ−［［（Ｒ）−
２−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシプロピ
ル］オキシ］ベンゼン（VI−R,Xa＝Xb＝F,Rc＝THP） 2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−［［（Ｒ）−２−
（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシプロピル］オ
キシ］−ベンゼン（Ｉ−R,Xa＝Xb＝F,Rc＝THP）、476mg
をエタノール20mlに溶解し、５％パラジウム−炭素200m
gを添加し、常温常圧で接触還元する。理論量の水素の
吸収を確認した後、触媒を濾去し、溶媒を減圧留去して
得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し
て標記の化合物385mgをジアステレオマーの混合物とし
て得た。油状物質。1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.23,1.33（total 3H,each d,J＝6Hz）， 1.36−1.98（6H,m）,3.36−4.32（5H,m）， 4.70−4.90（1H,m）,6.39（1H,ddd,J＝2.5,5.5 and 7H
z）,6.72（1H,ddd,J＝7,9 and 9.5Hz） 実施例26:2,3−ジフルオロ−６−（2,2−ジエトキシカ
ルボニルエテニル）アミノ−［［（Ｒ）−２−ヒドロキ
シプロピル］オキシ］ベンゼン（Ｘ−R,Xa＝Xb＝F,R＝E
t） 実施例25と同様に処理して6.35gの2,3−ジフルオロ−
６−ニトロ−［［（Ｒ）−２−（テトラハイドロピラン
−２−イル）プロピル］オキシ］ベンゼン（Ｉ−R,Xa＝
Xb＝F,Rc＝THP）から得た2,3−ジフルオロ−６−アミノ
−［［（Ｒ）−２−（テトラハイドロピラン−２−イ
ル）プロピル］オキシ］ベンゼン（VI−R,Xa＝Xb＝F,Rc
＝THP）を精製せずに用い、これにEMME、4.37gを加え、
常圧で150℃に加熱しながら1.5時間撹拌した。さらに減
圧下同温で30分加熱した後、無水エタノール60ml及びピ
リジニウム・トシレート640mgを加えて室温で一夜撹拌
した。エタノールを留去し残渣を酢酸エチルに溶解し
て、１規定塩酸、飽和重曹水、及び飽和塩化ナトリウム
水の準に洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮乾固して得た残渣をシリカゲルカラムクロマト
ラフィに付し、標記の化合物5.56gを得た。
融点:88〜90℃1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.25−1.45（9H,m）,3.54（1H,d,J＝4.5Hz）， 3.86−4.46（7H,m）,6.76−7.10（2H,m）， 8.49（1H,d,J＝1.45Hz） 実施例27:（Ｓ）−ジエチル（7,8−ジフルオロ−３−メ
チル−3,4−ジヒドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン−
４−イル）メチレンマロネート（XV−S,Xa＝Xb＝F,R＝E
t） 実施例26で得た化合物560mgを、実施例４の方法に準
じ、1.3当量のミツノブ試薬を用いて閉環反応に付し、
標記の化合物をほぼ定量的に得た。1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.22−1.42（9H,m）,3.90−4.44（7H,m）， 6.74−6.88（2H,m）,7.78（1H,s） 実施例28:2,3−ジフルオロ−６−（2,2−ジエトキシカ
ルボニルエテニル）アミノ−［［（Ｒ）−２−トシルオ
キシプロピル］オキシ］ベンゼン（XIII−R,Xa＝Xb＝F,
R＝Et） 実施例26で得た化合物2.43gを実施例５の方法に準
じ、ピリジン4.5mlに溶解して、トシルクロライド1.49g
を用いてトシル化し、標記の化合物3.26gを得た。
チル−3,4−ジヒドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン−
４−イル）メチレンマロネート（XV−S,Xa＝Xb＝F,R＝E
t） 実施例26で得た化合物560mgを、実施例４の方法に準
じ、1.3当量のミツノブ試薬を用いて閉環反応に付し、
標記の化合物をほぼ定量的に得た。1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.22−1.42（9H,m）,3.90−4.44（7H,m）， 6.74−6.88（2H,m）,7.78（1H,s） 実施例28:2,3−ジフルオロ−６−（2,2−ジエトキシカ
ルボニルエテニル）アミノ−［［（Ｒ）−２−トシルオ
キシプロピル］オキシ］ベンゼン（XIII−R,Xa＝Xb＝F,
R＝Et） 実施例26で得た化合物2.43gを実施例５の方法に準
じ、ピリジン4.5mlに溶解して、トシルクロライド1.49g
を用いてトシル化し、標記の化合物3.26gを得た。
融点:68〜69℃1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.33,1.36（each 3H,each t,J＝7Hz）， 1.50（3H,d,J＝7Hz）,2.40（3H,s）， 4.02−4.42（6H,m）,4.96（1H,sixtet−like）， 6.85−7.00（2H,m）,7.28,7.79（each 2H,each d,J＝8.
5Hz）,8.37（1H,d,J＝14.5Hz） 実施例29:（Ｓ）−ジエチル（7,8−ジフルオロ−３−メ
チル−3,4−ジヒドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン−
４−イル）メチレンマロネート（XV−S,Xa＝Xb＝F,R＝E
t） 実施例28で得た化合物791mgを炭酸カリウム207mg及び
触媒量の18−クラウン−６−エーテルを用いて実施例６
に準じた方法で閉環反応に付し、標記の化合物を定量的
に得た。油状物質。
5Hz）,8.37（1H,d,J＝14.5Hz） 実施例29:（Ｓ）−ジエチル（7,8−ジフルオロ−３−メ
チル−3,4−ジヒドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン−
４−イル）メチレンマロネート（XV−S,Xa＝Xb＝F,R＝E
t） 実施例28で得た化合物791mgを炭酸カリウム207mg及び
触媒量の18−クラウン−６−エーテルを用いて実施例６
に準じた方法で閉環反応に付し、標記の化合物を定量的
に得た。油状物質。
実施例30:2,3−ジフルオロ−６−アミノ−［［（Ｒ）−
２−ヒドロキシプロピル］オキシ］ベンゼン（IX−R,Xa
＝Xb＝Ｆ） 2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−［［（Ｒ）−２−ヒ
ドロキシプロピル］オキシ］ベンゼン（XIII−R,Xa＝Xb
＝Ｆ）、3.1gをエタノール50mlに溶解し、５％パラジウ
ム−炭素500mgを添加し、常温常圧で接触還元した。反
応終了後、触媒を濾去し溶媒を留去して得た残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィで精製し、標記の化合2.
47gを得た。
２−ヒドロキシプロピル］オキシ］ベンゼン（IX−R,Xa
＝Xb＝Ｆ） 2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−［［（Ｒ）−２−ヒ
ドロキシプロピル］オキシ］ベンゼン（XIII−R,Xa＝Xb
＝Ｆ）、3.1gをエタノール50mlに溶解し、５％パラジウ
ム−炭素500mgを添加し、常温常圧で接触還元した。反
応終了後、触媒を濾去し溶媒を留去して得た残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィで精製し、標記の化合2.
47gを得た。
融点:47〜48℃1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.21（3H,d,J＝6.5Hz）,3.25−4.30（6H,m）， 6.43（1H,ddd,J＝2.5,5.5 and 7Hz）， 7.76（1H,ddd,J＝7,9 and 9.5Hz） 実施例31:2,3−ジフルオロ−６−（2,2−ジメトキシカ
ルボニルエテニル）アミノ−［［（Ｒ）−２−ヒドロキ
シプロピル］オキシ］ベンゼン（Ｘ−R,Xa＝Xb＝F,R＝M
e） 実施例21で得た化合物9.30gより実施例８の方法に準
じて、標題化合物11.92gを得た。
ルボニルエテニル）アミノ−［［（Ｒ）−２−ヒドロキ
シプロピル］オキシ］ベンゼン（Ｘ−R,Xa＝Xb＝F,R＝M
e） 実施例21で得た化合物9.30gより実施例８の方法に準
じて、標題化合物11.92gを得た。
融点:104〜105℃1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.28（3H,d,J＝6.5Hz）,3.44（1H,d,J＝4.5Hz）， 3.79,3.87（each 3H,each s）， 6.76−7.11（2H,m）,8.52（1H,d,J＝14.5Hz） 実施例32:2,3−ジフルオロ−６−（2,2−ジメトキシカ
ルボニルエテニル）アミノ−［［（Ｒ）−２−（トシル
オキシプロピル）オキシ］ベンゼン（XIII−R,Xa＝Xb＝
F,Rd＝Ts,R＝Me） 実施例31で得た化合物10.36gより、実施例５に準じた
方法によって、標記の化合物13.52gを得た。
ルボニルエテニル）アミノ−［［（Ｒ）−２−（トシル
オキシプロピル）オキシ］ベンゼン（XIII−R,Xa＝Xb＝
F,Rd＝Ts,R＝Me） 実施例31で得た化合物10.36gより、実施例５に準じた
方法によって、標記の化合物13.52gを得た。
融点:92〜93℃1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.51（3H,d,J＝6.5Hz）,2.41（3H,s）， 3.82,3.88（each 3H,each s）， 4.07−4.44（2H,m）,4.83−5.16（1H,m）， 6.80−7.15（2H,m）,7.32,7.85（each 2H,each d,J＝8H
z）,8.46（1H,d,J＝14Hz） 実施例33:（Ｓ）−ジメチル（7,8−ジフルオロ−３−メ
チル−3,4−ジヒドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン−
４−イル）メチレンマロネート（XV−S,Xa＝Xb＝F,R＝M
e） 実施例32で得た化合物4.99gより実施例６の方法に準
じて、標記の化合物を3.12g得た。
z）,8.46（1H,d,J＝14Hz） 実施例33:（Ｓ）−ジメチル（7,8−ジフルオロ−３−メ
チル−3,4−ジヒドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン−
４−イル）メチレンマロネート（XV−S,Xa＝Xb＝F,R＝M
e） 実施例32で得た化合物4.99gより実施例６の方法に準
じて、標記の化合物を3.12g得た。
融点:108〜109℃1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.32（3H,d,J＝7Hz）,3.81,3.85（each 3H,each s）,3.
94−4.63（3H,m）， 6.80（2H,q−like）,7.82（1H,s） 実施例34:2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−［（２−ヒド
ロキシプロプル）オキシ］ベンゼン（VIII,Xa＝Xb＝
Ｆ） 水素化ナトリウム（60％）207mgを脱脂して無水トル
エン4mlに懸濁し、氷冷撹拌下にこの懸濁液に２−Ｏ−
テトラヒドロピラニルプロパン−1,2−ジオール793mgを
無水トルエン3mlに溶解した溶液を滴下し、同温度にて3
0分間撹拌した。次いで、2,3,4−トリフルオロニトロベ
ンゼン（II,Xa＝Xb＝Xc＝Ｆ）793mgを無水トルエン3ml
に溶解した溶液を氷冷撹拌下に滴下し、約５℃の外温で
24時間撹拌した。反応後、氷冷と酢酸エチルを加えて振
盪し有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウム
にて乾燥して溶媒を留去し、2,3−ジフルオロ−６−ニ
トロ−［［２−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキ
シプロピル］オキシ］ベンゼン（I,Xa＝Xb＝F,Rc＝TH
P）の粗体を定量的に得た。これは精製すること無く無
水エタノール13.5mlに溶解し、ピリジニウムトシレート
145mgを加え室温で24時間撹拌した後、１時間加熱還流
した。反応後、エタノールを留去し、残留物を酢酸エチ
ルに溶解して１規定塩酸、５％重曹水および水で洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減
圧留去して得た残留物をシリカゲルラムクロマトグラフ
ィーにて精製し、標題化合物902mgを油状物質として得
た。1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.25（3H,d,J＝6Hz）,3.00（1H,br d,J＝2.5Hz）,3.99
−4.43（3H,m）， 7.03（1H,ddd,J＝7,9 and 9.5）， 7.74（1H,ddd,J＝2.5,5.5 and 7Hz） 実施例35:2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−［［（Ｒ）−
２−ヒドロキシプロピル］オキシ］ベンゼン（VIII−R,
Xa＝Xb＝Ｆ） 水素化ナトリウム720mgを無水トルエン12mlに懸濁
し、この懸濁液に２−Ｏ−テトラヒドロピラニル−
（Ｒ）−プロパン−1,2−ジオール（III−R,Rc＝TH
P）、2.88gを無水トルエン12mlに溶解した溶液を氷冷撹
拌下に滴下し、氷冷下で30分間、室温で10分間撹拌し
た。この溶液を、2,3,4−トリフルオロニトロベンゼン
（II、Xa＝Xb＝Xc＝Ｆ）、2.66gを無水トルエン12mlに
溶解した溶液中に氷冷下で撹拌しながら滴下し、約５℃
で一夜撹拌した。反応後、氷水とベンゼンを加え振盪後
有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて
乾燥し、溶媒を減圧留去して、2,3−ジフルオロ−６−
ニトロ−［［（Ｒ）−２−（テトラヒドロピラン−２−
イル）オキシプロピル］オキシ］ベンゼン（Ｉ−R,Xa＝
Xb＝F,Rc＝THP）の粗体をて定量的に得た。これは精製
すること無く、無水エタノール38mlに溶解し、ピリジニ
ウムトシレート450mgを加え１時間化熱還流した。反応
後、エタノールを留去し、残留物を酢酸エチルに溶解
し、１規定塩酸、５％重曹水および水で洗浄した。これ
を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後溶媒を減圧留去して
得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製し、油状物質の標題化合物3.20gを得た。1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.26（3H,d,J＝6Hz）,2.89（1H,br d,J＝2.5Hz）， 3.95−4.46（3H,m）,7.03（1H,ddd,J＝7.9 and 9.5）,
7.75（1H,ddd,J＝2.5,5.5 and 7Hz）， 実施例36:2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−［［（Ｓ）−
２−ヒドロキシプロピル）オキシ］ベンゼン（VIII−S,
Xa＝Xb＝Ｆ） 実施例35の方法に準じて２−Ｏ−テトラヒドロピラニ
ル−（Ｓ）−プロパン−1,2−ジオール（III−S,Rc＝TH
P）、2.88g及び2,3,4−トリフルオロニトロベンゼン（I
I、Xa＝Xb＝Xc＝Ｆ）、2.66gとから油状の標題化合物3.
03gを得た。1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.26（3H,d,J＝6Hz）,2.88（1H,d,J＝2.5Hz）， 3.96−4.44（H,m）,7.03（1H,ddd,J＝7.9 and 9.5）,7.
75（1H,ddd,J＝2.5,5.5 and 7Hz） なお、実施例35及び36で得た化合物についてはピリジ
ン中で3,5−ジニトロベンゾイル化後、ダイセル社のキ
ラルセル・OD・カラムを使用し、エタノールを溶出溶媒
とする高速液体カラムクロマトグラフィーにて各々が単
一ピークとして観測され、ラセミ化していないことを確
認した。
94−4.63（3H,m）， 6.80（2H,q−like）,7.82（1H,s） 実施例34:2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−［（２−ヒド
ロキシプロプル）オキシ］ベンゼン（VIII,Xa＝Xb＝
Ｆ） 水素化ナトリウム（60％）207mgを脱脂して無水トル
エン4mlに懸濁し、氷冷撹拌下にこの懸濁液に２−Ｏ−
テトラヒドロピラニルプロパン−1,2−ジオール793mgを
無水トルエン3mlに溶解した溶液を滴下し、同温度にて3
0分間撹拌した。次いで、2,3,4−トリフルオロニトロベ
ンゼン（II,Xa＝Xb＝Xc＝Ｆ）793mgを無水トルエン3ml
に溶解した溶液を氷冷撹拌下に滴下し、約５℃の外温で
24時間撹拌した。反応後、氷冷と酢酸エチルを加えて振
盪し有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウム
にて乾燥して溶媒を留去し、2,3−ジフルオロ−６−ニ
トロ−［［２−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキ
シプロピル］オキシ］ベンゼン（I,Xa＝Xb＝F,Rc＝TH
P）の粗体を定量的に得た。これは精製すること無く無
水エタノール13.5mlに溶解し、ピリジニウムトシレート
145mgを加え室温で24時間撹拌した後、１時間加熱還流
した。反応後、エタノールを留去し、残留物を酢酸エチ
ルに溶解して１規定塩酸、５％重曹水および水で洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減
圧留去して得た残留物をシリカゲルラムクロマトグラフ
ィーにて精製し、標題化合物902mgを油状物質として得
た。1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.25（3H,d,J＝6Hz）,3.00（1H,br d,J＝2.5Hz）,3.99
−4.43（3H,m）， 7.03（1H,ddd,J＝7,9 and 9.5）， 7.74（1H,ddd,J＝2.5,5.5 and 7Hz） 実施例35:2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−［［（Ｒ）−
２−ヒドロキシプロピル］オキシ］ベンゼン（VIII−R,
Xa＝Xb＝Ｆ） 水素化ナトリウム720mgを無水トルエン12mlに懸濁
し、この懸濁液に２−Ｏ−テトラヒドロピラニル−
（Ｒ）−プロパン−1,2−ジオール（III−R,Rc＝TH
P）、2.88gを無水トルエン12mlに溶解した溶液を氷冷撹
拌下に滴下し、氷冷下で30分間、室温で10分間撹拌し
た。この溶液を、2,3,4−トリフルオロニトロベンゼン
（II、Xa＝Xb＝Xc＝Ｆ）、2.66gを無水トルエン12mlに
溶解した溶液中に氷冷下で撹拌しながら滴下し、約５℃
で一夜撹拌した。反応後、氷水とベンゼンを加え振盪後
有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて
乾燥し、溶媒を減圧留去して、2,3−ジフルオロ−６−
ニトロ−［［（Ｒ）−２−（テトラヒドロピラン−２−
イル）オキシプロピル］オキシ］ベンゼン（Ｉ−R,Xa＝
Xb＝F,Rc＝THP）の粗体をて定量的に得た。これは精製
すること無く、無水エタノール38mlに溶解し、ピリジニ
ウムトシレート450mgを加え１時間化熱還流した。反応
後、エタノールを留去し、残留物を酢酸エチルに溶解
し、１規定塩酸、５％重曹水および水で洗浄した。これ
を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後溶媒を減圧留去して
得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製し、油状物質の標題化合物3.20gを得た。1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.26（3H,d,J＝6Hz）,2.89（1H,br d,J＝2.5Hz）， 3.95−4.46（3H,m）,7.03（1H,ddd,J＝7.9 and 9.5）,
7.75（1H,ddd,J＝2.5,5.5 and 7Hz）， 実施例36:2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−［［（Ｓ）−
２−ヒドロキシプロピル）オキシ］ベンゼン（VIII−S,
Xa＝Xb＝Ｆ） 実施例35の方法に準じて２−Ｏ−テトラヒドロピラニ
ル−（Ｓ）−プロパン−1,2−ジオール（III−S,Rc＝TH
P）、2.88g及び2,3,4−トリフルオロニトロベンゼン（I
I、Xa＝Xb＝Xc＝Ｆ）、2.66gとから油状の標題化合物3.
03gを得た。1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.26（3H,d,J＝6Hz）,2.88（1H,d,J＝2.5Hz）， 3.96−4.44（H,m）,7.03（1H,ddd,J＝7.9 and 9.5）,7.
75（1H,ddd,J＝2.5,5.5 and 7Hz） なお、実施例35及び36で得た化合物についてはピリジ
ン中で3,5−ジニトロベンゾイル化後、ダイセル社のキ
ラルセル・OD・カラムを使用し、エタノールを溶出溶媒
とする高速液体カラムクロマトグラフィーにて各々が単
一ピークとして観測され、ラセミ化していないことを確
認した。
参考例Ａ−４ Ａ−4.1:O−（テトラヒドピラン−２−イル）−（Ｒ）
−乳酸メチルエステル （Ｒ）−（＋）−乳酸メチル（ダイセル株式会社
製）、156.15g、2,3−ジヒドラピラン151.42gおよびカ
ンファ−10−スルホン酸17.42gを無水1,2−ジクロロエ
タン750mlに氷冷下に溶解し、同温度で一夜撹拌した。
反応後、1,2−ジクロロエタン900mlを加え、飽和重曹
水、水、飽和塩化ナトリウム水の順に洗い、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、標記の化
合物を定量的に得た。油状物質。
−乳酸メチルエステル （Ｒ）−（＋）−乳酸メチル（ダイセル株式会社
製）、156.15g、2,3−ジヒドラピラン151.42gおよびカ
ンファ−10−スルホン酸17.42gを無水1,2−ジクロロエ
タン750mlに氷冷下に溶解し、同温度で一夜撹拌した。
反応後、1,2−ジクロロエタン900mlを加え、飽和重曹
水、水、飽和塩化ナトリウム水の順に洗い、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、標記の化
合物を定量的に得た。油状物質。
Ａ−4.2:2−Ｏ−（テトラヒドロピラン−２−イル）−
（Ｒ）−プロパン−1,2−ジオール（III−R,Rc＝THP） 無水1,2−ジクロロエタン750mlに水素化ホウ素ナトリ
ウム85.12gを懸濁させ、撹拌下に、Ａ−4.1で得た化合
物をメタノール243mlに溶解した溶液を内温30℃以下に
保って滴下した。次いで同温度でメタノール122mlを滴
下した。室温で１時間撹拌し、反応液に水2200mlを加え
しばらく撹拌後、有機層を分離した。水槽を1,2−ジク
ロロエタンで抽出して、有機層を合した。有機層を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
にて乾燥した。溶媒を減圧留去して、残渣を減圧蒸留し
て標記の化合物174gを得た。
（Ｒ）−プロパン−1,2−ジオール（III−R,Rc＝THP） 無水1,2−ジクロロエタン750mlに水素化ホウ素ナトリ
ウム85.12gを懸濁させ、撹拌下に、Ａ−4.1で得た化合
物をメタノール243mlに溶解した溶液を内温30℃以下に
保って滴下した。次いで同温度でメタノール122mlを滴
下した。室温で１時間撹拌し、反応液に水2200mlを加え
しばらく撹拌後、有機層を分離した。水槽を1,2−ジク
ロロエタンで抽出して、有機層を合した。有機層を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
にて乾燥した。溶媒を減圧留去して、残渣を減圧蒸留し
て標記の化合物174gを得た。
いずれも、各種機器データは参考例Ａ−３にて得られ
たものに一致した。
たものに一致した。
実施例37:2,3−ジフルオロ−６−（2,2−ジエトキシカ
ルボニルエテニル）アミノ−［（Ｒ）−２−（メタンス
ルホニルオキシプロピル）オキシ］ベンゼン（XIII−R,
Xa＝Xb＝Ｆ、Rd＝CH3SO2−、Ｒ＝Et） 実施例26と同様にして得た化合物（Ｘ−R,Xa＝Xb＝F,
R＝Et）、3.00gをピリジン15mlに溶解し、氷冷撹拌下に
メタンスルホニルクロライド1.01gを加え、室温で２時
間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を1,2−ジクロロ
エタンにて抽出した。抽出液を、1N塩酸、５％炭酸水素
ナトリウム水溶液、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。乾燥した有機層にシリカゲル1.5gを加え、
30分撹拌した後、不溶物を濾去した。溶媒を減圧留去
し、残渣をジイソプロピルエーテルで結晶化させた後集
めた。標記の化合物3.21gを得た。
ルボニルエテニル）アミノ−［（Ｒ）−２−（メタンス
ルホニルオキシプロピル）オキシ］ベンゼン（XIII−R,
Xa＝Xb＝Ｆ、Rd＝CH3SO2−、Ｒ＝Et） 実施例26と同様にして得た化合物（Ｘ−R,Xa＝Xb＝F,
R＝Et）、3.00gをピリジン15mlに溶解し、氷冷撹拌下に
メタンスルホニルクロライド1.01gを加え、室温で２時
間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を1,2−ジクロロ
エタンにて抽出した。抽出液を、1N塩酸、５％炭酸水素
ナトリウム水溶液、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。乾燥した有機層にシリカゲル1.5gを加え、
30分撹拌した後、不溶物を濾去した。溶媒を減圧留去
し、残渣をジイソプロピルエーテルで結晶化させた後集
めた。標記の化合物3.21gを得た。
融点:77〜80℃1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.22−1.47（6H,m）,1.58（3H,d,J＝7Hz）， 1.50（3H,d,J＝7Hz）,3.13（3H,s）， 3.98−4.60（6H,m）,4.95−5.35（1H,m）， 6.79−7.14（2H,m）,8.41（1H,d,J＝13.5Hz） 元素分析（％）:C18H23NO8SF2として 計算値 C 47.89 H 5.13 N 3.10 測定値 C 47.84 H 4.97 N 3.02 実施例38:2,3−ジフルオロ−６−（2,2−ジエトキシカ
ルボニルエテニル）アミノ−［（Ｒ）−２−（メタンス
ルホニルオキシプロピル）オキシ］ベンゼン（XIII−R,
Xa＝Xb＝Ｆ、Rd＝CH3SO2−、Ｒ＝Et） 実施例26と同様にして得た化合物（Ｘ−R,Xa＝Xb＝F,
R＝Et）、3.00gを1,2−ジクロロエタン30mlに溶解し、
氷冷撹拌下にトリエチルアミン0.98gを加え、さらに同
温度でメタンスルホニルクロライド1.01gを撹拌下に加
えた。室温で２時間撹拌して不溶物を濾去した。濾液を
1,2−ジクロロエタンにて希釈し水洗後無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。乾燥した有機層にシリカゲル1.5gを
加え、30分間撹拌した後、不溶物を濾去した。溶媒を減
圧留去し、残渣をジイソプロピルエーテルより結晶化後
濾取した。標記の化合物3.27gを得た。融点、1H−NMRの
データは実施例37のそれと一致した。
ルボニルエテニル）アミノ−［（Ｒ）−２−（メタンス
ルホニルオキシプロピル）オキシ］ベンゼン（XIII−R,
Xa＝Xb＝Ｆ、Rd＝CH3SO2−、Ｒ＝Et） 実施例26と同様にして得た化合物（Ｘ−R,Xa＝Xb＝F,
R＝Et）、3.00gを1,2−ジクロロエタン30mlに溶解し、
氷冷撹拌下にトリエチルアミン0.98gを加え、さらに同
温度でメタンスルホニルクロライド1.01gを撹拌下に加
えた。室温で２時間撹拌して不溶物を濾去した。濾液を
1,2−ジクロロエタンにて希釈し水洗後無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。乾燥した有機層にシリカゲル1.5gを
加え、30分間撹拌した後、不溶物を濾去した。溶媒を減
圧留去し、残渣をジイソプロピルエーテルより結晶化後
濾取した。標記の化合物3.27gを得た。融点、1H−NMRの
データは実施例37のそれと一致した。
実施例39:（Ｓ）−ジエチル（7,8−ジフルオロ−３−メ
チル−3,4−ジヒドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン−
４−イル）メチレンマロネート（XV−S,Xa＝Xb＝F,R＝E
t） 実施例37と同様にして得た化合物3.00gを無水DMF、15
mlに溶解し、炭酸カリウム0.92gを加え、80℃で２時間
撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルで抽出
し、抽出液を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、標記の化合物2.14gを得た。
機器データは標品のそれと一致した。
チル−3,4−ジヒドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン−
４−イル）メチレンマロネート（XV−S,Xa＝Xb＝F,R＝E
t） 実施例37と同様にして得た化合物3.00gを無水DMF、15
mlに溶解し、炭酸カリウム0.92gを加え、80℃で２時間
撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルで抽出
し、抽出液を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、標記の化合物2.14gを得た。
機器データは標品のそれと一致した。
実施例40:（Ｓ）−ジエチル（7,8−ジフルオロ−３−メ
チル−3,4−ジヒドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン−
４−イル）メチレンマロネート（XV−S,Xa＝Xb＝F,R＝E
t） 実施例37と同様にして得た化合物3.09g、イソプロパ
ノール30ml、炭酸カリウム0.95gの混合物を４時間加熱
還流した。溶媒を減圧留去し、残渣を1,2−ジクロロエ
タンで抽出し、抽出液を水洗して無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、標記の化合物2.17g
を得た。機器データは標品のそれと一致した。
チル−3,4−ジヒドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン−
４−イル）メチレンマロネート（XV−S,Xa＝Xb＝F,R＝E
t） 実施例37と同様にして得た化合物3.09g、イソプロパ
ノール30ml、炭酸カリウム0.95gの混合物を４時間加熱
還流した。溶媒を減圧留去し、残渣を1,2−ジクロロエ
タンで抽出し、抽出液を水洗して無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、標記の化合物2.17g
を得た。機器データは標品のそれと一致した。
実施例41:2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−［（Ｒ）−２
−メタンスルホニルオキシプロピル］オキシベンゼン
（XI−R,Xa＝Xb＝F,Rd＝CH3SO2−） 2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−［［（Ｒ）−２−ヒ
ドロキシプロピル］オキシ］ベンゼン（VIII−R,Xa＝Xb
＝Ｆ）、10.00gをピリジン27mlに溶解し、氷冷撹拌下に
メタンスルホニルクロライド5.41gを４分で滴下し、同
温で２分撹拌後、室温で70分撹拌した。溶媒を減圧留去
し、残渣を1,2−ジクロロエタン（180ml）にて抽出し
た。抽出液を、希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水（いずれも90mlで、各々２回宛）で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付して
精製し、油状の標記の化合物12.4gを得た。1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.50（3H,d,J＝6.4Hz）,3.00（3H,s）， 4.35（2H,m）,5.10（1H,m）， 7.05（1H,ddd,J＝7.0,9.0 and 9.3Hz） 7.70（1H,ddd,J＝2.4,5.4,9.3Hz）， 実施例42:（Ｓ）−（−）−7,8−ジフルオロ−3,4−ジ
ヒドロ−３−メチル−2H−［1,4］ベンズオキサジン（X
IV−S,Xa＝Xb＝Ｆ） 実施例41で得た化合物1.56gをイソプロピルアルコー
ルと酢酸エチルの1:1の混合溶媒30mlに溶解し、５％パ
ラジウム−炭素520mgを添加し、常温常圧で接触還元し
た。反応終了後、触媒を濾去し溶媒を減圧留去して、2,
3−ジフルオロ−６−アミノ−［（Ｒ）−２−メタンス
ルホニルオキシプロピル］−オキシベンゼンの粗体を得
る。このものをジメチルアセトアミド15mlに溶解し、炭
酸カリウム690mgを加え80℃で48時間撹拌した。溶媒を
減圧留去し、残渣を酢酸エチル（100ml）で抽出し、抽
出液を水洗して（30mlで３回）無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、標記の化合物759mgを
得た。機器データは標品のそれと一致した。
−メタンスルホニルオキシプロピル］オキシベンゼン
（XI−R,Xa＝Xb＝F,Rd＝CH3SO2−） 2,3−ジフルオロ−６−ニトロ−［［（Ｒ）−２−ヒ
ドロキシプロピル］オキシ］ベンゼン（VIII−R,Xa＝Xb
＝Ｆ）、10.00gをピリジン27mlに溶解し、氷冷撹拌下に
メタンスルホニルクロライド5.41gを４分で滴下し、同
温で２分撹拌後、室温で70分撹拌した。溶媒を減圧留去
し、残渣を1,2−ジクロロエタン（180ml）にて抽出し
た。抽出液を、希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水（いずれも90mlで、各々２回宛）で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付して
精製し、油状の標記の化合物12.4gを得た。1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.50（3H,d,J＝6.4Hz）,3.00（3H,s）， 4.35（2H,m）,5.10（1H,m）， 7.05（1H,ddd,J＝7.0,9.0 and 9.3Hz） 7.70（1H,ddd,J＝2.4,5.4,9.3Hz）， 実施例42:（Ｓ）−（−）−7,8−ジフルオロ−3,4−ジ
ヒドロ−３−メチル−2H−［1,4］ベンズオキサジン（X
IV−S,Xa＝Xb＝Ｆ） 実施例41で得た化合物1.56gをイソプロピルアルコー
ルと酢酸エチルの1:1の混合溶媒30mlに溶解し、５％パ
ラジウム−炭素520mgを添加し、常温常圧で接触還元し
た。反応終了後、触媒を濾去し溶媒を減圧留去して、2,
3−ジフルオロ−６−アミノ−［（Ｒ）−２−メタンス
ルホニルオキシプロピル］−オキシベンゼンの粗体を得
る。このものをジメチルアセトアミド15mlに溶解し、炭
酸カリウム690mgを加え80℃で48時間撹拌した。溶媒を
減圧留去し、残渣を酢酸エチル（100ml）で抽出し、抽
出液を水洗して（30mlで３回）無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、標記の化合物759mgを
得た。機器データは標品のそれと一致した。
Claims (10)
- 【請求項１】式 （式中、Raはニトロ基、アミノ基、保護基を有するアミ
ノ基、または−NHCH＝Ｃ（COO−低級アルキル）２を意
味し、Rbは水素原子、水酸基の保護基または置換スルホ
ニル基を意味する。XaおよびXbは各々独立にハロゲン原
子を意味する。） で表わされる化合物 - 【請求項２】ラセミ体または光学活性体である請求項１
に記載の化合物 - 【請求項３】光学活性体が（Ｒ）−体である請求項２に
記載の化合物 - 【請求項４】Raが−NHC＝Ｃ（COOC2H5）２である請求項
１、２または３に記載の化合物 - 【請求項５】Raが−NHC＝Ｃ（COOCH3）２である請求項
１、２または３に記載の化合物 - 【請求項６】Rbがパラトルエンスルホニル基である請求
項１、２、３、４または５に記載の化合物 - 【請求項７】Rbがメタンスルホニル基である請求項請求
項１、２、３、４または５に記載の化合物 - 【請求項８】XaおよびXbがともにフッ素原子である請求
項１、２、３、４、５、６または７に記載の化合物 - 【請求項９】式II （式中、Xa、Xb、およびXcは各々独立にハロゲン原子を
意味する。） で表わされる化合物に式III HOCH2CH（CH3）ORc III （式中、Rcは水酸基の保護基を意味する。） で表わされる1,2−プロパンジオール誘導体を反応させ
ることを特徴とする式Ｉ （式中、Rc、XaおよびXbは各々独立にハロゲン原子を意
味する。） で表わされる化合物の製法 - 【請求項１０】式IV （式中、XaおよびXbは各々独立にハロゲン原子を意味す
る。） で表わされる化合物に式 XfCH2CH（CH3）ORc Ｖ （式中、Rcは水酸基の保護基を意味し、Xfは水酸基、ハ
ロゲン原子または置換スルホニルオキシ基を意味する） で表わされる化合物を反応させることを特徴とする式Ｉ （式中、Rc、XaおよびXbは前記の定義に同じ） で表わされる化合物の製法
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|---|---|---|---|
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Cited By (1)
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-
1988
- 1988-12-23 JP JP63325375A patent/JP2612327B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (3)
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|---|---|---|---|---|
| EP2218722A2 (en) | 1999-09-08 | 2010-08-18 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Process for producing benzoxazine derivative and production intermediate thereof |
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