FR2751651A1 - Derives de 3-(benzo[b]thien-3-yl)oxazolidin-2-one, leur procede de preparation et leur application en therapeutique - Google Patents
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Abstract
Dérivés de 3-(benzo[b]thién-3-yl) oxazolidin-2-one de formule générale (I): (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle: R1 est un groupe alkyle, hydroxyalkyle, fluoroalkyle, hydroxyfluoroalkyle ou un groupe phénylméthyle substitué ou non, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. Application en thérapeutique.
Description
La présente invention a pour objet des dérivés de 3-(benzo[b]thién-3-yl)oxazolidin-2-one de formule générale (I)
dans laquelle
R1 est un groupe alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, hydroxyalkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, fluoroalkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, hydroxyfluoroalkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe phénylméthyle substitué ou non par un atome d'halogène ou par un groupe alkoxy, nitrile ou nitro, et
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
dans laquelle
R1 est un groupe alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, hydroxyalkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, fluoroalkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, hydroxyfluoroalkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe phénylméthyle substitué ou non par un atome d'halogène ou par un groupe alkoxy, nitrile ou nitro, et
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
Selon un aspect particulièrement avantageux de l'invention,
R1 est choisi dans le groupe constitué par le n-butyle, le 4,4,4-trifluoro-n-butyle, le 4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-nbutyle et le groupe phénylméthyle.
R1 est choisi dans le groupe constitué par le n-butyle, le 4,4,4-trifluoro-n-butyle, le 4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-nbutyle et le groupe phénylméthyle.
Dans le cadre de la présente invention: * un groupe alkyle est un groupe aliphatique, saturé, linéaire ou ramifié.
* un groupe alkoxy est un groupe OR3 où R3 est un groupe alkyle.
* un groupe fluoroalkyle est un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, dont l'un au moins des atomes de carbone est substitué par un ou plusieurs atomes de fluor.
* un groupe hydroxyfluoroalkyle est un groupe fluroalkyle tel que défini ci-dessus, dont l'un des atomes de carbone est substitué par un groupe hydroxy.
Les composés de formule (I) comportent un ou deux atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces différentes formes, ainsi que leurs mélanges, en particulier leur mélange racémique, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon le procédé représenté en annexe 1, qui consiste à traiter un dérivé (benzo[b]thièn-3-yl)carbamate d'éthyle de formule (II), où R1 a l'une des significations donnée pour la formule (I), par la 4-(méthoxyméthyl)-l,3-dioxolan-2-one de formule (III) en présence de carbonate de potassium, pour obtenir un composé de formule (Ia). Ce dernier est un composé de formule (I) selon l'invention pour lequel R2 représente un groupe méthyle et R1 a l'une des significations donnée pour la formule (I).
Les composés de formule (Ia) peuvent être utilisés pour préparer les composés de formule (Ib). Ces derniers sont des composés de formule (I) selon l'invention pour lesquels R2 représente un atome d'hydrogène et R1 a l'une des significations donnée pour la formule (I). Pour ce faire, on procède à la déméthylation d'un composé de formule (Ia) au moyen d'un acide de Lewis tel que le tribromure de bore dans un solvant protique tel le dichlorométhane.
Les composés de formule (I) pour lesquels le groupe R1 est un groupe comprenant une fonction hydroxyle, peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule (II) comportant un tel groupe R1 avec un composé de formule (III), ladite fonction hydroxyle étant préalablement protégée de manière classique pour l'homme de métier, par un groupement protecteur tel que le t-butyldiméthylsilyle. Après préparation du composé de formule (Ia), on peut procéder à l'élimination du groupe protecteur de la fonction hydroxyle au moyen, par exemple, de fluorure de tétra-n-butylammonium, dans un solvant organique comme le tétrahydrofurane.
Les composés de formule (II) peuvent être préparés selon le procédé représenté en annexe 2, en faisant réagir le composé (6-hydroxybenzo[b]thién-3-yl)carbamate d'éthyle de formule (IV) avec un composé de formule R1X, dans laquelle R1 est défini comme précédemment, et X est un atome d'halogène, notamment le brome, ou un groupe labile tel que méthylsulfonyloxy (mésyloxy) ou p-toluènesulfonyloxy (tosyloxy). On peut procéder à cette réaction en présence d'une base comme le carbonate de potassium, dans un solvant polaire aprotique tel que l'acétonitrile. La température réactionnelle peut être la température de reflux du solvant.
Le composé de formule (IV) peut être préparé en traitant le (6-méthoxybenzo [b] thién-3-yl) carbamate d'éthyle de formule (V) par un acide de Lewis tel le tribromure de bore, dans un solvant organique comme le dichlorométhane. La température mise en oeuvre lors de ce traitement peut être comprise entre -20 C et 200C.
Le composé de formule (V) peut etre préparé par décarboxylation de 1 'acide 3-[(éthoxycarbonyl)amino]-6méthoxybenzo[b]thiophène-2-carboxylique de formule (VI), par chauffage à une température voisine du point de fusion de ce dernier, voire à une température supérieure audit point de fusion.
Le composé de formule (VI) peut être préparé par saponification du 3-[(éthoxycarbonyl)amino]-6-méthoxybenzo [b]thiophène-2-carboxylate de méthyle de formule (VII), au moyen d'une base comme l'hydroxyde de potassium en milieu alcoolique. La réaction de saponification peut être réalisée à une température comprise entre OOC et la température de reflux du solvant.
Le composé de formule (VII) peut être préparé en faisant réagir le 3-amino-6-méthoxybenzo [b] thiophène-2-carboxylate de méthyle de formule (VIII) avec du chloroformiate d'éthyle. On peut effectuer cette réaction en présence d'une base comme le carbonate de potassium, dans un solvant tel le toluène. Cette réaction peut etre réalisée à la température de reflux du solvant.
Le composé de formule (VIII) peut être préparé en faisant réagir le 3-nitro-4-cyanoanisole de formule (IX) avec du thioglycolate de méthyle. On peut effectuer cette réaction en présence d'une base comme l'hydroxyde de potassium, dans un solvant tel le N,N-diméthylformamide. Cette réaction peut être réalisée à OOC.
Le composé de formule (IX) est connu. Il peut être préparé selon le procédé décrit par A.H. Cook et al., J. Chem.Soc., 1945, 68, 864.
Les énantiomères 5(R) et 5(S) des composés de formule (I) sont préparés respectivement à partir des énantiomères(S) et (R) de la 4-méthoxyméthyl-1,3-dioxolane-2-one de formule (III), selon le procédé décrit ci-dessus.
La(S) -4-méthoxyméthyl-i,3-dioxolane-2-one est un composé connu dont la préparation est décrite dans le brevet
EP 0511 031.
EP 0511 031.
La (R) -4-méthoxyméthyl-1,3-dioxolane-2-one est préparée selon la même méthode, à partir du (R)-2,2-diméthyl-1,3-dioxolan-4méthanol.
Les exemples qui suivent ont pour but d'illustrer la préparation de quelques composés de 1 invention. Les microanalyses élémentaires, et les spectres R.M.N. confirment les structures des composés obtenus.
Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du mot, et le tiret "~" ne sert que pour la coupure en fin de ligne il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace.
Exemple 1 : (R) -5- (méthoxyméthyl) -3-[6- (phénylméthoxy)benzo [b] thién-3-yl] oxazolidin-2-one 1.1. (R) -4- (méthoxyméthyl)-2,2-diméthyl-1,3-dioxolane
Dans un réacteur de 6 litres muni d'un réfrigérant, d'une sonde de température et d'une ampoule d'addition, on introduit 420 ml d'eau déminéralisée et 420 g (10,5 mol) d'hydroxyde de sodium en pastilles. A la solution agitée à 20"C, on ajoute 2,3 1 de dichlorométhane, 396 g (3,00 mol) de (R) -2,2- diméthyl-1,3-dioxolane-4-méthanol ([a]20 = - 11" ; c = 4 méthanol) et 20,5 g (0, 090 mol) de chlorure de benzyltri éthylammonium. On ajoute ensuite 567 g (4,50 mol) de sulfate de diméthyle en 50 min., en maintenant la température en dessous de 30"C. On agite le mélange pendant 18 heures puis on ajoute 1 litre d'eau. On sépare la phase organique et on la lave avec 0,5 1 d'eau. On réextrait les phases aqueuses avec 3 1 de dichlorométhane puis on réunit les phases organiques, on les filtre et on les concentre par distillation sous pression réduite. On obtient 496 g de produit.
Dans un réacteur de 6 litres muni d'un réfrigérant, d'une sonde de température et d'une ampoule d'addition, on introduit 420 ml d'eau déminéralisée et 420 g (10,5 mol) d'hydroxyde de sodium en pastilles. A la solution agitée à 20"C, on ajoute 2,3 1 de dichlorométhane, 396 g (3,00 mol) de (R) -2,2- diméthyl-1,3-dioxolane-4-méthanol ([a]20 = - 11" ; c = 4 méthanol) et 20,5 g (0, 090 mol) de chlorure de benzyltri éthylammonium. On ajoute ensuite 567 g (4,50 mol) de sulfate de diméthyle en 50 min., en maintenant la température en dessous de 30"C. On agite le mélange pendant 18 heures puis on ajoute 1 litre d'eau. On sépare la phase organique et on la lave avec 0,5 1 d'eau. On réextrait les phases aqueuses avec 3 1 de dichlorométhane puis on réunit les phases organiques, on les filtre et on les concentre par distillation sous pression réduite. On obtient 496 g de produit.
1.2. (S)-3-méthoxypropane-1,2-diol
On chauffe à 60"C, sous agitation, un mélange des 496 g de produit obtenu à l'étape précédente dans 220 ml d'eau déminéralisée, puis on ajoute 1,5 ml d'acide chlorhydrique à 36 %. On maintient le chauffage pendant 40 min., puis on amène le milieu à pH 8-9 par addition de 19 ml de triéthylamine. On évapore le solvant sous une pression de 5,2 kPa, à une température inférieure à 70 C puis on distille le résidu à 61"C sous une pression de 13 Pa. On obtient 246 g de produit.
On chauffe à 60"C, sous agitation, un mélange des 496 g de produit obtenu à l'étape précédente dans 220 ml d'eau déminéralisée, puis on ajoute 1,5 ml d'acide chlorhydrique à 36 %. On maintient le chauffage pendant 40 min., puis on amène le milieu à pH 8-9 par addition de 19 ml de triéthylamine. On évapore le solvant sous une pression de 5,2 kPa, à une température inférieure à 70 C puis on distille le résidu à 61"C sous une pression de 13 Pa. On obtient 246 g de produit.
[a320 = + 5,8 (c= 4 ; méthanol).
1.3. (R)-4-(méthoxyméthyl)-1,3-dioxolan-2-one
Dans un ballon muni d'une ampoule à addition et d'un montage à distiller, on introduit 245 g (3,31 mol) de (S)-3-méthoxy propane-1,2-diol et 560 ml (4,62 mol) de diéthylcarbonate. On chauffe le mélange à 95"C puis on ajoute une solution de méthylate de sodium obtenue à partir de 10 ml de méthanol et de 0,5 g (0,02 mol) de sodium. On distille pendant 2 heures l'éthanol formé au cours de la réaction (température de masse : 95 à 112"C ; température de colonne : 82 à 780C), puis on refroidit le mélange et on le distille sous une pression de 13 Pa pour séparer l'excès de diéthylcarbonate. On obtient 267 g de produit.
Dans un ballon muni d'une ampoule à addition et d'un montage à distiller, on introduit 245 g (3,31 mol) de (S)-3-méthoxy propane-1,2-diol et 560 ml (4,62 mol) de diéthylcarbonate. On chauffe le mélange à 95"C puis on ajoute une solution de méthylate de sodium obtenue à partir de 10 ml de méthanol et de 0,5 g (0,02 mol) de sodium. On distille pendant 2 heures l'éthanol formé au cours de la réaction (température de masse : 95 à 112"C ; température de colonne : 82 à 780C), puis on refroidit le mélange et on le distille sous une pression de 13 Pa pour séparer l'excès de diéthylcarbonate. On obtient 267 g de produit.
[a]20 = + 30,3 (c = 1 ; dichlorométhane).
1.4. 3-amino-6-méthoxybenzo [b] thiophène-2-carboxylate de méthyle
A un mélange de 36,3 g (0,204 mole) de 3-nitro-4-cyanoanisole et de 26 g (0,245 mole) de thioglycolate de méthyle dans 400 ml de N,N-diméthylformamide, on ajoute une solution de 20,3 g (0,363 mole) d'hydroxyde de potassium dans 100 ml d'eau, en maintenant la température à 0 C. On laisse le mélange sous agitation à OOC pendant 20 min, puis on verse dans un mélange d'eau et de glace. On filtre ensuite le précipité, on le rince à l'eau et on le sèche. Le produit est dissout dans un mélange de dichlorométhane et de tétrahydrofurane,puis on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on la concentre sous pression réduite et on triture le résidu dans du dichlorométhane.
A un mélange de 36,3 g (0,204 mole) de 3-nitro-4-cyanoanisole et de 26 g (0,245 mole) de thioglycolate de méthyle dans 400 ml de N,N-diméthylformamide, on ajoute une solution de 20,3 g (0,363 mole) d'hydroxyde de potassium dans 100 ml d'eau, en maintenant la température à 0 C. On laisse le mélange sous agitation à OOC pendant 20 min, puis on verse dans un mélange d'eau et de glace. On filtre ensuite le précipité, on le rince à l'eau et on le sèche. Le produit est dissout dans un mélange de dichlorométhane et de tétrahydrofurane,puis on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on la concentre sous pression réduite et on triture le résidu dans du dichlorométhane.
On obtient ainsi 26,2 g de produit sous forme d'une poudre beige clair.
Point de fusion : 170"C.
1.5. 3- [ (éthoxycarbonyl) amino]-6-méthoxybenzo[b]thiophène-2- carboxylate de méthyle
On chauffe à reflux, pendant trois heures, un mélange de 27,4 g (0,115 mole) de 3-amino-6-méthoxybenzo[b] thiophène-2- carboxylate de méthyle, de 38 g (0,275 mole) de carbonate de potassium et de 13,2 ml (0,138 mole) de chloroformiate d'éthyle dans 330 ml de toluène.
On chauffe à reflux, pendant trois heures, un mélange de 27,4 g (0,115 mole) de 3-amino-6-méthoxybenzo[b] thiophène-2- carboxylate de méthyle, de 38 g (0,275 mole) de carbonate de potassium et de 13,2 ml (0,138 mole) de chloroformiate d'éthyle dans 330 ml de toluène.
On ajoute alors 7 ml (0,069 mole) de chloroformiate d'éthyle et on laisse chauffer à reflux pendant encore sept heures, sous agitation. On dilue ensuite le mélange avec du dichlorométhane et on le lave à l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On recristallise dans un mélange d'isopropanol et d'éther diisopropylique.
On obtient 31,2 g de produit.
Point de fusion : 137"C.
1.6. acide 3-[(éthoxycarbonyl)amino]-6-méthoxybenzo [b] thiophène-2-carboxylique
A une solution de 31,4 g (0,101 mol) de 3-[(éthoxycarbonyl) amino]-6-méthoxybenzo[b]thiophène-2-carboxylate de méthyle dans 230 ml d'éthanol, on ajoute 92 ml d'une solution éthanolique d'hydroxyde de potassium à 10 %. On chauffe le mélange à 60"C pendant 10 minutes, puis on le verse sur de l'eau glacée. Le mélange est acidifié par addition d'une solution 6N d'acide chlorhydrique et le précipité formé est filtré, rincé à l'eau et séché sous pression réduite. Le solide est trituré dans de l'éthanol. On récupère 22,8 g de produit.
A une solution de 31,4 g (0,101 mol) de 3-[(éthoxycarbonyl) amino]-6-méthoxybenzo[b]thiophène-2-carboxylate de méthyle dans 230 ml d'éthanol, on ajoute 92 ml d'une solution éthanolique d'hydroxyde de potassium à 10 %. On chauffe le mélange à 60"C pendant 10 minutes, puis on le verse sur de l'eau glacée. Le mélange est acidifié par addition d'une solution 6N d'acide chlorhydrique et le précipité formé est filtré, rincé à l'eau et séché sous pression réduite. Le solide est trituré dans de l'éthanol. On récupère 22,8 g de produit.
Point de fusion : 260"C.
1.7. (6-méthoxybenzo[b]thién-3-yl)carbamate d'éthyle
On chauffe 11,4 g d'acide 3-[(éthoxycarbonyl)amino]-6 méthoxybenzo[b]thiophène-2-carboxylique à 220-225"C. On obtient une gomme vitreuse que l'on reprend par du tétrahydrofurane jusqu'à dissolution. On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu sur colonne de silice avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane 10/90. On obtient 19,4 g de produit.
On chauffe 11,4 g d'acide 3-[(éthoxycarbonyl)amino]-6 méthoxybenzo[b]thiophène-2-carboxylique à 220-225"C. On obtient une gomme vitreuse que l'on reprend par du tétrahydrofurane jusqu'à dissolution. On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu sur colonne de silice avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane 10/90. On obtient 19,4 g de produit.
Point de fusion : 88"C.
1.8. (6-hydroxybenzo[b]thién-3-yl)carbamate d'éthyle
On ajoute à une solution de 7,7 g (0,031 mole) de (6-méthoxy, benzo[b]thién-3-yl)carbamate d'éthyle dans 80 ml de dichlorométhane, 46 ml d'une solution 1M de tribromure de bore (0,046 mole) dans du dichlorométhane, tout en maintenant la température à OOC. On laisse revenir à la température ambiante et on ajoute 15 ml d'une solution 1M de tribromure de bore (0,015 mole) dans du dichlorométhane. On agite pendant 180 min., on neutralise avec une solution diluée d'hydroxyde d'ammonium et on filtre le précipité obtenu. On lave ce dernier à l'eau et on le sèche. On purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice avec du dichlorométhane.
On ajoute à une solution de 7,7 g (0,031 mole) de (6-méthoxy, benzo[b]thién-3-yl)carbamate d'éthyle dans 80 ml de dichlorométhane, 46 ml d'une solution 1M de tribromure de bore (0,046 mole) dans du dichlorométhane, tout en maintenant la température à OOC. On laisse revenir à la température ambiante et on ajoute 15 ml d'une solution 1M de tribromure de bore (0,015 mole) dans du dichlorométhane. On agite pendant 180 min., on neutralise avec une solution diluée d'hydroxyde d'ammonium et on filtre le précipité obtenu. On lave ce dernier à l'eau et on le sèche. On purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice avec du dichlorométhane.
On obtient 6 g de produit.
Point de fusion: 159-160"C.
1.9. [6-(phénylméthoxy)benzo[b]thién-3-yl]carbamate d'éthyle
On fait chauffer à reflux, pendant 11 heure, un mélange comprenant 2 g (8,4 mmoles) de (6-hydroxybenzo[b]thién-3yl)carbamate d'éthyle, 2,16 g (12,6 mmoles) de bromure de benzyle et 2,3 g (16,8 mmoles) de carbonate de potassium dans 30 ml d'acétonitrile.
On fait chauffer à reflux, pendant 11 heure, un mélange comprenant 2 g (8,4 mmoles) de (6-hydroxybenzo[b]thién-3yl)carbamate d'éthyle, 2,16 g (12,6 mmoles) de bromure de benzyle et 2,3 g (16,8 mmoles) de carbonate de potassium dans 30 ml d'acétonitrile.
On filtre, on évapore le solvant sous pression réduite et on triture le résidu dans de l'éther de pétrole.
On obtient 2,3 g de produit.
Point de fusion: 129-130"C.
1.10.(R)-5-(méthoxyméthyl)-3-[6-(phénylméthoxy)benzo [b] thién- 3-yl]oxazolidin-2-one
On porte à 1400C un mélange comprenant 1,1 g (3,36 mmoles) de [6- (phénylméthoxy)benzo [b]thién-3-yl]carbamate d'éthyle, 0,58 g (4,4 mmoles) de (S) -4- (méthoxyméthyl)-1,3-dioxoîan-2- one et de 46 mg (0,34 mmole) de carbonate de potassium, dans 16 ml de N,N-diméthylformamide. Après 30 min. à 1400C, on ajoute 0,3 g (2 mmoles) de (S)-4-(méthoxyméthyl)-1,3- dioxolan-2-one. On laisse le mélange à cette température pendant encore 210 min., on le verse dans de l'eau glacée, puis on extrait le produit avec du dichlorométhane. On élimine le solvant sous pression réduite et on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange de cyclohexane et de d'acétate d'éthyle 80/20.
On porte à 1400C un mélange comprenant 1,1 g (3,36 mmoles) de [6- (phénylméthoxy)benzo [b]thién-3-yl]carbamate d'éthyle, 0,58 g (4,4 mmoles) de (S) -4- (méthoxyméthyl)-1,3-dioxoîan-2- one et de 46 mg (0,34 mmole) de carbonate de potassium, dans 16 ml de N,N-diméthylformamide. Après 30 min. à 1400C, on ajoute 0,3 g (2 mmoles) de (S)-4-(méthoxyméthyl)-1,3- dioxolan-2-one. On laisse le mélange à cette température pendant encore 210 min., on le verse dans de l'eau glacée, puis on extrait le produit avec du dichlorométhane. On élimine le solvant sous pression réduite et on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange de cyclohexane et de d'acétate d'éthyle 80/20.
On obtient 0,15 g de produit sous forme d'une huile.
[a]20 - ~ 18,90 (c = 1 ; dichlorométhane).
Exemple 2: (R) -5- (méthoxyméthyl)-3-[6-(4,4,4-trifluoro butoxy)benzo[b]thién-3-yl]oxazolidin-2-one 2.1. [6-(4,4,4-trifluorobutoxy)benzo[b]thién-3-yl]carbamate d'éthyle
On chauffe à reflux, pendant 90 min., un mélange de 2,0 g (8,4 mmoles) de 6-hydroxybenzothiophène-3-carbamate d'éthyle (obtenu à l'étape 1.8. de l'exemple 1), de 2,4 g (12,6 mmoles) de 4,4,4-trifluoro-1-bromobutane et de 2,3 g (16,8 mmoles) de carbonate de potassium, dans 30 ml d'acétonitrile.
On chauffe à reflux, pendant 90 min., un mélange de 2,0 g (8,4 mmoles) de 6-hydroxybenzothiophène-3-carbamate d'éthyle (obtenu à l'étape 1.8. de l'exemple 1), de 2,4 g (12,6 mmoles) de 4,4,4-trifluoro-1-bromobutane et de 2,3 g (16,8 mmoles) de carbonate de potassium, dans 30 ml d'acétonitrile.
On évapore sous pression réduite et on triture dans de l'éther de pétrole. On obtient 2,65 g de produit.
Point de fusion: 103"C.
2.2. (R)-5-(méthoxyméthyl)-3-[6-(4,4,4-trifluorobutoxy > benzo[b]thién-3-yl]oxazolidin-2-one
On chauffe à 1400C pendant cinq heures, un mélange comprenant 1,3 g (3,74 mmoles) de [6-(4,4,4 trifluorobutoxy)benzo[b]thién-3-yl]carbamate d'éthyle, 0,64 g (4,8 mmoles) de(S) -4- (méthoxyméthyl)-1,3-dioxolan-2-one et 50 mg (0,36 mmole) de carbonate de potassium dans 16 ml de
N,N-diméthylformamide. On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie l'huile obtenue par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 80/20. On récupére 0,4 g de produit, sous forme d'une huile.
On chauffe à 1400C pendant cinq heures, un mélange comprenant 1,3 g (3,74 mmoles) de [6-(4,4,4 trifluorobutoxy)benzo[b]thién-3-yl]carbamate d'éthyle, 0,64 g (4,8 mmoles) de(S) -4- (méthoxyméthyl)-1,3-dioxolan-2-one et 50 mg (0,36 mmole) de carbonate de potassium dans 16 ml de
N,N-diméthylformamide. On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie l'huile obtenue par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 80/20. On récupére 0,4 g de produit, sous forme d'une huile.
[a]20 = - 21,8 (c = 1; dichlorométhane).
Exemple 3: (R,R)-5- (méthoxyméthyl) -3-[6- (4,4, 4-trifluoro-3- hydroxybutoxy) benzo [b] thién-3-yl] oxazolidin-2-one 3.1. (R)-3-[[ (1,l-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-4,4,4- trifluorobutanoate d'éthyle
A une solution de 15,2 g (0,082 mole) de (R)-3-(4,4,4trifluorohydroxy)butanoate d'éthyle dans 75 ml de
N,N-diméthylformamide, on ajoute 8,36 g (0,123 mole) d'imidazole, puis 13,5 g (0,09 mole) de chlorure de t-butyldiméthylsilyle. On verse le mélange sur 380 ml d'eau, on extrait le produit avec du dichlorométhane et on lave la phase organique avec deux fois 150 ml d'eau. On sèche le produit et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 95/5.
A une solution de 15,2 g (0,082 mole) de (R)-3-(4,4,4trifluorohydroxy)butanoate d'éthyle dans 75 ml de
N,N-diméthylformamide, on ajoute 8,36 g (0,123 mole) d'imidazole, puis 13,5 g (0,09 mole) de chlorure de t-butyldiméthylsilyle. On verse le mélange sur 380 ml d'eau, on extrait le produit avec du dichlorométhane et on lave la phase organique avec deux fois 150 ml d'eau. On sèche le produit et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 95/5.
On obtient 20,3 g d'une huile incolore.
[a]20 = +32,4 (c = 1 ; méthanol).
3.2. ( R) - 3-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-4,4,4- trifluorobutanol
A une solution refroidie à -500C de 22,4 g (0,0745 mole) de (R) -3-[ [(1, 1-diméthyléthyl > diméthylsilyl]oxy]-4,4,4-trifluoro butanoate d'éthyle dans 224 ml de dichlorométhane, on ajoute 224 ml (0,224 mole) d'une solution 1N d'hydrure de diisobutyl aluminium. On laisse revenir le mélange à la température ambiante et on ajoute 15 ml de méthanol, à -500C. On verse ensuite le mélange sur un mélange d'acide chlorhydrique 1N et de glace, puis on extrait le produit avec du dichlorométhane. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 15,6 g d'une huile jaune pâle.
A une solution refroidie à -500C de 22,4 g (0,0745 mole) de (R) -3-[ [(1, 1-diméthyléthyl > diméthylsilyl]oxy]-4,4,4-trifluoro butanoate d'éthyle dans 224 ml de dichlorométhane, on ajoute 224 ml (0,224 mole) d'une solution 1N d'hydrure de diisobutyl aluminium. On laisse revenir le mélange à la température ambiante et on ajoute 15 ml de méthanol, à -500C. On verse ensuite le mélange sur un mélange d'acide chlorhydrique 1N et de glace, puis on extrait le produit avec du dichlorométhane. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 15,6 g d'une huile jaune pâle.
[a]20 = +25,9 (c = 1 ; méthanol).
3.3. 4-méthylbenzènesulfonate de (R)-3-[[(1, l-diméthyl~ éthyl)diméthylsilyl]oxy]-4,4,4-trifluorobutyle
A une solution de 15,1 g (0,058 mole) de (R)-3-[[(l,l diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-4, 4, 4-trifluorobutanol dans un mélange de 9,4 ml (0,117 mole) de pyridine et de 35 ml de dichloroéthane, on ajoute 11 mg de diméthylaminopyridine. On refroidit à 0 C et on ajoute une solution de 11,4 g (0,06 mole) de chlorure de tosyle (chlorure de p-toluène sulfonyle) dans 15 ml de dichloroéthane. On laisse le mélange sous agitation pendant 48 heures à température ambiante. On verse sur de l'eau glacée, on extrait le produit avec du dichlorométhane, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On récupère une huile jaune que l'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange de cyclohexane et de dichlorométhane 80/20.
A une solution de 15,1 g (0,058 mole) de (R)-3-[[(l,l diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-4, 4, 4-trifluorobutanol dans un mélange de 9,4 ml (0,117 mole) de pyridine et de 35 ml de dichloroéthane, on ajoute 11 mg de diméthylaminopyridine. On refroidit à 0 C et on ajoute une solution de 11,4 g (0,06 mole) de chlorure de tosyle (chlorure de p-toluène sulfonyle) dans 15 ml de dichloroéthane. On laisse le mélange sous agitation pendant 48 heures à température ambiante. On verse sur de l'eau glacée, on extrait le produit avec du dichlorométhane, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On récupère une huile jaune que l'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange de cyclohexane et de dichlorométhane 80/20.
On obtient 14,9 g d'une huile incolore.
[a]20 = +15,7 (c = 1 ; dichlorométhane).
3.4. (R)-[6-[3-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-4,4,4- trifluorobutoxy]benzo[b]thién-3-yl]carbamate d'éthyle
On chauffe à reflux, pendant quatre heures, un mélange de 0,3 g (1,26 mmole) de (6-hydroxybenzo[b]thién-3-yl)carbamate d'éthyle, de 0,62 g (1,52 mmole) de 4-méthylbenzènesulfonate de (R)-3-[[ (1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-4,4,4- trifluorobutyle et de 0,34 g (2,52 mmole) de carbonate de potassium dans 5 ml d'acétonitrile. On filtre le mélange, on évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le produit dans le dichlorométhane, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. Puis, on sèche le produit, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le produit par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange de cyclohexane et de d'acétate d'éthyle 90/10. On obtient 518 mg d'une huile jaune.
On chauffe à reflux, pendant quatre heures, un mélange de 0,3 g (1,26 mmole) de (6-hydroxybenzo[b]thién-3-yl)carbamate d'éthyle, de 0,62 g (1,52 mmole) de 4-méthylbenzènesulfonate de (R)-3-[[ (1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-4,4,4- trifluorobutyle et de 0,34 g (2,52 mmole) de carbonate de potassium dans 5 ml d'acétonitrile. On filtre le mélange, on évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le produit dans le dichlorométhane, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. Puis, on sèche le produit, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le produit par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange de cyclohexane et de d'acétate d'éthyle 90/10. On obtient 518 mg d'une huile jaune.
3.5. (R, R) -5-(méthoxyméthyl)-3-[6-(4,4,4-trifluoro-3- hydroxybutoxy) benzo [b] thién-3-yl] oxazolidin-2-one
On chauffe à 1400C, pendant 10 heures, un mélange de 1,5 g (0,00314 mole) de (R)-[6-[3-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthyl silyl]oxy]-4,4,4-trifluorobutoxy]benzo[b]thién-3-yl]carbamate d'éthyle, de 0,415 g (0,00314 mole) de(S)-4-(méthoxyméthyl)1,3-dioxolan-2-one, de 43 mg (0,00031 mole) de carbonate de potassium, dans 15 ml de N,N-diméthylformamide. Puis, on chauffe dix heures supplémentaires à 140"C tout en ajoutant en deux fois 0,041 g (0,00031 mole) de (S)-4-(méthoxyméthyl)1,3-dioxolan-2-one. On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le produit par du dichlorométhane, on lave la phase organique avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite.
On chauffe à 1400C, pendant 10 heures, un mélange de 1,5 g (0,00314 mole) de (R)-[6-[3-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthyl silyl]oxy]-4,4,4-trifluorobutoxy]benzo[b]thién-3-yl]carbamate d'éthyle, de 0,415 g (0,00314 mole) de(S)-4-(méthoxyméthyl)1,3-dioxolan-2-one, de 43 mg (0,00031 mole) de carbonate de potassium, dans 15 ml de N,N-diméthylformamide. Puis, on chauffe dix heures supplémentaires à 140"C tout en ajoutant en deux fois 0,041 g (0,00031 mole) de (S)-4-(méthoxyméthyl)1,3-dioxolan-2-one. On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le produit par du dichlorométhane, on lave la phase organique avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite.
On mélange le produit ainsi obtenu avec 297 mg (0,14 mmoles) de fluorure de tétra n-butylammonium, dans 15 ml de tétrahydrofurane. On agite à température ambiante, pendant une nuit, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le produit par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange de cyclohexane et de d'acétate d'éthyle 70/30.
On obtient 150 mg de produit sous forme d'une huile jaune.
[0c]2D0 - 1,8" (c = 1; dichlorométhane).
Exemple 4:(R)-5-(hydroxyméthyl)-3-[6-(4,4,4 trifluorobutoxy)benzo[b]thién-3-yl]oxazolidin-2-one
On ajoute à une solution comprenant 0,3 g (0,77 mmoles) de (R)-5-(méthoxyméthyl)-3-[6-(4,4,4-trifluorobutoxy)benzo[b]~ thién-3-yl]oxazolidin-2-one dans 3 ml de dichlorométhane, refroidie à 0 C, 2,3 ml d'une solution de tribromure de bore 1N (2,3 mmoles) dans le dichlorométhane. Après 150 min., on alcalinise le mélange avec de l'hydroxyde d'ammonium, tout en maintenant la température à 0 C. On laisse le mélange sous agitation pendant 30 min., on extrait le produit avec du dichlorométhane, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange de cyclohexane et de d'acétate d'éthyle 40/60.
On ajoute à une solution comprenant 0,3 g (0,77 mmoles) de (R)-5-(méthoxyméthyl)-3-[6-(4,4,4-trifluorobutoxy)benzo[b]~ thién-3-yl]oxazolidin-2-one dans 3 ml de dichlorométhane, refroidie à 0 C, 2,3 ml d'une solution de tribromure de bore 1N (2,3 mmoles) dans le dichlorométhane. Après 150 min., on alcalinise le mélange avec de l'hydroxyde d'ammonium, tout en maintenant la température à 0 C. On laisse le mélange sous agitation pendant 30 min., on extrait le produit avec du dichlorométhane, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange de cyclohexane et de d'acétate d'éthyle 40/60.
On obtient 289 mg de produit.
Point de fusion: 107,0-107,2 C.
[a]20 - 20,5 (c = 1 ; dichlorométhane).
Les composés de l'invention sont rassemblés dans le tableau suivant avec leurs caractéristiques physiques. Les composés de configuration absolue (S) ont été obtenus selon les procédés décrits ci-dessus un utilisant la(R)-4-(méthoxy~ méthyl)-1,3-dioxolane-2-one comme produit de départ.
TABLEAU
<tb> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Config. <SEP> P.F. <SEP> (0C) <SEP> <SEP> [α] <SEP> D20* <SEP>
<tb> 1 <SEP> CF3-(CH2)3- <SEP> H <SEP> (R) <SEP> 107,0-107,2 <SEP> -20,5
<tb> 2 <SEP> CF3-(CH2)3- <SEP> CH3 <SEP> (R) <SEP> Huile <SEP> -21,8
<tb> 3 <SEP> CF3- <SEP> (CH2) <SEP> 3 <SEP> <SEP> CH3 <SEP> (S) <SEP> Huile <SEP> +21,1
<tb> 4 <SEP> C6Hs-CH2- <SEP> CH3 <SEP> (R) <SEP> Huile <SEP> -18,9
<tb> 5 <SEP> C6H5-CH2- <SEP> CH3 <SEP> (S) <SEP> 73,8-74,2 <SEP> +23,9
<tb> 6 <SEP> CF3-CH(OH)-(CH2)2- <SEP> CH3 <SEP> 3(R), <SEP> 5 <SEP> (R) <SEP> Huile <SEP> -1,8
<tb> 7 <SEP> CF3-CH(OH)-(CH2)2- <SEP> CH3 <SEP> 3(R), <SEP> 5(S) <SEP> Huile <SEP> +3,9
<tb> * (c=1; dichlorométhane).
<tb> 1 <SEP> CF3-(CH2)3- <SEP> H <SEP> (R) <SEP> 107,0-107,2 <SEP> -20,5
<tb> 2 <SEP> CF3-(CH2)3- <SEP> CH3 <SEP> (R) <SEP> Huile <SEP> -21,8
<tb> 3 <SEP> CF3- <SEP> (CH2) <SEP> 3 <SEP> <SEP> CH3 <SEP> (S) <SEP> Huile <SEP> +21,1
<tb> 4 <SEP> C6Hs-CH2- <SEP> CH3 <SEP> (R) <SEP> Huile <SEP> -18,9
<tb> 5 <SEP> C6H5-CH2- <SEP> CH3 <SEP> (S) <SEP> 73,8-74,2 <SEP> +23,9
<tb> 6 <SEP> CF3-CH(OH)-(CH2)2- <SEP> CH3 <SEP> 3(R), <SEP> 5 <SEP> (R) <SEP> Huile <SEP> -1,8
<tb> 7 <SEP> CF3-CH(OH)-(CH2)2- <SEP> CH3 <SEP> 3(R), <SEP> 5(S) <SEP> Huile <SEP> +3,9
<tb> * (c=1; dichlorométhane).
Dans le Tableau, la notation 3(R) est relative à la configuration du carbone chiral du groupe OR1
Les composés de 1 invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur pouvoir inhibiteur de la monoamine oxydase A et de la monoamine oxydase B.
Les composés de 1 invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur pouvoir inhibiteur de la monoamine oxydase A et de la monoamine oxydase B.
Les mesures des activités MAO-A et MAO-B in vitro ont été réalisées en utilisant comme source d'enzyme un homogénat de cerveau de rat, selon la méthode décrite par C. Fowler et
M. Strolin-Benedetti, dans J. Neurochem., 40, 1534-1541 (1983).
M. Strolin-Benedetti, dans J. Neurochem., 40, 1534-1541 (1983).
Le dosage standard consiste à homogénéiser le cerveau de rat dans 20 volumes de tampon phosphate 0,1 M (pH = 7,4) et à préincuber 100 ul d'homogénat (5 mg de tissu) à 37"C pendant 20 minutes, en l'absence ou en présence de différentes concentrations en inhibiteur étudié. La réaction est démarrée par l'addition de [14C] sérotonine ([19C]5HT, concentration finale 125 WM) pour la mesure de l'activité de la MAO-A ou de [14C]phényîéthylamine ([14C]PEA, concentration finale 8 uM) pour la mesure de l'activité MAO-B, dans un volume final de 500 ul. Après 5 minutes d'incubation pour la [14C]5HT et 1 minute d'incubation pour la [14C]PEA, la réaction est arrétée par addition de 200 pi d'acide chlorhydrique 4N. Les métabolites radioactifs issus de la désamination oxydative sont alors séparés du substrat non transformé, par extraction en phase organique, et quantifiés par comptage de la radioactivité.
Les activités inhibitrices vis à vis de la MAO-A et de la
MAO-B sont données respectivement par les constantes d'inhibition Ki (MAO-A) et Ki (MAO-B).
MAO-B sont données respectivement par les constantes d'inhibition Ki (MAO-A) et Ki (MAO-B).
Pour les composés de l'invention, les Ki (MAO-A) varient entre 290 nM et des valeurs supérieures à 1000 nM, alors que les Ki (MAO-B) varient entre 4 nM et 120 nM.
Certains composés de l'invention sont des inhibiteurs sélectifs de la MAO-B, le rapport Ki(MAO-A)/Ki(MAO-B) pouvant être supérieur à 103.
D'autres sont des inhibiteurs mixtes de la MAO-A et de la
MAO-B, le rapport Ki(MAO-A)/Ki(MAO-B) pouvant être voisin de 10.
MAO-B, le rapport Ki(MAO-A)/Ki(MAO-B) pouvant être voisin de 10.
Les résultats obtenus montrent que les composés de l'invention peuvent être utilisés pour la préparation de médicaments inhibiteurs sélectifs de la MAO-B ou inhibiteurs mixtes de la MAO-A et de la MAO-B, ces médicaments trouvant leur emploi en thérapeutique notamment dans le traitement des états dépressifs de toute nature, les psychoses dépressives séniles, l'hypobulia, les phobies sociales, les troubles de l'humeur, dans l'amélioration des performances cérébrales générales,dans la prévention et le traitement des maladies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer et tous les troubles de la mémoire, dans l'anxiété, les attaques de panique, le traitement de la dépendance et du sevrage liés à la consommation d'alcool, de tabac et/ou de stupéfiants, et la perte d'appétit.
Les composés de 1 invention peuvent être présentés, en association avec des excipients, sous forme de compositions formulées en vue de l'administration par voie orale, parentérale ou rectale, par exemple sous forme de comprimés, dragées, capsules, solutions, suspensions ou suppositoires.
La dose de principe actif administrée est généralement comprise entre 0,01 et 50 mg/kg/jour, en une ou plusieurs prises.
Annexe 1
Annexe 2
Claims (9)
- 2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce queR1 est choisi dans le groupe constitué par le n-butyle, le 4,4,4-trifluoro-n-butyle, le 4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-nbutyle et le groupe phénylméthyle.
- 3. (R) -5- (méthoxyméthyl)-3-[6- (phénylméthoxy)benzo[b]thién-3- yl]oxazolidin-2-one.
- 4. (S > -5- (méthoxyméthyl)-3-[6- (phénylméthoxy > benzo[b]thién-3- yl]oxazolidin-2-one 5. (R) -5- (méthoxyméthyl)-3-[6-(4,4,4-trifluorobutoxy) benzo[b]thién-3-yl]oxazolidin-2-one.
- 6. (S)-5- (méthoxyméthyl > -3-[6-(4,4,4-trif1uorobutoxy)- benzo[b]thién-3-yl]oxazolidin-2-one.
- 7. (R, R) -5- (méthoxyméthyl)-3-[6- (4,4,4-trifluoro-3- hydroxybutoxy)benzo[b]thién-3-yl]oxazolidin-2-one et ses diastéréoisomères.
- 8. (S, R) -5-(méthoxyméthyl)-3-[6-(4,4,4-trifluoro-3- hydroxybutoxy)benzo[b]thién-3-yl]oxazolidin-2-one et ses diastéréoisomères.
- 9. Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce qu'il consiste: (i) à traiter un dérivé (benzo-[b]thièn-3-yl)carbamate d'éthyle de formule (II)
par la 4-(méthoxyméthyl)-1,3-dioxolan-2-one de formule (III)
pour préparer des composés de formule (Ia)
(ii) puis, le cas échéant, à déméthyler les composés de formule (Ia) ainsi obtenu au moyen d'un acide de Lewis tel le tribromure de bore, pour préparer les composés de formule (Ib)
les significations de R1 pour les composés de formules (Ia), (Ib) et (II) étant celles indiquées dans la revendication 1. - 10. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué d'un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 8.
- 11. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 8, en association avec tout excipient approprié.
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| FR9609361A FR2751651B1 (fr) | 1996-07-25 | 1996-07-25 | Derives de 3-(benzo[b]thien-3-yl)oxazolidin-2-one, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| US09/051,539 US5969146A (en) | 1995-10-11 | 1996-10-08 | Oxazolidin-2-one derivatives, preparation method therefor and therapeutical use thereof |
| JP9514756A JPH11513400A (ja) | 1995-10-11 | 1996-10-08 | オキサゾリジン−２−オンから誘導される化合物、それらの製造法およびそれらの治療への応用 |
| PCT/FR1996/001511 WO1997013768A1 (fr) | 1995-10-11 | 1996-10-08 | Composes derives d'oxazolidin-2-one, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| EP96932663A EP0891358A1 (fr) | 1995-10-11 | 1996-10-08 | Composes derives d'oxazolidin-2-one, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
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Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| EP0657440A1 (fr) * | 1993-12-13 | 1995-06-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dérivés d'oxazolidine-2-one |
| DE4425609A1 (de) * | 1994-07-20 | 1996-01-25 | Bayer Ag | Benzofuranyl- und Benzothienyloxazolidinone |
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1996
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| DE4425609A1 (de) * | 1994-07-20 | 1996-01-25 | Bayer Ag | Benzofuranyl- und Benzothienyloxazolidinone |
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