FR2786767A1 - Nouveaux derives de 3-alkoxybenzylamines et leur utilisation a titre de medicaments pour le traitement de la schizophrenie - Google Patents

Nouveaux derives de 3-alkoxybenzylamines et leur utilisation a titre de medicaments pour le traitement de la schizophrenie Download PDF

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Abstract

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 3-alkoxybenzylamines de formule générale (1) : (CF DESSIN DANS BOPI) utiles comme médicaments notamment comme antipsychotique.

Description

<Desc/Clms Page number 1>
La dopamine est un neuromédiateur qui participe au contrôle de la motricité, aux fonctions cognitives, à l'humeur, et intervient sur le circuit de récompense. Cinq types de récepteurs dopaminergiques ont été clonés (D1-D5), leurs niveaux d'expression et leurs distributions cérébrales ont été analysé. Parmi ces cinq types de récepteurs, deux types au moins possèdent des isoformes (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998,95, 7731). Ces cinq types de récepteurs dopaminergiques bien que pharmacologiquement distincts ont été regroupés en 2 sous-familles : la sous-famille D1, qui comprend les récepteurs D1 et D5 et la sous-famille D2 qui comprend les récepteurs D2, D3 et D4. Il est possible de différencier l'action pharmacologique des sous-familles D1 et D2 mais il est difficile, en général, de différencier la fonction des différents types à l'intérieur de chaque sousfamille.
Un dysfonctionnement de la transmission dopaminergique est impliqué dans la symptomatologie des troubles du système nerveux central tels que les psychoses schizophréniques (Neuropsychopharmacol. 1988, 1, 179), certaines maladies neurodégénératives telle que, par exemple, la maladie de Parkinson (Neurodegenerative Diseases ; Jolies, G. ; Stutzmann, J.M.; Eds ; Académie Press, 1994, Chap. 8), la dépression (J. Clin. Psychiatry, 1998,59 (Suppl. 5), 60), la dépendance à certaines substances telles que par exemple la cocaïne, le tabac ou l'alcool (Cell 1997,90, 991 ; Nature 1997,388, 586).
Ainsi, par exemple, les antagonistes des récepteurs dopaminergiques centraux du type D2 constituent une approche classique et cliniquement efficace du traitement des symptômes positifs des psychoses schizophréniques. Cependant, la plupart des composés possédant un tel mécanisme d'action induisent aussi des effets secondaires indésirables tels que des symptômes de type Parkinsonien (Pharmacotherapy 1996,16,
160) et/ ou des désordres neuroendocriniens (Acta Psychiatr. Scand. 1989,352, 24).
Mewshaw et col. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998,8, 295) décrit des phenoxyéthylamines de formule :
Figure img00010001
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où X représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe amino ou un groupe méthanesulfonamide, Y représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène et Ar est un groupe phényl ou 2-thiényl, comme étant des agonistes partiels des récepteurs du type D2.
Les brevets WO 9808817, US 5760070, WO 9808843 et WO 9808819 décrivent respectivement des 4-aminoéthoxyindoles et des 4-aminoéthoxyindolones comme étant des agonistes des récepteurs dopaminergiques du type D2 ou des inhibiteurs de la synthèse et de la libération de la dopamine.
Unangst et Col. (J. Med. Chem. 1997,40, 4026) décrit des aryloxyalkylamines de formule :
Figure img00020001

Où X représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupe CH2; RI est un atome d'hydrogène, de chlore, un groupe hydroxyle ou hydroxyméthyle, un groupe nitro ou un résidu hydroxycarbonyle; R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe méthyle. Ces composés sont actifs sur le système dopaminergique, en particulier sur les récepteurs du type D4 et potentiellement utiles dans le traitement de la schizophrénie.
Figure img00020002
Le brevet WO 9723482 décrit des octahydropyrrolo[ l ,2-a]pyrazines de formule :
Figure img00020003

où X représente, entre autres, un atome d'oxygène; m et n = 0, 1, 2 et R1 est un groupe aromatique non substitué, hétérocyclique ou non, polycyclique ou non. Ces composés ont une affinité pour les récepteurs dopaminergiques, en particulier pour les récepteurs du type D4.
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Les brevets FR 2.702.211, JP 51048627, JP 51052146, DE 2450616 et WO 9631461 décrivent des dérivés de 2-[2-(alkoxy)phénoxy]éthylamines de formule:
Figure img00030001

dans laquelle R est un groupe alkyl en CI-C4 et R1 représente une chaîne 4benzenebutyl, pipéridine-4-méthyl ou 4-benzamidobutyl. Ces composés sont revendiqués comme étant des ligands des récepteurs du sous type 5-HT1A (FR.2.702.21 et WO 9631461) ou des agents hypotenseurs et tranquillisants (JP 51048627, JP 51052146 et DE 2450616).
Le brevet EP 707007 décrit des arylamines présentant une double activité : à la fois antagoniste des récepteurs du type D2 et agoniste des récepteurs du sous type 5-HTIA et utiles comme agents antipsychotiques. Le composé EMD-12830 (Drug Data Report 1998,21) de formule:
Figure img00030002

est revendiqué comme un agent antipsychotique atypique (i.e., présentant une moindre propension à provoquer des effets secondaires de type parkinsonien que les antipsychotiques conventionnels).
Le brevet DE 2364685 décrit des phénoxyalkylamines, en particulier la N-[2-(2méthoxyphénoxy) éthyl]-pyridin-3 ou 4-ylméthanamine sont revendiquées comme des agents hypotenseurs.
Angstein et col. (J. Med. Chem. 1965,8, 356) décrit des aryloxyalkylamines actives sur le système cardio-vasculaire. Parmi les composés décrits figure la N-[2-(2méthoxyphénoxy)éthyl]-benzèneméthanamine.
Goldenberg et Col. (Chim. Ther. 1973, 8,259) décrit, entre autres, des N-[2-(2- méthoxyphénoxy)éthyl-2-benzofuraneméthanamines comme des agents ayant des propriétés vasodilatatrices périphériques.
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Le 4-méthoxy-3-[2-[(phénylméthyl)amino]éthoxy]-phénol est décrit dans J. Labelled Compd. Radiopharm. 1993,33, 1091 et la N-[2-(2-méthoxyphenoxy)éthyl]furfurylamine est décrite dans Fr. 1.336.684.
Des dérivés de 3-(cyclopentyloxy)-benzèneméthanamine de formule:
Figure img00040001

où R représente un groupe hydroxy ou méthoxy et RI représente un groupe aromatique, un groupe acyle ou thioacyle substitué, sont revendiqués comme inhibiteurs de phosphophodiestérases dans les brevets WO 9746561, WO 9520578, WO 9504045, WO 9402465 et WO 9315044 ou comme agents actifs dans le traitement de l'insuffisance cardiaque dans le brevet US 4971959.
Le brevet W09200968 décrit des dérivés de formule :
Figure img00040002

où R représente un groupe cycloalkyle en C4-C6 et X est un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, sont revendiqués pour leur activité dans le contrôle des désordres dépendants de la production de TNF.
Le brevet WO 9801417 décrit des composés aromatiques et hétéroaromatiques de formule :
Figure img00040003

ou Ar2 est, entre autres, un groupe aromatique éventuellement substitué par un groupe alkoxy inferieur non cyclique. Ces composés sont revendiqués comme influençant les récepteurs du calcium.
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Résumé de l'invention La présente invention concerne une nouvelle famille de composés qui répondent à la formule générale (1)
Figure img00050001

formule 1 Les composés de cette invention ont une activité antidopaminergique en particulier sur les récepteurs de la sous-famille D2. A ce titre, les composés de l'invention sont utiles dans le traitement des affections résultant d'une hyperactivité dopaminergique tels que les symptômes schizophréniques et la dépendance à certaines substances. Cependant, l'activité antagoniste des produits de l'invention sur les récepteurs du type D2, ne s'exerce que lors d'une hyperstimulation dopaminergique transitoire. En l'absence d'une hyperactivité dopaminergique, c'est-à-dire lorsque la concentration en dopamine varie dans des proportions acceptables pour le fonctionnement normal du neurone, les composés de l'invention n'induisent pas une hypoactivité dopaminergique. Les composés de l'invention sont donc utiles dans le traitement des symptômes schizophréniques et présentent l'avantage d'être potentiellement dépourvus des effets secondaires indésirables occasionnés par un blocage excessif des récepteurs du type D2, tels que les symptômes Parkinsonien et/ ou les désordres endocriniens, aux doses thérapeutiquement efficaces pour le traitement des psychoses schizophréniques.
Les composés de l'invention diffèrent donc des dérivés de l'art antérieur par leur formule chimique et leur mécanisme d'action.
Détails de l'invention Plus spécifiquement, la présente invention concerne des composés nouveaux répondant à la formule générale (1).
Figure img00050002

formule 1 Dans laquelle : X1 est un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor ; X2 à la même signification que )CI;
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R1 représente : - un atome d'hydrogène, de chlore, ou de fluor ; - un substituant R4, un groupe hydroxy (OH), un groupe alkoxy (OR4), un groupe
Figure img00060001

alkylcarbonyloxy (OC(0)R<), un groupe alkylcarbonyl (C{0)R.,), un groupe amino (NH2), un groupe alkylamino (NHR"). un groupe dialkylamino (N(l4)2), un groupe (NHC(0)R4) ou un groupe cyano (CN) ; R2 est un substituant R4 ou un groupe alkoxy (OR.) ; R3 à la même signification que R1 ; R4 représente : - un radical alkyle en CI-Ci linéaire ou ramifié, substitué ou non par 1 ou 2 atomes de fluor ou un groupe hydroxy (OH), contenant ou non une double liaison ; - un radical cycloalkyle à 3,4, 5 ou 6 chaînons, substitué ou non par 1 ou 2 atomes de fluor, contenant ou non une double liaison ; Y est un atome d'oxygène, un groupe fluorométhylene (CHF) ou difluorométhylene (CF2) ; z est un groupe méthylene (CH2), éventuellement substitué par 1 ou 2 groupes méthyl (CH3) ou fluorométhyl (CH2F) ; A représente : - un radical cycloalkyle à 3,4, 5 ou 6 chaînons ou un radical bicyclique à 7 ou 8 chaînons, contenant éventuellement une double liaison, une fonction oxo (=0), un groupe hydroxy (OH), un groupe méthoxy (OCH3) ou 1 ou 2 atomes de fluor ; - un groupe hétérocyclique non aromatique à 5 ou 6 chaînons contenant un ou deux hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène, ou le soufre, éventuellement substitué par une fonction oxo (=0), un groupe hydroxy (OH), un groupe méthoxy (OCH3) ou 1 ou 2 atomes d'halogène.
L'invention concerne également les sels d'addition et éventuellement les hydrates des sels d'addition des composés de formule générale (1) avec les acides minéraux ou les acides organiques pharmaceutiquement acceptables.
L'invention a aussi pour objet les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif au moins un des dérivés de formule générale (1) ou un de ses sels ou hydrates de ses sels en combinaison avec un ou plusieurs excipients, adjuvants ou
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véhicules pharmaceutiquement acceptables, A titre d'exemple on peut citer les complexes d'inclusion, en particulier les complexes d'inclusion formés par les composés
Figure img00070001

de l'invention avec les (3-cyclodextrines. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être des compositions administrables par voie orale, nasale, sublinguale, rectale ou parentérale, Il est généralement avantageux de formuler de telles compositions pharmaceutiques sous forme de dose unitaire, Chaque dose comprend alors une quantité prédéterminée du principe actif, associée au véhicule, excipients et/ ou adjuvants appropriés, calculés pour obtenir un effet thérapeutique donné. A titre d'exemple de forme de dose unitaire administrable par voie orale on peut citer les comprimés, les gélules, les granules, les poudres et les solutions ou suspensions orales.
Les formulations appropriées pour la forme d'administration choisie sont connues et décrites, par exemple dans : Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19ième edition, 1995, Mack Publishing Company et peuvent donc être facilement préparées par l'homme de l'art.
Il est connu que la posologie varie d'un individu à l'autre, selon la nature et l'intensité de l'affection, la voie d'administration choisie, le poids, l'âge et le sexe du malade en conséquence les doses efficaces devront être déterminées en fonction de ces paramètres par le spécialiste en la matière. A titre indicatif, les doses efficaces pourraient s'échelonner entre 0.001et 100 mg/Kg/jour.
Les composés de formule générale (1) peuvent exister sous plusieurs formes tautomères. De telles formes tautomères quoique non explicitement rapportées dans la présente demande pour simplifier la représentation graphique des formules développées sont néanmoins incluses dans le champ d'application de l'invention.
Lorsque les composés de l'invention comportent un atome de carbone asymétrique, l'invention concerne aussi bien les mélanges racémiques que les différents énantiomères du composé en question ainsi que leurs mélanges en toutes proportions.
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Selon une caractéristique particulière de la présente invention, R2 représente un isopropoxy.
Selon une autre caractéristique particulière de la présente invention, Y représente un atome d'oxygène et Z représente un groupe de méthylène.
Selon une autre caractéristique particulière de la présente invention, A est choisi parmi
Figure img00080001

les groupes cyclopentyle, cyclohexyle, cyclohex-2-ényle, bicyclo[2.2, t]hept-5-èn-2-yte.
Les composés de formule générale dans lesquels : - Y à la même signification que précédemment, - z représente un radical méthylène substitué ou non par un groupe méthyle ou fluorométhyle, - X1, X2, RI, R2, R3, R4 et A ont la même signification que précédemment, peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le schéma A.
Schéma A Le composé de formule (1) est préparé par une réaction classique d'amination réductrice entre le composé de formule (2), dans lequel w représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou fluorométhyle, et l'amine primaire de formule (3). L'expression "une réaction classique d'amination réductrice" signifie que le composé de formule (2) et l'amine (3) sont mis en réaction dans le solvant approprié et que le mélange des réactifs (2) et (3) est ensuite soumis à l'agent réducteur selon une méthode bien connue de l'homme de l'art.
Les composés de formule (1) sont purifiés suivant une ou plusieurs méthodes choisies parmi la cristallisation et/ ou les techniques de chromatographie en phase liquide. Ils peuvent être ensuite, si on le désire : - salifiés au moyen d'un acide pharmaceutiquement acceptable ; - engagé dans la formation d'un complexe d'inclusion.
Le procédé de préparation des amines primaires de formule (3) dépend de la nature des substituants X1, R1 et R2 portés par le noyau benzénique.
Le dérivé de formule (4a), précurseur de l'amine primaire (3), dans lequel : - X1 est un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor,
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- R1 est un atome d'hydrogène, de fluor, un groupe formyle, un groupe nitro ou un groupe éthoxycarbonyle (C(O)OEt), peut-être obtenu par le procédé décrit dans le schéma B.
Schéma B Le 4-nitrocatéchol est régiosélectivement alkylé au moyen d'un 2-halogenopropane pour donner le dérivé (5-3 ; RI = NO2), selon un protocole expérimental analogue à celui décrit dans (Org. Prep. Proced. Int. 1992, 23, 753). Le 2-hydroxy-3-isopropoxybenzaldehyde (5-2 ; R1 = CHO) est un composé connu dans la littérature chimique (Hétérocycles 1984, 22 (9), 1995). La préparation du 2-isopropoxy-5-éthoxycarbonylphénol (5-1 ; RI = C02Et) est décrite dans EP 579223. Une réaction classique de Williamson (J. Med. Chem. 1989,32, 105) entre les composés de formule (5) appropriés et le 1-bromo-2-chloro-éthane conduit à l'éther chloré correspondant, qui par réaction avec du phtalimide de potassium (synthèse de Gabriel) donne les amines protégées de formule (4a) dans lesquelles R, est H, CHO, NO2, C02Et et XI est un atome d'hydrogène. Dans des conditions similaires à celles utilisées pour la transformation du phénol de formule (5) en l'amine protégée de formule (4a), la 5fluoro-2-hydroxy-acétophénone est convertie en l'amine protégée de formule (7 ; R = CH2CH2NPht). Une réaction de Bayer-Villiger effectuée sur le composé de formule (7), Synth. Commun 1989, 11/12, 2001, suivie d'une réaction d'hydrolyse basique du formate intermédiaire conduit au phénol de formule (6 ; R = CH2CH2NPht). L'alkylation du phénol de formule (6), dans les conditions usuelles, donne le composé de formule (4a) dans lequel R1 est un atome de fluor ou de chlore et X1 est un atome d'hydrogène.
L'invertion de l'ordre d'incorporation des résidus alkyles au niveau des intermédiaires de formules (7) et (6) permet d'accéder, dans des conditions expérimentales identiques à celles décrites précédemment, aux composés de formule (4a) dans lesquels RI est un atome d'hydrogène et X1 est un atome de fluor ou de chlore
Les amines dérivés de formule (4b-f), précurseurs des amine primaires (3), dans lesquelles : - X1 est un atome d'hydrogène, - R1 est un groupe R4, C(O)R4, OH ou OR),
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peuvent être obtenues selon le procédé décrit dans le schéma C.
Schéma C Le composé de formule (4a-2) est l'intermédiaire utilisé pour la préparation des aminés protégées de formules (4b-g).
Selon la voie a : réaction de Wittig classique entre l'intermédiaire de formule (4a-2) et l'iodure de méthyltriphényl phosphonium conduit au dérivé vinylique de formule (4b). Le dérivé de formule (4b) peut : - soit être engagé directement dans la préparation des composés de formule (1) dans lesquels R4 est un groupe vinyle ; - soit être réduit, dans des conditions classiques d'hydrogénation catalysée par les métaux de transition, pour donner le composé de formule (4c) ; - soit être oxydé, selon une réaction de Wacker classique (Org. Synth. 1988, 67, 12) pour donner le composé de formule (4d). Un procédé analogue au procédé décrit par la voie a peut alors être réitéré à partir de la cétone (4d) pour donner le composé de formule (4e).
L'utilisation d'un ylure de phosphonium non stabilisé, dérivé d'un halogénure d'alcane supérieur, permet d'accéder aux dérivés de formule (4b-e) où R1 représente un groupe R4 ou C(O)R4 différent d'un groupe méthyle.
La fonction cétone du dérivé de formule (4d) peut être également réduite en une fonction alcool secondaire tel que, par exemple, celle présente dans le composé 4h.
Selon la voie b : réaction de Bayer-Villiger, dans des conditions identiques à celles décrites pour la préparation du phénol de formule (6) à partir de l'intermédiaire de formule (7), Schéma B, conduit au phénol de formule (4f) qui peut-être ensuite alkylé, dans les conditions usuelles, pour donner les dérivés de formule (4g).
Les dérivés de formule (4i), précurseurs des amines primaires (3), dans lesquelles : - X1 est un atome d'hydrogène, - R, est une groupe NH2, NHR4, N(R4)2 ou NHC(O)R4, sont obtenus selon le procédé décrit dans le schéma D.
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Schéma D L'intermédiaire de formule (4a-6) est préparé au moyen d'une réaction de Mitsunobu entre le composé de formule (5 ; R1 = NO2, Schéma A) et le (2-hydroxy-éthyl)-carbamic acid tert-butyl ester (Eur. J. Med. Chem. 1995, 30,387). La réduction de la fonction nitro du composé de formule (4a-6), J. Org. Chem. 1987, 52,1844, conduit à l'aminc de formule (4g-2). L'acylation de l'amine de formule (4g-2), dans des conditions expérimentales classiques, conduit au dérivé de formule (4i) dans lequel RI est un groupe (R4CONH). Les dérivés de formule (4i) dans lesquels R1 représente un groupe NHR4 ou N(R4)2 sont facilement préparés à partir du composé de formule (4g-2) au moyen de réactions bien connues de l'homme de l'art.
Les composés de formule (4j) ou (4k) dans lesquels :
Figure img00110001

formée 4j formule 4K X1, R1 et R4 ont la même signification que précédemment sont préparés selon des procédés analogues à ceux décrits pour la préparation des composés de formule (4a-i) à partir des phénols convenablement substitués, disponibles commercialement ou préparés selon des méthodes connues dans la littérature chimique.
Les amines primaires de formule (3), préparées par déprotection des composés de formule (4a-i), sont utilisées immédiatement dans l'étape suivante d'amination réductrice (Schéma A). Les méthodes de déprotection des amines de formules (4a-i) sont décrites dans le schéma E.
Schéma E La déprotection des composés de formule (4a-h) est effectué par chauffage modéré (60 C) des dérivés de formule (4a-h) en présence d'un excès d'amino-2-ethanol (voie a). La déprotection des composés de formule (4i) est effectuée par traitement d'une solution
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de composés (4i) dans le dichlorométhane au moyen d'un excès d'acide trifluoroacétique (voie b).
Le procédé de préparation des aldéhydes de formule (2), Schéma A, dépend de la nature du substituent R3.
Les aldéhydes de formule (2a) dans lesquels: - R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe OCH3, - A à la même signification que précédemment, sont préparés par le procédé décrit dans le schéma F.
Schéma F Le 3-hydroxy-benzaldéhyde ou le 2-méthoxy-5-hydroxy-benzaldéhyde, préparé selon J.
Org. Chem. 1974,39, 2437, est alkylé au moyen de l'halogénure de cycloalcane, ou de cycloalcène approprié, dans des conditions identiques à celles décrites précédemment pour la formation de l'éther de formule (5) à partir du 4-nitro-catéchol (Schéma B), pour donner les composés de formule (2a) dans lesquels R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy. Cependant, lorsque A représente un groupe bicyclique, par exemple un
Figure img00120001

groupe. bicyclo[2.2. l]hept-5-ene, la réaction d'étherification en question est accomplie de préférence à partir de l'alcool bicyclique approprié au moyen d'une réaction de Mitsunobu selon une procédure identique à celle décrite dans (J. Med. Chem. 1991,34, 291).
Les aldéhydes de formules (2b) dans lesquels : - R3 est un atome de fluor ou un atome de chlore, - A à la même signification que précédemment, sont préparés par le procédé décrit dans le schéma G.
Schéma G Le 3-méthyl-4-halogeno-phénol approprié (R3 = CI ou F) est alkylé dans des conditions identiques à celles utilisées pour la préparation du composé de formule (2a) à partir du phénol correspondant (schéma F). Le composé de formule (8) est ensuite bromé sélectivement sur le groupement méthyle en position benzylique (J. Med. Chem. 1982,
25,1204) pour donner le composé de formule (9) qui est oxydé en l'aldéhyde de
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formule (2b) selon la méthode développée par Kornblum (J. Org Chem 1986, 51, 1264).
Les aldéhydes de formule (2c) dans lesquels : - X2 est un atome de fluor ou de chlore, - A à la même signification que précédemment, peuvent être préparés selon une méthode identique à celle décrite dans WO 9200968.
Les composés de formule (4a-i) et (2a-c) constituent l'ensemble des composés de formule (4) et (2).
Schéma A
Figure img00130001

Schéma B
Figure img00130002
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Schéma C
Figure img00140001
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Schéma D
Figure img00150001

Schéma E
Figure img00150002
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Schéma G
Figure img00160001
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.
Dans les exemples ci-après : (i) l'avancement des réactions est suivi par chromatographie couche mince (CCM) et par conséquent les temps de réaction ne sont mentionnés qu'à titre indicatif.
(ii) des formes cristallines différentes peuvent donner des points de fusions différents, les points de fusion rapportés dans la présente demande sont ceux des produits préparés selon la méthode décrite et ne sont pas corrigés.
(iii) la structure des produits obtenus selon l'invention est confirmée par les spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN), infrarouge (IR) et l'analyse centésimale, la pureté des produits finaux est vérifiée par CCM.
(iv) les spectres RMN sont enregistrés dans le solvant indiqué. Les déplacements chimiques (5) sont exprimés en partie par million (ppm) par rapport au tétraméthylsilane. La multiplicité des signaux est indiquée par : s, singulet ; d, doublet ; t, triplet ; q, quadruplet ; m, multiplet ; 1, large.
(v) les différents symboles des unités ont leur signification habituelle : mg (milligramme) ; g (gramme) ; ml (millilitre) ; C (degré Celsius) ; mmole (millimole) ; nmole (nanomole) ; cm (centimètre).
(vi) Les abréviations ont la signification suivante : F (point de fusion) ; (point d'ébullition).
(vii) Dans la présente application les pressions sont données en millibars ; par "température ambiante" on entend une température comprise entre 20 C et 25 C.
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Exemple 1 : 2-isopropoxy-5-nitrophénol (5) Une solution de 15. 5 g de 4-nitrocatéchol (100 mmoles) dans 200 ml de N,Ndiméthylformamide est ajoutée goutte à goutte à 0 C à une suspension d'hydrure de sodium 60% dans l'huile, 4. 2 g (105 mmoles). A la fin de l'addition (1 heure) la solution rouge foncée est agitée à 0 C pendant 1.5 heures, puis 10.5 ml de 2-iodopropane (105 mmoles) sont ajoutés goutte à goutte. Le mélange est ensuite porté à 80 C et agité pendant 16 heures. Il est ensuite refroidi à température ambiante, le solvant est évaporé et l'huile rouge foncée est dissoute dans du dichlorométhane (300 ml). La solution est lavée à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et le solvant est évaporé. Le produit attendu est isolé par chromatographie sur colonne de silice (éluant : cyclohexane acétate d'éthyle, 80 : 20). On récupère 10.5g d'une huile jaune qui se solidifie : Rendement : 53% F : 139 C
Figure img00170001

'H RMN (DMSO dû) 5 : 1.31 (d, 6H); 4.76 (m, 1 H); 7.24 (d, 1 H); 7.63 (d, 1 H); 7.76 (dd, 1 in.
Exemple 2 : 2-(2-(2-acétyl-5-tluoro-phénoxy)-éthyl)-isoindole-1,3-dione (7) Etape 1 : 1-[2-(2-chloro-éthoxy)-4-fluoro-phényll-éthanone On ajoute à température ambiante 40.5 ml de l-bromo-2-chloroethane (490 mmoles) à une solution de 25 g de 1-[2-hydroxy-4-fluoro-phényi]-éthanone (162 mmoles) dans la 2-butanone (400 ml), suivi de 45 g de carbonate de potassium (320 mmoles) et de 1.26 g d'iodure de potassium (7. 59 mmoles).
Le mélange est chauffé à 80 C sous agitation vigoureuse pendant 60 heures, puis est refroidi à température ambiante et versé dans de l'eau glacée. On extrait par de l'acétate d'éthyle et on lave la phase organique par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le solvant évaporé. Le produit est cristallisé dans un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle. On récupère 15. 7 g d'un solide blanc : Rendement : 45% F : 67 C
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'H RMN (CDC13) 8 : 2. 66 (s, 3H) ; 3.91 (t, 2H) ; 4. 32 (t, 2H) ; 6. 62 (dd, 1H) ; 6. 76 (dt,
Figure img00180001

l H) ; 7.85 (dt, 1 H).
EtPS-2 : 2-[2-(2-acétyl-5-fiuoro-phénoxy)-éthyl]-isoindolc- ,3-dionc Un mélange de 14. 6 g de phtalimide de potassium (79 mmoles) et de 15 g de 1-[2-(2- chloro-éthoxy)-4-fluoro-phényl]-éthanone (69. 2 mmoles) dans 150 ml de N,Ndiméthylformamide est chauffé à 150 C pendant 6 heures. Le mélange est ensuite refroidi et le solvant est évaporé sous vide. Le solide obtenu est repris dans du dichlorométhane, la phase organique est lavée à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est ensuite séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et le solvant est évaporé. Le produit obtenu est purifié par cristallisation dans un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle. On obtient 18. 2 g d'un solide blanc : Rendement : 76% F :140 C 'H RMN (CDCb) # : 2. 55 (s, 3H) ; 4. 19 (t, 2H) ; 4. 34 (t, 2H) ; 6. 67 (m, 2H) ; 6. 69 (m, 1H) ; 7. 77 (m, 2H) ; (m, 2H).
IR (KBr) v : 1774, 1716, 1679,1605, et 1590 cm-1.
Figure img00180002
Exemple 3 : 2-[2-(5-fluoro-2-hydroxy-phénoxy)-éthyl]-isoindole-1,3-dione (6) Une solution de 26 g d'acide métachloroperbenzoïque (à 55%, 82.9 mmoles) dans 220 ml de dichlorométhane est agitée pendant une heure puis transférée dans une ampoule de décantation. La phase aqueuse est séparée, la phase organique est placée dans un ballon et refroidie à 0 C. 18 g de 2-[2-(2-acetyl-5-fluoro-phenoxy)-éthyl]-isoindole-l,3- dione (55 mmoles) sont ajoutés par portions et le mélange est agité à température ambiante pendant 16 heures. 6. 9 g de bicarbonate de sodium (82 mmoles) sont ensuite introduit par portion et le mélange est agité pendant une heure. Le mélange est ensuite concentré sous vide, 200 ml de méthanol sont ajoutés suivi de 15. 2 g de carbonate de potassium (110 mmoles). Le mélange est agité pendant 4 heures à température ambiante, puis le solvant est évaporé, remplacé par 200 ml de dichlorométhane et le mélange est lavé à l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase aqueuse est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et le solvant évaporé. Le produit
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est cristallisé dans du dichlorométhane. On obtient 14 g de produit du titre sous la forme d'un solide blanc : Rendement : 84% F : 172 C
Figure img00190001

'il RMN (DMSO d6) 5 : 3.95 (t, 2H) ; 4.22 (t, 21-1) ; 6.58 (dt, 1EI) , 6.75 (t, 1117 ; 6.85 (m, I H) ; 7.64 (m, 4H) ; 8.77 (s, 1 H (échangeable)).
Exemple 4 : 2-[2-(2-isopropoxy-phénoxy)-éthyI]-isoindole-l,3-dionc (4a-1) En procédant comme dans l'exemple 2 mais en remplaçant dans l'étape 1 le 1-[2hydroxy-4-fluorophényl]-éthanone par le 2-isopropoxy-phénol : Rendement global :96% F :72 C 1H RMN (CDC13) 5 : 1. 24 (d, 6H) ; 4.13 (t, 2H) ; 4.26 (t, 2H) ; 4. 40 (m, IH) ; 6. 88 (m, 4H) ; 7. 72 (m, 2H) ; 7. 84 (m, 2H).
Figure img00190002
Exemple 5 3-[2-(l,3-dioxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-éthoxy]-4-isopropoxy- benzaldéhyde (4a-2) En procédant comme dans l'exemple 2 mais en remplaçant dans l'étape 1 la 1-[2hydroxy-4-fluorophényl]-éthanone par le 3-hydroxy-4-isopropoxy-benzaldehyde on prépare le composé du titre sous forme de poudre blanche : Rendement global :95% F : 110 C Analyse C20H19NO5 Calc % : C 67. 98 H 5.42 N 3.96 Tr. 67. 55 5. 30 4.29 'H RMN (CDC13) # : 1.28 (d, 6H) ; 4. 19 (t, 2H) ; 4. 32 (t, 2H) ; 4. 54 (m, 1H) ; 6. 91 (d,
1 H) ; 7 43(m, 2H) ; 7. 74 (m, 2H) ; 7. 84 (m, 2H) ; 9.83(s, 1 H).
Figure img00190003
Exemple 6 : 2-[2-(5-nitro-2-isopropoxy-phénoxy)-éthytj-isoindote-l,3-dione (4a-3) En procédant comme dans l'exemple 2 mais en remplaçant dans l'étape 1 la 1-[2hydroxy-4-fluoro-phényl]-éthanone par le 2-isopropoxy-4-nitro-phenol on prépare le composé du titre sous forme d'une huile jaune qui cristallise :
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Rendement global : 85% F : 132 C
Figure img00200001

11-[ RMN (DMSO de) 5 : 1.12 (d, 6H) ; 4.02 (t, 2H) ; 4.37 (t, 2I-1) ; 4.64 (m, 1 H) , 7.12 (d, l i-I) ; 7, 77 (d, 1 H) ; 7.86 (m, S H).
Exemple 7 : 2-[2-(5-FIuoro-2-isopropoxy-pliénoxy)-éihyl]-isoindole-l,3-dionc (4a-4) En procédant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant le 2-isopropoxy-5-nitrophénol par le 2-[2-(5-fluoro-2-hydroxy-phénoxy)-éthyl]-isoindole-l,3-dione on obtient le composé du titre sous forme d'un solide blanc : Rendement : 77% F :68 C 'H RMN (CDC13) # : 1. 20 (d, 6H) ; 4.14(t, 2H) ; 4. 23 (t, 2H) ; 4. 30 (m, 1H) ; 6.56 (dt, 1 H) ; 6. 65 (dd, 1H) ; 6. 79 (dd, 1H); 7. 73 (m, 2H) ; 7. 86 (m, 2H).
Figure img00200002
Exemple 8 : 2-[2-(isopropoxy-5-vinyl-phénoxy)-éthyl]-isoindole-1,3-dione (4b) On ajoute par fractions 0. 42 g de tertiobutylate de potassium (3.75 mmoles) à une suspension de 1. 34 g de bromure de méthyltriphénylphosphonium (3. 75 mmoles) dans 7. 5 ml de tétrahydrofurane. On agite le mélange pendant une heure à température ambiante, puis on refroidit le mélange à 0 C. On introduit ensuite une solution de 1.20 g
Figure img00200003

(3 4 mmoles) de 3-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-éthoxyj-4-isopropoxy- benzaldéhyde dans 7 ml de tétrahydrofurane. On agite alors le mélange à température ambiante pendant 16 heures, puis on le verse dans une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. On extrait au dichlorométhane, on lave la phase organique par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle ; 80 / 20). On obtient 0. 77 g d'une huile jaune qui cristallise : Rendement : 64% F : 78 C 'H RMN (CDC13) 8 : 1. 25 (d, 6H) ; (t, 2H) ; 4. 28 (t, 2H) ; 4. 42 (m, 1H) ; 5. 13 (d,
1H) ; 5. 58 (d, 1H) ; 6. 63 (dd, 1H) ; 6. 89 (d, 1H) ; 6. 92 (dd, 1H) ; 7. 01 (d, 1H) ; 7. 73 (m,
2H) ; 7. 84 (m, 2H).
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Figure img00210001
Exemple 9 : 2-[2-(5-Éthyl-2-isopropoxy-phénoxy)-éthyl]-isoindole-1,3-dione (4c) Dans une solution de 0.53 g de 2-[2-(isopropoxy-5-vinyl-phénoxy)-éthyl]-isoindole-l,3- dione (1. 51 mmoles) dans 8 ml de méthanol, on ajoute 0.15 g de palladium sur charbon à 10%. La suspension est agitée sous atmosphère d'hydrogène pendant 2 heures, puis on élimine le solide par filtration sur filtre de silice et on évapore le solvant. Le produit du titre est isolé par cristallisation dans un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle. On obtient 0. 53 g d'un solide blanc : Rendement : 100% F:61 C 'H RMN (CDC13) # : 1.20 (t, 3H) ; 1. 22 (d, 6H) ; 2. 56 (q, 2H) ; 4.22(t, 2H) ; 4.26 (t, 2H) ; 4. 33 (m, IH) ; 6. 71 (dd, 1H) ; 6.76 (m, 2H) ; 7. 74 (m, 2H) ; 7. 83 (m, 2H).
Figure img00210002
Exemple 10 : 2-[2-(5-Hydroxy-2-isopropoxy-phénoxy)-éthyl]-isoindole-1,3-dione (4f) En procédant comme dans l'exemple 3, mais en remplaçant le 2-[2-(acétyl-5-fluoro-
Figure img00210003

phénoxy)-éthyl]-isoindole-1,3-dione par le 3-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)- éthoxy]-4-isopropoxy-benzaldéhyde on obtient le composé du titre sous forme d'un solide blanc : Rendement : 65% F :123 C 'H RMN (CDC13) 5 : 1. 20 (d, 6H) ; 4. 14 (t, 2H) ; 4. 26 (t, 2H) ; 4. 68 (s, IH (échangeable)) ; 6. 30 (dd, 1H) ; 6. 46 (d, 1H) ; 6. 74 (d, IH) ; 7. 73 (m, 2H) ; (m, 2H) ; IR (KBr) v : 3252, 1711 et 1511 cm-1.
Figure img00210004
Exemple 11 : 2-(2-(2,5-DÜsopropoxy-phénoxy)-éthylJ-isoindole-1,3-dione (4g) En procédant comme l'exemple 7 mais en remplaçant le 2-[2-(5-fluoro-2-hydroxy- phénoxy)-éthyl]-isoindole-l,3-dione par le 2- [2-(5-hydroxy-2-isopropoxy-phénoxy)- éthyl]-isoindole-1,3-dione on obtient le composé du titre sous forme d'un solide blanc : F :66 C
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'H RMN (CDC13) # : 1. 20 (d, 6H) ; 1. 28 (d, 6H) ; 4. 12 (t, 2H) ; 4 22 (t, 2H) ; 4. 26 (m,
Figure img00220001

1 H) ; 4.42 (m, 1 H) ; 6.35 (dd, 1 H) ; 6.50 (d, 1 H) ; 6.76 (d, 1 H) ; 7.72 (m, 2H) ; 7.85 (m, 2H).
Exemple 12 : [2-(5-Acctylnniino-2-isopropoxy-phénoxy)-étliyll-cnrbnmic acid tert- butyl ester (4i) le composé du titre est obtenu sous forme d'une huile orangée : Rendement : 80% 'H RMN (CDCl3) 5 : 1. 33 (d, 6H) ; 1. 45 (s, 9H) ; 2. 15 (s, 3H) ; 3. 46 (dt, 2H) ; 4. 04 (t, 2H) ; 4.43 (m, 1 H) ; 5. 28 (s, 1 H) ; 6.96 (d, 1H) ; 7. 06 (d, 1H) ; 7.27 (dd, 1 H).
Figure img00220002
Exemple 13 : 3-(bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yloxy)-benzaldéhydc (2a-l) On introduit à 0 C dans une solution de 3. 66 g de 3-hydroxy-benzaldehyde (30 mmoles)
Figure img00220003

dans du tétrahydrofurane (40 ml) 3 g de bicyclo [2.2.1)hept-5-en-2-ol (27.2 mmoles), puis 7. 86 g de triphényphosphine (30 mmoles) et on ajoute goutte à goutte 13.6 ml d'azodicarboxylate d'éthyle (40% dans le toluène, 30 mmoles). Le mélange est agité à 75 C pendant 48 heures puis le solvant est évaporé, le résidu est repris dans du dichlorométhane et le mélange est lavé avec une solution aqueuse normale de soude, de l'eau, puis une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre le mélange. Le produit du titre est isolé par chromatographie sur colonne de silice (éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle, 88 / 12) On obtient 0. 6 g d'une huile incolore : Rendement : 10%
Figure img00220004

' H RMN (DMSO d6) ô : 1.34 (m, 1 H) ; 1.42 (m, 1 H) ; 1.53 (m, 1 H) ; 1 74 (m, 1 H) ; 2.89 (s, 1 H) ; 2. 99 (s, 1 H) ; 4.38 (d, 1H) ; 6.10 (m, 1H) ; 6.35 (m, 1 H) ; 7. 28 (m, 1H) ; 7. 40 (s, 1H) ; 7. 46 (m, 2H) ; 9. 97 (s, 1H).
Exemple 14 : 2-méthoxy-5-cyclopenlyloxy-benzaldéhyde (2a-2) On ajoute 5. 45 g de carbonate de potassium (39.4 mmoles) et 4.2 ml de bromocyclopentane (39. 4 mmoles) à une solution de 4 g de 5-hydroxy-2-méthoxybenzaldehyde (26. 3 mmoles) dans 27 ml d'acétonitrile. Le mélange est agité pendant 16 heures à 80 C puis versé dans de l'eau glacée, extrait à l'éther et la phase organique est
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lavée avec une solution aqueuse normale de soude puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le solvant est évaporé sous vide. Le produit du titre est isolé par distillation au four à boules (T = 200 C, P = 10 mbars). On obtient 4.13 g d'une huile jaune clair : Rendement : 71% 1H RMN (CDCl3) 5 : 1.58- 1.63 (m, 2H) ; 1.83-2.06 (m, 6H) ; 3. 89 (s, 3H) ; 4. 73 (m,
Figure img00230001

1 H) ; 6.94 (d, 1 H) ; 7.11 (dd, 111) ; 7,28 (d, 1 H) ; 10,40 (s, 1 H). Exemple 15 : 5-Cyclopentyloxy-2-fluoro-benzaldéhyde (2b-l) Etape 1 : 4-Cyclopentyloxy-l-fluoro-2-méthyl-benzène (8) En procédant comme dans l'exemple 14, mais en remplaçant le 5-hydroxy-2-méthoxybenzaldéhyde par le 4-fluoro-3-méthyl-phénol, on obtient le produit du titre sous forme d'une huile jaune pâle : Rendement : 75% 'H RMN (CDC13) # : 1.60 (m, 2H) ; (m, 6H) ; 2. 22 (s, 3H) ; 4. 68 (m, 1H) ; 6. 60 (m, 1 H) ; 6. 67 (m, 1 H) ; 6. 84 (t, 1 H).
Etape 2 : 2-Bromométhyl-4-cyclopentyloxy-l-fluoro-benzène (9) On introduit 4.81 g de N-bromosuccinimide (27 mmoles) et 0. 6 g de peroxyde de benzoyle (2 mmoles) dans une solution de 5 g de 4-cyclopentyloxy-1-fluoro-2-méthyl- benzène (25. 8 mmoles) dans du tétrachlorure de carbone (130 ml). Le mélange est chauffé à 80 C pendant 17 heures puis on ajoute encore 2. 29 g de N-bromosuccinimide (12 89 mmoles) et 0. 3 g de peroxide de benzoyle ( 1 mmole) et on chauffe encore pendant 12 heures. Le mélange est ensuite refroidit à température ambiante et filtré sur celite La liqueur mère est concentrée et l'huile noire obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne de silice (éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle, 88/ 12).
On obtient 4. 63 g d'une huile orange : Rendement : 66% 'H RMN (CDC13) 5 : 1. 60 (m, 2H) ; 1. 79-1.86 (m, 6H) ; (m, 2H) ; (m, 1H) ;
6. 69 (d, 1H) ; 6. 89 (t, 1H) 7. 18 (d, 1H).
<Desc/Clms Page number 24>
Etape 3 : 5-Cyclopentyloxy-2-fluoro-benzaldéhyde On introduit 1.9 ml de s-collidine (14.3 mmoles) dans une solution de 3 g de 2- bromométhyl-4-cyclopentyloxy-1-fluoro-benzène (11 mmoles) dans 65 ml de diméthylsulfoxide. Le mélange est chauffé à 150 C pendant 25 minutes puis est refroidit à température ambiante. Le solvant est évaporé et le produit du titre est isolé par chromatographie sur colonne de silice (éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle, 96 / 4). On obtient 1.1 g d'une huile jaune : Rendement : 48% 'H RMN (CDC13) # : 1.61 (m, 2H) ; 1.68-1.72 (m, 4H) ; (m, 2H) ; 4.33(m , 1H) ; 7. 24-7.32 (m, 3H) ; 10.16 (s, 1H).
Exemple 16 : (3-Cyclopentyloxy-benzyl)-[2-(2-isopropoxy-phénoxy)-éthyl]-amine (1-1)
Figure img00240001

Etape 1 : 2-(2-Isopropoxy-phénoxy)-éthylamine (3a-1)
Figure img00240002

On ajoute 1.10 g de 2-[2-(2-isopropoxy-phénoxy)-éthyl]-isoindole-1 3-dione (3.38 mmoles) à 4 ml d'éthanolamine (66. 3 mmoles) puis on porte la solution à 60 C pendant 2 heures. Le mélange est versé dans l'eau glacée puis extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et le solvant évaporé sous vide. On obtient 0. 66 g de produit du titre sous la forme d'une huile jaune pâle, utilisé directement dans l'étape suivante sans autre purification : Rendement : 100% 'H RMN (DMSO d6) # : 1. 24 (d, 6H) ; 1.46 (s, 2H (échangeables)) ; 2 84 (t, 2H) ; 3.89(t, 2H) , 4.48 (m, IH) ; 6. 87 (m, 2H) ; 6. 95 (m, 2H).
Etape 2 : (3-Cyclopentyloxy-benzyl)-[2-(2-isopropoxy-phenoxy)-éthyl]-amine
On mélange 0. 5 g de 2-(2-isopropoxy-phénoxy)-éthylamine (2. 56 mmoles) et 0. 49 de 3- cyclopentyloxy-benzaldehyde (2. 56 mmoles) dans 20 ml de toluène La solution est
<Desc/Clms Page number 25>
chauffé au reflux pendant 12 heures en éliminant l'eau formée en continue. Le toluène est alors évaporé, le résidu est repris dans 20 ml de méthanol et la solution est refroidie à 0 C. On ajoute par portions 0. 28 g de borohydrure de potassium (5. 12 mmoles) et on agite pendant 3 heures à température ambiante. Le méthanol est évaporé, le résidu est repris dans du dichlorométhane et la phase organique est lavée à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le solvant évaporé sous vide. On isole le produit du titre par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichloromethane / méthanol / ammoniaque, 98 / 1.5 / 0.5). On obtient 0.77 g du produit du titre sous forme d'une huile jaune pâle : Rendement : 81%
1H RMN (CDCb) 5 : 1. 31 (d, 6H) ; 1. 60 (m, 2H) ; 1.77-1.92 (m, 4H) ; 2. 07 (m, 2H) ; 3. 03 (t, 2H) ; 3. 85 (s, 2H) ; 4.13 (t, 2H) ; (m, 1H) ; 4. 76 (m, 1H) ; 6. 75 (dd, 1H) ; 6. 91 (m, 6H) ; 7.40 (t, 1H).
Préparation du sel : on dissous 0. 77 g du produit du titre (2. 08 mmoles) dans 10 ml d'éthanol puis on ajoute 0. 18 g d'acide oxalique (2. 08 mmoles) dans 10 ml d'éthanol. On concentre la solution, le sel précipite et on filtre la solution concentrée. Le sel est séché sous vide à 50 C. On obtient 0. 83 g du composé du titre sous forme d'oxalate, poudre cristalline blanche : F : 170 C
Analyse C25H32NO7
Calc % : C 65.34 H 7.24 N 3.05
Tr. 65. 45 7. 29 3. 07 1H RMN (DMSO d6) # : 1. 24 (d, 6H) ; 1. 58 (m, 2H) ; (m, 4H) ; (m, 2H) ; (t, 2H) ; (t, 2H) ; 4.26(s, 2H) ; 4. 55 (m, 1H) ; 4. 81 (m, 1H) ; 6. 87 -6. 97 (m, 3H) ;
7.01-7.10 (m, 4H) ; 7.32 (t, 1H) ;
IR (KBr) v : 1612, 1686 et 2973 cm"'.
Les composés de formule (1), obtenus à partir des intermédiaires ou d'intermédiaires analogues à ceux des exemples 1 à 15, selon un procédé similaire à celui de l'exemple
16 et comportant les substituants désirés sont rassemblés dans le tableau 1 ci-après.
<Desc/Clms Page number 26>
Tableau 1
Figure img00260001
<tb>
<tb> N <SEP> X, <SEP> X2 <SEP> R, <SEP> R2 <SEP> RJ <SEP> A <SEP> Sel <SEP> F( C)
<tb> 1-2 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> O <SEP> # <SEP> II <SEP> # <SEP> oxalate <SEP> 166
<tb> 1-3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> O <SEP> # <SEP> H <SEP> # <SEP> oxalate <SEP> 159
<tb> 1-4 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> O <SEP> # <SEP> H <SEP> # <SEP> oxalate <SEP> 177
<tb> 1-5 <SEP> H <SEP> H <SEP> F <SEP> O <SEP> # <SEP> H <SEP> # <SEP> oxalate <SEP> 170
<tb> 1-6 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH30 <SEP> O <SEP> # <SEP> H <SEP> # <SEP> oxalate <SEP> 179
<tb> 1-7 <SEP> H <SEP> H <SEP> # <SEP> O <SEP> # <SEP> H <SEP> # <SEP> oxalate <SEP> 170
<tb>
<tb> 1-8 <SEP> H <SEP> H <SEP> # <SEP> O <SEP> # <SEP> H <SEP> # <SEP> oxalate <SEP> 169
<tb> 1-9 <SEP> H <SEP> H <SEP> # <SEP> O <SEP> # <SEP> H <SEP> # <SEP> oxalate <SEP> 169
<tb> 1-10 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3CO <SEP> O <SEP> # <SEP> H <SEP> # <SEP> oxalate <SEP> 183
<tb>
<Desc/Clms Page number 27>
Suite tableau
1
Figure img00270001
<tb>
<tb> N <SEP> X1 <SEP> X2 <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> A <SEP> Se) <SEP> F( C)
<tb> 1-11 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3CONH <SEP> O <SEP> # <SEP> H <SEP> # <SEP> oxalate <SEP> 169
<tb> 1-12 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> O <SEP> # <SEP> F <SEP> 3 <SEP> oxalate <SEP> 159
<tb> 1-13 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> O <SEP> # <SEP> CI <SEP> # <SEP> oxalate <SEP> 110
<tb> 1-14 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> O <SEP> # <SEP> OCH3 <SEP> # <SEP> oxalate <SEP> 132
<tb> 1-15 <SEP> H <SEP> H <SEP> F <SEP> O <SEP> # <SEP> OCH3 <SEP> # <SEP> oxalate <SEP> 140
<tb> 1-16 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> O <SEP> # <SEP> H <SEP> # <SEP> oxalate <SEP> 118
<tb> 1-17 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> # <SEP> H <SEP> # <SEP> oxalate <SEP> 192
<tb> 1-18 <SEP> H <SEP> H <SEP> # <SEP> O <SEP> # <SEP> H <SEP> # <SEP> oxalate <SEP> 175
<tb> ~~~~~~~~~~~~OH
<tb> 1-19 <SEP> F <SEP> H <SEP> H <SEP> O <SEP> # <SEP> H <SEP> # <SEP> oxalate <SEP> 170
<tb>
<Desc/Clms Page number 28>
Etude pharmacologique des composés de l'invention 1- Mesure de l'affinité des composés de l'invention pour les récepteurs D2, L'affinité des composés de l'invention pour les récepteurs du type D2 a été déterminé par la mesure du déplacement du (3H) YM-09151-2 (NET-1004 70-87 Ci/ mmol), selon la méthode décrite dans Naunyn-Schimiedeberg's Arch. Pharmacol. Methods, 1985, 329, 333. Les valeurs de pKi (-log Ki) sont données sous forme de moyenne SEM d'au moins 3 expérimentations.
Le tableau 2 donne, à titre d'exemple, les pKi (D2) de certains composés de l'invention en comparaison avec à la Risperidone.
2- Evaluation de l'activité antagoniste des récepteurs D2 et des effets cataleptogènes des composés de l'invention in vivo.
Le test mettant en évidence l'activité antidopaminergique in vivo des composés de l'invention repose sur l'inhibition des comportements induit par le méthylphénidate, mesuré chez le rat, selon la méthode décrite dans J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993,267, 181.
Le test permettant d'évaluer la propension des produits de l'invention à provoquer des effets secondaires d'ordre extra-pyramidaux repose sur leur pouvoir cataleptogène, mesuré chez le rat, selon la méthode décrite dans Eur. J. Pharmacol. 1996, 313, 25.
A titre d'exemple, les valeurs obtenues après administration i. p. sont indiquées dans le tableau 2 en comparaison avec la substance de référence : la Risperidone.
Tableau 2
Figure img00280001
<tb>
<tb> D2 <SEP> normalisation <SEP> Catalepsy
<tb> Composé <SEP> pKi <SEP> ED50 <SEP> mg <SEP> / <SEP> kg <SEP> ED50 <SEP> mg <SEP> / <SEP> kg
<tb> 1.4 <SEP> 8.56 <SEP> 5. <SEP> 0 <SEP> > <SEP> 40 <SEP>
<tb> 1.12 <SEP> 9. <SEP> 13 <SEP> 1. <SEP> 25 <SEP> >40
<tb> Risperidone <SEP> 8. <SEP> 70 <SEP> 2. <SEP> 9 <SEP> 4.6
<tb>
<Desc/Clms Page number 29>
Il ressort de cette étude que les composés de l'invention possèdent une haute affinité pour les récepteurs du type D2 ainsi qu'une activité antidopaminergique puissante in vivo. Cependant, de façon surprenante, les composés de l'invention n'induisent pas ou n'induisent qu'à de très fortes doses des effets cataleptogènes comparativement avec la Risperidone. La Risperidone est un agent antipsychotique atypique utilisé en clinique (Inpharma 1998, 1156, 5).
A ce titre, les composés de l'invention qui sont capables de moduler les effets de la dopamine endogène, sont utiles dans le traitement des désordres dopaminergiques tels que la schizophrénie, certaines maladies neurodégénératives et la dépendance à la cocaïne ou à l'alcool ou à des substances analogues.

Claims (1)

formule 1 Dans laquelle : XI est un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor ; X2 à la même signification que X1 ; RI représente : - un atome d'hydrogène, de chlore, ou de fluor ; - un substituant R4, un groupe hydroxy (OH), un groupe alkoxy (OR.,), un groupe alkylcarbonyloxy (OC(O)R4), un groupe alkylcarbonyl (C(O)R4), un groupe amino (NH2), un groupe alkylamino (NHR4), un groupe dialkylamino (N(R4)2), un groupe (NHC(0)R4) ou un groupe cyano (CN) ; R2 est un substituant R4 ou un groupe alkoxy (OR4), R3 à la même signification que R1 ; R4 représente : - un radical alkyle en C1-C5 linéaire ou ramifié, substitué ou non par 1 ou 2 atomes de fluor ou un groupe hydroxy (OH), contenant ou non une double liaison ; - un radical cycloalkyle à 3,4, 5 ou 6 chaînons, substitué ou non par 1 ou 2 atomes de fluor, contenant ou non une double liaison ; Y est un atome d'oxygène, un groupe fluorométhylène (CHF) ou difluorométhylène (CF2) ; z est un groupe méthylène (CH2), éventuellement substitué par 1 ou 2 groupes méthyle (CH3) ou fluorométhyle (CH2F) ; A représente : - un radical cycloalkyle à 3,4, 5 ou 6 chaînons ou un radical bicyclique à 7 ou 8 chaînons, contenant éventuellement une double liaison, une fonction oxo (=0), un groupe hydroxy (OH), un groupe méthoxy (OCH3) ou 1 ou 2 atomes de fluor ; Revendications 1- Les composés de formule générale (I) <Desc/Clms Page number 31> - un groupe hétérocyclique non aromatique à 5 ou 6 chaînons contenant un ou deux hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène, ou le soufre, éventuellement substitué par une fonction oxo (=0), un groupe hydroxy (OH), un groupe méthoxy (OCH3) ou 1 ou 2 atomes d'halogène, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables et les hydrates de ces sels, ces différents composés pouvant se présenter sous forme énantiomères purs, de mélanges énantiomères en toutes proportions y compris les mélanges racémiques. 2- Composé de formule générale (1) selon la revendication 1, caractérisé en ce que : - R2 représente un isopropoxy. 3- Composé de formule générale (1) selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que : - Y représente un atome d'oxygène, - Z représente un groupe méthylène. 4- Composé de formule générale (1) selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que : - A est choisi parmi les groupes cyclopentyle, cyclohexyle, cyclohex-2-ényle, bicyclo[2.2.1 ]hept-5-en-2-yle. (3-Cyclopentyloxy-benzyl)-[2-(2-isopropoxy-S-méthoxy-phenoxy)-éthyl]-amine (3-Cyclopentyloxy-benzyl)-[2-(2,5-düsopropoxy-phenoxy)-éthyl]-amine (3-Cyclopentyloxy-benzyl)-[2-(2-isopropoxy-S-vinyl-phenoxy)-éthylJ-amine {3-Cyclopentyloxy-benzyl)-[2-(2-isopropoxy-5-éthyl-phenoxy)-éthyl]-amine 5- Composés de formule générale (1), selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi : (3-Cyclopentyloxy-benzyl)-[2-(2-isopropoxy-phenoxy)-éthyl]-amine (3-Cyclohexyloxy- benzyl)-[2-(2-isopropoxy-phenoxy)-éthyl]-amine [3-(Cyclohex-2-enyloxy)-benzyl]- [2-(2-isopropoxy-phenoxy)-éthyl]-amine [3-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yloxy)-benzyl]- [2-(2-isopropoxy-phenoxy)-éthyl]-amine (3-Cyclopentyloxy-benzyl)-[2-(5-fluoro-2-isopropoxy-phenoxy)-éthyl]-amine <Desc/Clms Page number 32> (4-Chloro-3-cyclopentyloxy-benzyl)-[2-(2-isopropoxy-phenoxy)-éthyl]-amine (3-Cyclopentyloxy-benzyl)-[2-(4-fluoro-2-isopropoxy-phenoxy)-éthyl]-amine (3-Cyclopentyloxy-benzyl)-[2-(2-isopropyl-phenoxy)-éthyl]-amine 1-{3-[2-(3-Cyclopentyloxy-benzylamino)-éthoxy)-4-isopropoxy-phényl }-ethanone N-{3-[2-(3-Cyclopentyloxy-benzylamino)-éthoxy)-4-isopropoxy-phényl }-acetamide (5-Cyclopentyloxy-2-fluoro-benzyl)-[2-(2-isopropoxy-phenoxy)-éthyl j-ami ne (2-ChIoro-5-cyclopcntyloxy-benzyl)-[2-(2-isopropoxy-phcnoxy)-6thyl]-aminc (5-Cyclopentyloxy-2-méthoxy-bcnzyl)-[2-(2-isopropoxy-phcnoxy)-éthyl]-aminc (5-Cyclopentyloxy-2-méthoxy-benzyl)-[2-(5-fluoro-2- isopropoxy-phenoxy)-éthyl]- amine
1 {3-[2-(3-Cyclopentyloxy-benzylamino)-éthoxy]-4-isopropoxy-phényl}-ethanol.
6- A titre de médicament, les composés de formule (1) selon l'une des revendications 1 à 5.
7- Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule (1) selon l'une des revendications 1 à 5, ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule (1) et un excipient approprié.
8- Utilisation d'un composé de formule (1) ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule (1), selon l'une des revendications 1 à 5, en quantité suffisante pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la schizophrénie.
9- Utilisation d'un composé de formule (1), ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule (1), selon l'une des revendications 1 à 5, en quantité suffisante pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la dépendance.
10- Utilisation d'un composé de formule (1) ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule (1), selon l'une des revendications 1 à 5, en quantité suffisante pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des maladies neurodégénératives.
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