FR2734820A1 - Derives de 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Derives de 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDF

Info

Publication number
FR2734820A1
FR2734820A1 FR9506563A FR9506563A FR2734820A1 FR 2734820 A1 FR2734820 A1 FR 2734820A1 FR 9506563 A FR9506563 A FR 9506563A FR 9506563 A FR9506563 A FR 9506563A FR 2734820 A1 FR2734820 A1 FR 2734820A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
formula
benzisoxazol
sep
oxazolidin
methoxymethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
FR9506563A
Other languages
English (en)
Other versions
FR2734820B1 (fr
Inventor
Samir Jegham
Frederic Puech
Philippe Burnier
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Synthelabo SA
Original Assignee
Synthelabo SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to FR9506563A priority Critical patent/FR2734820B1/fr
Application filed by Synthelabo SA filed Critical Synthelabo SA
Priority to PL96323673A priority patent/PL183919B1/pl
Priority to CN96195713A priority patent/CN1075072C/zh
Priority to EP96918719A priority patent/EP0835254B1/fr
Priority to DK96918719T priority patent/DK0835254T3/da
Priority to KR1019970708666A priority patent/KR100457502B1/ko
Priority to DE69604071T priority patent/DE69604071T2/de
Priority to JP53624596A priority patent/JP3856829B2/ja
Priority to AT96918719T priority patent/ATE184005T1/de
Priority to SK1614-97A priority patent/SK281934B6/sk
Priority to CZ973784A priority patent/CZ378497A3/cs
Priority to HU9901349A priority patent/HU224879B1/hu
Priority to RU98100257/04A priority patent/RU2164226C2/ru
Priority to CA002223011A priority patent/CA2223011C/fr
Priority to NZ310487A priority patent/NZ310487A/xx
Priority to US08/973,246 priority patent/US5843975A/en
Priority to BR9608896A priority patent/BR9608896A/pt
Priority to AU61288/96A priority patent/AU699367B2/en
Priority to ES96918719T priority patent/ES2138346T3/es
Priority to PCT/FR1996/000792 priority patent/WO1996038444A1/fr
Priority to CO96028173A priority patent/CO4700462A1/es
Priority to TW085106564A priority patent/TW360654B/zh
Priority to IL11854296A priority patent/IL118542A/xx
Priority to ZA964563A priority patent/ZA964563B/xx
Priority to ARP960102870A priority patent/AR006301A1/es
Publication of FR2734820A1 publication Critical patent/FR2734820A1/fr
Application granted granted Critical
Publication of FR2734820B1 publication Critical patent/FR2734820B1/fr
Priority to NO975530A priority patent/NO309091B1/no
Priority to MX9709410A priority patent/MX9709410A/es
Priority to HK98119245A priority patent/HK1014938A1/xx
Priority to GR990402802T priority patent/GR3031710T3/el
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Dérivés de 3- (1,2-benzisoxazol-3-yl) oxazolidin-2-one de formule générale (I) (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un groupe nitro ou méthylènedioxy, soit un groupe méthoxyéthyle, butyle, 4, 4, 4-trifluorobutyle, 4, 4, 4 trifluoro-3-hydroxybutyle ou 4, 4, 4-trifluoro-2-butènyle. Application en thérapeutique.

Description

La présente invention a pour objet des dérivés de 3-(1,2benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-one, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I)
Figure img00010001

dans laquelle
R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et
R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un groupe nitro ou méthylènedioxy, soit un groupe méthoxyéthyle, butyle, 4,4,4-trifluorobutyle, 4,4,4trifluoro-3-hydroxybutyle ou 4,4,4-trifluoro-2-butényle.
Les composés de formule (I) comportent un ou deux atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces différentes formes ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) dans laquelle R1 est un groupe méthyle, peuvent être préparés selon le procédé représenté dans l'annexe 1, qui consiste à traiter le 6-phénylméthoxy1,2-benzisoxazol-3-carbamate d'éthyle de formule (II) par l'un des isomères 4(R) ou 4(S) de la 4-méthoxyméthyl-1,3dioxolan-2-one de formule (III), en présence de carbonate de potassium, pour obtenir l'isomère 5(S) ou 5(R) du composé de formule (Ia), à débenzyler ensuite le composé (Ia) par hydrogénation catalytique, pour obtenir l'isomère 5(S) ou 5(R) du composé de formule (Ib), puis à traiter le composé (Ib) soit par un composé de formule RX dans laquelle R est défini comme R2 à l'exception des valeurs hydrogène et benzyle non substitué, et X est un atome de chlore ou de brome ou un groupe tosyloxy, en présence de carbonate de potassium, soit par un composé de formule ROH dans laquelle R est défini comme précédemment, en présence de triphénylphosphine et d'azodicarboxylate de diéthyle, pour obtenir les isomères 5(S) ou 5(R) des composés de formule (Ic), dans laquelle R est défini comme précédemment.
Les composés de formule (I) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène peuvent être préparés selon le procédé représenté dans l'annexe 2, qui consiste à traiter le 6-phénylméthoxy1,2-benzisoxazol-3-carbamate d'éthyle de formule (II) par l'un des isomères 4(R) ou 4(S) de la 4-phénylméthoxyméthyl1,3-dioxolan-2-one de formule (IV), en présence de carbonate de potassium, pour obtenir l'isomère 5(S) ou 5(R) du composé de formule (V), qui est débenzylé par hydrogénation catalytique pour donner l'isomère 5(S) ou 5(R) du composé de formule (Id), puis traité par un composé de formule RX dans laquelle R est défini comme R2, à l'exception de la valeur hydrogène, et X est un atome de chlore ou de brome ou un groupe tosyloxy, pour donner les isomères 5(S) ou 5(R) des composés de formule (Ie), dans laquelle R est défini comme précédemment.
Le composé de formule (II) est préparé selon le procédé représenté dans l'annexe 3, qui consiste à traiter le 2fluoro-4-hydroxybenzonitrile, obtenu selon le procédé décrit dans Helvetica Chimica Acta, 67, 1572 (1984), par le bromure de benzyle en présence de carbonate de potassium, à traiter ensuite le 2-fluoro-4-phénylméthoxybenzonitrile ainsi obtenu par l'acétone oxime, en présence de t-butanolate de potassium, puis à faire réagir le 2-[[(1-méthyl-éthylidène) amino]oxyl-4-phénylméthoxybenzonitrile avec une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol et enfin à traiter la 6phénylméthoxy-1,2-benzisoxazol-3-amine par le chloroformiate d'éthyle, en présence d'hydrogénocarbonate de sodium.
L'isomère 4(S) du composé de formule (III) est un composé connu dont la préparation est décrite dans le brevet
EP-0 511 031.
Son isomère 4(R) est préparé selon la même méthode, à partir du (R)-2,2-diméthyl-1,3-dioxolane-4-méthanol.
L'isomère 4(S) du composé de formule (IV) est un composé connu dont la préparation est décrite dans Helvetica Chimica
Acta, 66, 1210-1240 (1983).
Son isomère 4(R) est préparé selon la même méthode, à partir du (R)-2,2-diméthyl-1,3-dioxolane-4-méthanol.
Les exemples suivants illustrent la présente invention.
Exemple 1 : S(R)-méthoxyméthvl-3-r6-(phénylméthoxy)- benzisoxazol-3-ylloxazolidin-2-one 1. 1. 2-Fluoro-4-(phénylméthoxy)benzonitrile
A une solution de 13,3 g (0,106 mol) de 2-fluoro-4-hydroxybenzonitrile dans 150 ml d'acétonitrile, on ajoute 15,2 ml (0,127 mol) de bromure de benzyle et 29,3 g (0,212 mol) de carbonate de potassium. On agite le mélange au reflux pendant 1 h 30 mn, puis on le filtre, on concentre le filtrat sous pression réduite et on dilue l'huile obtenue dans un minimum de dichlorométhane. Après cristallisation par addition d'éther diisopropylique, filtration et séchage, on obtient 20,3 g de produit.
Point de fusion : 87"C.
1.2. 2-[[(1-Méthyléthylidène)amino]oxy]-4-(phénylméthoxy) benzonitrile
On agite pendant 30 mn, une solution de 7,83 g (0,107 mol) d'acétone oxime dans 200 ml de diméthylformamide, en présence de 12 g (0,11 mol) de t-butanolate de potassium à 95 %. On ajoute ensuite, en 15 mn, une solution de 20,3 g (0,089 mol) de 2-fluoro-4-(phénylméthoxy)benzonitrile dans 100 ml de diméthylformamide. On agite le mélange pendant 2 heures puis on le verse dans de l'eau glacée. On filtre le produit cristallisé, on le dissout dans du dichlorométhane, puis on sèche la solution sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On obtient 21,2 g de produit.
Point de fusion : 1020C.
1.3. 6-(Phénylméthoxy)-1,2-benzisoxazol-3-amine
On fait réagir 20,2 g (0,072 mol) de 2-[[(l-méthyléthyl idène)amino]oxy)-4-(phénylméthoxy)benzonitriîe avec 340 ml d'une solution 4N d'acide chlorhydrique dans l'éthanol pendant 20 heures, puis on évapore le solvant. On triture ensuite le produit cristallisé dans du dichlorométhane, puis on filtre et on dissout le solide dans un minimum de méthanol tiède. On alcalinise la solution avec de l'ammoniaque, puis on dilue avec de l'eau. Après filtration et lavage à l'eau, on obtient 16,3 g de produit.
Point de fusion : 166"C.
1.4. 6-(Phénylméthoxy)-1,2-benzisoxazol-3-carbamate d'éthyle
A une solution de 10,1 g (0,042 mol) de 6-(phénylméthoxy)1,2-benzisoxazol-3-amine dans 100 ml d'un mélange 9/1 de tétrahydrofurane et d'eau, on ajoute 8,8 ml (0,092 mol) de chloroformiate d'éthyle et 10,6 g (0,126 mol) d'hydrogénocarbonate de sodium. On agite le mélange pendant 18 heures, puis on évapore le solvant et on traite le résidu par du dichlorométhane et de l'eau. On décante la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. Après cristallisation dans l'alcool isopropylique et recristallisation dans le n-butanol, on obtient 11,5 g de produit.
Point de fusion : 144-1460C.
1.5. 5(R)-Méthoxyméthyl-3-[6-(phénylméthoxy)-1,2-benziso- xazol-3-yl]oxazolidin-2-one
On porte à 140"C, un mélange de 1,4 g (0,010 mol) de 4(S)méthoxyméthyl-1,3-dioxolan-2-one et 0,1 g (0,00073 mol) de carbonate de potassium dans 35 ml de diméthylformamide anhydre puis on ajoute, en 20 mn, une solution de 2,5 g (0,0080 mol) de 6-(phénylméthoxy)-1,2-benzisoxazol-3carbamate d'éthyle dans 10 ml de diméthylformamide. On agite le milieu à 1400C pendant 35 mn, puis on le refroidit et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu sur colonne de silice avec un mélange 25/75 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane. Après cristallisation dans l'éther diisopropylique, on obtient 1,65 g de produit.
Point de fusion : 92,0-92,2"C.
[a]20 = - 9,60 (c = 1 ; dichlorométhane).
Exemple 2 : 5(S)-méthoxymethyl-3-E6-(phenylméthoxy)-1.2- benzisoxazol-3-vl i oxazolidin-2-one 2.1. 4(R)-méthoxyméthyl-2,2-diméthyl-l,3-dioxolane
Dans un réacteur de 6 litres muni d'un réfrigérant, d'une sonde de température et d'une ampoule d'addition, on introduit 420 ml d'eau déminéralisée et 420 g (10,5 mol) d'hydroxyde de sodium en pastilles. A la solution agitée à 200C, on ajoute 2,3 1 de dichlorométhane, 396 g (3,00 mol) de (R)-2,2diméthyl-1,3-dioxolane-4-méthanol ([a]20 = - 110 ; C = 4 ; méthanol) et 20,5 g (0,090 mol) de chlorure de benzyltriéthylammonium. On ajoute ensuite 567 g (4,50 mol) de sulfate de diméthyle en 50 mn, en maintenant la température en dessous de 300C.On agite le mélange pendant 18 heures puis on ajoute 1 litre d'eau. On sépare la phase organique et on la lave avec 0,5 1 d'eau. On réextrait les phases aqueuses avec 3 1 de dichlorométhane puis on réunit les phases organiques, on les filtre et on les concentre par distillation sous pression réduite. On obtient 496 g de produit.
2.2. 3(S)-Méthoxypropane-1,2-diol
On chauffe à 60"C, sous agitation, un mélange des 496 g de produit obtenu à l'étape précédente dans 220 ml d'eau déminéralisée, puis on ajoute 1,5 ml d'acide chlorhydrique à 36 %. On maintient le chauffage pendant 40 mn, puis on amène le milieu à pH 8-9 par addition de 19 ml de triéthylamine. On évapore le solvant sous une pression de 5,2 kPa, à une température inférieure à 700C puis on distille le résidu à 610C sous une pression de 13 Pa. On obtient 246 g de produit.
[a]20 = + 5,80 (c= 4 ; méthanol).
2.3. 4(R)-Méthoxyméthyl-l,3-dioxolan-2-one
Dans un ballon muni d'une ampoule à addition et d'un montage à distiller, on introduit 245 g (3,31 mol) de 3(S)-méthoxypropane-1,2-diol et 560 ml (4,62 mol) de diéthylcarbonate. On chauffe le mélange à 95"C puis on ajoute une solution de méthylate de sodium obtenue à partir de 10 ml de méthanol et de 0,5 g (0,02 mol) de sodium. On distille pendant 2 heures l'méthanol formé au cours de la réaction (température de masse : 95 à 1120C ; température de colonne : 82 à 780C), puis on refroidit le mélange et on le distille sous une pression de 13 Pa pour séparer l'excès de diéthylcarbonate.
On obtient 267 g de produit.
[a]20 = + 30,30 (c = 1 ; dichlorométhane).
2.4. 5(S)-Méthoxyméthyl-3-[6-(phénylméthoxy)-1,2-benziso- xazol-3-yl]oxazolidin-2-one
On chauffe à 1400C un mélange de 4,5 g (0,034 mol) de 4(R)méthoxyméthyl-1,3-dioxolan-2-one et 0,24 g (0,0017 mol) de carbonate de potassium dans 65 ml de diméthylformamide anhydre, puis on ajoute en 20 mn, une solution de 5,5 g (0,0018 mol) de 6-(phénylméthoxy)-1,2-benzisoxazol-3carbamate d'éthyle dans 20 ml de diméthylformamide. On agite le milieu réactionnel à 140"C pendant 40 mn, puis on le refroidit et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu sur colonne de silice avec un mélange 30/70 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane. On obtient 4,1 g de produit.
Point de fusion : 92,0-92,1"C.
[a]20 = + 8,60 (c = 1 ; dichlorométhane).
Exemple 3 : 5(R)-méthoxymethyl-3-(6-hydroxy-1 2-benzisoxazol- 3-vl)oxazolidin-2-one
On hydrogène pendant 30 mn, une solution de 21 g (0,059 mol) de 5(R)-méthoxyméthyl-3-6-(phény1méthoxy)-1,2-benzisoxazol- 3-y1oxazolidin-2-one dans 310 ml de tétrahydrofurane et 310 ml d'éthanol, en présence de 6 g de palladium sur charbon à 5 % (contenant 50 % d'humidité). On filtre ensuite le catalyseur et on évapore le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu sur colonne de silice avec un mélange à 2 % de méthanol dans du dichlorométhane. On obtient 15,6 g de produit.
Point de fusion : 151,4-151,5 C.
20 = , 14,2 (c = 1 JD diméthylsulfoxyde);
Exemple 4 : 5(S)-méthoxyméthyl-3-(6-hydroxv-1.2-benzisoxazol- 3-vl) oxazolidin-2-one
Selon le procédé de l'exemple 3, par hydrogénation de 3,9 g (0,011 mol) de 5(S)-méthoxyméthyl-3-[6-(phénylméthoxy)-1,2benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-one dans 60 ml de tétrahydrofurane et 60 ml d'éthanol, en présence de 1,1 g de palladium sur charbon, on obtient 2,3 g de produit.
Point de fusion : 148,7-148,8 C.
[a]20 = + 14,20 (c = 1 ; diméthylsulfoxyde).
Exemple 5 : 5(R) -méthoxvméthyl-3-F6-(4,4.4-trifluoro-3 < R)- hvdroxvbutoxv)-l,2-benzisoxazol-3-vîloxazolidin-2-one
On agite au reflux pendant 3 heures, un mélange de 1,0 g (0,0038 mol) de 5(R) -méthoxyméthyl-3-(6-hydroxy-1,2- benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-one, 1,8 g (0,0062 mol) de tosylate de 4,4,4-trifluoro-3(R)-hydroxybutyle et 1,0 g (0,0076 mol) de carbonate de potassium dans 25 ml d'acétonitrile. On refroidit ensuite le mélange, on évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'acétate d'éthyle puis on le lave à l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on la concentre sous pression réduite et on chromatographie le produit obtenu sur colonne de silice avec un mélange à 1 % de méthanol dans du dichlorométhane.Après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther diisopropylique, on obtient 0,6 g de produit.
Point de fusion : 147"C.
[]D20 = + 16,60 (c = 1 ; dichlorométhane).
Exemple 6 : 5(R)-méthoxvméthvl-3-r6-F (3,4-méthvlènedioxy) phényl)méthoxy]-1 2-benzisoxazol-3-ylzoxazolidin-2-one
A une solution de 0,45 g (0,0017 mol) de 5(R)-méthoxyméthyl 3-(6-hydroxy-1,2-benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-one, 0,39 g (0,0026 mol) de 3,4-méthylènedioxyphénylméthanol et 0,54 g (0,0020 mol) de triphénylphosphine dans 6 ml de tétrahydrofurane, on ajoute goutte à goutte, entre 0 et 50C, 0,32 ml (0,0020 mol) d'azodicarboxylate d'éthyle dans 3 ml de tétrahydrofurane. On agite le mélange pendant 20 heures puis on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu 2 fois par chromatographie sur colonne de silice, d'abord avec du dichlorométhane puis avec un mélange à 1 % d'acétate d'éthyle dans du dichlorométhane.Après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther diisopropylique, on obtient 0,14 g de produit.
Point de fusion : 106,0-107,20C.
[a]20 = ~ 7,50 (c = 1 ; dichlorométhane).
Exemple 7 : 5(S)-hvdroxvméthyl-3-r6-(4,4,4-trifluorobutoxv)- 1 2-benzisoxazol-3-ylaoxazolidin-2-one 7.1. 5(S)-Phénylméthoxyméthyl-3-[6-(phénylméthoxy)-1,2- benzisoxazol-3-yl]oxazolidin-2-one
On chauffe à 140"C un mélange de 4,2 g (0,02 mol) de 4(R)phénylméthoxyméthyl-1,3-dioxolan-2-one et 0,14 g (0,0010 mol) de carbonate de potassium dans 50 ml de diméthylformamide anhydre, puis on ajoute en 10 mn, une solution de 3,1 g (0,0010 mol) de 6-(phénylméthoxy)-l,2-benzisoxazol-3carbamate d'éthyle dans 10 ml de diméthylformamide. On agite le milieu réactionnel à 1400C pendant 30 mn, puis on le refroidit et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu sur colonne de silice avec un mélange à 20 % d'acétate d'éthyle dans du cyclohexane.On obtient 2,0 g de produit.
Point de fusion : 98-990C.
[a]20 = , 1,00 (c = 1 ; dichlorométhane).
7.2. 5(5)-Hydroxyméthyl-3-(6-hydroxy-1,2-benzisoxazol-3- yl)oxazolidin-2-one
On hydrogène pendant 50 mn, une solution de 1,7 g (0,040 mol) de 5(S)-phénylméthoxyméthyl-3-[6-(phénylméthoxy)-1,2- benzisoxazol-3-yî)oxazolidin-2-one dans 20 ml de tétrahydrofurane et 2 ml d'une solution 3N d'acide chlorhydrique dans l'éthanol, en présence de 0,5 g de palladium sur charbon à 5 % (contenant 50 % d'humidité). On filtre ensuite le catalyseur et on évapore le filtrat sous pression réduite. Après trituration du résidu dans du dichlorométhane, on obtient 0,85 g de produit.
Point de fusion : 226-228"C.
[]D20 = + 18,10 (c = 1 ; diméthylsulfoxyde); 7.3 5(5)-hydroxyméthyl-3-[6-(4,4,4-trifluorobutoxy)-1,2- benzisoxazol-3-yl]oxazolidin-2-one
On agite à reflux pendant 1 heure, un mélange de 0,75 g (0,030 mol) de 5(S)-hydroxyméthyl-3-(6-hydroxy-1,2-benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-one, 0,63 g (0,0033 mol) de 4-bromo1,1,1-trifluorobutane et 0,83 g (0,0060 mol) de carbonate de potassium dans 12 ml de diméthylformamide et 2,5 ml d'acétonitrile, puis on le refroidit, on le verse dans de l'eau et on filtre le précipité. Après lavage à l'eau puis à l'éther de pétrole et chromatographie sur colonne de silice avec un mélange à 50 % d'acétate d'éthyle dans du dichlorométhane, on obtient 0,70 g de produit.
Point de fusion : 159,6-159,90C.
cl'20 = + 12,10 (c= 1; dichlorométhane).
Exemple 8 : 5(S)-méthoxvméthvl-3-r6-(4.4.4-trifluorobutoxv)- 1. 2-benzisoxazol-3-yli oxazolidin-2-one
On agite à reflux pendant 30 mn, un mélange de 1,3 g (0,0049 mol) de 5(S)-méthoxyméthyl-3-(6-hydroxy-1,2benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-one, 1,4 g (0,0073 mol) de 4bromo-1,1,1-trifluorobutane et 1,4 g (0,0098 mol) de carbonate de potassium dans 20 ml d'acétonitrile. On refroidit ensuite le mélange, on le filtre, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice avec du dichlorométhane. Après traitement au noir végétal dans du dichlorométhane, on obtient 1,5 g de produit.
Point de fusion : 120,4-120,50C.
[a]20 = + 8,7 (c = 1 ; dichlorométhane).
Le tableau suivant rassemble quelques composés selon l'invention, avec leurs caractéristiques physiques.
Tableau
Figure img00110001
Figure img00110002
<tb> NO <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Config. <SEP> F <SEP> (OC) <SEP> [)D20
<tb> <SEP> 1 <SEP> Me <SEP> tJ <SEP> R <SEP> 92,0-92,2 <SEP> - <SEP> 9,60
<tb> <SEP> 2 <SEP> Me <SEP> C <SEP> - <SEP> S <SEP> 92,0-92,1 <SEP> + <SEP> 8,60
<tb> <SEP> 3 <SEP> Me <SEP> H <SEP> R <SEP> 151,4-151,5 <SEP> - <SEP> 14,20
<tb> <SEP> 4 <SEP> Me <SEP> H <SEP> s <SEP> 148,7-148,8 <SEP> + <SEP> 14,20
<tb> <SEP> 5 <SEP> Me <SEP> F3C~ <SEP> 3R,5R <SEP> 147 <SEP> + <SEP> 16,6
<tb> <SEP> 6 <SEP> Me <SEP> W <SEP> R <SEP> 106,0-107,2 <SEP> - <SEP> 7,50
<tb> <SEP> 'M
<tb> <SEP> 7 <SEP> H <SEP> H <SEP> S <SEP> 226-228 <SEP> + <SEP> 18,10
<tb> <SEP> 8 <SEP> H <SEP> F3C--/\ <SEP> S <SEP> 159,6-159,9 <SEP> + <SEP> 12,1
<tb> <SEP> 9 <SEP> Me <SEP> F3C--/\ <SEP> 120,4-120,5 <SEP> + <SEP> 8,70
<tb> 10 <SEP> Me <SEP> F3C- <SEP> R <SEP> r\ <SEP> 132-133 <SEP> - <SEP> 11,20
<tb> 11 <SEP> Me <SEP> (,~\ <SEP> R <SEP> 143,5-144,1 <SEP> - <SEP> 7,50
<tb> 12 <SEP> Me <SEP> a-r <SEP> R <SEP> 178,7 <SEP> - <SEP> 8,60
<tb> 13 <SEP> Me <SEP> ru,.+ <SEP> R <SEP> 145,8-146,0 <SEP> - <SEP> 8,60
<tb> 14 <SEP> Me <SEP> o2N#\7 <SEP> R <SEP> + <SEP> R <SEP> 189,9-190,0 <SEP> - <SEP> 9,10
<tb> 15 <SEP> Me <SEP> F3C4G/\ <SEP> R <SEP> 120,8-121,1 <SEP> - <SEP> 8,70
<tb> 16 <SEP> Me <SEP> HC <SEP> - <SEP> -' <SEP> R <SEP> 92,1-92,2 <SEP> - <SEP> 100
<tb> 17 <SEP> Me <SEP> HroOs- <SEP> R <SEP> 94-95 <SEP> R <SEP> 9,7
<tb>
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur pouvoir inhibiteur de la monoamine oxydase A et de la monoamine oxydase B.
Les mesures des activités MAO-A et MAO-B in vitro ont été réalisées en utilisant comme source d'enzyme un homogénat de cerveau de rat, selon la méthode décrite par C. Fowler et M.
Strolin-Benedetti, dans J. Neurochem., 40, 1534-1541 (1983).
Le dosage standard consiste à homogénéiser le cerveau de rat dans 20 volumes de tampon phosphate 0,1 M (pH = 7,4) et à préincuber 100 pl d'homogénat (5 mg de tissu) à 370C pendant 20 minutes, en l'absence ou en présence de différentes concentrations en inhibiteur étudié. La réaction est démarrée par l'addition de [14C]sérotonine ([14C]5HT, concentration finale 125 ssM) pour la mesure de l'activité de la MAO-A ou de [14C]phényléthylamine ([14C]PEA, concentration finale 8 pM) pour la mesure de l'activité MAO-B, dans un volume final de 500 pl. Après 5 minutes d'incubation pour la [14C]5HT et 1 minute d'incubation pour la [14C]PEA, la réaction est arrétée par addition de 200 iil d'acide chlorhydrique 4N. Les métabolites radioactifs issus de la désamination oxydative sont alors séparés du substrat non transformé, par extraction en phase organique, et quantifiés par comptage de la radioactivité.
Les activités inhibitrices vis à vis de la MAO-A et de la
MAO-B sont données respectivement par les constantes d'inhibition Ki (MAO-A) et Ki (MAO-B).
Pour les composés de l'invention, les Ki (MAO-A) varient entre 0,06 ssM et des valeurs supérieures à 1 MM et les
Ki (MAO-B) entre 1 nM et 1 MM.
Certains composés de l'invention sont des inhibiteurs sélectifs de la MAO-B, le rapport Ki(MAO-A)/Ki(MAO-B) pouvant être de l'ordre de 103.
D'autres sont cependant des inhibiteurs mixtes de la MAO-A et de la MAO-B, le rapport Ki(MAO-A)/Ki(MAO-B) pouvant être inférieur à 10.
Les résultats obtenus montrent que les composés de l'invention peuvent être utilisés pour la préparation de médicaments inhibiteurs sélectifs de la MAO-B ou inhibiteurs mixtes de la MAO-A et de la MAO-B, ces médicaments trouvant leur emploi en thérapeutique notamment dans le traitement des états dépressifs de tout genre, les psychoses dépressives séniles, l'hypobulia, les phobies sociales, les troubles de l'humeur, dans l'amélioration des performances cérébrales générales, dans la prévention et le traitement des maladies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer et tous les troubles de la mémoire, dans l'anxiété, l'insomnie accompagnant l'anxiété, et la perte d'appétit.
Les composés de l'invention peuvent être présentés, en association avec des excipients, sous forme de compositions formulées en vue de l'administration par voie orale, parentérale ou rectale, par exemple sous forme de comprimés, dragées, capsules, solutions, suspensions ou suppositoires.
Par voie orale, la dose de principe actif administrée peut atteindre 50 mg/kg/jour, en une ou plusieurs prises.
Par voies parentérale et rectale, elle peut atteindre 10 mg/kg/jour, en une ou plusieurs prises.
Annexe 1
Figure img00140001
Annexe 2
Figure img00150001
Annexe 3
Figure img00160001

Claims (15)

  1. R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un groupe nitro ou méthylènedioxy, soit un groupe méthoxyéthyle, butyle, 4,4,4-trifluorobutyle, 4,4,4trifluoro-3-hydroxybutyle ou 4,4,4-trifluoro-2-butényle, sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères, ou de mélange de ces différentes formes, y compris de mélange racémique.
    R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et
    dans laquelle
    Figure img00170001
    Revendications 1. Dérivés de 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-one de formule générale (I)
  2. 2. Le 5(S)-méthoxyméthyl-3-[6-(4,4,4-trifluorobutoxy)-1,2- benzisoxazol-3 -yl oxazolidin-2-one.
  3. 3. Le 5(R)-méthoxyméthyl-3-[6-(4,4,4-trifluorobutoxy)-1,2- benzisoxazol-3-yl]oxazolidin-2-one.
  4. 4. Le 5(S)-méthoxyméthyl-3-[6-(phénylméthoxy)-1,2benzisoxazol-3-yl]oxazolidin-2-one.
  5. 5. Le 5(R)-méthoxyméthyl-3-[6-(phényîméthoxy)-1,2- benzisoxazol-3-yl]oxazolidin-2-one.
  6. 6. Le 5(R) -méthoxyméthyl-3-[6-(3-chlorophénylméthoxy)-1,2benzisoxazol-3-yl]oxazolidin-2-one.
  7. 7. Le 5 (R) -méthoxyméthyl-3-[6-(4-chlorophénylméthoxy)-1,2- benzisoxazol-3-yl]oxazolidin-2-one.
  8. 8. Le 5(R)-méthoxyméthyl-3-[6-(4-fluorophényîméthoxy)-1,2- benzisoxazol-3-yl]oxazolidin-2-one.
  9. 9. Le 5(R)-méthoxyméthyl-3-[6-(4,4,4-trifluoro-3(R)-hydroxy butoxy) -1, 2-benzisoxazol-3-yl]oxazolidin-2-one.
  10. 10. Le 5(R)-méthoxyméthyl-3-[6-(butoxy)-1,2-benzisoxazol-3yl]oxazolidin-2-one.
  11. 11. Le 5(S)-hydroxyméthyl-3-[6-(4,4,4-trifluorobutoxy)-1,2- benzisoxazol-3-yl oxazolidin-2-one.
  12. 12. Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle R1 représente un groupe méthyle, caractérisé en ce que l'on traite le 6-phénylméthoxy-1,2-benzisoxazol-3carbamate d'éthyle de formule (II)
    Figure img00180001
    par l'un des isomères 4(R) ou 4(S) de la 4-méthoxyméthyl-1,3dioxolan-2-one de formule (III)
    Figure img00180002
    en présence de carbonate de potassium, pour obtenir l'isomère 5(S) ou 5(R) du composé de formule (Ia)
    Figure img00180003
    qui est débenzylé par hydrogénation catalytique, pour obtenir l'isomère 5(S) ou 5(R) du composé de formule (Ib)
    Figure img00190001
    puis traité soit par un composé de formule RX dans laquelle R est défini comme R2 à l'exception des valeurs hydrogène et benzyle non substitué, et X est un atome de chlore ou de brome ou un groupe tosyloxy, en présence de carbonate de potassium, soit par un composé de formule ROH dans laquelle R est défini comme précédemment, en présence de triphénylphosphine et d'azodicarboxylate de diéthyle, pour obtenir le composé les isomères 5(S) ou 5(R) des composés de formule (Ic)
    Figure img00190002
    dans laquelle R est défini comme précédemment.
  13. 13. Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on traite le 6-phénylméthoxy-1,2-benzisoxazol-3carbamate d'éthyle de formule (II)
    Figure img00190003
    par l'un des isomères 4(S) ou 4(R) de la 4-phénylméthoxy méthyl-1,3-dioxolan-2-one de formule (IV)
    Figure img00200001
    en présence de carbonate de potassium, pour obtenir l'isomère 5(R) ou 5(S) du composé de formule (V)
    Figure img00200002
    qui est débenzylé par hydrogénation catalytique, pour obtenir l'isomère 5(R) ou 5(S) du composé de formule (Id)
    Figure img00200003
    puis traité par un composé de formule RX dans laquelle R est défini comme R2 à l'exception de la valeur hydrogène et X est un atome de chlore ou de brome ou un groupe tosyloxy, en présence de carbonate de potassium, pour obtenir les isomères 5(R) ou 5(S) des composés de formule (Ie)
    Figure img00200004
    dans laquelle R est défini comme précédemment.
  14. 14. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué d'un composé de formule (I) selon la revendication 1.
  15. 15. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon la revendication 1 en association avec tout excipient approprié.
FR9506563A 1995-06-02 1995-06-02 Derives de 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique Expired - Lifetime FR2734820B1 (fr)

Priority Applications (29)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9506563A FR2734820B1 (fr) 1995-06-02 1995-06-02 Derives de 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
ES96918719T ES2138346T3 (es) 1995-06-02 1996-05-28 Derivados de 5-(hidroximetil)oxazolidin-2-ona.
EP96918719A EP0835254B1 (fr) 1995-06-02 1996-05-28 Derives d'oxazolidinone, leur preparation et leur application en therapeutique
AU61288/96A AU699367B2 (en) 1995-06-02 1996-05-28 Isoindole derivatives, their preparation and their application in therapy
KR1019970708666A KR100457502B1 (ko) 1995-06-02 1996-05-28 옥사졸리디논유도체,그것의제법및치료학적사용
DE69604071T DE69604071T2 (de) 1995-06-02 1996-05-28 Oxazolidinone derivate, ihre herstellung und ihre therapeutische verwendung
JP53624596A JP3856829B2 (ja) 1995-06-02 1996-05-28 オキサゾリジノン誘導体、その製造及び治療的使用
CN96195713A CN1075072C (zh) 1995-06-02 1996-05-28 噁唑烷酮衍生物及其制法和用途
SK1614-97A SK281934B6 (sk) 1995-06-02 1996-05-28 Deriváty 5-(hydroxymetyl)oxazolidin-2-ónu, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia
CZ973784A CZ378497A3 (cs) 1995-06-02 1996-05-28 Deriváty oxazolidinonu, způsob jejich přípravy a jejich terapeutické použití
HU9901349A HU224879B1 (en) 1995-06-02 1996-05-28 Oxazolidinone derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds
RU98100257/04A RU2164226C2 (ru) 1995-06-02 1996-05-28 Производные 5-(гидроксиметил)-оксазолидин-2-она, способы их получения, лекарство и фармацевтический состав
CA002223011A CA2223011C (fr) 1995-06-02 1996-05-28 Derives d'oxazolidinone, leur preparation et leur application en therapeutique
PCT/FR1996/000792 WO1996038444A1 (fr) 1995-06-02 1996-05-28 Derives d'oxazolidinone, leur preparation et leur application en therapeutique
PL96323673A PL183919B1 (pl) 1995-06-02 1996-05-28 Pochodne oksazolidynonu, sposób ich otrzymywania oraz ich farmaceutyczne zastosowanie
BR9608896A BR9608896A (pt) 1995-06-02 1996-05-28 Derivados de oxazolidinona sua preparação e uso terapêutico
DK96918719T DK0835254T3 (da) 1995-06-02 1996-05-28 Oxazolidinonderivater, deres fremstilling og deres terapeutiske anvendelse
AT96918719T ATE184005T1 (de) 1995-06-02 1996-05-28 Oxazolidinone derivate, ihre herstellung und ihre therapeutische verwendung
NZ310487A NZ310487A (en) 1995-06-02 1996-05-28 5-(hydroxymethyl) oxazolidine-2-one derivatives and preparations thereof
US08/973,246 US5843975A (en) 1995-06-02 1996-05-28 Oxazolidinone derivatives, their preparation and therapeutical use
CO96028173A CO4700462A1 (es) 1995-06-02 1996-05-31 Derivados de isoindolos, su preparacion y su aplicacion en terapeutica
TW085106564A TW360654B (en) 1995-06-02 1996-06-01 Oxazolidinone derivatives, their preparation and therapeutical use
IL11854296A IL118542A (en) 1995-06-02 1996-06-02 Isoindole derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA964563A ZA964563B (en) 1995-06-02 1996-06-03 Isoindole derivatives their preparation and their application in therapy
ARP960102870A AR006301A1 (es) 1995-06-02 1996-06-03 Derivados de oxazolidin-2-ona, procedimiento para prepararlos, medicamento constituido por dicho derivado y composicion farmaceutica que comprende a dicho derivado
NO975530A NO309091B1 (no) 1995-06-02 1997-12-01 Oksazolidinonderivater, deres fremstilling samt medikament og farmasøytisk preparat inneholdende disse
MX9709410A MX9709410A (es) 1995-06-02 1997-12-02 Derivados de oxazolidinona, su preparacion y uso terapeutico.
HK98119245A HK1014938A1 (en) 1995-06-02 1998-12-30 Oxazolidinone derivatives, their preparation and therapeutical use
GR990402802T GR3031710T3 (en) 1995-06-02 1999-11-03 Oxazolidinone derivatives, their preparation and therapeutical use

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9506563A FR2734820B1 (fr) 1995-06-02 1995-06-02 Derives de 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FR2734820A1 true FR2734820A1 (fr) 1996-12-06
FR2734820B1 FR2734820B1 (fr) 1997-07-11

Family

ID=9479608

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR9506563A Expired - Lifetime FR2734820B1 (fr) 1995-06-02 1995-06-02 Derives de 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique

Country Status (2)

Country Link
FR (1) FR2734820B1 (fr)
IL (1) IL118542A (fr)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0425209A2 (fr) * 1989-10-26 1991-05-02 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Dérivés de naphtyloxazolidones
EP0428421A1 (fr) * 1989-10-17 1991-05-22 Delalande S.A. Dérivés d'aryl-3 oxazolidinone, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
EP0494817A1 (fr) * 1991-01-08 1992-07-15 Adir Et Compagnie Dérivés de benzisoxazole et de benzisothiazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0428421A1 (fr) * 1989-10-17 1991-05-22 Delalande S.A. Dérivés d'aryl-3 oxazolidinone, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
EP0425209A2 (fr) * 1989-10-26 1991-05-02 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Dérivés de naphtyloxazolidones
EP0494817A1 (fr) * 1991-01-08 1992-07-15 Adir Et Compagnie Dérivés de benzisoxazole et de benzisothiazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant

Also Published As

Publication number Publication date
IL118542A0 (en) 1996-10-16
FR2734820B1 (fr) 1997-07-11
IL118542A (en) 2000-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0202164B1 (fr) Dérivés de (benzoyl-4 pipéridino)-2 phenyl-1 alcanols, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0350403A1 (fr) Dérivés de (aza)naphtalènesultame, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant
EP0835254B1 (fr) Derives d&#39;oxazolidinone, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2662695A1 (fr) Amino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzoselenazoles, leur preparation et les medicaments les contenant.
EP0418933A1 (fr) Dérivés d&#39;alcadiènes, leurs préparations, les médicaments les contenant et produits intermédiaires
EP0004494A1 (fr) Nouveaux dérivés de 1,3-dihydro 3-(1-(2-(2,3-dihydro 1,4-benzo-dioxin-2-yl)2-hydroxy éthyl)pipéridin-4-yl)2H-indol 2-one, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0322263B1 (fr) Carbamates tricycliques, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
EP0655445B1 (fr) Dérivés de 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one, leur préparation et leur application comme inhibiteurs de monoamine oxydase
EP0891358A1 (fr) Composes derives d&#39;oxazolidin-2-one, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
EP0008259A1 (fr) Nouveaux dérivés de la pipéridylbenzimidazolinone, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0005091B1 (fr) Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0859775A1 (fr) Composes derives de 3-(benzofuran-5-yl) oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2734820A1 (fr) Derives de 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2737494A1 (fr) Derives de benzenesulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique
BE1004489A3 (fr) Derives de dihydropyrimidothiazine, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
EP0699680A1 (fr) Dérivés d&#39;oxazoloquinoleinone, leur préparation et leur application en thérapeutique
WO1997017347A1 (fr) Composes derives d&#39;oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0067094A1 (fr) Dérivés hétérocycliques d&#39;amidoximes, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0259228B1 (fr) Dérivés 5-aminoéthylés de l&#39;oxazolidinone-2, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
EP0100257B1 (fr) Nouveaux dérivés aminoalkyl naphtaléniques, leurs sels d&#39;addition d&#39;acide et le procédé de préparation ainsi que l&#39;application en thérapeutique de ces dérivés et sels
EP0347305B1 (fr) [(Aryl-4-pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-3 p-cymène, les dérivés ortho, méta, para monosubstitués ou disubstitués sur le noyau phényle dudit produit, le procédé de préparation desdits dérivés, et les médicaments contenant lesdits composés comme principe actif
FR2734821A1 (fr) Derives de 5-methoxymethyl-3-(1,2-benzisoxazol-3-yl) oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2739856A1 (fr) Derives de 3-benzofuranyloxazolidin-2-one, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2751651A1 (fr) Derives de 3-(benzo[b]thien-3-yl)oxazolidin-2-one, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2766485A1 (fr) Derives de 2,4-dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-one, leur prparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
TP Transmission of property
CD Change of name or company name