NO309091B1 - Oksazolidinonderivater, deres fremstilling samt medikament og farmasøytisk preparat inneholdende disse - Google Patents

Oksazolidinonderivater, deres fremstilling samt medikament og farmasøytisk preparat inneholdende disse Download PDF

Info

Publication number
NO309091B1
NO309091B1 NO975530A NO975530A NO309091B1 NO 309091 B1 NO309091 B1 NO 309091B1 NO 975530 A NO975530 A NO 975530A NO 975530 A NO975530 A NO 975530A NO 309091 B1 NO309091 B1 NO 309091B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
formula
compound
hydrogen atom
atom
Prior art date
Application number
NO975530A
Other languages
English (en)
Other versions
NO975530L (no
NO975530D0 (no
Inventor
Samir Jegham
Frederic Puech
Philippe Burnier
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26232004&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO309091(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FR9506564A external-priority patent/FR2734821B1/fr
Priority claimed from FR9506563A external-priority patent/FR2734820B1/fr
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of NO975530D0 publication Critical patent/NO975530D0/no
Publication of NO975530L publication Critical patent/NO975530L/no
Publication of NO309091B1 publication Critical patent/NO309091B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører isoindolderivater, og mere spesielt 5-(hydroksymetyl)oksazolidin-2-on-derivater, en fremgangsmåte for deres fremstilling og medikament og farmasøytisk preparat som inneholder et av de nevnte derivater. Disse og andre trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravene.
Patentsøknad EP-A-0 425 209 omhandler derivater av naftyl-oksazolidon som er aktive som inhibitorer av monoaminoksydase
(MAO) .
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye forbindelser som har den generelle formel (I)
j— i
hvor X representerer et oksygenatom, et svovelatom eller en gruppe NR hvor R er et hydrogenatom eller en rettkjedet eller forgrenet C1- Cii alkylkjede,
Rx representerer et hydrogenatom eller en metylgruppe og
R2representerer:
(i) en gruppe R30 hvor R3enten representerer et hydrogenatom eller en benzylgruppe som eventuelt er substituert med et halogenatom eller med en nitro- eller metylendioksygruppe, eller representerer en metoksyetyl-, butyl-, 4,4,4-trifluorbutyl-, 4,4,4-trifluor-3-hydroksybutyl- eller 4,4,4-trifluor-but-2-enylgruppe, eller (ii) en gruppe -CH=CH-R4eller -CH2-CH2-R4, hvor R4representerer et hydrogenatom eller en fenyl-, 3,3,3-trifluorpropyl-eller 3,3,3-trifluor-2-hydroksypropylgruppe.
Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) og som er kjennetegnet ved de trekk som er gitt i de etterfølgende patentkrav.
Oppfinnelsen vedrører likeledes et medikament som er kjennetegnet ved at det inneholder en forbindelse med formel (I), samt et farmasøytisk preparat som er kjennetegnet ved at det inneholder en forbindelse med formel (I) i kombinasjon med enhver passende eksipiens.
Forbindelsene med formel (I) omfatter ett eller to asymmet-riske karbonatomer. De kan derfor eksistere i form av enantiomerer eller diastereoisomerer. Disse forskjellige former og deres blandinger, inkluderende de racemiske blandinger, utgjør en del av oppfinnelsen.
Forbindelsene med formel (I) hvor X er et oksygenatom og R2representerer en gruppe -CH=CH-R4, med unntak av forbindelser hvor R4er et hydrogenatom, eksisterer i form av cis- eller trans-isomerer. Disse former og deres blandinger utgjør en del av oppfinnelsen.
Forbindelsene med formel (I) hvor R2representerer en gruppe 0R3hvor R3representerer 4,4,4-trifluorbut-2-enylgruppen eksisterer i form av cis- eller trans-isomerer. Disse former og deres blandinger utgjør en del av oppfinnelsen.
Foretrukne forbindelser er dem for hvilke: X representerer et oksygenatom, et svovelatom eller en gruppe NR hvor R er et
hydrogenatom eller en rettkjedet eller forgrenet CX- CA alkylkjede, Rx representerer en metylgruppe eller et hydrogenatom, og R2representerer en gruppe R30 hvor R3representerer enten et hydrogenatom, eller en benzylgruppe som eventuelt er
substituert med et halogenatom eller med en nitro- eller metylendioksygruppen, eller representerer en metoksyetyl-, butyl-, 4,4,4-trifluorbutyl-, 4,4,4-trifluor-3-hydroksybutyl-eller 4,4,4-trifluorbut-2-enylgruppe, eller
i form av enantiomerer eller diastereoisomerer, eller av blandinger av disse forskjellige former, inkluderende racemiske blandinger.
Andre foretrukne forbindelser er dem for hvilke:
X representerer et oksygenatom, et svovelatom eller en gruppe NR hvor R er et hydrogenatom eller en rettkjedet eller forgrenet C1-C4<a>lkylkjede,
Rx representerer en metylgruppe eller et hydrogenatom, og
R2representerer en gruppe -CH=CH-R4eller -CH2-CH2-R4, hvor R4representerer et hydrogenatom eller en fenyl-, 3,3,3-trifluorpropyl- eller 3,3,3-trifluor-2-hydroksypropylgruppe,
i form av enantiomerer eller diastereoisomerer, eller av blandinger av disse forskjellige former, inkluderende racemiske blandinger.
Særlig foretrukne forbindelser er dem for hvilke:
X representerer et oksygenatom,
Rx representerer en metylgruppe eller et hydrogenatom og
R2representerer:
(i) en gruppe R30 hvor R3representerer enten et hydrogenatom, eller en benzylgruppe som eventuelt er substituert med et halogenatom eller med en nitro- eller metylendioksygruppe, eller representerer en metoksyetyl-, butyl-, 4,4,4-trifluorbutyl-, 4,4,4-trifluor-3-hydroksybutyl- eller 4,4,4-trifluor-but-2 -enylgruppe, eller (ii) en gruppe -CH=CH-R4eller -CH2-CH2-R4<hvor R4representerer et hydrogenatom eller en fenyl-, 3,3,3-trifluorpropyl-eller 3,3,3-trifluor-2-hydroksypropylgruppe,
i form av enantiomerer eller diastereoisomerer, eller av blandinger av disse forskjellige former, inkluderende racemiske blandinger.
Blant de sistnevnte skal man nevne forbindelser hvor:
X representerer et oksygenatom,
R-l representerer en metylgruppe eller et hydrogenatom, og
R2representerer enten en hydroksylgruppe, eller en fenylmetoksygruppe som eventuelt er substituert med et halogenatom eller med en nitrogruppe eller en metylendioksygruppe, eller representerer en 4,4,4-trifluorbutoksygruppe eller en 4,4,4-trifluor-3-hydroksybutoksygruppe,
i form av enantiomerer eller diastereoisomerer, eller av blandinger av disse forskjellige former, inkluderende racemiske blandinger,
og spesielt skal man nevne (S)-5-metoksymetyl-3-[6-(4,4,4-trifluorbutoksy)1,2-benzisoksazol-3-yl]oksazolidin-2-on.
Forbindelsene med formel (I) hvor R1er en metylgruppe og R2er en gruppe 0R3kan fremstilles i henhold til den fremgangsmåte som er vist i reaksjonsskjerna 1. I henhold til denne fremgangsmåte behandles isoindolderivatet med formel (II) med en av 4(R) eller 4(S) isomerene av 4-metoksymetyl-l,3-dioks-olan-2-on med formel (Illa) i nærvær av kaliumkarbonat for å oppnå 5(S) eller 5(R) isomeren av forbindelsen med formel (Ia) i overensstemmelse med oppfinnelsen. Det er deretter mulig å debenzylere forbindelsen (Ia) ved katalytisk hydrogenering under betingelser som er vel kjent for fagkyndige på området, eller ved hjelp av en Lewis syre som aluminium-klorid, for å oppnå 5(S) eller 5(R) isomeren av forbindelsen med formel (Ib) i overensstemmelse med oppfinnelsen. Deretter er det mulig å behandle forbindelsen (Ib) med enten en forbindelse med formel R3Y hvor R3er som definert i forbindelse med formel (I) i det foregående, unntatt betydningene hydrogen og usubstituert benzyl, og hvor Y er en utgående gruppe som et klor- eller bromatom eller en tosyloksygruppe, i nærvær av kaliumkarbonat, eller med en forbindelse med formel R3OH hvor R3er som definert i det foregående, i nærvær av trifenylfosfin og dietylazodikarboksylat for å oppnå 5(S) eller 5(R) isomerene av forbindelsene med formel (Ic) i overensstemmelse med oppfinnelsen hvor R3er som definert i det foregående. I hver av de ovennevnte forbindelser med formel (II), (Ia) , (Ib) og (Ic) har X en av betydningene som angitt i forbindelse med formel (I) og Bn representerer benzylgruppen.
Forbindelsene med formel (I) hvor X representerer en NH gruppe kan fremstilles fra forbindelser med formel (Ic) hvor
X representerer en NCH3gruppe ved demetylering ved hjelp av benzoylperoksyd.
Forbindelsene med formel (I) hvor Rx er en metylgruppe og R2er en gruppe -CH=CH-R4eller -CH2-CH2-R4kan fremstilles i henhold til den fremgangsmåte som er gitt i reaksjonsskjerna2. I henhold til denne fremgangsmåte behandles forbindelsen med formel (Ib) i overensstemmelse med oppfinnelsen med trifluormetansulfonsyreanhydrid. Forbindelsen med formel (IV) som således oppnås reageres med tributylvinyl-tinn i nærvær av litiumklorid og tetrakis(trifenylfosfin)palladium. Forbindelsen med formel (Id) i overensstemmelse med oppfinnelsen behandles deretter med ozon og deretter med dimetylsulfid i diklormetan, og forbindelsen med formel (V) som oppnås reageres med et trifenylfosfoniumjodid med formel R4CH2PPh3<+>I~ hvor R4er som definert i forbindelse med formel (I) i det foregående, med unntak av betydningen hydrogen, i nærvær av kaliumkarbonat. Forbindelsen med formel (le) i overensstemmelse med oppfinnelsen hvor R4er som definert i det foregående reduseres deretter med hydrogen i nærvær av en katalysator for å oppnå forbindelsen med formel (If) i overensstemmelse med oppfinnelsen hvor R4er som definert i det foregående. I hver av forbindelsene (Ib), (IV), (Id), (V), (le) og (If) er X definert som i forbindelse med formel (I) i det foregående.
Forbindelsene med formel (I) hvor Rx er et hydrogenatom og R2er en gruppe OR3hvor R3er som definert i forbindelse med formel (I) i det foregående, kari fremstilles i henhold til fremgangsmåten som vist i reaksjonsskjerna 3. I henhold til denne fremgangsmåte behandles forbindelsen formel (II) med en av 4(R) eller 4(S) isomerene av 4 - fenylmetoksymetyl-1,3 - dioksolan-2-on (Illb) i nærvær av kaliumkarbonat for å oppnå 5(S) eller 5(R) isomeren av forbindelsen med formel (VI). Isomeren av formel (VI) debenzyleres ved katalytisk hydrogenering til å gi 5(S) eller 5(R) isomeren av forbindelsen med formel (Ib) som definert i det foregående. Denne sistnevnte forbindelse behandles deretter med en forbindelse med formel R3Y hvor R3er som definert i forbindelse med formel (I) i det foregående, med unntak av betydningen hydrogen, og Y er en utgående gruppe som et klor- eller bromatom eller er en tosyloksygruppe, til å gi 5(S) eller 5(R) isomerene av forbindelsene med formel (Ic) i henhold til oppfinnelsen hvor R3er som definert i det foregående. I alle forbindelsene (II), (Ib) , (Ic) og (VI) som definert i det foregående er X definert som i forbindelse med formel (I) i det foregående.
Forbindelsene (lg) hvor Rx representerer et hydrogenatom og R2er en gruppe -CH=CH-R4eller -CH2-CH2-R4fremstilles ved demetylering av forbindelsene (If) i henhold til oppfinnelsen ved hjelp av bortribromid i henhold til den fremgangsmåte som er beskrevet i reaksjonsskjerna 2.
Forbindelsen med formel (II) fremstilles i henhold til den fremgangsmåte som er vist i reaksjonsskjerna 4. I henhold til denne fremgangsmåte behandles 2 - fluor-4-hydroksybenzonitril med benzylbromid i nærvær av karbonkarbonat. Det således oppnådde 2-fluor-4-fenylmetoksybenzonitril behandles deretter ved hjelp av tre ulike reaksjonsruter avhengig av betydningen av X: - når X representerer et oksygenatom: 2-fluor-4-fenylmetoksybenzonitril behandles med acetonoksim i nærvær av kalium-t-butanolat for å fremstille 2 -[[(1-metyletyliden)-amino]oksy]-4 - fenylmetoksybenzonitril som reageres med en oppløsning av saltsyre i etanol, - når X representerer et svovelatom: 2-fluor-4-fenylmetoksybenzonitril behandles med svovel og ammoniakk i propanol, - når X representerer en NR, hvor R er en rettkjedet eller forgrenet C^-C^ alkylkjede: 2 - fluor-4- fenylmetoksybenzonitril behandles med R5NHNH2hvor R5er en rettkjedet eller forgrenet Cx- C4 alkylkjede, i etanol.
Hver av disse reaksjonsruter fører til fremstillingen av en forbindelse med formel (VII) hvor X representerer et oksygenatom, et svovelatom eller en gruppe NR, hvor R er en rettkjedet eller forgrenet C-^- C^ alkylkjede. Forbindelsen med formel (VII) behandles med etylklorformat i nærvær av natri umhydrogenkarbonat til å gi forbindelsen med formel (II) hvor X er som definert i det foregående.
4(S) isomeren av forbindelsen med formel (Illa) er en kjent forbindelse hvis fremstilling er beskrevet i EP-patent 0 511 031.
Dens 4(R) isomer fremstilles i henhold til den samme metode fra (R)-2,2-dimetyl-1,3-dioksolan-4-metanol.
4(S) isomeren av forbindelsen 4(R)- fenylmetoksymetyl-1,3-dioksolan-2-on med formel (Illb) er en kjent forbindelse hvis fremstilling er beskrevet i Helvetica Chimica Acta, 66, 1210-1240 (1983).
Dens 4(R) isomer fremstilles i henhold til den samme metode fra (R)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-metanol.
De etterfølgende eksempler illustrerer den foreliggende oppfinnelse .
Eksempel 1
(S)-5- metoksvmetyl- 3- Q-metyl-6-(fenvlmetoksy)- lH- indazol- 3-vlloksazolidin-2-on
1.1. (R)-4-metoksymetyl-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan.
420 ml demineralisert vann og 420 g (10,5 mol) natrium-hydroksydpelleter innføres i en 6 liters reaktor utstyrt med en kondensator, en temperaturmåler og en tilførselstrakt. 2,3 1 diklormetan, 396 g (3,00 mol) (R)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-metanol ([a]^<0>= -11°, c = 4, metanol) og 20,5 g (0,090 mol) benzyltrietylammoniumklorid tilsettes til opp-løsningen med omrøring ved 20°C. 567 g (4,50 mol) dimetyl-sulfat tilsettes deretter i løpet av 50 minutter i temperaturen holdes under 3 0°C. Blandingen omrøres i 18 timer og deretter tilsettes 1 liter vann. Den organiske fase avsepareres og vaskes med 0,5 1 vann. De vandige faser reekstra-heres med 3 1 diklormetan og deretter kombineres de organiske faser, filtreres og konsentreres ved destillasjon under redusert trykk. 496 g produkt oppnås.
1.2 (S) -3-metoksypropan-1,2-diol.
En blanding av 4 96 g av produktet oppnådd i det foregående trinn i 220 ml demineralisert vann oppvarmes til 60°C med omrøring og deretter tilsettes 1,5 ml 36% saltsyre. Opp-varmingen opprettholdes i 4 0 minutter og deretter justeres pH i blandingen til 8-9 ved tilsetning av 19 ml trietylamin.Løsningsmiddelet avdampes under et trykk på 5,2 kPa og ved en temperatur under 70°C og deretter destilleres resten ved 61°C under et trykk på 13 Pa. 246 g produkt oppnås.
[a]§° = +5,8°, (c = 4, metanol).
1.3. (R)-4-metoksymetyl-1,3-dioksolan-2-on.
245 g (3,31 mol) (S)-3-metoksypropan-1,2-diol og 560 ml
(4,62 mol) dietylkarbonat innføres i en rundbunnet kolbe som var utstyrt med en tilsetningstrakt og et destillasjons-apparat. Blandingen oppvarmes til 95°C og deretter tilsettes en oppløsning av natriummetylat oppnådd fra 10 ml metanol og 0,5 g (0,02 mol) natrium. Etanolen som dannes under reaksjonen (massetemperatur: 95 til 112°C, kolonnetemperatur: 82 til 78°C) destilleres i 2 timer og deretter avkjøles blandingen og destilleres under et trykk på 13 Pa for å avseparere overskuddet av dietylkarbonat. 267 g produkt oppnås.
[ec]§°=+30,3°, (c = 1, diklormetan).
1.4. 2-fluor-4-(fenylmetoksy)benzonitril.
15,2 ml (0,127 mol) benzylbromid og 29,3 g (0,212 mol) kaliumkarbonat tilsettes til en oppløsning av 13,3 g
(0,106 mol) 2 - fluor-4-hydroksybenzonitril i 150 ml acetonitril. Blandingen omrøres ved oppvarming med tilbakeløp i 1 time og 30 minutter og filtreres deretter, filtratet konsentreres under redusert trykk og den oppnådde olje fortynnes i den minimale mengde diklormetan. Etter krystallisering ved tilsetning av diisopropyleter, filtrering og tørking, oppnås 2 0,3 g produkt.
Smp.: 87°C.
1.5. l-metyl-6-(fenylmetoksy)-lH-indazol-3-amin.
20 g (0,088 mol) 2-fluor-4-(fenylmetoksy)benzonitril oppvarmes med tilbakeløp med 60 ml av en etanoloppløsning og 15,45 ml (0,29 mol) av en metylhydrazinoppløsning i 11 timer. Blandingen avkjøles til 0°C hvoretter presipitatet samles ved filtrering. Faststoffet vaskes med etanol og deretter med eter. Det oppnås 2 0,2 g produkt.
Smp.: 150°C.
1.6. [l-metyl-6-(fenylmetoksy)-lH-indazol-3-yl]etylkarbamat. 9,8 g natriumhydrogenkarbonat (0,117 mol) tilsettes til en oppløsning av 19,7 g (0,078 mol) l-metyl-6-(fenylmetoksy)-1H-indazol-3-amin i 200 ml av en 9:1 blanding av tetrahydrofuran/vann, og deretter tilsettes dråpevis 8,9 ml (0,093 mol) etylklorformat mens temperaturen holdes ved 2 5°C. Det oppnås en melkeaktig suspensjon som omrøres i 3 0 minutter, og deretter avdampes løsningsmiddelet under redusert trykk. Resten behandles med diklormetan og vann. Den organiske fase dekanteres, tørkes over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Produktet krystalliseres fra diisopropyleter. 2 0,1 g produkt oppnås.
Smp. 204°C.
1.7. (S)-5-metoksymetyl-3-[l-metyl-6-(fenylmetoksy) -1H-indazol-3-yl]oksazolidin-2-on.
En blanding av 1,03 g (7,8 mmol) (R)-4-metoksymetyl-1,3-dioksolan-2-on og 82 mg (0,6 mmol) kaliumkarbonat i 30 ml vannfri dimetylformamid oppvarmes til 135°C og deretter tilsettes en oppløsning av 1,95 g (6 mmol) [l-metyl-6-(fenyl-metoksy) -lH-indazol-3-yl] etylkarbamat i 30 ml dimetylformamid i løpet av 2 0 minutter. Reaksjonsblandingen omrøres ved 135°C i 45 minutter og avkjøles deretter, og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk. Resten renses på en silikakolonne med en 50:50 blanding av etylacetat og cykloheksan. Produktet isoleres i form av en olje som krystalliserer og som tritueres i diisopropyleter. 1,5 g produkt oppnås. Smp.: 116-117°C.
[a]^° = +26,1° (c = 1, metanol).
Eksempel 2
( S) - 3-( 6- hydroksy- l- metyl- lH- indazol- 3- yl)- 5-( metoksymetyl)-oksazolidin- 2- on
3,1. g (8,4mmol) (S)-5-(metoksymetyl)-3-[1-metyl- 6-(fenyl-metoksy)-1H-indazol-3-yl]oksazolidin-2-on hydrogeneres i 40 ml tetrahydrofuran og 40 ml etanol i nærvær av 500 mg 10% palladium-på-karbon (inneholdende 50% fuktighet). Etter filtrering av katalysatoren og avdamping av løsningsmiddelet under redusert trykk renses resten ved kromatografi på en silikakolonne med diklormetan, og det oppnås 2,1 g produkt. Smp.: 50-55°C.
[cc]£° = +33,8° (c = 1, metanol).
Eksempel 3
( S) - 5- metoksymetyl- 3- fl- metyl-6-(4.4.4-trifluorbutoksy)-1H-indazol- 3- ylloksazolidin- 2- on
En blanding av 524 mg (2 mmol) (S)-3 -(6-hydroksy-l-metyl-lH-indazol-3-yl)-5-(metoksymetyl) oksazol.idin-2-on, 478 mg
(2,5 mmol) 4,4,4-trifluor-1-brombutan og 552 mg (4 mmol) kaliumkarbonat i 10 ml acetonitril omrøres ved oppvarming med tilbakeløp i 3 timer. Blandingen avkjøles deretter og filtreres, løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk og resten renses ved rekrystallisering fra en blanding av iso-propanol og diisopropyleter. Det oppnås 0,4 g produkt i form av et hvitt pulver.
Smp.: 103-104°C.
[cc]<2>° = +25,6° (c = 1, metanol).
Eksempel 4
( S)- 5- metoksymetyl- 3- T6-( 4. 4. 4- trifluorbutoksy)- lH- indazol- 3-ylloksazolidin- 2- on
En blanding av 0,30 g (0,77 mol) (S)-5-(metoksymetyl)-3-[1-metyl-6-(4,4,4-trifluorbutoksy)-lH-indazol-3-yl] oksazolidin-2-on, og 0,47 g (1,9 mol) benzoylperoksyd i 10 ml diklormetan oppvarmes med tilbakeløp i 12 timer. Løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk, resten tas opp i etanol og det uoppløselig material avfiltreres. 4 ml av en 1 N natrium-hydroksydoppløsning tilsettes deretter. Blandingen omrøres i 15 minutter. Produktet isoleres ved filtrering og rekrystal-liseres fra n-butanol. 0,2 0 g produkt oppnås.
Smp.: 184,9-185,3°C.
[a]£°=+11,6° (c = 1, dimetylsulfoksyd).
Eksempel 5
( S) - 5- metoksymetyl- 3- f6-( fenylmetoksy)- 1. 2- benzisoksazol- 3 - yll oksazolidin- 2- on
5.1. 2 -[[(1-metyletyliden)amino]oksy]-4 -(fenylmetoksy)benzonitril.
En oppløsning av 7,83 g (0,107 mol) acetonoksim i 200 ml dimetylformamid omrøres i 3 0 minutter i nærvær av 12 g
(0,11 mol) 95% kalium-t-butanolat. En oppløsning av 20,3 g (0,089 mol) 2-fluor-4-(fenylmetoksy)benzonitril i 100 ml dimetylformamid tilsettes deretter i løpet av 15 minutter. Blandingen omrøres i 2 timer og helles deretter inn i isvann. Det krystallinske produkt avfiltreres og oppløses i diklormetan og oppløsningen tørkes deretter over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk. 21,2 g produkt oppnås. Smp.: 102°C.
5.2. 6-(fenylmetoksy)-1,2-benzisoksazol-3-ylamin.
20,2 g (0,072 mol) 2-[[(1-metyletyliden)amino]oksy]-4-(fenyl-metoksy) benzonitril reageres med 340 ml av en 4N oppløsning av saltsyre i etanol i 2 0 timer og deretter avdampes løsn-ingsmiddelet. Det krystallinske produkt tritureres deretter i diklormetan, blandingen filtreres deretter og faststoffet oppløses i den minimale mengde lunken metanol. Oppløsningen gjøres alkalisk med ammoniakk og fortynnes deretter med vann. Etter filtrering og vasking med vann oppnås 16,3 g produkt. Smp.: 166°C.
5.3. [6-(fenylmetoksy)-1,2-benzisoksazol-3-yl]etylkarbamat. 8,8 ml (0,092 mol) etylklorformat og 10,6 g (0,126 mol) natriumhydrogenkarbonat tilsettes til en oppløsning av 10,1 g (0,042 mol) 6-(fenylmetoksy)-1,2-benzisoksazol-3-amin i 100 ml av en 9:1 blanding av tetrahydrofuran og vann. Blandingen omrøres i 18 timer og deretter avdampes løsnings-middelet og resten behandles med diklormetan og vann. Den
organiske fase dekanteres, tørkes over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Etter krystallisering fra isopropylalkohol og rekrystallisering fra n-butanol oppnås 11,5 g produkt.
Smp.: 144-14 6°C.
5.4. (S) - 5-metoksymetyl-3 -[6-(fenylmetoksy)-1,2-benzisoksazol-3-yl]oksazolidin-2-on.
En blanding av 4,5 g (0,034 mol) 4(R)-metoksymetyl-1,3 - dioksolan-2-on og 0,24 g (1,7 mmol) kaliumkarbonat i 35 ml vannfri dimetylformamid oppvarmes til 140°C og deretter tilsettes en oppløsning av 5,5 g (18 mmol) 6-(fenylmetoksy)-1,2-benzisoksazol-3-etylkarbamat i 20 ml dimetylformamid i løpet av 20 minutter. Blandingen omrøres ved 140°C i 40 minutter og avkjøles deretter og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk. Resten renses på en silikakolonne med en 30:70 blanding av etylacetat og cykloheksan. Etter krystallisering fra diisopropyleter oppnås 4,1 g produkt. Smp.: 92,0-92,l°C.
[o]J° = +8,6° (c = 1, diklormetan).
Eksempel 6
( S)- 3-( 6- hydroksy- l. 2- benzisoksazol-3-vi)-5-(metoksymetyl)-oksazolidin-2-on
En oppløsning av 3,9 g (0,011 mol) (S)-5-metoksymetyl-3-[6-(fenylmetoksy)-1,2 benzisoksazol-3-yl]oksazolidin-2-on i 60 ml tetrahydrofuran og 60 ml etanol hydrogeneres i 3 0 minutter i nærvær av 1,1 g 5% palladium-på-karbon (inneholdende 50% fuktighet). Katalysatoren avfiltreres deretter og filtratet avdampes under redusert trykk. 2,3 g produkt oppnås. Smp.: 148,7-148,8°C.
[ a] l° = +14,2° (c=1, dimetylsulfoksyd).
Eksempel 7
( S)- 5- metoksymetyl- 3- T6-( 4. 4. 4- trifluorbutoksy)- 1. 2- benzisoksazol- 3- ylloksazolidin- 2- on
En blanding av 1,3 g (4,9 mmol) (S)-3-(6-hydroksy-l,2-benzisoksazol-3-yl)-5-metoksymetyl-oksazolidin-2-on, 1,4g (7,3 mmol) 4-brom-l,1,1-trifluorbutan og 1,4 g (9,8 mmol) kaliumkarbonat i 20 ml acetonitriletyl omrøres ved oppvarming med tilbakeløp i 30 minutter. Blandingen avkjøles deretter, og filtreres og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk og resten renses ved kromatografi på en silikakolonne med diklormetan. Etter behandling med plantesvart i diklormetan oppnås 1,5 g produkt.
Smp.: 12 0,4-120,5°C.
[o]^°=+8,7° (c = 1, diklormetan).
Eksempel 8
( R)- 5- metoksvmetyl- 3- \ 6 -(fenylmetoksy)-1.2-ben zisoksazol- 3 - ylloks azolidin- 2- on
En blanding av 1,4 g (0,010 mol) 4(S)-metoksymetyl-1, 3-dioksolan-2-on og 0,1 g (0,00073 mol) kaliumkarbonat i 35 ml vannfri dimetylformamid oppvarmes til 140°C og en oppløsning av 2,5 g (0,0080 mol) 6 -(fenylmetoksy)-1,2-benzisoksazol-3 - etylkarbamat i 10 ml dimetylformamid tilsettes deretter i løpet av 20 minutter. Blandingen omrøres ved 140°C i 35 minutter og avkjøles deretter, og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk. Resten renses på en silikakolonne med en 24:75 blanding av etylacetat og cykloheksan. Etter krystallisering fra diisopropyleter oppnås 1,65 g produkt. Smp. : 92,0-92 , 2°C.
[a]£°=-9,6° (c = 1, diklormetan).
Eksempel 9
(R) -3-( 6- hydroksy-l.2-benzisoksazol-3-vl)-5-(metoksymetyl)-oksazolidin- 2- on
En oppløsning av 21 g (0,059 mol) (R)-5-metoksymetyl-3-[6-(fenylmetoksy)-1,2 benzisoksazol-3-yl]oksazolidin-2-on i 310 ml tetrahydrofuran og 310 ml etanol hydrogeneres i 30 minutter i nærvær av 0,6 g 5% palladium-på-karbon (inneholdende 50% fuktighet). Katalysatoren avfiltreres deretter og filtratet avdampes under redusert trykk. Resten renses på en silikakolonne med en 2% blanding av metanol i diklormetan. 2,3 g produkt oppnås.
Smp.: 151,4-151,5°C.
[ajp<0>=-14,2° (c = 1, dimetylsulfoksyd).
Eksempel 10
( R)- 5- metoksymetyl- 3-\ 6 -( 4. 4. 4- trifluor- 3-( R)- hydroksy-butoksy)- 1, 2- benzisoksazol- 3- ylloksazolidin- 2- on En blanding av 1,0 g (3,8 mmol) (R)-3-(6-hydroksy-1,2-benzisoksazol-3 -yl)-5-metoksymetyl-oksazolidin-2-on, 1,8 g (6,2 mmol) 4,4,4-trifluor-(3 (R)-hydrobutyltosylat og 1,0 g (7,6 mmol) kaliumkarbonat i 25 ml acetonitril omrøres under oppvarming med tilbakeløp i 3 timer. Blandingen avkjøles deretter, løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk og resten tas opp i etylacetat og vaskes med vann. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk og det oppnådde produkt kromatograferes på en silikakolonne med en blanding av 1% metanol i diklormetan. Etter rekrystallisering fra en blanding av etylacetat og diisopropyleter oppnås 0,6 g produkt.
Smp.: 14 7°C.
ta]p°=+16,6° (c = 1, diklormetan).
Eksempel 11
( S)- 5- hydroksymetyl-3-\ G-(4.4.4-trifluorbutoksy)- 1. 2- benzisoksazol-3-<y>lloksazolidin-2-on
11.1. (S)-5-fenylmetoksymetyl-3-[6-(fenylmetoksy)-1,2-benzisoksazol -3 -yl]oksazolidin-2-on.
En blanding av 4,2 g (0,02 mol) (R)-4-fenylmetoksymetyl-1,3-dioksolan-2-on og 0,14 g (1,0 mmol) kaliumkarbonat i 50 ml vannfri dimetylformamid oppvarmes til 140°C og deretter tilsettes en oppløsning av 3,1 g (1,0 mmol) 6-(fenylmetoksy)-1,2-benzisoksazol-3-etylkarbamat i 10 ml dimetylformamid i løpet av 10 minutter. Reaksjonsblandingen omrøres ved 14 0°C i 3 0 minutter og avkjøles deretter og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk. Resten renses på en silikakolonne med en blanding av 2 0% etylacetat i cykloheksan.
2,0 g produkt oppnås.
Smp.: 98-99°C.
[cclå<0>=-1,0° (c = 1, diklormetan).
11.2. (S)-5-hydroksymetyl-3-(6-hydroksy-l,2-benzisoksazol-3-yl)oksazolidin-2-on.
En oppløsning av 1,7 g (0,04 0 mol) (S)-5-fenylmetoksymetyl-3-[6-(fenylmetoksy)-1,2 benzisoksazol-3-yl] oksazolidin-2-on i 2 0 ml tetrahydrofuran og 2 ml av en 3N oppløsning av saltsyre i etanol hydrogeneres i 50 minutter i nærvær av 0,5 g 5% palladium-på-karbon (inneholdende 50% fuktighet). Katalysatoren avfiltreres deretter og filtratet avdampes under redusert trykk. Etter trituering av resten i diklormetan oppnås 0,85 g produkt.
Smp.: 226-228°C.
[o]p° = +18,1° (c = 1, dimetylsulfoksyd).
11.3. (S)-5-hydroksymetyl-3- [6-(4 , 4,4-trifluorbutoksy)-1,2-benzisoksazol-3-yl]oksazolidin-2-on.
En blanding av 0,75 g (0,030 mol) (S)-5-hydroksymetyl-3-(6-hydroksy-1,2-benzisoksazol-3-yl)oksazolidin-2-on, 0,63 g
(3,3 mmol) 4-brom-1,1,1-trifluorbutan og 0,83 g (6,0 mmol) kaliumkarbonat i 12 ml dimetylformamid og 2,5 ml acetonitril omrøres ved oppvarming med tilbakeløp i 1 time og avkjøles deretter og helles inn i vann og presipitatet avfiltreres. Etter vasking med vann og deretter med petroleumseter og etter kromatografi på en silikakolonne med en blanding av 50% etylacetat i diklormetan oppnås 0,7 0 g produkt.
Smp.: 159,6-159,9°C.
[o]^°=+12,1° (c = 1, diklormetan).
Eksempel 12
( R)-( 5- metoksymetyl)- 3-( 6- etenyl- l. 2- benzisoksazol- 3- yl)-oksazolidin- 2- on
12.1. [(R)-5-(metoksymetyl)-2-okso-3-oksazolidinyl]-1,2-benzisoksazol-6-yl-trifluormetansulfonat.
8,4 ml (0,050 mol) trifluormetansulfonsyreanhydrid tilsettes ved 0° C og i løpet av 10 minutter til en oppløsning av 11 g
(0,042 mol)(R)-5-(metoksymetyl)-3-(6-hydroksy-l, 2-benzisoksazol-3-yl)oksazolidin-2-on i 110 ml pyridin. Oppløsningen omrøres i 18 timer og helles deretter inn i en iskald 2N vandig saltsyreoppløsning. Produktet ekstraheres med etylacetat og deretter tørkes den organiske fase over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk. 16,5 g produkt oppnås.
Smp.: 94°C.
12 .2 . (R)-(5-metoksymetyl)-3-(6-etenyl-l,2-benzisoksazol-3 - yl)oksazolidin-2-on.
12.1. En blanding 14,9 g (0,038 mol) [(R)-5-(metoksymetyl)-2-okso-3-oksazolidinyl] -1, 2-benzisoksazol- 6-yl-trifluormetan-sulfonat, 12,3 g (0,038 mol) tributylvinyl-tinn, 765 mg (0,66 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladium og 4,8 g (0,11 mol) litiumklorid i 160 ml dioksan omrøres ved oppvarming med tilbakeløp i 2 timer. Løsningsmiddelet avdampes deretter under redusert trykk, resten tas opp i etylacetat, blandingen filtreres over silika og den organiske fase vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Den oppnådde olje oppløses på nytt i acetonitril og oppløsningen vaskes med heksan og konsentreres. Ved kromatografi av resten på en silikakolonne med en blanding av 30% etylacetat i cykloheksan oppnås 16,5 g produkt.
Smp.: 79,2-79,4°C.
[a]£° = -5,4° (c = 1, diklormetan).
Eksempel 13
trans-( R)-5-(metoksymetyl)-3-[6-(5■5■5-trifluor-4(R)-hydroksypent-l-enyl)-1.2-benzisoksazol-3-vlloksazolidin-2-on 13.1. (R)-5-metoksymetyl-3-(6-formyl-l,2-benzisoksazol-3-yl)-oksazolidin-2-on.
En ozonstrøm føres ved -40°C og i 2 timer inn i en oppløsning av 8,0 g (0,029 mol) (R)- 5-(metoksymetyl)-3 -(6-etenyl-1,2 - benzisoksazol-3-yl)oksazolidin-2-on i 210 ml diklormetan og deretter avdrives ozonet med en argonstrøm og 10,7 ml (0,15 mol) dimetylsulfid tilsettes. Blandingen omrøres i 3 timer, mens den får vende tilbake til omgivelsestemperatur og deretter avdampes løsningsmiddelet under redusert trykk. Ved kromatografi av resten på en silikakolonne med en blanding av 30% etylacetat i cykloheksan oppnås 5,0 g produkt.
Smp.: 116°C.
13.2. trans-(R)-5-(metoksymetyl)-3-[6-(5,5,5-trifluor-4(R)-hydroksypent-l-enyl)-1,2-benzisoksazol-3-yl]oksazolidin-2-on. En blanding av 1,8 g (6,5 mmol) (R)-5-metoksymetyl-3-(6-formyl-1,2-benzisoksazol-3-yl)-oksazolidin-2-on, 4,0 g (7,8 mmol) (4,4,4-trifluor-3(R)-hydroksybutyl)trifenylfosfoniumjodid og 1,2 5 g (9,1 mmol) kaliumkarbonat i 1,4 ml formamid og 18 ml dioksan omrøres ved oppvarming med tilbake-løp i 2 timer og helles deretter inn i isvann. Produktet ekstraheres med etylacetat og den organiske fase tørkes over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Etter kromatografi av resten på en silikakolonne med en blanding av 30% etylacetat og cykloheksan og etter trituering i diisopropyleter oppnås 1,2 g produkt.
Smp.: 141,1-141,6°C.
[a]J3°<=><+>15,8° (c = 1, diklormetan).
Eksempel 14
( R)- 5-( metoksymetyl)- 3- T6-( 5. 5. 5- trifluor-4(R)-hydroksy-pentyl)- 1. 2- benzisoksazol-3-ylloksazolidin-2-on En blanding av 1,0 g (0,0026 mol) trans-(R)-5-(metoksymetyl)-3 -[6-(5 , 5,5-trifluor-4(R)-hydroksy-l-pentenyl)-1,2-benzisoksazol -3-yl]oksazolidin-2-on i 30 ml etanol hydrogeneres i 30 minutter i nærvær av 0,22 g 5% palladium-på-karbon inneholdende 50% vann. Etter filtrering konsentreres filtratet under redusert trykk. Ved kromatografi av resten på en silikakolonne med en blanding av 1,5% metanol i diklormetan og med trituering i en blanding av petroleumseter og diisopropyleter, oppnås 0,88 g produkt.
Smp.: 12 9,0-12 9,4°C.
[a]^° = +4,9° (c = 1, diklormetan).
Eksempel 15
( R)- 5- hydroksymetyl- 3-\ 6 -( 5. 5. 5- trifluor- 4-( R)- hydroksy-pentyl)- 1. 2- benzisoksazol- 3- ylloksazolidin- 2- on 3, 8 ml (3,8 mmol) av en IM oppløsning av bortribromid i diklormetan tilsettes dråpevis ved 0°C til en oppløsning av 0,495 g (1,27 mmol) (R)- 5-(metoksymetyl)-3 -[6-(5,5 , 5-trifluor-4(R)-hydroksypentyl)-1,2-benzisoksazol-3-yl] oksa-zolidin-2-on i 5 ml diklormetan. Etter reaksjon i 2 timer
fortynnes blandingen med diklormetan og behandles med for-tynnet ammoniakk inntil den har en lett basisk pH. Den organiske fase avsepareres, tørkes over natriumsulfat og avdampes. Ved kromatografi på en silikakolonne på en blanding av etylacetat og cykloheksan etterfulgt av trituering i etylacetat oppnås 0,12 g produkt.
Smp.: 135,1-136,2°C.
[o]§° = 0,0° (c = 1, metanol).
Eksempel 16
(R)-5-metoksymetyl-3-f6-(fenylmetoksy) -1.2-benzisotia zol- 3-yll oksazolidin-2-on
16.1. 6 -(fenylmetoksy)-1,2-benzisotiazol-3-amin.
En blanding av 13,2 (0,058 mol) 2 - fluor-4-(fenylmetoksy)-benzonitril og 1,85 g (0,058 mol) svovel i 15 ml (0,58 mol) ammoniakk og 50 ml metylglykol bringes i 100°C i en autoklav i løpet av 5 timer. Metylglykolen avdampes deretter under redusert trykk. Blandingen tas opp i diklormetan, uopp-løselig material avfiltreres og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk. Produktet renses ved kromatografi på en silikakolonne med cykloheksan og etylacetat i forholdet 60:40. Deretter, fører en andre rensing ved kromatografi på en silikakolonne med en blanding av diisopropyleter og metanol i forholdet 99:1 til 1,7 g produkt.
Smp.: 158°C.
16.2. [6-(fenylmetoksy)-1,2-benzisotiazol-3-yl]etylkarbamat. I overensstemmelse med prosedyren i eksempel 1.6. oppnås 1,19 g [6-(fenylmetoksy)-1,2-benzisotiazol-3-yl]etylkarbamat fra 1,28 g (0,005 mol) 6-(fenylmetoksy)-1,2-benzisotiazol-3 - amin.
Smp.: 149-150°C.
16.3. (S)-5-metoksymetyl-3-[6-(fenylmetoksy)-1,2-benziso-tiazol-3-yl]oksazolidin-2-on.
I overensstemmelse med prosedyren beskrevet i eksempel 1.7. oppnås 0,4 g (S)-5-metoksymetyl-3 -[6-(fenylmetoksy)-1,2 - benzisotiazol-3-yl]oksazolidin-2-on fra 0,57 g (1,73 mmol)
[6-(fenylmetoksy) -1,2-benzisotiazol-3-yl] etylkarbamat, 0,2 9 g
(2,2 mmol) (R)-4-metoksymetyl-1,3-dioksolan-2-on og 24 mg (0,17 mmol) kaliumkarbonat.
Smp.: 105-106°C.
[ a] l° = +9,9° (c = 1, metanol).
Eksempel 17
( S)- 5- metoksymetyl- 3-\ 6 -( 4. 4. 4- trifluorbutoksy)- 1. 2- benz-isotiazol- 3- yll oksazolidin- 2- on
17.1. (S)-5-metoksymetyl-3-(6-hydroksy-1,2-benzisotiazol-3 - yl)oksazolidin-2-on.
8,7 ml (68 mmol) dimetylanilin og 6,9 g (0,051 mol) alumini-umklorid tilsettes i tre porsjoner i løpet av 4 timer til en oppløsning av 2,10 g (5,67 mmol) (S)- 5-metoksymetyl-3 -[6-(fenylmetoksy)-1,2-benzisotiazol-3-yl]oksazolidin-2-on i 76 ml diklormetan, idet den nevnte oppløsning avkjøles til -8°C. Blandingen helles inn i isvann og produktet ekstraheres med diklormetan. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Etter rensing ved kromatografi på en silikakolonne med diklormetan og metanol, i forholdet 99:1, og etter triturering i diisopropyleter, oppnås 1,4 g produkt.
Smp.: 142-143°C.
17.2. (S)-5-metoksymetyl-3-[6-(4,4,4-trifluorbutoksy)-1,2-benzisotiazol-3-yl]oksazolidin-2-on.
I henhold til prosedyren i eksempel 3 oppnås 0,42 g (S)-5-metoksymetyl-3 -[6-(4,4,4-trifluorbutoksy)-1,2-benzisotiazol-3-yl]oksazolidin-2-on fra 0,4 g (1,43 mmol) (S)-5-metoksymetyl-3-(6-hydroksy-l,2-benzisotiazol-3-yl)oksazolidin-2-on, 0,34 g (1,25 mmol) 4,4,4 -trifluorbutylbromid og 0,42 g (3,1 mmol) kaliumkarbonat i 8 ml acetonitril.
Smp.: 78-79°C.
[ a] l° = +8,9° (c = 1, metanol).
i Den etterfølgende tabell angir noen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen og deres fysiske egenskaper.
Konfigurasjonen betegnet R og/eller S, og også 5R og/eller 5S refererer til oksazolidinon-heterosyklusen, og konfigurasjonen betegnet 3R, 3S og 4R refererer til kjeden R2. Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen ble underkastet farmakologiske tester som tillater bestemmelse av deres inhiberende virkning med hensyn til monoaminoksydase A og monoaminoksydase B.
MAO-A og MAO-B aktivitetene in vitro ble målt ved anvendelse av et rottehjernehomogenat som enzymkilde i henhold til metoden beskrevet av C. Fowler og M. Strolin-Benedetti i J. Neurochem, 40, 1534-1541 (1983).
Standardanalysen omfatter homogenisering av rottehjernen i 2 0 volumdeler 0,1 M fosfatbuffer (pH = 7,4) og preinkubasjon av 100 iil homogenat (5 mg vev) ved 3 7°C i 2 0 minutter i fravær eller i nærvær av forskjellige konsentrasjoner av den inhibi-tor som testes. Reaksjonen startes ved tilsetning av [14C] serotonin ([14C]5HT, sluttkonsentrasjon 125/iM) for å måle MAO-A aktiviteten eller av [<14>C]fenyletylamin ( [14C]PEA, sluttkonsentrasjon 8 izM) for å måle MAO-B aktiviteten, i et sluttvolum på 500 fil. Etter inkubasjon i 5 minutter i tilfellet av [<14>C]5HT og 1 minutt i tilfellet [<14>C]PEA stanses reaksjonen ved tilsetning av 200/il 4N saltsyre. De radio-aktive metabolitter oppnådd fra den oksidative deaminering separeres deretter fra det uomdannede substrat ved ekstrak-sjon inn i en organisk fase og kan kvantifiseres ved telling av radioaktiviteten.
De inhiberende aktiviteter med hensyn på MAO-A og MAO-B er henholdsvis gitt ved inhiberingskonstantene Ki (MAO-A) og Ki
(MAO-B).
For forbindelsene i henhold til oppfinnelsen varierer Ki (MAO-A) verdiene mellom 15 nM og mere enn 1/iM og Ki (MAO-B) verdiene varierer mellom 1 nM og mere enn 1/iM.
Visse forbindelser i henhold til oppfinnelsen er selektive MAO-B inhibitorer, idet forholdet Ki (MAO-A)/Ki (MAO-B) kan være i størrelsesorden IO<3>.
Andre forbindelser er imidlertid blandede inhibitorer av (MAO-A) og (MAO-B), idet forholdet Ki (MAO-A)/Ki (MAO-B) kan være mindre enn 10.
Resultatene som oppnås viser at forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan anvendes for fremstilling av medikamenter som er selektive inhibitorer av (MAO-B) eller blandede inhibitorer av Ki (MAO-A) og (MAO-B), idet disse medikamenter særlig har deres terapeutiske anvendelse i behandling av depresjonstilstander av enhver type, senildepressive psykoser, hypobuli, sosiale fobier, lidelser i forbindelse med sinnsstemning, for å forbedre generell cerebral yteevne, for å forebygge eller behandle neurodegenerative sykdommer som Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom og alle lidelser i forbindelse med hukommelse, for forebygging eller behandling av angst, panikkangrep, for behandling av avhengighet og avvenning i forbindelse med forbruk av tobakk, alkohol og/eller narkotiske stoffer, og for behandling av tap av appetitt.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan tilveiebringes, sammen med eksipienser, i form av preparater som er utformet for oral, parenteral eller rektal administrering, for eksempel i form av vanlige tabletter, drageer, kapsler, oppløsninger, suspensjoner eller stikkpiller.
Ved oral tilførsel kan den daglige dose av aktiv bestanddel administreres i en mengde opp til 50 mg/kg, i en eller flere individuelle doser.
Ved parenteral og rektal tilførsel kan den daglige dose være opp til 10 mg/kg, tilført i form av en eller flere individuelle doser.

Claims (11)

1. 5-(hydroksymetyl)oksazolidin-2-on-derivater,karakterisert vedden generelle formel (I)
hvor X representerer et oksygenatom, et svovelatom eller en gruppe NR hvor R er et hydrogenatom eller en rettkjedet eller forgrenet C1-C4alkylkjede, Rx representerer et hydrogenatom eller en metylgruppe, og R2representerer: (i) en gruppe R30 hvor R3enten representerer et hydrogenatom, eller en benzylgruppe som eventuelt er substituert med et halogenatom eller med en nitro- eller metylendioksygruppe, eller representerer en metoksyetyl-, butyl-, 4,4,4-trifluorbutyl-, 4,4,4-trifluor-3-hydroksybutyl- eller 4,4,4-trifluorbut-2-enylgruppe, eller (ii) en gruppe -CH=CH-R4eller -CH2-CH2-R4hvor R4representerer et hydrogenatom eller en fenyl-, 3,3,3-trifluorpropyl- eller 3,3,3-trifluor-2-hydroksypropylgruppe, i form av enatiomerer eller diastereoisomerer, eller av blandinger av disse forskjellige former, inkluderende racemiske blandinger.
2. 5-(hydroksymetyl)oksazolidin-2-on-derivater med den generelle formel (I) som angitt i krav 1,karakterisert vedat X representerer et oksygenatom, et svovelatom eller en gruppe NR hvor R er et hydrogenatom eller en rettkjedet eller forgrenet Cx-C4alkylkjede, Rx representerer en metylgruppe eller et hydrogenatom, og R2representerer en gruppe R30 hvor R3enten representerer et hydrogenatom eller en benzylgruppe som eventuelt er substituert med et halogenatom eller med en nitro- eller metylendioksygruppe, eller representerer en metoksyetyl-, butyl-, 4,4,4-trifluorbutyl-, 4,4,4-trifluor-3-hydroksybutyl-eller 4,4,4-trifluorbut-2-enylgruppe, i form av enatiomerer eller diastereoisomerer, eller av blandinger av disse forskjellige former, inkluderende racemiske blandinger.
3. 5-(hydroksymetyl)oksazolidin-2-on-derivater med den generelle formel (I) som angitt i krav 1,karakterisert vedat X representerer et oksygenatom, et svovelatom eller en gruppe NR hvor R er et hydrogenatom eller en rettkjedet eller forgrenet C1- C4 alkylkjede, R1representerer en metylgruppe eller et hydrogenatom og R2representerer en gruppe -CH=CH-R4eller -CH2-CH2-R4hvor R4representerer et hydrogenatom eller en fenyl-, 3,3,3-trifluorpropyl- eller 3,3,3-trifluor-2-hydroksypropylgruppe, i form av enatiomerer eller diastereoisomerer, eller av blandinger av disse forskjellige former, inkluderende racemiske blandinger.
4. 5-(hydroksymetyl)oksazolidin-2-on derivater med den generelle formel (I) som angitt i krav 1,karakterisert vedat X representerer et oksygenatom, R1representerer en metylgruppe eller et hydrogenatom, og R2representerer: (i) en gruppe R30 hvor R3enten representerer et hydrogenatom, eller en benzylgruppe som eventuelt er substituert med et halogenatom eller med en nitro- eller metylendioksygruppe, eller representerer en metoksyetyl-, butyl-, 4,4,4-trifluorbutyl-, 4,4,4-trifluor-3-hydroksybutyl- eller 4,4,4-trifluorbut-2-enylgruppe, eller (ii) en gruppe -CH=CH-R4eller -CH2-CH2-R4hvor R4representerer et hydrogenatom eller en fenyl-, 3,3,3 -trifluorpropyl-eller 3,3,3-trifluor-2-hydroksypropylgruppe, i form av enatiomerer eller diastereoisomerer, eller av blandinger av disse forskjellige former, inkluderende racemiske blandinger.
5. 5-(hydroksymetyl)oksazolidin-2-on-derivater med den generelle formel (I) som angitt i krav 1,karakterisert vedat X representerer et oksygenatom, Rx representerer en metylgruppe eller et hydrogenatom, og R2representerer enten en hydroksylgruppe, eller en fenylmetoksygruppe som eventuelt er substituert med et halogenatom eller med en nitro- eller metylendioksygruppe, eller representerer en 4,4,4-trifluorbutoksygruppe eller en 4,4,4 -trifluor-3-hydroksybutoksygruppe, i form av enatiomerer eller diastereoisomerer, eller av blandinger av disse forskjellige former, inkluderende racemiske blandinger.
6. Forbindelse som angitt i krav 1,karakterisert vedat den er (S)-5-metoksymetyl- 3 -[6 -(4,4,4 - tri fluorbutoksy)-1,2-benzisoksazol- 3-yl]-oksazolidin-2-on.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor X representerer et oksygenatom, et svovelatom eller en gruppe NR hvor R er et hydrogenatom eller en rettkjedet eller forgrenet Cx- C4 alkylkjede, Rx representerer en metylgruppe, og R2representerer en gruppe R30 hvor R3enten representerer et hydrogenatom, eller en benzylgruppe som eventuelt er substituert med et halogenatom eller med en nitro- eller metylendioksygruppe, eller representerer en metoksyetyl-, butyl-, 4,4,4-trifluorbutyl-, 4,4,4-trifluor-3 - hydroksybutyl- eller 4,4,4-trifluorbut-2-enylgruppe,karakterisert vedat forbindelsen med formel (II)
behandles med en av 4 (R) eller 4(S) isomerene av 4-metoksymetyl-1,3-dioksolan-2-on med formel (Illa)
i nærvær av kaliumkarbonat for å oppnå 5(S) eller 5(R) isomeren av forbindelsen med formel (Ia)
som debenzyleres ved katalytisk hydrogenering eller ved hjelp av en Lewis syre for å oppnå 5(S) eller 5(R) isomeren av forbindelsen formel ((Ib), R1=CH3)
som enten behandles med en forbindelse med formel R3Y hvor R3er som definert i forbindelse med formel (I) , med unntak av betydningene hydrogen og usubstituert benzyl, og hvor Y er en utgående gruppe som et klor- eller bromatom eller en tosyloksygruppe, i nærvær av kaliumkarbonat, eller med en forbindelse med formel R3OH hvor R3er som angitt i det foregående, i nærvær av trifenylfosfin og dietylazodikarboksylat, for å oppnå 5(S) eller 5(R) isomerene av forbindelsene med formel ((Ic)R1=CH3)
og, om ønsket, behandles forbindelsene hvori X=NCH3med benzoylperoksyd for å oppnå forbindelsene med formel (Ih) hvor X=NH
8. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor Rx representerer en hydrogenatom og substituentene X og R2har den samme betydning som angitt i det foregående, karakterisert vedat 6 - fenylmetoksy-1,2-benzisoksazol-3-etylkarbamat med formel (II)
behandles med en av 4(R) eller 4(S) isomerene av 4-fenylmetoksymetyl-1,3-dioksolan-2-on med formel (Illb) i nærvær av kaliumkarbonat for å oppnå 5(R) eller 5(S) isomeren av forbindelsen med formel (VI)
som debenzyleres ved katalytisk hydrogenering for å oppnå 5(R) eller 5(S) isomeren av forbindelsen formel ((Ib), RX=H)
som deretter behandles med en forbindelse med formel R3Y hvor R3er som definert i forbindelse med formel (I), unntatt betydningen hydrogen, og hvor Y er en utgående gruppe som et klor- eller bromatom eller en tosyloksygruppe, i nærvær av kaliumkarbonat, for å oppnå 5(R) eller 5(S) isomerene av forbindelsene med formel ( (Ic) , RX=H)
9. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor X representerer et oksygenatom, et svovelatom eller en gruppe NR hvor R er et hydrogenatom eller en rettkjedet eller forgrenet Cx-C4alkylkjede, Rx representerer et hydrogenatom eller en metylgruppe, og R2representerer en gruppe -CH=CH-R4eller -CH2-CH2-R4hvor R4representerer et hydrogenatom, eller en fenyl-, 3,3,3-trifluorpropyl-, eller 3,3,3-trifluor-2-hydroksypropylgruppe, karakterisert vedat forbindelsen med formel ((Ib), R1=CH3)
behandles med trifluormetansulfonsyreanhydrid, den oppnådde forbindelse med formel (IV)
reageres med tributylvinyltinn i nærvær av litiumklorid og tetrakis(trifenylfosfin)palladium, den oppnådde forbindelse med formel (Id)
behandles med ozon og deretter med dimetylsulfid, den oppnådde forbindelse med formel (V)
behandles med trifenylfosfoniumjodid med formel R4CH2PPh3<+>I" hvor R4er som definert i forbindelse med formel (I) i det foregående, med unntak av betydningen hydrogen, i nærvær av kaliumkarbonat, den oppnådde forbindelse med formel (le)
reduseres med hydrogen i nærvær av en katalysator for å oppnå forbindelsen med formel (If)
hvor R4er som definert i det foregående, og endelig behandles denne forbindelse med bortribromid for å oppnå forbindelsen med formel (lg)
10. Medikament, karakterisert vedat det inneholder en forbindelse med formel (I) som angitt i krav 1.
11. Farmasøytisk preparat, karakterisert vedat det inneholder en forbindelse med formel (I) som angitt i krav 1 i kombinasjon med enhver passende eksipiens.
NO975530A 1995-06-02 1997-12-01 Oksazolidinonderivater, deres fremstilling samt medikament og farmasøytisk preparat inneholdende disse NO309091B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9506564A FR2734821B1 (fr) 1995-06-02 1995-06-02 Derives de 5-methoxymethyl-3-(1,2-benzisoxazol-3-yl) oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR9506563A FR2734820B1 (fr) 1995-06-02 1995-06-02 Derives de 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
PCT/FR1996/000792 WO1996038444A1 (fr) 1995-06-02 1996-05-28 Derives d'oxazolidinone, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO975530D0 NO975530D0 (no) 1997-12-01
NO975530L NO975530L (no) 1998-02-02
NO309091B1 true NO309091B1 (no) 2000-12-11

Family

ID=26232004

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO975530A NO309091B1 (no) 1995-06-02 1997-12-01 Oksazolidinonderivater, deres fremstilling samt medikament og farmasøytisk preparat inneholdende disse

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5843975A (no)
EP (1) EP0835254B1 (no)
JP (1) JP3856829B2 (no)
KR (1) KR100457502B1 (no)
CN (1) CN1075072C (no)
AR (1) AR006301A1 (no)
AT (1) ATE184005T1 (no)
AU (1) AU699367B2 (no)
BR (1) BR9608896A (no)
CA (1) CA2223011C (no)
CO (1) CO4700462A1 (no)
CZ (1) CZ378497A3 (no)
DE (1) DE69604071T2 (no)
DK (1) DK0835254T3 (no)
ES (1) ES2138346T3 (no)
GR (1) GR3031710T3 (no)
HK (1) HK1014938A1 (no)
HU (1) HU224879B1 (no)
MX (1) MX9709410A (no)
NO (1) NO309091B1 (no)
NZ (1) NZ310487A (no)
PL (1) PL183919B1 (no)
RU (1) RU2164226C2 (no)
SK (1) SK281934B6 (no)
TW (1) TW360654B (no)
WO (1) WO1996038444A1 (no)
ZA (1) ZA964563B (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1078632A1 (en) * 1999-08-16 2001-02-28 Sanofi-Synthelabo Use of monoamine oxydase inhibitors for the manufacture of drugs intended for the treatment of obesity
CA2438582C (en) * 2001-01-31 2012-06-26 Synaptic Pharmaceutical Corporation Use of gal3 receptor antagonists for the treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods
EP1820503B1 (en) * 2001-09-26 2012-02-22 Pfizer Italia S.r.l. Aminoindazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US20090221655A1 (en) * 2006-02-01 2009-09-03 Pitzer, Inc. Antibacterial agents
EP2141154A4 (en) * 2007-03-30 2011-06-01 Inst Med Molecular Design Inc OXAZOLIDINONE DERIVATIVE HAVING INHIBITORY ACTIVITY ON 11-HYDROXYSTEOID DEHYDROGENASE TYPE I
EP2123159A1 (de) * 2008-05-21 2009-11-25 Bayer CropScience AG (1,2-Benzisothiazol-3-yl)(thio)carbamate und (1,2-Benzisothiazol-3-yl)(thio)oxamate und deren Oxidationsformen als Pestizide
EP2513096A1 (en) * 2009-12-18 2012-10-24 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted aminothiazolone indazoles as estrogen related receptor-a modulators
JP2013519729A (ja) * 2010-02-17 2013-05-30 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． エストロゲン関連受容体α変調剤としてのアミノチアゾロン
WO2016097355A1 (en) * 2014-12-19 2016-06-23 Ge Healthcare Limited Labelled oxazolidinone derivatives
DE102015012050A1 (de) * 2015-09-15 2017-03-16 Merck Patent Gmbh Verbindungen als ASIC-Inhibitoren und deren Verwendungen
RU2637643C1 (ru) * 2016-09-05 2017-12-05 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии" (НИИФКИ) Иммунодепрессант

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2653017B1 (fr) * 1989-10-17 1995-05-05 Delalande Sa Derives d'aryl-3 oxazolidinone-2, leur procede de preparation et leur application en therapeutique.
US5196543A (en) * 1989-10-17 1993-03-23 Delalande S.A. 3-aryloxazolidinone derivatives, process for their preparation and their use in therapy
US5235063A (en) * 1989-10-17 1993-08-10 Delalande S.A. Process of preparing by condensation certain
US5182296A (en) * 1989-10-26 1993-01-26 Tanabe Seiyaky Co., Ltd. Naphthyloxazolidone derivatives
FR2671350A1 (fr) * 1991-01-08 1992-07-10 Adir Nouveaux derives de benzisoxazole et de benzisothiazole, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
EP0525209A4 (en) * 1991-02-20 1993-06-30 Yusaku Koda Articulator

Also Published As

Publication number Publication date
NO975530L (no) 1998-02-02
MX9709410A (es) 1998-07-31
CO4700462A1 (es) 1998-12-29
SK281934B6 (sk) 2001-09-11
CZ378497A3 (cs) 1998-04-15
TW360654B (en) 1999-06-11
KR19990022187A (ko) 1999-03-25
SK161497A3 (en) 1998-05-06
KR100457502B1 (ko) 2005-09-05
NZ310487A (en) 1999-05-28
CA2223011C (en) 2007-01-09
US5843975A (en) 1998-12-01
NO975530D0 (no) 1997-12-01
EP0835254A1 (fr) 1998-04-15
HUP9901349A2 (hu) 1999-08-30
DE69604071D1 (de) 1999-10-07
JPH11507330A (ja) 1999-06-29
AU6128896A (en) 1996-12-18
CN1075072C (zh) 2001-11-21
PL323673A1 (en) 1998-04-14
WO1996038444A1 (fr) 1996-12-05
BR9608896A (pt) 1999-06-29
CA2223011A1 (en) 1996-12-05
CN1191534A (zh) 1998-08-26
EP0835254B1 (fr) 1999-09-01
ATE184005T1 (de) 1999-09-15
RU2164226C2 (ru) 2001-03-20
PL183919B1 (pl) 2002-08-30
HU224879B1 (en) 2006-03-28
HUP9901349A3 (en) 2000-02-28
DE69604071T2 (de) 2000-04-06
ES2138346T3 (es) 2000-01-01
ZA964563B (en) 1996-12-12
AU699367B2 (en) 1998-12-03
JP3856829B2 (ja) 2006-12-13
AR006301A1 (es) 1999-08-25
HK1014938A1 (en) 1999-10-08
DK0835254T3 (da) 2000-03-27
GR3031710T3 (en) 2000-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2176668C (fr) Nouveaux composes spiro heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
US5710152A (en) Benzoazine derivative or salt thereof and pharmaceutical compostion comprising the same
EP0433149B1 (fr) Antagonistes de la sérotonine, leur préparation et les médicaments les contenant
NO309091B1 (no) Oksazolidinonderivater, deres fremstilling samt medikament og farmasøytisk preparat inneholdende disse
EP0350403A1 (fr) Dérivés de (aza)naphtalènesultame, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant
NO167916B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiolaktam-n-eddiksyrederivater
US5504095A (en) Aminobenzosultam derivatives as lipoxygenase inhibitors
ES2197466T3 (es) Oxazolidinonas como antagonistas de 5ht2a.
EP0841330B1 (fr) Nouveaux dérivés aminométhyl hétérocycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA1231950A (fr) Procede d&#39;obtention de nouveaux derives substitues du 2,5-diamino 1,4-diazole et des compositions pharmaceutiques en renfermant
DK166584B1 (da) Substituerede 4-benzyl-1h-imidazoler, fremgangsmaade til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende dem
HU203548B (en) Process for producing benzoxazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH09504531A (ja) ５‐アリールイソキサゾール‐４‐イル‐置換された２‐アミノカルボン酸化合物
EP0891358A1 (fr) Composes derives d&#39;oxazolidin-2-one, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
KR19990030199A (ko) 크로멘 유도체 및 그의 염 그리고 이를 함유하는 의약
FR2741071A1 (fr) Derives de 3-(benzofuran-5-yl)oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
RU2017737C1 (ru) Способ получения изоксазоловых производных
FR2533212A1 (fr) Benzo-et thieno-triazine-1,2,3 ones-4 procedes de preparation et medicaments les contenant
FR2734820A1 (fr) Derives de 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2734821A1 (fr) Derives de 5-methoxymethyl-3-(1,2-benzisoxazol-3-yl) oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0853619A1 (en) Disubstituted piperidine derivatives
FR2739856A1 (fr) Derives de 3-benzofuranyloxazolidin-2-one, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired