PL183919B1 - Pochodne oksazolidynonu, sposób ich otrzymywania oraz ich farmaceutyczne zastosowanie - Google Patents

Pochodne oksazolidynonu, sposób ich otrzymywania oraz ich farmaceutyczne zastosowanie

Info

Publication number
PL183919B1
PL183919B1 PL96323673A PL32367396A PL183919B1 PL 183919 B1 PL183919 B1 PL 183919B1 PL 96323673 A PL96323673 A PL 96323673A PL 32367396 A PL32367396 A PL 32367396A PL 183919 B1 PL183919 B1 PL 183919B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
hydrogen
compound
trifluoro
Prior art date
Application number
PL96323673A
Other languages
English (en)
Other versions
PL323673A1 (en
Inventor
Samir Jegham
Frederic Puech
Philippe Burnier
Original Assignee
Sanofi Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26232004&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL183919(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FR9506564A external-priority patent/FR2734821B1/fr
Priority claimed from FR9506563A external-priority patent/FR2734820B1/fr
Application filed by Sanofi Synthelabo filed Critical Sanofi Synthelabo
Publication of PL323673A1 publication Critical patent/PL323673A1/xx
Publication of PL183919B1 publication Critical patent/PL183919B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Description

Przedmiotem wynalazku są pochodne izoindolu, a bardziej szczegółowo pochodne 5-(hydroksymetylo)oksazolidyn-2-onu, które są podstawione w pozycji 3 indazolem, benzoizoksazolem lub benzotiazolem, sposób ich otrzymywania oraz ich farmaceutyczne zastosowanie. Zgłoszenie patentowe EP-A-0 425209 ujawnia pochodne naftylooksazolidonu, które są aktywne jako inhibitory monoaminy oksydazy (MAO).
Związki według wynalazku określone są wzorem (I)
w którym
X oznacza atom tlenu, siarki lub grupę NR, gdzie R oznacza atom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę C,-C4-alkilową;
R, oznacza atom wodoru lub grupę metylową;
R2 oznacza
183 919 (i) grupę R3O gdzie R3 oznacza atom wodoru, lub grupę beakoloyą, która jest ewentualnie podstawiona atomem chlorowca lub grupą nitrową lub meeoleaodioksylową albo oznacza grupę metoksyetylową, butylową, 4,4,4-trifluorobutoloyą 4,4,4-trifluoro-3-hodroksobutolową lub 4,4,4-trifΊuorobuten-2-enyloyą albo;
(n) grupę -CH=CH-R-4 lub -CH2-CH2-R4, gdzie R4 oznacza atom wodoru lub grupę fenylową, 3,3,3-trifluoropropylorząl·ub 3,3,3-trifluzro-2-hodrokropropolową.
Związki o wzorze (I) zawierają jeden lub dwa asymetryczne atomy węgla i dlatego mogą występować w postaci enaacjomeróy lub diastomerów lub ich mieszanin włącznie z mieszaniną racemiczną, które również stanowią część wynalazku.
Związki o wzorze (I), w którym X oznacza, atom tlenu, R2 oznaczą grupę -CH=CH-R4, z wyjątkiem związków, w których R4 oznacza atom wodoru, istnieją w formie cis lub trans izomerów. Takie izomery jak również ich mieszaniny stanowią również część wynalazku.
Związki o wzorze (I), w którym R2 oznacza grupę R3O gdzie R3 nkaaoza grupę 4,4,4trifluorobuten-2-eaoloyą istnieją w formie cis lub trans izomerów. Takie izomery jak również ich mieszaniny stanowią również część wynalazku.
Korzystnymi związkami są związki o wzorze (I), w którym X oznaczą atom tlenu, siarki lub grupę NR, gdzie R oznacza atom wodoru albo prostą lub rozgałęzioną grupę C, ^alkilową R, oznacza atom wodoru lub grupę metylową; R2 oznacza grupę R3O gdzie R3 oznacza atom wodoru, lub grupę benzylową która jest ewentualnie podstawiona atomem chlorowca lub grupą nitrową lub metoleaodioksylową, albo oznacza grupę metokryetylową, butylową, 4,4,4-trifluorobutylową, 4,4,4-trifluoro-3-hydroksybutylową lub 4,4,4-trifluorobutea-2-enylowąy poślaci enancjomerów lub diartomeróy lub ich mieszanin włącznie z mieszaniną racemiczną^.
Innymi korzystnymi związkami są związki o wzorze (I) w którym
X oznacza atom tlenu, siarki lub grupę NR, gdzie R oznacza atom wodoru albo prostą lub rozgałęzioną grupę C,^alkilową
R, oznacza atom wodoru lub grupę metylową;
R2 oznacza grupę -CkRCH-R lub -CH2-CH2-R4, gdzie R4 oznacza atom wodoru lub grupę fenylową, 3,3,3-trifluoropropylową lub 3,3,3-trifluoro-2-hodroksypropolową w postaci enaaojomeróy lub diartomerów lub ich mieszanin włącznie z mieszaniną raoemickaą.
Korzystnymi związkami wśród nich są związki o wzorze (I), w którym
X oznacza atom tlenu,
R, oznacza atom wodoru lub grupę metylową;
R2 oznacza (i) grupę R3O gdzie R3 oznacza atom wodoru, lub grupę benzylową która jest ewentualnie podstawiona atomem chlorowca lub grupą nitrową lub metoleaodioksylową, albo oznacza grupę metoksyetylową butylową, 4,4,4-trifluorobutylową 4,4,4-trifluoro-3-hodrokrobutolową lub 4,4,4-trifluorobuten-2-enyloyą albo;
(ii) grupę -CH=CH-R4 lub -CH2-CH2-R4, gdzie R4 oznacza atom wodoru lub grupę fenylową, 3,3,3-trifluoropr<^]pyl^’^;ą lub 3,3,3-trifluoro-2-hydroksopropylową w postaci eaaacjomerów lub diartomeróy lub ich mieszanin włącznie z mieszaniną racemiczną.
Wśród tych ostatnich należy wymienić związki o wzorze (I), w którym
X oznacza atom tlenu,
R, oznacza atom wodoru lub grupę metylową;
R2 oznacza grupę R3O gdzie R3 oznacza grupę hydroksylową lub fenylometoksylową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca lub grupą nitrową lub metoleandiokrolową, albo oznacza grupę metoksoetylową, butylową, 4,4,4-trifluorobutylową, 4,4,4-trifluoro-3-hodrzkrybutyloyą lub 4,4,4-trifluorobuten-2-enyloyą albo w postaci enancjomerów lub diartomerów lub ich mieszanin włącznie z mieszaniną racemiczną a zwłaszcza należy wymienić (b)-5metoksometolo-3-[6-(4,4,4-thfluorobutoksy)-1,2-beazoizokrazol-3-ilo]okrakolidoa-2-oa.
Związki o wzorze (I), w którym R, oznacza grupę metylową a R2 oznacza grupę R3O otrzymuje się sposobem przedstawionym na schemacie i. Zgodnie z tym sposobem pochodne ikoiadolu o wzorze (II) poddaje się reakcji z jednym z izomerów 4(R) lub 4(b) 4-metzksymetylz-i,3-dioksolan-2-oau o wzorze (IIa) w obecności węglanu potasu otrzymując
183 919 ioomer 5(b) lub 5(R) owiąoku o wooroe (ka), o którego ewentualnie usuwa się grupę yenoylową poddając reakcji kattlitycknego uwodornienia kwasem Lewisa, otroymując owiąoek o wooroe (kb) według wynalaoku. Następnie, owiąoek o wooroe (kb) można poddać reakcji, w obecności węglanu potasu, oe owiąokiem o wooroe R3Y, w którym R3 oknacka takie określenia jak we wd^e (k) o wyjątkiem wodoru i niep^^wionej grupy yenoalIwej, a Y Iknaoka grupę opuskckającą taką jak atom chloru lub bromu, grupę toralookrylIwą, albo cwiąoek o wooroe (kb) poddaje się reakcji oe owiąckiem o wdrze R3OH, w którym R3 oknaoka takie określenia jak we wdroe (k) w obecności trójfenalIfIrflda orao addwukarbokrylanu dwuetylowego Itroymująo idmery 5(b) lub (R) owiąokźw o wdroe (kc), w którym R3, oonacka wyżej podane określenia. W każdym o wyżej wymienionych owiąkków o wooroe (kk), (ka), (kb) orao (kc), X posiada jedno oe onacoeń określonych dla wooru (k), a Bn oonaoka grupę benkalIwą.
Zwiąkki o wdroe (k), w którym X oknacka grupę NH otroymuje się oe owiąoków o wdroe (kc), w którym X Iknaoka grupę =NCH3 pop^eo odmętylowanie, doiałając nadtlenkiem bendilu.
Zwiąoki o wdroe (k), w którym R, Iknacka grupę metylową, a R2 Iknacka grupę -CH=CH-R.4 lub -CH2-CH2-R4, o^ym^je się sposobem przedstawionym na schemacie 2. Zgodnie o tym sposobem kwiąoek o wdroe (kb) poddaje się reakcji o beowodnikiem kwasu trójfluoromettnIrulfonIwego, otrzymany owiąoek o wooroe (kV) poddaje się reakcji o trójbutylIwinalem cyny w obecności chlorku litu orao trójfenylofosfiną palladu, na otrzymany kwiąoek o wdroe (Id) doiała się odnem a następnie riarckkiem dwumetylu w dwuchlorometanie otroymując owią^ o wdroe (V), na który doiała się jodkiem trójfenyloforfoniowym o wooroe R4CH2PPh3 +J', w którym R4 ma takie kntokenie jak we wdroe (k), o wyjątkiem wodoru, w obecności węglanu potasu. Otrkymtna kwią(ek według wyMlao^u, o wdroe (ke) poddaje się reakcji redukcji wodorem w obecności katalikatIra, otrkamując owiąoek o wdroe (kf), w którym R4 ma takie macoenie jak podano wyżej. W każdym o wyżej wymienionych owiąoków o wdroe (kb), (kV), (kd), (V), (ke) orao (kf), X jest kdefiniowany jak dla wooru (k).
Zwiąoki o wdroe (k), w którym R, oknacka atom wodoru a R2 oknacka grupę R3O, gdoie R.-Jest odefiniowane jak dla wooru (k), otrzymuje się sposobem proedstawionym na schemacie 3. Zgodnie o tym sposobem owiąoek (kk) poddaje się reakcji o jednym o idmerów 4(R) lub 4(b)
4-fenylometIkrametylo-1,3-diIkrolan-2-onu o wdroe (kkkb) w obecności węglanu potasu otrzymując idmer 5(b) lub 5(R) owiąoku o wdroe (Vk), o którego ewentualnie usuwa się grupę benkylową poddając reakcji katalityoknegI uwodornienia kwasem Lewisa, a otrzymany owiąoek o wdroe (kb), poddaje się dalej reakcji oe owiąokiem o wooroe R3Y, w którym R3 Iknacka takie określenia jak we wdroe (k) o wyjątkiem wodoru a Y oonaoka grupę opurockającą taką jak atom chloru lub bromu, grupę torylIIksylową w obecności węglanu potasu, otroymując idmery 5(b) lub (R) owiąokźw o woorze (kc), R3 jest odefiniowane jak wyżej. W owiąkktoh o wdroe (II), (kb), (Ic), orao (VI), X jest kdefiniowtny jak dla wooru (k).
Zwiąoki o wdroe (kg), w którym R, oknaoka atom wodoru a R2 oknaoka grupę -CH=CH-R4 lub -CH2-CH2-R4, otroymuje się pop^eo odmętylowanie kwiąkków o wdroe (kd), lub (ke) lub (kf) doiałając na nie trójbromkiem boru, jak przedstawiono na schemacie 2.
Zwiąoki o wdroe (kk) otrzymuje się sposobem prkedrtawiInym na schemacie 4. Zgodnie o tym sposobem na 2-fluorI-4-hadrokra-yendnitryl doiała się bromkiem benoylu w obecności węglanu potasu. Otroymtny 2-fluoro-4-fenylImetokry-bendnitryl poddaje się następnie troem różnym sposobom dolania w oależności od macoenia podstawnika X.
- w przypadku kiedy X oknaooa atom tlenu; 2-fluoro-4-fenylometoksy-bendnitiyl poddaje się d^łaniu oksymem acetonu w obecności t-butanolanu potasu Itrkymując 2-[[(lmetyloetylideno)tminI]Ikry]-4-fenylometokra-yendnitryl, który poddaje się reakcji o kwasem chlorowodorowym w etanolu,
- w proaptdku kiedy X oknacka atom siarki; 2-fluoro-4-fenalometokry-bendnitryl poddaje się dkiałtniu siarki i amoniaku w propanolu,
- w przypadku kiedy X Iknacka grupę NR, a R oonacka prostą lub rokgalękioną grupę C-C^alkilową; 2-fluIrI-4-fenylometokry-yendnitryl poddaje się doiałaniu kwiąokiem o wdree R5NHNH2, w którym R5 Iknaoka prostą lub rokgałęzioną grupę C,^alkilową, w etanolu.
183 919
Każdy z tych sposobów prowadzi do otrzymania związku o wzorze (VII), w którym X oznacza atom tlenu, siarki lub grupę NR, gdzie R oznacza atom wodoru albo prostą lub rozgąłezioną grupę C,-^alkilową, Związki o wzorze (VII) poddaje się działaniu chloromrówczanu etylu w obecności wodorowęglanu sodu otrzymując związki o wzorze (II), w których X jest określone jak wyżej,
Izomer 4(S) związku o wzorze (IIIa) Jest związkiem znanym, a jego sposób otrzymania opisano w EP-0 511 031. Izomer 4 (R) tego związku otrzymuje się według tej samej metody, wychodząc z (R)-2,2-dimetylo-1,3-dioksolano-4-methnolu.
Izomer 4(S) związku o wzorze (IIIb) 4-(R)-fenylometoksymetylo-1,3-dioksolan-2-onu jest znanym związkiem, a jego sposób otrzymania opisano w Helvetica Chimica Acta, 66, 1210-1240 (1983). Izomer 4 (R) tego związku otrzymuje się według tej samej metody, wychodząc z (R)-2,2-dimetylo-1,3-dioksolano-4-metanolu,
Następujące przykłady ilustrują sposób według wynalazku.
Przykład 1 (S)-5-metoksymetylo-3-[1-metylo-6-(fenylometoksy)-1H-indazol-3-ilo]okshzolidΒn-2-on
1.1. (R)-4-metoksΒmetΒlo-2,2-dimetylo-1,3-diyksolan
420 ml zdemoralizowanej wody oraz 420 g (10,5 mola) wodorotlenku sodu w postaci tabletek wprowadza się do 6-litrowego reaktora wyposażonego w kondensator, próbnik temperatury i wkraplacz. Podczas mieszania w temperaturze 20°C dodaje się do tego roztworu 2,3 l dwuchlorometanu, 396 g (3,00 mola) (R)-2,2-dwumetΒlo-1,3-dioksylano-4-metanolu ([α^20= -11°C; c=4; metanol) oraz 20,5 g (0,090 mola) chlorku benzΒlotrójetΒloamoniywego. Potem dodaje się 567 g (4,50 mola) siarczanu dwumetylu przez okres 50 minut utrzymując temperaturę poniżej 30°C. Mieszaninę miesza się przez 18 godzin a następnie dodaje 1 litr wody. Fazę organiczną oddziela się i przemywa wodą w ilości 0,5 1. Fazę wodną reekstrahuje się 3 l dwuchlorometanu, a połączone fazy organiczne filtruje i zatęża poddając destylacji pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymuje się 496 g produktu.
1.2. (S)-metoksypropano-1,2-diol
Mieszaninę 496 g produktu otrzymanego w poprzednim etapie i 220 ml zdemineralizowej wody ogrzewa się, podczas mieszania, do temperatury 60°C a następnie dodaje 1,5 ml 36% kwasu solnego. Ogrzewanie kontynuuje się przez dalsze 40 minut a potem doprowadza do pH 8-9 dodając 19 ml trójetyloaminΒ, Rozpuszczalnik odparowuje się pod ciśnieniem 5,2 kPa w temperaturze niższej od 70°C, a pozostałość destyluje się w temperaturze 61°C pod ciśnieniem 13 Pa. Otrzymuje się 246 g produktu. ([a^^ - 5,8°C; c=4; metanol).
1.3. (R)-4-metoksymetylo-1,3-dioksolan-2-on 245 g (3,31 mola) (S)-metyksΒpropano1,2-diolu i 560 ml (4,62 mola) węglanu dwuetylu wprowadza się do okrągłej kolby zaopatrzonej w wkraplacz i aparaturę destylacyjną. Mieszaninę podgrzewa się do temperatury 95 °C i dodaje metanolan sodu, otrzymany z 10 ml metanolu i 0,5 g (0,02 mola) sodu. Wytwarzany podczas reakcji etanol (temperatura masy; 95-112°C; temperatura kolumny; 82-78°C) oddestylowuje się przez 2 godziny, następnie mieszaninę chłodzi się i destyluje pod ciśnieniem 13 Pa w celu oddzielenia nadmiaru dwuetylowęglanu. Otrzymuje się 267 g produktu.
([ac.]D2°= + 30,3°C; c=1; dwuchlorometan)
1.4. 2-fluoro-4-(fenylometoksy)benzoniirΒl
15,2 ml (Om7 mol7) tioomku bmnuylu i 29,3 g(0,21 2 mol2) węalawu pabuu dadaje dię do roztworu 13,3 g (0,106 mola) 2-fluoro-4-hΒdrokdybenzonitrylu w 150 ml acutoniirΒlu. Mieszaninę miesza się pod kolumną zwrotną przez 1,5 godziny, filtruje a przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymany olej rozcieńcza się w minimalnej ilości dwuchlorometanu. Po krystalizacji przez dodanie eteru dwuizypropΒlowugo, odsączeniu i wysuszeniu otrzymuje się 20,3 g produktu. Temperatura topnienia 87°C .
1.5. 1-metylo-6-(fenylomutoksy)-1H-indazolo-3-amina g (0,088 mola) 2-fluoro-4-(fenylometoksy)benzonitryla ogrzewa się pod kolumną zwrotną z 60 ml etanolu i 15,45 ml (0,29) metylohydrazyny przez 11 godzin. Mieszaninę studzi się a następnie filtruje. Materiał zatrzymany na filtrze przemywa się najpierw wodą a następnie eterem. Otrzymuje się 20,2 g produktu. Temperatura topnienia: 150°C.
183 919
1.6. [1-metylo-6-(fenylometoksy)-1H-indazol-3-ilo]karbaminian etylu
9,8 g wodorowęglanu sodu (0,117 mola) dodaje się do roztworu 19,7 g (0,078 mola) 1-metylo-6-(fenylometoksy)-1H-indazolo-3-aminy w 200 ml mieszaniny tetrahydrofuran/woda (9:1), następnie dodaje się kroplami podczas mieszania w temperaturze 25°C chloromrówczan etylu. Otrzymaną mleczną zawiesinę miesza się przez 30 minut, następnie rozpuszczalnik odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość traktuje się dwuchlorometanem i wodą. Fazę organiczną dekantuje się, suszy się nad siarczanem sodu, rozpuszczalnik usuwa pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt krystalizuje się z eteru dwuizopropylowego. Otrzymuje się 20,1 g produktu. Temperatura topnienia: 204°C.
1.7. (S)-5-metoksymetylo-3-11-metylo-6-(fenylometoksy)-1H-indazol-3-ilo]oksazolidyn-2-on
Mieszaninę 1,03 g (7,8 mmola) (R)-4-metoksymetylo-1,3-dioksolan-2-onu i 82 mg (0,6 mmola) węglanu potasu w 30 ml bezwodnego dwuetyloformamidu ogrzewa się do temperatury 135°C i dodaje do niej roztwór 1,95 g (6 mmola) [1-metylo-6-(fenylometoksy)-1H-indazol3-ilo]karbaminian etylu w 30 ml dwuetyloformamidu przez 20 minut. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 45 minut w temperaturze 135°C a następnie ochładza, rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie z krzemionką mieszaniną 50:50 octanu etylu i cykloheksanu. Produkt wyodrębnia się w postaci oleju, który krystalizuje i rozciera się na proszek w eterze izopropylowym. Otrzymuje się 1/5g produktu. Temperatura topnienia: 116-117°C .
([a]D20= + 26,1°C; c=1; metanol)
Przykład 2 (3)-3-(6-hydroksy-1 -metylo- 1H-indazol-3-ilo)-5-(metoksymetylo)oksazolidyn-2-on
3,1 g (8,4 mm4la) (S)-5-(metoksymetylo)-3-[l-metylo-6t(fenylometoosy)tlH~indiHol3-ilo]oksazolidyn-2-on uwodamia się w 40 ml tetrahydrofLiranu i 40 ml etanolu w obecności 500 mg 10% palladu na węglu (zawierającym 50% wilgoci). Po odfiltrowaniu katalizatora i odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymaną pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z krzemionką za pomocą dwuchlorometanu. Otrzymuje się 2,1 g produktu. Temperatura topnienia: 50-55°C ([a]D 20= +33,8°C; c=1; met-eoL)
Przykład 3 (S)-5-(metoksymetylo)-3-[1-metylo-6-(4,4,4-trifluorobutoksy)-1H-iedazol-3-ilo]oksazolidyn-2-oe
Mieszaninę 524 mg (2 mmole) (S)-3-(6-hydroksy-1-metyLo-1H-mdazol-3-ilo)-5(metoksymetylo)oksazolidye-2-snu, 478 mg (2,5 mmola) 4,4,4-trifluoro-1-brsmsbutanu oraz 552 mg (4 mmola) węglanu potasu w 10 ml acetonitrylu miesza się pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny a następnie ochładza, rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się poprzez krystalizację z mieszaniny izopropanol/eter dwuizopropylowy. Otrzymuje się 0,4 g produktu w postaci białego proszku. Temperatura topnienia: 103-104°C.
([a ]β2θ= + 25,6°C; c=1; metanol)
Przykład 4 (S)-5-(metoksymetylo)-3-[6-(4,4,4-trifluorobutoksy)-1H-iedazol-3-ilo]sksazoLidye-2-oe
Mieszaninę 0,30 g (0,77 mola) (S)-5-(metoksymetylo)-3-[1-metylo-6-(4,4,4-trifluorobutoksy)-1H-iedazol-3-ilo]oksazo)idyn-2-onu oraz 0,47 g (1,9 mola) nadtlenku benzoilu w 10 ml dwuchlorometaeu podaje się refiuksowi przez 12 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość umieszcza się w metanolu a materiał nierozpuszczalny odfiltrowuje. Dodaje się 4 ml IN wodorotlenku sodu i mieszaninę miesza się przez 15 minut. Produkt wyodrębnia się za pomocą filtracji i rekrystalizacji z n-butanolu. Otrzymuje się 0,20 g produktu. Temperatura topnienia: 184,9-185,3°C.
([a]D2°= +11,6°C; c=1; dwumetylosulfotlenek)
Przykład 5 (S)l5-(metoksyraetylo)-3-[6-(fenylometoksy)-1,2-beezoizokyazoL-3-ilo]oksazoLidyn-2-oe
5.1. 2-[[(1-metyloet:ylideno)amino]oksy]-4-(fenylsmetoksy)benzonitryl
183 919
Roztwór 7,83 g (0,107 mola) oksymu acetonu w 200 ml dwumetyloformamidu miesza się przez 30 minut w obecności 12 g (0,11 mola) 95% t-butanolanu potasu. Następnie dodaje się roztwór 20,3 g (0,089 mola) 2-fluoro-4-(fenylom^^<^lcsjy)be^onitrylu w 100 ml dwumetyloformamidu przez 15 minut. Mieszaninę miesza się przez 2 godziny a następnie wylewa do wody z lodem. Otrzymany krystaliczny produkt odsącza się i rozpuszcza w dwuchlorometanie, roztwór osusza się siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się
21,2 g produktu. Temperatura topnienia: 102°C.
5.2. 6-(fenyiometoksy)-1,2-benzoizoksazoi-3-iio-amina
20,2 g (0,072 mola) 2-[[(2-me1yloetylideno);enino]oksy-4-(fenylometoksy)-benzonitryiu poddaje się reakcji z 340 ml 4N roztworu kwasu solnego w etanolu przez 20 godzin, potem rozpuszczalnik odparowuje się. Otrzymany krystaliczny produkt proszkuje się w dwuchlorometokie, następnie mieszokikę filtruje się a odsączony osad rozpuszcza w mikimalkej ilości letniego metanolu. Roztwór aikalizujd się amoniakiem i rozcieńcza wodą. Po filtracji i przemywaniu wodą otrzymuje się 16,3 g produktu. Temperatura topnienia; 166°C
5.3. [6-(fenylometoksy)-1,2-Odnzoizoksozol-3-ilo]korbomimok etylu
8,8 ml (O,o02 mok) c0ioromrówsoίr^u ety In i SO.ó g ¢0,126 mol 2) wo^a^rov^^j^li^u sodn dodaje się do roztworu 10,1 g (0,042 mola) 6-(fenylometoksy)-1,0-0enzoizoksazol-3-iioaminy w 100 ml wieszokikf 9:1 tetrohydrofUraku i wody. Mieszakikę miesza się przez 18 godzin, następnie rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość traktuje się dwuchiorometokew i wodą. Fazę organiczną dekantuje się, osusza nad siαrezαkdw sodu i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Po krystalizacji z alkoholu izopropylowego i rekrystalizacji z n-butanoiu, otrzymuje się 11,5 g produktu. Temperatura topnienia; 144-146°C
Temperatura topnienia; 144-146^
5.4. (S[-5-wdtoksymetylo-3-[6-(fdkyiowetoksf)-1,0ebdkzoizoksaz.ol-3-ikήoksazolidyk-0-ok
Midszakikę 4,5 g (0,034 moia) n(R[-wdtoksywetylo-1,3-dioksak-2-onu i 0,24 g (1,7 mmola) węglanu potasu w 35 ml bezwodnego dwuwdtyloformawidu ogrzewa się do temperatury 140°C, następnie dodaje się roztwór 5,5 g (18 wwoK) 6-(ldkyiowetoksy)-1,20dkzoizoksazol-3-ilo-karbawikiaku etylu w 20 ml dwumeefloforwamidu przez 20 minut. Mieszaninę miesza się przez 40 minut w temperaturze 140°C, następnie chłodzi, a rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie z krzemionką za pomocą mieszaniny 30:70 octan etylu/cykloheksan. Po krystalizacji z eteru awuizopropylowego otrzymuje się 4,1 g produktu. Temperatura topnienia; 92,0-92,1°C ([aliD0- +8,6°C; c = 1; dwuchloromdtαk[.
Przykład 6 (3 )-3 - [6-(hydro ksy) -1 ^-benzoizoksazol^ -ilo)- 5-(wdtoksywdtylo)oksazolidyk-0-on
Roztwór 3,9 g (0,11 wola) (S) (S)-5-roetoksywetylo-3-[6-(fekylowdtoksy)-1,2bekzoizoksazoi-3-ik-loksazolidfk-0-onu w 60 wl tdtrahydrofurαku i 60 wl dtakoiu uwodawia się przez 30 minut w obecności 1,1 g 5% palladu na węglu (zawierającym 50% wilgoci). Katalizator odsącza się a przesącz odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymuje się 2,3 g produktu.
Temperatura topnienia; 148,7-148,8°C. ([α,ν°= +14,2° c = 1; dwuwdtyiosulfotiekdk).
Przykład 7 (S[-5-metoksfwetylo-3-[6-·(n,n,netrifluorobutoksy)-1,0-bekzoizoksazol-3-i2o]oksαzoiidfk-0-ok
Midszakikę 1,3 g (4,9 wmoia) (S)-3-()-hyώ·oi-sy-1,2-benzoizoksαzoi-3-iio)-5-(wetoksywetflo)oksazoiidyk-2-oku, 1,4 g (7,3 wwoia) n-bromo-1,1,1-trifiuorobutaku oraz 1,4 g (9,8 wmoia) węglanu potasu w 20 ml aeetokitrfiu wiesza się pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Mieszaninę następnie kolejno ochładza się, filtruje, rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza chrsmatografieznid na kolumnie z krzdwionką za pomocą dwuehlorowetαku. Po działaniu sadzą lampową (pochod/eme roślinne) w dwuchlorometanie otrzymuje się 1,5 g produktu. Temperatura topnienia; 102,4-120,5°C ([^20= 8,7°C; c = 1; dwuchlorometan).
183 919
Przykład 8 (R) -5-metoksymetylo-3-[6-(fenylometoksy)-1,2-benzoizoksazol-3-ilo]oksazolidyn-2-on
Mieszaninę 1,4 g (0,010 mola) 4(S)-metoksymetylo-1,3-dioksolan-2-onu i 0,1 g (0,00073 mola) węglanu potasu w 35 ml bezwodnego dwumetyloformamidu ogrzewa się do temperatury 140°C, następnie dodaje się roztwór 2,5 g (0,0080 moli) 6-(fenylometoksy)-1,2benzoizoksazol-3-ilo-karbaminianu etylu w 10 ml dwumetyloformamidu przez 20 minut. Mieszaninę miesza się przez 35 minut w temperaturze 140°C, następnie chłodzi, a rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie z krzemionką za pomocą mieszaniny 25:75 octan etylu/cykloheksan. Po krystalizacji z eteru dwuizopropylowego otrzymuje się 1,65 g produktu. Temperatura topnienia; 92,0-92,2°C ([α]υ2θ= - 9,6°C; c=1; dwuchlorometan).
Przykład 9 (R.)-3-[6-(hydroksy)-1,2-benzoizoksazol-3-ilo)-5-(metoksymetylo)oksazolidyn-2-on
Roztwór 21 g (0,059 mola) (R)-5-metoksymetylo-3-[6-(fenylometoksy)-1,2-benzoizoksazol-3-ilo]oksazolidyn-2-onu w 310 ml tetrahydrofuranu i 310 ml etanolu uwodamia się przez 30 minut w obecności 6 g 5% palladu na węglu drzewnym (zawierającym 50% wilgoci). Katalizator odsącza się a przesącz odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie z krzemionką za pomocą 2% mieszaniny metanolu w dwuchlorometanie. Otrzymuje się 2,3 g produktu.
Temperatura topnienia; 151,4-151,5°C. ([<a]D 20= 14,2° c = 1; dwumetylosulfotlenek).
Przykład 10 (R.)-5-metoksymetylo-3-[6-(4,4,4-trifluoro-3-(R)-hydroksybutoksy)-1,2-benzoizoksazol3-ilo]oksazolidyn-2-on
Mieszaninę 1,0 g (3,8 mmola) (R)-3-(6-hydroksy-1,2,-benzoizoksazol-3-ilo)-5-(metoksymetylo)oksazolidyn-2-onu, 1,8 g (6,2 mmola) 4,4,4-trifluoro-3-(R)-hydroksybutylo)toluenosulfonianu oraz 1 g (7,6 mmola) węglanu potasu w 25 ml acetonitrylu miesza się pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Mieszaninę następnie kolejno ochładza się, filtruje, rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość umieszcza się w octanie etylu i przemywa wodą. Fazę organiczną osusza się nad siarczanem sodu i zatęża pod obniżonym ciśnieniem, otrzymany produkt poddaje się chromatografii na kolumnie z krzemionką za pomocą 1% mieszaniny metanolu w dwuchlorometanie. Po rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu i eteru dwuizopropylowego otrzymuje się 0,6 g produktu. Temperatura topnienia: 147°C ([a]D 20= +16,6° c = 1; dwuchlorometan).
Przykład 11 (S) -5-hydroksymetylo-3-[6-4,4,4-trifluorobutoksy-1,2-benzoizoksazol-3-ilo]oksazolidyn-2-on
11.1 (Sj-S-fenylometoksymetylo-e-yó-^enylometoksy)-1,2-ben2oizoksazol-3-ilotoksazolidyn-2-on
Mieszaninę 4,2 g (0,02 mola) (R) 4-fenylometoksymetylo-1,3-dioksolan-2-onu i 0,14 g (1,0 mmola) węglanu potasu w 50 ml bezwodnego dwumetyloformamidu ogrzewa się do temperatury 140°C, następnie dodaje się roztwór 3,1 g (1,0 mmola) 6t(fenylometoksy)-1,2benzoizoksazol-3-ilo-karbamnianu etylu w 10 ml dwumetyloformamidu przez 10 minut. Mieszaninę miesza się przez 30 minut w temperaturze 140°C, następnie chłodzi, a rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie z krzemionką za pomocą, mieszaniny 20% octanu etylu w cykloheksanie. Otrzymuje się 2 g produktu. Temperatura topnienia: 98-99°C ([(x]d2<)= 1,0° c = 1; dwuchlorometan).
11.2. (S))e-eydro0tymotylo-e-(6-ehdroktyt - l2-eenzoizz0 kaao 1---tio-ok s^so lidy η-2-οη
Roztwór 1,7 g (0,040 mola) (S)-5-fenylometoksyme^;^lo-;3-[^-(fenylometoks^)^1,2benooizokaaool-3-ilo]oksazolidyn-2-onu w 20 ml tetrahydrofuranu i 2 ml 3N roztworu kwasu solnego w etanolu uwodamia się przez 50 minut w obecności 0,5 g 5% palladu na węglu drzewnym (zawierającym 50% wilgoci). Katalizator odsącza się a przesącz odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość proszkuje się w dwuchlorometanie. Otrzymuje się 0,85 g produktu. Temperatura topnienia: 226-228°C.
([a]D-0= + 18,1° c = 1; dwumetylosulfotlenek).
183 919
11.3. (S)-5-hsdro-k>sdnutySo-3-S6-(4,4,4-trifluorobn3okobH,2-benz2izzezOizU-3-ilo)okslwolidyn-2-ug
Mieszaninę 0,75 g (0,030 mola) (S)-5-kydroksymetylo-3-(6-hydroksy-1,2-begzoizuksa.Pol-3-ilo)oksaPolidyg-2-ogu, 0,63 g (3,3 mmola) 4-bromo-1,1,1-trifluorobutagu oraz 0,83 g (6,0 mmola) węglanu potasu w 12 ml bezwodnego dwumetyloformamidu i 2,5 ml acetonitrylu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę, następnie chłodzi i wylewa do wody, wytrąca się osad. Po przemyciu wodą i eterem naftowym oraz chromatografii na kolumnie z krzemionką za pomocą mieszaniny 50% octan etylu w dwuchlorumetagiz. Otrzymuje się 0,70 g produktu.
Temperatura topnienia: 159,6-159,9°C ([<a]D2°= +12,1° (c = 1; dwuchlurumetag).
Przykład 12 (R)-5-(metoksymetylu)-3-(6-etenylo-1,2-bzgpkipuksαPol-C-ilu)oksapulidyg-2-un
12.1 Trójfluorometagosulfuniag [(R)-5-(metoksymetylo)-2-okso-3-oks;azolidynylo]-1,2begpoipuksapul-6-ilu
8,4 ml (0,050 mola) bezwodnika kwasu trójfluuromztagosulfonowehu dodaje się w temperaturze 0°C przez okres 10 minut do roztworu 11 g (0,042 mola) (R)-5-metoksymetylo3-(6-kydroksy-1,2-benpoizoksapol-3-ilu)uksαpklidyg-2-unu w 110 ml pirydyny. Roztwór miesza się przez 18 godzin a następnie wylewa do oziębionego lodem 2N wodnego roztworu kwasu solgzgo. Otrzymany produkt ekstrahuje się octanem etylu. Fazę organiczną osusza się nad siarczanem sodu i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymuje się 16,5 g produktu. Temperatura tupniznia; 94°C.
12.2 (R)-5-(mztuksymetylo)-C-(6-etznylu-1,2-benpuipoksapul-C-ilo)uksαpolidyg-2-og
Mieszaninę 14,9 g (0,038 mola) trójfluuromztαnosulfoniagu [(R)-5-(mztoksymetylo)-2oksu-3-uksapolidynylo]-1,2-bzgpoizuksapul-6-ilu, 12,3 g (0,038 mola) trójbutylowigylu cyny, 765 mg (0,66 mmola) trójfznylofusfiną palladu oraz 4,8 g (0,11 mola) chlorku litu w 160 ml dioksanu miesza się pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość umieszcza w octanie etylu, mieszaninę filtruje się przez krzemionkę. Fazę organiczną przemywa się wodą, osusza nad siarczanem sodu i zatęża pod obniżonym ciśniznizm. Otrzymany olej rozpuszcza się w acetonitrylu, roztwór przemywa heksanem i zatęża. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii na kolumnie z krzemionką za pomocą mieszaniny 30% octanu etylu w cykloheksanie. Otrzymuje się 16,5 g produktu.
Temperatura topnienia: 79,2-79,4°C ([a]D20= -5,4° (c = 1; dwucklorumetαn).
Przykład 13 trαgs-(R)-5-mztok.symetylo-C-[6-(5,5,5-trifuoro-4(R)-hydroksypent-1 -enylo)-1,2-begpoipoksapol-C-ilk]oksαzolidyg-2-ug
13.1 (R)-5-mztoksymetylo-C-[6-formylo-1,2-begpoipoksapol-C-ilu]uksapolidyn-2-on
Strumień ozonu przepuszcza się w temperaturze -40°C przez 2 godziny przez roztwór
8,0 g (0,029 mola) (R)-5-metoksymetylo-3-[6-etenylo-1,2-begpuipuksapol-3-ilu]uksapulidyn2-onu w 210 ml dwuuhlorometagu, następnie ozon usuwa się za pomocą strumienia argonu, i dodaje się 10,7 ml (0,15 mola) siarczku dwumetylu. Mieszaninę miesza się przez 3 godziny pozwalając, aby temperatura wróciła do temperatury otoczenia, a następnie rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na kolumnie z krzemionką za pomocą mieszaniny 30% octanu etylu w cykloheksanie. Otrzymuje się 5,0 g produktu. Temperatura topgizgia; 116°C.
13.2 trans-(R)-5-metuksymztylo-3-[6-(5,5,5-trifluoro-4(R)-hydroks;ypent-1-zgylo)-1,2begpuizoksαpol-C-ilo] oksapolidyg-2-og
Mieszaninę zawierającą 1,8 g (6,5 mmola) (R)-5-metoksymetylo-3-[6-formylo-1,2begpuipuksαPul-3-ilo]uksapolidyn-2-ogu, 4,0 (7,8 mmola) jodku (4,4,4-trifluuro-4(R)-kydroksybutylo)trójfenylofosfoniuwzgo oraz 1,25 g (9,1 mmola) węglanu potasu w 1,4 ml formamidu i 18 ml dioksanu miesza się pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, a następnie wylewa do wody z lodem. Otrzymany produkt ekstrahuje się octanem etylu. Fazę organiczną
183 919 odudza się nad siarczanem sodu i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na kolumnie z krzemionką za pomocą mieszaniny 30% octanu etylu w cykloheksanie i proszkuje w eterze dwuizopropylowym, Otrzymuje się 1,2 g produktu. Temperatura topnienia: 141,1-141,6°C.
([ac]d20= +15,8° c = 1; dwuchlorometan).
Przykład 14 (R) -5-(metoksymetylo-3-[6-(5,5,5-trifluoro-4|(R)-hydr<cksJφentylo)-l,2-bunzoizokdazol3 -ilo] ondhzolidyn-2-on
Mieszaninę 1,0 g (0,0026 mola) irans-(R)-5-mutoksymetylo-3-[6-(5,5,5-trifluoro-4(R)hΒdrondypent-1-enΒlo)-1,2-benzoizoksazol-3-ily]okdhzolidΒn-2-onu w 30 ml etanolu uwodamia się przez 30 minut w obecności 0,22 g 5% palladu na węglu drzewnym zawierającym 50% wody. Po odsączeniu filtrat zależą się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na kolumnie z krzemionką za pomocą mieszaniny 1,5% metanolu w dwuchlorometanie, a następnie proszkuje w mieszaninie eteru naftowego i eteru dwuizopropylowego otrzymując 0,88 g produktu. Temperatura topnienia; 129,0-129,4°C.
([0^2°= +4,9°C; c=1; dwuchlorometan)
Przykład 15 (Rl-5-(hΒdroksymutylo-3-[6-(5,5,5-trifluoro-4(R)-hydrykdypuntylo)-1,2-bunzoizoksazol
-3-ilo]onshzolidyn-2-on
3,8 ml (3,8 mmolam IM aoz1wory bomu w dwuchlorometcrOk eodaje kroplami w temperaturze 0°C do roztworu 0,495 g (1,27 mmola) (R)-5-metoksΒmutylo-3-[6(5,5,5-trifluoro-4(R)-hydroksypentylo)-1,2-benzoizokshzol-3-ilo]oksazolidyn-2-onu w 5 ml dwuchlcrcmutanu. Po 2 godzinach prowadzenia reakcji mieszaninę rozcieńcza się ewach9orcmetanum i traktuje rozcieńczonym amoniakiem aż do osiągnięcia słabo zasadowego pH. Fazę organiczną oddziela się, suszy nad siarczanem sodu, rozpuszczalnik odparowuje się. Pozostałość poddaje się chromatografii na kolumnie z krzemionką za pomocą mieszaniny octanu etylu i cykloheksanu, a następnie proszkuje w octanie etylu otrzymując 0,12 g produktu .
Temperatura topnienia; 135,1-136,2°C.
([a]d20“ 0,0°C; c=1; metanol)
Przykład 16 (S) -5-(meΐoksΒmetylo-3-[6-(fenylometoksy)-1,2-bunzoizotihzol-3-ily]on-hzolieΒn-2-on
16.1. 6-(fenylometoksΒ)-1 ^-benzoizotiazolod-amina
Mieszaninę 13,2 g (0,058 mola) 2-fluoro-4-(fenΒlometok-Β)benzonitrylu oraz 1,85 g (0,058 mola) siarki w 15 ml (0,58 mola) amoniaku oraz 50 ml glikolu metylowego utrzymuje się w temperaturze 100°C w autoklawie przez 5 godzin. Następnie glikol metylowy odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Mieszaninę umieszcza się w dwuchlorometanie, nierozpuszczalny materiał odsącza się a rozpuszczalnik odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Produkt oczyszcza się metodą chromatografii na kolumnie z krzemionką za pomocą mieszaniny eter ewuizopropylowΒ i metanol w sty-unku 99:1. Otrzymuje się 1,7 g produktu.
Temperatura topnienia; 158°C.
16.2 [6-(fenylometokske-C,n-Βenz2izuti£y:ol-3-ilo]k3rbcmanlćhl etylu
Postępując według -posoba określonego w przykładzie 1.6. wychodząc z 1,28 g (0,005 mola) 6-(fenylometoksy)-1,2-benzoizotiazol-3-aminΒ otrzymuje się 1,19 g (0,005 mola) [6-(fenylomutoksΒl-1,2-benzoizotiazol-3-ilo]khrbhmLnihnu etylu. Temperatura topnienia: 149-150°C.
16.3. (S)-5-metokskmcnsyk3-[6-Cfenylometokske-ikdΒenzoizutiaool-3-alo]oksayoiidyn-2ieΒ
Postępując według -po-obu określonego w przykładzie 1.7., wychodząc z 0,57 g (1,73 mola) [6-(fenylometoksy)-1,2-benzoizotiazol-3-ilo]karbaminian etylu, 0,29 g (2,2 mola) (R)-4kutonsΒIketylo-1,3-dioksolan-2-ona oraz 24 mg (0,17 mmola) węglanu potasu, otrzymuje się 0,4 g (S)-5-meton-Βmetylo-3-[6-(fenylometoksy)-1,2-benzoizotihzol-3-ilo]-okdazylidΒn-2-on.
Temperatura topnienia; 1O5-106°C.
([at]dao= +9,9°C; c=1; metanol)
183 919
Przykład ,7 (b)-5-metokrymetylo-3-[6-(4,4,4-trifluorobutokso)-, ,2-benzoi.kZtiazol-3-ilo]okraznlidon-2-on ,7.,. (b)-5-metnksometolo-3-(6-hydroksy)-i,2-beazoizotia.kol-3-ilo)nksakolidoa-2-oa
8,7 ml (68 mmola) dwumetyloaniliny i 6,9 g (0,05, mola) chlorku glinu dodaje się w trzech porcjach przez 4 godziny do roztworu 2,,0 g (5,67 mmola) (b)-5-metokrometolo-3-[6(feaolometokso)-l ,2-beazoizotiakol-3-ilo]oksakolidaa-2-oau w dwuchlorometanie, który jest oziębiany do -8°C. Mieszaninę wylewa się do wody z lodem, a produkt ekstrahuje dwuchloromettaem. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i zależa pod obniżonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu metodą chromatografii na kolumnie z krzemionką za pomocą mieszaniny dwuchloromeeaau i metanolu w proporcjach 99:,, i proszkowaniu w eterze dwuizopropyloyom, otrzymuje się ,,4 g produktu. Temperatura topnienia; Ρ42-,43°ϋ.
,7.2. (b)-5-metoksometolo-3-[6-(4,4,4-trifluorobutoksy)-i,2-benkoizotiakol-3-ilojoksakrlidoa-2-on
Postępując zgodnie ze sposobem z przykładu 3 i stosując 0,4 g (,,43 mmola) (b)-5(metokrometolo-3-(6-hodroksy-i,2-beaznikotiaknl-3-ilo)nkraznlidoa-2-onu, 0,34 g (,,25 mmola) bromku 4,4,4-trifluorobutylu oraz 0,42 g (3,, mmola) węglanu potasu w 8 ml aoetnaitrolu, otrkomuje się 0,42 g (b)-5-metnkrymetylo-3-[6-(4,4,4-erifluorobutoksy)-i,2-beakoikotiakol-3-ikr]okrakolidaa-2-oau. Temperatura topnienia; 78-79°C.
([a]p2°= +8,9°C; c=,; metanol)
Poniższa tabela przedstawia związki według wynalazku o wzorze (I), określone parametrami fizycznymi.
Konfiguracja oznaczona literą R i/lub b, a także 5R i/lub 5b odnosi się do heterocyklu oksakolidaaonu, a konfiguracja oznaczona 3R, 3b i 4R odnosi się do łańcucha R2.
Tabela
Nr X R1 R2 Konfig. t-P- (°C) ([a]02® c=,; CH2Cl2
2 3 4 5 6 7
, O Me Bn-O R 92,0-92,2 -9,6°
2 O Me Bn-O b 92,0-92,, +8,6°
3 O Me H-O R ,5,,4-,5,,5 -,4,2°*
4 O Me H-O b ,48,7-,48,8 + ,4,2°*
5 O Me F3C-CHOH-(CH2)2-O 3R, 5R ,47,0 + ,6,6
183 919 cd. tabeli
1 2 3 4 5 6 7
6 0 Me <xr· R 106,0-107,2 -7,5°
7 0 H H-O S 226-228 + 18,1°*
8 0 H Bn-O R 166,3-166,8 -14,0°
9 0 H F3C-(CH2)3-O S 159,6-159,9 +12,1°
10 0 Me F3C-(CH2)3-O s 120,4-120,5 +8,7°
11 0 Me F3C-(CH2)3-O R 132-133 -11,2°
12 0 Me 3-Cl-Bn-O R 143,5-144,1 -7,5°
13 o Me 4-Cl-Bn-O R 178,7 o 1 00 i
14 0 Me 4-F-Bn-O R 145,8-146,0 -8,6°
15 0 Me 4-NO2-Bn-O R 189,9-190,0 -9,1°
16 0 Me F3C-CH=CH-CH2-O R, trans 120,8-121,1 1 00 o
17 0 Me CH3C-(CH2)3-O R 92,1-92,2 -10,0°
18 0 Me CH3C-(CH2)2-O R 94-95 -9,7°
19 0 Me ch2=ch R 79,2-79,4 -5,4°
20 0 Me f3c-choh-ch2-ch=ch 4R, 5R,trans 141,1-141,6 + 15,8°
21 o Me f3c-choh-ch2-ch=ch 4R, 5S, trans 130,1-130,3 +21,2°
22 0 Me F3C-CHOH-(CH2)3 4R, 5R 129,0-129,4 +4,9°
23 0 Me F3C-CHOH-(CH2)3 4R,5S 111,3-111,7 + 19,8°
24 0 H F3C-CHOH-(CH2)3 4R, 5R 135,1-136,2 0,0°**
25 0 Me Ph-CH=CH R, trans 167,2 +2,7°
26 o Me Ph-CH=CH R, cis 53-58 -3,1°
27 o Me Ph-CH2-CH2 R 88,0-88,2 1 00 o
28 0 Me F3C-(CH2)2-CH=CH R, cis 67,0 -7,4°
29 0 Me F3C-(CH2)2-CH=CH S, cis 67,1-67,8 +6,9°
30 o Me F3C-(CH2)4 R 76,7-76,8 1 o i
31 o Me F3C-(CH2)4 S 71,6-72,1 +7,8°
32 s Me Bn-O R 104-105 -10,2°**
33 s Me Bn-O S 105-106 +990**
34 s Me F3C-CHOH-(CH2)2-O 3R, 5R 80-82 + 14,9°**
35 s Me F3C-CHOH-(CH2)2-O 3R, 5S 98-99 +35,2°**
36 s Me F3C-(CH2)3-O R 79-80 -9,7°**
37 s Me F3C-(CH2)3-O S 78-79 +8,9°**
183 919 cd. tabeli
1 2 3 4 5 6 7
38 NMe Me H-O R 50-55 -32,8°**
39 NMe Me H-O s 50-55 +33,8°**
40 NMe Me Bn-O R 116-117 -26,1°**
41 NMe Me Bn-O S 116-117 +26,1°**
42 NMe Me F3Ct(CH-)3tO R 104-105 -21,8°**
43 NMe Me FjCTCH-b-O s 103-104 +25,6°
44 NMe Me F^-CHOH^CH-) --O 3R, 5R 135-136 0,0°**
45 NMe Me FjC-CHOHRCH-) --O 3R,5S 98-100 +48,0°**
46 NH Me F3C-(CH-)3-O R 184,7-185,0 -10,5°*
47 NH Me F3C-(CH2)3-O S 184,9-185,3 +11,6°*
*; c = 1; dwumetylosulfotlenek **; c = 1; metanol
Związki według wynalazku były przedmiotem farmakologicznych testów przeprowadzonych dla określenia ich właściwości inhibitujących w odniesieniu do monoaminy oksydazy A i monoaminy oksydazy B.
Aktywności MAO-A oraz MAO-B w warunkach in vitro mierzono używając homogenatu mózgu szczura jako źródła enzymów, zgodnie z metodą opisaną przez C. Fowler i M. Strolin-Benedetti inNeurochem, 40, 1534-1541 (1983).
Standardowa próbka zawiera ohomogenioowany mózg szczura w 20 objętościach 0,1 M buforu fosforanowego (pH = 7,4) i wstępnie inkubowany 100 pl homogenat (5 mg tkanki) w temperaturze 37°C przez 20 minut w obecności różnych stężeń testowanego inhibitora lub jego braku. Reakcję rozpoczyna się poprzez dodanie [I4C]serotoniny ([14C]5HT, końcowe stężenie 125 pM), mierząc aktywność MAO-B lub [14C]Oenyloetyloaminy ([14C]PeA, końcowe stężenie 8 pM) i mierząc aktywność MAO-B, w końcowej objętości 500 pM. Po inkubacji przez 5 minut próbki [4*C]5HT i przez 1 minutę próbki nwC]PEA, reakcję kończy się dodając 200 pM 4N kwasu solnego. Radioaktywny metabolit otrzymany z utleniającego deaminowania, oddziela się od nieprzereagowanego substratu poprzez ekstrakcję fazy organicznej i określą ilościowo poprzez obliczenie radioaktywności.
Aktywności czynnika hamującego w odniesieniu do MAO-A oraz MAO-B podane są szacunkowo poprzez stałą inhibitowania Ki (MAO-A) i Ki (MAO-B). Dla związków według wynalazku, wartości Ki zmieniają się pomiędzy 15 nM i więcej niż 1 pM, a wartości Ki (MAO-B) zmieniają się pomiędzy 1 nM i więcej niż 1 pM.
Niektóre związki według wynalazku są selektywnymi inhibitorami MAO-B, jest to możliwe przy stosunku Ki (MAO-A)/-Ki (MAO-B) w zakresie 103.
Inne związki sąjednak mieszanymi inhibitorami MAO-A i MAO-B, ma to miejsce przy stosunku Ki (MAO-A)/Ki (MAO-B) mniejszym od 10.
Otrzymane rezultaty pokazują że związki według wynalazku mogą być używane do sporządzania leków, które są selektywnymi inhibitorami MAO-B lub mieszanymi inhibitorami MAO-A i MAO-B. Takie leki znajdują terapeutyczne zastosowanie, zwłaszcza w leczeniu różnego rodzaju stanów depresyjnych, starczych psychoz depresyjnych, hypobulii, społecznych lęków, zmiennych nastrojów, w poprawieniu ogólnej sprawności mózgowej, w profilaktyce lub leczeniu chorób układu nerwowego takich jak choroba Parkinsona, Alzheimera, w leczeniu wszystkich rodzajów zaburzenia pamięci, oraz w atakach paniki, w leczeniu zależności i w odzwyczajaniu się od nikotyny, alkoholu i/lub narkotyków oraz utraty apetytu.
Związki według wynalazku, mogą być dostarczane w połączeniu z dodatkami, w postaci kompozycji w formie doustnej, pozajelitowej lub doodbytniczej, przykładowo w formie zwykłych tabletek, powleczonych tabletek, kapsułek, roztworów, zawiesin lub czopków.
183 919
Dzienna dawka składnika aktywnego podawanego doustnie wynosi do 50 mg/kg, w jednej lub więcej indywidualnych dawkach.
Przy stosowaniu pozajelitowym lub doodbytniczym dawki wynoszą do 10 mg/kg, w jednej lub więcej indywidualnych dawkach.
Schemat Nr j
183 919
Schemat Nr 2
Sn8u« ua
Pd(PPh3)4
183 919
(II)
Schemat Nr 3
NHCOOEL o
(IIIb)
OBn
R3Y/KjCO3
(Ic) R, -H
183 919
Schemat Nr 4 ,CN
HO
EtOCOCI
NaHCO τ
NHCOOEt
GO
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne 5-(hydroksymetylo)oksazolidyn-2-onu o wzorze (I), w którym X oznacza atom tlenu, siarki lub grupę NR, gdzie R oznacza: atom wodoru albo prostą lub rozgałęzioną grupę C,-C4alkiiową;
    R, oznacza atom wodoru lub grupę metylową;
    R2oznacza (i) grupę R3O gdzie R3 oznacza atom wodoru, lub grupę benzylową, która jest ewentualnie podstawiona atomem chlorowca lub grupą nitrową, lub metylenodioksylową albo oznacza grupę metoksyetylową butylową, 4,4,4-trifluorobutylową 4,4,4-trifluoro-3-hydroksybutylową lub 4,4,4-trifluorobut-2-enylową albo;
    (ii) grupę -CH-CH-R4 lub -CH2-CH2-R4, gdzie R4 oznacza atom wodoru lub grupę fenylową, lub 3,3,3-trifluoro-2-hydroksypropylowa, w postaci enancjomerów lub diastomerów lub ich mieszanin włącznie z mieszaniną racemiczną.
  2. 2. Pochodne 5-(hydroksymetylo)oksazoidyn-2-onu o wzorze (I) , według zastrz. 1, znamienne tym, że:
    X oznacza atom tlenu, siarki lub grupę NR, gdzie R oznacza atom wodoru albo prostą lub rozgałęzioną grupę Ci^alkilową;
    R, oznacza atom wodoru lub grupę metylową;
    R2 oznacza grupę R3O gdzie R3 oznacza atom wodoru, lub grupę benzylową, która jest ewentualnie podstawiona atomem chlorowca lub grupą nitrową lub metylenodioksylową albo oznacza grupę metoksyetylową butylową 4,4,4-trifluorobutylową 4,4,4-trifluoro-3hydroksybutylową lub 4,4,4-trifluorobut-2-enylową w postaci enancjomerów lub diastomerów lub ich mieszanin włącznie z mieszaniną racemiczną
  3. 3. Pochodne 5-(hydroksymetylo)oksazolidyn-2-onu o wzorze (I), według zastrz. 1, znamienne tym, że:
    X oznacza atom tlenu, siarki lub grupę NR, gdzie R oznacza atom wodoru albo prostą lub rozgałęzioną grupę C,-C4alkilową;
    R, oznacza atom wodoru lub grupę metylową;
    R2 oznaczą grupę -CH=CH-R4 lub -CH2-CH2-R4, gdzie R4 oznacza atom wodoru lub grupę fenylową 3,3,3-trifluoropropylową lub 3,3,3-trifluoro-2-hydroksypropylową; w postaci enancjomerów lub diastomerów lub ich mieszanin włącznie z mieszaniną racemiczną.
  4. 4. Pochodne 5-(hydroksymetylo)oksazoHdyn-2-onu o wzorze (I), według zastrz. 1, znamienne tym, że:
    X oznacza atom tlenu,
    183 919
    R, oznacza atom wodoru lub grupę metylową;
    R2 oznacza (i) grupę R3O gdzie R3 oznacza atom wodoru, lub grupę benzylową, która jest ewentualnie podstawiona atomem chlorowca lub grupą nitrową lub metylenodioksylową albo oznacza grupę metoksyetylową, butylową, 4,4,4-trifluorobutylową, 4,4,4-trifluoro-3-hydroksybutylową lub 4,4,4-trifluorobut-2-enylową albo;
    (ii) grupę -CH=CH-R4 lub -CH2-CH2-R4, gdzie R4 oznacza atom wodoru lub grupę fenylową, 3,3,3-trifluoropropylową lub 3,3,3-trifluoro-2-hydroksypropylową, w postaci enancjomerów lub diastomerów lub ich mieszanin włącznie z mieszaniną racemiczną.
  5. 5. Pochodne 5-(hydroksymetylo)oksazolidyn-2-onu o wzorze (I), według zastrz. 1, znamienne tym, że:
    X oznacza atom tlenu,
    R[ oznacza atom wodoru lub grupę metylową;
    R2 oznacza (i) grupę R3O gdzie R3 oznacza grupę hydroksylową, lub fenylometoksylową ewentuMnie podstawioną atomem chlorowca lub grupą nitrową lub metylenodiokąylową, albo oznacza grupę metoksyetylową, butylową, 4,4,4-trifluurobutyluwą, 4,4,4-trifluoro-3-hydroksybutylową lub 4,4,4-trifluorobut-2-enylową albo; w postaci egancjumerów lub dirątomerów lub ich mieszanin włącznie z mieszaniną racemiczną.
  6. 6. (S)-5-metoksymetylo-3-[6-(4,4,4-trifluorobutoksy)-1,2-bznpoipoksαpul-3-ilo]oksapulidyg-2-un.
  7. 7. Sposób otrzymywania związków o wzorze (T), w którym X oznacza atom tlenu, siarki lub grupę NR, gdzie R oznacza atom wodoru albo prostą lub rozgałęzioną grupę C,-C4 alkilową;
    R, oznacza atom wodoru lub grupę metylową;
    R2 oznacza grupę R3O gdzie R3 oznacza atom wodoru, lub grupę benzylową, która jest zwzntuαlgiz podstawiona atomem chlorowca lub grupą nitrową lub mztylenkdioksylową, albo oznacza grupę metoksyztyluwą, butylową, 4,4,4-trifluorobutylową, 4,4,4-trifluuru-C-kydroksybutylowąlub 4,4,4-trifluorubut-2-znylową, znamienny tym, że związek o wzorze (II)
    NHCOOEt
    N (II) poddaje się reakcji z jednym z izomerów 4(R) lub 4(S) 4-mztoksymetylo-1,C-dioksulag2-onu o wzorze (IIIa)
    0CH3 (IIIa)
    183 919 w obecności węglanu potasu otrzymując izomer 5(S) lub 5(R) związku o wzorze (Ia) z którego usuwa się grupę benzylową poddając reakcji katalitycznego uwodornienia kwasem Lewisa, otrzymując .związek o wzorze (Ib), (Ib) który poddaje się reakcji, w obecności węglanu potasu, ze związkiem o wzorze R3Y, w którym R3 oznacza takie określenia jak we wzorze (I) z wyjątkiem wodoru i niepodstawionej grupy benzylowej, a Y oznacza grupę opuszczającą taką jak atom chloru lub bromu, grupę tosylooksylową, albo poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R3OH, w którym R3 oznacza takie określenia jak we wzorze (I) w obecności trójfenylofosfmy oraz azodwukarboksylanu dwuetylowego otrzymując izomery 5(S) lub (R) związków o wzorze (Ic), i ewentualnie na związki w których X oznacza grupę =NCH3 działa się nadtlenkiem benzoilu otrzymując związki o wzorze (Ih) [związki o wzorze (I), w którym X oznacza grupę =NH],
    183 919 \
    Η (Ih)
  8. 8. Sposób otrzymywania związków o wzorze (I), w któtym ET oznacza atom wodoiw, podstawniki X orto R posiadają takie rtme znaczenie jak wyżej podano, znamienny tym, że 6-fenalometokry-l,2-yenkoiookraoolo-3-ktrytminian etylu o wooroe (kk) poddaje się reakcji o jednym o izomerów 4(R) lub 4(b) 4-fenalometoksametylo-1,3diok^an^-onu o wooroe (kkkb)
    OBn
    II (in b) o
    w obecności węglanu potasu otroymująo izomer 5(b) lub 5 (R) owiąoku o wooroe (Vk) (VI)
    183 919 z którego usuwa się grupę benzylową poddając reakcji katalitycznego uwodornienia kwasem Lewisa, a otrzymany związek o wzorze (Ib), poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R3Y, w którym R3 oznacza takie określenia jak we wzorze (I) z wyjątkiem wodoru i niepodstawionej grupy benzylowej, a Y oznacza grupę opuszczającą taką, jak atom chloru lub bromu, grupę tosylooksylową w obecności węglanu potasu otrzymując izomery 5(S) lub (R) związków o wzorze (Ic).
  9. 9. Sposób otróbmywania zwiiaków z wzorze (I), zw którym X omacza atom tlenu, sknki lub grupę NR, gdzie R oznacza atom wodoru albo prostą lub rozgałęzioną grupę CrC4alkilową;
    R! oznacza atom wodoru lub grupę metylową
    R2 oznacza grupę -CH=CH-R4 lub -CH2-CH2-R4, gdzie R4 oznacza atom wodoru lub grupę fenylową 3,3,3-erifluzroprzpyktwą lub 3,3,3-trifluorz-2-hodrokryprzpylową znamienny tym, że związek o (Ib) (Ib)
    183 919 poddaje się reakcji z bezwodnikiem kwasu trójfluorometanosulfonowego, otrzymany związek o wzorze (IV) (IV) poddaje się reakcji z trójbutylowinylem cyny w obecności chlorku litu oraz trójfenylofosfną palladu, na otrzymany związek o wzorze (Id) (Id) działa się ozonem a następnie siarczkiem dwumetylu, otrzymując związek o wzorze (V) na który działa się jodkiem trójfenylofosfoniowym o wzorze R4CH2PPh2J, w którym R4 ma takie znaczenie jak we wzorze (I), z wyjątkiem wodoru, w obecności węglanu potasu, otrzymany związek o wzorze (Ie)
    183 919 poddaje się reakcji redukcji wodorem w obecności katalizatora, otrzymując związek o wzorze (If), w którym R4 ma takie znaczenie jak podano wyżej, oraz działając na związek I(d) lub I(e) lub I(f) trójbromkiem boru otrzymuje się związek o wzorze (Ig), dg) w którym X ma wyżej podane znaczenie i R2 oznacza grupę o wzorze -CH=CH-R4 lub -CH2-CH2-R4, a R4 ma wyżej podane znaczenie.
  10. 10. Lek o właśc iwościach mhibitowimio n^trnamniny oksydak/ A a β, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze (I)
    183 919 w którym
    X oznacza atom tlenu, siarki lub grupę NR, gdzie R oznacza atom wodoru albo prostą lub rozgałęzioną grupę CrC4alkilową;
    R, oznacza atom wodoru lub grupę metylową;
    R2 oznacza (i) grupę R3O gdzie R3 oznacza atom wodoru, lub grupę benzylową, która jest ewentualnie podstawiona atomem chlorowca lub grupą nitrową lub metylenodioksylową, albo oznacza grupę metoksyetylową, butylową, 4,4,4-trifluorobutylową, 4,4,4-trifluoro-3-hydroksybutylową lub 4,4,4-trifluorobut-2-enylową albo;
    (ii) grupę -CH=CH-R4 lub -CH2-CH2-R4, gdzie R4 oznacza atom wodoru lub grupę fenylową, 3,3,3-trifluoropropylową lub 3,3,3-trifluoro-2-hydroksypropylową, w postaci enancjomerów lub diastomerów, lub ich mieszanin włącznie z mieszaniną racemiczną.
PL96323673A 1995-06-02 1996-05-28 Pochodne oksazolidynonu, sposób ich otrzymywania oraz ich farmaceutyczne zastosowanie PL183919B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9506564A FR2734821B1 (fr) 1995-06-02 1995-06-02 Derives de 5-methoxymethyl-3-(1,2-benzisoxazol-3-yl) oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR9506563A FR2734820B1 (fr) 1995-06-02 1995-06-02 Derives de 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
PCT/FR1996/000792 WO1996038444A1 (fr) 1995-06-02 1996-05-28 Derives d'oxazolidinone, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL323673A1 PL323673A1 (en) 1998-04-14
PL183919B1 true PL183919B1 (pl) 2002-08-30

Family

ID=26232004

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96323673A PL183919B1 (pl) 1995-06-02 1996-05-28 Pochodne oksazolidynonu, sposób ich otrzymywania oraz ich farmaceutyczne zastosowanie

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5843975A (pl)
EP (1) EP0835254B1 (pl)
JP (1) JP3856829B2 (pl)
KR (1) KR100457502B1 (pl)
CN (1) CN1075072C (pl)
AR (1) AR006301A1 (pl)
AT (1) ATE184005T1 (pl)
AU (1) AU699367B2 (pl)
BR (1) BR9608896A (pl)
CA (1) CA2223011C (pl)
CO (1) CO4700462A1 (pl)
CZ (1) CZ378497A3 (pl)
DE (1) DE69604071T2 (pl)
DK (1) DK0835254T3 (pl)
ES (1) ES2138346T3 (pl)
GR (1) GR3031710T3 (pl)
HK (1) HK1014938A1 (pl)
HU (1) HU224879B1 (pl)
MX (1) MX9709410A (pl)
NO (1) NO309091B1 (pl)
NZ (1) NZ310487A (pl)
PL (1) PL183919B1 (pl)
RU (1) RU2164226C2 (pl)
SK (1) SK281934B6 (pl)
TW (1) TW360654B (pl)
WO (1) WO1996038444A1 (pl)
ZA (1) ZA964563B (pl)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1078632A1 (en) * 1999-08-16 2001-02-28 Sanofi-Synthelabo Use of monoamine oxydase inhibitors for the manufacture of drugs intended for the treatment of obesity
EP2140864A3 (en) * 2001-01-31 2010-01-27 H.Lundbeck A/S Use of GAL3 receptor antagonists for the treatment of depression and / or anxiety and compounds useful in such methods
EP1432416B1 (en) * 2001-09-26 2011-01-19 Pfizer Italia S.r.l. Aminoindazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2007088438A2 (en) * 2006-02-01 2007-08-09 Pfizer Products Inc. Benzisoxazole oxazolidinones as antibacterial agents
JPWO2008120655A1 (ja) * 2007-03-30 2010-07-15 株式会社医薬分子設計研究所 Ｉ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有するオキサゾリジノン誘導体
EP2123159A1 (de) * 2008-05-21 2009-11-25 Bayer CropScience AG (1,2-Benzisothiazol-3-yl)(thio)carbamate und (1,2-Benzisothiazol-3-yl)(thio)oxamate und deren Oxidationsformen als Pestizide
CA2784753A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted aminothiazolone indazoles as estrogen related receptor-.alpha. modulators
US8426604B2 (en) * 2010-02-17 2013-04-23 Janssen Pharmaceutica Nv Aminothiazolones as estrogen related receptor-alpha modulators
WO2016097355A1 (en) * 2014-12-19 2016-06-23 Ge Healthcare Limited Labelled oxazolidinone derivatives
DE102015012050A1 (de) * 2015-09-15 2017-03-16 Merck Patent Gmbh Verbindungen als ASIC-Inhibitoren und deren Verwendungen
RU2637643C1 (ru) * 2016-09-05 2017-12-05 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии" (НИИФКИ) Иммунодепрессант

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5196543A (en) * 1989-10-17 1993-03-23 Delalande S.A. 3-aryloxazolidinone derivatives, process for their preparation and their use in therapy
US5235063A (en) * 1989-10-17 1993-08-10 Delalande S.A. Process of preparing by condensation certain
FR2653017B1 (fr) * 1989-10-17 1995-05-05 Delalande Sa Derives d'aryl-3 oxazolidinone-2, leur procede de preparation et leur application en therapeutique.
US5182296A (en) * 1989-10-26 1993-01-26 Tanabe Seiyaky Co., Ltd. Naphthyloxazolidone derivatives
FR2671350A1 (fr) * 1991-01-08 1992-07-10 Adir Nouveaux derives de benzisoxazole et de benzisothiazole, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
AU1209092A (en) * 1991-02-20 1992-09-15 Yusaku Koda Articulator

Also Published As

Publication number Publication date
US5843975A (en) 1998-12-01
PL323673A1 (en) 1998-04-14
JP3856829B2 (ja) 2006-12-13
KR100457502B1 (ko) 2005-09-05
DE69604071D1 (de) 1999-10-07
SK281934B6 (sk) 2001-09-11
BR9608896A (pt) 1999-06-29
HK1014938A1 (en) 1999-10-08
CN1191534A (zh) 1998-08-26
NO975530D0 (no) 1997-12-01
HUP9901349A2 (hu) 1999-08-30
ZA964563B (en) 1996-12-12
DE69604071T2 (de) 2000-04-06
NO309091B1 (no) 2000-12-11
AU699367B2 (en) 1998-12-03
ES2138346T3 (es) 2000-01-01
NO975530L (no) 1998-02-02
EP0835254B1 (fr) 1999-09-01
CA2223011A1 (en) 1996-12-05
EP0835254A1 (fr) 1998-04-15
KR19990022187A (ko) 1999-03-25
NZ310487A (en) 1999-05-28
DK0835254T3 (da) 2000-03-27
TW360654B (en) 1999-06-11
GR3031710T3 (en) 2000-02-29
CA2223011C (en) 2007-01-09
JPH11507330A (ja) 1999-06-29
CZ378497A3 (cs) 1998-04-15
HU224879B1 (en) 2006-03-28
AU6128896A (en) 1996-12-18
RU2164226C2 (ru) 2001-03-20
ATE184005T1 (de) 1999-09-15
AR006301A1 (es) 1999-08-25
WO1996038444A1 (fr) 1996-12-05
HUP9901349A3 (en) 2000-02-28
CO4700462A1 (es) 1998-12-29
SK161497A3 (en) 1998-05-06
CN1075072C (zh) 2001-11-21
MX9709410A (es) 1998-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0433149B1 (fr) Antagonistes de la sérotonine, leur préparation et les médicaments les contenant
EP0743312B1 (fr) Nouveaux composés spiro hétérocycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
EP0350403A1 (fr) Dérivés de (aza)naphtalènesultame, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant
FR2581993A1 (fr) Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0429341A2 (fr) Dérivés hétérocycliques, leur préparation et les médicaments les contenant
PL183919B1 (pl) Pochodne oksazolidynonu, sposób ich otrzymywania oraz ich farmaceutyczne zastosowanie
FR2675801A1 (fr) Piperidines, leur preparation et les medicaments les contenant.
CA2103561A1 (fr) Derives heterocycliques antiserotonines, leur preparation et les medicaments les contenant
EP0841330B1 (fr) Nouveaux dérivés aminométhyl hétérocycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA1231950A (fr) Procede d&#39;obtention de nouveaux derives substitues du 2,5-diamino 1,4-diazole et des compositions pharmaceutiques en renfermant
EP0374041A1 (fr) Médicaments à base de dérivés de la benzothiazolamine-2, dérivés et leur préparation
EP0891358A1 (fr) Composes derives d&#39;oxazolidin-2-one, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
WO1991016323A1 (fr) Derives du naphtosultame antagonistes de la serotonine, leur preparation et les medicaments les contenant
EP0367678A1 (fr) Dérives de dihydro-5,6 4H-oxa (ou thia) zine-1,3, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant
FR2734820A1 (fr) Derives de 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2578842A1 (fr) Nouveaux derives de la pyrrolo(1,2-a) azepinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2689894A1 (fr) Dérivés de diphényl-1,1 silacyclopentène, leur préparation et les médicaments les contenant.
FR2734821A1 (fr) Derives de 5-methoxymethyl-3-(1,2-benzisoxazol-3-yl) oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2751651A1 (fr) Derives de 3-(benzo[b]thien-3-yl)oxazolidin-2-one, leur procede de preparation et leur application en therapeutique