HU224879B1 - Oxazolidinone derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds - Google Patents
Oxazolidinone derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU224879B1 HU224879B1 HU9901349A HUP9901349A HU224879B1 HU 224879 B1 HU224879 B1 HU 224879B1 HU 9901349 A HU9901349 A HU 9901349A HU P9901349 A HUP9901349 A HU P9901349A HU 224879 B1 HU224879 B1 HU 224879B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- compound
- trifluoro
- oxazolidin
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 94
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 9
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 65
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 45
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 43
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 42
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 14
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 12
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- LSYOFPBORRARMF-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical class OCC1CNC(=O)O1 LSYOFPBORRARMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 claims description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SQMNCLANJWZZOG-NSHDSACASA-N (5s)-5-(methoxymethyl)-3-[6-(4,4,4-trifluorobutoxy)-1,2-benzoxazol-3-yl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@H](COC)CN1C1=NOC2=CC(OCCCC(F)(F)F)=CC=C12 SQMNCLANJWZZOG-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 3
- DNSGQMOSYDHNHO-UHFFFAOYSA-N 4-(methoxymethyl)-1,3-dioxolan-2-one Chemical compound COCC1COC(=O)O1 DNSGQMOSYDHNHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 claims description 3
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 claims description 3
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- POXSDSRWVJZWCN-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphanium;iodide Chemical compound I.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 POXSDSRWVJZWCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CRPXMLXYMBLZEP-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazol-5-ylmethanol Chemical compound OCC1=CN=CO1 CRPXMLXYMBLZEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BGKABGGFJSTLIL-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical class OCN1CCOC1=O BGKABGGFJSTLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UKBIWZFCDYOSPJ-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxy-1,3-dioxolan-2-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1OC(OC1)=O UKBIWZFCDYOSPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000047 product Substances 0.000 description 35
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 24
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- FNDBNJUWRRLOHU-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-phenylmethoxybenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(F)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 FNDBNJUWRRLOHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DNSGQMOSYDHNHO-SCSAIBSYSA-N (4r)-4-(methoxymethyl)-1,3-dioxolan-2-one Chemical compound COC[C@@H]1COC(=O)O1 DNSGQMOSYDHNHO-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 4
- DBCAQXHNJOFNGC-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,1,1-trifluorobutane Chemical compound FC(F)(F)CCCBr DBCAQXHNJOFNGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 4
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 0 OCC(C*1C2N*C(C3)C2CCC3[O+])OC1O Chemical compound OCC(C*1C2N*C(C3)C2CCC3[O+])OC1O 0.000 description 4
- YOPAVZRBHVDNIJ-MRVPVSSYSA-N [3-[(5r)-5-(methoxymethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-1,2-benzoxazol-6-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound O=C1O[C@@H](COC)CN1C1=NOC2=CC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=C12 YOPAVZRBHVDNIJ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTUBCHJRGOGXMX-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(6-phenylmethoxy-1,2-benzoxazol-3-yl)carbamate Chemical compound C=1C=C2C(NC(=O)OCC)=NOC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 XTUBCHJRGOGXMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- DFLGUEDWRDCQCH-SNVBAGLBSA-N (5r)-3-(6-ethenyl-1,2-benzoxazol-3-yl)-5-(methoxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@@H](COC)CN1C1=NOC2=CC(C=C)=CC=C12 DFLGUEDWRDCQCH-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 3
- ALXDBDKUDRBYJW-HNNXBMFYSA-N (5s)-5-(methoxymethyl)-3-(6-phenylmethoxy-1,2-benzothiazol-3-yl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@H](COC)CN1C1=NSC2=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=C12 ALXDBDKUDRBYJW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- ZWTMSEROLHBUQZ-NSHDSACASA-N (5s)-5-(methoxymethyl)-3-[6-(4,4,4-trifluorobutoxy)-1,2-benzothiazol-3-yl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@H](COC)CN1C1=NSC2=CC(OCCCC(F)(F)F)=CC=C12 ZWTMSEROLHBUQZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- PSJBSUHYCGQTHZ-BYPYZUCNSA-N (2s)-3-methoxypropane-1,2-diol Chemical compound COC[C@@H](O)CO PSJBSUHYCGQTHZ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- PLTALYMSSXETDZ-SNVBAGLBSA-N (4r)-4-(phenylmethoxymethyl)-1,3-dioxolan-2-one Chemical compound O1C(=O)OC[C@H]1COCC1=CC=CC=C1 PLTALYMSSXETDZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- FGATZKMMLFZPMC-MRVPVSSYSA-N (5R)-3-(6-hydroxy-1,2-benzoxazol-3-yl)-5-(methoxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@@H](COC)CN1C1=NOC2=CC(O)=CC=C12 FGATZKMMLFZPMC-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- FKXMKWWWEXEOFI-QMMMGPOBSA-N (5S)-3-(6-hydroxy-1,2-benzothiazol-3-yl)-5-(methoxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@H](COC)CN1C1=NSC2=CC(O)=CC=C12 FKXMKWWWEXEOFI-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KIUVYTNSVRFRJO-ZETCQYMHSA-N (5S)-3-(6-hydroxy-1,2-benzoxazol-3-yl)-5-(hydroxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@H](CO)CN1C1=NOC2=CC(O)=CC=C12 KIUVYTNSVRFRJO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- FGATZKMMLFZPMC-QMMMGPOBSA-N (5S)-3-(6-hydroxy-1,2-benzoxazol-3-yl)-5-(methoxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@H](COC)CN1C1=NOC2=CC(O)=CC=C12 FGATZKMMLFZPMC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- REPMOCPOBKGVKX-VIFPVBQESA-N (5S)-3-(6-hydroxy-1-methylindazol-3-yl)-5-(methoxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@H](COC)CN1C1=NN(C)C2=CC(O)=CC=C12 REPMOCPOBKGVKX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- JAJDBNALJZYMAL-JTQLQIEISA-N (5s)-5-(hydroxymethyl)-3-[6-(4,4,4-trifluorobutoxy)-1,2-benzoxazol-3-yl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@H](CO)CN1C1=NOC2=CC(OCCCC(F)(F)F)=CC=C12 JAJDBNALJZYMAL-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- DRULDXHUZDNVAN-HNNXBMFYSA-N (5s)-5-(methoxymethyl)-3-(6-phenylmethoxy-1,2-benzoxazol-3-yl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@H](COC)CN1C1=NOC2=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=C12 DRULDXHUZDNVAN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WAXVPYHFYALUQB-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-6-phenylmethoxyindazol-3-amine Chemical compound C1=C2N(C)N=C(N)C2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 WAXVPYHFYALUQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REIVHYDACHXPNH-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C(F)=C1 REIVHYDACHXPNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDUFQZUCYCXBAU-SECBINFHSA-N 3-[(5r)-5-(methoxymethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-1,2-benzoxazole-6-carbaldehyde Chemical compound O=C1O[C@@H](COC)CN1C1=NOC2=CC(C=O)=CC=C12 BDUFQZUCYCXBAU-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- TWZDUIPNCURWOU-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxy-2-(propan-2-ylideneamino)oxybenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(ON=C(C)C)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 TWZDUIPNCURWOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUJMLRJWXXZRGU-UHFFFAOYSA-N 6-phenylmethoxy-1,2-benzoxazol-3-amine Chemical compound C=1C=C2C(N)=NOC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 VUJMLRJWXXZRGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNVYQYLELCKWAN-RXMQYKEDSA-N [(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methanol Chemical compound CC1(C)OC[C@@H](CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- PXAJQJMDEXJWFB-UHFFFAOYSA-N acetone oxime Chemical compound CC(C)=NO PXAJQJMDEXJWFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 2
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical class C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- ATRLVVVJFBQMEX-ZCFIWIBFSA-N (4r)-4-(methoxymethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane Chemical compound COC[C@@H]1COC(C)(C)O1 ATRLVVVJFBQMEX-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- DNSGQMOSYDHNHO-BYPYZUCNSA-N (4s)-4-(methoxymethyl)-1,3-dioxolan-2-one Chemical compound COC[C@H]1COC(=O)O1 DNSGQMOSYDHNHO-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- PLTALYMSSXETDZ-JTQLQIEISA-N (4s)-4-(phenylmethoxymethyl)-1,3-dioxolan-2-one Chemical compound O1C(=O)OC[C@@H]1COCC1=CC=CC=C1 PLTALYMSSXETDZ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- PLKNPFGGMRVWTB-ZWNOBZJWSA-N (5r)-5-(hydroxymethyl)-3-[6-[(4r)-5,5,5-trifluoro-4-hydroxypentyl]-1,2-benzoxazol-3-yl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@@H](CO)CN1C1=NOC2=CC(CCC[C@@H](O)C(F)(F)F)=CC=C12 PLKNPFGGMRVWTB-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 1
- DRULDXHUZDNVAN-OAHLLOKOSA-N (5r)-5-(methoxymethyl)-3-(6-phenylmethoxy-1,2-benzoxazol-3-yl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@@H](COC)CN1C1=NOC2=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=C12 DRULDXHUZDNVAN-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- OKMVOCXMMAQSQW-ZWNOBZJWSA-N (5r)-5-(methoxymethyl)-3-[6-[(3r)-4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutoxy]-1,2-benzoxazol-3-yl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@@H](COC)CN1C1=NOC2=CC(OCC[C@@H](O)C(F)(F)F)=CC=C12 OKMVOCXMMAQSQW-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 1
- IHEXDROHAKGBPL-BXUZGUMPSA-N (5r)-5-(methoxymethyl)-3-[6-[(4r)-5,5,5-trifluoro-4-hydroxypentyl]-1,2-benzoxazol-3-yl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@@H](COC)CN1C1=NOC2=CC(CCC[C@@H](O)C(F)(F)F)=CC=C12 IHEXDROHAKGBPL-BXUZGUMPSA-N 0.000 description 1
- IOGPJCPJAQQLFL-OIUHTZQUSA-N (5r)-5-(methoxymethyl)-3-[6-[(e,4r)-5,5,5-trifluoro-4-hydroxypent-1-enyl]-1,2-benzoxazol-3-yl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@@H](COC)CN1C1=NOC2=CC(\C=C\C[C@@H](O)C(F)(F)F)=CC=C12 IOGPJCPJAQQLFL-OIUHTZQUSA-N 0.000 description 1
- QRLLCMNCDIZEPW-NRFANRHFSA-N (5s)-3-(6-phenylmethoxy-1,2-benzoxazol-3-yl)-5-(phenylmethoxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C([C@H]1OC(N(C1)C=1C2=CC=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=C2ON=1)=O)OCC1=CC=CC=C1 QRLLCMNCDIZEPW-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- RDNRKPBLIWVWMB-INIZCTEOSA-N (5s)-5-(methoxymethyl)-3-(1-methyl-6-phenylmethoxyindazol-3-yl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@H](COC)CN1C1=NN(C)C2=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=C12 RDNRKPBLIWVWMB-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- QXMCTTHQHAWMSC-LBPRGKRZSA-N (5s)-5-(methoxymethyl)-3-[1-methyl-6-(4,4,4-trifluorobutoxy)indazol-3-yl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@H](COC)CN1C1=NN(C)C2=CC(OCCCC(F)(F)F)=CC=C12 QXMCTTHQHAWMSC-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- UFAKXVLWSOBYQQ-NSHDSACASA-N (5s)-5-(methoxymethyl)-3-[6-(4,4,4-trifluorobutoxy)-1h-indazol-3-yl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@H](COC)CN1C1=NNC2=CC(OCCCC(F)(F)F)=CC=C12 UFAKXVLWSOBYQQ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical group C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-PPJXEINESA-N 2-((114C)cyclohexatrienyl)ethanamine Chemical compound NCC[14C]1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- ZMIMCZXQNAIZQB-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-1,2-benzothiazol-3-amine Chemical compound COC1=CC=CC2=C1C(N)=NS2 ZMIMCZXQNAIZQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGLYKOYBLQUSSF-UHFFFAOYSA-N 6-phenylmethoxy-1,2-benzothiazol-3-amine Chemical compound C=1C=C2C(N)=NSC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 RGLYKOYBLQUSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- DMMVSFAQSWZHHM-UHFFFAOYSA-N C(N)(OC1=NSC2=C1C(=CC(=C2)OCC2=CC=CC=C2)CC)=O Chemical compound C(N)(OC1=NSC2=C1C(=CC(=C2)OCC2=CC=CC=C2)CC)=O DMMVSFAQSWZHHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- OJNYFPDUUFJQBL-SNVBAGLBSA-N [(3r)-4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCC[C@@H](O)C(F)(F)F)C=C1 OJNYFPDUUFJQBL-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAMSHWLUKWGNEO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(1-methyl-6-phenylmethoxyindazol-3-yl)carbamate Chemical compound C=1C=C2C(NC(=O)OCC)=NN(C)C2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 CAMSHWLUKWGNEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 238000007833 oxidative deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCWKZDAYUIQXLD-ZMBIFBSDSA-M triphenyl-[(3r)-4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutyl]phosphanium;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC[C@@H](O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 GCWKZDAYUIQXLD-ZMBIFBSDSA-M 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Előnyösek azok a vegyületek, ahol
X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy egy -NR
A találmány tárgya izoindolszármazékok, közelebbről a
3-as helyzetben indazol-, benzizoxazol- vagy benzizotiazolcsoporttal szubsztituált 5-(hidroxi-metil)-oxazolidin-2-on-származékok, eljárás a vegyületek előállítására és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények.
Az EP-A-0,425,209 számon közzétett szabadalmi bejelentésből ismertek monoamin-oxidáz (MAO)-inhibitor hatású naftil-oxazolidon-származékok.
A találmány új (I) általános képletű vegyületekre vo10
ahol
X jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy egy -NR általános képletű csoport, amelyben R jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és R2 jelentése (i) -OR3 általános képletű csoport, amelyben
R3 jelentése hidrogénatom, vagy adott esetben halogénatommal, nitro- vagy metilén-dioxi-csoporttal szubsztituált benzilcsoport, vagy metoxi-etil-csoport, butilcsoport, 4,4,4-trifluor-butil-, 4,4,4-trifluor-3-hidroxi-butil- vagy 4,4,4-trifluor-but-2-enil-csoport, vagy (ii) -CH=CH-R4 vagy -CH2-CH2-R4 általános képletű csoport, ahol
R4 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, vagy 3,3,3-trifluor-propil- vagy 3,3,3-trifluor-2-hidroxi-propil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy két aszimmetriás szénatomot tartalmaznak. Előfordulhatnak tehát enantiomer vagy diasztereoizomer formában. Az említett formák, valamint keverékeik, beleértve a racém elegyeket is, ugyancsak a találmány körébe tartoznak.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése oxigénatom és R2 jelentése -CH=CH-R4 általános képletű csoport, azon vegyületek kivételével, ahol R4 jelentése hidrogénatom, cisz- vagy transzizomer formában fordulhatnak elő. Ezek a formák, valamint keverékeik szintén a találmány körébe tartoznak.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R2 jelentése -OR3 általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése 4,4,4-trifluor-but-2-enil-csoport, cisz- vagy transz-izomer formában létezhetnek. Ezek a formák és keverékeik szintén a találmány körébe tartoznak.
általános képletű csoport, amelyben R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
R1 jelentése metilcsoport vagy hidrogénatom, és R2 jelentése -OR3 általános képletű csoport, ahol
R3 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben halogénatommal, nitro- vagy metilén-dioxi-csoporttal szubsztituált benzilcsoport, vagy metoxi-etil-, butil-, 4,4,4-trifluor-butil-, 4,4,4-trifluor-3hidroxi-butil- vagy 4,4,4-trifluor-but-2-enil-csoport, enantiomer vagy diasztereoizomer formában, vagy az említett formák keveréke alakjában, beleértve a racém elegyeket is.
Ugyancsak előnyösek azok a vegyületek, ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy egy -NR általános képletű csoport, amelyben R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
R1 jelentése metilcsoport vagy hidrogénatom, és R2 jelentése -CH=CH-R4 vagy -CH2-CH2-R4 általános képletű csoport, ahol
R4 jelentése hidrogénatom vagy fenil-, 3,3,3-trifluor-propil- vagy 3,3,3-trifluor-2-hidroxi-propilcsoport, enantiomer vagy diasztereoizomer formában, vagy az említett formák keverékének alakjában, beleértve a racém elegyeket is.
A legelőnyösebbek azok a vegyületek, ahol X jelentése oxigénatom,
R1 jelentése metilcsoport vagy hidrogénatom, és R2 jelentése (i) -OR3 általános képletű csoport, amelyben
R3 jelentése hidrogénatom, vagy adott esetben halogénatommal, vagy nitro- vagy metilén-dioxi-csoporttal szubsztituált benzilcsoport, vagy metoxi-etil-, butil-, 4,4,4-trifluor-butil-, 4,4,4-trifluor-3-hidroxi-butil- vagy 4,4,4-trifluor-but-2enil-csoport, vagy (ii) -CH=CH-R4 vagy -CH2-CH2-R4 általános képletű csoport, ahol
R4 jelentése hidrogénatom vagy fenil-, 3,3,3-trifluor-propil- vagy 3,3,3-trifluor-2-hidroxi-propilcsoport, enantiomer vagy diasztereoizomer formában, vagy az említett formák keverékének alakjában, beleértve a racém elegyeket is.
Ezek közül is külön megemlíthetjük azokat a vegyületeket, ahol
X jelentése oxigénatom,
R1 jelentése metilcsoport vagy hidrogénatom, és R2 jelentése hidroxilcsoport, vagy fenil-metoxi-csoport, amely adott esetben halogénatommal, vagy nitrovagy metilén-dioxi-csoporttal szubsztituálva van, vagy 4,4,4-trifluor-butoxi- vagy 4,4,4-trifluor-3hidroxi-butoxi-csoport,
HU 224 879 Β1 enantiomer vagy diasztereoizomer formában, vagy az említett formák keverékének alakjában, beleértve a racém elegyeket is.
A vegyületek közül név szerint is kiemeljük az (S)-5-metoxi-metil-3-[6-(4,4,4-trifluor-butoxi)-1,2benzizoxazol-3-il]-oxazolidin-2-ont.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R1 jelentése metilcsoport és R2 jelentése -OR3 általános képletű csoport, az 1. reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint állíthatjuk elő. Az eljárást úgy végezzük, hogy a (II) általános képletű izoindolszármazékot a (Illa) képletű 4-metoxi-metil-1,3-dioxolán-2-on 4(R)vagy 4(S)-izomerjével reagáltatjuk kálium-karbonát jelenlétében, és így a találmány szerinti (la) általános képletű vegyület 5(S)- vagy 5(R)-izomerjét állítjuk elő. Az (la) általános képletű vegyületből ezután katalitikus hidrogénezéssel szakember által jól ismert körülmények között vagy valamely Lewis-savval, például alumínium-kloriddal a benzilcsoportot eltávolítjuk, és így a találmány szerinti (Ib) általános képletű vegyület 5(S)vagy 5(R)-izomerjét kapjuk. Az (Ib) általános képletű vegyületet ezután reagáltathatjuk egy R3Y általános képletű vegyülettel, ahol R3 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, kivéve a hidrogénatomot és a szubsztituálatlan benzilcsoportot, és Y jelentése kilépőcsoport, például klór- vagy brómatom vagy tozil-oxi-csoport, kálium-karbonát jelenlétében, vagy reagáltathatjuk az (Ib) általános képletű vegyületet egy R3OH általános képletű vegyülettel, ahol R3 jelentése a fenti, trifenil-foszfin és dietil-azodikarboxilát jelenlétében, és így a találmány szerinti (le) általános képletű vegyület 5(S)- vagy 5(R)-izomerjeit kapjuk, ahol R3 jelentése a fenti. A (II), (la), (Ib) és (le) általános képletben X jelentése valamely az (I) általános képletnél megadott csoport, és Bn jelentése benzilcsoport.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése NH-csoport, (le) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, ahol X jelentése NCH3-csoport, benzoil-peroxidos demetilezéssel.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R1 jelentése metilcsoport és R2 jelentése -CH=CH-R4 (le vegyület) vagy -CH2-CH2-R4 (If vegyület) általános képletű csoport, a 2. reakcióvázlaton bemutatott eljárással állíthatjuk elő. Az eljárást úgy végezzük, hogy a találmány szerinti (Ib) általános képletű vegyületet trifluor-metánszulfonsav-anhidriddel reagáltatjuk. Az így előállított (IV) általános képletű vegyületet tributil-vinil-ónnal reagáltatjuk lítium-klorid és tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium jelenlétében. Ezután a találmány szerinti (Id) általános képletű vegyületet ózonnal reagáltatjuk, majd dimetil-szulfiddal, diklór-metánban, és a kapott (V) általános képletű vegyületet R4CH2PPh3 +l_ általános képletű trifenil-foszfónium-jodiddal reagáltatjuk, ahol R4 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, kivéve a hidrogénatomot, kálium-karbonát jelenlétében. A kapott (le) általános képletű vegyületet, ahol R4 jelentése a fenti, ezután hidrogénnel redukáljuk katalizátor jelenlétében, és így a találmány szerinti (If) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol R4 jelentése a fenti. Az említett (Ib), (IV), (Id), (V), (le) és (If) általános képletben X jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése OR3 általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, a 3. reakcióvázlaton bemutatott eljárással állíthatjuk elő. Az eljárást úgy végezzük, hogy a (II) általános képletű vegyületet kálium-karbonát jelenlétében a (lllb) képletű 4-fenil-metoxi-metil-1,3-dioxolán-2-on 4(R)- vagy 4(S)-izomerjével reagáltatjuk, és így a (VI) általános képletű vegyület 5(S)- vagy 5(R)-izomerjét állítjuk elő. A (VI) általános képletű izomerből a benzilcsoportot katalitikus hidrogénezéssel eltávolítjuk, és így (Ib) általános képletű vegyülethez jutunk, ahol a szubsztituensek jelentése a fenti. Ez utóbbit azután egy R3Y általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R3 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben a hidrogénatom kivételével, és Y jelentése kilépőcsoport, például klór- vagy brómatom vagy tozil-oxi-csoport. Így a találmány szerinti (le) általános képletű vegyület 5(S)vagy 5(R)-izomerjét állítjuk elő, a képletben R3 jelentése a fenti. Az említett (II), (Ib), (le) és (VI) általános képletben X jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben.
Az (lg) általános képletű vegyületeket, amelyek olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése -CH=CH-R4 vagy -CH2-CH2-R4 általános képletű csoport, az (If) általános képletű vegyületekből demetilezéssel állítjuk elő, amelyet bór-tribromiddal végezhetünk a 2. reakcióvázlaton bemutatott eljárással.
A (II) általános képletű vegyületeket a 4. reakcióvázlaton bemutatott eljárással állítjuk elő. Az eljárást úgy végezzük, hogy 2-fluor-4-hidroxi-benzonitrilt benzil-bromiddal reagáltatunk kálium-karbonát jelenlétében. Az így előállított 2-fluor-4-fenil-metoxi-benzonitrilt ezután X különböző jelentései szerint három különböző módon reagáltatjuk tovább:
- amikor X jelentése oxigénatom, a 2-fluor-4fenil-metoxi-benzonitrilt aceton-oximmal reagáltatjuk kálium-t-butanoláttal, így 2-[[(1-metil-etilidén)-amino]-oxi]-4-fenil-metoxi-benzonitrilt állítunk elő, amelyet etanolos sósavoldattal reagáltatunk;
- amikor X jelentése kénatom, a 2-fluor-4-fenilmetoxi-benzonitrilt kénnel és ammóniával reagáltatjuk propanolban;
általános képletű csoport, amelyben R jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, a 2-fluor-4-fenil-metoxi-benzonitrilt egy R5NHNH2 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelyben R5 jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, és a reakciót etanolban végezzük.
Valamennyi módon (VII) általános képletű vegyületet kapunk, ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy -NR általános képletű csoport, amelyben R jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcso3
HU 224 879 Β1 port. A (VII) általános képletű vegyületet ezután klórhangyasav-etil-észterrel reagáltatjuk nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében, és így a (II) általános képletű vegyülethez jutunk, ahol X jelentése a fenti.
A (Illa) általános képletű vegyület 4(S)-izomerje ismert vegyület, amelynek előállítását az EP-0 511 031 számú szabadalmi leírásban ismertetik.
A vegyület 4(R)-izomerjét ugyanilyen eljárással állíthatjuk elő (R)-2,2-dimeti 1-1,3-dioxolán-4-metanolból kiindulva.
A (lllb) képletű 4(R)-fenil-metoxi-metil-1,3-dioxolán-2-on 4(S)-izomerje ismert vegyület, amelynek előállítása a Helvetica Chimica Acta, 66, 1210-1240 (1983) irodalmi helyen megtalálható.
A vegyület 4(R)-izomerjét ugyanilyen eljárással állítjuk elő (R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4-metanolból kiindulva.
Találmányunkat a továbbiakban példákkal illusztráljuk. A példákban a % - ha másként nem adjuk meg tömeg%-ot jelent.
1. példa (S)-5-(Metoxi-metil)-3-[1-metil-6-(fenil-metoxi)1H-indazol-3-il]-oxazolidin-2-on
1.1. (R)-4-(Metoxi-metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolán
Hűtővel, hőmérsékletszondával és adagolótölcsérrel ellátott 6 literes reaktorba 420 ml ionmentes vizet és 420 g (10,5 mól) szemcsés nátrium-hidroxidot adagolunk. Az oldathoz 20 °C-on keverés közben hozzáadunk 2,3 I diklór-metánt, 396 g (3,00 mól) (R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4-metanolt ([a]^°=-11°, c=4, metanol) és 20,5 g (0,090 mól) benzil-trietil-ammónium-kloridot. Az elegyhez ezután 50 perc alatt a hőmérsékletet 30 °C alatt tartva 567 g (4,50 mól) dimetil-szulfátot adagolunk. A reakcióelegyet 18 órán keresztül keverjük, majd 1 I vizet adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, 0,5 I vízzel mossuk. A vizes fázist 3 I diklór-metánnal extraháljuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük, leszűrjük és csökkentett nyomáson végzett desztillációval bepároljuk. 496 g terméket kapunk.
1.2. (S)-3-Metoxi-propán-1,2-diol
496 g előző lépés szerint előállított vegyület 220 ml ionmentes vízzel készített elegyét keverés közben 60 °C-ra melegítjük, majd hozzáadunk 1,5 ml 36%-os sósavoldatot. A melegítést még 40 percig folytatjuk, majd az elegy pH-ját 19 ml trietil-amin hozzáadásával 8-9 közötti értékre állítjuk be. Az oldószert 5,2 kPa nyomáson 70 °C alatti hőmérsékleten lepároljuk, majd a maradékot 61 °C-on 13 Pa nyomáson desztilláljuk. 246 g terméket kapunk.
[aK?=+5,8° (c=4, metanol).
1.3. (R)-4-(Metoxi-metil)-1,3-dioxolán-2-on
Adagolótölcsérrel és desztillálófeltéttel ellátott lombikba 245 g (3,31 mól) (S)-3-metoxi-propán-1,2-diolt és 560 ml (4,62 mól) dietil-karbonátot adagolunk. Az elegyet 95 °C-ra melegítjük, majd nátrium-metilát-oldatot adunk hozzá, amelyet 10 ml metanolból és 0,5 g (0,02 mól) nátriumból állítottunk elő. A reakció során képződött etanolt 2 órán keresztül desztilláljuk (az elegy hőmérséklete 95-112 °C, a kolonna hőmérséklete 82-78 °C), majd az elegyet lehűtjük és 13 Pa nyomáson desztilláljuk. így a dietil-karbonát-felesleget elválasztjuk. 267 g terméket kapunk.
[a]$=+30,3° (c=1, diklór-metán).
1.4. 2-Fluor-4-(fenil-metoxi)-benzonitril
13,3 g (0,106 mól) 2-fluor-4-hidroxi-benzonitril 150 ml acetonitrillel készített oldatához hozzáadunk
15,2 ml (0,127 mól) benzil-bromidot és 29,3 g (0,212 mól) kálium-karbonátot. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 1,5 órán keresztül keverjük, majd leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a kapott olajat minimális mennyiségű diklór-metánnal hígítjuk. Diizopropil-éter hozzáadására az elegy kristályosodik, ezt leszűrjük és megszárítjuk. 20,3 g terméket kapunk. Olvadáspont: 87 °C.
1.5. 1 -Metil-6-(fenil-metoxi)-1 H-indazol-3-amin g (0,088 mól) 2-fluor-4-(fenil-metoxi)-benzonitrilt 60 ml etanollal és 15,45 ml (0,29 mól) metil-hidrazin-oldattal 11 órán keresztül melegítünk. Az elegyet ezután 0 °C-ra hűtjük, majd a képződött csapadékot leszűrjük. A szilárd anyagot etanollal, majd dietil-éterrel mossuk, így 20,2 g terméket kapunk. Olvadáspont: 150 °C.
1.6. Etil-[1 -metil-6-(fenil-metoxi)-1 H-indazol-3-il]-karbamát
19,7 g (0,078 mól) 1-metil-6-(fenil-metoxi)-1Hindazol-3-amin 200 ml tetrahidrofurán/víz 9:1 térfogatarányú elegyével készített oldatához 9,8 g nátrium-hidrogén-karbonátot (0,117 mól) adunk, majd cseppenként, a hőmérsékletet 25 °C-on tartva a reakcióelegyhez 8,9 ml (0,093 mól) klór-hangyasav-etil-észtert adunk. Tejszerű szuszpenziót kapunk, amelyet 30 percig keverünk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz diklór-metánt és vizet adunk, a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradék diizopropil-éterből kristályosodik. 20,1 g terméket kapunk. Olvadáspont: 204 °C.
1.7. (S)-5-(Metoxi-metil)-3-[1-metil-6-(fenH-metoxi)1H-indazol-3-il]-oxazolidin-2-on
1,03 g (7,8 mól) (R)-4-metoxi-metil-1,3-dioxolán-2on és 82 mg (0,6 mmol) kálium-karbonát 30 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített elegyét 135 °C-ra melegítjük, majd 20 perc alatt hozzáadjuk 1,95 g (6 mmol) éti l-[1 -metil-6-(fenil-metoxi)-1 H-indazol-3-il]-karbamát 30 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet 45 percig 135 °C-on keverjük, majd lehűtjük, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát/ciklohexán 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott terméket olaj formájában izoláljuk, ez diizopropil-éterrel történő eldörzsölés után kristályosodik. 1,5 g terméket kapunk. Olvadáspont: 116-117’C.
[atf?=+26,1° (c=1, metanol).
2. példa (S)-3-(6-Hidroxi-1 -metil-1 H-indazol-3-il)-5-(metoximetil)-oxazolidin-2-on
3,1 g (8,4 mmol) (S)-5-metoxi-metil-3-[1-metil-6-(fenil-metoxi)-1H-indazol-3-il]-oxazolidin-2-on 40 ml tetra4
HU 224 879 Β1 hidrofuránnal és 40 ml etanollal készített elegyét 500 mg 10%-os szénhordozóra vitt palládium (50% nedvességtartalmú) jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metánt használunk.
2,1 g terméket kapunk. Olvadáspont: 50-55 °C. [a]^°=+33,8° (c=1, metanol).
3. példa (S)-5-(Metoxi-metil)-3-[1-metil-6-(4,4,4trifíuor-butoxi)-1H-indazol-3-il]-oxazolidin-2-on 524 mg (2 mmol) (S)-3-(6-hidroxi-1 -metil-1 H-indazol-3-il)-5-(metoxi-metil)-oxazolidin-2-on, 478 mg (2,5 mmol) 4,4,4-trifluor-1-bróm-bután és 552 mg (4 mmol) kálium-karbonát 10 ml acetonitrillel készített elegyét 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk és keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, leszűrjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot izopropanol/diizopropil-éter elegyből átkristályosítással tisztítjuk. 0,4 g terméket kapunk fehér por formájában. Olvadáspont: 103-104 °C.
[a]^°=+25,6° (c=1, metanol).
4. példa (S)-5-(Metoxi-metil)-3-[6-(4,4,4-trifíuor-butoxi)-1H-indazol-3-il]-oxazolidin-2-on
0,30 g (0,77 mól) (S)-5-(metoxi-metil)-3-[1-metil-6(4,4,4-trifluor-butoxi)-1H-indazol-3-il]-oxazolidin-2-on, 0,47 g (1,9 mól) benzoil-peroxid és 10 ml diklór-metán elegyét 12 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot metanollal felvesszük, az oldhatatlan részeket leszűrjük. Az oldathoz 4 ml 1 n nátrium-hidroxidot adunk, majd 15 percig keverjük. A kapott terméket szűréssel elválasztjuk, majd n-butanolból átkristályosítjuk. 0,20 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 184,9-185,3 °C.
[atf?=+11,6° (c=1, dimetil-szulfoxid).
5. példa (S)-5-(Metoxi-metil)-3-[6-(fenil-metoxi)-1,2benzizoxazol-3-il]-oxazolidin-2-on
5.1. 2-[[( 1 -Metil-etilidén)-amino]-oxi]-4-(fenil-metoxi)benzonitril
7,83 g (0,107 mól) aceton-oxim 200 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 12 g (0,11 mól) 95%-os kálium-t-butanolát jelenlétében 30 percig keverjük. Ezután 15 perc alatt hozzáadjuk 20,3 g (0,089 mól) 2-fluor-4-fenil-metoxi-benzonitril 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet 2 órán keresztül keverjük, majd jeges vízre öntjük. A kristályos terméket leszűrjük, diklór-metánban feloldjuk, majd az oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 21,2 g terméket kapunk. Olvadáspont: 102 °C.
5.2. 6-(Fenil-metoxi)-1,2-benzizoxazol-3-il-amin
20,2 g (0,072 mól) 2-[[(1-metil-etilidén)-amino]oxi]-4-(fenil-metoxi)-benzonitrilt 340 ml 4 n sósavval reagáltatunk etanolban 20 órán keresztül, majd az oldószert ledesztilláljuk. A kristályos terméket diklór-metánnal eldörzsöljük, leszűrjük, és a szilárd anyagot minimális mennyiségű langyos metanolban feloldjuk. Az oldatot ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk és vízzel hígítjuk. Szűrés és vizes mosás után 16,3 g terméket kapunk. Olvadáspont: 166 °C.
5.3. Etíl-[6-(fenil-metoxi)-1,2-benzizoxazol-3-il]-karbamát
10,1 g (0,042 mól) 6-(fenil-metoxi)-1,2-benzizoxazol-3-il-amin 100 ml tetrahidrofurán/víz 9:1 térfogatarányú oldószereleggyel készített oldatához hozzáadunk
8,8 ml (0,092 mól) klór-hangyasav-etil-észtert és 10,6 g (0,126 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot. Az elegyet 18 órán keresztül keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot diklór-metánnal és vízzel felvesszük. A szerves fázist dekantáljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot izopropil-alkoholból kristályosítjuk, majd n-butanolból átkristályosítjuk. 11,5 g terméket kapunk. Olvadáspont: 144-146 °C.
5.4. (S)-5-(Metoxi-metil)-3-[6-(fenil-metoxi)-1,2benzizotiazol-3-il]-oxazolidin-2-on
4,5 g (0,034 mól) 4(R)-(metoxi-metil)-1,3-dioxolán-2-on és 0,24 g (1,7 mmol) kálium-karbonát 35 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített elegyét 140 °C-ra melegítjük, majd 20 perc alatt hozzáadjuk 5,5 g (18 mmol) etil-6-(fenil-metoxi)-1,2-benzizoxazol-3-karbamát 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet 40 percig 140 °C-on keverjük, majd lehűtjük, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát/ciklohexán 30:70 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott terméket diizopropil-éterből kristályosítjuk, és így 4,1 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 92,0-92,1 °C. [a]$=+8,6° (c=1, diklór-metán).
6. példa (S)-3-(6-Hidroxi-1,2-benzizoxazol-3-il)-5-(metoximetil)-oxazolidin-2-on
3,9 g (0,011 mól) (S)-5-metoxi-metil-3-[6-(fenil-metoxi)-1,2-benzizoxazol-3-il]-oxazolidin-2-on 60 ml tetrahidrofuránnal és 60 ml etanollal készített oldatát 1,1 g 5%-os szénhordozóra vitt palládium (amely 50% nedvességet tartalmaz) jelenlétében 30 percig hidrogénezzük. A katalizátort ezután leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. 2,3 g terméket kapunk. Olvadáspont: 148,7-148,8 °C.
[αΗ?=+14,2° (c=1, dimetil-szulfoxid).
7. példa (S)-5-(Metoxi-metil)-3-[6-(4,4,4-trifíuor-butoxi)-1,2benzizoxazol-3-il]-oxazolidin-2-on
1,3 g (4,9 mmol) (S)-3-(6-hidroxi-1,2-benzizoxazol3- il)-5-(metoxi-metil)-oxazolidin-2-on, 1,4 g (7,3 mmol)
4- bróm-1,1,1-trifluor-bután és 1,4 g (9,8 mmol) kálium-karbonát 20 ml acetonitrillel készített elegyét 30 percig visszafolyató hűtő alatt keverjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, leszűrjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot oszlopkroma5
HU 224 879 Β1 tográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metánt használunk. A diklór-metános oldatot növényi szénnel kezeljük, és így 1,5 g terméket kapunk. Olvadáspont: 120,4-120,5 °C.
[α]ί?=+8,7° (c=1, diklór-metán).
8. példa (R)-5-(Metoxi-metil)-3-[6-(fenil-metoxi)-1,2benzizoxazol-3-il]-oxazolidin-2-on
1,4 g (0,010 mól) 4(S)-(metoxi-metil)-1,3-dioxolán-2-on és 0,1 g (0,00073 mól) kálium-karbonát 35 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített elegyét 140 °C-ra melegítjük, majd 20 perc alatt hozzáadjuk
2,5 g (0,0080 mól) etil-6-(fenil-metoxi)-1,2-benzizoxazol-3-karbamát 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet 35 percig 140 °C-on keverjük, majd lehűtjük, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát/ciklohexán 25:75 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott terméket diizopropil-éterből kristályosítjuk, és így 1,65 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 92,0-92,2 °C.
[a]$=-9,6° (c=1, diklór-metán).
9. példa (R)-3-(6-Hidroxi-1,2-benzizoxazol-3-il)-5-(metoximetil)-oxazolidin-2-on g (0,059 mól) (R)-5-(metoxi-metil)-3-[6-(fenil-metoxi)-1,2-benzizoxazol-3-il]-oxazolidin-2-on 310 ml tetrahidrofurán és 310 ml etanol elegyével készített oldatát 6 g 5%-os szénhordozóra vitt palládium (50% nedvességtartalmú) jelenlétében 30 percig hidrogénezzük. A katalizátort ezután leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 2 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. 2,3 g terméket kapunk. Olvadáspont: 151,4-151,5 °C.
[a]^°--14,2° (c=1, dimetil-szulfoxid).
10. példa (R)-5-(Metoxi-metH)-3-[6-(4,4,4-trifluor-3-(R)-hidroxi-butoxi)-1,2-benzizoxazol-3-il]-oxazolidin-2-on 1,0 g (3,8 mmol) (R)-3-(6-hidroxi-1,2-benzizoxazol-3-il)-5-(metoxi-metil)-oxazolidin-2-on, 1,8 g (6,2 mmol) 4,4,4-trifluor-3(R)-hidroxi-butil-tozilát és 1,0 g (7,6 mmol) kálium-karbonát 25 ml acetonitrillel készített elegyét 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük és vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a kapott terméket oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként 1 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. A kapott terméket etil-acetát és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk, és így 0,6 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 147 ’C.
[a]^°=+16,6° (c=1, diklór-metán).
11. példa (S)-5-(Hidroxi-metil)-3-[6-(4,4,4-trifluor-butoxi)-1,2benzizoxazol-3-il]-oxazolidin-2-on
11.1. (S)-5-(fenil-metoxi-metil)-3-[6-(fenil-metoxi)-1,2benzizoxazol-3-il]-oxazolidin-2-on
4,2 g (0,02 mól) (R)-4-(fenil-metoxi-metil)-1,3dioxolán-2-on és 0,14 g (1,0 mmol) kálium-karbonát vízmentes dimetil-formamiddal készített elegyét 140 °C-ra melegítjük, majd 10 perc alatt hozzáadjuk
3,1 g (1,0 mmol) etil-6-(fenil-metoxi)-1,2-benzizoxazol-3-karbamát 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet 140 °C-on 30 percig keverjük, majd lehűtjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó ciklohexánt használunk. 2,0 g terméket kapunk. Olvadáspont: 98-99 °C.
[a]^=-1,0° (c=1, diklór-metán).
11.2. (S)-5-(Hidroxi-metil)-3-(6-hidroxi-1,2-benzizoxazol-3-il)-oxazolidin-2-on
1,7 g (0,040 mól) (S)-5-(fenil-metoxi-metil)-3-[6-(fenil-metoxi)-1,2-benzizoxazol-3-il]-oxazolidin-2-on 20 ml tetrahidrofuránnal és 2 ml 3 n etanolos sósavval készített oldatát 0,5 g 5%-os szénhordozóra vitt palládium (50% nedvességtartalmú) jelenlétében 50 percig hidrogénezzük. A katalizátort ezután leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metánnal eldörzsöljük, és így 0,85 g terméket kapunk. Olvadáspont: 226-228 °C.
[a]$=+18,1° (c=1, dimetil-szulfoxid).
11.3. (S)-5-(Hidroxi-metil)-3-[6-(4,4,4-trifluor-butoxi)-1,2-benzizoxazol-3-il]-oxazolidin-2-on
0,75 g (0,030 mól) (S)-5-(hidroxi-metil)-3-(6-hidroxi-1,2-benzizoxazol-3-il)-oxazolidin-2-on, 0,63 g (3,3 mmol) 4-bróm-1,1,1-trifluor-bután és 0,83 g (6,0 mmol) kálium-karbonát 12 ml dimetil-formamiddal és 2,5 ml acetonitrillel készített elegyét egy órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, vízre öntjük, és a képződött csapadékot leszűrjük. A szilárd anyagot vízzel, majd petroléterrel mossuk és szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 50 térfogat% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használunk. 0,70 g terméket kapunk. Olvadáspont: 159,6-159,9 °C.
[a]$=+12,1° (c=1, diklór-metán).
12. példa (R)-5-(Metoxí-metil)-3-(6-etenil-1,2-benzizoxazol3-il)-oxazolidin-2-on
12.1. [(R)-5-(Metoxi-metil)-2-oxo-3-oxazolidinil]-1,2benzizoxazol-6-il-trifluor-metánszulfonát 11 g (0,042 mól) (R)-5-(metoxi-metil)-3-(6-hidroxi-1,2-benzizoxazol-3-il)-oxazolidin-2-on 110 ml piridinnel készített oldatához 0 °C-on 10 perc alatt hozzáadunk 8,4 ml (0,050 mól) trifluor-metánszulfonsav-anhidridet. Az oldatot 18 órán keverjük, majd jeges, 2 n vizes sósavoldatra öntjük. A terméket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 16,5 g terméket kapunk. Olvadáspont: 94 °C.
HU 224 879 Β1
12.2. (R)-5-(Metoxi-metil)-3-(6-etenil-1,2-benzizoxazol-3-il)-oxazolidin-2-on
14,9 g (0,038 mól) [(R)-5-(metoxi-metil)-2-oxo-3oxazolidinil]-1,2-benzizoxazol-6-íl-trifluor-metánszulfonát, 12,3 g (0,038 mól) tributil-vinil-ón, 765 mg (0,66 mól) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium és 4,8 g (0,11 g) lítium-klorid 160 ml dioxánnal készített elegyét 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük, szilícium-dioxidon leszűrjük, a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat acetonitrilben feloldjuk, hexánnal mossuk, és az oldatot bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 30 térfogat0/» etil-acetátot tartalmazó ciklohexánt használunk.
16,5 g terméket kapunk. Olvadáspont: 79,2-79,4 °C. [aK?=-5,4° (c=1, diklór-metán).
13. példa transz-(R)-5-(Metoxi-metil)-3-[6-(5,5,5-trifluor-4(R)hidroxi-pent-1-enil)-1,2-benzizoxazol-3-il]-oxazolidin-2-on
13.1. (R)-5-(Metoxi-metil)-3-(6-formil-1,2-benzizoxazol-3-il)-oxazolidin-2-on
8,0 g (0,029 mól) (R)-5-(metoxi-metil)-3-(6-etenil-1,2benzizoxazol-3-il)-oxazolidin-2-on 210 ml diklór-metánnal készített oldatán 2 órán keresztül -40 °C-on ózonáramot vezetünk át. Az ózont ezután argonnal kiűzzük, és az elegyhez hozzáadunk 10,7 ml (0,15 mól) dimetil-szulfidot. A reakcióelegyet 3 órán keresztül keverjük, közben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 30 térfogat0/» etil-acetátot tartalmazó ciklohexánt használunk. 5,0 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 116 °C.
13.2. transz-(R)-5-(Metoxi-metil)-3-[6-(5,5,5-trifluor4(R)-hidroxi-pent-1 -enil)-1,2-benzizoxazol-3-il]oxazolidin-2-on
1,8 g (6,5 mmol) (R)-5-(metoxi-metil)-3-(6-formil-1,2benzizoxazol-3-il)-oxazolidin-2-on, 4,0 g (7,8 mmol) (4,4,4-trifluor-3(R)-hidroxi-butil)-trifenil-foszfónium-jodid és 1,25 g (9,1 mmol) kálium-karbonát 1,4 ml formamiddal és 18 ml dioxánnal készített elegyét 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a reakcióelegyet jeges vízre öntjük. A terméket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 30 térfogat% etil-acetátot tartalmazó ciklohexánt használunk. A kapott terméket diizopropil-éterrel eldörzsöljük, és így 1,2 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 141,1-141,6 °C.
[α]ΐ?=+15,8° (c=1, diklór-metán).
14. példa (R)-5-(Metoxi-metil)-3-[6-(5,5,5-trífluor-4(R)-hidroxi-pentil)-1,2-benzizoxazol-3-il]-oxazolidin-2-on 1,0 g (0,0026 mól) fransz-(R)-5-(metoxi-metil)-3-[6(5,5,5-trifluor-4(R)-hidroxi-pentenil)-1,2-benzizoxazol-3-il]-oxazolidin-2-on 30 ml etanollal készített elegyét 0,22 g 5%-os szénhordozóra vitt palládium (50% víztartalmú) jelenlétében 30 percig hidrogénezzük. A reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfíás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 1,5 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. A kapott terméket petroléter és diizopropil-éter elegyével eldörzsöljük, és így 0,88 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 129,0-129,4 °C.
[a]$=+4,9° (c=1, diklór-metán).
15. példa (R) -5-(Hidroxi-metil)-3-[6-(5,5,5-trifluor-4-(R)-hidroxi-pentil)-1,2-benzizoxazol-3-il]-oxazolidin-2-on 0,495 g (1,27 mmol) (R)-5-(metoxi-metil)-3-[6(5,5,5-trifluor-4(R)-hidroxi-pentil)-1,2-benzizoxazol-3il]-oxazolidin-2-on 5 ml diklór-metánnal készített oldatához 0 °C-on cseppenként hozzáadunk 3,8 ml (3,8 mmol) 1 mólos diklór-metános bór-tribromid-oldatot. 2 órás reakció után a reakcióelegyet diklór-metánnal hígítjuk, és enyhén lúgos pH eléréséig híg ammónium-hidroxidot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát és ciklohexán elegyét használjuk. A terméket etil-acetáttal eldörzsöljük, és így 0,12 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 135,1-136,2 °C.
[a]^°=0,0° (c=1, metanol).
16. példa (S) -5-(Metoxi-metil)-3-[6-(fenil-metoxi)-1,2benzizotiazol-3-il]-oxazolidin-2-on
16.1. 6-(Fenil-metoxi)-1,2-benzizotiazol-3-amin
13,2 g (0,058 mól) 2-fluor-4-(fenil-metoxi)-benzonitril és 1,85 g (0,058 mól) kén 15 ml (0,58 mól) ammónia és 50 ml metil-glikol elegyével készített oldatát autoklávban 5 órán keresztül 100 °C-on melegítjük. A metil-glikolt ezután vákuumban ledesztilláljuk. A reakcióelegyet diklór-metánnal felvesszük, az oldhatatlan részeket leszűrjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott terméket oszlopkromatográfíás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként ciklohexán/etil-acetát 60:40 térfogatarányú elegyét használjuk. Ezután egy második oszlopkromatográfíás eljárással végzett tisztítást végzünk, szintén szilikagélen, eluensként diizopropil-éter és metanol 99:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,7 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 158 °C.
16.2. Etil-[6-(fenil-metoxi)-1,2-benzizotiazol-3-il]-karbamát
Az 1. példa 6. lépésében leírt eljárással 1,19 g etil-[6-(fenil-metoxi)-1,2-benzizotiazol-3-il]-karbamátot állítunk elő 1,28 g (0,005 mól) 6-fenil-metoxi-1,2-benzizotiazol-3-aminból. Olvadáspont: 149-150 °C.
16.3. (S)-5-(Metoxi-metil)-3-[6-(fenil-metoxi)-1,2benzizotiazol-3-il]-oxazolidin-2-on
Az 1. példa 7. lépésében leírt eljárással 0,4 g (S)5-metoxi-metil-3-[6-(fenil-metoxi)-1,2-benzizotiazol-3il]-oxazolidin-2-ont állítunk elő 0,57 g (1,73 mmol)
HU 224 879 Β1 etil-[6-(fenil-metoxi)-1,2-benzizotiazol-3-il]-karbamátból, 0,29 g (2,2 mmol) (R)-4-(metoxi-metil)-1,3-dioxolán-2-onból és 24 mg (0,17 mmol) kálium-karbonátból. Olvadáspont: 105-106 °C.
[a]$=+9,9° (c=1, metanol).
17. példa (S)-5-(Metoxi-metil)-3-[6-(4,4,4-trífluor-butoxi)-1,2benzizotiazol-3-il]-oxazolidin-2-on
17.1. (S)-5-(Metoxi-metil)-3-(6-hidroxi-1,2-benzizotiazol-3-il)-oxazolidin-2-on
2,10 g (5,67 mmol) (S)-5-(metoxi-metil)-3-[6-(fenil-metoxi)-1,2-benzizotiazol-3-il]-oxazolidin-2-on 76 ml diklór-metánnal készített oldatához -8 °C-on 4 óra alatt hozzáadunk 8,7 ml (68 mmol) dimetil-anilint és 6,9 g (0,051 mól) alumínium-kloridot három részletben, A reakcióelegyet jeges vízre öntjük, a terméket diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárás15 sal szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol 99:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott terméket diizopropil-éterrel eldörzsöljük, és így 1,4 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 142-143 ’C.
17.2. (S)-5-(Metoxi-metil)-3-[6-(4,4,4-trifluor-butoxi)-1,2-benzizotiazol-3-il]-oxazolidin-2-on
A 3. példa szerinti eljárással 0,42 g (S)-5-(metoxi-metil)-3-[6-(4,4,4-trifluor-butoxi)-1,2-benzizotiazol-3-il]-oxazolidin-2-ont állítunk elő 0,4 g (1,43 mmol) (S)-5-(metoxi-metil)-3-(6-hidroxi-1,2-benzizotiazol-3il)-oxazolidin-2-onból, 0,34 g (1,25 mmol) 4,4,4-trifluor-butil-bromidból és 0,42 g (3,1 mmol) kálium-karbonátból 8 ml acetonitrilben. Olvadáspont: 78-79 ’C. [a]^=+8,9° (c=1, metanol).
A következő táblázatban néhány találmány szerinti vegyületet és fizikai jellemzőit tüntetjük fel.
Az R-rel és/vagy S-sel, valamint az 5R-rel és/vagy 5S-sel jelölt konfiguráció az oxazolidinonheterociklusra vonatkozik, a 3S-sel, 3R-rel és 4R-rel jelölt konfiguráció pedig az R2-láncra vonatkozik.
Táblázat (I) általános képletű vegyületek
| Példa- szám | X | R1 | R2 | Konfiguráció | Olvadáspont (’C) | [a]D(c=1; CH2CI2) |
| 1. | O | Me | Bn-0 | R | 92,0-92,2 | -9,6° |
| 2. | 0 | Me | Bn-0 | S | 92,0-92,1 | +8,6’ |
| 3. | O | Me | H-0 | R | 151,4-151,5 | -14,2’* |
| 4. | O | Me | H-0 | S | 148,7-148,8 | +14,2°* |
| 5. | O | Me | F3C-CHOH-(CH2)2-O | 3R,5R | 147,0 | +16,6 |
| 6. | O | Me | R | 106,0-107,2 | -7,5’ | |
| 7. | O | H | H-0 | S | 226-228 | +18,1’ |
| 8. | O | H | Bn-0 | R | 166,3-166,8 | -14,0° |
| 9. | O | H | F3C-(CH2)3-O | S | 159,6-159,9 | +12,1’ |
| 10. | O | Me | F3C-(CH2)3-O | S | 120,4-120,5 | +8,7° |
| 11. | O | Me | F3C-(CH2)3-O | R | 132-133 | -11,2’ |
| 12. | O | Me | 3-CI-Bn-O | R | 143,5-144,1 | -7,5’ |
| 13. | O | Me | 4-CI-Bn-O | R | 178,7 | -8,6° |
| 14. | O | Me | 4-F-Bn-O | R | 145,8-146,0 | -8,6° |
| 15. | O | Me | 4-NO2-Bn-O | R | 189,9-190,0 | -9,1’ |
| 16. | O | Me | F3C-CH=CH-CH2-O | R, transz | 120,8-121,1 | -8,7’ |
| 17. | O | Me | CH3-(CH2)3-O | R | 92,1-92,2 | -10,0’ |
| 18. | O | Me | CH3-O-(CH2)2-O | R | 94-95 | -9,7° |
| 19. | O | Me | ch2=ch | R | 79,2-79,4 | -5,4° |
| 20. | O | Me | f3c-choh-ch2-ch=ch | 4R,5R, transz | 141,1-141,6 | +15,8° |
| 21. | O | Me | f3c-choh-ch2-ch=ch | 4R,5S, transz | 130,1-130,3 | 21,2° |
| 22. | O | Me | F3C-CHOH-(CH2)3 | 4R,5R | 129,0-129,4 | +4,9’ |
| 23. | O | Me | F3C-CHOH-(CH2)3 | 4R,5S | 111,3-111,7 | +19,8’ |
| 24. | O | H | F3C-CHOH-(CH2)3 | 4R,5R | 135,1-136,2 | oo° |
HU 224 879 Β1
Táblázat (folytatás)
| Példa- szám | X | R1 | R2 | Konfiguráció | Olvadáspont (’C) | Md {c=1; CH2CI2) |
| 25. | O | Me | Ph-CH=CH | R, transz | 167,2 | +2,7 |
| 26. | O | Me | Ph-CH=CH | R, cisz | 53-58 | -3,1° |
| 27. | O | Me | Ph-CH2-CH2 | R | 88,0-88,2 | -8,9° |
| 28. | O | Me | F3C-(CH2)2-CH=CH | R, cisz | 67,0 | I 0 |
| 29. | O | Me | F3C-(CH2)2-CH=CH | S, cisz | 67,1-67,8 | +6,9° |
| 30. | O | Me | F 3C-(CH2)4 | R | 76,7-76,8 | -7,9° |
| 31. | O | Me | F3C-(CH2)4 | S | 71,6-72,1 | +7,8° |
| 32. | S | Me | Bn-0 | R | 104-105 | -10,2°” |
| 33. | S | Me | Bn-0 | S | 105-106 | +9,9°** |
| 34. | S | Me | F3C-CHOH-(CH2)2-O | 3R,5R | 80-82 | +14,9°” |
| 35. | S | Me | F3C-CH0H-(CH2)2-O | 3R,5S | 98-99 | +35,2°” |
| 36. | S | Me | f3c-ich2)3-o | R | 79-80 | -9,7’” |
| 37. | S | Me | F3C-(CH2)3-O | S | 78-79 | +8,9°” |
| 38. | NMe | Me | H-0 | R | 50-55 | -32,8°” |
| 39. | NMe | Me | H-0 | S | 50-55 | +33,8° |
| 40. | NMe | Me | Bn-0 | R | 116-117 | -26,1°” |
| 41. | NMe | Me | Bn-0 | S | 116-117 | +26,1°“ |
| 42. | NMe | Me | F3C-(CH2)3-O | R | 104-105 | -21,8°” |
| 43. | NMe | Me | F3C-(CH2)3-O | S | 103-104 | +25,6°“ |
| 44. | NMe | Me | F3C-CHOH-(CH2)2-O | 3R,5R | 135-136 | 0,0°” |
| 45. | NMe | Me | F3C-CH0H-(CH2)2-O | 3R,5S | 98-100 | +48,0°” |
| 46. | NH | Me | F3C-(CH2)3-O | R | 184,7-185,0 | -10,5°* |
| 47. | NH | Me | F3C-(CH2)3-O | S | 184,9-185,3 | +11,6°· |
c=1, dimetil-szulfoxid; c=1, metanol.
A találmány szerinti vegyületeket farmakológiai vizsgálatnak vetettük alá abból a célból, hogy kimutassuk monoamin-oxidáz A és monoamin-oxidáz B inhibitor hatásukat.
Az MAO-A- és MAO-B-aktivitás in vitro vizsgálatát C. Fowler és M. Strolin-Benedetti, J. Neurochem., 40, 1534-1541 irodalmi helyen ismertetett eljárással végeztük, enzimforrásként patkányagy-homogenátumot használtunk.
A standard mérés úgy történik, hogy a patkányagyat 20 térfogatrész 0,1 mólos foszfátpufferben (pH=7,4) homogenizáljuk, és 100 pl homogenátumot (5 mg szövet) 37 °C-on 20 percig előinkubálunk különböző koncentrációjú vizsgált inhibitor jelenlétében vagy anélkül. A reakciót [14C]-szerotonin ([14C]-5HT, végső koncentráció 125 pmol) hozzáadásával indítjuk be az MAO-A-aktivitás méréséhez, vagy [14C]-fenil-etil-amin ([14C]-PEA, végső koncentráció 8 μπιοΙ) hozzáadásával az MAO-B-aktivitás méréséhez, 500 μΙ végső térfogatban. A [14C]-5HT esetében 5 perces inkubálás után, a [14C]-PEA esetében 1 perces inkubálás után a reakciót leállítjuk 200 μΙ 4 n sósav hozzáadásával. Az oxidatív dezaminálásban keletkezett radioaktív metabolitokat ezután szerves fázisú extrakcióval elválasztjuk az át nem alakult szubsztrátumtól, és a radioaktivitás számlálásával meghatározzuk a mennyiségét.
Az MAO-A és MAO-B-vel szembeni inhibitorhatást a Ki inhibíciós állandóval fejezzük ki: Ki(MAO-A) és Ki(MAO-B).
A találmány szerinti vegyületek esetén a Ki(MAO-A) értéke 15 nmol és 1 μιτιοΙ feletti értékek között változik, a Ki(MAO-B)-értékek pedig 1 nmol és 1 μιτιοΙ feletti értékek között változnak.
Néhány találmány szerinti vegyület az MAO-B szelektív inhibitora, ugyanis a Ki(MAO-A)/Ki(MAO-B) arány eléri a 103 nagyságrendet.
Más vegyületek az MAO-A és MAO-B vegyes inhibitorai, ezeknél a Ki(MAO-A)/Ki(MAO-B) arány 10-nél kisebb lehet.
A kapott eredmények alapján a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók olyan gyógyszerek előállítására, amelyek szelektív MAO-B inhibitorok, vagy amelyek MAO-A és MAO-B vegyes inhibitorok. Az ilyen gyógyszereket a gyógyászatban lehet felhasználni, közelebbről bármilyen természetű depresszív állapot, öregkori depresszív pszichózisok, akaratgyengeség,
HU 224 879 Β1 szociális fóbiák, kedélyzavarok kezelésére, az agy általános teljesítménye fokozására, neurodegeneratív betegségek, például Parkinson-kór, Alzheimer-kór, memóriazavarok, nyugtalanság, pánikrohamok megelőzésére és kezelésére, dohányzással, alkoholfogyasztás- 5 sál kapcsolatos függésleszoktatás kezelésére és étvágyvesztés kezelésére lehet használni.
A találmány szerinti vegyületek vivőanyagokkal együtt kiszerelt készítmények formájában fordulhatnak elő, amelyek alkalmasak orális, parenterális vagy rektális adagolásra, lehetnek például tabletták, drazsék, kapszulák, oldatok, szuszpenziók vagy kúpok.
Orálisan adagolva a hatóanyagdózis elérheti a napi 50 mg/kg-ot, egyszerre vagy több részre elosztva.
Parenterálisan vagy rektálisan a dózis elérheti a 15 10 mg/kg/nap értéket, egyszerre vagy több részre elosztva.
Claims (11)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű 5-(hidroxi-metil)-oxazoli- aholX jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy egy NR általános képletű csoport, amelyben R jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport,R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és 40R2 jelentése (i) -OR3 általános képletű csoport, amelybenR3 jelentése hidrogénatom, vagy adott esetben halogénatommal, nitro- vagy metilén-dioxi-csoporttal szubsztituált benzilcsoport, vagy meto- 45 xi-etil-csoport, butilcsoport, 4,4,4-trifluor-butil-, 4,4,4-trifluor-3-hidroxi-butil- vagy 4,4,4-trifluor-but-
- 2-enil-csoport, vagy (ii) -CH=CH-R4 vagy -CH2-CH2-R4 általános képletű csoport, aholR4 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, vagy 3,3,3-trifluor-propil- vagy 3,3,3-trifluor-2-hidroxi-propil-csoport, enantiomer vagy diasztereoizomer formában vagy ezek keverékének alakjában, beleértve a racém elegyeket is. 55 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű 5-(hidroxi-metil)-oxazolidin-2-on-származékok, ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy egy -NR általános képletű csoport, amelybenR jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,R1 jelentése metilcsoport vagy hidrogénatom, ésR2 jelentése -OR3 általános képletű csoport, aholR3 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben halogénatommal, nitro- vagy metilén-dioxi-csoporttal szubsztituált benzilcsoport, vagy metoxi-etil-, butil-, 4,4,4-trifluor-butil-, 4,4,4-trifluor-3-hidroxi-butilvagy 4,4,4-trifluor-but-2-enil-csoport,10 enantiomer vagy diasztereoizomer formában, vagy az említett formák keveréke alakjában, beleértve a racém elegyeket is.
- 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű 5(hidroxi-metil)-oxazolidin-2-on-származékok, ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy egy - NR általános képletű csoport, amelybenR jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,20 R1 jelentése metilcsoport vagy hidrogénatom, ésR2 jelentése -CH=CH-R4 vagy -CH2-CH2-R4 általános képletű csoport, aholR4 jelentése hidrogénatom vagy fenil-, 3,3,3-trifluor-propil- vagy 3,3,3-trifluor-2-hidroxi-propil25 csoport, enantiomer vagy diasztereoizomer formában, vagy az említett formák keverékének alakjában, beleértve a racém elegyeket is.
- 4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű 30 5-(hidroxi-metil)-oxazolidin-2-on-származékok, aholX jelentése oxigénatom,R1 jelentése metilcsoport vagy hidrogénatom, és R2 jelentése (i) -OR3 általános képletű csoport, amelyben 35 R3 jelentése hidrogénatom, vagy adott esetben halogénatommal, vagy nitro- vagy metilén-dioxi-csoporttal szubsztituált benzilcsoport, vagy metoxi-etil-, butil-, 4,4,4-trifluor-butil-, 4,4,4-trifluor-3-hidroxi-butil- vagy 4,4,4-trifluor-but-2enil-csoport, vagy (ii) -CH=CH-R4 vagy -CH2-CH2-R4 általános képletű csoport, aholR4 jelentése hidrogénatom vagy fenil-, 3,3,3-trifluor-propil- vagy 3,3,3-trifluor-2-hidroxi-propilcsoport, enantiomer vagy diasztereoizomer formában, vagy az említett formák keverékének alakjában, beleértve a racém elegyeket is.
- 5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű 550 (hidroxi-metil)-oxazolidin-2-on-származékok, aholX jelentése oxigénatom,R1 jelentése metilcsoport vagy hidrogénatom, és R2 jelentése hidroxilcsoport, vagy fenil-metoxi-csoport, amely adott esetben halogénatommal, vagy nitrovagy metilén-dioxi-csoporttal szubsztituálva van, vagy 4,4,4-trifluor-butoxi- vagy 4,4,4-trifluor-3-hidroxi-butoxi-csoport, enantiomer vagy diasztereoizomer formában, vagy az említett formák keverékének alakjában, beleértve a ra60 cém elegyeket is.HU 224 879 Β1
- 6. Az (S)-5-metoxi-metil-3-[6-(4,4,4-trifluor-butoxi)1,2-benzizoxazol-3-il]-oxazolidin-2-on.
- 7. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy egy -NR általános képletű csoport, amelyben R jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, R1 jelentése metilcsoport, és R2 jelentése egy -OR3 általános képletű csoport, amelybenR3 jelentése hidrogénatom, vagy adott esetben halogénatommal, nitro- vagy metilén-dioxi-csoporttal szubsztituált benzilcsoport, vagy metoxi-etil-csoport, butilcsoport, 4,4,4-trifluor-butil-, 4,4,4-trifluor-3-hidroxi-butil- vagy 4,4,4-trifluor-but-2-enil-csoport, előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése az előbbi, (Illa) képletű- egy R3Y általános képletű vegyülettel - ahol R3 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, kivéve a hidrogénatom és szubsztituálatlan benzilcsoport jelentést, és Y jelentése kilépőcsoport, például klór- vagy brómatom vagy tozil-oxi-csoport -, reagáltatjuk kálium-karbonát jelenlétében,- vagy egy R3OH általános képletű vegyülettel ahol R3 jelentése a fenti - reagáltatjuk trifenil-foszfin és dietil-azodikarboxilát jelenlétében, így (lc) általános képletű vegyület, ahol X jelentése az előbbi,5(R)- vagy 5(S)-izomerjét kapjuk, és kívánt esetben az X helyén -NCH34-metoxi-metil-1,3-dioxolán-2-on 4(R)- vagy 4(S)-izomerjével reagáltatunk kálium-karbonát jelenlétében, majd a kapott (la) általános képletű vegyület, ahol X jelentése az előbbi,5(S)- vagy 5(R)-izomerjéről a benzilcsoportot katalitikus hidrogénezéssel vagy Lewis-sav segítségével eltávolítjuk, majd a kapott (Ib) általános képletű vegyület, ahol X jelentése az előbbi,5(S)- vagy 5(R)-izomerjét csoportot tartalmazó vegyületeket benzoil-peroxiddal (lh) általános képletű vegyületekké alakítjuk, ahol X jelentése -NH45 csoport.
- 8. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 jelentése hidrogénatom, X és R2 jelentése a fenti, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű6-fenil-metoxi-1,2-benzizoxazol-3-etil-karbamátot 50 ahol X jelentése az előbbi - (lllb) képletű4-fenil-metoxi-1,3-dioxolán-2-on 4(S)- vagy 4(R)-izo60 merjével reagáltatunk kálium-karbonát jelenlétében,HU 224 879 Β1 majd a kapott (VI) általános képletű vegyület, ahol X jelentése az előbbi,5(S)- vagy 5(R)-izomerjéből a benzilcsoportot katalitikus hidrogénezéssel eltávolítjuk, majd a kapott (Ib') általános képletű vegyületet egy R3Y általános képletű vegyülettel - ahol R3 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben a hidrogénatom kivételével, és Y jelentése kilépőcsoport, így klórvagy brómatom vagy tozil-oxi-csoport -, reagáltatjuk kálium-karbonát jelenlétében, majd a kapott (le') általános képletű vegyület, ahol X jelentése az előbbi,5(R)- vagy 5(S)-izomerjét kinyerjük.
- 9. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol X jelentése oxigénatom, kénatom vagy -NR általános képletű csoport, amelyben R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R2 jelentése -CH=CH-R4 vagy -CH2-CH2-R4 általános képletű csoport, amelyben R4 jelentése hidrogénatom vagy fenil-, 3,3,3-trifluor-propilvagy 3,3,3-trifluor-2-hidroxi-propil-csoport -, előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Ib) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése az előbbi, trifluor-metánszulfonsav-anhidriddel reagáltatunk, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet - ahol Tf jelentése trifluor-metánszulfonil-csoport és X jelentése az előbbi - tributil-vinil-ónnal reagáltatjuk lítium-klorid és tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium jelenlétében, majd a kapott (Id) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése az előbbi, ózonnal, majd dimetil-szulfiddal reagáltatjuk, majd a kapott (V) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése az előbbi,R4CH2PPh3®|ö általános képletű trifenil-foszfónium-jodiddal reagáltatjuk, ahol R4 jelentése a fenti a hidrogénatom kivételével, kálium-karbonát jelenlétében,HU 224 879 Β1 majd a kapott (le) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése az előbbi, hidrogénnel redukáljuk katalizátor jelenlétében, majd a kapott (If) általános képletű vegyületet, ahol X ésR4 jelentése a fenti, végül bór-tribromiddal reagáltatjuk, és a kapott (lg) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése az előbbi,
- 10. Gyógyszer, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületből áll.
- 11. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy 20 egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét és valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot tartalmaz.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9506563A FR2734820B1 (fr) | 1995-06-02 | 1995-06-02 | Derives de 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR9506564A FR2734821B1 (fr) | 1995-06-02 | 1995-06-02 | Derives de 5-methoxymethyl-3-(1,2-benzisoxazol-3-yl) oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique |
| PCT/FR1996/000792 WO1996038444A1 (fr) | 1995-06-02 | 1996-05-28 | Derives d'oxazolidinone, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9901349A2 HUP9901349A2 (hu) | 1999-08-30 |
| HUP9901349A3 HUP9901349A3 (en) | 2000-02-28 |
| HU224879B1 true HU224879B1 (en) | 2006-03-28 |
Family
ID=26232004
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9901349A HU224879B1 (en) | 1995-06-02 | 1996-05-28 | Oxazolidinone derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5843975A (hu) |
| EP (1) | EP0835254B1 (hu) |
| JP (1) | JP3856829B2 (hu) |
| KR (1) | KR100457502B1 (hu) |
| CN (1) | CN1075072C (hu) |
| AR (1) | AR006301A1 (hu) |
| AT (1) | ATE184005T1 (hu) |
| AU (1) | AU699367B2 (hu) |
| BR (1) | BR9608896A (hu) |
| CA (1) | CA2223011C (hu) |
| CO (1) | CO4700462A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ378497A3 (hu) |
| DE (1) | DE69604071T2 (hu) |
| DK (1) | DK0835254T3 (hu) |
| ES (1) | ES2138346T3 (hu) |
| GR (1) | GR3031710T3 (hu) |
| HK (1) | HK1014938A1 (hu) |
| HU (1) | HU224879B1 (hu) |
| MX (1) | MX9709410A (hu) |
| NO (1) | NO309091B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ310487A (hu) |
| PL (1) | PL183919B1 (hu) |
| RU (1) | RU2164226C2 (hu) |
| SK (1) | SK281934B6 (hu) |
| TW (1) | TW360654B (hu) |
| WO (1) | WO1996038444A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA964563B (hu) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1078632A1 (en) * | 1999-08-16 | 2001-02-28 | Sanofi-Synthelabo | Use of monoamine oxydase inhibitors for the manufacture of drugs intended for the treatment of obesity |
| HUP0401858A3 (en) * | 2001-01-31 | 2009-06-29 | Lundbeck & Co As H | Gal3 receptor antagonist pyrimidine and indolone-derivatives and their use for preparation of pharmaceutical compositions suitable for the treatment of depression and/or anxiety |
| IL160744A0 (en) * | 2001-09-26 | 2004-08-31 | Pharmacia Italia Spa | Aminoindazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP2032565A2 (en) * | 2006-02-01 | 2009-03-11 | Pfizer Products Inc. | Benzisoxazole oxazolidinones as antibacterial agents |
| EP2141154A4 (en) * | 2007-03-30 | 2011-06-01 | Inst Med Molecular Design Inc | OXAZOLIDINONE DERIVATIVE HAVING INHIBITORY ACTIVITY ON 11-HYDROXYSTEOID DEHYDROGENASE TYPE I |
| EP2123159A1 (de) * | 2008-05-21 | 2009-11-25 | Bayer CropScience AG | (1,2-Benzisothiazol-3-yl)(thio)carbamate und (1,2-Benzisothiazol-3-yl)(thio)oxamate und deren Oxidationsformen als Pestizide |
| JP2013514385A (ja) * | 2009-12-18 | 2013-04-25 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | エストロゲン関連受容体αモジュレーターとしての置換アミノチアゾロンインダゾール |
| RU2012139459A (ru) * | 2010-02-17 | 2014-03-27 | Янссен Фармацевтика Нв | Аминотиазолоны для использования в качестве модуляторов родственных эстрогену рецепторов альфа |
| WO2016097355A1 (en) * | 2014-12-19 | 2016-06-23 | Ge Healthcare Limited | Labelled oxazolidinone derivatives |
| DE102015012050A1 (de) * | 2015-09-15 | 2017-03-16 | Merck Patent Gmbh | Verbindungen als ASIC-Inhibitoren und deren Verwendungen |
| RU2637643C1 (ru) * | 2016-09-05 | 2017-12-05 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии" (НИИФКИ) | Иммунодепрессант |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5235063A (en) * | 1989-10-17 | 1993-08-10 | Delalande S.A. | Process of preparing by condensation certain |
| US5196543A (en) * | 1989-10-17 | 1993-03-23 | Delalande S.A. | 3-aryloxazolidinone derivatives, process for their preparation and their use in therapy |
| FR2653017B1 (fr) * | 1989-10-17 | 1995-05-05 | Delalande Sa | Derives d'aryl-3 oxazolidinone-2, leur procede de preparation et leur application en therapeutique. |
| US5182296A (en) * | 1989-10-26 | 1993-01-26 | Tanabe Seiyaky Co., Ltd. | Naphthyloxazolidone derivatives |
| FR2671350A1 (fr) * | 1991-01-08 | 1992-07-10 | Adir | Nouveaux derives de benzisoxazole et de benzisothiazole, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| AU1209092A (en) * | 1991-02-20 | 1992-09-15 | Yusaku Koda | Articulator |
-
1996
- 1996-05-28 BR BR9608896A patent/BR9608896A/pt active IP Right Grant
- 1996-05-28 ES ES96918719T patent/ES2138346T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-28 EP EP96918719A patent/EP0835254B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-28 JP JP53624596A patent/JP3856829B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-28 US US08/973,246 patent/US5843975A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-28 PL PL96323673A patent/PL183919B1/pl unknown
- 1996-05-28 DK DK96918719T patent/DK0835254T3/da active
- 1996-05-28 AT AT96918719T patent/ATE184005T1/de active
- 1996-05-28 KR KR1019970708666A patent/KR100457502B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-05-28 NZ NZ310487A patent/NZ310487A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-28 AU AU61288/96A patent/AU699367B2/en not_active Expired
- 1996-05-28 WO PCT/FR1996/000792 patent/WO1996038444A1/fr active IP Right Grant
- 1996-05-28 DE DE69604071T patent/DE69604071T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-28 RU RU98100257/04A patent/RU2164226C2/ru active
- 1996-05-28 HU HU9901349A patent/HU224879B1/hu unknown
- 1996-05-28 CN CN96195713A patent/CN1075072C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-28 SK SK1614-97A patent/SK281934B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-05-28 CZ CZ973784A patent/CZ378497A3/cs unknown
- 1996-05-28 CA CA002223011A patent/CA2223011C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-31 CO CO96028173A patent/CO4700462A1/es unknown
- 1996-06-01 TW TW085106564A patent/TW360654B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 ZA ZA964563A patent/ZA964563B/xx unknown
- 1996-06-03 AR ARP960102870A patent/AR006301A1/es active IP Right Grant
-
1997
- 1997-12-01 NO NO975530A patent/NO309091B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-12-02 MX MX9709410A patent/MX9709410A/es unknown
-
1998
- 1998-12-30 HK HK98119245A patent/HK1014938A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-11-03 GR GR990402802T patent/GR3031710T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0202164B1 (fr) | Dérivés de (benzoyl-4 pipéridino)-2 phenyl-1 alcanols, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0433149B1 (fr) | Antagonistes de la sérotonine, leur préparation et les médicaments les contenant | |
| HU224879B1 (en) | Oxazolidinone derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| EP0350403A1 (fr) | Dérivés de (aza)naphtalènesultame, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant | |
| EP0424244B1 (fr) | Dérivés d'aryl-3 oxazolidinone, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| JP2601008B2 (ja) | ナフチルオキサゾリドン誘導体、その製法及びその合成中間体 | |
| CA2007127A1 (fr) | Piperidines, procedes de preparation et medicaments les contenant | |
| EP0511031B1 (fr) | Dérivés d'aryl-3 oxazolidinone, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0322263B1 (fr) | Carbamates tricycliques, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0005091B1 (fr) | Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0891358A1 (fr) | Composes derives d'oxazolidin-2-one, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| WO1984001945A1 (en) | Phenoxyaminopropanol derivatives | |
| US6143772A (en) | Compounds derived from 3-(benzofuran-5-yl)oxazolidin-2-one, preparation method therefor and therapeutical use thereof | |
| FR2734820A1 (fr) | Derives de 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JP2840800B2 (ja) | １，４−ベンゾチアジン誘導体 | |
| FR2766485A1 (fr) | Derives de 2,4-dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-one, leur prparation et leur application en therapeutique | |
| FR2739856A1 (fr) | Derives de 3-benzofuranyloxazolidin-2-one, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2734821A1 (fr) | Derives de 5-methoxymethyl-3-(1,2-benzisoxazol-3-yl) oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2578842A1 (fr) | Nouveaux derives de la pyrrolo(1,2-a) azepinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2751651A1 (fr) | Derives de 3-(benzo[b]thien-3-yl)oxazolidin-2-one, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |