SK281934B6

SK281934B6 - Deriváty 5-(hydroxymetyl)oxazolidin-2-ónu, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia

Info

Publication number: SK281934B6
Application number: SK1614-97A
Authority: SK
Inventors: Samir Jegham; Fr�D�Ric Puech; Philippe Burnier
Original assignee: Sanofi-Synthelabo
Priority date: 1995-06-02
Filing date: 1996-05-28
Publication date: 2001-09-11
Also published as: NO975530L; MX9709410A; CO4700462A1; CZ378497A3; TW360654B; KR19990022187A; SK161497A3; KR100457502B1; NZ310487A; CA2223011C; US5843975A; NO975530D0; EP0835254A1; HUP9901349A2; DE69604071D1; JPH11507330A; AU6128896A; CN1075072C; PL323673A1; WO1996038444A1

Abstract

Opísané 5-(hydroxymetyl)oxazolidin-2-óny sú substituované indazolovým, benzizoxazolovým alebo benzizotiazolovým kruhom a majú všeobecný vzorec (I), v ktorom X znamená atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu NR, kde R znamená atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, R1 znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu a R2 znamená buď i) skupinu R3O, v ktorej R3 znamená atóm vodíka alebo benzylovú skupinu prípadne substituovanú atómom halogénu alebo nitroskupinou alebo metyléndioxyskupinou, alebo metoxyetylovú, butylovú, 4,4,4-trifluórbutylovú, 4,4,4-trifluór-3-hydroxybutylovú alebo 4,4,4-trifluórbut-2-enylovú skupinu, alebo ii) skupinu -CH=CH-R4 alebo skupinu -CH2-CH2-R4, v ktorej R4 znamená atóm vodíka alebo fenylovú, 3,3,3-trifluórpropylovú alebo 3,3,3-trifluór-2-hydroxypropylovú skupinu. Opísaný je tiež spôsob prípravy uvedených zlúčenín a ich použitie v medicíne.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka derivátov izoindolov, predovšetkým derivátov 5-(hydroxymetyl)oxazolidin-2-ónu substituovaných v polohe 3 indazolovým, benzizoxazolovým alebo benzizotiazolovým jadrom, spôsobu ich prípravy a ich použitia v terapii.

Doterajší stav techniky

V patentovej prihláške EP-A-0 425 sú opísané deriváty naftyloxazolidínu, ktoré sú účinné ako inhibítory monoamín-oxidázy (MAO).

Podstata vynálezu

Zlúčeniny podľa vynálezu zodpovedajú všeobecnému vzorcu (I)

v ktorom

X znamená atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu NR, v ktorej R znamená atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, R¹ znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu a R² znamená buď

i) skupinu R³O, v ktorej R³ znamená buď atóm vodíka alebo benzylovú skupinu prípadne substituovanú atómom halogénu alebo nitroskupinou alebo metylén dioxyskupinou, alebo metoxyetylovú, butylovú, 4,4,4-trifluórbutylovú,

4,4,4-trifluór-3-hydroxybutylovú alebo 4,4,4-trifluórbut-2-enylovú skupinu, alebo ii) skupinu -CH=CH-R⁴ alebo skupinu -CH₂-CH₂-R⁴, kde R⁴ znamená atóm vodíka alebo fenylovú, 3,3,3-trifluórpropylovú alebo 3,3,3-trifluór-2-hydroxypropylovú skupinu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú jeden alebo dva asymetrické atómy uhlíka. Môžu teda existovať vo forme enantiomérov alebo diastereomérov. Všetky tieto jednotlivé formy, ako aj ich zmesi, a to vrátane racemických zmesí, tvoria taktiež súčasť vynálezu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom X znamená atóm kyslíka a R² znamená skupinu -CH=CH-R⁴ s výnimkou zlúčenín, v ktorých R⁴ znamená atóm vodíka, existujú vo forme izomérov cis a trans. Tiež tieto formy, rovnako ako ich zmesi, tvoria súčasť vynálezu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R² znamená skupinu OR³, kde R³ znamená 4,4,4-trifluórbut-2-enylovú skupinu, existujú vo forme izomérov cis alebo trans. Taktiež tieto formy, ako aj ich zmesi patria do rozsahu vynálezu.

Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom

X znamená atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu NR, v ktorej R znamená atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, R¹ znamená metylovú skupinu alebo atóm vodíka a

R² znamená skupinu R³O, v ktorej R³ znamená buď atóm vodíka alebo benzylovú skupinu prípadne substituovanú atómom halogénu alebo nitroskupinou alebo metylén dioxyskupinou, alebo metoxyetylovú, butylovú, 4,4,4-trifluórbutylovú, 4,4,4-trifluór-3-hydroxybutylovú alebo 4,4,4-trifluórbut-2-enylovú skupinu, vo forme enantiomérov alebo diastereoizomérov alebo zmesí týchto rôznych foriem vrátane racemických zmesí.

Ďalšími výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom

X znamená atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu NR, kde R znamená atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka,

R¹ znamená metylovú skupinu alebo atóm vodíka a

R² znamená skupinu -CH=CH-R⁴ alebo skupinu -CH₂-CH₂-R⁴, kde R⁴ znamená vodík, fenylovú, 3,3,3-trifluórpropylovú alebo 3,3,3-trifluór-2-hydroxypropylovú skupinu, vo forme enantiomérov alebo diastereoizomérov alebo zmesí týchto rôznych foriem vrátane racemických zmesí.

Výberovými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom

X znamená atóm kyslíka,

R¹ znamená metylovú skupinu alebo atóm vodíka a

R² znamená

i) skupinu R³O, v ktorej R³ znamená buď atóm vodíka alebo benzylovú skupinu prípadne substituovanú atómom halogénu alebo nitroskupinou alebo metyléndioxyskupinou, alebo metoxyetylovú, butylovú, 4,4,4-trifluórbutylovú,

4.4.4- trifluór-3-hydroxybutylovú alebo 4,4,4-trifluórbut-2-enylovú skupinu, alebo ii) skupinu -CH=CH-R⁴ alebo skupinu -CH₂-CH₂-R⁴, kde R⁴ znamená atóm vodíka alebo fenylovú, 3,3,3-trifluórpropylovú alebo 3,3,3-trifluór-2-hydroxypropylovú skupinu, vo forme enantiomérov alebo diastereoizomérov alebo zmesí týchto rôznych foriem vrátane racemických zmesí.

Z uvedených možno predovšetkým uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca, v ktorom

X znamená atóm kyslíka,

R¹ znamená metylovú skupinu alebo atóm vodíka a

R² znamená buď hydroxylovú skupinu alebo fenylmetoxylovú skupinu, prípadne substituovanú atómom halogénu alebo nitroskupinou alebo metyléndioxyskupinou, alebo

4.4.4- trifluórbutoxylovú alebo 4,4,4-trifluór-3-hydroxybutoxylovú skupinu, vo forme enantiomérov alebo diastereoizomérov alebo zmesí týchto rôznych foriem vrátane racemických zmesí, pričom predovšetkým treba uviesť (S)-5-metoxymetyl-3-[6-(4,4,4-trifluórbutoxy)-l,2-benzizoxazol-3-yl]oxazolidin-2-ón.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ znamená metylovú skupinu a R² znamená skupinu OR³, sa môžu pripraviť podľa nasledujúcej reakčnej schémy 1.

Reakčná schéma 1

on

V rámci tejto reakčnej schémy sa uvedie do reakcie derivát izoindolu všeobecného vzorca (II) s jedným z izomérov 4(7?) alebo 4(S) 4-metoxymetyl-l,3-dioxalan-2-ónu vzorca (Ila) v prítomnosti uhličitanu draselného za vzniku izoméru 5(S) alebo 5(7?) zlúčeniny všeobecného vzorca (la) podľa vynálezu. Potom sa môže debenzylovať zlúčenina vzorca (la) katalytickou hydrogenáciou pri klasických podmienkach alebo pri použití Lewisovej kyseliny, akou je chlorid hlinitý, za vzniku izoméru 5(S) alebo 5(Ä) zlúčeniny podľa vynálezu Ib. Potom sa môže uviesť do reakcie zlúčenina vzorca (Ib) buď so zlúčeninou vzorca R³Y, kde R³ má definovaný význam pre všeobecný vzorec (I) s výnimkou významov zahrnujúcich atóm vodíka a nesubstituovanú benzylovú skupinu a Y znamená odštiepiteľnú skupinu, akou je atóm chlóru alebo atóm brómu alebo tozyloxyskupina, v prítomnosti uhličitanu draselného alebo so zlúčeninou vzorca R³OH, kde R³ má uvedený význam, v prítomnosti trifenylfosfinu a dietylazodikarboxylátu za vzniku izomérov 5(S) alebo 5(R) zlúčenín vzorca (Ic) podľa vynálezu, v ktorých R³ má uvedený význam. V každej zo zlúčenín vzorca (II), (la), (Ib) a (Ic), (X) má niektorý z významov uvedených pre všeobecný vzorec (I) a Bn znamená benzylovú skupinu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom X znamená skupinu NH, sa môžu pripraviť podľa zlúčenín vzorca (Ic), kde X znamená skupinu NCH₃, demetyláciou pomocou benzoylperoxidu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ znamená metylovú skupinu a R² znamená skupinu -CH=CH-R⁴alebo skupinu -CH₂-CH₂-R⁴, sa môžu pripraviť podľa nasledujúcej reakčnej schémy 2.

m

«Α

Μ-J ua

I

<u>

V rámci tejto reakčnej schémy sa uvedie do reakcie zlúčenina vzorca (Ib) podľa vynálezu s anhydridom kyseliny trifluórmetánsulfónovej. Takto získaná zlúčenina vzorca (IV) sa potom uvedie do reakcie s tributylvinylcínom v prítomnosti chloridu lítneho a tetrakis(trifenylfosfin)paládiom. Zlúčenina vzorca (Id) podľa vynálezu sa potom uvedie do reakcie s ozónom a potom s dimetylsulfidom v dichlórmetáne, následne sa získaná zlúčenina vzorca (V) uvedie do reakcie s trifenylfosfóniumjodidom vzorca R⁴CH₂PPh₃ ⁺ľ, v ktorom R⁴ má uvedený význam pre všeobecný vzorec (I) s výnimkou významu zodpovedajúcemu atómu vodíka, v prítomnosti uhličitanu draselného. Zlúčenina vzorca (Ie) podľa vynálezu, v ktorom R⁴ má uvedený význam, sa potom redukuje vodíkom v prítomnosti katalyzátora za vzniku zlúčeniny vzorca (Ií) podľa vynálezu, v ktorom R⁴ má uvedený význam. V každej zo zlúčenín vzorca (Ib), (IV), (Id), (V), (Ie) a (If) má X uvedený význam pre všeobecný vzorec (I).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ znamená atóm vodíka a R² znamená skupinu OR³, kde R³ má uvedený význam pre všeobecný vzorec (I), sa môžu pripraviť podľa nasledujúcej reakčnej schémy 3.

Reakčná schéma 3

m (Uik)

SK 281934 Β6

V rámci tohto spôsobu sa uvedie do reakcie zlúčenina vzorca (II) s jedným z izomérov 4(R) alebo 4(5) 4-fenylmetoxymetyl-l,3-dioxalan-2-ónu vzorca (Illa) v prítomnosti uhličitanu draselného za vzniku izoméru 5(5) alebo 5(5) zlúčeniny vzorca (VI). Izomér vzorca (VI) sa debenzyluje katalytickou hydrogenáciou za vzniku izoméru 5(5) alebo 5(R) zlúčeniny vzorca (lb), ktorý bol definovaný. Potom sa táto naposledy uvedená zlúčenina uvedie do reakcie so zlúčeninou vzorca R³Y, v ktorom R³ má uvedený význam pre všeobecný vzorec (I) s výnimkou významu zahrnujúceho vodík a Y znamená odštiepiteľnú skupinu, akou je atóm chlóru alebo brómu alebo tozylskupina, za vzniku izomérov 5(5) alebo 5 (R) zlúčenín podľa vynálezu vzorca (Ic), v ktorom R³ má uvedený význam. Vo všetkých zlúčeninách vzorca (II), (lb), (Ic) a (VI) má X uvedený význam pre všeobecný vzorec (I).

Zlúčeniny vzorca (I)g, v ktorom R¹ znamená atóm vodíka a R² znamená skupinu -CH=CH-R⁴ alebo -CH₂-CH₂-R⁴, sa pripravia demetyláciou zlúčenín vzorca (If) podľa vynálezu s použitím bromidu boritého spôsobom opísaným v rámci reakčnej schémy 2.

Zlúčenina všeobecného vzorca (II) sa pripraví spôsobom ilustrovaným nasledujúcou reakčnou schémou 4.

Reakčná schéma 4

8o3r

W

(Vil)

ElOCOCI

NiHCOj

NHCOOEl

V rámci tohto spôsobu sa 2-fluór-4-hydroxybenzonitril uvedie do reakcie s benzylbromidom v prítomnosti uhličitanu draselného. Potom sa takto získaný 2-fluór-4-fenylmetoxybenzonitril spracuje troma rôznymi spôsobmi podľa významu všeobecného symbolu X:

- v prípade, že X znamená atóm kyslíka, sa 2-fluór-4-fenylmetoxybenzonitril uvedie do reakcie s acetónoxímom v prítomnosti terc.butoxidu draselného za vzniku 2-[[(l-metyletylidén)amino]oxy]-4-fenylmetoxybenzonitrilu, ktorý sa uvedie do reakcie sa roztokom kyseliny chlorovodíkovej v etanole,

- v prípade, že X znamená atóm síry, sa 2-fluór-4-fenylmetoxybenzonitril uvedie do reakcie so sírou a amoniakom v propanole, a

- v prípade, že X znamená skupinu NR, kde R znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, sa 2-fluór-4-fenylmetoxybenzonitril uvedie do reakcie so zlúčeninou vzorca R⁵NHNH₂, kde R⁵ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, v etanole.

Každý z uvedených spôsobov vedie k príprave zlúčeniny vzorca (VII), kde X znamená atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu NR, kde R znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka. Zlúčenina vzorca (VII) sa uvedie do reakcie s etylchloroformiátom v prítomnosti hydrogenuhličitanu sodného za vzniku zlúčeniny vzorca (II), v ktorom X má uvedený význam.

Izomér 4(5) zlúčeniny vzorca (Illa) je známou zlúčeninou, ktorej príprava je opísaná v patentovom dokumente EP-0511 031.

Jej izomér 4(5) sa pripraví rovnakým spôsobom z (R)-2,2-dimetyl-l,3-dioxolán-4-metanolu.

Izomér 4(5) zlúčeniny 4(R)-fenylmetoxymetyl-l,3-dioxolan-2-ónu vzorca (Illb) je známou zlúčeninou, ktorej prípravaje opísaná v Helvetica Chimica Acta, 66,1210 - 1240 (1983).

Jej izomér 4(5) sa pripraví rovnakým spôsobom z (R)-2,2-dimetyl-1,3-dioxolán-4-metanolu.

V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou príkladov jeho konkrétneho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú iba ilustračný charakter a v ničom neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený definíciou patentových nárokov.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 (5)-5-Metoxymetyl-3 - [ 1 -metyl-6-(fenylmetoxy)-1 H-indazol-3-yl]oxazolidin-2-ón

1.1. (R)-4-Metoxymetyl-2,2-dimetyl-1,3-dioxolán

Do reaktora s obsahom 6 litrov, vybaveného chladičom, teplomerom a prikvapkávacím lievikom sa zavedie 420 ml demineralizovanej vody a 420 g (10,5 mol) granulovaného hydroxidu sodného. K roztoku sa za zmiešania pri teplote 20 °C pridá 2,3 1 dichlórmetánu, 396 g (3,00 mol) (R)-2,2-dimetyl-l,3-dioxolán-4-metanolu ([a]²⁰ _D = -11°, c = 4, metanol) a 20,5 g (0,090 mol) benzyltrietylamóniumchloridu. Potom sa pridá 567 g (4,50 mol) dimetylsulfátu počas 50 minút, pričom sa udržiava teplota nižšia ako 30 °C. Reakčná zmes sa mieša počas 18 hodín, následne sa pridá 1 liter vody. Organická fáza sa oddelí a premyje 0,5 1 vody. Vodné fázy sa reextrahujú 3 litrami dichlórmetánu, potom sa organické fázy spoja, prefiltrujú a zahustia destiláciou pri zníženom tlaku. Získa sa 496 g produktu.

1.2. (S)-3-Metoxypropán-l,2-diol

Zmes 496 g produktu získaného v predchádzajúcom reakčnom stupni v 220 ml demineralizovanej vody sa za miešania zahreje na teplotu 60 °C, potom sa pridá 1,5 ml 36 % kyseliny chlorovodíkovej. V zahrievaní sa pokračuje ešte počas 40 minút, následne sa pH zmesi nastaví na hodnotu 8 až 9 pridaním 19 ml trietylamínu. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku (5,2 kPa) pri teplote nižšej ako 70 °C, a zvyšok sa destiluje pri teplote 61 °C a tlaku 13 Pa Získa sa 246 g produktu.

[α]²°ο= + 5,8° (c = 4, metanol).

1.3. (/?)-4-Metoxymetyl-l,3-dioxolan-2-ón

Do banky vybavenej prikvapkávacím lievikom a destilačným nadstavcom sa zavedie 245 g (3,31 mol) (S)-3-meoxypropán-l,2-diolu a 650 ml (4,62 mol) dietylkarbonátu. Reakčná zmes sa zahreje na teplotu 95 °C, potom sa pridá roztok metoxidu sodného získaný z 10 ml metanolu a 0,5 g (0,22 mol) sodíka. Počas 2 hodín sa oddestilováva etanol vznikajúci počas reakcie (teplota zmesi: 95 až 112 °C, teplota kolóny: 82 až 78 °C), následne sa reakčná zmes ochladí a destiluje pod tlakom 13 Pa s cieľom oddeliť prebytok dietylkarbonátu. Získa sa 267 g produktu. [α]²% = + 30,3 (c = 1, dichlórmetán).

1.4.2-Fluór-4-(fenylmetoxy)benzonitril

K roztoku 13,3 g (0,106 mol) 2-fluór-4-hydroxybenzonitrilu v 150 ml acetonitrilu sa pridá 15,2 ml (0,127 mol) benzylbromidu a 29,3 g (0,212 mol) uhličitanu draselného. Reakčná zmes sa za miešania zahrieva počas jednej hodiny a 30 minút pri teplote varu pod spätným chladičom, následne sa prefiltruje, filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku a získaný olej sa zriedi minimálnym množstvom dichlórmetánu. Po kryštalizácii pridaním diizopropyléteru, filtráciou a vysušení sa získa 20,3 g produktu.

1.5.1 -Metyl-6-(fenylmetoxy)-1 H-indazol-3-amín g (0,088 mol) 2-fluór-4-(fenylmetoxy)benzonitrilu so 60 ml etanolového roztoku a 15,45 ml (0,29 mol) roztoku metylhydrazínu sa zahrieva pod spätným chladičom pri teplote varu počas 11 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu 0 °C, následne sa vylúčená zrazenina izoluje filtráciou. Pevný podiel sa premyje etanolom a potom éterom. Získa sa 20,2 g produktu. Teplota topenia získaného produktu: 150 °C.

1.6. Etyl-[l-metyl-6-(fenylmetoxy)-lH-mdazol-3-yl]karbamát

K roztoku 19,7 g (0,078 mol) l-metyl-6-(fenylmetoxy)-lH-indazol-3-amínu v 200 ml zmesi tetrahydroíuránu a vody (9:1) sa pridá 9,8 g hydrogéenuhličitanu sodného (0,117 mol) a potom sa ešte po kvapkách a pri udržiavaní teploty 25 °C pridá 8,9 ml (0,093 mol) etylchloroformiátu. Získa sa mliečna suspenzia, ktorá sa mieša počas 30 minút, potom sa zbaví rozpúšťadla odparením pri zníženom tlaku. Zvyšok sa spracuje dichlórmetánom a vodou. Organická fáza sa dekantuje, vysuší nad síranom sodným a zahustí pri zníženom tlaku. Produkt sa nechá vykryštalizovať z diizopropyléteru. Získa sa 20,1 g produktu. Teplota topenia získaného produktu: 204 °C.

1.7. (S)-5-Metoxymetyl-3-[l-metyl-6-(fenylmetoxy)-lH-indazol-3-yl]oxazolidin-2-ón

Zmes 1,03 g (7,8 mmol) (Ä)-4-metoxymetyl-l,3-dioxolano-2-ónu a 82 mg (0,6 mmol) uhličitanu draselného v 30 ml bezvodého dimetylformamidu sa zahreje na teplotu 135 °C, potom sa počas 20 minút pridá roztok 1,95 g (6 mmol) etyl-[l-metyl-6-(fenylmetoxy)-lH-indazol-3-yljkarbamátu v 30 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 135 °C počas 45 minút, následne sa ochladí a zbaví rozpúšťadla pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 50 : 50. Produkt sa izoluje vo forme oleja, ktorý neskôr vykryštalizuje a ktorý sa potom rozotrie s diizopropyléterom. Získa sa 1,5 g produktu.

Teplota topenia: 116 až 117 °C, [α]²°ο= + 26,1° (c = 1, metanol).

Príklad 2 (S)-3-(6-Hydroxy-l-metyl-lH-indazol-3-yľ)-5-(metoxymetyl)oxazolidin-2-ón

3,1 g (8,4 mmol) (5)-5-(metoxymetyl)-3-[l-metyl-6-(fenylmetoxy)-lH-indazol-3-yl]oxazolidin-2-ónu v 40 ml tetrahydrofuránu a 40 ml etanolu sa hydrogenuje v prítomnosti 500 g 10 % paládia na uhlí (obsah vlhkosti 50 %). Po filtrácii s cieľom odstrániť hydrogenačný katalyzátor a odparení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa zvyšok prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu s použitím dichlórmetánu ako elučného činidla, pričom sa získa 2,1 g produktu.

Teplota topenia: 50 až 55 °C, [a]²⁰u= + 33,8° (c = 1, metanol).

Príklad 3 (S)-5-Metoxymety 1-3 - [ 1 -metyl-6-(4,4,4-trifluórbutoxy)-1H-indazol-3-yl]oxazolidin-2-ón

V priebehu 3 hodín sa pri teplote spätného toku za miešania zahrieva zmes 524 mg (2 mmol) (5)-3-(6-hydroxy-l-metyl-1 H-indazol-3-yl)-5-(metoxymetyl)oxazolidin-2-ónu, 478 mg (2,5 mmol) 4,4,4-trifluór-l-brómbutánu a 552 mg (4 mmol) uhličitanu draselného v 10 ml acetonitrilu. Reakčná zmes sa potom odparí, prefiltruje a zbaví rozpúšťadla pri zníženom tlaku, následne sa zvyšok prečistí rekryštalizáciou zo zmesi izopropanolu a diizopropyléteru. Získa sa 0,4 g produktu vo forme bieleho prášku. Teplota topenia: 103 až 104 °C, [a]²°o = + 25,6° (c = 1, metanol).

Príklad 4 (S)-5-Metoxymetyl-3 -(6-(4,4,4-trifluórbutoxy)-1 H-indazol-3yl]-oxazolidin-2-ón

Zmes 0,30 g (0,77 mol) (S)-5-metoxymetyl-3-[l-metyl-6-(4,4,4-trifluórbutoxy-1 H-indazol-3 -yl]oxazolidin-2-ónu, 0,47 g (1,9 mol) benzoylperoxidu v 10 ml dichlórmetánu sa zahrieva za varu pod spätným chladičom počas 12 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, zvyšok sa vytrepe metanolom a nerozpustný podiel sa odfiltruje. Potom sa pridajú 4 ml 1 N hydroxidu sodného. Získaná zmes sa mieša počas 15 minút. Produkt sa izoluje filtráciou a potom sa nechá rekryštalizovať z n-butanolu. Získa sa 0,20 g produktu.

Teplota topenia: 184,9 až 185,3 °C, [a]²°D= + 11,6° (c = 1, dimetylsulfoxid).

Príklad 5

5.1. 2-[[(l-Metyletylidén)amino]oxy]-4-(fenylmetoxy)benzonitril

Roztok 7,83 g (0,107 mol) acetónoxímu v 200 ml dimetylformamidu sa mieša počas 30 minút v prítomnosti 12 g (0,11 mol) 95 % tere.-butoxidu draselného. Potom sa v priebehu 15 minút pridá roztok 20,3 g (0,089 mol) 2-fluór-4-(fenylmetoxy)benzonitrilu v 100 ml dimetylformamidu.

Zmes sa mieša počas 2 hodín, následne sa naleje do ľa dovej vody. Vykiyštalizovaný produkt sa odfiltruje a rozpustí v dichlórmetáne a získaný roztok sa vysuší nad síranom sodný a zahustí pri zníženom tlaku. Získa sa 21,2 g produktu.

Teplota topenia: 102 °C.

5.2. 6-(Feny 1 metoxy)-1,2-benzizoxazol-3-ylamín

20,2 g (0,072 mol) 2-[[(l-metyletylidén)amino]oxy]-4-(fenylmetoxy)benzonitrilu sa uvedie do reakcie s 340 ml 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etanole počas 20 hodín, následne sa rozpúšťadlo odparí. Vykryštalizovaný produkt sa potom rozotrie v dichlórmetáne, odfiltruje sa a oddelený pevný podiel sa rozpustí v minimálnom množstve vlažného metanolu. Roztok sa potom zalkalizuje amoniakom a ďalej zriedi vodou. Po filtrácii a premytí vodou sa získa 16,3 g produktu.

Teplota topenia: 166 °C.

5.3. Etyl-[6-(fenylmetoxy)-1,2-benzizoxazol-3-yl]karbamát

K roztoku 10,1 g (0,042 mol) 6-(fenylmetoxy)-l,2-benzizoxazol-3-amínu v 100 ml zmesi tetrahydrofuránu a vody v objemovom pomere 9:1 sa pridá 8,8 ml (0,092 mol) etylchloroformiátu a 10,6 g (0,126 mol) hydrogenuhličitanu sodného. Reakčná zmes sa mieša počas 18 hodín, potom sa zbaví rozpúšťadla a zvyšok sa spracuje s dichlórmetánom a vodou. Organická fáza sa dekantuje, vysuší nad síranom sodným a zahustí pri zníženom tlaku. Po kryštalizácii z izopropylalkoholu a rekryštalizácii z n-butanolu sa získa 11,5 g produktu. Teplota topenia: 144 až 146 °C.

5.4. (S)-5-Metoxymetyl-3-[6-(fenylmetoxy)-l,2-benzizoxazol-3-yl]oxazolidin-2-ón

Zmes 4,5 g (0,034 mol) 4(R)-metoxymetyl-l,3-dioxolan-2-ónu a 0,24 g (1,7 mmol) uhličitanu draselného v 35 ml bezvodého dimetylformamidu sa zahreje na teplotu 140 °C, potom sa v priebehu 20 minút pridá roztok 5,5 g (18 mmol) etyl-6-(fenylmetoxy)-l,2-benzizoxazol-3-karbamátu v 20 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 140 °C počas 40 minút, následne sa ochladí a zbaví rozpúšťadla pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 30 : 70. Po kryštalizácii z diizopropyléteru sa získa 4,1 g produktu. Teplota topenia: 92,0 až 92,1 °C.

[a]²°D= + 8,6° (c = 1, dichlórmetán).

Príklad 6 (S)-3-(6-Hydroxy-l,2-benzizoxazol-3-yl)-5-(metoxymetyl)oxazolidin-2-ón

Roztok 3,9 g (0,011 mol) (5)-5-metoxymetyl-3-[6-(fenylmetoxy)-l,2-benzizoxazol-3-yl]oxazolidin-2-ónu v 60 ml tetrahydrofuránu a 60 ml etanolu sa hydrogenuje v prítomnosti 1,1 g 5 % paládia na uhlí (s obsahom vlhkosti 50 %). Hydrogenačný katalyzátor sa potom odfiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa 2,3 g produktu. Teplota topenia: 148,7 až 148,8 °C.

[α]²⁰ο= + 14,2° (c = 1, dimetylsulfoxid).

Príklad 7 (3)-5-Metoxymetyl-3-[6-(4,4,4-trifluórbutoxy)-1,2-benzizoxazol-3-yl]oxazolidin-2-ón

Zmes 1,3 g (4,9 mmol) (S)-3-(6-hydroxy-l,2-benzizoxazol-3-yl)-5-metoxymetyloxazolidin-2-ónu, 1,4 g (7,3 mmol) 4-bróm-l,l,l-trifluórbutánu a 1,4 g (9,8 mmol) uhličitanu draselného v 20 ml acetonitrilu sa mieša a zahrieva pri teplote varu pod spätným chladičom počas 30 minút. Re akčná zmes sa potom ochladí, prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití elučného činidla tvoreného dichlórmetánom. Po spracovaní rastlinným aktívnym uhlím v dichlórmetáne sa získa 1,5 g produktu. Teplota topenia: 120,4 až 120,5 °C.

Príklad 8 (R)-5-Metoxy-3-[6-(fenylmetoxy)-l,2-benzizoxazol-3-yl]oxazolidin-2-ón

Zmes 1,4 g (0,010 mol) 4(S)-metoxymetyl-l,3-dioxalan-2-ónu a 0,1 g (0,00073 mol) uhličitanu draselného v 35 ml bezvodého dimetylformamidu sa zahreje na teplotu 140 °C, potom sa k zmesi pridá počas 20 minút roztok 2,5 g (0,0080 mol) etyl-6-(fenylmetoxy)-l,2-benzizoxazol-3-karbamátu v 10 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 140 °C počas 35 minút, následne sa ochladí a zbaví rozpúšťadla odparením pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 25 : 75. Po kryštalizácii z diizopropyléteru sa získa

I, 65 g produktu.

Teplota topenia: 92,0 až 92,2 °C, [a]²⁰ _D= -9,6° (c = 1, dichlórmetán).

Príklad 9 (R) -3-(6-Hydroxy-l,2-benzizoxazol-3-yl)-5-(metoxymetyl)oxazolidin-2-ón

Roztok 21 g (0,259 mol) (Ä)-5-metoxymetyl-3-[6-(fenylmetoxy)-1,2-benzizoxazol-3-yl]oxazolidin-2-ónu v 310 ml tetrahydrofuránu a 310 ml etanolu sa hydrogenuje počas 30 minút v prítomnosti 6 g 5 % paládia na uhlí (s obsahom vlhkosti 50 %). Hydrogenačný katalyzátor sa potom odfiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí na stĺpci silikagélu s použitím elučnej sústavy tvorenej 2 % metanolom v dichlórmetáne. Získa sa 2,3 g produktu.

Teplota topenia: 151,4 až 151,5 °C, [a]²°D=+ 14,2° (c= 1, dimetylsulfoxid).

Príklad 10 (Ä)-5-Metoxymetyl-3-[6-(4,4,4-trifIuór-3(Ä)hydroxybutoxy)-1,2-benzizoxazol-3 -yl] oxazolidin-2-ón

Zmes 1,0 g (3,8 mmol) (R)-3-(6-hydroxy-l,2-benzizoxazol-3-yl)-5<metoxymetyl)oxazolidin-2-ónu, 1,8 g (6,2 mmol)

4,4,4-trifluór-3(R)-hydroxybutyltozylátu a 1,0 g (7,6 mmol) uhličitanu draselného v 25 ml acetonitrilu sa za miešania zahrieva pri teplote varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí, rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, zvyšok sa vytrepe etylacetátom a potom premyje vodou. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným, následne sa zahustí pri zníženom tlaku a zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu s použitím elučnej sústavy tvorenej 1 % roztokom metanolu v dichlórmetáne. Po rekryštalizácii zo zmesi etylacetátu a diizopropyléteru sa získa sa 0,6 g produktu.

Teplota topenia: 147 °C, [a]²⁰ _D= + 16,6° (c = 1, dichlórmetán).

Príklad 11 (S) -5-Hydroxymetyl-3-[6-(4,4,4-trifluórbutoxy)-l,2-benzizoxazol-3-yl]oxazolidin-2-ón

II. 1. (S)-5-Fenylmetoxymetyl-3-[6-(fenylmetoxy)-1,2-benzizoxazol-3-yl]oxazolidin-2-ón

Zmes 4,2 g (0,02 mol) (Ä)-4-fenylmetoxymetyl-l,3-dioxolan-2-ónu a 0,14 g (1,0 mmol) uhličitanu draselného

SK 281934 Β6 v 50 ml bezvodého dimetylformamidu sa zahreje na teplotu 140 °C, potom sa v priebehu 10 minút pridá roztok 3,1 g (1,0 mmol) etyl-6-(fenylmetoxy)-l,2-benzizoxazol-3-karbamátu v 10 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote 140 °C, potom sa ochladí a zbaví rozpúšťadla odparením pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí na stĺpci silikagélu s použitím elučnej sústavy tvorenej 20 % roztokom etylacetátu v cyklohexáne. Získajú sa 2,0 g produktu.

Teplota topenia: 98 až 99 °C, [a]²⁰ _D= -1,0° (c = 1, dichlórmetán).

11.2. (S)-5-Hydroxymetyl-3-(6-hydroxy-l ,2-benzizoxazol-3-yl)-oxazolidin-2-ón

Roztok 1,7 g (0,040 mol) (5)-5-fenylmetoxymetyl-3-[6-(fenylmetoxy)-1,2-benzizoxazol-3-yl]oxazolidin-2-ónu v 20 ml tetrahydrofuránu a 2 ml 3 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etanole sa hydrogenuje v prítomnosti 0,5 g 5 % paládia na uhlí (s obsahom vlhkosti 50 %). Hydrogenačný katalyzátor sa potom odfiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Po rozotretí zvyšku v dichlórmetáne sa získa 0,85 g produktu.

Teplota topenia: 226 až 228 °C, [α]²%= + 18,1° (c = 1, dimetylsulfoxid).

11.3. (S)-5-Hydroxymetyl-3-[6-(4,4,4-trifluórbutoxy)-1,2-benzizoxazol-3-yl]oxazolidin-2-ón

Zmes 0,75 g (0,030 mol) (5)-5-hydroxymetyl-3-(6-hydroxy-l,2-benzizoxazol-3-yl)oxazolidin-2-ónu, 0,63 g (3,3 mmol) 4-bróm-l,l,l-trifluórbutánu a 0,83 g (6,0 mol) uhličitanu draselného v 12 ml dimetylformamidu a 2,5 ml acetonitrilu sa za miešania zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas jednej hodiny, potom sa ochladí a naleje do vody. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje. Po premytí vodou a potom petroléterom a chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej dichlórmetánom obsahujúcim 50 % etylacetátu sa získa 0,70 g produktu.

Teplota topenia: 159,6 až 159,9 °C, [α]²% = + 12,1° (c = 1, dichlórmetán).

Príklad 12 (R)-5-(Metoxymetyl)-3-(6-etenyl)-1,2-benzizoxazol-3-yl)oxazolidin-2-ón

12.1. [(R)-5-(Metoxymetyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl]-1,2-benzizoxazol-6-yl-trifluórmetansulfonát

K roztoku 11 g (0,042 mol) (Ä)-5-(metoxymetyl)-3-(6-hydroxy-l,2-benzizoxazol-3-yl)oxazolidin-2-ónu v 110 ml pyridínu sa pri teplote 0 °C a počas 10 minút pridá 8,4 ml (0,050 mol) anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej. Roztok sa mieša počas 18 hodín, potom sa naleje do ľadového 2 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Produkt sa extrahuje etylacetátom, organická vrstva sa vysuší nad síranom sodným a zahustí pri zníženom tlaku. Získa sa 16,5 g produktu.

Teplota topenia: 94 °C.

12.2. (Ä)-5-(Metoxymetyl-3-(6-etenyl-1,2-benzizoxazol-3-yl)-oxazolidin-2-ón

Počas dvoch hodín sa za miešania zahrieva pri teplote spätného toku 14,9 g (0,038 mol) [(7?)-5-(metoxymetyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl]-l,2-benzizoxazol-6-yl-trifluórmetansulfonátu, 12,3 g (0,038 mol) tributylvinylcínu, 765 mg (0,66 mmol) tetrakis(trifenylfosíÍn)paládia a 4,8 g (0,11 mol) chloridu lítneho v 160 ml dioxánu. Rozpúšťadlo sa potom odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa vytrepe etylacetá tom. prefiltruje cez silikagél, organická vrstva sa premyje vodou, vysuší nad síranom sodným a zahustí pri zníženom tlaku. Získaný olej sa znova rozpustí v acetonitrile, roztok sa premyje hexánom a zahustí. Zvyšok sa potom chromatografiije na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej cyklohexánom obsahujúcim 30 % etylacetátu. Získa sa 16,5 g produktu.

Teplota topenia: 79,2 až 79,4 °C, [a]²⁰ _D= -5,4 (c = 1, dichlórmetán).

Príklad 13 trans-(Ä)-5-(Metoxymetyl-3-[6-(5,5,5-trifluór-4(R)-hydroxypent-1 -enyl)-1,2-benzizoxazol-3-yl]oxazolidin-2-ón

13.1. (Ä)-5-Metoxymetyl-3-(6-formyl-1,2-benzizoxazol-3-yl)oxazolidin-2-ón

Do roztoku 8,0 g (0,029 mol) (Ä)-5-(metoxymetyl)-3-(6-etenyl-l,2-benzizoxazol-3-yl)oxazolidm-2-ónu v 210 ml dichlórmetánu sa zavádza počas dvoch hodín pri teplote -40 °C prúd ozónu, následne sa ozón vypláchne prúdom argónu a k roztoku sa pridá (0,15 mol) dimetylsulfidu. Zmes sa potom mieša počas 3 hodín, pričom sa teplota nechá vystúpiť až na laboratórnu teplotu, následne sa rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej cyklohexánom obsahujúcim 30 % etylacetátu. Získa sa 0,5 g produktu.

Teplota topenia: 116°C.

13.2. trans-(R)-5-(Metoxymetyl)-3-[6-(5,5,5-trifluór-4(R)-hydroxypent-l-enyl)-l,2-benzizoxazol-3-yl]oxazolidin-2-ón

Zmes 1,8 g (6,5 mol) (R)-5-metoxymetyl-3-(6-formyl-l,2-benzizoxazol-3-yl)oxazolidin-2-ónu, 4,0 g (7,8 mmol) (4,4,4-trifluór-3(Ä)-hydroxybutyl)trifenylfosfóniumjodidu a 1,25 g (9,1 mmol) uhličitanu draselného v 1,4 ml formamidu a 18 ml dioxánu sa za miešania zahrieva pri teplote varu pod spätným chladičom počas dvoch hodín, potom sa zmes naleje do ľadovej vody. Produkt sa ďalej extrahuje etylacetátom, organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a zahustí pri zníženom tlaku. Po chromatografii zvyšku na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej cyklohexánom obsahujúcim 30% etylacetátu a po rozotretí v diizopropylétere sa získa 1,2 g produktu.

Teplota topenia: 141,1 až 141,6 °C, [α]²°ο= + 15,8° (c = 1, dichlórmetán).

Príklad 14 (Ä)-5-(Metoxymetyl)-3-[6-(5,5,5-trifluór-4(Ä)-hydroxypentyl)-l,2-benzizoxazol-3-yl]oxazolidin-2-ón

Zmes 1,0 g (0,0026 mol) trans-(Ä)-5-(metoxymetyl-3-[6-(5,5,5-trifluór-4(Ä)-hydroxy-l-pentenyl)-l,2-benzizoxazol-3-yl]oxazolidin-2-ónu v 30 ml etanolu sa hydrogenuje počas 30 minút v prítomností 0,22 g 5 % paládia na uhlí s obsahom vody 50 %. Po filtrácii sa filtrát zahustí pri zníženom tlaku. Po chromatografii zvyšku na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej dichlórmetánom obsahujúcim 1,5 % metanolu a po rozotretí v zmesi petroléteru a diizopropyléteru sa získa 0,88 g produktu. Teplota topenia: 129,0 až 129,4 °C, [a]²⁰ _D= + 4,9 (c = 1, dichlórmetán).

Príklad 15 (Ä)-5-Hydroxymetyl-3-[6-(5,5,5-4(R)-hydroxypentyl)-l,2-benzizoxazol-3-yl]oxazolidin-2-ón

K roztoku 0,495 g (1,27 mmol) (Ä)-5-(metoxymetyl)-3-[6-(5,5,5-trifluór-4(R)-hydroxypentyl)-1,2-benzizoxazol7

SK 281934 Β6

-3-yl]oxazolidin-2-ónu v 5 ml dichlórmetánu sa po kvapkách pridá pri teplote 0 °C 3,8 ml (3,8 mmol) 1 M roztoku bromidu boritého v dichlórmetáne. Po dvoch hodinách sa reakčná zmes zriedi dichlórmetánom a jej pH sa upraví zriedeným amoniakom až na dosiahnutie mierne zásaditej oblasti. Organická fáza sa oddelí, vysuší nad síranom sodným a odparí. Po chromatografii na stĺpci silikagélu s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu a po rozotretl v etylacetáte sa získa 0,12 g produktu. Teplota topenia: 135,1 až 136,2 “C, [a]²⁰ _D= 0,0° (c = 1, metanol).

Príklad 16 (S)-5-Metoxymetyl-3-[6-(fenylmetoxy)-l,2-benzizotiazol-3 -yl] -oxazolidin-2-ón

16.1. 6-(Fenylmetoxy)-1,2-benzizotiazol-3-amín

Zmes 13,2 g (0,058 mol) 2-fluór-4-(fenylmetoxy)benzonitrilu a 1,85 g (0,058 mol) síry v 15 ml (0,58 mol) amoniaku a 50 ml metylénglykolu sa zahrieva v autokláve pri teplote 100 °C počas 5 hodín. Metylénglykol sa potom odparí pri zníženom tlaku. Zmes sa vytrepe dichlórmetánom, nerozpustený podiel sa odfiltruje a filtrát sa zbaví rozpúšťadla odparením pri zníženom tlaku. Produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 60 : 40. Po druhom prečistení s použitím chromatografie na stĺpci silikagélu a elučnej sústavy tvorenej zmesou diizopropyléteru a metanolu v objemovom pomere 99 : 1 sa získa 1,7 g produktu. Teplota topenia: 158 °C.

16.2. Etyl-[6-(fenylmetoxy)-1,2-benzizotiazol-3-yl]karbamát

Použitím spôsobu podľa príkladu 1.6. sa získa 1,19 g etyl[6-fenylmetoxy)-l,2-benzizotiazol-3-yl]karbamátu z 1,28 g (0,005 mol) 6-(fenylmetoxy)-l,2-benzizotiazol-3amínu.

Teplota topenia: 149 až 150 °C.

16.3. (5)-5-Metoxymetyl-3-[6-(fenylmetoxy)-l ,2-benzizotiazol-3-yl]oxazolidin-2-ón

Použitím spôsobu opísaného v príklade 1.7. sa získa 0,4g (5j-5-metoxymetyl-3-[6-(fenylmetoxy)-l,2-benzizotiazol-3-yl]-oxazolidin-2-ónu z 0,57 g (1,73 mmol) etyl-[6-(fenylmetoxy)-l,2-benzizotiazol-3-yl]karbamátu, 0,29 g (2,2 mmol) (Ä)-4-metoxymctyl-l,3-dioxolan-2-ónu a 24 mg (0,17 mmol) uhličitanu draselného.

Teplota topenia: 105 až 106 °C, [a]²°D= + 9,9° (c = 1, metanol).

Príklad 17 (S)-5-Metoxymetyl-3-[6-(4,4_>4-trifluórbutoxy)-l,2-benzizotiazol-3-yl]oxazolidin-2-ón

17.1. (S)-5-Metoxymetyl-3-(6-hydroxy-l ,2-benzizotiazol-3-yl)-oxazolidin-2-ón

K roztoku 2,10 g (5,67 mmol) (5)-5-metoxymetyl-3-[6-(fenylmetoxy)-l ,2-benzizotiazol-3-yl]oxazolidin-2-ónu v 76 ml dichlóretánu, ochladenému na teplotu -8 °C, sa v priebehu 4 hodín pridá 8,7 ml (68 mmol) dimetylanilinu a 6,9 g (0,051 mol) chloridu hlinitého v troch podieloch. Zmes sa naleje do ľadovej vody a produkt sa extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a zahustí pri zníženom tlaku. Po chromatografickom prečistení na stĺpci silikagélu s použitím elučnej sústavy tvorenej dichlórmetánom a metanolom v objemovom pomere 99 : 1 a po rozotretí v diizopropylétere sa získa

1,4 g produktu.

Teplota topenia: 142 až 142,5 °C.

17.2. (S)-5-Metoxymetyl-3-[6-(4,4,4-trifluórbutoxy )-1,2-

-benzizotiazol-3-yl]oxazolidin-2-ón

Použitím spôsobu opísaného v príklade 3 sa získa 0,42 g (S)-5-metoxymetyl-3-[6-(4,4,4-trifluórbutoxy)-l,2-benzizotiazol-3-yl]oxazolidin-2-ónu z 0,4 g (1,43 mmol) (5)-5 -metoxymetyl-3 -(6-hydroxy-1,2-benzizotiazol-3-yl)oxazolidin-2-ónu, 0,34 g (1,25 mmol) 4,4,4-trifluórbutylbromidu a 0,42 g (3,1 mmol) uhličitanu draselného v 8 ml acetonitrilu.

Teplota topenia: 78 až 79 °C, [α]²°η= ⁺ 8,9° (c = 1, metanol).

V nasledujúcej tabuľke sú zhrnuté niektoré zlúčeniny podľa vynálezu s ich fyzikálnymi charakteristikami.

Konfigurácia R alebo/a S, ako aj 5R alebo/a 5S sa vzťahuje na oxazolidinónový heterocyklus a konfigurácia 3 R, 3S a 4R sa vzťahuje na reťazec R².

Č.	X	R'	r^!	koifigvxii	T.L f C)	l^alo c=i ; CH,C1,
1	0	Me	Bn-0	í	92,0-92,2	-9,6’
1	0	Xe	Bn-0	s	92,0-92,1	+8,6’
3	0	Ma	H-0	s	151,4-151,5	-14,2'*
4	0	Me	H-0	s	148,7-148,8	+14,2*’
5	0	Me	F,C-CH0H-(CH,),-0	3Ä.5R	147,0.. ..	+16,6
6	0	te		J	106,0-107,2	-7,5'
7	0	H	H-0	S	226-228	+18,I*'
8	0	K	Bn-0	Jf	146.3-168,8	-14,0·
9	0	H	FtC(CH«hO	s	159,6-159,9	+12,1’
10	0	Ma	P,C-(CH,),-0	s	120,4-120,5	+8,7’
11	0	Ma	F,C-(CK,),-0	J!	132-133	-11,2’
12	0	Mb	3-ei-Bn-O	R	143,5-144,1	Λ5' .
13	0	Ha	4-Cl-Bn-O	R	178,7	-8,6'
14	0	Me	4-F-Bn-O	i'	145,8-146,0	-8,6'
15	0	Ha	4-ΚΟ,-Βη-Ο	í	189,9-190,0	-M'
1$	0	Me	F,C-CH-CH-CH.-0	R.trana	120,8-121,1	-8,7'
17	0	Me	CH,·(CH,) 1.0	í	92,1-92,2	-10,0’
18	0	Me	CH,-0-(CH,),-0	J	94-95	9,7·
19	0	Me	CH,-CH	t	79,2-79,4	-5,4·
20	0	Me	FiC-CHOK-CH;cn-at	«Ι,Ά, tma	141,1-141,6	+15,8·
21	0	Me	FjC-CHOH-CH,CH-CH	1X,SS, trus	130,1-130,3	+21,2·
22	0	Me	F,C-CHOH-(CH,),	4R.5R	129,0-129,4	+4,9*
23	0	Me	F,C-CB0H-(CH4,	4R.5S	111,3-111,7	+19,8·
24	0	H	F,C-CHOH-(CH,),	4R.JR	135,1-136,2	0,0·
25	0	Me	Ph-CH=C3	S, tma	167,2	+2,7
2L	0	Me	B>-CH*CH	H.cis	53-5B	-3,1’

Tabuľka (pokračovanie)

č.	x	R'	R¹	koaflgurácú	T.t (X)	(«ID® c-i ; CH,C1*
27	0	M·	pn-cH,-cK,	Λ	88,0-88,2	-8,9'
28	0	M·	FiC-fCH^v-CH-CH	Ä, cis	67,0	-7,4'
??	0	M·	T-»C-(CH,),-CH-CH	S, cis	«7,1-57,8	+«,»·
30	0	M·		R	7«,7-7«,8	-7,9»
31	0	MC	F»C-fCJhK	S	71,5-72,1	+7,8»
32	s	Ma	Bn-o	Ä	104-105	-10.2·”
33	s	M·	Bn-0	S	105-10«	+9.9·”
34	s	M·	f.c-choh-ich^-o	3R.5R	80-82	♦14.9·”
35	s	M·	nC-CHÔH-(CM>l ,-Ο	3R,SS	98-99	+35,2·”
	s	H·		Ä	79-80	-9.7·”
37	s	Ma	. F,C-(CN,U-0	S	78—79	+8,9·”
31	NM·	ÚV	H-C	Ä	50-55	-32.8·”
39	NM·	H·	H-0	5	50-55	♦33,8·”
40	NM·	M·	Bn-0	Λ	116-11?	-26.1·”
JĽL	NM·	Ma	Bn-0	S	116-117	+26.1·”
42	NM·	M?	FaC-ÍCH,),-0	Ä	104-105	-21.8·”
43	NM·	J»·		S	103-104	+25.6·”
44	NM·	M·	F»C-«0K-(CN,K-0	3R.SR	135-134	o,o·”
45	NM·	M·	F,C-C80H-(CH,),-0	3R,SS	98-100	+4B,0·”
4«	NH	Me	F,C-(CK,K-0	Λ	184,7-185.0	-10.5·’
V	JSL	JJe.	—r .c-tenú,-o	£	184,9-185.3

* c-1; DunetyiiuIfoxMJ

Mctanoi

Zlúčeniny podľa vynálezu sa podrobili farmakologickým testom umožňujúcim stanoviť ich schopnosť inhibovať monoamín-oxidázu A a monoamín-oxidázu B.

Meranie aktivít MAO-A a MAO-B in vitro sa uskutočnilo s použitím zdroja enzýmov tvoreného homogenizátom krysieho mozgu metódou, ktorú opísali C. Fowler a M. Strolin-Benedetti v J. Neurochem., 40,1534 - 1541 (1983).

Štandardné stanovenie spočíva v homogenizácii krysieho mozgu v 20 objemoch 0,1 M fosfátového pufra (pH = = 7,4) a v predinkubácii 100 μΐ získaného homogenizátu (5 mg tkaniva) pri teplote 37 počas 20 minút v neprítomnosti alebo v prítomnosti rôznych koncentrácií skúmaného inhibítora. Reakcia sa naštartuje pridaním [^l4C]serotonínu ([¹⁴C]5HT, finálna koncentrácia 152 μΜ) v prípade merania aktivity MAO-A alebo [^l4C]fenyletylamínu ([^l4C]PEA, finálna koncentrácia 8 μΜ) v prípade merania aktivity MAO-B, vo finálnom objeme 500 μΐ. Po 5 minútach inkubácie v prípade [^I4C]5HT a 1 minúte inkubácie v prípade [¹⁴C]PEA sa reakcia preruší pridaním 200 μΐ 4 N kyseliny chlorovodíkovej. Rádioaktívne metabolity z oxidačnej deaminácie sa oddelia od netransformovaného substrátu extrakciou v organickej fáze a kvantitatívne vyhodnotia zmeraním aktivity.

Inhibičné aktivity proti MAO-A a MAO-B sú dané inhibičnými konštantami Ki (MAO-A) a Ki (MAO-B).

V prípade zlúčenín podľa vynálezu sa hodnoty Ki (MAO-A) pohybujú medzi 15 nM a hodnotami vyššími ako 1 μΜ, zatiaľ čo hodnoty Ki (MAO-B) sa pohybujú medzi 1 nM a hodnotami vyššími ako 1 μΜ.

Niektoré zlúčeniny podľa vynálezu sú selektívnymi inhibítormi MAO-B, pričom pomer Ki(MAO-A)/Ki(MAOB) môže mať hodnotu asi 10³.

Ostatné zlúčeniny sú však zmesovými inhibítormi MAO-A a MAO-B, pričom pomer Ki(MAO-A)/Ki(MAOB) môže byť nižší ako 10.

Získané výsledky ukazujú, že zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu použiť na prípravu liečiv so selektívnym inhibičným účinkom proti MAO-B alebo so zmesovým inhibičným účinkom proti MAO-A a MAO-B, pričom tieto liečivá nachádzajú použitie v terapii, predovšetkým pri liečení depresívnych stavov rôznych charakterov, senilných depresívnych psychóz, hypobúlie, sociálnych fóbií, porúch nálady, ďalej na celkové zlepšenie výkonu mozgu, na prevenciu a liečenie neurodegeneratívnych chorôb, medzi ktoré patrí Parkinsonova choroba, Alzheimerova choroba a všetky poruchy pamäti, ako aj pri liečení úzkosti, záchvatov paniky a pri liečení závislosti a príznakov odvykania spojených s konzumáciou tabaku, alkoholu alebo/a drog a pri liečení straty apetítu.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu použiť v kombinácii s pomocnými látkami vo forme farmaceutických kompozícií zodpovedajúcich perorálnemu, parenterálnemu alebo rektálnemu podaniu, napríklad vo forme tabliet, dražé, kapsúl, roztokov, suspenzií a čapíkov.

V rámci perorálneho podania môže podaná dávka účinnej látky dosiahnuť 50 mg/kg/deň ,a to v jedinom podaní alebo v niekoľkých podaniach. V rámci parenterálneho podania a rektálneho podania môže podaná dávka účinnej látky dosiahnuť 10 mg/kg/deň, a to v jedinom podaní alebo v niekoľkých podaniach.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Deriváty 5-(hydroxymetyl)oxazolidin-2-ónu všeobecného vzorca (I) ktorom

4,4,4-trifluór-3-hydroxybutylovú alebo 4,4,4-trifluórbut-2-enylovú skupinu, alebo ii) skupinu -CH=CH-R⁴ alebo skupinu -CH₂-CH₂-R⁴, kde R⁴ znamená atóm vodíka alebo fenylovú, 3,3,3-trifluórpropylovú alebo 3,3,3-trifluór-2-hydroxypropylovú skupinu, vo forme enantiomérov alebo diastereoizomérov alebo zmesí týchto rôznych foriem vrátane racemických zmesí.

2. Deriváty 5-(hydroxymetyl)oxazolidin-2-ónu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že

R² znamená skupinu R³O, v ktorej R³ znamená buď atóm vodíka alebo benzylovú skupinu prípadne substituovanú atómom halogénu alebo nitroskupinou alebo metyléndioxyskupinou, alebo metoxyetylovú, butylovú, 4,4,4-trifluórbutylovú, 4,4,4-trifluór-3-hydroxybutylovú alebo 4,4,4-trifluórbut-2-enylovú skupinu, vo forme enantiomérov alebo diastereoizomérov alebo zmesí týchto rôznych foriem vrátane racemických zmesí.

3. Deriváty 5-(hydroxymetyl)oxazolidin-2-ónu všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že

R¹ znamená metylovú skupinu alebo atóm vodíka a

4. Deriváty 5-(hydroxymetyl)oxazolidin-2-ónu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že

X znamená atóm kyslíka,

R¹ znamená metylovú skupinu alebo atóm vodíka a

R² znamená

5. Deriváty 5-(hydroxymetyl)oxazolidin-2-ónu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že

X znamená atóm kyslíka,

R¹ znamená metylovú skupinu alebo atóm vodíka a

4.4.4- trifluórbutoxylovú alebo 4,4,4-trifluór-3-hydroxybutoxylovú skupinu, vo forme enantiomérov alebo diastereoizomérov alebo zmesí týchto rôznych foriem, vrátane racemických zmesí.

6. (5)-5-Metoxymetyl-3-[6-(4,4,4-trifluórbutoxy)-l,2-benzizoxazol-3-yl]oxazolidín-2-ón.

7. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom

X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry alebo skupinu NR, kde R znamená atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, R¹ znamená metylskupinu,

R² znamená skupinu R³O, v ktorej R³ znamená buď atóm vodíka alebo benzylovú skupinu prípadne substituovanú atómom halogénu alebo nitroskupinou alebo metyléndioxyskupinou, alebo metoxyetylovú, butylovú, 4,4,4-trifluórbutylovú, 4,4,4-trifluór-3-hydroxybutylovú alebo 4,4,4-trifluórbut-2-enylovú skupinu, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II)

NHCOCE!

uvedie do reakcie s jedným z izomérov 4(Ä) alebo 4(5) 4-metoxymetyl-l,3-dioxolan-2-ónu vzorca (IHa) v prítomnosti uhličitanu draselného za vzniku izoméru 5(5) alebo 5(7?) zlúčeniny vzorca (la) (la), ktorý sa debenzyluje katalytickou hydrogenáciou alebo pri použití Lewisovej kyseliny za vzniku izoméru 5(5) alebo 5(Λ) zlúčeniny vzorca (Ib), R¹ = CH₃ (Ib) r^x - ch_{3 t} korý sa uvedie do reakcie buď so zlúčeninou vzorca R³Y, v ktorom R³ má význam uvedený v nároku 1 s výnimkou významov zahrnujúcich atóm vodíka a nesubstituovanú benzylovú skupinu a Y znamená odštiepiteľnú skupinu, akou je atóm chlóru alebo atóm brómu alebo tozyloxyskupinu, v prítomnosti uhličitanu draselného, alebo so zlúčeninou vzorca R³OH, v ktorom R³ má uvedený význam, v prítomnosti trifenylfosfínu a dietylazodikarboxylátu za vzniku izomérov 5(5) alebo 5(Ä) zlúčenín vzorca a zlúčeniny, v ktorých X = NCH₃, sa prípadne uvedú do reakcie s benzoylperoxidom za vzniku zlúčenín vzorca (I)h, v

8. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ znamená atóm vodíka a X a R² majú uvedené významy, vyznačujúci sa tým, že sa etyl6-fenylmetoxy-l,2-benzizoxazol-3-karbamát vzorca (II)

NHCOCE1 uvedie do reakcie s jedným z izomérov 4(5) alebo 4(Ä) 4·

-fenyImetoxymetyl-l,3-dioxolan-2-ónu vzorca(Illb) dlíb) v prítomnosti uhličitanu draselného za vzniku izoméru 5(7?) alebo 5(5) zlúčeniny vzorca (VI)

SK 281934 Β6 (VI) I

Bn-benzyl (V) ktorý sa debenzyluje katalytickou hydrogenáciou za vzniku izoméru 5(7?) alebo 5(S) zlúčeniny vzorca (lb), R' = H (lb) R¹ · ktorý sa potom uvedie do reakcie so zlúčeninou vzorca R³Y, v ktorom R³ má uvedený význam pre všeobecný vzorec (I) s výnimkou významu zahrnujúceho atóm vodíka a Y znamená odštiepiteľnú skupinu, akou je atóm chlóru alebo atóm brómu alebo tozyloxyskupina, v prítomnosti uhličitanu draselného, za vzniku izomérov 5(7?) alebo 5(5) zlúčenín vzorca (Ic), R¹ = H

O (ic) R¹ - a.

9. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom

R¹ znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu a

R² znamená skupinu -CH=CH-R⁴ alebo -CH₂-CH₂-R⁴, kde R⁴ znamená atóm vodíka, fenylovú, 3,3,3-trifluórpropylovú alebo 3,3,3-trifluór-2-hydroxypropylovú skupinu, vyznačujúci že sa zlúčenina vzorca (lb), R' = CH₃ (lb) uvedie do reakcie s anhydridom kyseliny trifluórmetánsulfónovej, následne sa takto získaná zlúčenina vzorca (IV) (rv) uvedie do reakcie s tributylvinylcínom v prítomnosti chloridu lítneho a tetrakis(trifenylfosíin)paládiom, potom sa zlúčenina vzorca (Id) (M) uvedie do reakcie s ozónom a potom s dimetylsulfidom a zlúčenina vzorca (V) sa uvedie do reakcie s trifenylfosfóniumjodidom vzorca R⁴CH₂PPh3⁺ľ, v ktorom R⁴ má uvedený význam pre všeobecný vzorec (I) s výnimkou významu tvoreného atómom vodíka, v prítomnosti uhličitanu draselného, a následne sa zlúčenina vzorca (Ie) (Ie) redukuje vodíkom v prítomnosti katalyzátora za vzniku zlúčeniny vzorca (If) (It), v ktorom R⁴ má uvedený význam, a napokon sa táto zlúčenina uvedie do reakcie s bromidom boritým za vzniku zlúčeniny vzorca (I)g.

(ig)

10. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že je tvorené zlúčeninou všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.

11. Farmaceutická kompozícia, vyznačuj úca sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 v kombinácii s príslušnou pomocnou látkou.