DE102015012050A1 - Verbindungen als ASIC-Inhibitoren und deren Verwendungen - Google Patents

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, und pharmazeutisch unbedenkliche Zusammensetzungen davon, die sich als ASIC-Inhibitoren eignen.

Description

  • TECHNISCHES GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen, die als Inhibitoren säuresensitiver Innenkanäle (ASIC, für engl. acid sensing ion channels) geeignet sind. Die Erfindung stellt auch pharmazeutisch unbedenkliche Zusammensetzungen, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen, und Verfahren zur Verwendung dieser Zusammensetzungen bei der Behandlung verschiedener Störungen bereit.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • ASIC-Kanäle sind Protonen-gegatete, spannungsinsensitive Kationenkanäle, die durch extrazelluläre Azidose aktiviert werden. ASICs gehören zu einer Superfamilie, die auch Degenerine (DEG) und epitheliale Natriumkanäle (ENaC) enthält. Alle Mitglieder innerhalb der ENaC/DEG/ASIC-Superfamilie besitzen die gleiche Topologie mit innerhalb der Zelle befindlichen N- und C-Termini und einer großen Cystein-reichen extrazellulären Domäne. Bei Nagern kodieren vier Gene mindestens sechs verschiedene ASIC-Untereinheiten, ASIC1a, ASIC2a, ASIC2b, ASIC3 und ASIC4. ASICs arbeiten als Trimere und leiten vor allem Na+. Homomeres ASIC1a und menschliches ASIC1b sowie ASIC1a/2b-Heteromere weisen auch eine geringe Permeabilität für Ca2+ auf. Die Aminosäuresequenzen von ASIC-Untereinheiten sind zwischen den Spezies gut konserviert. Zum Beispiel weisen Maus-ASIC1a und das menschliche ASIC1a mehr als 99% Aminosäuresequenzidentität aus.
  • ASICs werden in Neuronen hoch exprimiert, sind aber auch in nicht-neuronalen Geweben vorhanden. ASIC1a sowie ASIC2a und b werden im zentralen Nervensystem weit verbreitet exprimiert, während fast alle Untereinheiten in sensorischen Neuronen des peripheren Nervensystems vorhanden sind. In peripheren sensorischen Neuronen hat man ASICs auf Zellkörpern und sensorischen Endigungen gefunden, wo sie anscheinend für Nozizeption und Mechanoperzeption wichtig sind. In zentralen Neuronen hat man ASICs auf Zellkörpern, Dendriten und an Dendriten-Domenfortsätzen gefunden und vorgeschlagen, dass sie zur synaptischen Plastizität beitragen. ASICs werden durch extrazelluläre Azidose aktiviert und ihre Aktivierung induziert neuronale Depolarisation, die manchmal mit einem direkten und indirekten Ca2+-Eintritt durch spannungsgegatete Calciumkanäle einhergeht. Die ASIC-Aktivierung kann einer Modulation durch extrazelluläre Alkalose, intrazellulären pH-Wert, Neuropeptide, Polyamine, Kationen, Arachidonsäure, Lactat, Stickoxid, ATP, Serotonin und exogene Modulatoren, wie Toxine aus Giften, PcTx, APETx2, MitTx und Mambalgin-1, unterliegen.
  • Man hat ASICs mit mehreren physiologischen Prozessen, wie Nozizeption, Mechanoperzeption, Blutdruckregulation, synaptische Funktion und Plastizität, in Zusammenhang gebracht. Immer mehr Hinweise deuten auf eine Beteiligung von ASICs an Angst- und depressionsbedingten Störungen. Ein gemeinsames Merkmal bei neuropathologischen Zuständen ist eine Azidose, zu der es durch Ischämie, Entzündung, Stoffwechsel oder synaptische Übertragung kommt. Eine Azidose tötet Nervenzellen ab und man hat ASICs mit der Vermittlung von säureinduzierter Neurotoxizität bei neurologischen Störungen, wie ischämischer Schlaganfall, Epilepsie, multiple Sklerose, Chorea Huntington, Morbus Parkinson und Rückenmarksverletzung, in Zusammenhang gebracht. Darüber hinaus wird bei vielen Arten von Gehirntumoren die ASIC-Expression nach oben reguliert, was auf eine mögliche Rolle von ASICs bei der Tumorpathophysiologie hindeutet.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Es wurde jetzt herausgefunden, dass Verbindungen dieser Erfindung und pharmazeutisch unbedenkliche Zusammensetzungen davon als Inhibitoren von ASIC wirksam sind. Solche Verbindungen haben die allgemeine Formel I:
    Figure DE102015012050A1_0001
    oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon, wobei jedes aus Ring A, Ring B, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, Ra, m, n und p wie in Ausführungsformen hierin definiert und beschrieben ist.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung und pharmazeutisch unbedenkliche Zusammensetzungen davon eignen sich zur Behandlung einer Mehrzahl von Krankheiten, Störungen oder Zuständen im Zusammenhang mit ASIC. Zu solchen Krankheiten, Störungen oder Zuständen gehören die hierin beschriebenen.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG BESTIMMTER AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • 1. Allgemeine Beschreibung von Verbindungen der Erfindung
  • Unter bestimmten Aspekten stellt die vorliegende Erfindung Inhibitoren von ASIC bereit. Unter bestimmten Aspekten stellt die vorliegende Erfindung Inhibitoren von ASIC1a bereit. In einigen Ausführungsformen beinhalten solche Verbindungen diejenigen der hier beschriebenen Formeln oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon, wobei jede Variable wie hier definiert und beschrieben ist.
  • 2. Verbindungen und Definitionen
  • Verbindungen dieser Erfindung beinhalten die vorstehend allgemein beschriebenen und werden durch die hier offenbarten Klassen, Unterklassen und Spezies weiter veranschaulicht. Wie hier verwendet, sollen die folgenden Definitionen gelten, es sei den, es ist anders angegeben. Für Zwecke dieser Erfindung werden die chemischen Elemente gemäß dem Periodensystem der Elemente, CAS-Version, Handbook of Chemistry und Physics, 75. Ausgb., identifiziert. Darüber hinaus sind allgemeine Prinzipien der organischen Chemie in ”Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999 und ”March's Advanced Organic Chemistry”, 5. Ausgb., Hrsg.: Smith, M. B. und March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001 beschrieben, deren gesamter Inhalt hiermit durch Bezugnahme aufgenommen werden.
  • Der Begriff ”aliphatisch” oder ”aliphatische Gruppe”, wie er hier verwendet wird, bedeutet eine geradkettige (d. h. unverzweigte) oder verzweigte, substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffkette, die vollständig gesättigt ist oder die eine oder mehrere ungesättigte Einheiten enthält, oder einen monocyclischen Kohlenwasserstoff oder bicyclischen Kohlenwasserstoff, der vollständig gesättigt ist oder der eine oder mehrere ungesättigte Einheiten enthält, der aber nicht aromatisch ist (hierin auch als ”Carbocyclus”, ”cycloaliphatisch” oder ”Cycloalkyl” bezeichnet), der einen einzigen Anheftungspunkt an den Rest des Moleküls aufweist. Sofern es nicht anders angegeben ist, enthalten aliphatische Gruppen 1–6 aliphatische Kohlenstoffatome. In einigen Ausführungsformen enthalten aliphatische Gruppen 1–5 aliphatische Kohlenstoffatome. In anderen Ausführungsformen enthalten aliphatische Gruppen 1–4 aliphatische Kohlenstoffatome. In noch anderen Ausführungsformen enthalten aliphatische Gruppen 1–3 aliphatische Kohlenstoffatome und in noch anderen Ausführungsformen enthalten aliphatische Gruppen 1–2 aliphatische Kohlenstoffatome. In einigen Ausführungsformen bezieht sich ”cycloaliphatisch” (oder ”Carbocyclus” oder ”Cycloalkyl”) auf einen monocyclischen C3-C6-Kohlenwasserstoff, der vollständig gesättigt ist oder der eine oder mehrere ungesättigte Einheiten enthält, der aber nicht aromatisch ist, der einen einzigen Anheftungspunkt an den Rest des Moleküls besitzt. Beispielhafte aliphatische Gruppen sind lineare oder verzweigte, substituierte oder unsubstituierte C1-C8-Alkyl-, C2-C8-Alkenyl-, C2-C8-Akinylgruppen und Hybride davon, wie (Cycloalkyl)alkyl, (Cycloalkenyl)alkyl oder (Cycloalkyl)alkenyl.
  • Der Begriff ”Niederalkyl” bezieht sich auf eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe. Beispielhafte Niederalkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl und tert-Butyl.
  • Der Begriff ”Niederhalogenalkyl” bezieht sich auf eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist.
  • Der Begriff ”Heteroatom” bedeutet ein oder mehrere aus Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff oder Phosphor (einschließlich jeder beliebigen oxidierten Form von Stickstoff, Schwefel oder Phosphor, der quaternisierten Form eines beliebigen basischen Stickstoffs oder eines substituierbaren Stickstoffs eines heterocyclischen Rings, z. B. N (wie in 3,4-Dihydro-2H-pyrolyl), NH (wie in Pyrrolidinyl) oder NR+ (wie in N-substituiertem Pyrrolidinyl)).
  • Der Begriff ”ungesättigt”, wie er hier verwendet wird, bedeutet, dass eine Einheit eine oder mehrere ungesättigte Einheiten aufweist.
  • Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff ”zweiwertige gesättigte oder ungesättigte, gerade oder verzweigte C1-8- (oder C1-6-)Kohlenwasserstoffkette” auf zweiwertige Alkylen-, Alkenylen- und Alkinylenketten, die gerade oder verzweigt sind, wie hierin definiert.
  • Der Begriff ”Alkylen” bezieht sich auf eine zweiwertige Alkylgruppe. Eine ”Alkylenkette” ist eine Polymethylengruppe, d. h. -(CH2)n-, wobei n eine positive ganze Zahl, vorzugsweise von 1 bis 6, von 1 bis 4, von 1 bis 3, von 1 bis 2 oder von 2 bis 3, ist. Eine substituierte Alkylenkette ist eine Polymethylengruppe, in der ein oder mehrere Methylen-Wasserstoffatome durch einen Substituenten ersetzt sind. Geeignete Substituenten sind u. a. die nachstehend für eine substituierte aliphatische Gruppe beschriebenen.
  • Der Begriff ”Alkenylen” bezieht sich auf eine zweiwertige Alkenylgruppe. Eine substituierte Alkenylenkette ist eine Polymethylengruppe, die mindestens eine Doppelbindung enthält, in der ein oder mehrere Wasserstoffatome durch einen Substituenten ersetzt sind. Geeignete Substituenten sind u. a. die nachstehend für eine substituierte aliphatische Gruppe beschriebenen.
  • Der Begriff ”Halogen” bedeutet F, Cl, Br oder I.
  • Der Begriff ”Aryl”, allein oder als Teil eines größeren Einheit verwendet, wie in ”Aralkyl”, ”Aralkoxy” oder ”Aryloxyalkyl”, bezieht sich auf monocyclische und bicyclische Ringsysteme mit insgesamt fünf bis vierzehn Ringgliedern, wobei mindestens einen Ring in dem System aromatisch ist und wobei jeder Ring in dem System drei bis sieben Ringglieder enthält. Der Begriff ”Aryl” wird austauschbar mit dem Begriff ”Arylring” verwendet. In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung bezieht sich ”Aryl” auf ein aromatisches Ringsystem. Beispielhafte Arylgruppen sind Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, Anthracyl und dergleichen, die gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten enthalten. Ebenfalls in den Umfang des Begriffs ”Aryl”, wie er hierin verwendet wird, fällt eine Gruppe, in der ein aromatischer Ring mit einem oder mehreren nicht-aromatischen Ringen kondensiert ist, wie Indanyl, Phthalimidyl, Naphthimidyl, Phenanthridinyl oder Tetrahydronaphthyl und dergleichen.
  • Die Begriffe ”Heteroaryl” und ”Heteroar-”, allein oder als Teil einer größeren Einheit verwendet, z. B. ”Heteroaralkyl” oder ”Heteroaralkoxy”, beziehen sich auf Gruppen mit 5 bis 10 Ringatomen, vorzugsweise 5, 6 oder 9 Ringatomen; die 6, 10 oder 14 gemeinsame π-Elektronen in einer zyklischen Anordnung besitzen; und zusätzlich zu Kohlenstoffatomen von eins bis fünf Heteroatome besitzen. Der Begriff ”Heteroatom” bezieht sich auf Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel und beinhaltet jede beliebige oxidierte Form von Stickstoff oder Schwefel und jede beliebige quaternäre Form eines basischen Stickstoffs. Heteroarylgruppen sind u. a. ohne Einschränkung Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolizinyl, Purinyl, Naphthyridinyl und Pteridinyl. Die Begriffe ”Heteroaryl” und ”Heteroar-”, wie sie hier verwendet werden, beinhalten auch Gruppen, in denen ein heteroaromatischer Ring an einen oder mehrere Aryl-, cycloaliphatische oder Heterocyclyl-Ringe kondensiert ist, wobei der Rest oder Anheftungspunkt sich an dem heteroaromatischen Ring befindet. Nicht einschränkende Beispiele sind u. a. Indolyl, Isoindolyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Dibenzofuranyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, 4H-Chinolizinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl und Pyrido[2,3-b]-1,4-oxazin-3(4H)-on. Eine Heteroarylgruppe ist gegebenenfalls mono- oder bicyclisch. Der Begriff ”Heteroaryl” wird austauschbar mit den Begriffen ”Heteroarylring”, ”Heteroarylgruppe” oder ”heteroaromatisch” verwendet, wobei jeder dieser Begriffe Ringe beinhaltet, die gegebenenfalls substituiert sind. Der Begriff ”Heteroaralkyl” bezieht sich auf eine Alkylgruppe, die mit einem Heteroaryl substituiert ist, wobei die Alkyl- und Heteroaryl-Anteile unabhängig voneinander gegebenenfalls substituiert sind.
  • Wie hier verwendet, werden die Begriffe ”Heterocyclus”, ”Heterocyclyl”, ”heterocyclischer Rest” und ”heterocyclischer Ring” austauschbar verwendet und beziehen sich auf eine stabile 5- bis 7-gliedrige monocyclische oder 7-10-gliedrige bicyclische heterocyclische Einheit, die entweder gesättigt oder partiell ungesättigt ist und zusätzlich zu Kohlenstoffatomen ein oder mehrere, vorzugsweise ein bis vier, Heteroatome, wie vorstehend definiert, aufweist. Wenn er in Bezug auf ein Ringatom eines Heterocyclus verwendet wird, beinhaltet der Begriff ”Stickstoff” einen substituierten Stickstoff. Zum Beispiel ist in einem gesättigten oder partiell ungesättigten Ring mit 0-3 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, der Stickstoff N (wie in 3,4-Dihydro-2H-pyrrolyl), NH (wie in Pyrrolidinyl) oder +NR (wie in N-substituiertem Pyrrolidinyl).
  • Ein heterocyclischer Ring kann an seine anhängende Gruppe an jedem beliebigen Heteroatom oder Kohlenstoffatom gebunden werden, das zu einer stabilen Struktur führt, und jedes beliebige der Ringatome kann gegebenenfalls substituiert sein. Beispiele für solche gesättigten oder partiell ungesättigten heterocyclischen Reste sind u. a. ohne Einschränkung Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Pyrrolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Decahydrochinolinyl, Oxazolidinyl, Piperazinyl, Dioxanyl, Dioxolanyl, Diazepinyl, Oxazepinyl, Thiazepinyl, Morpholinyl und Chinuclidinyl. Die Begriffe ”Heterocyclus”, ”Heterocyclyl”, ”Heterocyclylring”, ”heterocyclische Gruppe”, ”heterocyclische Einheit” und ”heterocyclischer Rest” werden hier austauschbar verwendet und beinhalten auch Gruppen, in denen ein Heterocyclylring mit einem oder mehreren Aryl-, Heteroaryl- oder cycloaliphatischen Ringen kondensiert ist, wie Indolinyl, 3H-Indolyl, Chromanyl, Phenanthridinyl oder Tetrahydrochinolinyl, wobei der Rest oder Anheftungspunkt sich an dem Heterocyclylring befindet. Eine Heterocyclylgruppe ist gegebenenfalls mono- oder bicyclisch. Der Begriff ”Heterocyclylalkyl” bezieht sich auf eine Alkylgruppe, die mit einem Heterocyclyl substituiert ist, wobei die Alkyl- und Heterocyclyl-Anteile gegebenenfalls unabhängig substituiert sind.
  • Wie hier verwendet, der bezieht sich der Begriff ”partiell ungesättigt” auf eine Ringeinheit, die mindestens eine Doppel- oder Dreifachbindung enthält. Der Begriff ”partiell ungesättigt” soll Ringe mit mehreren ungesättigten Stellen umfassen, soll aber nicht Aryl- oder Heteroaryl-Einheiten, wie hierin definiert, beinhalten.
  • Wie hierin beschrieben, enthalten bestimmte Verbindungen der Erfindung ”gegebenenfalls substituierte” Einheiten. Im Allgemeinen bedeutet der Begriff ”substituiert”, gleich, ob ihm Begriff ”gegebenenfalls” vorangestellt ist oder nicht, dass ein oder mehrere Wasserstoffe der bezeichneten Einheit durch einen geeigneten Substituenten ersetzt worden sind. ”Substituiert” gilt für einen oder mehrere Wasserstoffe, die aus der Struktur entweder explizit oder implizit
    Figure DE102015012050A1_0002
    gegeben ist, besitzt eine ”gegebenenfalls substituierte” Gruppe einen geeigneten Substituenten an jeder substituierbaren Position der Gruppe, und wenn mehr als eine Position in einer beliebigen gegebenen Struktur mit mehr als einem aus einer angegebenen Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert ist, ist der Substituent an jeder Position entweder der gleiche oder ein anderer. Kombinationen von Substituenten, die von dieser Erfindung vorgesehen werden, sind vorzugsweise diejenigen, die zur Bildung stabiler oder chemisch möglicher Verbindungen (ihren. Der Begriff ”stabil”, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf Verbindungen, die im Wesentlichen nicht verändert werden, wenn sie Bedingungen unterworfen werden, die ihre Produktion, ihren Nachweis und, in bestimmten Ausführungsformen, ihre Gewinnung, Reinigung und Verwendung für einen oder mehrere der hier offenbarten Zwecke ermöglichen.
  • Geeignete einwertige Substituenten an einem substituierbaren Kohlenstoffatom einer ”gegebenenfalls substituierten” Gruppe sind unabhängig Deuterium; Halogen; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4R°, -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4Ph, die gegebenenfalls mit R° substituiert sind; -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph, die gegebenenfalls mit R° substituiert ist; -CH=CHPh, die gegebenenfalls mit R° substituiert ist; -(CH2)0-4O(CH2)0-1-pyridyl, die gegebenenfalls mit R° substituiert ist; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR°, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 gerades oder verzweigtes Alkylen)O-N(R°)2 oder -(C1-4 gerades oder verzweigtes Alkylen)C(O)O-N(R°)2, wobei jedes R° gegebenenfalls substituiert ist, wie nachstehend definiert, und unabhängig gleich Wasserstoff, eine C1-6 aliphatische Gruppe, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6-gliedriger Heteroarylring) oder ein 5-6-gliedriger gesättigter, partiell ungesättigter oder Arylring mit 0-4 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, ist, oder, ungeachtet der vorstehenden Definition, zwei unabhängige Vorkommen von R°, die zusammengenommen mit ihre (m/n) dazwischen liegenden Atom(en) einen 3-12-gliedrigen gesättigten, partiell ungesättigten oder Aryl- mono- oder bicyclischen Ring mit 0-4 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, bilden, der gegebenenfalls substituiert ist, wie nachstehend definiert.
  • Geeignete einwertige Substituenten an R° (oder dem Ring, der gebildet wird, indem zwei unabhängige Vorkommen von R° mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengenommen werden) sind unabhängig Deuterium, Halogen, -(CH2)0-2R•, -(HalogenR•), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR•, -(CH2)0-2CH(OR•)2; -O(HalogenR•), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R•, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR•, -(CH2)0-2SR•, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR•, -(CH2)0-2NR• 2, -NO2, -SiR• 3, -OSiR• 3, -C(O)SR•, -(C1-4 gerades oder verzweigtes Alkylen)C(O)OR• oder -SSR•, wobei jedes R• unsubstituiert ist oder, wenn ”Halogen” vorangestellt ist, nur mit einem oder mehreren Halogenen substituiert ist und unabhängig ausgewählt ist aus einer C1-4-aliphatischen Gruppe, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph oder einem 5-6-gliedrigen gesättigten, partiell ungesättigten oder Arylring mit 0-4 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel. Geeignete zweiwertige Substituenten an einem gesättigten Kohlenstoffatom von R° beinhalten =O und =S.
  • Zu geeigneten zweiwertigen Substituenten an einem gesättigten Kohlenstoffatom einer ”gegebenenfalls substituierten” Gruppe gehören die Folgenden: =O, =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*2)}2-3O- oder -S(C(R*2))2-3S-, wobei jedes unabhängige Vorkommen von R* ausgewählt ist aus Wasserstoff, einem C1-6-aliphatischen Rest, der wie nachstehend definiert substituiert ist, oder einem unsubstituierten 5-6-gliedrigen gesättigten, partiell ungesättigten oder Arylring mit 0-4 Heteroatomen, die unabhängig aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt werden. Geeignete zweiwertige Substituenten, die an vicinale substituierbare Kohlenstoffatome einer ”gegebenenfalls substituierten” Gruppe gebunden sind, beinhalten: -0(CR*2)2-3O-, wobei jedes unabhängige Vorkommen von R* ausgewählt ist aus Wasserstoff, einem C1-6 aliphatischen Rest, der gegebenenfalls wie nachstehend definiert substituiert ist, oder einem unsubstituierten 5-6-gliedrigen gesättigten, partiell ungesättigten oder Arylring mit 0-4 Heteroatomen, die unabhängig aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt werden.
  • Geeignete Substituenten der aliphatischen Gruppe von R* sind u. a. Halogen, -R•, -(HalogenR•), -OH, -OR•, -O(HalogenR•), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR•, -NH2, -NHR•, -NR• 2 oder -NO2, wobei jedes R• unsubstituiert ist oder, wenn ”Halogen” vorangestellt ist, nur mit einem oder mehreren Halogenen substituiert ist und unabhängig ein C1-4-aliphatischer Rest, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph oder ein 5-6-gliedriger gesättigter, partiell ungesättigter oder Arylring mit 0-4 Heteroatomen ist, die unabhängig aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt werden.
  • Geeignete Substituenten an einem substituierbaren Stickstoff einer ”gegebenenfalls substituierten” Gruppe beinhalten -R✝, -NR✝2, -C(O)R✝, -C(O)OR✝, -C(O)C(O)R✝, -C(O)CH2C(O)R✝, -S(O)2R✝, -S(O)2NR✝ 2, -C(S)NR✝ 2, -C(NH)NR✝2 oder -N(Rt)S(O)2R✝; wobei jedes R✝ unabhängig Wasserstoff, ein C1-6-aliphatischer Rest, der gegebenenfalls wie nachstehend definiert substituiert ist, unsubstituiertes -OPh oder ein unsubstituierter 5-6-gliedriger gesättigter, partiell ungesättigter oder Arylring mit 0-4 Heteroatomen ist, die unabhängig aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt werden, oder, ungeachtet der vorstehenden Definition, zwei unabhängige Vorkommen von R✝, zusammengenommen mit ihre (m/n) dazwischen liegenden Atom(en), einen unsubstituierten 3-12-gliedrigen gesättigten, partiell ungesättigten oder Aryl-mono- oder bicyclischen Ring mit 0-4 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, bilden.
  • Geeignete Substituenten an der aliphatischen Gruppe von R✝ sind unabhängig Halogen, -R•, -(HalogenR•), -OH, -OR•, -O(HalogenR•), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR•, -NH2, -NHR•, -NR• 2 oder -NO2, wobei jedes R unsubstituiert oder, wenn ”Halogen” vorqangestellt ist, nur mit einem oder mehreren Halogenen substituiert ist und unabhängig eine C1-4-aliphatische Gruppe, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph oder ein 5-6-gliedriger gesättigter, partiell ungesättigter oder Arylring mit 0-4 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen beziehen sich die Begriffe ”gegebenenfalls substituiert”, ”gegebenenfalls substituiertes Alkyl”, ”gegebenenfalls substituiert ”gegebenenfalls substituiertes Alkenyl”, ”gegebenenfalls substituiertes Alkinyl”, ”gegebenenfalls substituierte carbocyclische Gruppe”, ”gegebenenfalls substituiertes Aryl”, ”gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl”, ”gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe” und jede beliebige andere gegebenenfalls substituierte Gruppe, wie hier verwendet, auf Gruppen, die substituiert oder unsubstituiert sind durch unabhängiges Ersetzen von einem, zwei oder drei oder mehr der Wasserstoffatome daran durch typische Substituenten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:
    -F, -Cl, -Br, -I, Deuterium,
    -OH, geschütztes Hydroxy, Alkoxy, Oxo, Thiooxo,
    -NO2, -CN, CF3, N3,
    -NH2, geschütztes Amino, -NH-Alkyl, -NH-Alkenyl, -NH-Alkinyl, -NH-Cycloalkyl, -NH-Aryl, -NH-Heteroaryl, -NH-heterocyclische Gruppe, -Dialkylamino, -Diarylamino, –Diheteroarylamino,
    –O-Alkyl, -O-Alkenyl, -O-Alkinyl, -O-Cycloalkyl, -O-Aryl, -O-Heteroaryl, -O-heterocyclischer Rest,
    -C(O)-Alkyl, -C(O)-Alkenyl, -C(O)-Alkinyl, -C(O)-Carbocyclyl, -C(O)-Aryl, -C(O)-Heteroaryl, -C(O)-Heterocyclyl,
    -CONH2, -CONH-Alkyl, -CONH-Alkenyl, -CONH-Alkinyl, -CONH-Carbocyclyl, -CONH-Aryl, -CONH-Heteroaryl, -CONH-Heterocyclyl,
    -OCO2-Alkyl, -OCO2-Alkenyl, -OCO2-Alkinyl, -OCO2-Carbocyclyl, -OCO2-Aryl, -OCO2-Heteroaryl, -COC2-Heterocyclyl, -OCONH2, -OCONH-Alkyl, -OCONH-Alkenyl, -OCONH- Alkinyl, -OCONH-Carbocyclyl, -OCONH-Aryl, -OCONH-Heteroaryl, -OCONH-Heterocyclyl,
    -NHC(O)-Alkyl, -NHC(O)-Alkenyl, -NHC(O)-Alkinyl, -NHC(O)-Carbocyclyl,
    -NHC(O)-Aryl, -NHC(O)-Heteroaryl, -NHC(O)-Heterocyclyl, -NHCO2-Alkyl, -NHCO2-Alkenyl, -NHCO2-Alkinyl, -NHCO2-Carbocyclyl, -NHCO2-Aryl, -NHCO2-Heteroaryl, -NHCO2-Heterocyclyl, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-Alkyl, -NHC(O)NH-Alkenyl, -NHC(O)NH-Alkenyl, -NHC(O)NH-Carbocyclyl, -NHC(O)NH-Aryl, -NHC(O)NH-Heteroaryl, -NHC(O)NH-Heterocyclyl, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-Alkyl, -NHC(S)NH-Alkenyl, -NHC(S)NH-Alkinyl, -NHC(S)NH-Carbocyclyl, -NHC(S)NH-Aryl, -NHC(S)NH-Heteroaryl, -NHC(S)NH-Heterocyclyl, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-Alkyl, -NHC(NH)NH-Alkenyl, -NHC(NH)NH-Alkenyl, -NHC(NH)NH-Carbocyclyl, -NHC(NH)NH-Aryl, -NHC(NH)NH-Heteroaryl, -NHC(NH)NH-Heterocyclyl, -NHC(NH)-Alkyl, -NHC(NH)-Alkenyl, -NHC(NH)-Alkenyl, -NHC(NH)-Carbocyclyl, -NHC(NH)-Aryl, -NHC(NH)-Heteroaryl, -NHC(NH)-Heterocyclyl,
    -C(NH)NH-Alkyl, -C(NH)NH-Alkenyl, -C(NH)NH-Alkinyl, -C(NH)NH-Carbocyclyl, -C(NH)NH-Aryl, -C(NH)NH-Heteroaryl, -C(NH)MH-Heterocyclyl,
    -S(O)-Alkyl, -S(O)-Alkenyl, -S(O)-Alkinyl, -S(O)-Carbocyclyl, -S(O)-Aryl, -S(O)-Heteroaryl, -S(O)-Heterocyclyl -SO2NH2, -SO2NH-Alkyl, -SO2NH-Alkenyl, -SO2NH-Alkinyl, -SO2NH-Carbocyclyl, -SO2NH-Aryl, -SO2NH-Heteroaryl, -SO2NH-Heterocyclyl,
    -NHSO2-Alkyl, -NHSO2-Alkenyl, -NHSO2-Alkinyl, -NHSO2-Carbocyclyl, -NHSO2-Aryl, -NHSO2-Heteroaryl, -NHSO2-Heterocyclyl,
    -CH2NH2, -CH2SO2CH3,
    -Mono-, Di- oder Trialkylsilyl,
    -Alkyl, -Alkenyl, -Alkinyl, -Aryl, -Arylalkyl, -Heteroaryl, -Heteroarylalkyl, -Heterocycloalkyl, -Cycloalkyl, -carbocyclischer Rest, -heterocyclischer Rest, Polyalkoxyalkyl, Polyalkoxy, -Methoxymethoxy, -Methoxyethoxy, -SH, -S- Alkyl, -S- Alkenyl, -S- Alkinyl, -S-Carbocyclyl, -S-Aryl, -S-Heteroaryl, -S-Heterocyclyl oder Methylthiomethyl.
  • Zweiwertige Gruppen beinhalten jede Gruppe in beiden Richtungen. Zum Beispiel beinhaltet die Gruppe ”-SO2NH-” zwischen Gruppe X und Gruppe Y sowohl X-SO2NH-Y als auch Y-SO2NH-X.
  • Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff ”pharmazeutisch unbedenkliches Salz” auf diejenigen Salze, die im Rahmen einer vernünftigen medizinischen Beurteilung für die Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Menschen und niederen Tieren ohne übermäßige Toxizität, Reizung, allergische Reaktion und dergleichen geeignet sind und die einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis entsprechen. Pharmazeutisch unbedenkliche Salze sind im Stand der Technik bekannt. Zum Beispiel beschreiben S. M. Berge et al. pharmazeutisch unbedenkliche Salze ausführlich in J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1–19, das hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist. Pharmazeutisch unbedenkliche Salze der Verbindungen dieser Erfindung beinhalten diejenigen, die von geeigneten anorganischen und organischen Säuren und Basen stammen. Beispiele für pharmazeutisch unbedenkliche nichttoxische Säureadditionssalze sind Salze einer Aminogruppe, die mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Perchlorsäure, oder mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure oder Malonsäure, oder unter Verwendung anderer im Stand der Technik bekannter Verfahren, wie Ionenaustausch, gebildet werden. Andere pharmazeutisch unbedenkliche Salze sind u. a. Adipat-, Alginat-, Ascorbat-, Aspartat-, Benzolsulfonat-, Benzoat-, Bisulfat-, Borat-, Butyrat-, Camphorat-, Camphersulfonat-, Citrat-, Cyclopentanpropionat-, Digluconat-, Dodecylsulfat-, Ethansulfonat-, Formiat-, Fumarat-, Glucoheptonat-, Gycerophosphat-, Gluconat-, Hemisulfat-, Heptanoat-, Hexanoat-, Hydroiodid-, 2-Hydroxyethansulfonat-, Lactobionat-, Lactat-, Laurat-, Laurylsulfat-, Malat-, Maleat-, Malonat-, Methansulfonat-, 2-Naphthalinsulfonat-, Nicotinat-, Nitrat-, Oleat-, Oxalat-, Palmitat-, Pamoat-, Pektinat-, Persulfat-, 3-Phenylpropionat-, Phosphat-, Pivalat-, Propionat-, Stearat-, Succinat-, Sulfat-, Tartrat-, Thiocyanat-, p-Toluolsulfonat-, Undecanoat-, Valeratsalze und dergleichen.
  • Salze, die von geeigneten Basen stammen, sind u. a. Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Ammonium- und N+(C1-4alkyl)4-Salze. Beispielhafte Alkali- oder Erdalkalimetallsalze beinhalten Natrium, Lithium, Kalium, Calcium, Magnesium und dergleichen. Weitere pharmazeutisch unbedenkliche Salze beinhalten, falls erforderlich, nichttoxische Ammonium-, quaternäre Ammonium- und Aminkationen, die mit Gegenionen, wie Halogenid, Hydroxid, Carboxylat, Sulfat, Phosphat, Nitrat, Niederalkylsulfonat und Arylsulfonat gebildet werden.
  • Sofern es nicht anders angegeben ist, sollen hierin dargestellte Strukturen auch alle isomeren (z. B. enantiomeren, diastereomeren und geometrischen (oder Konformations-)) Formen der Struktur beinhalten; zum Beispiel die R- und S-Konfigurationen für jedes asymmetrische Zentrum, Z- und E-Doppelbindungsisomere und Z- und E-Konformationsisomere. Daher werden einzelne stereochemische Isomere sowie enantiomere, diastereomere und geometrische (oder Konformations-)Gemische der vorliegenden Verbindungen vom Umfang der Erfindung mit umfasst. Sofern es nicht anders angegeben ist, fallen alle tautomeren Formen der Verbindungen der Erfindung in den Umfang der Erfindung.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff ”Tautomer” jedes von zwei oder mehreren Isomeren einer Verbindung, die miteinander im Gleichgewicht vorkommen und durch Wanderung eines Atoms oder einer Gruppe innerhalb des Moleküls leicht ineinander übergehen. Tautomere sind Konstitutionsisomere organischer Verbindungen, die sich durch eine als Tautomerisierung bezeichnete chemische Reaktion leicht ineinander umwandeln. Diese Reaktion führt in der Regel zu einer formalen Wanderung eines Wasserstoffatoms oder Protons, begleitet vom Umklappen einer Einfachbindung und einer angrenzenden Doppelbindung (z. B., und in keiner Weise auf dieses Beispiel beschränkt, werden Verbindungen der folgenden Tautomere von der Erfindung in Betracht gezogen
    Figure DE102015012050A1_0003
  • Zusätzlich sollen hierin dargestellte Strukturen, sofern nicht anders angegeben, auch Verbindungen mit einschließen, die sich nur durch die Anwesenheit von einem oder mehreren isotopisch angereicherten Atomen unterscheiden. Zum Beispiel fallen Verbindungen mit den vorliegenden Strukturen, die den Ersatz von Wasserstoff durch Deuterium oder Tritium oder den Ersatz eines Kohlenstoffatoms durch ein an 13C oder 14C angereichertes Kohlenstoffatom beinhalten, in den Umfang dieser Erfindung. In einigen Ausführungsformen umfasst die Gruppe ein oder mehrere Deuteriumatome.
  • Es ist außerdem beabsichtigt, dass eine Verbindung der Formel I isotopmarkierte Formen davon beinhaltet. Eine isotopmarkierte Form einer Verbindung der Formel I ist identisch mit dieser Verbindung, abgesehen von der Tatsache, dass ein oder mehrere Atome der Verbindung durch ein Atom oder Atome mit einer Atommasse oder Massenzahl ersetzt worden sind, die sich von der Atommasse oder Massenzahl des Atoms, das normalerweise natürlich vorkommt, unterscheidet. Beispiele für Isotope, die leicht im Handel erhältlich sind und die in eine Verbindung der Formel I durch gut bekannte Verfahren eingebracht werden können, sind u. a. Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Fluor und Chlor, zum Beispiel 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F bzw. 36Cl. Eine Verbindung der Formel I, ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz von einem davon, die/das ein oder mehrere der vorstehend genannten Isotope und/oder andere Isotope anderer Atome enthält, soll einen Teil der vorliegenden Erfindung darstellen. Eine isotopmarkierte Verbindung der Formel I kann auf eine Reihe vorteilhafter Weisen eingesetzt werden kann. Zum Beispiel ist eine isotopmarkierte Verbindung der Formel I, in die zum Beispiel ein radioaktives Isotop, wie 3H oder 14C, eingebracht worden ist, für Medikamenten- und/oder Substrat-Gewebeverteilungsassays geeignet. Diese Radioisotope, d. h. Tritium (3H) und Kohlenstoff-14 (14C), sind aufgrund von einfacher Herstellung und ausgezeichneter Nachweisbarkeit besonders bevorzugt. Der Einbau schwererer Isotope, zum Beispiel Deuterium (2H), in eine Verbindung der Formel I hat therapeutische Vorteile aufgrund der höheren Stoffwechselbeständigkeit dieser isotopmarkierten Verbindung. Eine höhere Stoffwechselbeständigkeit zeigt sich direkt in einer höheren Halbwertszeit in vivo oder niedrigeren Dosierungen, was unter den meisten Umständen eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellte. Eine isotopmarkierte Verbindung der Formel I kann in der Regel mittels Durchführung der Verfahren hergestellt werden, die in den Syntheseschemata und der zugehörigen Beschreibung im Beispielteil und im Herstellungsteil im vorliegenden Text offenbart sind, wobei ein nicht-isotopmarkierter Reaktant durch einen leicht erhältlichen isotopmarkierten Reaktanten ersetzt wird.
  • Deuterium (2H) kann ebenfalls in eine Verbindung der Formel I zu dem Zweck eingebracht werden, den oxidativen Stoffwechsel der Verbindung durch den primären kinetischen Isotopeffekt zu manipulieren. Beim primären kinetischen Isotopeffekt handelt es sich um eine Veränderung der Geschwindigkeit einer chemischen Reaktion, die sich durch den Austausch von Isotopenkernen ergibt, was wiederum durch die Veränderung in den Grundzustandsenergien bewirkt wird, die für die Bildung einer kovalenten Bindung nach diesem isotopischen Austausch erforderlich sind. Der Austausch eines schwereren Isotops führt in der Regel zu einer Senkung der Grundzustandsenergie für eine chemische Bindung und verursacht somit eine Verringerung der Rate einer geschwindigkeitsbestimmenden Bindungslösung. Wenn die Bindungslösung in oder in der Nähe einer Sattelpunktregion entlang der Koordinate einer Mehr-Produkte-Reaktion auftritt, können sich die Produktverteilungsverhältnisse erheblich verändern. Zur Erläuterung sei gesagt: Wenn Deuterium an ein Kohlenstoffatom an einer nicht austauschbaren Position gebunden ist, sind Geschwindigkeitsunterschiede von kM/kD = 2–7 üblich. Wenn dieser Geschwindigkeitsunterschied erfolgreich auf eine Verbindung der Formel I angewendet wird, die für Oxidation empfänglich ist, kann das Profil dieser Verbindung in vivo drastisch modifiziert werden und zu verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften führen.
  • Bei der Entdeckung und Entwicklung von Therapeutika ist der Fachmann in der Lage, pharmakokinetische Parameter zu optimieren, während wünschenswerte in vitro-Eigenschaften beibehalten werden. Es lässt sich vernünftigerweise annehmen, dass viele Verbindungen mit schlechten pharmakokinetischen Profilen einem oxidativen Stoffwechsel unterliegen. Derzeit verfügbare in vitro-Lebermikrosomenassays liefern wertvolle Informationen über den Verlauf dieses Typs des oxidativen Metabolismus, was wiederum die rationale Gestaltung deuterierter Verbindungen der Formel I mit verbesserter Beständigkeit durch Resistenz gegenüber einem solchen oxidativen Stoffwechsel ermöglicht. Signifikante Verbesserungen in den pharmakokinetischen Profilen von Verbindungen der Formel I werden dadurch erhalten und können quantitativ als Steigerungen der Halbwertszeit (t/2) in vivo, Konzentration bei maximaler therapeutischer Wirkung (Cmax), Fläche unter der Dosis-Wirkungs-Kurve (AUC) und F; sowie als verringerte Clearance, Dosis und Materialkosten ausgedrückt werden.
  • Das Folgende soll das Vorstehende veranschaulichen: Eine Verbindung der Formel I, die mehrere mögliche Stellen für einen Angriff des oxidativen Stoffwechsels besitzt, zum Beispiel Benzyl-Wasserstoffatome und Wasserstoffatome, die an ein Stickstoffatom gebunden sind, wird als eine Reihe von Analoga hergestellt, in denen verschiedene Kombinationen von Wasserstoffatomen durch Deuteriumatome ersetzt sind, so dass einige, die meisten oder alle dieser Wasserstoffatome durch Deuteriumatome ersetzt worden sind. Halbwertszeit-Bestimmungen ermöglichen eine günstige und genaue Bestimmung des Ausmaßes des Ausmaßes, in dem die Verbesserung der Resistenz gegenüber dem oxidativen Stoffwechsel verbessert wurde. Auf diese Weise wird bestimmt, dass die Halbwertszeit der Parentalverbindung infolge dieses Typs des Deuterium-Wasserstoff-Austausches um bis zu 100% verlängert werden kann.
  • Deuterium-Wasserstoff-Austausch in einer Verbindung der Formel I kann auch dazu verwendet werden, eine vorteilhafte Modifikation des Metabolitspektrums der Ausgangsverbindung zu erreichen, um unerwünschte toxische Metaboliten zu verringern oder zu beseitigen. Wenn zum Beispiel ein toxischer Metabolit durch oxidative Spaltung einer Kohlenstoff-Wasserstoff(C-H)-Bindung entsteht, kann vernünftigerweise davon ausgegangen werden, dass das deuterierte Analog die Produktion des unerwünschten Metaboliten erheblich verringern oder beseitigen wird, sogar wenn die bestimmte Oxidation kein geschwindigkeitsbestimmender Schritt ist. Weitere Informationen zum Stand der Technik in Bezug auf Deuterium-Wasserstoff-Austausch lässt sich zum Beispiel in Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992–3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326–3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1–40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33 (10) 2927–2937, 1994 und Jarman et al. Carcinogenesis 16 (4), 683–688, 1993 finden.
  • Wie hierin verwendet, ist der Begriff ”Modulator” als eine Verbindung definiert, die mit messbarer Affinität an das Ziel bindet und/oder dieses hemmt. In bestimmten Ausführungsformen besitzt ein Modulator eine IC50 und/oder Bindungskonstante von weniger als etwa 50 μM, weniger als etwa 5 μM, weniger als etwa 1 μM, weniger als etwa 500 nM, weniger als etwa 100 nM oder weniger als etwa 10 nM.
  • Die Begriffe ”messbare Affinität” und ”hemmen messbar”, wie sie hier verwendet werden, bedeuten eine messbare Veränderung in der ASIC-Aktivität zwischen einer Probe, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eine Zusammensetzung davon und ASIC umfasst, und einer äquivalenten Probe, die ASIC in Abwesenheit der genannten Verbindung oder der Zusammensetzung davon umfasst.
  • Kombinationen von Substituenten und Variablen, die von dieser Erfindung in Betracht gezogen werden, sind nur solche, die zur Bildung stabiler Verbindungen führen. Der Begriff ”stabil”, wie hier verwendet, bezeichnet Verbindungen, die eine ausreichende Stabilität besitzen, dass die Herstellung möglich ist, und die die Unversehrtheit der Verbindung für einen ausreichenden Zeitraum aufrechterhält, dass sie für die hierin im einzelnen ausgeführten Zwecke (z. B. therapeutische oder prophylaktische Verabreichung an ein Individuum) geeignet ist.
  • Die Nennung einer Auflistung chemischer Gruppen in jeder beliebigen Definition einer Variable hierin beinhaltet Definitionen derjenigen Variablen als eine beliebige einzelne Gruppe oder Kombination von aufgeführten Gruppen. Die Nennung einer Ausführungsform für eine Variable hierin beinhaltet diese Ausführungsform als jede beliebige einzelne Ausführungsform oder in Kombination mit beliebigen anderen Ausführungsformen oder Teilen davon.
  • 3. Beschreibung beispielhafter Verbindungen
  • Unter einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I
    Figure DE102015012050A1_0004
    oder ein Tautomer oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon bereit, wobei:
    Ring A C5-10 Aryl, ein 3-8-gliedriger gesättigter oder partiell ungesättigter carbocyclischer Ring, ein 3-7-gliedriger heterocyclischer Ring mit 1-4 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, oder ein 5-6-gliedriger monocyclischer Heteroarylring mit 1-4 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, ist;
    jedes R1 unabhängig -R, Halogen, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, oder -N(R)2 ist;
    Ring B ein 3-7-gliedriger heterocyclischer Ring mit 1-4 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, oder ein 5-6-gliedriger monocyclischer Heteroarylring mit 1-4 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, ist;
    jedes R2 unabhängig -R, Halogen, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, oder -N(R)2 ist;
    Y gleich C oder N ist, wobei, wenn Y gleich N ist, R3 dann fehlt;
    R3 -R, Halogen, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, oder -N(R)2 ist;
    R4 -R, oder Halogen ist;
    R5 -R, oder Halogen ist;
    jedes Ra unabhängig Wasserstoff oder ein C1-6-aliphatischer Rest ist, von denen jeder gegebenenfalls substituiert ist;
    jedes R unabhängig Wasserstoff, ein C1-6-aliphatischer Rest, C5-10 Aryl, ein 3-8-gliedriger gesättigter oder partiell ungesättigter carbocyclischer Ring, ein 3-7-gliedriger heterocyclischer Ring mit 1-4 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, oder ein 5-6-gliedriger monocyclischer Heteroarylring mit 1-4 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, ist; von denen jedes gegebenenfalls substituiert ist; oder
    zwei Gruppen R an dem gleichen Atom mit dem Atom, an das sie gebunden sind, zusammengenommen werden, so dass ein C5-10 Aryl, ein 3-8-gliedriger gesättigter oder partiell ungesättigter carbocyclischer Ring, ein 3-7-gliedriger heterocyclischer Ring mit 1-4 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, oder ein 5-6-gliedriger monocyclischer Heteroarylring mit 1-4 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, gebildet wird; von denen jedes gegebenenfalls substituiert ist;
    m gleich 0, 1, oder 2 ist;
    n gleich 0, 1, oder 2 ist; und
    p gleich 0, 1, oder 2 ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist Ring A ist Ring A C5-10 Aryl, ein 3-8-gliedriger gesättigter oder partiell ungesättigter carbocyclischer Ring, ein 3-7-gliedriger heterocyclischer Ring mit 1-4 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, oder ein 5-6-gliedriger monocyclischer Heteroarylring mit 1-4 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist Ring A Phenyl, Naphthyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Adamantyl, Cyclooctyl, [3.3.0]Bicyclooctanyl, [4.3.0]Bicyclononanyl, [4.4.0]Bicyclodecanyl, [2.2.2]Bicyclooctanyl, Fluorenyl, Indanyl, Tetrahydronaphthyl, Acridinyl, Azocinyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiofuranyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benztriazolyl, Benztetrazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzimidazolinyl, Carbazolyl, NH-Carbazolyl, Carbolinyl, Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Decahydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2-Ditbiazinyl, Dihydrofuro[2,3-b]-tetrahydrofuran, Furanyl, Furazanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, 1H-Indazolyl, Indolenyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-Indolyl, Isoindolinyl, Isoindolenyl, Isobenzofuranyl, Isochromanyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Morpholinyl, Naphthyridinyl, Octahydroisochinolinyl, Oxadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl; 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Pyrimidinyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pteridinyl, Purinyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridooxazol, Pyridoimidazol, Pyridothiazol, Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chinuclidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, 6H-1,2,5-Thiadiazinyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4Thiadiazolyl, Thianthrenyl, Thiazolyl, Thienyl, Thienothiazolyl, Thienooxazolyl, Thienoimidazolyl, Thiophenyl, Triazinyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,5-Triazolyl, 1,3,4-Triazolyl, Oxetanyl, Azetidinyl oder Xanthenyl.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist Ring A Phenyl, Furanyl, Furazanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, 1H-Indazolyl, Indolenyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-Indolyl, Isoindolinyl, Isoindolenyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl; -1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Pyrimidinyl, Purinyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridooxazol, Pyridoimidazol, Pyridothiazol, Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Thienyl, Thienothiazolyl, Thienooxazolyl, Thienoimidazolyl, Thiophenyl, Triazinyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,5-Triazolyl oder 1,3,4-Triazolyl.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist Ring A Phenyl, Cyclopropyl, Cycopentyl, Cyclohexyl, Pyrazolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Oxytanyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Tetrahydronaphthalinyl oder Tetrahydroisochinolinyl.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist Ring A
    Figure DE102015012050A1_0005
  • In bestimmten Ausführungsformen ist Ring A
    Figure DE102015012050A1_0006
    Figure DE102015012050A1_0007
    Figure DE102015012050A1_0008
  • In bestimmten Ausführungsformen ist Ring B ein 5-gliedriger heterocyclischer Ring mit 1-4 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, oder ein 5-gliedriger monocyclischer Heteroarylring mit 1-4 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel; von denen jeder gegebenenfalls substituiert ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist Ring B Dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuran, Furanyl, Furazanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Morpholinyl, Oxadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl;- 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Pyrimidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Tetrahydrofuranyl, 6H-1,2,5-Thiadiazinyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4Thiadiazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Thiophenyl, Triazinyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,5-Triazolyl oder 1,3,4-Triazolyl.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist Ring B Imidazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl oder Pyrrolyl.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist Ring B
    Figure DE102015012050A1_0009
  • In bestimmten Ausführungsformen ist Ring B
    Figure DE102015012050A1_0010
  • In bestimmten Ausführungsformen ist Y gleich C.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist Y gleich N.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist R3 gleich H.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist R3 ein C1-6-aliphatischer Rest, C5-10 Aryl, ein 3-8-gliedriger gesättigter oder partiell ungesättigter carbocyclischer Ring, ein 3-7-gliedriger heterocyclischer Ring mit 1-4 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, oder ein 5-6-gliedriger monocyclischer Heteroarylring mit 1-4 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel; von denen jedes gegebenenfalls substituiert ist; oder R3 ist Halogen, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2, oder -N(R)2.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist R3 Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, geradkettiges oder verzweigtes Pentyl oder geradkettiges oder verzweigtes Hexyl, von denen jedes gegebenenfalls substituiert ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist R3 Phenyl, Naphthyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Adamantyl, Cyclooctyl, [3.3.0]Bicyclooctanyl, [4.3.0]Bicyclononanyl, [4.4.0]Bicyclodecanyl, [2.2.2]Bicyclooctanyl, Fluorenyl, Indanyl, Tetrahydronaphthyl, Acridinyl, Azocinyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiofuranyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benztriazolyl, Benztetrazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzimidazolinyl, Carbazolyl, NH-Carbazolyl, Carbolinyl, Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Decahydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2-Dithiazinyl, Dihydrofuro[2,3-B]tetrahydrofuran, Furanyl, Furazanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, 1H-Indazolyl, Indolenyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-Indolyl, Isoindolinyl, Isoindolenyl, Isobenzofuranyl, Isochromanyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Morpholinyl, Naphthyridinyl, Octahydroisochinolinyl, Oxadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl;- 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Pyrimidinyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pteridinyl, Purinyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridooxazol, Pyridoimidazol, Pyridothiazol, Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chinuclidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, 6H-1,2,5-Thiadiazinyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Thianthrenyl, Thiazolyl, Thienyl, Thienothiazolyl, Thienooxazolyl, Thienoimidazolyl, Thiophenyl, Triazinyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,5-Triazolyl, 1,3,4-Triazolyl, Oxetanyl, Azetidinyl oder Xanthenyl; von denen jedes gegebenenfalls substituiert ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist R3 Halogen, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R oder -N(R)2.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist R3 H; gegebenenfalls substituiertes C5-10 Aryl, ein gegebenenfalls substituierter 3-7-gliedriger heterocyclischer Ring mit 1-4 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel; Halogen; -CN; -OR oder -N(R)2.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist R3 gleich -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -N(Me)2, -OMe,
    Figure DE102015012050A1_0011
  • In bestimmten Ausführungsformen ist R4 gleich H.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist R4 ein C1-6-aliphatischer Rest, C5-10 Aryl, ein 3-8-gliedriger gesättigter oder partiell ungesättigter carbocyclischer Ring, ein 3-7-gliedriger heterocyclischer Ring mit 1-4 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, oder ein 5-6-gliedriger monocyclischer Heteroarylring mit 1-4 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel; von denen jedes gegebenenfalls substituiert ist, oder Halogen.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist R4 gleich H oder F.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist R5 gleich H.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist R5 ein C1-6-aliphatischer Rest, C5-10 Aryl, ein 3-8-gliedriger gesättigter oder partiell ungesättigter carbocyclischer Ring, ein 3-7-gliedriger heterocyclischer Ring mit 1-4 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, oder ein 5-6-gliedriger monocyclischer Heteroarylring mit 1-4 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel; von denen jedes gegebenenfalls substituiert ist, oder Halogen.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist R5 gleich H oder F.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist jedes Ra gleich H.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist jedes Ra ein C1-6-aliphatischer Rest, der gegebenenfalls substituiert ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist jedes Ra gleich H oder Me.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist Ring A, Ring B, R, R1, R2, R3, R4, R5, Ra, m, n und p jeweils wie vorstehend definiert und in Ausführungsformen, Klassen und Unterklassen vorstehend und hierin beschrieben, einzeln oder in Kombination.
  • In bestimmten Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I-a
    Figure DE102015012050A1_0012
    oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon bereit, wobei Ring A, Ring B, R, R1, R2, R3, R4, Ra, m, n und p jeweils wie vorstehend definiert und in Ausführungsformen, Klassen und Unterklassen vorstehend und hierin beschrieben, einzeln oder in Kombination, ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I-b
    Figure DE102015012050A1_0013
    oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon bereit, wobei Ring A, R, R1, R2, R4, Ra, m, n und p jeweils wie vorstehend definiert und in Ausführungsformen, Klassen und Unterklassen vorstehend und hierin beschrieben, einzeln oder in Kombination, ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I-c
    Figure DE102015012050A1_0014
    oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon bereit, wobei Ring A, R, R1, R2, R4, Ra, m, n und p jeweils wie vorstehend definiert und in Ausführungsformen, Klassen und Unterklassen vorstehend und hierin beschrieben, einzeln oder in Kombination, ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I-d
    Figure DE102015012050A1_0015
    oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon bereit, wobei Ring A, R, R1, R4, Ra, m und n jeweils wie vorstehend definiert und in Ausführungsformen, Klassen und Unterklassen vorstehend und hierin beschrieben, einzeln oder in Kombination, ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I-e
    Figure DE102015012050A1_0016
    oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon bereit, wobei Ring A, Ring B, R, R1, R2, R3, R4, R5, n und p jeweils wie vorstehend definiert und in Ausführungsformen, Klassen und Unterklassen vorstehend und hierin beschrieben, einzeln oder in Kombination, ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I-f
    Figure DE102015012050A1_0017
    oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon bereit, wobei Ring B, R, R1, R2, R3, R4, R5, n und p jeweils wie vorstehend definiert und in Ausführungsformen, Klassen und Unterklassen vorstehend und hierin beschrieben, einzeln oder in Kombination, ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I-g
    Figure DE102015012050A1_0018
    oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon bereit, wobei Ring A, R, R1, R2, R4, Ra, m, n und p jeweils wie vorstehend definiert und in Ausführungsformen, Klassen und Unterklassen vorstehend und hierin beschrieben, einzeln oder in Kombination, ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen stellt die Erfindung eine aus Tabelle 1 ausgewählte Verbindung bereit: Tabelle 1
    Figure DE102015012050A1_0019
    Figure DE102015012050A1_0020
    Figure DE102015012050A1_0021
    Figure DE102015012050A1_0022
    Figure DE102015012050A1_0023
    Figure DE102015012050A1_0024
    Figure DE102015012050A1_0025
    Figure DE102015012050A1_0026
    Figure DE102015012050A1_0027
    Figure DE102015012050A1_0028
    Figure DE102015012050A1_0029
    Figure DE102015012050A1_0030
    Figure DE102015012050A1_0031
  • In einigen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung, ausgewählt aus den vorstehend genannten, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon bereit.
  • Verschiedene Strukturdarstellungen können ein Heteroatom ohne eine gebundene Gruppe, einen gebundenen Rest, eine gebundene Ladung oder eine gebundenes Gegenion zeigen. Der Durchschnittsfachmann ist sich dessen bewusst, dass solche Darstellungen so gemeint sind, das sie darauf hindeuten, dass das Heteroatom an Wasserstoff gebunden ist (z. B. ist
    Figure DE102015012050A1_0032
    als
    Figure DE102015012050A1_0033
    zu verstehen).
  • In bestimmten Ausführungsformen wurden die Verbindungen der Erfindung gemäß den in den nachstehenden Beispielen bereitgestellten Schemata synthetisiert.
  • 4. Verwendungen, Formulierung und Verabreichung
  • Pharmazeutisch unbedenkliche Zusammensetzungen
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung eine Zusammensetzung bereit, enthaltend eine Verbindung dieser Erfindung oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Derivat davon und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, einen pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Vehikel. Die Menge an Verbindung in Zusammensetzungen dieser Erfindung ist derart, dass sie eine messbare Hemmung von ASIC oder einer Mutante davon in einer biologischen Probe oder in einem Patienten bewirkt. In bestimmten Ausführungsformen ist die Menge an Verbindung in Zusammensetzungen dieser Erfindung derart, dass sie eine messbare Hemmung von ASIC oder einer Mutante davon in einer biologischen Probe oder in einem Patienten bewirkt. In bestimmten Ausführungsformen wird eine Zusammensetzung dieser Erfindung zur Verabreichung an einen Patienten, der eine solche Zusammensetzung benötigt, formuliert.
  • Der Begriff ”Patient” oder ”Individuum”, wie hier verwendet, bedeutet ein Tier, vorzugsweise ein Säugetier und am stärksten bevorzugt einen Menschen.
  • Der Begriff ”pharmazeutisch unbedenklicher Träger, pharmazeutisch unbedenklicher Hilfsstoff oder pharmazeutisch unbedenkliches Vehikel” bezeichnet einen nichttoxischen Träger, einen nichttoxischen Hilfsstoff oder ein nichttoxisches Vehikel, der/das die pharmakologische Aktivität der Verbindung, mit der er/es formuliert ist, nicht zerstört. Pharmazeutisch unbedenkliche Träger, Hilfsstoffe oder Vehikel, die in den Zusammensetzungen dieser Erfindung verwendet werden, beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf Ionentauscher, Aluminiumoxid, Aluminiumstearat, Lecithin, Serumproteine, wie menschliches Serumalbumin, Puffersubstanzen, wie Phosphate, Glycin, Sorbinsäure, Kaliumsorbat, partielle Glycerid-Gemische gesättigter pflanzlicher Fettsäuren, Wasser, Salze oder Elektrolyte, wie Protaminsulfat, Dinatriumhydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat, Natriumchlorid, Zinksalze, kolloidale Kieselsäure, Magnesiumtrisilikat, Polyvinylpyrrolidon, Substanzen auf Cellulosebasis, Polyethylenglykol, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyacrylate, Wachse, Polyethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymere, Polyethylenglykol und Wollfett.
  • Ein ”pharmazeutisch unbedenkliches Derivat” bedeutet jede(s/r) beliebige nichttoxische Salz, Ester, Salz eines Esters oder andere Derivat einer Verbindung dieser Erfindung, das/der nach Verabreichung an einen Empfänger fähig ist, entweder direkt oder indirekt eine Verbindung dieser Erfindung oder einen inhibitorisch aktiven Metaboliten oder Rest davon bereitzustellen.
  • Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden oral, parenteral, durch Inhalationsspray, topisch, rektal, nasal, bukkal, vaginal oder über ein implantiertes Reservoir verabreicht. Der Begriff ”parenteral”, wie er hier verwendet wird, schließt subkutane, intravenöse, intramuskuläre, intraartikuläre, intrasynoviale, intrasternale, intrathekale, intrahepatische, intraläsionale und intrakraniale Injektions- oder Infusionstechniken ein. Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise oral, intraperitoneal oder intravenös verabreicht. Sterile injizierbare Formen der Zusammensetzungen dieser Erfindung beinhalten wässrige oder ölige Suspension. Diese Suspensionen werden gemäß im Stand der Technik bekannten Techniken unter Verwendung geeigneter Dispergier- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel formuliert. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbaren Lösung oder Suspension in einem nichttoxischen, parenteral unbedenklichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, z. B. als Lösung in 1,3-Butandiol, sein. Zu den unbedenklichen Vehikeln und Lösungsmitteln, die eingesetzt werden, gehören Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Darüber hinaus werden sterile fette Öle herkömmlicherweise als Lösungsmittel oder Suspendiermedium eingesetzt.
  • Zu diesem Zweck beinhaltet ein beliebiges eingesetztes mildes fettes Öl synthetische Mono- oder Diglyceride. Fettsäuren, wie Ölsäure und deren Glyceridderivate, sind für die Zubereitung injizierbarer Mittel geeignet, ebenso wie natürliche pharmazeutisch unbedenkliche Öle, wie Olivenöl oder Rizinusöl, insbesondere in ihren polyoxyethylierten Versionen. Diese Öllösungen oder -suspensionen enthalten auch ein langkettiges Alkohol-Verdünnungs- oder Dispergiermittel, wie Carboxymethylcellulose oder ähnliche Dispergiermittel, die üblicherweise bei der Formulierung pharmazeutisch unbedenklicher Dosierungsformen, einschließlich Emulsionen und Suspensionen, verwendet werden. Andere üblicherweise verwendete oberflächenaktive Mittel, wie Tweens, Spans, und andere Emulgatoren oder Bioverfügbarkeitsverstärker, die üblicherweise bei der Herstellung pharmazeutisch unbedenklicher fester, flüssiger oder anderer Dosierungsformen verwendet werden, können ebenfalls zum Zweck der Formulierung verwendet werden.
  • Pharmazeutisch unbedenkliche Zusammensetzungen dieser Erfindung werden oral in einer beliebigen oral unbedenklichen Dosierungsform verabreicht. Beispielhafte orale Dosierungsformen sind Kapseln, Tabletten, wässrige Suspensionen oder Lösungen. Im Fall von Tabletten für die orale Verwendung gehören zu üblicherweise verwendeten Trägern Lactose und Maisstärke. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, werden in der Regel ebenfalls hinzugefügt. Für die oralen Verabreichung in einer Kapselform gehören zu geeigneten Verdünnungsmitteln Lactose und getrocknete Maisstärke. Wenn wässrige Suspensionen für die orale Verwendung erforderlich sind, wird der Wirkstoff mit Emulgatoren und Suspendiermitteln kombiniert. Falls gewünscht, werden gegebenenfalls bestimmte Süß-, Geschmacks- oder Färbemittel ebenfalls hinzugefügt.
  • Alternativ werden pharmazeutisch unbedenkliche Zusammensetzungen dieser Erfindung in Form von Zäpfchen zur rektalen Verabreichung verabreicht. Diese können durch Mischen des Mittels mit einem geeigneten, nicht reizenden Excipienten hergestellt werden, der bei Raumtemperatur fest, aber bei Rektaltemperatur flüssig ist und deshalb im Rektum schmilzt und das Arzneimittel freisetzt. Zu solchen Substanzen gehören Kakaobutter, Bienenwachs und Polyethylenglykole.
  • Pharmazeutisch unbedenkliche Zusammensetzungen dieser Erfindung werden auch topisch verabreicht, insbesondere wenn das Ziel der Behandlung Bereiche oder Organe beinhaltet, die durch topische Anwendung leicht zugänglich sind, einschließlich Erkrankungen des Auges, der Haut oder des unteren Darmtrakts. Geeignete topische Formulierungen sind für jeden dieser Bereiche oder Organe leicht herzustellen.
  • Die topische Anwendung auf den unteren Intestinaltrakt kann in einer Rektalzäpfchenformulierung (siehe oben) oder in einer geeigneten Klistierformulierung erreicht werden. Topische Transdermalpflaster werden ebenfalls verwendet.
  • Für topische Anwendungen werden bereitgestellte pharmazeutisch unbedenkliche Zusammensetzungen in einer geeigneten Salbe formuliert, die den Wirkstoff in einem oder mehreren Trägern suspendiert oder gelöst enthält. Beispielhafte Träger für die topische Verabreichung von Verbindungen dieser sind Mineralöl, flüssige Rohvaseline, weiße Vaseline, Propylenglykol, Polyoxyethylen, Polyoxypropylen-Verbindung, Emulgierwachs und Wasser. Alternativ können bereitgestellte pharmazeutisch unbedenkliche Zusammensetzungen in einer geeigneten Lotion oder Creme formuliert werden, die die Wirkstoffe in einem oder mehreren pharmazeutisch unbedenklichen Trägern suspendiert oder gelöst enthält. Geeignete Träger sind u. a., sind aber nicht beschränkt auf Mineralöl, Sorbitanmonostearat, Polysorbat 60, Cetylesterwachs, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser.
  • Pharmazeutisch unbedenkliche Zusammensetzungen dieser Erfindung werden gegebenenfalls mittels Nasenaerosol oder Inhalation verabreicht. Solche Zusammensetzungen werden gemäß Techniken hergestellt, die auf dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierung bekannt sind, und werden als Lösungen in Kochsalzlösung unter Einsatz von Benzylalkohol oder anderen geeigneten Konservierungsmitteln, Absorptionsförderern, um die Bioverfügbarkeit zu verbessern, Fluorkohlenstoffen und/oder anderen herkömmlichen Lösungsvermittlungs- oder Dispergiermitteln zubereitet.
  • Am stärksten bevorzugt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Zusammensetzungen dieser Erfindung für die orale Verabreichung formuliert. Solche Formulierungen können mit oder ohne Nahrung verabreicht werden. In einigen Ausführungsformen werden pharmazeutisch unbedenkliche Zusammensetzungen dieser Erfindung ohne Nahrung verabreicht. In anderen Ausführungsformen werden pharmazeutisch unbedenkliche Zusammensetzungen dieser Erfindung mit Nahrung verabreicht.
  • Die Menge an Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die gegebenenfalls mit den Trägermaterialien kombiniert werden, um eine Zusammensetzung in einer Dosierungseinheitsform zu produzieren, variiert je nach dem behandelten Wirt, der bestimmten Verabreichungsweise. Vorzugsweise sollten bereitgestellte Zusammensetzungen so formuliert werden, dass eine Dosierung von zwischen 0,01–100 mg/kg Körpergewicht/Tag der Verbindung einem Patienten, der diese Zusammensetzungen erhält, verabreicht werden kann.
  • Es sollte auch selbstverständlich sein, dass ein spezifisches Dosierungs- und Behandlungsschema für jeden bestimmten Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängt, einschließlich der Aktivität der spezifischen eingesetzten Verbindung, des Alters, Körpergewichts, allgemeinen Gesundheitszustands, Geschlechts, der Ernährung, des Zeitpunkts der Verabreichung, der Ausscheidungsrate, der Arzneimittelkombination und der Beurteilung durch den behandelnden Arzt und des Schweregrads der bestimmten Krankheit, die behandelt wird. Die Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung in der Zusammensetzung hängt auch von der bestimmten Verbindung in der Zusammensetzung ab.
  • Verwendungen von Verbindunßen und pharmazeutisch unbedenklichen Zusammensetzungen
  • In bestimmten Ausführungsformen stellt die Erfindung ein Verfahren zur Hemmung oder zur Antagonisierung von ASIC in einem Patient oder in einer biologischen Probe bereit, umfassend den Schritt des Verabreichens einer Verbindung gemäß der Erfindung an den Patienten oder des In-Kontakt-Bringens der biologischen Probe mit dieser.
  • In bestimmten Ausführungsformen betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Erfindung und/oder deren physiologisch unbedenklicher Salze zum Modulieren oder Hemmen/Antagonisieren von ASIC. Der Begriff ”Modulation” bezeichnet eine beliebige Veränderung in der ASIC-vermittelten Signaltransduktion, die auf der Wirkung der spezifischen erfinderischen Verbindungen basiert, die in der Lage sind, mit dem ASIC-Ziel in einer Weise zu interagieren, die eine Erkennung, Bindung und Aktivierung möglich macht. Die Verbindungen sind durch eine solche hohe Affinität zu ASIC gekennzeichnet. In bestimmten Ausführungsformen sind die Substanzen hochselektiv für ASIC gegenüber den meisten anderen Kanälen, so dass eine ausschließliche und gerichtete Erkennung mit dem einzelnen ASIC-Ziel gewährleistet ist. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezieht sich der Begriff ”Erkennung” – ohne darauf beschränkt zu sein – auf einen beliebigen Typ der Wechselwirkung zwischen den spezifischen Verbindungen und dem Ziel, insbesondere kovalente oder nichtkovalente Bindung oder Zusammenlagerung, wie eine kovalente Bindung, hydrophobe/hydrophile Wechselwirkungen, van der Waals-Kräfte, Ionenpaare, Wasserstoffbindungen, Ligand-Rezeptor(Enzym-Hemmstoff)-Wechselwirkungen und dergleichen. Eine solche Zusammenlagerung kann auch die Anwesenheit anderer Moleküle, wie Peptide, Proteine oder Nukleotidsequenzen, umfassen. Die vorliegende Ionenkanal-Wechselwirkung ist durch hohe Affinität, hohe Selektivität und minimale oder sogar fehlende Kreuzreaktivität mit anderen Zielmolekülen gekennzeichnet, so dass ungesunde und schädliche Auswirkungen auf das behandelte Individuum ausgeschlossen sind.
  • In bestimmten Ausführungsformen betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Hemmung oder zur Antagonisierung von ASIC mit mindestens einer Verbindung der Formel (I) gemäß der Erfindung und/oder physiologisch unbedenklichen Salzen davon unter solchen Bedingungen, dass ASIC gehemmt/antagonisiert wird. In bestimmten Ausführungsformen ist das System ein zelluläres System. Das zelluläre System ist so definiert, dass es ein beliebiges Individuum ist, vorausgesetzt, dass das Individuum Zellen umfasst. Daher kann das zelluläre System aus der Gruppe mit Einzelzellen, Zellkulturen, Geweben, Organen und Tieren ausgewählt werden. In bestimmten Ausführungsformen wird das Verfahren zum Modulieren von ASIC in vitro durchgeführt. Die vorherige Lehre der vorliegenden Beschreibung im Hinblick auf Verbindungen der Formel (I), einschließlich aller Ausführungsformen davon, ist ohne Einschränkungen auf die Verbindungen gemäß Formel (I) und deren Salze gültig und anwendbar, wenn sie bei dem Verfahren zur Hemmung/Antagonisierung von ASIC verwendet werden. Die vorherige Lehre der vorliegenden Beschreibung im Hinblick auf Verbindungen der Formel (I), einschließlich aller Ausführungsformen davon, ist ohne Einschränkungen auf die Verbindungen gemäß der Formel (I) und deren Salze gültig und anwendbar, wenn sie bei dem Verfahren zur Hemmung/Antagonisierung von ASIC verwendet werden.
  • Bereitgestellte Verbindungen sind Inhibitoren/Antagonisten von ASIC und eignen sich daher zur Behandlung von einer oder mehreren Störungen, die mit der Aktivität von ASIC einhergehen. Daher stellt die vorliegende Erfindung in einigen Ausführungsformen ein Verfahren zur Behandlung einer ASIC-vermittelten Störung bereit, umfassend den Schritt der Verabreichung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder einer pharmazeutisch unbedenklichen Zusammensetzung davon an einen Patienten, der dessen bedarf.
  • Unter noch einem weiteren Aspekt wird ein Verfahren zur Behandlung oder Verringerung der Schwere von akutem, chronischem, neuropathischem oder entzündlichem Schmerz, Arthritis, Migräne, Cluster-Kopfschmerzen, Trigeminusneuralgie, Herpesneuralgie, allgemeinen Neuralgien, Epilepsie oder Epilepsiezuständen, neurodegenerativen Störungen, psychiatrischen Störungen, wie Angst und Depression, Myotonie, Arrhythmie, Bewegungsstörungen, neuroendokrinen Störungen, Ataxie, multipler Sklerose, Reizdarmsyndrom, Inkontinenz, viszeralem Schmerz, Osteoarthritisschmerz, postherpetischer Neuralgie, diabetischer Neuropathie, radikulärem Schmerz, Ischias, Rückenschmerz, Kopf- oder Halsschmerz, schwerem oder hartnäckigem Schmerz, nozizeptivem Schmerz, Durchbruchschmerz, Schmerz nach Chirurgie oder Krebsschmerz bereitgestellt, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung oder einer pharmazeutisch unbedenklichen Zusammensetzung, die eine Verbindung umfasst, an ein Individuum, das dessen bedarf. In bestimmten Ausführungsformen wird ein Verfahren zur Behandlung oder Verringerung der Schwere von akutem, chronischem, neuropathischem oder entzündlichem Schmerz bereitgestellt, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung oder einer pharmazeutisch unbedenklichen Zusammensetzung an ein Individuum, das dessen bedarf. In bestimmten anderen Ausführungsformen wird ein Verfahren zur Behandlung oder Verringerung der Schwere von radikulärem Schmerz, Ischias, Rückenschmerz, Kopfschmerz oder Nackenschmerz bereitgestellt, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung oder einer pharmazeutisch unbedenklichen Zusammensetzung an ein Individuum, das dessen bedarf. In noch anderen Ausführungsformen wird ein Verfahren zur Behandlung oder Verringerung der Schwere von schwerem oder hartnäckigem Schmerz, akutem Schmerz, Schmerz nach Chirurgie, Rückenschmerz, Tinnitis oder Krebsschmerz bereitgestellt, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung oder einer pharmazeutisch unbedenklichen Zusammensetzung an ein Individuum, das dessen bedarf.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich zur Prophylaxe und Behandlung von Autoimmun- und/oder entzündlichen Störungen, einschließlich neurodegenerativer Krankheiten, wie multiple Sklerose (MS), Polyneuritis, multiple Neuritis, amyotrophe Lateralsklerose (ALS), Alzheimer-Krankheit, optische Neuritis oder Parkinson-Krankheit.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung eines Individuums, das an einer immunregulatorischen Anomalie leidet, umfassend das Verabreichen einer Verbindung der Formel I an das Individuum in einer Menge, die zur Behandlung dieser immunregulatorischen Anomalie wirksam ist. Die vorliegende Erfindung bezieht sich vorzugsweise auf ein Verfahren, wobei die immunregulatorische Anomalie eine Autoimmun- oder chronisch entzündliche Erkrankung ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: amyotropher Lateralsklerose (ALS), Alzheimer-Krankheit, Morbus Parkinson, systemischem Lupus erythematodes, chronischer rheumatischer Arthritis, Diabetes Mellitus Typ I, entzündlicher Darmerkrankung, Gallenzirrhose, Uveitis, multipler Sklerose, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, bullösem Pemphigoid, Sarkoidose, Psoriasis, autoimmuner Myositis, Wegener-Granulomatose, Ichthyose, Graves-Ophthalmopathie und Asthma. Die vorliegende Erfindung bezieht sich ferner auf ein Verfahren, wobei es sich bei der immunregulatorischen Anomalie um Knochenmarks- oder Organtransplantabstoßung oder Transplantat-Wirt-Krankheit handelt. Die vorliegende Erfindung bezieht sich ferner auf ein Verfahren, wobei die immunregulatorische Anomalie aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: Transplantation von Organen oder Gewebe, Transplantat-Wirt-Krankheiten, die durch Transplantation hervorgerufen wurden, Autoimmunsyndromen, einschließlich rheumatoider Arthritis, systemischem Lupus erythematodes, Hashimoto-Thyreoiditis, multipler Sklerose, Myasthenia gravis, Diabetes Typ I, Uveitis, posteriorer Uveitis, allergischer Enzephalomyelitis, Glomerulonephritis, postinfektiösen Autoimmunerkrankungen, einschließlich rheumatischem Fieber und postinfektiöser Glomerulonephritis, entzündlichen und hyperproliferativen Hautkrankheiten, Psoriasis, atopischer Dermatitis, Kontaktdermatitis, ekzematöser Dermatitis, seborrhoischer Dermatitis, Lichen planus, Pemphigus, bullösem Pemphigoid, Epidermolysis bullosa, Urtikaria, Angiödemen, Vaskulitis, Erythem, kutaner Eosinophilie, Lupus erythematodes, Akne, Alopecia areata, Keratokonjunktivitis, Conjunctivitis vernalis, Uveitis im Zusammenhang mit Morbus Behcet, Keratitis, herpetischer Keratitis, konischer Cornea, Dystrophia epithelialis corneae, Cornealeukom, okularem Pemphigus, Mooren-Ulkus, Skleritis, Graves-Opthalmopathie, Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom, Sarkoidose, Pollenallergien, reversibler obstruktiver Atemwegserkrankung, Asthma bronchiale, allergischem Asthma, intrinsischem Asthma, extrinsischem Asthma, Staubasthma, chronischem oder tief verwurzeltem Asthma, spätem Asthma und Atemwegsüberempfindlichkeit, Bronchitis, Magengeschwüren, durch ischämische Erkrankungen und Thrombosen verursachten Gefwßschädigungen, ischämischen Darmerkrankungen, entzündlichen Darmerkrankungen, nekrotisierender Enterokolitis, intestinalen Läsionen in Verbindung mit Hitzeverbrennungen, Zöliakie-Erkrankungen, Proktitis, eosinophiler Gastroenteritis, Mastozytose, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Migräne, Rhinitis, Ekzem, interstitieller Nephritis, Goodpasture-Syndrom, hämolytisch-urämischem Syndrom, diabetischer Nephropathie, multipler Myositis, Guillain-Barré-Syndrom, Ménière-Krankheit, Polyneuritis, multipler Neuritis, Mononeuritis, Radikulopathie, Hyperthyreose, Basedow-Krankheit, reiner Aplasie der roten Blutzellen, aplastischer Anämie, hypoplastischer Anämie, idiopathischer thrombozytopenischer Purpura, autoimmuner hämolytischer Anämie, Agranulozytose, perniziöser Anämie, megaloblastärer Anämie, Anerythroplasie, Osteoporose, Sarkoidose, fibroider Lunge, idiopathischer interstitieller Pneumonie, Dermatomyositis, Leukoderma vulgaris, Ichthyosis vulgaris, photoallergischer Empfindlichkeit, kutanem T-Zell-Lymphom, chronisch lymphatischer Leukämie, Arteriosklerose, Atherosklerose, Aortitis-Syndrom, Polyarteriitis nodosa, Myocardosis, Sklerodermie, Wegener-Granulom, Sjögren-Syndrom, Adipositas, eosinophiler Fasciitis, Läsionen des Zahnfleischs, der Periodonts, alveolärer Knochen, Substantia ossea dentis, Glomerulonephritis, männliche Alopezie oder Alopecia senilis durch Verhinderung von Epilierung oder Bereitstellung von Haarkeimung und/oder Föderung der Haarbildung und des Haarwachstums, Muskeldystrophie, Pyodermie und Sezary-Syndrom, Morbus Addison, Ischämie-Reperfusionsverletzung von Organen, die nach Aufbewahrung, Transplantation oder ischämischer Krankheit auftritt, Endotoxin-Schock, pseudomembranöser Colitis, Colitis, die durch Arzneimittel oder Strahlung hervorgerufen wird, ischämischer akuter Niereninsuffizienz, chronischer Niereninsuffizienz, durch Lungen-Sauerstoff oder Arzneimittel verursachte Toxinose, Lungenkrebs, Lungenemphysem, Katarakt, Siderose, Retinitis pigmentosa, senile Makuladegeneration, Glaskörpervernarbung, Alkali-Verbrennung der Cornea, Dermatitis Erythema multiforme, lineares-IgA-bullöse Dermatitis und Zementdermatitis, Gingivitis, Periodontitis, Sepsis, Pankreatitis, durch Umweltverschmutzung verursachten Erkrankungen, Altern, Karzinogenese, Metastasierung von Karzinom und Hypobaropathie, durch Histamin- oder Leukotrien-C4-Freisetzung verursachte Krankheit, Morbus Behcet, autoimmuner Hepatitis, primärer Gallenzirrhose, sklerosierender Cholangitis, partieller Leberresektion, akuter Lebernekrose, durch Toxin verursachter Nekrose, Virushepatitis, Schock oder Anoxie, B-Virus-Hepatitis, Nicht-A/Nicht-B-Hepatitis, Zinhose, Alkoholzirrhose, Leberversagen, fulminantem Leberversagen, spät einsetzendem Leberversagen, ”akut-auf-chronischem” Leberversagen, Erhöhung der Chemotherapiewirkung, Zytomegalievirus-Infektion, HCMV-Infektion, AIDS, Krebs, seniler Demenz, Trauma und chronischer Bakterieninfektion.
  • In bestimmten Ausführungsformen handelt es sich bei der Störung oder Krankheit um Angst.
  • In bestimmten Ausführungsformen handelt es sich bei der Störung oder Krankheit um optische Neuritis.
  • In bestimmten Ausführungsformen handelt es sich bei der Störung oder Krankheit um MS.
  • In bestimmten Ausführungsformen handelt es sich bei der Störung oder Krankheit um depressionsbedingte Störungen.
  • In bestimmten Ausführungsformen handelt es sich bei der Störung oder Krankheit um Azidose. In bestimmten Ausführungsformen handelt es sich bei der Störung oder Krankheit um Azidose, zu der es aufgrund von Ischämie, Entzündung, Stoffwechsel oder synaptischer Übertragung kommt.
  • In bestimmten Ausführungsformen handelt es sich bei der Störung oder Krankheit um ischämischen Schlaganfall, Epilepsie, multiple Sklerose, Chorea Huntington, Morbus Parkinson oder Rückenmarksverletzung.
  • In bestimmten Ausführungsformen handelt es sich bei der Störung oder Krankheit um Krebs.
  • In bestimmten Ausführungsformen handelt es sich bei der Störung oder Krankheit um Gehirnkrebs oder Gehirntumor.
  • In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ist eine ”wirksame Menge” der Verbindung oder pharmazeutisch unbedenklichen Zusammensetzung diejenige Menge, die zur Behandlung oder Verringerung der Schwere einer vorstehend angegebenen Krankheit oder Störung wirksam ist.
  • Die Verbindungen und Zusammensetzungen gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung können unter Verwendung jeder beliebigen Menge und jedes beliebigen Verabreichungswegs verabreicht werden, die/der zur Behandlung oder Verringerung der Schwere einer vorstehend angegebenen Krankheit oder Störung wirksam ist.
  • Die genaue Menge, die benötigt wird, variiert von Individuum zu Individuum, je nach der Spezies, dem Alter und dem Allgemeinzustand des Individuums, der Schwere der Infektion, dem bestimmten Mittel, dessen Verabreichungsweise und dergleichen. Die Verbindungen der Erfindung werden vorzugsweise in Dosierungseinheitsform für eine einfache Verabreichung und Einheitlichkeit der Dosierung formuliert. Der Begriff ”Dosierungseinheitsform”, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine physikalisch getrennte Einheiten an Mittel, die für den Patienten, der behandelt wird, angemessen ist. Es sollte jedoch selbstverständlich sein, dass über die gesamte tägliche Verwendung der Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung durch den behandelnden Arzt im Rahmen einer gründlichen medizinischen Beurteilung entschieden wird. Die spezifische wirksame Dosishöhe für einen beliebigen bestimmten Patienten oder Organismus hängt von einer Vielzahl von Faktoren ab, einschließlich der Störung, die behandelt wird, und der Schwere der Störung, der Aktivität der spezifischen eingesetzten Verbindung; der spezifischen eingesetzten Zusammensetzung; des Alters, Körpergewichts, allgemeinen Gesundheitszustands, Geschlechts und der Ernährung des Patienten; des Zeitpunkts der Verabreichung, des Verabreichungswegs und der Ausscheidungsrate der spezifischen eingesetzten Verbindung; der Dauer der Behandlung; Arzneimitteln, die in Kombination oder gleichzeitig mit der spezifischen eingesetzten Verbindung verwendet werden, und ähnlicher Faktoren, die auf dem Gebiet der Medizin bekannt sind. Der Begriff ”Patient”, wie hier verwendet, bedeutet ein Tier, vorzugsweise ein Säugetier, und am stärksten bevorzugt einen Menschen.
  • Wie vorstehend allgemein beschrieben ist, eignen sich die Verbindungen der Erfindung als Inhibitoren von spannungsgegateten Ionenkanälen. In einer Ausführungsform sind die Verbindungen und Zusammensetzungen der Erfindung Inhibitoren von einem oder mehreren aus ASIC1a, ASIC2a, ASIC2b, ASIC3 oder ASIC4 und, ohne sich an irgendeine bestimmte Theorie binden zu wollen, sind die Verbindungen und Zusammensetzungen somit besonders geeignet zur Behandlung oder Verringerung der Schwere einer Krankheit, eines Zustands oder einer Störung, bei dem/der eine Aktivierung oder Hyperaktivität von einem oder mehreren aus ASIC1a, ASIC2a, ASIC2b, ASIC3 und ASIC4 an der Krankheit, dem Zustand oder der Störung beteiligt ist. Wenn eine Aktivierung oder Hyperaktivität von ASIC1a, ASIC2a, ASIC2b, ASIC3 oder ASIC4 an einer bestimmten Krankheit, einem bestimmten Zustand oder einer bestimmten Störung beteiligt ist, kann die Krankheit, der Zustand oder die Störung auch als ein(e) ”ASIC1a-, ASIC2a-, ASIC2b-, ASIC3- oder ASIC4-vermittelte Krankheit, Zustand oder Störung” bezeichnet werden. Folglich stellt die vorliegende Erfindung unter einem anderen Aspekt ein Verfahren zur Behandlung oder Verringerung der Schwere einer Krankheit, eines Zustands oder einer Störung bereit, bei der/dem eine Aktivierung oder Hyperaktivität von einem oder mehreren aus ASIC1a, ASIC2a, ASIC2b, ASIC3 und ASIC4 an dem Krankheitszustand beteiligt ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen sind die Verbindungen und Zusammensetzungen der Erfindung Inhibitoren von ASIC.
  • Die Aktivität einer bei dieser Erfindung verwendeten Verbindung als Inhibitor von ASIC1a, ASIC2a, ASIC2b, ASIC3 oder ASIC4 kann gemäß Verfahren untersucht werden, die hierin in den Beispielen allgemein beschrieben sind, oder gemäß Verfahren, die einem Durchschnittsfachmann zur Verfügung stehen.
  • ine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Behandlung von Krankheiten, die durch ASIC-Aktivität verursacht, vermittelt und/oder weiterverbreitet werden, wobei mindestens eine Verbindung der Formel (I) gemäß der Erfindung und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze an ein Säugetier, das einer solchen Behandlung bedarf, verabreicht wird/werden. In bestimmten Ausführungsformen wird die Verbindung in einer wirksamen Menge, wie vorstehend definiert, verabreicht. In bestimmten Ausführungsformen ist die Behandlung eine orale Verabreichung.
  • Das Verfahren der Erfindung kann entweder in vitro oder in vivo durchgeführt werden. Die Empfänglichkeit einer bestimmten Zelle für eine Behandlung mit den Verbindungen gemäß der Erfindung kann besonders durch in vitro-Tests ermittelt werden, gleich, ob im Verlauf von Forschung oder klinischer Anwendung. In der Regel wird eine Kultur der Zelle mit einer Verbindung gemäß der Erfindung in unterschiedlichen Konzentrationen für einen Zeitraum vereinigt, der ausreicht, um es den Wirkstoffen zu ermöglichen, die ASIC-Aktivität zu hemmen, normalerweise zwischen etwa einer Stunde und einer Woche. Eine in vitro-Behandlung kann unter Verwendung kultivierter Zellen aus einer Biopsieprobe oder Zelllinie durchgeführt werden.
  • Der Wirt oder Patient kann zu einer beliebigen Säugetierspezies, zum Beispiel einer Primatenspezies, insbesondere Menschen; Nagetieren, einschließlich Mäusen, Ratten und Hamstern, Kaninchen, Pferden, Kühen, Hunden, Katzen usw. gehören. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von Interesse, da sie ein Modell für die Behandlung einer Erkrankung des Menschen bereitstellen.
  • Zur Identifizierung eines Signaltransduktionswegs und zum Nachweis von Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Signaltransduktionswegen haben verschiedene Wissenschaftler geeignete Modelle oder Modellsysteme entwickelt, zum Beispiel Zellkulturmodelle und Modelle von transgenen Tieren. Zur Bestimmung bestimmter Stufen der Signaltransduktionskaskade können wechselwirkende Verbindungen dazu genutzt werden, das Signal zu modulieren. Die Verbindungen gemäß der Erfindung können auch als Reagenzien zum Testen von ASIC-abhängigen Signaltransduktionswegen in Tieren und/oder Zellkulturmodellen oder bei den in dieser Anmeldung genannten klinischen Erkrankungen verwendet werden.
  • Darüber hinaus wird die anschließende Lehre der vorliegenden Beschreibung im Hinblick auf die Verwendung der Verbindungen gemäß Formel (I) und von deren Derivaten für die Herstellung eines Medikaments zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung und/oder Überwachung als ohne Einschränkungen auf die Verwendung der Verbindung zur Hemmung einer ASIC-Aktivität, falls angebracht, gültig und anwendbar betrachtet.
  • Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von Verbindungen gemäß Formel (I) und/oder physiologisch unbedenklichen Salzen davon für die prophylaktische oder therapeutische Behandlung und/oder Überwachung von Krankheiten, die durch ASIC-Aktivität verursacht, vermittelt und/oder weiterverbreitet werden. Darüber hinaus bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung von Verbindungen gemäß Formel (I) und/oder physiologisch unbedenklichen Salzen davon zur Herstellung eines Medikaments für die prophylaktische oder therapeutische Behandlung und/oder Überwachung von Krankheiten, die durch ASIC-Aktivität verursacht, vermittelt und/oder weiterverbreitet werden. In bestimmten Ausführungsformen stellt die Erfindung die Verwendung einer Verbindung gemäß Formel I oder physiologisch unbedenklicher Salze davon zur Herstellung eines Medikaments für die prophylaktische oder therapeutische Behandlung einer ASIC-vermittelten Störung bereit.
  • Verbindungen der Formel (I) und/oder ein physiologisch unbedenkliches Salz davon können außerdem als Zwischenprodukt für die Herstellung weiterer Medikamentenwirkstoffe eingesetzt werden. Das Medikament wird vorzugsweise auf nicht-chemische Weise, z. B. durch Vereinigen des Wirkstoffs mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger oder Excipienten und gegebenenfalls in Verbindung mit einem einzigen oder mehreren anderen Wirkstoffen in einer geeigneten Dosierungsform hergestellt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) gemäß der Erfindung können vor oder nach einem Einsetzen einer Krankheit einmal oder mehrmals verabreicht werden, so dass sie als Therapie wirken. Die vorstehend genannten Verbindungen und medizinischen Produkte der erfinderischen Verwendung werden insbesondere für die therapeutische Behandlung verwendet. Eine therapeutisch relevante Wirkung lindert in gewissem Ausmaß ein oder mehrere Symptome einer Störung oder führt einen oder mehrere physiologische oder biochemische Parameter, die mit einer Krankheit oder einem pathologischen Zustand in Verbindung stehen oder ursächlich dafür sind, entweder teilweise oder vollständig wieder auf den Normalzustand zurück. Überwachung wird als eine Art der Behandlung betrachtet, vorausgesetzt, dass die Verbindungen in bestimmten Zeitintervallen verabreicht werden, z. B. um die Reaktion zu steigern und die Pathogene und/oder Symptome der Krankheit vollständig zu beseitigen. Entweder die identische Verbindung oder verschiedene Verbindungen können angewendet werden. Die Verfahren der Erfindung können auch dazu verwendet werden, die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer Krankheit zu verringern oder sogar das Einsetzen von Krankheiten, die mit ASIC-Aktivität in Zusammenhang stehen, im Voraus zu verhindern oder das Auftreten und Anhalten von Symptomen zu behandeln.
  • Im Sinne der Erfindung ist eine prophylaktische Behandlung ratsam, wenn das Individuum über irgendwelche Vorbedingungen für die vorstehend genannten physiologischen oder pathologischen Zustände verfügt, wie eine familiäre Disposition, einen genetischen Defekt oder eine zuvor durchlittene Krankheit.
  • Die Erfindung betrifft ferner ein Medikament, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß der Erfindung und/oder pharmazeutisch verwendbare Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere davon, einschließlich Gemischen davon in allen Verhältnissen. In bestimmten Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf ein Medikament, das mindestens eine Verbindung gemäß der Erfindung und/oder physiologisch unbedenkliche Salze davon umfasst.
  • Ein ”Medikament” im Sinne der Erfindung ist jedes beliebige Mittel auf dem Gebiet der Medizin, das eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) oder Zubereitungen davon umfasst, (z. B. eine pharmazeutische Zusammensetzung oder pharmazeutische Formulierung) und zur Prophylaxe, Therapie, Nachverfolgung oder Nachsorge von Patienten, die unter Krankheiten leiden, die mit einer ASIC-Aktivität in Zusammenhang stehen, auf eine solche Weise verwendet werden kann, dass sich eine Modifikation der Pathogenese ihres allgemeinen Zustands oder des Zustands bestimmter Regionen des Organismus zumindest vorübergehend etablieren könnte.
  • In verschiedenen Ausführungsformen kann der Wirkstoff allein oder in Kombination mit anderen Behandlungen verabreicht werden. Eine synergistische Wirkung kann erzielt werden, indem mehr als eine Verbindung in der pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet wird, d. h. die Verbindung der Formel (I) mit mindestens einem anderen Mittel als Wirkstoff kombiniert wird, bei dem es sich entweder um eine andere Verbindung der Formel (I) oder eine Verbindung mit einem anderen strukturellen Grundgerüst handelt. Die Wirkstoffe können entweder gleichzeitig oder aufeinander folgend verwendet werden.
  • Hier sind Behandlungsverfahren eingeschlossen, bei denen mindestens eine hier bereitgestellte chemische Einheit in Kombination mit einem entzündungshemmenden Mittel verabreicht wird. Entzündungshemmende Mittel sind u. a., sind aber nicht beschränkt auf NSAIDs, nichtspezifische und COX-2-spezifische Cyclooxygenase-Enzym-Inhibitoren, Goldverbindungen, Kortikosteroide, Methotrexat, Tumor-Nekrose-Faktor(TNF)-Antagonisten, Immunsuppressiva und Methotrexat.
  • Beispiele für NSAIDs beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf Ibuprofen, Flurbiprofen, Naproxen und Naproxen-Natrium, Diclofenac, Kombinationen von Diclofenac-Natrium und Misoprostol, Sulindac, Oxaprozin, Diflunisal, Piroxicam, Indometacin, Etodolac, Fenoprofen-Calcium, Ketoprofen, Natrium-Nabumeton, Sulfasalazin, Tolmetin-Natrium und Hydroxychloroquin. Beispiele für NSAIDs beinhalten auch COX-2-spezifische Inhibitoren, wie Celecoxib, Valdecoxib, Lumiracoxib und/oder Etoricoxib.
  • In einigen Ausführungsformen ist das entzündungshemmende Mittel ein Salicylat. Zu Salicylaten gehören, sie sind jedoch nicht beschränkt auf Acetylsalicylsäure oder Aspirin, Natriumsalicylat und Cholin und Magnesiumsalicylate.
  • Das entzündungshemmende Mittel kann auch ein Kortikosteroid sein. Zum Beispiel kann es sich bei dem Kortikosteroid um Kortison, Dexamethason, Methylprednisolon, Prednisolon, Prednisolon-Natriumphosphat oder Prednison handeln.
  • In zusätzlichen Ausführungsformen ist das entzündungshemmende Mittel eine Goldverbindung, wie Gold-Natriumthiomalat oder Auranofin.
  • Die Erfindung schließt auch Ausführungsformen ein, in denen das entzündungshemmende Mittel ein Stoffwechselinhibitor ist, wie ein Dihydrofolatreduktase-Inhibitor, wie Methotrexat, oder ein Dihydroorotatdehydrogenase-Inhibitor, wie Leflunomid.
  • Andere Ausführungsformen der Erfindung beziehen sich auf Kombinationen, in denen mindestens eine entzündungshemmende Verbindung ein anti-monoklonaler Antikörper (wie Eculizumab oder Pexelizumab), ein TNF-Antagonist, wie Entanercept oder Infliximab, bei dem es sich um einen monoklonalen Anti-TNF-alpha-Antikörper handelt, ist.
  • Noch andere Ausführungsformen der Erfindung beziehen sich auf Kombinationen, in denen mindestens ein Wirkstoff eine Immunsuppressivum-Verbindung ist, wie eine Immunsuppressivum-Verbindung, ausgewählt aus Methotrexat, Leflunomid, Cyclosporin, Tacrolimus, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil.
  • Die Verbindungen der Erfindung werden auch in Kombination mit chemotherapeutischen Arzneimitteln, insbesondere Arzneimitteln, die eine Apoptose induzieren, verwendet. Beispiele für andere Chemotherapeutika, die in Kombination mit chemosensibilisierenden ASIC-Inhibitoren verwendet werden können, beinhalten Topoisomerase I-Inhibitoren (Camptothecin oder Topotecan), Topoisomerase II-Inhibitoren (z. B. Daunomycin und Etoposid), Alkylierungsmittel (z. B. Cyclophosphamid, Melphalan und BCNU), gegen Tubulin gerichtete Mittel (z. B. Taxol und Vinblastin) und biologische Mittel (z. B. Antikörper, wie Anti-CD20-Antikörper, IDEC 8, Immunotoxins und Zytokine).
  • Die offenbarten Verbindungen der Formel I können in Kombination mit anderen bekannten Therapeutika, einschließlich Anti-Krebs-Mitteln, verabreicht werden. Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff ”Anti-Krebs-Mittel” auf jedes Mittel, das einem Patienten mit Krebs zum Zwecke der Behandlung der Krebserkrankung verabreicht wird.
  • Die vorstehend definierte Anti-Krebs-Behandlung kann als Monotherapie angewendet werden oder kann zusätzlich zu den hierin offenbarten Verbindungen der Formel I herkömmliche Chirurgie oder Strahlentherapie oder medizinische Therapie beinhalten. Diese medizinische Therapie, z. B. eine Chemotherapie oder eine gezielte Therapie, kann eines oder mehrere, aber vorzugsweise eines der folgenden Anti-Tumor-Mittel beinhalten:
    Alkylierungsmittel: wie Altretamin, Bendamustin, Busulfan, Carmustin, Chlorambucil, Chlormethin, Cyclophosphamid, Dacarbazin, Ifosfamid, Improsulfan, Tosilat, Lomustin, Melphalan, Mitobronitol, Mitolactol, Nimustin, Ranimustin, Temozolomid, Thiotepa, Treosulfan, Mechloretamin, Carboquone; Apaziquon, Fotemustin, Glufosfamid, Palifosfamid, Pipobroman, Trofosfamid, Uramustin, TH-3024, VAL-0834;
    Platinverbindungen: wie Carboplatin, Cisplatin, Eptaplatin, Miriplatin-Hydrat, Oxaliplatin, Lobaplatin, Nedaplatin, Picoplatin, Satraplatin; Lobaplatin, Nedaplatin, Picoplatin Satraplatin;
    DNA-verändernde Mittel: wie Amrubicin, Bisantren, Decitabin, Mitoxantron, Procarbazin, Trabectedin, Clofarabin; Amsacrin, Brostallicin, Pixantron, Laromustin1,3;
    Topoisomerase-Inhibitoren: wie Etoposid, Irinotecan, Razoxan, Sobuzoxan, Teniposid, Topotecan; Amonafid, Belotecan, Elliptinium-Acetat, Voreloxin;
    Mikrotubuli-Modifikatoren: wie Cabazitaxel, Docetaxel, Eribulin, Ixabepilon, Paclitaxel, Vinblastin, Vincristin, Vinorelbin, Vindesin, Vinflunin; Fosbretabulin, Tesetaxel;
    Antimetaboliten: wie Asparaginase3, Azacitidin, Calcium-Levofolinat, Capecitabin. Cladribin, Cytarabin, Enocitabin, Floxuridin, Fludarabin, Fluoruracil, Gemcitabin, Mercaptopurin, Methotrexat, Nelarabin, Pemetrexed, Pralatrexat, Azathioprin, Thioguanin, Carmofur; Doxifluridin, Elacytarabin, Raltitrexed, Sapacitabin, Tegafur2,3, Trimetrexat;
    Anti-Krebs-Antibiotika: wie Bleomycin, Dactinomycin, Doxorubicin, Epirubicin, Idarubicin, Levamisol, Miltefosin, Mitomycin C, Romidepsin, Streptozocin, Valrubicin, Zinostatin, Zorubicin, Daunurobicin, Plicamycin; Aclarubicin, Peplomycin, Pirarubicin;
    Hormone/Antagonisten: wie Abarelix, Abirateron, Bicalutamid, Buserelin, Calusteron, Chlorotrianisen, Degarelix, Dexamethason, Östradiol, Fluocortolon, Fluoxymesterone, Flutamid, Fulvestrant, Goserelin, Histrelin, Leuprorelin, Megestrol, Mitotan, Nafarelin, Nandrolon, Nilutamid, Octreotid, Prednisolon, Raloxifen, Tamoxifen, Thyrotropin alfa, Toremifen, Trilostan, Triptorelin, Diethylstilbestrol; Danazol, Deslorelin, Epitiostanol, Orteronel, Enzalutamid1,3;
    Aromatase-Inhibitoren: wie Aminoglutethimid, Anastrozol, Exemestan, Fadrozol, Letrozol, Testolacton; Formestan;
    Kleinmolekulare Kinase-Inhibitoren: wie Crizotinib, Dasatinib, Erlotinib, Imatinib, Lapatinib, Nilotinib, Pazopanib, Regorafenib, Ruxolitinib, Sorafenib, Sunitinib, Vandetanib, Vemurafenib, Bosutinib, Gefitinib, Axitinib; Afatinib, Alisertib, Dabrafenib, Dacomitinib, Dinaciclib, Dovitinib, Enzastaurin, Nintedanib, Lenvatinib, Linifanib, Linsitinib, Masitinib, Midostaurin, Motesanib, Neratinib, Orantinib, Perifosin, Ponatinib, Radotinib, Rigosertib, Tipifarnib, Tivantinib, Tivozanib, Trametinib, Pimasertib, Brivanib-Alaninat, Cediranib, Apatinib4, Cabozantinib-S-Malat1,3, Ibrutinib1,3, Icotinib4, Buparlisib2, Cipatinib4, Cobimetinib1,3, Idelalisib1,3, Fedratinib1, XL-64-4;
    Photosensibilisatoren: wie Methoxsalen3; Porfimer-Natrium, Talaporfin, Temoporfin;
    Antikörper: wie Alemtuzumab, Besilesomab, Brentuximab Vedotin, Cetuximab, Denosumab, Ipilimumab, Ofatumumab, Panitumumab, Rituximab, Tositumomab, Trastuzumab, Bevacizumab, Pertuzumab2,3; Catumaxomab, Elotuzumab, Epratuzumab, Farletuzumab, Mogamulizumab, Necitumumab, Nimotuzumab, Obinutuzumab, Ocaratuzumab, Oregovomab, Ramucirumab, Rilotumumab, Siltuximab, Tocilizumab, Zalutumumab, Zanolimumab, Matuzumab, Dalotuzumab1,2,3, Onartuzumab1,3, Racotumomab1, Tabalumab1,3, EMD-5257974, Nivolumab1,3;
    Cytokine: wie Aldesleukin, Interferon alfa2, Interferon alfa2a3, Interferon alfa2b2,3; Celmoleukin, Tasonermin, Teceleukin, Oprelvekin1,3, rekombinantes Interferon beta-1a4;
    Arzneistoffkonjugate: wie Denileukin Diftitox, Ibritumomab Tiuxetan, Iobenguan I123, Prednimustin, Trastuzumab Emtansin, Estramustin, Gemtuzumab, Ozogamicin, Aflibercept; Cintredekin Besudotox, Edotreotid, Inotuzumab Ozogamicin, Naptumomab Estafenatox, Oportuzumab Monatox, Technetium (99 mTc) Arcitumomab1,3, Vintafolid1,3;
    Impfstoffe: wie Sipuleucel3; Vitespen3, Emepepimut-S3, OncoVAX4, Rindopepimut3, troVax4, MGN-16014, MGN-17034; und
    Sonstige: Alitretinoin, Bexaroten, Bortezomib, Everolimus, Ibandronsäure, Imiquimod, Lenalidomid, Lentinan, Metirosin, Mifamurtid, Pamidronsäure, Pegaspargase, Pentostatin, Sipuleucel3, Sizofiran, Tamibaroten, Temsirolimus, Thalidomid, Tretinoin, Vismodegib, Zoledronsäure, Vorinostat; Celecoxib, Cilengitid, Entinostat, Etanidazol, Ganetespib, Idronoxil, Iniparib, Ixazomib, Lonidamin, Nimorazol, Panobinostat, Peretinoin, Plitidepsin, Pomalidomid, Procodazol, Ridaforolimus, Tasquinimod, Telotristat, Thymalfasin, Tirapazamin, Tosedostat, Trabedersen, Ubenimex, Valspodar, Gendicin4, Picibanil4, Reolysin4, Retaspimycin-Hydrochlorid1,3, Trebananib2,3, Virulizin4, Carfilzomib1,3, Endostatin4, Immucothel4, Belinostat3, MGN-17034. (1Prop. INN (für engl. Proposed International Nonproprietary Name, dtsch. vorgeschlagener internationaler Freiname); 2REC-INN (für engl. Recommended International Nonproprietary Names, dtsch. empfohlene internationale Freinamen); 3USAN (für engl. United States Adopted Name, dtsch. in den Vereinigten Staaten angenommener Name); 4 kein INN).
  • Unter einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Kit bereit, das aus separaten Packungen einer wirksamen Menge einer Verbindung gemäß der Erfindung und/oder von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, Derivaten, Solvaten und Stereoisomeren davon, einschließlich Gemischen davon in allen Verhältnissen, und gegebenenfalls einer wirksamen Menge eines weiteren Wirkstoffs besteht. Das Kit umfasst geeignete Behälter, wie Kartons, einzelne Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Kit kann zum Beispiel separate Ampullen, die jeweils eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß der Erfindung und/oder pharmazeutisch unbedenklicher Salze, Derivate, Solvate und Stereoisomere davon, einschließlich Gemischen davon in allen Verhältnissen, und eine wirksame Menge eines weiteren Wirkstoffs in gelöster oder lyophilisierter Form umfassen.
  • Wie hier verwendet, bezeichnen die Begriffe ”Behandlung”, ”behandeln” und ”Behandeln” eine Umkehrung, Verringerung, Verzögerung des Einsetzens von oder eine Hemmung des Voranschreitens einer Krankheit oder Störung oder eines oder mehrerer von deren Symptomen, wie hierin beschrieben. In einigen Ausführungsformen wird Behandlung verabreicht, nachdem ein oder mehrere Symptome aufgetreten ist/sind. In anderen Ausführungsformen wird die Behandlung in der Abwesenheit von Symptomen verabreicht. Zum Beispiel wird die Behandlung einem empfänglichen Individuum vor dem Einsetzen von Symptomen (z. B. angesichts einer Vorgeschichte von Symptomen und/oder angesichts genetischer oder anderer Empfänglichkeitsfaktoren) verabreicht. Die Behandlung wird auch fortgesetzt, nachdem die Symptome verschwunden sind, zum Beispiel um deren Wiederauftreten zu verhindern oder zu verzögern.
  • Die Verbindungen und Zusammensetzungen gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung werden unter Verwendung jeder beliebigen Menge und jedes beliebigen Verabreichungswegs verabreicht, die zur Behandlung oder Verringerung der Schwere einer vorstehend angegebenen Störung wirksam sind. Der genaue benötigte Menge variiert von Individuum zu Individuum, je nach der Spezies, dem Alter und dem allgemeinen Zustand des Individuums, der Schwere der Infektion, dem bestimmten Mittel, dessen Verabreichungsweise und dergleichen. Verbindungen der Erfindung werden für eine einfache Verabreichung und Einheitlichkeit der Dosierung vorzugsweise in Dosierungseinheitsform formuliert. Der Begriff ”Dosierungseinheitsform”, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine physikalisch getrennte Einheit an Mittel, die für den Patienten, der behandelt werden soll, angemessen ist. Es sollte jedoch selbstverständlich sein, dass über die gesamte tägliche Verwendung der Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung durch den behandelnden Arzt im Rahmen einer gründlichen medizinischen Beurteilung entschieden wird. Die spezifische wirksame Dosishöhe für einen beliebigen bestimmten Patienten oder Organismus hängt von einer Vielzahl von Faktoren ab, einschließlich der Störung, die behandelt wird, und der Schwere der Störung; der Aktivität der spezifischen eingesetzten Verbindung; der spezifischen eingesetzten Zusammensetzung; des Alters, Körpergewichts, allgemeinen Gesundheitszustands, Geschlechts und der Ernährung des Patienten; des Zeitpunkts der Verabreichung, des Verabreichungswegs und der Ausscheidungsrate der spezifischen eingesetzten Verbindung; der Dauer der Behandlung; Arzneimitteln, die in Kombination oder gleichzeitig mit der spezifischen eingesetzten Verbindung verwendet werden, und ähnlicher Faktoren, die auf dem Gebiet der Medizin bekannt sind.
  • Pharmazeutisch unbedenkliche Zusammensetzungen dieser Erfindung können Menschen und anderen Tieren oral, rektal, parenteral, intrazisteinal, intravaginal, intraperitoneal, topisch (wie durch Pulver, Salben oder Tropfen), bukkal, als ein Mund- oder Nasenspray oder dergleichen, je nach der Schwere der behandelten Infektion, verabreicht werden. In bestimmten Ausführungsformen werden die Verbindungen der Erfindung oral oder parenteral in Dosierungshöhen von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 100 mg/kg und vorzugsweise von etwa 1 mg/kg bis etwa 50 mg/kg des Körpergewichts des Individuums pro Tag einmal oder mehrmals pro Tag verabreicht, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erhalten.
  • Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung beinhalten, sind jedoch nicht beschränkt auf pharmazeutisch unbedenkliche Emulsionen, Mikroemulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere. Zusätzlich zu den Wirkstoffen enthalten die flüssigen Dosierungsformen gegebenenfalls inerte Verdünnungsmittel, die üblicherweise im Stand der Technik verwendet werden, wie zum Beispiel Wasser oder andere Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, wie Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle (insbesondere Baumwollsamen-, Erdnuss-, Mais-, Keim-, Oliven-, Rizinus- und Sesamöl), Glycerin, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester von Sorbitan und Gemische davon. Neben inerten Verdünnungsmitteln können die oralen Zusammensetzungen auch Hilfsstoffe beinhalten, wie Benetzungsmittel, Emulgier- und Suspendiermittel, Süß-, Geschmacks- und Parfümstoffe.
  • Injizierbare Zubereitungen, zum Beispiel sterile injizierbare wässrige oder ölige Suspensionen, werden gemäß dem bekannten Stand der Technik unter Verwendung geeigneter Dispergier- oder Benetzungsmittel und Suspendiermittel formuliert. Die sterile injizierbare Zubereitung ist auch eine sterile injizierbare Lösung, Suspension oder Emulsion in einem nichttoxischen, parenteral unbedenklichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, zum Beispiel als Lösung in 1,3-Butandiol. Zu den unbedenklichen Vehikeln und Lösungsmitteln, die eingesetzt werden können, gehören Wasser, Ringer-Lösung, U. S. P., und isotonische Natriumchloridlösung. Darüber hinaus werden sterile fette Öle herkömmlicherweise als ein Lösungsmittel oder Suspendiermedium eingesetzt. Zu diesem Zweck kann jedes beliebige milde fette Öl, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride, eingesetzt werden. Zusätzlich werden Fettsäuren, wie Ölsäure, bei der Zubereitung injizierbarer Mittel eingesetzt.
  • Injizierbare Formulierungen können sterilisiert werden, zum Beispiel durch Filtration durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter oder durch Einbringen sterilisierender Mittel in Form steriler fester Zusammensetzungen, die in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium vor der Verwendung gelöst oder dispergiert werden können.
  • Um die Wirkung einer Verbindung die vorliegenden Erfindung zu verlängern, ist es oft wünschenswert, die Absorption der Verbindung aus subkutaner oder intramuskulärer Injektion zu verlangsamen. Dies wird durch die Verwendung einer flüssigen Suspension eines kristallinen oder amorphen Materials mit schlechter Wasserlöslichkeit erreicht. Die Rate der Absorption der Verbindung hängt dann von dessen Auflösungsrate ab, die wiederum von der Kristallgröße und der Kristallform abhängen kann. Alternativ wird eine verzögerte Absorption einer parenteral verabreichten Verbindungsform durch Lösen oder Suspendieren der Verbindung in einem Ölvehikel erreicht. Injizierbare Depotformen werden durch Bildung von Mikroeinkapselungsmatrices der Verbindung in biologisch abbaubaren Polymeren, wie Polylactid-Polyglycolid, hergestellt. Je nach dem Verhältnis von Verbindung zu Polymer und der Art des bestimmten eingesetzten Polymers kann die Rate der Verbindungsfreisetzung gesteuert werden. Beispiele für andere biologisch abbaubare Polymere sind u. a. Poly(orthoester) und Poly(anhydride). Injizierbare Depotformulierungen werden ebenfalls hergestellt, indem die Verbindung in Liposomen oder Mikroemulsionen, die mit Körpergeweben kompatibel sind, eingeschlossen wird.
  • Zusammensetzungen für die rektale oder vaginale Verabreichung sind vorzugsweise Zäpfchen, die durch Mischen der Verbindungen dieser Erfindung mit geeigneten nicht-reizenden Excipienten oder Trägern, wie Kakaobutter, Polyethylenglykol oder einem Zäpfchenwachs, die bei Umgebungstemperatur fest, aber bei Körpertemperatur flüssig sind und daher im Rektum oder der Vaginalhöhle schmelzen und den Wirkstoff freisetzen, zubereitet werden.
  • Feste Dosierungsformen zur oralen Verabreichung beinhalten Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In solchen festen Dosierungsformen ist der Wirkstoff mit mindestens einem inerten, pharmazeutisch unbedenklichen Excipienten oder Träger gemischt, wie Natriumcitrat oder Dicalciumphosphat und/oder a) Füllstoffen oder Streckmitteln, wie Stärken, Lactose, Saccharose, Glukose, Mannit und Kieselsäure, b) Bindemitteln, wie zum Beispiel Carboxymethylcellulose, Alginat, Gelatine, Polyvinylpyrrolidinon, Saccharose und Traganth, c) Feuchthaltemitteln, wie Glycerin, d) Sprengmitteln, wie Agar-Agar, Calciumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, bestimmte Silikate und Natriumcarbonat, e) lösungsverzögernden Mitteln, wie Paraffin, f) Absorptionsbeschleunigern, wie quaternäre Ammoniumverbindungen, g) Benetzungsmitteln, wie zum Beispiel Cetylalkohol und Glycerinmonostearat, h) Absorbentien, wie Kaolin und Bentonitton, i) Gleitmitteln, wie Talkum, Calciumstearat, Magnesiumstearat, feste Polyethylenglykole, Natriumlaurylsulfat, und deren Gemischen. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen umfasst die Dosierungsform gegebenenfalls auch Puffermittel.
  • Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs werden auch als Füllstoffe in weichen und harten gefüllten Gelatinekapseln unter Verwendung solcher Excipienten, wie Lactose oder Milchzucker sowie hochmolekulare Polyethylenglykole und dergleichen, eingesetzt. Die festen Dosierungsformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulaten können mit Beschichtungen und Überzügen, wie magensaftresistenten Beschichtungen und anderen auf dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierung bekannten Beschichtungen, hergestellt werden. Sie enthalten gegebenenfalls Trübungsmittel und können auch eine derartige Zusammensetzung haben, dass sie den/die Wirkstoff(e) nur oder vorzugsweise in einem bestimmten Teil des Darmtrakts, gegebenenfalls auf eine verzögerte Weise, freigeben. Beispiele für Einbettungszusammensetzungen, die verwendet werden können, sind u. a. polymere Substanzen und Wachse. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs werden auch als Füllstoffe in weichen und harten gefüllten Gelatinekapseln unter Verwendung solcher Excipienten, wie Lactose oder Milchzucker sowie hochmolekulare Polethylenglykole und dergleichen, eingesetzt.
  • Die Wirkstoffe können auch in mikroeingekapselter Form mit einem oder mehreren Excipienten, wie sie vorstehend genannt sind, vorliegen. Die festen Dosierungsformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulaten können mit Beschichtungen und Überzügen, wie magensaftresistente Beschichtungen, die Freisetzung steuernde Beschichtungen und andere Beschichtungen, die auf dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierung bekannt sind, hergestellt werden. In solchen festen Dosierungsformen kann der Wirkstoff mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel, wie Saccharose, Laktose oder Stärke, vermischt sein. Solche Dosierungsformen umfassen auch, wie es übliche Praxis ist, zusätzliche andere Substanzen als inerte Verdünnungsmittel, z. B. Tablettiergleitmittel und andere Tablettierhilfsmittel, wie Magnesiumstearat und mikrokristalline Cellulose. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen umfassen die Dosierungseinheiten gegebenenfalls auch Puffermittel. Sie enthalten gegebenenfalls Trübungsmittel und können auch eine derartige Zusammensetzung haben, dass sie den/die Wirkstoff(e) nur oder vorzugsweise in einem bestimmten Teil des Darmtrakts, gegebenenfalls auf eine verzögerte Weise, freigeben. Beispiele für Einbettungszusammensetzungen, die verwendet werden können, sind u. a. polymere Substanzen und Wachse.
  • Dosierungsformen für die topische oder transdermale Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung beinhalten Salben, Pasten, Cremes, Lotionen, Gele, Pulver, Lösungen, Sprays, Inhalationsmittel oder Pflaster. Der Wirkstoff wird unter sterilen Bedingungen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger und jeglichen benötigten Konservierungsmitteln oder Puffer nach Bedarf vermischt. Ophthalmische Formulierung, Ohrentropfen und Augentropfen werden ebenfalls als in den Umfang dieser Erfindung fallend in Betracht gezogen. Darüber hinaus erwägt die vorliegende Erfindung die Verwendung von Transdermalpflastern, die den zusätzlichen Vorteil bieten, dass sie eine kontrollierte Zuführung einer Verbindung an den Körper bereitstellen. Solche Dosierungsformen können hergestellt werden, indem man die Verbindung in dem richtigen Medium löst oder in dieses abgibt. Auch Absorptionsverstärker können dazu verwendet werden, den Fluss der Verbindung über die Haut zu erhöhen. Die Rate kann gesteuert werden, indem man entweder eine die Rate steuernde Membran bereitstellt oder die Verbindung in einer Polymermatrix oder einem Gel dispergiert.
  • Gemäß einer Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Hemmung der ASIC-Aktivität in einer biologischen Probe, umfassend den Schritt des In-Kontakt-Bringens dieser biologischen Probe mit einer Verbindung dieser Erfindung oder einer Zusammensetzung, die diese Verbindung umfasst.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Hemmung der Aktivität von ASIC oder einer Mutante davon in einer biologischen Probe auf eine positive Weise, umfassend den Schritt des In-Kontakt-Bringens dieser biologischen Probe mit einer Verbindung dieser Erfindung oder einer Zusammensetzung, die diese Verbindung umfasst.
  • Die Verbindungen der Erfindung können entweder selbst und/oder in Kombination mit physikalischen Messungen zur Diagnose der Wirksamkeit der Behandlung angewendet werden. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, und die Verwendung der genannten Substanzen zur Behandlung von ASIC-vermittelten Zuständen ist ein viel versprechender neuer Ansatz für ein breites Spektrum an Therapien, die eine direkte und unmittelbare Verbesserung des Gesundheitszustandes, sei es in einem Menschen oder Tier, verursachen. Die oral bioverfügbaren und aktiven neuen chemischen Einheiten der Erfindung verbessern den Komfort für Patienten und die Compliance für Ärzte.
  • Die Verbindungen der Formel (I), ihre Salze, Isomere, Tautomere, enantiomeren Formen, Diastereomere, Racemate, Derivate, Prodrugs und/oder Metaboliten sind durch eine hohe Spezifität und Stabilität, geringe Herstellungskosten und bequeme Handhabung gekennzeichnet. Diese Merkmale bilden die Grundlage für eine reproduzierbare Wirkung, wobei die fehlende Kreuzreaktivität mit eingeschlossen ist, und für eine zuverlässige und sichere Wechselwirkung mit der Zielstruktur.
  • Der Begriff ”biologische Probe”, wie hier verwendet, umfasst ohne Einschränkung Zellkulturen oder Extrakte davon; aus einem Säugetier gewonnenes Biopsiematerial oder Extrakte davon; und Blut, Speichel, Urin, Fäzes, Sperma, Tränen oder andere Körperflüssigkeiten oder Extrakte davon.
  • Modulation der Aktivität von ASIC oder einer Mutante davon in einer biologischen Probe eignet sich für eine Vielzahl von Zwecken, die einem Fachmann bekannt sind. Beispiele für solche Zwecke beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf Bluttransfusion, Organtransplantation und Lagerung biologischer Proben sowie biologische Assays.
  • BEISPIELTEIL
  • Wie in den nachstehenden Beispielen dargestellt ist, werden Verbindungen in bestimmten beispielhaften Ausführungsformen gemäß den folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt. Man wird erkennen, dass die allgemeinen Verfahren zwar die Synthese bestimmter Verbindungen der vorliegenden Erfindung darstellen, die folgenden allgemeinen Verfahren und andere Verfahren, die dem Durchschnittsfachmann bekannt sind, aber auf alle Verbindungen und Unterklassen und Spezies jeder dieser Verbindungen, wie hierin beschrieben, angewendet werden können.
  • Die in den folgenden Beschreibungen von Prozessen, Schemata und Beispielen verwendeten Symbole und Konventionen stimmen mit denjenigen überein, die in der zeitgenössischen wissenschaftlichen Literatur, zum Beispiel dem Journal of the American Chemical Society oder dem Journal of Biological Chemistry, verwendet werden.
  • In den nachstehenden Beispielen verwendete Verbindungsnummern entsprechen den vorstehend dargelegten Verbindungsnummern.
  • Allgemeine Bedingungen und Analyseverfahren
  • Alle verwendeten Lösungsmittel sind handelsüblich und wurden ohne weitere Reinigung verwendet. Reaktionen in der Regel unter Verwendung wasserfreier Lösungsmittel unter eine inerte Atmosphäre von Stickstoff durchgeführt, sofern es nicht anders angegeben ist.
  • Analyseverfahren
  • NMR-Spektrometer
    • Bruker Avance III HD 500 MHz NMR
    • Bruker Avance III HD 250 MHz NMR
  • Konfiguration des Bruker Avance III HD 500 MHz NMR
  • Digitales Hochleistungs-NMR-Spektrometer, 2-Kanal-Konsole und Windows 7-Host-Computer, auf dem Topspin Version 3.2 läuft
    Ausgerüstet mit:
    • – Oxford Instruments-Magnet 11.74 Tesla (500 MHz Protonenresonanzfrequenz)
    • – BSVT-Temperaturregler
    • – GRASP II-Gradientenspektroskopiezubehör für schnelle Aufnahme von 2D-Impulssequenzen
    • – Deuterium-Lock Switch für Gradienten-Shimming/Topshim
    • – 5 mm Breitband-inverse-Geometrie-Doppelresonanz-Sonde mit automatischer Justierung des Probenkopfes (engl. automated tuning und matching) (BBI ATMA). Ermöglicht 1H-Beobachtung mit Pulsen/Entkoppeln von Kernen im Frequenzbereich 15N und 31P mit 2H-Lock und abgeschirmten z-Gradienten-Spulen.
  • Konfiguration des Bruker Avance III HD 250 MHz NMR
  • Digitales Hochleistungs-NMR-Spektrometer, 2-Kanal-Nanobay-Konsole und Windows 7-Host-Computer, auf dem Topspin Version 3.2 läuft
    ausgerüstet mit:
    • – Oxford Instruments-Magnet 5.87 Tesla (250 MHz Protonenresonanzfrequenz)
    • – BSVT-Temperaturregler
    • – GRASP II-Gradientenspektroskopiezubehör zur schnellen Aufnahmen von 2D-Impulssequenzen
    • – Deuterium-Lock Switch für Gradienten-Shimming/Topshim
    • – 5 mm Breitband-Beobachtungsgeometrie-Doppelresonanz-Sonde mit automatischer Justierung des Probenkopfes (engl. automated tuning und matching) (BBFO ATMA). Ermöglicht 1H-Beobachtung mit Pulsen/Entkoppeln von Kernen im Frequenzbereich 15N und 31P sowie 19F mit 1H-Entkopplung/Beobachtung und 2H-Lock mit abgeschirmten z-Gradienten-Spulen.
  • LCMS-Verfahren
  • Beispielverbindungen und ihre Zwischenprodukte wurden mittels HPLC-MS unter Verwendung einer Kombination der folgenden Instrumentenausrüstung analysiert: Shimadzu, Waters oder Micromass ZMD-, ZQ- oder LCT-Massenspektrometer mit einem Agilent, Waters oder Polymer Labs UV- und ELS-Detektor. Die HPLC-Bedingungen sind nachstehend tabelliert. Micromass MassLynx-Betriebssoftware mit OpenLynx-Browser wurden für die Datenerfassung, -verarbeitung und -auswertung verwendet.
    Verfahren Verfahren B METCR1673 2 min IPC Verfahren bei niedrigem pH (altes IPC-Verfahren)
    HPLC Shimadzu Prominence Series
    MS Shimadzu LCMS-2010EV-System
    MSD-Signaleinstellungen Scan pos 100–1000
    Säule Supelco Teil Nr. 53802-U Supelco Ascentis Express C18 30 μ 2,1 mm, 2,7 μm
    Lösungsmittel (Eluitonsmittel)
    A A = Ameisensäure (wässr.) 0,1%
    B B = Ameisensäure (Acetonitril) 0,1%
    Nachweis
    Signal UV215
    Spektrum Bereich: 210–420 nm; Schritt: 1 nm
    Peakbreite
    Injektion 3 μl
    Fluss 1 ml/min
    Säulentemp. 40°C
    Pumpengradient
    Gradient Zeit (min) % Organische Substanz
    0 5
    1,50 100
    1,60 100
    1,61 5
    Verfahren Verfahren C METCR0990 3 min Standardverfahren bei hohem pH
    HPLC Agilent G1312A
    MS Waters ZQ
    MSD-Signaleinstellungen Scan pos 150–850
    Säule Phenomenex Teil Nr. 00B-4453-B0 Gemini-NX C18 2,0 × 50 mm, 3 μm
    Lösungsmittel (Elutionsmittel)
    A A = 2 mM Arm., Bicarbo nat, gepuffert auf pH 10
    B B = Aceto nitril
    Nachweis
    Signal UV215
    Spektrum Bereich: 210–420 nm; Schritt: 1 nm
    Peakbreite
    Injektion 3 μl
    Fluss 1 ml/min
    Säulentemp. 40°C
    Pumpengradient Gradient Zeit (min) % Organische Substanz
    0,00 1
    1,80 100
    2,10 100
    2,30 1
    Verfahren Verfahren D METuPLCAB101 7 min hires-UPLC-Verfahren
    HPLC Waters Acquity UPLC
    MS Waters SQ
    MSD-Signaleinstellungen Scan pos 150–850
    Säule Phenomenex Teil Nr. 00D-4498-AN Kinetex-XB C18 100 × 2,1 mm, 1,7 μm
    Lösungsmittel (Elutionsmittel)
    A A = Ameisensäure (wässr.) 0,1%
    B B = Ameisensäure (Acetonitril) 0,1%
    Nachweis
    Signal UV215
    Spektrum Bereich: 200–400 nm; Schritt: 1 nm
    Peakbreite
    Injektion 1 μl
    Fluss 0,6 ml/min
    Säulentemp. 40°C
    Pumpengradient
    Gradient Zeit (min) % Organische Substanz
    0,00 5
    5,30 100
    5,80 100
    5,82 5
    Verfahren Verfahren E METCR1600 7 min hires-Verfahren bei hohem pH
    HPLC Agilent G1312A
    MS Waters ZQ
    MSD-Signaleinstellungen Scan pos 100–1000
    Säule Phenomenex Teil Nr. 00D-4453-B0 Gemini-NX C18 2,0 × 100 mm, 3 μm
    Lösungsmittel (Elutionsmittel)
    A A = 2 mMAmmonium, Bicarbonat, gepuffert auf pH 10
    B B = Acetonitril
    Nachweis
    Signal UV215
    Spektrum Bereich: 200–420 nm; Schritt: 1 nm
    Peakbreite
    Injektion 3 μl
    Fluss 0,5 ml/min
    Säulentemp. 40°C
    Pumpengradient Gradient Zeit (min) % Organische Substanz
    0,00 5
    5,50 100
    5,90 100
    5,92 5
    Verfahren Verfahren F METCR1416 7 min hires-Verfahren bei niedrigem pH
    HPLC Shimadzu Prominence-Reihe
    MS Shimadzu LCMS-2010EV-System
    MSD-Signaleinstellungen Scan pos 100–1000
    Säule Waters Teil Nr. 186001295 Atlantis dC18 2,1 × 100 mm, 3 μm
    Lösungsmittel (Elutionsmittel)
    A A, Ameisensäure (wässr.) 0,1%
    B B, Ameisensäure (CH3CN) 0,1%
    Nachweis
    Signal UV 215
    Spektrum Bereich: 210–420 nm; Schritt: 1 nm
    Peakbreite
    Injektion 3 μl
    Fluss 1 ml/min
    Säulentemp. 40°C
    Pumpengradient
    Gradient Zeit (min) % Organische Substanz
    0,00 5
    5,00 100
    5,40 100
    5,42 5
    7,00 5
    Reinigungsverfahren Generisches Präp-Verfahren bei hohem pH
    Säule Waters Xbridge C18 Teil Nr. 186003930 30 × 100 mm, 10 um
    Erhältlich auf Gilson 3 und Gilson 5
    Säulentemp Raumtemperatur
    Mobile Phase A, Wasser + 0,2% Ammoniumhydroxid
    B, Acetonitril + 0,2% Ammoniumhydroxid
    Gradient Zeit (min) % organische Substanz
    0 5
    2,5 5
    16,05 95
    18,2 95
    19,1 5
    20 5
    Flussrate 40 ml/min
    Injektionsvol. 1500 μl
    Nachweis
    Signal UV 215
    Generisches Präp-Verfahren bei neutralem pH
    Säule Waters Sunfire C18 Teil Nr. 186003971 30 × 100 mm, 10 um
    Erhältlich auf Waters01
    Säulentemp Raumtemperatur
    Mobile Phase A, Wasser
    B, Acetonitril
    Gradient Zeit (min) % organische Substanz
    0 10
    2 10
    2,5 15
    14,5 100
    15,5 100
    16 10
    17 10
    Flussrate 40 ml/min
    Injektionsvol. 1500 μl
    Nachweis
    Signal UV 215
    Generisches Präp-Verfahren bei niedrigem pH
    Säule Waters Sunfire C18 Teil Nr. 186003971 30 × 100 mm, 10 um
    Erhältlich auf Waters02
    Säulentemp Raumtemperatur
    Mobile Phase A, Wasser + 0,1% Ameisensäure
    B, Acetonitril + 0,1% Ameisensäure
    Gradient Zeit (min) % organische Substanz
    0 5
    2 5
    2,5 10
    14,5 100
    15,5 100
    16 5
    17 5
    Flussrate 40 ml/min
    Injektionsvol. 1500 μl
    Nachweis
    Signal UV 215
  • Beispiel 1. 6-[(4-Methylphenyl)methoxy]-1H-indazol-3-amin (1)
  • Weg A-Alkylierung
    Figure DE102015012050A1_0034
  • 2-Fluor-4-[(4-methylphenyl)methoxy)]benzonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Fluor-4-hydroxybenzonitril (200 mg, 1,46 mmol) und 1-(Brommethyl)-4-methylbenzol (270 mg, 1,46 mmol) in wasserfreiem Acetonitril (3,8 ml) bei Raumtemperatur in einem verschließbaren Druckröhrchen unter Stickstoff wurde Cs2CO3 (523 mg, 1,6 mmol) zugegeben. Das Röhrchen wurde dann verschlossen und das Gemisch auf 100°C für 1,5 Std. erwärmt. Nach Beendigung wurde die Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt und mit DCM (10 ml) verdünnt und mit Wasser (3 × 5 ml) gewaschen. Die organischen Bestandteile wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und bis zur Trockne verdampft, so dass die Titelverbindung als weißer Feststoff (520 mg, quantitativ) erhalten wurde. Dies wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,93–7,79 (m, 1H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,29–7,19 (m, 3H), 7,04 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 2,31 (s, 3H).
  • 6-[(4-Methylphenyl)methoxy]-1H-indazol-3-amin
  • Zu einer Lösung von 2-Fluor-4-[(4-methylphenyl)methoxy]benzonitril (520 mg, 2,16 mmol) in 1-Butanol (5 ml) wurde Hydrazinhydrat (305 μl, 6,25 mmol) zugegeben und die Reaktion auf 110°C für 12 Std. in einem Druckröhrchen erwähnt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Et2O (10 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, so dass die Titelverbindung als hellgelber Feststoff (154 mg, 38%) erhalten wurde.
    MET-uPLC-AB-101 (7 min, niedriger pH)_M/Z (ES+) 254, Retentionszeit 2,30 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,19 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 5,24 (s, 2H).
  • Beispiel 2. 6-{[4-(Trifluormethyl)phenyl]methoxy)-1H-indazol-3-amin (2)
  • Weg A-Alkylierung
    Figure DE102015012050A1_0035
  • 2-Fluor-4-[(4-trifluormethylphenyl)methoxy)]benzonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Fluor-4-hydroxybenzonitril (200 mg, 1,46 mmol) und 1-(Brommethyl)-4-(trifluormethyl)benzol (349 mg, 1,46 mmol) in wasserfreiem Acetonitril (3,8 ml) bei Raumtemperatur in einem verschließbaren Druckröhrchen unter Stickstoff wurde Cs2CO3 (523 mg, 1,6 mmol) zugegeben. Das Röhrchen wurde dann verschlossen und das Gemisch auf 100°C für 1,5 Std. erwärmt.
  • Die Reaktion wurde auf RT gekühlt und mit DCM (10 ml) verdünnt und mit Wasser (3 × 5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und bis zur Trockne verdampft, so dass 369 mg der Titelverbindung erhalten wurden. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,91–7,85 (m, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,30 (dd, J = 11,8, 2,4 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H). 6-{[4-(Trifluormethyl)phenyl]methoxy}-1H-indazol-3-amin Zu einer Lösung von 2-Fluor-4-{[4-(trifluormethyl)phenyl]methoxy}benzonitril (369 mg, 1,25 mmol) in 1-Butanol (5 ml) wurde Hydrazinhydrat (525 μl, 10,78 mmol) zugegeben und die Reaktion auf 110°C für 12 Std. in einem Druckröhrchen erwärmt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde auf RT gekühlt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Et2O (10 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, so dass 340 mg der Titelverbindung als hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • Die Titelverbindung wurde mit einem analogen Verfahren zu dem für Beispiel 1 beschriebenen erhalten: MET-uPLC-AB-101 (7 min, niedriger pH) M/Z (ES+) 308, Retentionszeit 2,60 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,19 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 5,24 (s, 2H).
  • Beispiel 3. 6-(2-Methylpropoxy)-1H-indazol-3-amin (167)
  • Figure DE102015012050A1_0036
  • Die Titelverbindung wurde mit einem analogen Verfahren zu dem für Beispiel 1 beschriebenen erhalten: 80,4 mg (29,1%) als gelblich-weißer Feststoff. MET-uPLC-AB-101 (7 min, niedriger pH) M/Z (ES+) 206, Retentionszeit 1,97 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,12 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,52 (d, J = 8,45 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,74 (d, J = 5,11 Hz, 2H), 2,15–1,89 (m, 1H), 1,00 (d, J = 5,60 Hz, 6H).
  • Beispiel 4. 6-{[4-(Propan-2-yl)phenyl]methoxy}-1H-indazol-3-amin (3)
  • Figure DE102015012050A1_0037
  • Die Titelverbindung wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 1 erhalten: 160 mg (41,2%) als gelblich-weißes Pulver. MET-uPLC-AB-101 (7 min, niedriger pH) M/Z (ES+) 282, Retentionszeit 2,79 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,16 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,71 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,10 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,09 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 1,99 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 2,09, 8,71 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 2,89 (hept, J = 6,90 Hz, 1H), 1,20 (d, J = 6,92 Hz, 6H).
  • Beispiel 5.6-[(3-Chlorphenyl)methoxy]-1H-indazol-3-amin (4)
    Figure DE102015012050A1_0038
  • Die Titelverbindung wurde mit einem analogen Verfahren zu dem für Beispiel 1 beschriebenen erhalten: 143 mg (64,1%) als weißer Feststoff. METCR1416 Hi res (7 min) M/Z (ES+) 271, Retentionszeit 2,43 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,18 (s, 1H), 7,56–7,52 (m, 2H), 7,44–7,42 (m, 2H), 7,41–7,38 (m, 1H), 6,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 5,14 (s, 2H).
  • Beispiel 6. 6-[(4-Methoxyphenyl)methoxy]-1H-indazol-3-amin (5)
  • Figure DE102015012050A1_0039
  • Die Titelverbindung wurde mit einem analogen Verfahren zu dem für Beispiel 1 beschriebenen erhalten: 242 mg (83,4%) als weißes Pulver. METCR1416 Hi res (7 min) M/Z (ES+) 270, Retentionszeit 2,07 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,15 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,43–7,30 (m, 2H), 6,99–6,87 (m, 2H), 6,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 3,75 (s, 3H).
  • Beispiel 7. 6-[(3,4-Dichlorphenyl)methoxy]-1H-indazol-3-amin (6)
  • Figure DE102015012050A1_0040
  • Die Titelverbindung wurde mit einem analogen Verfahren zu dem für Beispiel 1 beschriebenen erhalten: 181 mg (68,5%) als hellgelbes Pulver. METCR1416 Hi res (7 min) M/Z (ES+) 308, Retentionszeit 2,71 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,22 (s, 1H), 7,73 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 5,42 (br s, 2H), 5,14 (s, 2H).
  • Beispiel 8.6-[(3-Chlor-4-methoxyphenyl)methoxy]-1H-indazol-3-amin (7)
  • Figure DE102015012050A1_0041
  • Die Titelverbindung wurde mit einem analogen Verfahren zu dem für Beispiel 1 beschriebenen erhalten: 62 mg (46,9%) eines weißen Feststoffs. MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 303,7, Retentionszeit 2,29 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,15 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 3,86 (s, 3H).
  • Beispiel 9. 6-[(3-Chlor-4-methoxyphenyl)methoxy]-1H-indazol (8)
  • Figure DE102015012050A1_0042
  • Die Titelverbindung wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 1 erhalten: 0,07 g (44,6%) als hellrosa Pulver. MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 289,1, Retentionszeit 3,24 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,82 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,80 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,86 (s, 3H).
  • Beispiel 10. 6-(Benzyloxy)1H-indazol-3-amin (9)
  • Figure DE102015012050A1_0043
  • Die Titelverbindung wurde mit einem analogen Verfahren zu dem für Beispiel 1 beschriebenen erhalten: 0,17 g (63,9%) als gelbes Pulver. MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 240,1, Retentionszeit 2,14 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,13 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,39 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,11 (s, 2H).
  • Beispiel 11. 6-[(3-Chlor-4-methoxyphenyl)methoxy]-1-methyl-1H-indazol-3-amin (10)
  • Figure DE102015012050A1_0044
  • Die Titelverbindung wurde mit einem analogen Verfahren zu dem für Beispiel 1 beschriebenen erhalten: 70,07 mg (32,2%) als gelblich-weißes Pulver. METCR1416 Hi res (7 min) M/Z (ES+) 318, Retentionszeit 3,87 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,56 (d, J = 2,08 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,70 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 2,09, 8,45 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,51 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 1,98 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 2,07, 8,70 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,66 (s, 3H).
  • Beispiel 12. 6-[(2-Chlor-4-methoxyphenyl)methoxy]-1H-indazol-3-amin (11)
  • Figure DE102015012050A1_0045
  • Die Titelverbindung wurde mit einem analogen Verfahren zu dem für Beispiel 1 beschriebenen erhalten: 200,4 mg (34,9%) als weißes Pulver. METCR1416 Hi res (7 min) M/Z (ES+) 304, Retentionszeit 3,65 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,17 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 8,63, 13,94 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 2,56 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 2,58, 8,54 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 2,09, 8,71 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 3,80 (s, 3H).
  • Beispiel 13. 6-[(3-Chlor-4-methoxyphenyl)methoxy]-1,2-benzoxazol-3-amin (12)
  • Figure DE102015012050A1_0046
  • Die Titelverbindung wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 1 erhalten: 16,2 mg (20,7%) als gelblich-weißes Pulver. METCR1416 Hi res (7 min) M/Z (ES+) 305, Retentionszeit 4,05 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 6,29 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 3,86 (s, 3H).
  • Beispiel 14. 6-[(4-Chlorphenyl)methoxy]-1H-indazol-3-amin (13)
  • Figure DE102015012050A1_0047
  • Die Titelverbindung wurde mit einem analogen Verfahren zu dem für Beispiel 1 beschriebenen erhalten: 43,4 mg (18,8%) als gelblich-weißer kristalliner Feststoff. METCR1416 Hi res (7 min) M/Z (ES+) 274,1, Retentionszeit 2,41 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,16 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,51–7,44 (m, 4H), 6,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 5,12 (s, 2H)
  • Beispiel 15. 6-[(4-Methoxy-3-methylphenyl)methoxy]-1H-indazol-3-amin (14)
  • Figure DE102015012050A1_0048
  • Die Titelverbindung wurde mit einem analogen Verfahren zu dem für Beispiel 1 beschriebenen erhalten: 129 mg (64,3%) als weißes Pulver. METCR1416 Hi res (7 min) M/Z (ES+) 284,1, Retentionszeit 2,35 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,13 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,29–7,19 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
  • Beispiel 16. 6-[(3-Chlor-4-methoxyphenyl)methoxy]-7-fluor-1H-indazol-3-amin (15)
  • Figure DE102015012050A1_0049
  • Die Titelverbindung wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 1 erhalten: 76,5 mg (47,2%) als gelblich-weißes Pulver. METCR1416 Hi res (7 min) M/Z (ES+) 322, Retentionszeit 2,73 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,61 (s, 1H), 7,52 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,44–7,32 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,6, 6,9 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,85 (s, 3H).
  • Beispiel 17. 6-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)methoxy]-1H-indazol-3-amin (16)
  • Figure DE102015012050A1_0050
  • Die Titelverbindung wurde mit einem analogen Verfahren zu dem für Beispiel 1 beschriebenen erhalten: 148 mg (55,6%) als gelblich-weißer Feststoff. MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 292,1, Retentionszeit 3,60 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,18 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 7,3, 2,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,49 (ddd, J = 7,0, 4,9, 2,0 Hz, 1H), 7,47–7,42 (m, 1H), 6,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 5,11 (s, 2H).
  • Beispiel 18. 6-[(3-Fluor-4-methoxyphenyl)methoxy]-1H-indazol-3-amin (17)
  • Figure DE102015012050A1_0051
  • Die Titelverbindung wurde mit einem analogen Verfahren zu dem für Beispiel 1 beschriebenen erhalten: 59 mg (26,3%) als brauner Feststoff. MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 288, Retentionszeit 3,28 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,16 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 12,3, 1,9 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 3,83 (s, 3H).
  • Beispiel 19. 3-{[(3-Amino-1H-indazol-6-yl)oxy]methyl}benzonitril (18)
  • Figure DE102015012050A1_0052
  • Die Titelverbindung wurde mit einem analogen Verfahren zu dem für Beispiel 1 beschriebenen erhalten: 65 mg (30,3%) als gelblich-weißer Feststoff. MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 265,1, Retentionszeit 1,92 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,18 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 2H), 7,62 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 5,18 (s, 2H).
  • Beispiel 20. 6-[(3-Chlor-4-methoxyphenyl)methoxy]-1H-indazol-3-amin (19)
  • Figure DE102015012050A1_0053
  • Die Titelverbindung wurde mit einem analogen Verfahren zu dem für Beispiel 1 beschriebenen erhalten: 87 mg (38%) als brauner Feststoff. METCR1416 Hi res (7 min) M/Z (ES+) 322, Retentionszeit 2,91 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,50 (s, 1H), 7,52 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,37 (dd, J = 11,9, 1,5 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 3,86 (s, 3H).
  • Beispiel 21. 5-[(3-Chlor-4-methoxyphenyl)methoxy]-1H-indazol-3-amin (23)
  • Figure DE102015012050A1_0054
  • Die Titelverbindung wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 1 erhalten: 16 mg (12,1%) als weißer Feststoff. METCR1416 Hi res (7 min) M/Z (ES+) 304, Retentionszeit 3,65 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,17 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,41 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,6, 6,8 Hz, 2H), 6,96 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,99 (s, 2H), 3,86 (s, 4H).
  • Beispiel 22. 6-[(3,4-Dimethoxyphenyl)methoxy]-1H-indazol-3-amin (24)
  • Figure DE102015012050A1_0055
  • Die Titelverbindung wurde mit einem analogen Verfahren zu dem für Beispiel 1 beschriebenen erhalten: 22 mg (13,4%) als brauner Feststoff. METCR1416 Hi res (7 min) M/Z (ES+) 300, Retentionszeit 3,06 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,12 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,01–6,93 (m, 2H), 6,70 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,75 (s, 3H) Beispiel 23. 6-(Cyclopentylmethoxy)-1H-indazol-3-amin (26)
  • Figure DE102015012050A1_0056
  • Die Titelverbindung wurde mit einem analogen Verfahren zu dem für Beispiel 1 beschriebenen erhalten: 4,4 mg (2%) als gelblich-weißer Feststoff. METCR1416 Hi res (7 min) M/Z (ES+) 232, Retentionszeit 3,42 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,83 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,35–2,26 (m, 1H), 1,84–1,71 (m, 2H), 1,68–1,46 (m, 4H), 1,41 – 1,29 (m, 2H).
  • Beispiel 24. 6-[(4-Methoxyphenyl)methoxy]-1H-indazol (27)
  • Figure DE102015012050A1_0057
  • Die Titelverbindung wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 1 erhalten: 130 mg (34,3%) als brauner Feststoff. METCR1416 Hi res (7 min) M/Z (ES+) 255, Retentionszeit 4,08 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,79 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,98–6,94 (m, 2H), 6,79 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,77 (s, 3H).
  • Beispiel 25. 6-[(3-Methoxyphenyl)methoxy]-1H-indazol-3-amin (28)
  • Figure DE102015012050A1_0058
  • Die Titelverbindung wurde mit einem analogen Verfahren zu dem für Beispiel 1 beschriebenen erhalten: 0,13 g (44,7%) als weißer Feststoff. METCR1416 Hi res (7 min) M/Z (ES+) 270, Retentionszeit 2,09 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,13 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 6,89 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,77 (s, 3H).
  • Beispiel 26. 6-(Cyclopropylmethoxy)-1H-indazol-3-amin (29)
  • Figure DE102015012050A1_0059
  • Die Titelverbindung wurde mit einem analogen Verfahren zu dem für Beispiel 1 beschriebenen erhalten: 0,07 g (21,2%) als weißer Feststoff. METCR1416 Hi res (7 min) M/Z (ES+) 204, Retentionszeit 2,80 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,80 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 1,29–1,17 (m, 1H), 0,61–0,52 (m, 2H), 0,36–0,30 (m, 2H).
  • Beispiel 27. 6-[(4-Methoxyphenupmethoxy]-1H-indol (30)
  • Figure DE102015012050A1_0060
  • Die Titelverbindung wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 1 erhalten: 71,6 mg (18,8%) als gelblich-weißes Pulver. METCR1416 Hi res (7 min) M/Z (ES+) 254, Retentionszeit 4,44 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,85 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 1,72, 8,54 Hz, 3H), 7,17 (t, J = 2,69 Hz, 1H), 6,98–6,92 (m, 3H), 6,70 (dd, J = 2,24, 8,57 Hz, 1H), 6,36–6,28 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 3,76 (s, 3H).
  • Beispiel 28. 6-[(2-Methoxyphenyl)methoxy]-1H-indazol-3-amin (32)
  • Figure DE102015012050A1_0061
  • Die Titelverbindung wurde mit einem analogen Verfahren zu dem für Beispiel 1 beschriebenen erhalten: 83 mg (25,7%) als rosa Feststoff. MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 270,1, Retentionszeit 2,11 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 3,84 (s, 3H).
  • Beispiel 29. 5-[(4-Methoxyphenyl)methoxy]-1H-indazol-3-amin (33)
  • Figure DE102015012050A1_0062
  • Die Titelverbindung wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 1 erhalten: 7 mg (5,8%) als gelblich-weißes Pulver. MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 270,1, Retentionszeit 2,18 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,16 (s, 1H), 7,42–7,37 (m, 2H), 7,27 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,97–6,91 (m, 3H), 5,14 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 3,76 (s, 3H).
  • Beispiel 30. 6-[(5-Methoxypyridin-2-yl)methoxy]-1H-indazol-3-amin (34)
  • Figure DE102015012050A1_0063
  • Die Titelverbindung wurde mit einem analogen Verfahren zu dem für Beispiel 1 beschriebenen erhalten: 215,2 mg (70,7%) als weißes Pulver. METCR1416 Hi res (7 min) M/Z (ES+) 271,1, Retentionszeit 1,40 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,13 (s, 1H), 8,29 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,84 (s, 3H).
  • Beispiel 31. 6-[(4-Ethylphenyl)methoxy]-1H-indazol-3-amin (35)
  • Figure DE102015012050A1_0064
  • Die Titelverbindung wurde mit einem analogen Verfahren zu dem für Beispiel 1 beschriebenen erhalten: 104 mg (53,1%) als weißes Pulver. MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 268,1, Retentionszeit 2,58 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,15 (brs, 1H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 5,35 (brs, 2H), 5,07 (s, 2H), 2,60 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3H)
  • Beispiel 32. 6-[(1-Methylpiperidin-4-yl)methoxy]-1H-indazol-3-amin (41)
  • Figure DE102015012050A1_0065
  • Die Titelverbindung wurde mit einem analogen Verfahren zu dem für Beispiel 1 beschriebenen erhalten: 3,2 mg (8,5%) als gelbes Pulver. METCR1600 hoher pH (7 min) M/Z (ES+) 261,1, Retentionszeit 3,45 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,81 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,80 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,73 (m, 3H), 1,37–1,27 (m, 2H).
  • Beispiel 33. 4-Fluor-6-(piperidin-4-ylmethoxy)-1H-indazol-3-amindihydrochlorid (48)
  • Figure DE102015012050A1_0066
  • Die Titelverbindung wurde mit einem analogen Verfahren zu dem für Beispiel 1 beschriebenen erhalten: 100,7 mg (57%) als weißer Feststoff. METCR1600 hoher pH (7 min) M/Z (ES+) 265,2, Retentionszeit 3,08 min.
    1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 9,14–8,61 (m, 2H), 6,62 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 11,9, 1,6 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,37–3,18 (m, 2H), 2,98–2,76 (m, 2H), 2,18–2,00 (m, 1H), 1,98–1,83 (m, 2H), 1,61–1,37 (m, 2H).
  • Beispiel 34. 4-Fluor-6-{[1-(propan-2-yl)piperidin-4-yl]methoxy}-1H-indazol-3-amin (64)
  • Allgemeines Verfahren B
    Figure DE102015012050A1_0067
  • tert-Butyl-4-(4-cyano-3,5-difluorphenoxymethyl)piperidin-1-carboxylat
  • 2,6-Difluor-4-hydroxybenzonitril (5 g, 32,24 mmol) und Triphenylphosphin (99%, 17,08 g, 64,47 mmol) wurden zu einer Lösung von tert-Butyl-4-(hydroxymethyl)piperidin-1-carboxylat (8,33 g, 38,68 mmol) in wasserfreiem THF (20 ml) unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktion wurde dann in ein Eisbad überführt und auf 0°C gekühlt und DIAD (10,13 ml, 51,58 mmol) wurde tropfenweise zugegeben, das Eisbad wurde dann entfernt und die Reaktion wurde unter Raumtemperatur über Nacht gerührt.
  • Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum reduziert, das erhaltene gelbe Öl mit Ethylacetat (30 ml) verdünnt und mit Wasser (2 × 30 ml) gewaschen, über Magnesiumsulphat getrocknet, filtriert und im Vakuum konz. Das Produkt wurde durch Flash-Säulenhromatographie unter Elution des Produkts in 20% EtOAc/Heptan gereinigt. Dies ergab 8 g (63%) der Titelverbindung als weißen Feststoff. METCR1673 Generisch 2 Minuten M/Z (ES+) 297, Retentionszeit 1,51 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,10 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 4,81–4,73 (m, OH), 4,00 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,74 (s, 2H), 1,94 (ddd, J = 14,9, 11,3, 3,6 Hz, 1H), 1,72 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,15 (ddt, J = 24,8, 12,6, 5,7 Hz, 4H).
  • 2,6-Difluor-4-(piperidin-4-ylmethoxy)benzonitrilhydrochlorid
  • Zu einer Lösung von tert-Butyl-4-(4-cyano-3,5-difluorphenoxymethyl)piperidin-1-carboxylat (95%, 6 g, 16,18 mmol) in DCM (15 ml) wurde HCl in Dioxan 4M (8,27 ml, 242,64 mmol) zugegeben und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur über das Wochenende gerührt. Nach Verbrauch des Ausgangsmaterials wurde das Lösungsmittel verdampft, so dass 4 g, 100% der Titelverbindung als gelblich-weißer Feststoff erhalten wurden. METCR1673 Generisch 2 Minuten M/Z (ES+) 252,9, Retentionszeit 0,74 min.
  • 2,6-Difluor-4-{[1-9propan-2-yl)piperidin-4-yl]methoxy}benzonitril
  • Zu einer Lösung von 2,6-Difluor-4-(piperidin-4-ylmethoxy)benzonitrilhydrochlorid (94%, 1 g, 3,26 mmol), Aceton (0,48 ml, 6,51 mmol) und Magnesiumsulfat (391,89 mg, 3,26 mmol) in wasserfreiem THF (10 ml) wurde Essigsäure (186,2 μl, 3,26 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt, dann wurde STAB (2,07 g, 9,77 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Beendigung wurde die Reaktion mit Wasser (10 ml) und 1 M NaOH (10 ml) gequencht. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und dann mit 3 × 10 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Produkt wurde über eine Säule gereinigt, so dass 539 mg (55,1%) der Titelverbindung erhalten wurden. METCR1673 Generisch 2 Minuten M/Z (ES+) 295, Retentionszeit 0,89 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,13 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,03 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,48–3,39 (m, 1H), 3,28–3,21 (m, 2H), 3,02–2,77 (m, 2H), 2,16–1,82 (m, 3H), 1,78–1,54 (m, 2H), 1,24 (d, J = 5,3 Hz, 6H)
  • 4-Fluor-6-{[1-(propan-2-yl)piperidin-4-yl]methoxy}-1H-indazol-3-amin
  • 2,6-Difluor-4-{[1-9propan-2-yl)piperidin-4-yl]methoxy}benzonitril (95%, 539 mg, 1,74 mmol) wurde in 1-Butanol (6 ml) in einem verschließbaren Druckröhrchen gelöst und NH2NH2·H2O (0,3 ml, 8,7 mmol) wurde hinzugefügt. Die Reaktion wurde für 2Std. auf 120°C erhitzt. IPC zeigte, dass die Reaktion beendet war, und kein Ausgangsmaterial zurückblieb. Die Lösung konnte auf Raumtemperatur abkühlen, wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt, die organischen Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase 2 × 10 ml mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und verdampft, dann durch Säulenchromatographie gereinigt, so dass 233 mg (43,7%) der Titelverbindung als hellgelber Feststoff erhalten wurde.
    MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 307,2, Retentionszeit 1,11 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,47 (s, 1H), 6,45 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 12,0, 1,7 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,81 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,82 – 2,74 (m, 2H), 2,69–2,61 (m, 1H), 2,13–2,05 (m, 2H), 1,77–1,64 (m, 3H), 1,32–1,17 (m, 2H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
  • Beispiel 35. 6-[(5-Chlor-6-methoxypyridin-3-yl)methoxy]-1H-indazol-3-amin (20)
  • Figure DE102015012050A1_0068
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 95,9 mg (45,1%) als weißes Pulver. METCR1416 Hi res (7 min) M/Z (ES+) 305, Retentionszeit 2,19 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,17 (s, 1H), 8,26 (d, J = 1,99 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,71 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 1,99 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 2,07, 8,71 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 3,96 (s, 3H).
  • Beispiel 36. (rac)-6-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalen-2-ylmethoxy)-1H-indazol-3-amin (21)
  • Figure DE102015012050A1_0069
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 0,08 g (65,4%) als hellrosa Feststoff. MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 280,1, Retentionszeit 2,46 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,23 (td, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,20–7,13 (m, 2H), 6,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 5,47 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 2,84 (dt, J = 16,7, 5,4 Hz, 1H), 2,77 – 2,68 (m, 1H), 2,08–1,83 (m, 3H), 1,80–1,70 (m, 1H).
  • Beispiel 37. 6-(Cyclohexylmethoxy)-1H-indazol-3-amin (22)
  • Figure DE102015012050A1_0070
  • Die Titelverbindung wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 34 erhalten: 103,6 mg (34,3%) als weißes kristallines Pulver. METCR1416 Hi res (7 min) M/Z (ES+) 246, Retentionszeit 3,71 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,70 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 1,97 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 2,06, 8,70 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,77 (d, J = 6,35 Hz, 2H), 1,85–1,63 (m, 6H), 1,31–1,16 (m, 3H), 1,06 (qd, J = 3,12, 12,33 Hz, 2H).
  • Beispiel 38. 6-({1-[(2-Fluorphenyl)methyl]piperidin-4-yl}methoxy)-1H-indazol-3-amin (25)
  • Figure DE102015012050A1_0071
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 4,8 mg (21,9%) als gelblich-weißes Pulver. MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 355,2, Retentionszeit 1,14 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,44–7,37 (m, 1H), 7,34–7,26 (m, 1H), 7,20–7,12 (m, 2H), 6,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,81 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,89–2,80 (m, 2H), 2,05–1,96 (m, 2H), 1,79–1,68 (m, 3H), 1,37–1,26 (m, 2H).
  • Beispiel 39. 6-[(6-Methoxypyridin-3-yl)methoxy]-1H-indazol-3-amin (31)
  • Figure DE102015012050A1_0072
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 20,6 mg (22,8%) als gelblich-weißes Pulver. MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 271,3, Retentionszeit 2,87 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,14 (s, 1H), 8,26 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 3,85 (s, 3H).
  • Beispiel 40. 6-(Propan-2-yloxy)-1H-indazol-3-amin (168)
  • Figure DE102015012050A1_0073
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 0,08 g (39,1%) als weißer kristalliner Feststoff. METCR1416 Hi res (7 min) M/Z (ES+) 192,2, Retentionszeit 2,68 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,04 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,59 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 1,27 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
  • Beispiel 41. 6-[(5-Methoxypyrazin-2-yl)methoxy]-1H-indazol-3-amin (36)
  • Figure DE102015012050A1_0074
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 0,06 g (29,7%) als gelblich-weißes Pulver. METCR1416 Hi res (7 min) M/Z (ES+) 282, Retentionszeit 1,56 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,16 (s, 1H), 8,38 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 3,93 (s, 3H).
  • Beispiel 42. 6-(Oxetan-2-ylmethoxy)-1H-indazol-3-amin (37)
  • Figure DE102015012050A1_0075
  • Die Titelverbindung wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 34 erhalten: 0,04 g (24,2%) als hellrosa Pulver. METCR1600 hoher pH (7 min) M/Z (ES+) 220, Retentionszeit 2,59 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,14 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,05–4,98 (m, 1H), 4,57–4,46 (m, 2H), 4,15 (dd, J = 10,9, 5,7 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 2,75 – 2,66 (m, 1H), 2,59–2,52 (m, 1H).
  • Beispiel 43. 6-(Piperidin-4-ylmethoxy)-1H-indazol-3-amin (38)
  • Figure DE102015012050A1_0076
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 11 mg (2,5%) als weißes Pulver. METCR1416 Hi res (7 min) M/Z (ES+) 247, Retentionszeit 0,76 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,51 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,79 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,95 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 2,54– 2,43 (m, 2H), 1,87–1,78 (m, 1H), 1,70 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 1,12–1,15 (m, J = 12,2, 6,1 Hz, 2H).
  • Beispiel 44. 6-{[1-(2-Fluorbenzoyl)piperidin-4-yl]methoxy}-1H-indazol-3-amin (39)
  • Figure DE102015012050A1_0077
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 0,01 g (6,5%) als weißes Pulver. METCR1416 Hi res (7 min) M/Z (ES+) 369, Retentionszeit 2,02 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,12 (s, 1H), 7,53–7,46 (m, 2H), 7,43–7,35 (m, 1H), 7,33–7,26 (m, 2H), 6,61–6,64 (m, 1H), 6,54–6,50 (m, 1H), 5,76 (s, OH), 5,20 (s, 2H), 4,60–4,52 (m, 1H), 3,90–3,83 (m, 2H), 3,47–3,38 (m, 1H), 3,15–3,03 (m, 1H), 2,90–2,79 (m, 1H), 2,08 (s, 1H), 1,95–1,86 (m, 1H), 1,81–1,70 (m, 1H), 1,35–1,16 (m, 2H).
  • Beispiel 45. 1-(2-Fluorbenzoyl)-6-{[1-(2-fluorbenzoyl)piperidin-4-yl]methoxy}-1H-indazol-3-amin (40)
  • Figure DE102015012050A1_0078
  • Die Titelverbindung wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 34 erhalten: 0,01 g (6,5%) als gelblich-weißes Pulver. METCR1416 Hi res (7 min) M/Z (ES+) 491, Retentionszeit 3,43 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,86 (s, 1H), 7,78–7,77 (m, 1H), 7,62-7,54 (m, 2H), 7,54–7,47 (m, 1H), 7,45–7,37 (m, 1H), 7,36–7,26 (m, 4H), 7,06–7,02 (m, 1H), 6,45 (s, 2H), 4,61–4,55 (m, 1H), 4,03–3,96 (m, 2H), 3,50–3,40 (m, 1H), 3,20–3,07 (m, 1H), 2,93–2,82 (m, 1H), 2,20–2,07 (m, 1H), 1,99–1,90 (m, 1H), 1,84–1,74 (m, 1H), 1,40–1,23 (m, 2H).
  • Beispiel 46. 6-(1-Phenylpiperidin-4-yl)methoxy]-1H-indazol-3-amin (43)
  • Figure DE102015012050A1_0079
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 0,06 g (51,5%) als weißes Pulver. METCR1416 Hi res (7 min) M/Z (ES+) 323, Retentionszeit 1,45 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,11 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,75 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,88 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,75–3,70 (m, 2H), 3,18 (d, J = 5,3 Hz, OH), 2,75–2,66 (m, 2H), 2,00–1,84 (m, 3H), 1,48–1,39 (m, 2H).
  • Beispiel 47. tert-Butyl 4-{2-[(3-amino-1H-indazol-6-yl)oxy]ethyl}piperidin-1-carboxylat (44)
  • Figure DE102015012050A1_0080
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 0,4 g (29,7%) als gelblich-weißes Pulver. METCR1416 Hi res (7 min) M/Z (ES+) 361, Retentionszeit 2,64 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,11 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,01 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,93 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 2,81–2,62 (m, 2H), 1,77–1,60 (m, 5H), 1,40 (s, 9H), 1,07 (td, J = 12,6, 12,1, 6,4 Hz, 2H).
  • Beispiel 48. 6-[2-(Piperidin-4-yl)ethoxy]-1H-indazol-3-amin (45)
  • Figure DE102015012050A1_0081
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 0,2 g (73,8%) als weißes Pulver. METCR1600 hoher pH (7 min) M/Z (ES+) 261, Retentionszeit 4,51 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,74 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,78 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,81–6,76 (m, 2H), 4,12–4,08 (m, 2H), 3,26–3,21 (m, 2H), 2,89–2,79 (m, 2H), 1,89–1,84 (m, 2H), 1,82–1,76 (m, 1H), 1,75–1,69 (m, 2H), 1,64 (s, OH), 1,47–1,36 (m, 2H).
  • Beispiel 49. 6-[(1-Methylpiperidin-4-yl)oxy]-1H-indazol-3-amin (46)
  • Figure DE102015012050A1_0082
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 0,08 g (66,8%) als weißes Pulver. METCR1416 Hi res (7 min) M/Z (ES+) 247, Retentionszeit 0,66 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,04 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,39–4,30 (m, 1H), 2,68 – 2,58 (m, 2H), 2,26–2,12 (m, 5H), 1,98–1,88 (m, 2H), 1,70–1,60 (m, 2H).
  • Beispiel 50. 6-(Piperidin-4-yloxy)-1H-indazol-3-amin (47)
  • Figure DE102015012050A1_0083
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschriebe hergestellt n: 0,17 g (70,6%) als gelbes Pulver. METCR1600 hoher pH (7 min) M/Z (ES+) 233, Retentionszeit 2,36 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,54 (br s, 1H), 9,28–8,76 (m, 2H), 7,89 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 4,85–4,75 (m, 1H), 3,29–3,18 (m, 2H), 3,14–3,02 (m, 2H), 2,20–2,08 (m, 2H), 1,94–1,81 (m, 2H).
  • Beispiel 51. 6-[(1-Ethylpiperidin-4-yl)methoxy]-1H-indazol-3-amin (50)
  • Figure DE102015012050A1_0084
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 32,4 mg (76,6%) als gelbes Pulver. METCR1600 hoher pH (7 min) M/Z (ES+) 275,1, Retentionszeit 3,35 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,81 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,93–2,83 (m, 2H), 2,31 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,92–1,81 (m, 2H), 1,79–1,66 (m, 3H), 1,35–1,22 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
  • Beispiel 52. 6-{[1-(Propan-2-yl)piperidin-4-yl]methoxy}-1H-indazol-3-amin (51)
  • Figure DE102015012050A1_0085
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 19,6 mg (30,9%) als gelbes Pulver. METCR1600 hoher pH (7 min) M/Z (ES+) 289,2, Retentionszeit 3,62 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,80 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,82–2,76 (m, 2H), 2,70–2,65 (m, 1H), 2,14–2,06 (m, 2H), 1,78–1,72 (m, 2H), 1,72–1,64 (m, 1H), 1,32–1,19 (m, 2H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
  • Beispiel 53. (rac)-6-(Pyrrolidin-3-ylmethoxy)-1H-indazol-3-amin (52)
  • Figure DE102015012050A1_0086
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 0,08 g (57,3%) als hellgelber Feststoff. METCR1600 hoher pH (7 min) M/Z (ES+) 233,1, Retentionszeit 2,54 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,56 (br s, 1H), 9,29–9,11 (m, 2H), 7,85 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,86–6,76 (m, 2H), 4,15–4,02 (m, 2H), 3,22–3,12 (m, 2H), 3,11–2,96 (m, 1H), 2,85–2,68 (m, 1H), 2,19–2,05 (m, 1H), 1,86–1,70 (m, 1H).
  • Beispiel 54. (rac)-6-(Pyrrolidin-2-ylmethoxy)-1H-indazol-3-amin (53)
  • Figure DE102015012050A1_0087
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 130 mg (33,1%) als weißes Pulver. METCR1600 hoher pH (7 min) M/Z (ES+) 233, Retentionszeit 2,70 mm.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,67 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 7,96–7,85 (m, 1H), 6,88–6,79 (m, 2H), 4,36–4,30 (m, 1H), 4,30–4,20 (m, 1H), 4,00–3,89 (m, 1H), 3,26–3,20 (m, 2H), 2,19–2,10 (m, 1H), 2,05–1,97 (m, 1H), 1,96–1,87 (m, 1H), 1,82–1,73 (m, 1H).
  • Beispiel 55. 1-(4-{[(3-Amino-1H-indazol-6-yl)oxy]methyl}piperidin-1-yl)ethan-1-one (55)
  • Figure DE102015012050A1_0088
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 0,01 g (12,9%) als rotes Pulver. MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 289, Retentionszeit 1,41 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,11 (s, 1H), 7,59–7,43 (m, 1H), 6,66–6,58 (m, 1H), 6,57–6,47 (m, 1H), 5,25–5,14 (m, 2H), 4,50–4,32 (m, 1H), 3,88–3,85 (m, 1H), 3,85–3,81 (m, 2H), 3,09–3,00 (m, 1H), 2,61–2,52 (m, 1H), 2,06–2,01 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,87–1,73 (m, 2H), 1,33–1,20 (m, 1H), 1,20–1,05 (m, 1H).
  • Beispiel 56. 6-(Piperidin-4-ylmethoxy)-1H-indazol (56)
  • Figure DE102015012050A1_0089
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 30,5 mg (42,3%) als gelbes Pulver. METCR1600 hoher pH (7 min) M/Z (ES+) 232,1, Retentionszeit 3,52 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,76 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,72 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,01–2,90 (m, 2H), 2,49–2,44 (m, 2H), 1,91–1,79 (m, 1H), 1,76–1,66 (m, 2H), 1,25–1,13 (m, 2H).
  • Beispiel 57. 5-(Piperidin-4-ylmethoxy)-1H-indazol-3-amin (61)
  • Figure DE102015012050A1_0090
  • Die Titelverbindung wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 34 erhalten: 10 mg (25,3%) als gelblich-weißes Pulver. METCR1600 hoher pH (7 min) M/Z (ES+) 247, Retentionszeit 2,71 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,15 (s, 1H), 7,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,76 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,00–2,92 (m, 2H), 2,49–2,45 (m, 2H), 1,89–1,78 (m, 1H), 1,74–1,67 (m, 2H), 1,22–1,13 (m, 2H).
  • Beispiel 58. 4-Fluor-6-{[1-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]methoxy}-1H-indazol-3-amin (63)
  • Figure DE102015012050A1_0091
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 48,2 mg (47,1%) als gelber Feststoff. METCR1416 Hi res (7 min) M/Z (ES+) 356,2, Retentionszeit 1,19 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,48 (s, 1H), 8,48 (ddd, J = 4,8, 1,7, 0,8 Hz, 1H), 7,76 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,46 – 7,42 (m, 1H), 7,25 (ddd, J = 7,4, 4,9, 1,0 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 12,0, 1,7 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,84 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,91–2,80 (m, 2H), 2,08–2,00 (m, 2H), 1,80–1,70 (m, 3H), 1,42–1,28 (m, 2H).
  • Beispiel 59. 5-(Piperidin-4-yloxy)-1H-indazol-3-amin (65)
  • Figure DE102015012050A1_0092
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 18,5 mg (51,7%) als brauner kristalliner Feststoff. METCR1600 hoher pH (7 min) M/Z (ES+) 233,2, Retentionszeit 2,40 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,13 (s, 1H), 7,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,27–4,16 (m, 1H), 3,01–2,91 (m, 2H), 2,59–2,53 (m, 2H), 1,97–1,88 (m, 2H), 1,49–1,39 (m, 2H).
  • Beispiel 60. 4-Fluor-6-(piperidin-4-ylmethoxy)-1,2-benzoxazol-3-amin (66)
  • Figure DE102015012050A1_0093
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 0,01 g (8,5%) als gelblich-weißer kristalliner Feststoff. METCR1600 hoher pH (7 min) M/Z (ES+) 266, Retentionszeit 3,58 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,85 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 6,92 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 11,3, 1,7 Hz, 1H), 6,16 (s, 2H), 3,96 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,31–3,26 (m, 2H), 2,95–2,84 (m, 2H), 2,14–2,02 (m, 1H), 1,96–1,86 (m, 2H), 1,55–1,42 (m, 2H).
  • Beispiel 61. 6-[(1-Ethylpiperidin-4-yl)methoxy]-4-fluor-1H-indazol-3-amin (67)
  • Figure DE102015012050A1_0094
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 0,01 g (2,2%) als gelblich-weißer kristalliner Feststoff. METCR1416 Hi res (7 min) M/Z (ES+) 293, Retentionszeit 1,13 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,46 (s, 1H), 6,45 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 12,0, 1,6 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,83 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,95–2,81 (m, 2H), 2,31 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,92–1,82 (m, 2H), 1,79–1,69 (m, 3H), 1,34–1,22 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
  • Beispiel 62. 4-Fluor-1-methyl-6-(piperidin-4-ylmethoxy)-1H-indazol-3-amin (68)
  • Figure DE102015012050A1_0095
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 167 mg (75,7%) als rosa Pulver. METCR1600 hoher pH (7 min) M/Z (ES+) 279,2, Retentionszeit 3,40 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,88 (s, 1H), 6,67 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 11,9, 1,6 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,91 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,27–3,25 (m, 2H), 2,94–2,80 (m, 2H), 2,14–1,96 (m, 1H), 1,97–1,82 (m, 2H), 1,54–1,36 (m, 2H).
  • Beispiel 63. 4-Fluor-6-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]-1H-indazol-3-amin (69)
  • Figure DE102015012050A1_0096
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 16,2 mg (27,7%) als gelblich-weißer Feststoff. METCR1416 Hi res (7 min) M/Z (ES+) 279,2, Retentionszeit 3,38 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,46 (s, 1H), 6,45 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 12,0, 1,6 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,82 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,81–2,72 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,88–1,79 (m, 2H), 1,73–1,64 (m, 3H), 1,35–1,23 (m, 2H).
  • Beispiel 64. (rac)-4-Fluor-6-(piperidin-3-ylmethoxy)-1H-indazol-3-amin (71)
  • Figure DE102015012050A1_0097
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 71,2 mg (93,4%) als rotes Pulver. METCR1600 hoher pH (7 min) M/Z (ES+) 265,1, Retentionszeit 3,15 min.
    1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 6,70 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 11,7, 1,7 Hz, 1H), 4,15–4,09 (m, 1H), 4,04–3,99 (m, 1H), 3,58–3,52 (m, 1H), 3,43–3,37 (m, 1H), 3,03–2,88 (m, 2H), 2,40–2,29 (m, 1H), 2,06–1,96 (m, 2H), 1,89–1,76 (m, 1H), 1,59–1,46 (m, 1H).
  • Beispiel 65. (rac)-4-Fluor-6-(morpholin-2-ylmethoxy)-1H-indazol-3-amin (75)
  • Figure DE102015012050A1_0098
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 64,1 mg (83%) als gelblich-weißes Pulver. METCR1600 hoher pH (7 min) M/Z (ES+) 267,1, Retentionszeit 2,44 min.
    1H NMR (500 MHz, Deuteriumoxid) δ 6,74 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 11,8, 1,8 Hz, 1H), 4,35–4,29 (m, 2H), 4,28–4,21 (m, 2H), 4,05–3,96 (m, 1H), 3,58–3,52 (m, 1H), 3,48–3,41 (m, 1H), 3,39–3,26 (m, 2H).
  • Beispiel 66. 4-Fluor-6-(piperidin-4-ylmethoxy)-1H-indazol (78)
  • Figure DE102015012050A1_0099
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 0,01 g (48%) als gelblich-weißes Pulver. METCR1600 hoher pH (7 min) M/Z (ES+) 250,2, Retentionszeit 4,12 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,16 (s, 1H), 8,49 (br s, 2H), 8,03 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,56 (dd, J = 11,6, 1,6 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,98–2,84 (m, 2H), 2,53–2,51 (m, 2H), 2,18–2,01 (m, 1H), 1,98–1,86 (m, 2H), 1,57–1,41 (m, 2H).
  • Beispiel 67. 4-Fluor-6-(piperidin-4-ylmethoxy)-1H-indazol-3-ol (95)
  • Figure DE102015012050A1_0100
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 3 mg (21,7%) als gelblich-weißes Pulver. METCR1416 Hi res (7 min) M/Z (ES+) 266, Retentionszeit 1,86 min.
    1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 6,46 (s, 1H), 6,28 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,27–3,20 (m, 2H), 2,88–2,75 (m, 2H), 2,10–2,02 (m, 1H), 1,99–1,89 (m, 2H), 1,52–1,41 (m, 2H).
  • Beispiel 68. Enantiomer 1: 4-Fluor-6-({1-[oxolan-3-yl]piperidin-4-yl}methoxy)-1H-indazol-3-amin (96)
  • Figure DE102015012050A1_0101
  • Racemisches 4-Fluor-6-({1-[(oxolan-3-yl]piperidin-4-yl}methoxy)-1H-indazol-3-amin wurde durch chirale Säulenchromatographie gereinigt, so dass die Titelverbindung als einzelnes Enantiomer (absolute Stereochemie nicht angegeben) 33,1 mg (37,8%) als gelbes Pulver bereitgestellt wurde. Achirale LCMS-Daten: METCR1600 hoher pH (7 min) M/Z (ES+) 335,2, Retentionszeit 3,27 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,45 (s, 1H), 6,45 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 11,9, 1,4 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,82 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,80–3,74 (m, 2H), 3,68–3,58 (m, 1H), 3,48–3,41 (m, 1H), 2,95–2,88 (m, 1H), 2,88–2,81 (m, 1H), 2,75–2,67 (m, 1H), 2,03–1,91 (m, 3H), 1,79–1,65 (m, 4H), 1,36–1,22 (m, 2H).
  • Beispiel 69. Enantiomer 2: 4-Fluor-6-({1-[oxolan-3-yl]piperidin-4-yl}methoxy)-1H-indazol-3-amin (97)
  • Figure DE102015012050A1_0102
  • Racemisches 4-Fluor-6-({1-[(oxolan-3-yl]piperidin-4-yl}methoxy)-1H-indazol-3-amin wurde durch chirale Säulenchromatographie gereinigt, so dass die Titelverbindung als einzelnes Enantiomer (absolute Stereochemie nicht angegeben) 33,1 mg (37,8%) als gelbes Pulver bereitgestellt wurde. Achirale LCMS-Daten: METCR1600 hoher pH (7 min) M/Z (ES+) 335,2, Retentionszeit 3,27 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,45 (s, 1H), 6,45 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 11,9, 1,4 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,82 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,80–3,74 (m, 2H), 3,68–3,58 (m, 1H), 3,48–3,41 (m, 1H), 2,95–2,88 (m, 1H), 2,88–2,81 (m, 1H), 2,75–2,67 (m, 1H), 2,03–1,91 (m, 3H), 1,79–1,65 (m, 4H), 1,36–1,22 (m, 2H).
  • Beispiel 70. (rac)-4-Fluor-6-[1-(piperidin-4-yl)ethoxy]-1H-indazol-3-amin (99)
  • Figure DE102015012050A1_0103
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 0,01 g (32,3%) als braunes viskoses Öl. MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 279, Retentionszeit 1,03 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,42 (s, 1H), 6,47 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 12,1, 1,5 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,30–4,21 (m, 1H), 3,07–2,96 (m, 2H), 1,82–1,72 (m, 1H), 1,71–1,56 (m, 2H), 1,31–1,21 (m, 2H), 1,20 (d, J = 6,1 Hz, 3H).
  • Beispiel 71. 4-Fluor-6-{[1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl]methoxy}-1H-indazol-3-amin (100)
  • Figure DE102015012050A1_0104
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 24,6 mg (9.5%) als gelblich-weißer Feststoff. METCR1600 hoher pH (7 min) M/Z (ES+) 321,2, Retentionszeit 1,55 min.
    1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 6,53 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,31 (dd, J = 12,0, 1,6 Hz, 1H), 4,73–4,67 (m, 2H), 4,66–4,59 (m, 2H), 3,88 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,52 (p, J = 6,5 Hz, 1H), 2,89–2,82 (m, 2H), 1,97–1,83 (m, 5H), 1,53–1,42 (m, 2H).
  • Beispiel 72. 4-Fluor-6-{[1-(3,3,3-trifluorpropyl)piperidin-4-yl]methoxy}-1H-indazol-3-amin (101)
  • Figure DE102015012050A1_0105
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 96 mg (56,6%) als gelblich-weißer Feststoff. METCR1416 Hi res (7 min) M/Z (ES+) 361,3, Retentionszeit 1,22 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,47 (s, 1H), 6,46 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 12,0, 1,5 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,83 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,92–2,86 (m, 2H), 2,50–2,48 (m, 2H), 2,48–2,35 (m, 2H), 2,00–1,89 (m, 2H), 1,78–1,67 (m, 3H), 1,36–1,22 (m, 2H).
  • Beispiel 73. (rac)-6-{[1-(1,1-Difluorpropan-2-yl)piperidin-4-yl]methoxy}-4-fluor-1H-indazol-3-amin (102)
  • Figure DE102015012050A1_0106
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 19 mg (59,1%) als oranger Feststoff. METCR1416 Hi res (7 min) M/Z (ES+) 343,3, Retentionszeit 1,18 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,46 (s, 1H), 6,45 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,28 (dd, 1H), 6,02 (t, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,82 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,00–2,77 (m, 2H), 2,52–2,51 (m, 1H), 2,42–2,27 (m, 2H), 1,79–1,65 (m, 3H), 1,34–1,19 (m, 2H), 1,02 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
  • Beispiel 74. (rac)-4-Fluor-6-{[1-(4,4,4-trifluorbutan-2-yl)piperidin-4-yl]methoxy}-1H-indazol-3-amin (103)
  • Figure DE102015012050A1_0107
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 42 mg (88,4%) als gelblich-weißer Feststoff. METCR1416 Hi res (7 min) M/Z (ES+) 375,3, Retentionszeit 1,35 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,47 (s, 1H), 6,46 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 12,0, 1,7 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,82 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,99–2,89 (m, 1H), 2,78–2,69 (m, 2H), 2,31–2,09 (m, 3H), 1,81–1,64 (m, 3H), 1,43–1,15 (m, 3H), 1,03 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
  • Beispiel 75. 4-Fluor-6-[(1-propylpiperidin-4-yl)methoxy]-1H-indazol-3-amin (104)
  • Figure DE102015012050A1_0108
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 20 mg (28,6%) als beigefarbener Feststoff. MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 307,2, Retentionszeit 1,15 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,46 (s, 1H), 6,46 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 12,0, 1,6 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,83 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,97–2,80 (m, 2H), 2,33–2,15 (m, 2H), 1,96–1,81 (m, 2H), 1,78–1,66 (m, 3H), 1,51–1,36 (m, 2H), 1,36–1,20 (m, 2H), 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
  • Beispiel 76. 4-Fluor-6-{[1-(2-methylpropyl)piperidin-4-yl]methoxy}-1H-indazol-3-amin (105)
  • Figure DE102015012050A1_0109
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 26 mg (21,7%) als beigefarbener Feststoff. MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 321,2, Retentionszeit 1,29 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,46 (s, 1H), 6,45 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 12,0, 1,6 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,83 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,90–2,77 (m, 2H), 2,08–1,95 (m, 2H), 1,92–1,81 (m, 2H), 1,78–1,64 (m, 4H), 1,37–1,20 (m, 2H), 0,85 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
  • Beispiel 77. (rac)-6-[1-(1-Cyclobutylpiperidin-4-yl)ethoxy]-4-fluor-1H-indazol-3-amin (106)
  • Figure DE102015012050A1_0110
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 0,31 g (69,8%) als gelblich-weißes Pulver. METCR1416 Hi res (7 min) M/Z (ES+) 333, Retentionszeit 2,41 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,39 (s, 1H), 6,45 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 12,1, 1,6 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,37–4,16 (m, 1H), 2,90–2,74 (m, 2H), 2,67–2,57 (m, 1H), 1,99–1,89 (m, 2H), 1,80–1,68 (m, 3H), 1,65–1,54 (m, 5H), 1,54–1,43 (m, 1H), 1,35–1,21 (m, 2H), 1,19 (d, J = 6,1 Hz, 3H).
  • Beispiel 78. Enantiomer 1: 6-[1-(1-Cyclobutylpiperidin-4-yl)ethoxy]-4-fluor-1H-indazol-3-amin (110)
  • Figure DE102015012050A1_0111
  • Racemisches 6-[1-(1-Cyclobutylpiperidin-4-yl)ethoxy]-4-fluor-1H-indazol-3-amin wurde durch chirale Säulenchromatographie gereinigt, so dass die Titelverbindung als einzelnes Enantiomer (absolute Stereochemie nicht angegeben) bereitgestellt wurde: 0,12 g (26%) als gelblich-weißer Schaum. Achirale LCMS-Daten: MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 333,2, Retentionszeit 1,30 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,39 (s, 1H), 6,45 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 12,1, 1,5 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,32–4,18 (m, 1H), 2,87–2,74 (m, 2H), 2,67–2,57 (m, 1H), 2,01–1,87 (m, 2H), 1,82–1,68 (m, 3H), 1,66–1,54 (m, 5H), 1,55–1,43 (m, 1H), 1,37–1,21 (m, 2H), 1,19 (d, J = 6,1 Hz, 3H).
  • Beispiel 79. Enantiomer 2: 6-[1-(1-Cyclobutylpiperidin-4-yl)ethoxy]-4-fluor-1H-indazol-3-min (111)
  • Figure DE102015012050A1_0112
  • Racemisches 6-[1-(1-Cyclobutylpiperidin-4-yl)ethoxy]-4-fluor-1H-indazol-3-amin wurde durch chirale Säulenchromatographie gereinigt, so dass die Titelverbindung als einzelnes Enantiomer (absolute Stereochemie nicht angegeben) 0,08 g (18%) als gelblich-weißer Schaum bereitgestellt wurde. Achirale LCMS-Daten: MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 333,2, Retentionszeit 1,31 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,39 (s, 1H), 6,45 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 12,1, 1,6 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,36–4,15 (m, 1H), 2,90–2,74 (m, 2H), 2,70–2,57 (m, 1H), 2,01–1,87 (m, 2H), 1,84–1,66 (m, 3H), 1,65–1,53 (m, 5H), 1,53–1,44 (m, 1H), 1,35–1,21 (m, 2H), 1,19 (d, J = 6,1 Hz, 3H).
  • Beispiel 80. (rac)-4-Fluor-6-{1-[1-(propan-2-yl)piperidin-4-yl]ethoxy}-1H-indazol-3-amin (107)
  • Figure DE102015012050A1_0113
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 0,01 g (2.6%) als beigefarbener Schaum. METCR1416 Hi res (7 min) M/Z (ES+) 321,1, Retentionszeit 2,41 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,39 (s, 1H), 6,45 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 12,1, 1,5 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,34–4,17 (m, 1H), 2,85–2,75 (m, 2H), 2,70–2,59 (m, 1H), 2,09–1,98 (m, 2H), 1,81–1,74 (m, 1H), 1,65–1,56 (m, 1H), 1,53–1,43 (m, 1H), 1,35–1,21 (m, 2H), 1,19 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
  • Beispiel 81. Enantiomer 1: 4-Fluor-6-[1-[1-(propan-2-yl)piperidin-4-yl]ethoxy]-1H-indazol-3-amin (112)
  • Figure DE102015012050A1_0114
  • Racemisches 4-Fluor-6-{1-[1-(propan-2-yl)piperidin-4-yl]ethoxy}-1H-indazol-3-amin wurde durch chirale Säulenchromatographie gereinigt, so dass die Titelverbindung als einzelnes Enantiomer (absolute Stereochemie nicht angegeben) 0,01 g (19,5%) als hellrosa Schaum bereitgestellt wurde. Achirale LCMS-Daten: MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 321,2, Retentionszeit 1,23 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,39 (s, 1H), 6,45 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,26 (dd, J = 12,1, 1,6 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,32–4,18 (m, 1H), 2,85–2,75 (m, 2H), 2,69–2,59 (m, 1H), 2,10–1,97 (m, 2H), 1,84–1,72 (m, 1H), 1,65–1,55 (m, 1H), 1,54–1,42 (m, 1H), 1,36–1,21 (m, 2H), 1,19 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
  • Beispiel 82. Enantiomer 2: 4-Fluor-6-[1-[1-(propan-2-yl)piperidin-4-yl]ethoxy]-1H-indazol-3-amin (113)
  • Figure DE102015012050A1_0115
  • Racemisches 4-Fluor-6-{1-[1-(propan-2-yl)piperidin-4-yl]ethoxy}-1H-indazol-3-amin wurde durch chirale Säulenchromatographie gereinigt, so dass die Titelverbindung als einzelnes Enantiomer (absolute Stereochemie nicht angegeben) 60,6 mg (20%) als hellrosa Schaum bereitgestellt wurde. Achirale LCMS-Daten: MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 321,2, Retentionszeit 1,23 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,39 (s, 1H), 6,45 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,26 (dd, J = 12,1, 1,3 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,31–4,18 (m, 1H), 2,86–2,75 (m, 2H), 2,70–2,58 (m, 1H), 2,10–1,98 (m, 2H), 1,83–1,71 (m, 1H), 1,65–1,55 (m, 1H), 1,53–1,42 (m, 1H), 1,36–1,21 (m, 2H), 1,19 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
  • Beispiel 84. Enantiomer 1: 4-Fluor-6-({1-[(–)-oxan-3-yl]piperidin-4-yl}methoxy)-1H-indazol-3-amin (115)
  • Figure DE102015012050A1_0116
  • Racemisches 4-Fluor-6-{[1-(oxan-3-yl)piperidin-4-yl]methoxy}-1H-indazol-3-amin wurde durch chirale Säulenchromatographie gereinigt, so dass die Titelverbindung als einzelnes Enantiomer (absolute Stereochemie nicht angegeben) bereitgestellt wurde: 11,9 mg (8,4%) als braunes Pulver. Achirale LCMS-Daten: MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 349,1, Retentionszeit 1,13 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,45 (s, 1H), 6,44 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 11,9, 1,5 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,89–3,82 (m, 1H), 3,80 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,75–3,68 (m, 1H), 3,21–3,12 (m, 2H), 2,92–2,83 (m, 2H), 2,35–2,28 (m, 1H), 2,23–2,12 (m, 2H), 1,93–1,85 (m, 1H), 1,76–1,60 (m, 4H), 1,54–1,33 (m, 2H), 1,31–1,17 (m, 2H).
  • Beispiel 85. Enantiomer 2: 4-Fluor-6-({1-oxan-3-yl]piperidin-4-yl)methoxy)-1H-indazol-3-amin (116)
  • Figure DE102015012050A1_0117
  • Racemisches 4-Fluor-6-{[1-(oxan-3-yl)piperidin-4-yl]methoxy}-1H-indazol-3-amin wurde durch chirale Säulenchromatographie gereinigt, so dass die Titelverbindung als einzelnes Enantiomer (absolute Stereochemie nicht angegeben) bereitgestellt wurde: 7,2 mg (5,1%) als beigefarbenes Pulver. Achirale LCMS-Daten: MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 349,2, Retentionszeit 1,12 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,44 (s, 1H), 6,44 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 11,9, 1,5 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,89–3,83 (m, 1H), 3,80 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,76–3,68 (m, 1H), 3,22–3,11 (m, 2H), 2,93–2,83 (m, 2H), 2,35–2,28 (m, 1H), 2,24–2,11 (m, 2H), 1,95–1,83 (m, 1H), 1,78–1,58 (m, 4H), 1,55–1,33 (m, 2H), 1,31–1,13 (m, 2H).
  • Beispiel 86. (rac)-6-{[1-(Butan-2-yl)piperidin-4-yl]methoxy}-4-fluor-1H-indazol-3-amin (108)
  • Figure DE102015012050A1_0118
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 36,9 mg (35,6%) als braunes Pulver. MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 321,2, Retentionszeit 1,29 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,52 (s, 1H), 6,51 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 12,0, 1,6 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,88 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,85–2,72 (m, 2H), 2,52–2,46 (m, 1H), 2,39–2,27 (m, 1H), 2,22–2,09 (m, 1H), 1,85–1,70 (m, 3H), 1,59–1,49 (m, 1H), 1,40–1,26 (m, 3H), 0,97 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
  • Beispiel 87. 6-[(1-Cyclobutylpiperidin-4-yl)methoxy]-4-fluor-1H-indazol (114)
  • Figure DE102015012050A1_0119
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 40 beschrieben hergestellt: 7 mg (19,8%) als gelblich-weißes Pulver. MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 304,2, Retentionszeit 1,61 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,12 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,57 (dd, J = 11,7, 1,5 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 3,07–2,79 (m, 2H), 2,12–1,56 (m, 11H), 1,45–1,27 (m, 2H).
  • Beispiel 88. (rac)-4-Fluor-6-{[1-(propan-2-yl)pyrrolidin-3-yl]methoxy}-1H-indazol-3-amin (117)
  • Figure DE102015012050A1_0120
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 40 beschrieben hergestellt: 176 mg (24,3%) als hellgelber Feststoff. METCR1600 hoher pH (7 min) M/Z (ES+) 293, Retentionszeit 4,02 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,47 (s, 1H), 6,47 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 12,0, 1,6 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,87 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,72–2,65 (m, 1H), 2,59–2,52 (m, 3H), 2,41–2,27 (m, 2H), 1,98–1,84 (m, 1H), 1,56 – 1,42 (m, 1H), 1,02 (dd, J = 6,2, 4,2 Hz, 6H).
  • Beispiel 89. Enantiomer 1: 4-Fluor-6-{[1-(propan-2-yl)pyrrolidin-3-yl]methoxy}-1H-indazol-3-amin (122)
  • Figure DE102015012050A1_0121
  • Racemisches 4-Fluor-6-{[1-(propan-2-yl)pyrrolidin-3-yl]methoxy}-1H-indazol-3-amin wurde durch chirale Säulenchromatographie gereinigt, so dass die Titelverbindung als einzelnes Enantiomer (absolute Stereochemie nicht angegeben) bereitgestellt wurde: 65 mg (9%) als braunes viskoses Öl. Achirale LCMS-Daten: METCR1600 hoher pH (7 min) M/Z (ES+) 293, Retentionszeit 4,13 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,48 (s, 1H), 6,47 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 12,0, 1,6 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,87 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,60–2,51 (m, 4H), 2,43–2,29 (m, 2H), 2,02–1,82 (m, 1H), 1,55–1,40 (m, 1H), 1,03 (dd, J = 6,2, 4,1 Hz, 6H).
  • Beispiel 90. Enantiomer 2: 4-Fluor-6-{[-1-(propan-2-yl)pyrrolidin-3-yl]methoxy}-1H-indazol-3-amin (123)
  • Figure DE102015012050A1_0122
  • Racemisches 4-Fluor-6-{[1-(propan-2-yl)pyrrolidin-3-yl]methoxy}-1H-indazol-3-amin wurde durch chirale Säulenchromatographie gereinigt, so dass die Titelverbindung als einzelnes Enantiomer (absolute Stereochemie nicht angegeben) 52 mg (7,2%) als braunes viskoses Öl bereitgestellt wurde. Achirale LCMS-Daten: METCR1416 Hi res (7 min) M/Z (ES+) 293, Retentionszeit 2,05 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,48 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,29 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,87 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,61–2,51 (m, 4H), 2,45–2,32 (m, 2H), 2,01–1,84 (m, 1H), 1,56–1,43 (m, 1H), 1,03 (t, J = 4,2 Hz, 6H).
  • Beispiel 91. (rac)-6-[(1-Cyclobutylpyrrolidin-3-yl)methoxy]-4-fluor-1H-indazol-3-amin (118)
  • Figure DE102015012050A1_0123
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 379 mg (47,4%) als hellgelber Feststoff. MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 305, Retentionszeit 1,07 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,47 (s, 1H), 6,47 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 12,0, 1,6 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,91–3,82 (m, 2H), 2,91–2,82 (m, 1H), 2,60–2,52 (m, 2H), 2,45–2,37 (m, 2H), 2,30–2,23 (m, 1H), 2,00–1,89 (m, 3H), 1,88–1,75 (m, 2H), 1,73–1,56 (m, 2H), 1,52–1,41 (m, 1H).
  • Beispiel 92. Enantiomer 1: 6-{[(3R)-1-Cyclobutylpyrrolidin-3-yl]methoxy}-4-fluor-1H-indazol-3-amin (124)
  • Figure DE102015012050A1_0124
  • Racemisches 6-[(1-Cyclobutylpyrrolidin-3-yl)methoxy]-4-fluor-1H-indazol-3-amin wurde durch chirale Säulenchromatographie gereinigt, so dass die Titelverbindung als einzelnes Enantiomer (absolute Stereochemie nicht angegeben) bereitgestellt wurde: 160 mg (20,2%) als braunes viskoses Öl. Achirale LCMS-Daten: MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 305, Retentionszeit 1,12 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,48 (s, 1H), 6,47 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 12,0, 1,4 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,92–3,81 (m, 2H), 2,95–2,79 (m, 1H), 2,59–2,52 (m, 2H), 2,46–2,36 (m, 2H), 2,29–2,23 (m, 1H), 1,98–1,89 (m, 3H), 1,88–1,77 (m, 2H), 1,72–1,58 (m, 2H), 1,53–1,41 (m, 1H).
  • Beispiel 93. Enantiomer 2: 6-{[-1-Cyclobutylpyrrolidin-3-yl]methoxy}-4-fluor-1H-indazol-3-amin (125)
  • Figure DE102015012050A1_0125
  • Racemisches 6-[(1-Cyclobutylpyrrolidin-3-yl)methoxy]-4-fluor-1H-indazol-3-amin wurde durch chirale Säulenchromatographie gereinigt, so dass die Titelverbindung als einzelnes Enantiomer (absolute Stereochemie nicht angegeben) bereitgestellt wurde: 156 mg (19,5%) als braunes viskoses Öl. Achirale LCMS-Daten: MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 305, Retentionszeit 1,13 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,48 (s, 1H), 6,47 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 12,0, 1,5 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,91–3,80 (m, 2H), 2,93–2,81 (m, 1H), 2,59–2,52 (m, 2H), 2,47–2,36 (m, 2H), 2,29–2,22 (m, 1H), 1,98–1,89 (m, 3H), 1,88–1,78 (m, 2H), 1,71–1,60 (m, 2H), 1,53–1,44 (m, 1H).
  • Beispiel 94. (rac)-6-[(1-Ethylpyrrolidin-3-yl)methoxy]-4-fluor-1H-indazol-3-amin (119)
  • Figure DE102015012050A1_0126
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 175 mg (30,1%) als gelblich-weißer Feststoff. METCR1600 hoher pH (7 min) M/Z (ES+) 279, Retentionszeit 3,73 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,48 (s, 1H), 6,47 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 12,0, 1,7 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,90–3,83 (m, 2H), 2,64–2,59 (m, 1H), 2,56–2,52 (m, 2H), 2,47–2,39 (m, 3H), 2,38–2,35 (m, 1H), 1,98–1,88 (m, 1H), 1,54–1,45 (m, 1H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
  • Beispiel 95. Enantiomer 1: 6-{[-1-Ethylpyrrolidin-3-yl]methoxy}-4-fluor-1H-indazol-3-amin (128)
  • Figure DE102015012050A1_0127
  • Racemisches 6-[(1-Ethylpyrrolidin-3-yl)methoxy]-4-fluor-1H-indazol-3-amin wurde durch chirale Säulenchromatographie gereinigt, so dass die Titelverbindung als einzelnes Enantiomer (absolute Stereochemie nicht angegeben) 8 mg (1,4%) als brauner Feststoff bereitgestellt wurde. Achirale LCMS-Daten: METCR1600 hoher pH (7 min) M/Z (ES+) 279, Retentionszeit 3,79 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,49 (s, 1H), 6,48 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 12,0, 1,5 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,95–3,81 (m, 2H), 2,81–2,69 (m, 1H), 2,03–1,92 (m, 1H), 1,60–1,47 (m, 1H), 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
  • Beispiel 96. Enantiomer 2: 6-{[(3R)-1-Ethylpyrrolidin-3-yl]methoxy)-4-fluor-1H-indazol-3-amin (129)
  • Figure DE102015012050A1_0128
  • Racemisches 6-[(1-Ethylpyrrolidin-3-yl)methoxy]-4-fluor-1H-indazol-3-amin wurde durch chirale Säulenchromatographie gereinigt, so dass die Titelverbindung als einzelnes Enantiomer (absolute Stereochemie nicht angegeben) 6 mg (1%) als brauner Feststoff bereitgestellt wurde. Achirale LCMS-Daten: METCR1600 hoher pH (7 min) M/Z (ES+) 279, Retentionszeit 3,80 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,48 (s, 1H), 6,47 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 12,0, 1,5 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,93–3,82 (m, 2H), 2,01–1,87 (m, 1H), 1,58–1,45 (m, 1H), 1,04 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
  • Beispiel 97. Enantiomer 1: 4-Fluor-6-({1-[4,4,4-trifluorbutan-2-yl]piperidin-4-yl}methoxy)-1H-indazol-3-aminamin (120)
  • Figure DE102015012050A1_0129
  • Racemisches 4-Fluor-6-({1-[4,4,4-trifluorbutan-2-yl]piperidin-4-yl}methoxy)-1H-indazol-3-aminamin wurde durch chirale Säulenchromatographie gereinigt, so dass die Titelverbindung als einzelnes Enantiomer (absolute Stereochemie nicht angegeben) bereitgestellt wurde: 9,1 mg als brauner Feststoff. Achirale LCMS-Daten: MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 208,6, Retentionszeit 1,37 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,46 (s, 1H), 6,45 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 12,0, 1,6 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,83 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,96 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 2,78–2,71 (m, 2H), 2,30–2,11 (m, 3H), 1,77–1,66 (m, 3H), 1,29–1,19 (m, 3H), 1,03 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
  • Beispiel 98. Enantiomer 2: 4-Fluor-6-({1-[4,4,4-trifluorbutan-2-yl]piperidin-4-yl}methoxy)-1H-indazol-3-aminamin (121)
  • Figure DE102015012050A1_0130
  • Racemisches 4-Fluor-6-({1-[4,4,4-trifluorbutan-2-yl]piperidin-4-yl}methoxy)-1H-indazol-3-aminamin wurde durch chirale Säulenchromatographie gereinigt, so dass die Titelverbindung als einzelnes Enantiomer (absolute Stereochemie nicht angegeben) 6,8 mg als brauner Feststoff bereitgestellt wurde. Achirale LCMS-Daten: METCR1416 Hi res (7 min) M/Z (ES+) 375, Retentionszeit 2,47 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,46 (s, 1H), 6,45 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 12,0, 1,6 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,83 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,04–2,88 (m, 1H), 2,79–2,69 (m, 2H), 2,30–2,11 (m, 3H), 1,79–1,66 (m, 3H), 1,32–1,17 (m, 3H), 1,03 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
  • Beispiel 99. Enantiomer 1: 6-({1-[1,1-difluorpropan-2-yl]piperidin-4-yl}methoxy)-4-fluor-1H-indazol-3-amin (126)
  • Figure DE102015012050A1_0131
  • Racemisches 6-({1-[1,1-Difluorpropan-2-yl]piperidin-4-yl}methoxy)-4-fluor-1H-indazol-3-amin wurde durch chirale Säulenchromatographie gereinigt, so dass die Titelverbindung als einzelnes Enantiomer (absolute Stereochemie nicht angegeben) bereitgestellt wurde: 3 mg als brauner Feststoff. Achirale LCMS-Daten: METCR1416 Hi res (7 min) M/Z (ES+) 342,9, Retentionszeit 2,37 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,47 (s, 1H), 6,45 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 12,0, 1,6 Hz, 1H), 6,03 (td, J = 56,0, 3,8 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,83 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,99–2,89 (m, 1H), 2,88–2,80 (m, 2H), 2,40–2,31 (m, 3H), 1,79–1,66 (m, 3H), 1,37–1,15 (m, 3H), 1,02 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
  • Beispiel 100. Enantiomer 2: 6-({1-[1,1-Difluorpropan-2-yl]piperidin-4-yl}methoxy)-4-fluor-1H-indazol-3-amin (127)
  • Figure DE102015012050A1_0132
  • Racemisches 6-({1-[1,1-Difluorpropan-2-yl]piperidin-4-yl}methoxy)-4-fluor-1H-indazol-3-amin wurde durch chirale Säulenchromatographie gereinigt, so dass die Titelverbindung als einzelnes Enantiomer (absolute Stereochemie nicht angegeben) 2,8 mg als brauner Feststoffbereitgestellt wurde. Achirale LCMS-Daten: METCR1416 Hi res (7 min) M/Z (ES+) 343,1, Retentionszeit 2,38 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,47 (s, 1H), 6,45 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 12,0, 1,7 Hz, 1H), 6,03 (td, J = 56,0, 3,8 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,83 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,99–2,89 (m, 1H), 2,88–2,81 (m, 2H), 2,41–2,34 (m, 2H), 1,80–1,67 (m, 3H), 1,34–1,22 (m, 2H), 1,02 (d, J = 6,9 Hz, 3H)
  • Beispiel 101 6-{[1-(3,3-Difluorcyclobutyl)piperidin-4-yl]methoxy}-4-fluor-1H-indazol-3-amin (130)
  • Figure DE102015012050A1_0133
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 20 mg (38,7%) als gelblich-weißer kristalliner Feststoff. METCR1416 Hi res (7 min) M/Z (ES+) 355,1, Retentionszeit 1,15 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,46 (s, 1H), 6,45 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 12,0, 1,5 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,83 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,82 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 2,74–2,55 (m, 3H), 2,43–2,27 (m, 2H), 1,86–1,64 (m, 5H), 1,37–1,24 (m, 2H).
  • Beispiel 102. (rac)-4-Fluor-6-[(1-methylpyrrolidin-3-yl)methoxy]-1H-indazol (131)
  • Figure DE102015012050A1_0134
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 387 mg (73,9%) als gelblich-weißer Feststoff. MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 265, Retentionszeit 0,79 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,47 (s, 1H), 6,46 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 12,0, 1,7 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,89–3,80 (m, 2H), 2,56–2,52 (m, 2H), 2,48–2,45 (m, 1H), 2,40–2,31 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,98–1,88 (m, 1H), 1,55–1,44 (m, 1H).
  • Beispiel 103. (rac)-4-Fluor-6-{[1-(3-methylbutyl)pyrrolidin-3-yl]methoxy}-1H-indazol (132)
  • Figure DE102015012050A1_0135
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 424 mg (62,5%) als gelblich-weißer Feststoff. MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 321, Retentionszeit 1,46 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,46 (s, 1H), 6,46 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 12,0, 1,6 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,91–3,77 (m, 2H), 2,66–2,52 (m, 2H), 2,46–2,27 (m, 5H), 1,96–1,84 (m, 1H), 1,65–1,52 (m, 1H), 1,52–1,43 (m, 1H), 1,35–1,27 (m, 2H), 0,86 (dd, J = 6,6, 1,0 Hz, 6H).
  • Beispiel 104. Enantiomer 1: 4-Fluor-6-{[1-(3-methylbutyl)pyrrolidin-3-yl]methoxy}-1H-indazol-3-amin (169)
  • Figure DE102015012050A1_0136
  • Racemisches 4-Fluor-6-{[1-(3-methylbutyl)pyrrolidin-3-yl]methoxy}-1H-indazol-3-amin wurde durch chirale Säulenchromatographie gereinigt, so dass die Titelverbindung als einzelnes Enantiomer (absolute Stereochemie nicht angegeben) bereitgestellt wurde: 62 mg (9,5%) als gelblich-weißer Feststoff. Achirale LCMS-Daten: METCR1600 hoher pH (7 min) M/Z (ES+) 321, Retentionszeit 4,96 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,47 (s, 1H), 6,47 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 12,0, 1,6 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,90–3,81 (m, 2H), 2,62–2,52 (m, 2H), 2,49–2,30 (m, 5H), 1,97–1,85 (m, 1H), 1,63–1,54 (m, 1H), 1,52–1,43 (m, 1H), 1,36–1,28 (m, 2H), 0,87 (dd, J = 6,6, 1,2 Hz, 6H).
  • Beispiel 105. Enantiomer 2: 4-Fluor-6-{[-1-(3-methylbutyl)pyrrolidin-3-yl]methoxy}-1H-indazol-3-amin (137)
  • Figure DE102015012050A1_0137
  • Racemisches 4-Fluor-6-{[1-(3-methylbutyl)pyrrolidin-3-yl]methoxy}-1H-indazol-3-amin wurde durch chirale Säulenchromatographie gereinigt, so dass die Titelverbindung als einzelnes Enantiomer (absolute Stereochemie nicht angegeben) bereitgestellt wurde: 48 mg (7,4%) als gelblich-weißer Feststoff. Achirale LCMS-Daten: METCR1600 hoher pH (7 min) M/Z (ES+) 321, Retentionszeit 5,00 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,47 (s, 1H), 6,46 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 12,0, 1,6 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,85 (dd, J = 7,2, 3,0 Hz, 2H), 2,64–2,51 (m, 2H), 2,47–2,30 (m, 5H), 1,96–1,83 (m, 1H), 1,64–1,54 (m, 1H), 1,52–1,41 (m, 1H), 1,35–1,26 (m, 2H), 0,86 (dd, J = 6,6, 1,2 Hz, 6H).
  • Beispiel 106. (rac)-4-Fluor-6-{[1-(2-methylpropyl)pyrrolidin-3-yl]methoxy}-1H-indazol-3-amin (133)
  • Figure DE102015012050A1_0138
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 309 mg (66,4%) als hellbrauner Feststoff. MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 307, Retentionszeit 1,20 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,47 (s, 1H), 6,47 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 12,0, 1,7 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,87 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,60–2,55 (m, 1H), 2,46–2,39 (m, 1H), 2,34 (dd, J = 8,5, 4,6 Hz, 1H), 2,17–2,13 (m, 2H), 1,97–1,87 (m, 1H), 1,73–1,64 (m, 1H), 1,55–1,46 (m, 1H), 1,44–1,23 (m, 1H), 1,23–1,09 (m, 1H), 0,87 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 2,4 Hz, 3H).
  • Beispiel 107. Enantiomer 1: 4-Fluor-6-{[1-(2-methylpropyl)pyrrolidin-3-yl]methoxy}-1H-indazol-3-amin (138)
  • Figure DE102015012050A1_0139
  • Racemisches 4-Fluor-6-{[1-(2-methylpropyl)pyrrolidin-3-yl]methoxy}-1H-indazol-3-amin wurde durch chirale Säulenchromatographie gereinigt, so dass die Titelverbindung als einzelnes Enantiomer (absolute Stereochemie nicht angegeben) bereitgestellt wurde: 88 mg (18,9%) als hellbrauner Feststoff. Achirale LCMS-Daten: METCR1600 hoher pH (7 min) M/Z (ES+) 307, Retentionszeit 4,63 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,46 (s, 1H), 6,46 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 12,0, 1,6 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,86 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,61–2,52 (m, 2H), 2,49–2,30 (m, 3H), 2,18–2,10 (m, 2H), 1,95–1,84 (m, 1H), 1,73–1,62 (m, 1H), 1,54–1,42 (m, 1H), 0,86 (dd, J = 6,6, 2,4 Hz, 6H).
  • Beispiel 108. Enantiomer 2: 4-Fluor-6-{[1-(2-methylpropyl)pyrrolidin-3-yl]methoxy}-1H-indazol-3-amin (139)
  • Figure DE102015012050A1_0140
  • Racemisches 4-Fluor-6-{[1-(2-methylpropyl)pyrrolidin-3-yl]methoxy}-1H-indazol-3-amin wurde durch chirale Säulenchromatographie gereinigt, so dass die Titelverbindung als einzelnes Enantiomer (absolute Stereochemie nicht angegeben) 85 mg (18,3%) als hellbrauner Feststoff bereitgestellt wurde. Achirale LCMS-Daten: METCR1600 hoher pH (7 min) M/Z (ES+) 307, Retentionszeit 4,59 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,46 (s, 1H), 6,46 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 12,0, 1,7 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,86 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,60–2,52 (m, 2H), 2,49–2,29 (m, 3H), 2,18–2,08 (m, 2H), 1,97–1,86 (m, 1H), 1,74–1,61 (m, 1H), 1,53–1,43 (m, 1H), 0,86 (dd, J = 6,6, 2,4 Hz, 6H).
  • Beispiel 109. Enantiomer 1: 4-Fluor-6-{[1-methylpyrrolidin-3-yl]methoxy}-1H-indazol-3-amin (135)
  • Figure DE102015012050A1_0141
  • Racemisches 4-Fluor-6-{[1-methylpyrrolidin-3-yl]methoxy}-1H-indazol-3-amin wurde durch chirale Säulenchromatographie gereinigt, so dass die Titelverbindung als einzelnes Enantiomer (absolute Stereochemie nicht angegeben) 40 mg (7,6%) als gelblich-weißer Feststoff bereitgestellt wurde. Achirale LCMS-Daten: METCR1600 hoher pH (7 min) M/Z (ES+) 265, Retentionszeit 3,64 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,47 (s, 1H), 6,46 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 12,0, 1,7 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,90–3,78 (m, 2H), 2,55–2,51 (m, 2H), 2,48–2,45 (m, 1H), 2,40–2,31 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,98–1,84 (m, 1H), 1,55–1,42 (m, 1H).
  • Beispiel 110. Enantiomer 2: 4-Fluor-6-{[1-methylpyrrolidin-3-yl]methoxy}-1H-indazol-3-amin (136)
  • Figure DE102015012050A1_0142
  • Racemisches 4-Fluor-6-{[1-methylpyrrolidin-3-yl]methoxy}-1H-indazol-3-amin wurde durch chirale Säulenchromatographie gereinigt, so dass die Titelverbindung als einzelnes Enantiomer (absolute Stereochemie nicht angegeben): 42 mg (8%) als gelblich-weißer Feststoff bereitgestellt wurde. Achirale LCMS-Daten: METCR1600 hoher pH (7 min) M/Z (ES+) 265, Retentionszeit 3,63 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,47 (s, 1H), 6,46 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 12,0, 1,7 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,90–3,80 (m, 2H), 2,57–2,52 (m, 2H), 2,48–2,45 (m, 1H), 2,41–2,30 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,99–1,85 (m, 1H), 1,55–1,43 (m, 1H).
  • Beispiel 111. 6-(Azetidin-3-ylmethoxy)-4-fluor-1H-indazol-3-amin (134)
  • Figure DE102015012050A1_0143
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben, mit Hilfe von TFA zur Entfernung der Schutzgruppe hergestellt: 3 mg (21,4%) als hellrosa Feststoff. METCR1600 hoher pH (7 min) M/Z (ES+) 237, Retentionszeit 3,60 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,54 (s, 1H), 7,73 (br s, 1H), 6,51 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 11,9, 1,7 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,13 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,95 (t, J = 9,4 Hz, 2H), 3,72 (dd, J = 10,0, 6,5 Hz, 2H), 3,18–3,07 (m, 1H).
  • Beispiel 112. 6-[(1-Cyclopentylazetidin-3-yl)methoxy]-4-fluor-1H-indazol-3-amin (141)
  • Figure DE102015012050A1_0144
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben, mit Hilfe von TFA zur Entfernung der Schutzgruppe hergestellt: 9 mg (12,9%) als gelblich-weißer Feststoff. METCR1600 hoher pH (7 min) M/Z (ES+) 305, Retentionszeit 4,43 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,48 (s, 1H), 6,47 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 12,0, 1,6 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,07 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,24–3,20 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,75–2,61 (m, 2H), 1,64–1,52 (m, 2H), 1,50–1,42 (m, 4H), 1,33–1,22 (m, 2H).
  • Beispiel 113. 6-[(1-Cyclobutylazetidin-3-yl)methoxy]-4-fluor-1H-indazol-3-amin (142)
  • Figure DE102015012050A1_0145
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben, mit Hilfe von TFA zur Entfernung der Schutzgruppe hergestellt: 10 mg (15,1%) als gelblich-weißer Feststoff. METCR1600 hoher pH (7 min) M/Z (ES+) 291, Retentionszeit 3,98 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,48 (s, 1H), 6,48 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 11,9, 1,7 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,08 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,24–3,20 (m, 2H), 3,07–3,03 (m, 1H), 2,95–2,91 (m, 2H), 2,77–2,68 (m, 1H), 1,92–1,81 (m, 2H), 1,78–1,53 (m, 4H).
  • Beispiel 114. 4-Fluor-6-{[1-(propan-2-yl)azetidin-3-yl]methoxy}-1H-indazol-3-amin (143)
  • Figure DE102015012050A1_0146
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben, mit Hilfe von TFA zur Entfernung der Schutzgruppe hergestellt: 16 mg (25,2%) als gelblich-weißer Feststoff. METCR1600 hoher pH (7 min) M/Z (ES+) 279, Retentionszeit 3,88 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,48 (s, 1H), 6,47 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 12,0, 1,7 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,08 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,22 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,94–2,83 (m, 2H), 2,74–2,60 (m, 1H), 2,25 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 0,83 (d, J = 6,2 Hz, 6H).
  • Beispiel 115. (rac)-4-Fluor-6-{[1-(1-fluorpropan-2-yl)piperidin-4-yl]methoxy}-1H-indazol-3-amin; Ameisensäure (109)
  • Figure DE102015012050A1_0147
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben, mit Hilfe von TFA zur Entfernung der Schutzgruppe hergestellt: 4 mg als weißer Feststoff. MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 325,2, Retentionszeit 1,07 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,47 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 6,69 (d, J = 1,7 Hz, OH), 6,45 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 12,0, 1,7 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,72–4,11 (m, 2H), 3,83 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,94–2,88 (m, 1H), 2,87–2,83 (m, 2H), 2,35–2,26 (m, 2H), 1,78–1,68 (m, 3H), 1,34–1,20 (m, 2H), 0,99 (dd, J = 6,9, 1,3 Hz, 3H).
  • Beispiel 116. 4-Fluor-6-[(4-methylpiperidin-4-yl)methoxy]-1H-indazol-3-amin (93)
  • Figure DE102015012050A1_0148
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben, mit Hilfe von TFA zur Entfernung der Schutzgruppe hergestellt: 8 mg (21,3%) als brauner Feststoff. MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 279, Retentionszeit 1,07 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,49 (s, 1H), 6,50 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 12,0, 1,4 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,89–2,75 (m, 4H), 1,64–1,56 (m, 2H), 1,42–1,34 (m, 2H), 1,05 (s, 3H).
  • Beispiel 117. 6-{[1-(Pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]methoxy}-1H-indazol-3-amin (54)
  • Figure DE102015012050A1_0149
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben, mit Hilfe von TFA zur Entfernung der Schutzgruppe hergestellt: 60 mg (35,6%) als gelblich-weißer Feststoff. METCR1600 hoher pH (7 min) M/Z (ES+) 338,2, Retentionszeit 3,37 min.
    1H NMR (250 MHz, Methanol-d4) δ 8,49 (dd, J = 5,0 Hz, 1H), 7,88–7,77 (m, 1H), 7,60–7,46 (m, 2H), 7,38–7,27 (m, 1H), 6,69 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,05–2,90 (m, 2H), 2,27–2,10 (m, 2H), 1,93–1,76 (m, 3H), 1,60–1,37 (m, 2H).
  • Beispiel 118. 6-{[1-(Pyridazin-3-ylmethyl)piperidin-4-yl]methoxy}-1H-indazol-3-amin (60)
  • Figure DE102015012050A1_0150
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben, mit Hilfe von TFA zur Entfernung der Schutzgruppe hergestellt: 0,01 g (10,7%) als braunes Pulver. METCR1600 hoher pH (7 min) M/Z (ES+) 339, Retentionszeit 2,87 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1H), 9,13 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,73–7,65 (m, 2H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,83 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,87–2,80 (m, 2H), 2,15–2,06 (m, 2H), 1,82–1,71 (m, 3H), 1,39–1,29 (m, 2H).
  • Beispiel 119. 6-{[1-(2,2-Difluorethyl)piperidin-4-yl]methoxy}-4-fluor-1H-indazol-3-amin (70)
  • Figure DE102015012050A1_0151
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben, mit Hilfe von TFA zur Entfernung der Schutzgruppe hergestellt: 27 mg (66,8%) als oranges Pulver. MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 329,1, Retentionszeit 1,04 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,46 (s, 1H), 6,45 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 12,0, 1,6 Hz, 1H), 6,10 (tt, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,82 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,95–2,87 (m, 2H), 2,70 (td, J = 15,7, 4,3 Hz, 2H), 2,22–2,10 (m, 2H), 1,76–1,67 (m, 3H), 1,38–1,25 (m, 2H).
  • Beispiel 120. 4-Fluor-6-{[1-(2-methoxyethyl)piperidin-4-yl]methoxy}-1H-indazol-3-amin (74)
  • Figure DE102015012050A1_0152
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben, mit Hilfe von TFA zur Entfernung der Schutzgruppe hergestellt: 11,1 mg (7,6%) als brauner Feststoff. METCR1600 hoher pH (7 min) M/Z (ES+) 323,2, Retentionszeit 3,43 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,45 (s, 1H), 6,44 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 12,0, 1,3 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,82 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,92–2,85 (m, 2H), 2,45 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,99–1,90 (m, 2H), 1,76–1,65 (m, 3H), 1,34–1,22 (m, 2H).
  • Beispiel 121. 4-Fluor-6-{[1-(oxan-4-yl)piperidin-4-yl]methoxy}-1H-indazol-3-amin (84)
  • Figure DE102015012050A1_0153
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben, mit Hilfe von TFA zur Entfernung der Schutzgruppe hergestellt: 0,01 g (56,2%) als brauner Feststoff. MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 349,2, Retentionszeit 1,24 mm.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,45 (s, 1H), 6,44 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 12,0, 1,6 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,90–3,84 (m, 2H), 3,82 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,29–3,22 (m, 2H), 2,93–2,86 (m, 2H), 2,44–2,37 (m, 1H), 2,14–2,07 (m, 2H), 1,78–1,62 (m, 5H), 1,47–1,37 (m, 2H), 1,31–1,20 (m, 2H).
  • Beispiel 122. 6-[(1-Cyclohexylpiperidin-4-yl)methoxy]-4-fluor-1H-indazol-3-amin (85)
  • Figure DE102015012050A1_0154
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben, mit Hilfe von TFA zur Entfernung der Schutzgruppe hergestellt: 14,6 mg (36,8%) als brauner Feststoff. MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 347,2, Retentionszeit 1,52 min.
    1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 6,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 11,9, 1,6 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,31–3,22 (m, 2H), 2,82–2,67 (m, 2H), 2,07–1,97 (m, 5H), 1,92–1,85 (m, 2H), 1,74–1,67 (m, 1H), 1,65–1,53 (m, 2H), 1,48–1,13 (m, 6H)
  • Beispiel 123. 6-[(1-Cyclopentylpiperidin-4-yl)methoxy]-4-fluor-1H-indazol-3-amin (87)
  • Figure DE102015012050A1_0155
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben, mit Hilfe von TFA zur Entfernung der Schutzgruppe hergestellt: 23 mg (24,1%) als hellrosa kristalliner Feststoff. MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 333,2, Retentionszeit 1,32 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,45 (s, 1H), 6,44 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 12,0, 1,5 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,81 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,00–2,84 (m, 2H), 2,47–2,40 (m, 1H), 1,95–1,85 (m, 2H), 1,81–1,68 (m, 5H), 1,63–1,54 (m, 2H), 1,52–1,43 (m, 2H), 1,37–1,22 (m, 4H).
  • Beispiel 124. 6-[(1-Cyclobutylpiperidin-4-yl)methoxy]-4-fluor-1H-indazol-3-amin (88)
  • Figure DE102015012050A1_0156
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben, mit Hilfe von TFA zur Entfernung der Schutzgruppe hergestellt: 22,2 mg (27,1%) als hellrosa kristalliner Feststoff. MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 319,2, Retentionszeit 1,17 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,46 (s, 1H), 6,45 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 12,0, 1,4 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,82 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,84–2,76 (m, 2H), 2,70–2,60 (m, 1H), 2,00–1,92 (m, 2H), 1,84–1,65 (m, 7H), 1,64–1,56 (m, 2H), 1,32–1,19 (m, 2H).
  • Beispiel 125. (rac)-4-Fluor-6-{[1-(oxolan-3-yl)piperidin-4-yl]methoxy}-1H-indazol-3-amin (91)
  • Figure DE102015012050A1_0157
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben, mit Hilfe von TFA zur Entfernung der Schutzgruppe hergestellt: 33,1 mg (37,8%) als gelbes Pulver. METCR1600 hoher pH (7 min) M/Z (ES+) 335,2, Retentionszeit 3,27 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,45 (s, 1H), 6,45 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 11,9, 1,4 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,82 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,80–3,74 (m, 2H), 3,68–3,58 (m, 1H), 3,48–3,41 (m, 1H), 2,95–2,88 (m, 1H), 2,88–2,81 (m, 1H), 2,75–2,67 (m, 1H), 2,03–1,91 (m, 3H), 1,79–1,65 (m, 4H), 1,36–1,22 (m, 2H).
  • Beispiel 126. N-(2-Methylpropyl)-6-(piperidin-4-ylmethoxy)-1H-indazol-3-amin (58)
  • Figure DE102015012050A1_0158
  • Ein Gemisch von 4-{[(3-Amino-1H-indazol-6-yl)oxy]methyl}piperidin-1-carboxylat (50 mg, 0,14 mmol), Isobutyraldehyd (15,81 μl, 0,17 mmol) und Essigsäure (8,25 μl, 0,14 mmol) in wasserfreiem DCE (0,7 ml) unter Stickstoff wurde bei RT für 30 min gerührt. STAB (0,06 g, 0,29 mmol) wurde dann zugegeben, und das Gemisch bei RT über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum verdampft, und der erhaltene Rückstand in DCM (2 ml) aufgenommen und mit gesättigtem wässrigen NaHCO3 (2 ml), Wasser (2 ml), Kochsalzlösung (2 ml) gewaschen. Die vereinigten wässrigen Waschlösungen wurden mit DCM (2 × 2 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, so dass 0,05 g Rohmaterial als weißer Schaum erhalten wurde.
  • Figure DE102015012050A1_0159
  • N-(2-Methylpropyl)-6-(piperidin-4-ylmethoxy)-1H-indazol-3-amin
  • Das Rohmaterial wurde in der präparativen HPLC unter neutralen Bedingungen gereinigt, so dass 0,02 g (29,3%) 4-[({3-[(2-Methylpropyl)amino]-1H-indazol-6-yl}oxy)methyl]piperidin-1-carboxylat als hellrosa Öl erhalten wurde: 0,01 g (97,2%) als gelbes Pulver. MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 303,2, Retentionszeit 1,20 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,86–8,74 (m, 1H), 8,58–8,42 (m, 1H), 7,96–7,82 (m, 1H), 6,82–6,68 (m, 2H), 3,93 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,34–3,24 (m, 2H), 3,13 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,98–2,83 (m, 2H), 2,15–2,03 (m, 1H), 2,00–1,86 (m, 3H), 1,57–1,43 (m, 2H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
  • Beispiel 127. 6-(Piperidin-4-ylmethoxy)-N-(propan-2-yl)-1H-indazol-3-amin (57)
  • Figure DE102015012050A1_0160
  • Die Titelverbindung wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 126 erhalten: 0,05 g (86,4%) als goldenes Pulver. METCR1600 hoher pH (7 min) M/Z (ES+) 289,2, Retentionszeit 3,99 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,58 (br s, 8,91 (br s, 1H), 8,63 (br s, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,98–6,53 (m, 2H), 3,94 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,90–3,81 (m, 1H), 2,98–2,84 (m, 2H), 2,17–2,01 (m, 1H), 1,98–1,85 (m, 2H), 1,60–1,43 (m, 2H), 1,26 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
  • Beispiel 128. N-Benzyl-6-(piperidin-4-ylmethoxy)-1H-indazol-3-amin (59)
  • Figure DE102015012050A1_0161
  • Die Titelverbindung wurde mit einem analogen Verfahren wie für Beispiel 131 beschrieben erhalten, wobei die Alkylierung mit Iodmethan durch eine reduktive Aminierung mit Benzaldehyd ersetzt wurde:
    Das Produkt wurde erhalten 0,01 g (93,3%) als dunkelgrünes Pulver. MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 337,2, Retentionszeit 1,47 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,43 (br s, 1H), 8,96–8,79 (m, 1H), 8,65–8,49 (m, 1H), 7,88 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,28 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,81–6,65 (m, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,93 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,35–3,19 (m, 2H), 2,99–2,83 (m, 2H), 2,19–2,01 (m, 1H), 1,98–1,84 (m, 2H), 1,61–1,40 (m, 2H).
  • Beispiel 129. N-Cyclohexyl-6-(piperidin-4-ylmethoxy)-1H-indazol-3-amin (62)
  • Figure DE102015012050A1_0162
  • Die Titelverbindung wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 126: 0,01 g (96,5%) als gelber Feststoff erhalten. MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 329,2 Retentionszeit 1,57 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,07–8,78 (m, 1H), 8,72–8,41 (m, 1H), 7,93 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,94–6,55 (m, 2H), 3,94 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,59–3,48 (m, 2H), 2,99–2,83 (m, 2H), 2,16–2,03 (m, 1H), 2,04–1,96 (m, 2H), 1,97–1,86 (m, 2H), 1,82–1,70 (m, 2H), 1,68–1,58 (m, 1H), 1,59–1,43 (m, 2H), 1,42–1,25 (m, 4H), 1,25–1,10 (m, 1H).
  • Beispiel 130. N-Benzyl-4-fluor-6-(piperidin-4-ylmethoxy)-1H-indazol-3-amin (72)
  • Figure DE102015012050A1_0163
  • Die Titelverbindung wurde mit einem analogen Verfahren wie für Beispiel 131 beschrieben erhalten, wobei die Alkylierung mit Iodmethan durch eine reduktive Aminierung mit Benzaldehyd ersetzt wurde: Das Produkt wurde 0,02 g (93,9%) als gelbes Pulver erhalten. MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 355,2 Retentionszeit 1,88 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,67 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,49–7,32 (m, 2H), 7,35–7,24 (m, 2H), 7,26–7,13 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,33 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,89 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,36–3,23 (m, 2H), 3,00–2,80 (m, 2H), 2,15–1,98 (m, 1H), 1,96–1,80 (m, 2H), 1,57–1,35 (m, 2H).
  • Beispiel 131. 4-Fluor-N-methyl-6-(piperidin-4-ylmethoxy)-1H-indazol-3-amin (80)
  • Figure DE102015012050A1_0164
  • tert-Butyl 4-{[(3-Amino-4-fluor-1H-indazol-6-yl)oxy]methyl}piperidin-1-carboxylat:
  • Zu einem gerührten Gemisch von tert-Butyl 4-(4-cyano-3,5-difluorphenoxymethyl)piperidin-1-carboxylat, hergestellt wie beschrieben in Verfahren B (1,11 g, 2,83 mmol) in Butanol (20 ml) bei Raumtemperatur in einem verschließbaren Druckröhrchen unter Stickstoff wurde Hydrazinhydrat (0,78 ml, 15,74 mmol) hinzugefügt. Das Röhrchen wurde dann verschlossen und das Gemisch bei 125°C über Nacht erwärmt.
  • Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, und das Rohmaterial wurde in EtOAc (30 ml) aufgenommen und mit Wasser (30 ml) und Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen. Die vereinigten wässrigen Waschlösungen wurden mit EtOAc (2 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, so dass 1,17 g (101,6%) tert-butyl 4-{[(3-Amino-4-fluor-1H-indazol-6-yl)oxy]methyl}piperidin-1-carboxylat als helloranger Feststoff erhalten wurde. Das Rohmaterial wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • tert-Butyl 4-({[4-Fluor-3-(methylamino)-1H-indazol-6-yl]oxy}methyl)piperidin-1-carboxylat:
  • Zu einem gerührten Gemisch von tert-Butyl 4-{[(3-amino-4-fluor-1H-indazol-6-yl)oxy]methyl}piperidin-1-carboxylat (0,31 g, 0,85 mmol) und K2CO3 (0,18 g, 1,28 mmol) in wasserfreiem DMF (2,1 ml) in einem verschließbaren Druckröhrchen unter Stickstoff wurde Iodmethan (58,25 μl, 0,94 mmol) hinzugefügt. Das Röhrchen wurde dann verschlossen und das Gemisch auf 80°C erwärmt. Bei Verbrauch der Ausgangsmaterialien wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in DCM (5 ml) aufgenommen und mit Wasser (5 ml) gewaschen. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase mit Kochsalzlösung (5 ml) gewaschen. Die vereinigten wässrigen Waschlösungen wurden mit DCM (2 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, so dass das rohe Produkt als braunes Öl erhalten wurde, das durch präparative HPLC unter basischen Bedingungen gereinigt wurde, so dass das Produkt als gelblich-weißer Feststoff, 0,04 g (9,5%) erhalten wurde.
  • 4-Fluor-N-methyl-6-(piperidin-4-ylmethoxy)-1H-indazol-3-amin:
  • Zu einer gerührten Lösung von tert-Butyl 4-({[4-fluor-3-(methylamino)-1H-indazol-6-yl]oxy}methyl)piperidin-1-carboxylat (0,03 g, 0,08 mmol) in wasserfreiem Methanol (2 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff wurde 4 M HCl in Dioxan (0,34 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei RT für zwei Tage gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum verdampft, und der erhaltene Rückstand wurde in einer kleinen Menge MeOH gelöst und durch eine 2 g Isolute SCX-2 Kartusche geleitet. Die Kartusche wurde zu Beginn mit einem 50:50 Gemisch von DCM:MeOH (ca. 12 ml) gewaschen und dann wurde das Produkt mit 7 N NH3 in MeOH freigesetzt, so dass 0,02 g (88,3%) 4-Fluor-N-methyl-6-(piperidin-4-ylmethoxy)-1H-indazol-3-amin als purpurner Feststoff erhalten wurde. 0,03 g (88,3%). MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 279,1 Retentionszeit 1,03 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,49 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,27 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 5,43 (q, J = 4,9 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,10–2,98 (m, 2H), 2,78 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 2,62–2,54 (m, 2H), 1,94–1,81 (m, 1H), 1,79–1,67 (m, 2H), 1,32–1,15 (m, 2H).
  • Beispiel 132. 5-Fluor-6-(piperidin-4-ylmethoxy)-1H-indazol-3-amin (90)
  • Weg D – SnAr
    Figure DE102015012050A1_0165
  • tert-Butyl 4-(4-cyano-2,5-difluorphenoxymethyl)piperidin-1-carboxylat
  • 2,4,5-Trifluorbenzonitril (218,9 mg, 1,39 mmol) und tert-Butyl 4-(hydroxymethyl)piperidin-1-carboxylat (200 mg, 0,93 mmol) wurden in wasserfreiem THF (4 ml) gelöst, und Kalium 2-methylpropan-2-olat (125,09 mg, 1,11 mmol) wurde hinzugefügt. Die Reaktion wurde auf –30–40°C in einem Trockeneis/MeCN Bad gekühlt, und die interne Reaktionstemperatur überwacht. KOtBu (250,18 mg, 2,23 mmol) wurde, sobald es gekühlt war, portionsweise hinzugefügt, wobei die Reaktionstemperatur zwischen –30–40°C aufrechterhalten wurde. Die Reaktion wurde bei –30 bis –40°C für 1 Std. gerührt. Bei Beendigung wurde die Reaktion mit 20 ml Wasser verdünnt und mit EtOAc (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, so dass 496 mg (75,8%) der Titelverbindung erhalten wurde. Die Struktur wurde durch HSQC NMR bestätigt. METCR1673 Generisch 2 Minuten M/Z (ES+) 365, Retentionszeit 1,15 min.
    1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 7,94 (dd, J = 10,8, 6,3 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 11,3, 7,0 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,03–3,89 (m, 2H), 2,86–2,64 (m, 2H), 2,11–1,87 (m, 1H), 1,81–1,65 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,19 (ddd, J = 16,2, 9,9, 4,1 Hz, 2H).
  • tert-Butyl 4-{[(3-amino-5-fluor-1H-indazol-6-yl)oxy]methyl}piperidin-1-carboxylat
  • tert-Butyl 4-(4-cyano-2,5-difluorphenoxymethyl)piperidin-1-carboxylat (250 mg, 0,71 mmol) wurde in 1-Butanol (3 ml) in einem Druckröhrchen gelöst und NH2NH2·H2O (172,91 μl, 3,55 mmol) wurde hinzugefügt. Die Reaktion wurde auf 120°C über Nacht erhitzt. Nach Verbrauch des Ausgangsmaterials wurde die Reaktion mit 3 ml Wasser verdünnt und 3 × 5 ml mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet. Das Gemisch wurde durch Säulenchromatographie gereinigt. Die NMR zeigte, dass dort etwa 10% Regioisomer vorlagen, so dass das gewünschte Produkt aus EtOAc/Heptan umkristallisiert wurde, so dass 73 mg (28,2%) als gelblich-weißer Feststoff erhalten wurden. METCR1600 hoher pH (7 min) M/Z (ES+) 265,1, Retentionszeit 2,90 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,24 (s, 1H), 7,44 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,04–3,94 (m, 2H), 3,92 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,88–2,68 (m, 2H), 2,07–1,93 (m, 1H), 1,81–1,72 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,22–1,13 (m, 2H).
  • 5-Fluor-6-(piperidin-4-ylmethoxy)-1H-indazol-3-amin
  • tert-Butyl 4-{[(3-amino-5-fluor-1H-indazol-6-yl)oxy]methyl}piperidin-1-carboxylat (73 mg, 0,2 mmol) wurde in DCM (2 ml) gelöst und 4 M HCl in Dioxan (0,75 ml) wurde hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei RT über Nacht gerührt. Bei Beendigung wurde die Reaktion unter Vakuum bis zur Trockne verdampft, so dass ein weißer Feststoff zurückblieb, der im Vakuumofen getrocknet wurde, so dass 53 mg (78,5%) der Titelverbindung erhalten wurden. METCR1600 hoher pH 7 min M/Z (ES+) 265,1, Retentionszeit 2,9 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,55 (s, 1H), 8,73 (d, J = 159,9 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,97–2,86 (m, 2H), 2,53–2,51 (m, 2H), 2,19–2,07 (m, 1H), 1,98–1,84 (m, 2H), 1,59–1,47 (m, 2H).
  • Beispiel 133. 4,5,7-Trifluor-6-(piperidin-4-ylmethoxy)-1H-indazol-3-amin (94)
  • Figure DE102015012050A1_0166
  • Die Titelverbindung wurde mit einem analogen Verfahren wie für Beispiel 132 beschrieben erhalten: 4,3 mg (39,1%) als gelblich-weißer Feststoff. MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 301,2, Retentionszeit 1,12 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,30 (brs, 1H), 8,65 (brs, 1H), 8,32 (brs, 1H), 4,08 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,98–2,85 (m, 2H), 2,12–2,02 (m, 1H), 1,98–1,90 (m, 2H), 1,57–1,45 (m, 2H).
  • Beispiel 134. 6-(Piperidin-4-ylmethoxy)-4-(pyrrolidin-1-yl)-1H-indazol-3-amin (76)
  • Weg E
    Figure DE102015012050A1_0167
  • tert-Butyl 4-[4-cyano-3-fluor-5-(pyrrolidin-1-yl)phenoxymethyl]piperidin-1-carboxylat
  • tert-Butyl 4-(4-cyano-3,5-difluorphenoxymethyl)piperidin-1-carboxylat (synthetisiert über Weg B) (82%, 500 mg, 1,16 mmol) und Pyrrolidin (95,56 μl, 1,16 mmol) in DMF (9 ml) wurden zusammen bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Bei Verbrauch der Ausgangsma terialien wurde die Reaktion mit Ethylacetat (10 ml) verdünnt und mit Wasser (10 × 3 ml) gewaschen, die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum reduziert. Der verbleibende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie, unter Elution mit 12–100% EtOAc in Heptan gereinigt, so dass 200 mg, 36% der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurde. METCR1673 Generisch 2 Minutes M/Z (ES+) 348, Retentionszeit 1,65 min.
  • tert-butyl 4-({[3-Amino-4-(pyrrolidin-1-yl)-1H-indazol-6-yl]oxy}methyl)piperidin-1-carboxylat
  • Zu einer gerührten Suspension von tert-Butyl 4-[4-cyano-3-fluor-5-(pyrrolidin-1-yl)phenoxymethyl]piperidin-1-carboxylat (84%, 0,2 g, 0,42 mmol) in 1-Butanol (6 ml) bei Raumtemperatur in einem verschließbaren Druckröhrchen unter Stickstoff wurde Hydrazinhydrat (0,1 ml, 2,08 mmol) hinzugefügt. Das Röhrchen wurde dann verschlossen und das Gemisch auf 110°C über Nacht erwärmt. LCMS zeigte verbleibendes Ausgangsmaterial, daher wurden weitere 10 Äq Hydrazinhydrat zugegeben. Bei Beendigung und Kühlen wurde das Lösungsmittel verdampft, und der erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat (6 ml) gelöst und mit Wasser (2 × 8 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulphat getrocknet, filtriert und im Vakuum reduziert. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie, 12–100% EtOAc in Heptan gereinigt, so dass 100 mg, 41% Titelverbindung als oranges viskoses Öl erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. METCR1673 Generisch 2 Minuten M/Z (ES+) 416, Retentionszeit 1,27 min.
  • 6-(Piperidin-4-ylmethoxy)-4-(pyrrolidin-1-yl)-1H-indazol-3-amin
  • tert-Butyl 4-({[3-amino-4-(pyrrolidin-1-yl)-1H-indazol-6-yl]oxy}methyl)piperidin-1-carboxylat (71%, 0,09 g, 0,15 mmol) wurde in DCM (5 ml) gelöst, und 4 M HCl in Dioxan (0,13 ml, 3,84 mmol) wurde hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Nach Verbrauch des Ausgangsmaterials wurde das Lösungsmittel zu einem braunen Feststoff verdampft und der Reaktionsrückstand wurde auf eine SCX Säule geladen und mit 3 Säulenvolumina Methanol gewaschen, bevor das gewünschte Produkt mit 7 M NH3 in Methanol freigesetzt wurde. Das Produkt wurde dann mittels präparativer HPLC (basische Bedingungen) gereinigt. 3 mg, 6% der Titelverbindung wurde als brauner Feststoff erhalten. METCR1600 hoher pH (7 min) M/Z (ES+) 328,4, Retentionszeit 4,13 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,19 (s, 1H), 6,18 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,74 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,22–3,11 (m, 4H), 2,98–2,90 (m, 2H), 2,48–2,42 (m, 2H), 1,92–1,85 (m, 4H), 1,83–1,77 (m, 1H), 1,71–1,64 (m, 2H), 1,20–1,10 (m, 2H).
  • Beispiel 135. 4-N,4-N-Dimethyl-6-(piperidin-4-ylmethoxy)-1H-indazol-3,4-diamin (77)
  • Figure DE102015012050A1_0168
  • Die Titelverbindung wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 134 erhalten: 0,01 g (9,9%) als brauner Feststoff. METCR1600 hoher pH (7 min) M/Z (ES+) 290, Retentionszeit 3,53 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,21 (s, 1H), 6,26 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,77 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,10–3,04 (m, 2H), 2,73 (s, 6H), 2,65–2,58 (m, 2H), 1,94–1,82 (m, 1H), 1,80–1,72 (m, 2H), 1,32–1,21 (m, 2H).
  • Beispiel 136. 4-Methoxy-6-(piperidin-4-ylmethoxy)-1H-indazol-3-amin (79)
  • Figure DE102015012050A1_0169
  • tert-Butyl 4-(4-cyano-3-fluor-5-methoxyphenoxymethyl)piperidin-1-carboxylat:
  • tert-Butyl 4-(4-Cyano-3,5-difluorphenoxymethyl)piperidin-1-carboxylat (82%, 500 mg, 1,16 mmol), hergestellt wie in Beispiel 40 beschrieben, wurde in Methanol (9 ml) gelöst und zum Kühlen auf 0°C in einem Eisbad untergebracht, dann wurde Natriummethanolat (125,72 mg, 2,33 mmol) vorsichtig in kleinen Portionen hinzugefügt, wonach das Eisbad entfernt wurde und die Reaktion unter Rühren für 4 Stunden bei RT belassen wurde.
  • Ein weiteres Äquivalent Natriummethoxid wurde dann zugegeben, und die Reaktion wurde über das Wochenende unter Rühren bei Raumtemperatur belassen.
  • Das Lösungsmittel wurde im Vakuum reduziert, und der Rückstand in Ethylacetat (15 ml) gelöst und mit Wasser (10 × 2 ml) gewaschen, die organische Schicht wurde getrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt.
  • Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Elution mit 12–50% Ethylacetat in Heptan gereinigt, so dass tert-butyl 4-(4-Cyano-3-fluor-5-methoxyphenoxymethyl)piperidin-1-carboxylat (300 mg, 71%) als farbloses Öl erhalten wurde.:
  • tert-butyl 4-{[(3-Amino-4-methoxy-1H-indazol-6-yl)oxy]methyl}piperidin-1-carboxylat:
  • Zu einer gerührten Suspension von tert-Butyl 4-(4-cyano-3-fluor-5-methoxyphenoxymethyl)piperidin-1-carboxylat (93%, 0,3 g, 0,77 mmol) in Butanol (10 ml) bei Raumtemperatur in einem verschließbaren Druckröhrchen unter Stickstoff wurde Hydrazinhydrat (1:1) (0,19 ml, 3,83 mmol) hinzugefügt. Das Röhrchen wurde dann verschlossen und das Gemisch für 4 Stunden auf 130°C erwärmt. Weitere 2 Äq Hydrazinhydrat wurden hinzugefügt und die Reaktion wurde über Nacht belassen.
  • Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat (15 ml) gelöst und mit Wasser (10 × 2 ml) gewaschen, die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum reduziert.
  • Der Rückstand wurde dann mittels Säulenchromatographie unter Elution mit einem Gradient von 12–100% Ethylacetat in Heptan gereinigt, so dass tert-Butyl 4-{[(3-amino-4-methoxy-1H-indazol-6-yl)oxy]methyl}piperidin-1-carboxylat (0,22 g, 74%) als weißer Feststoff erhalten wurde, der in die nächste Stufe überführt wurde.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,14 (s, 1H), 6,19 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 3,99 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,75 (s, 2H), 1,92 (dt, J = 7,7, 4,0 Hz, 1H), 1,76 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,18 (s, 2H)
  • 4-Methoxy-6-(piperidin-4-ylmethoxy)-1H-indazol-3-amin:
  • tert-Butyl 4-{[(3-amino-4-methoxy-1H-indazol-6-yl)oxy]methyl}piperidin-1-carboxylat (0,22 g, 0,58 mmol) und 4 M HCl in Dioxan (0,5 ml, 14,61 mmol) wurden zusammen in DCM (5 ml) für 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann verdampft, und der erhaltene Rückstand wurde in Methanol gelöst und mit einer SCX-Säule, unter Elution der Verunreinigungen mit Methanol, vor der Verwendung von 7 N NH3 in Methanol gereinigt, so dass das Produkt freigesetzt wurde. Die Fraktionen wurden im Vakuum reduziert und die Probe wird getrocknet, so dass 4-Methoxy-6-(piperidin-4-ylmethoxy)-1H-indazol-3-amin als gelblich-weißer Feststoff. 68 mg (42,1%) als gelblich-weißer Feststoff erhalten wurde. METCR1600 hoher pH (7 min) M/Z (ES+) 277, Retentionszeit 3,17 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,14 (s, 1H), 6,19 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,93 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,77 (d, 2H), 3,00–2,93 (m, 2H), 2,50–2,45 (m, 2H), 1,87–1,77 (m, 1H), 1,72–1,67 (m, 2H), 1,21–1,15 (m, 2H).
  • Beispiel 137. 4-Ethoxy-6-(piperidin-4-ylmethoxy)-1H-indazol-3-amin (81)
  • Figure DE102015012050A1_0170
  • Die Titelverbindung wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 134: 0,21 g (95,4%) als gelblich-weißer kristalliner Feststoff erhalten. METCR1600 hoher pH (7 min) M/Z (ES+) 291, Retentionszeit 3,38 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,90 (s, 1H), 9,22 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,17 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,91 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,32–3,24 (m, 2H), 2,96–2,83 (m, 2H), 2,13–2,03 (m, 1H), 1,97–1,86 (m, 2H), 1,59–1,47 (m, 2H), 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
  • Beispiel 138. 6-(Piperidin-4-ylmethoxy)-4-(propan-2-yloxy)-1H-indazol-3-amin (83)
  • Figure DE102015012050A1_0171
  • Die Titelverbindung wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 134: 0,14 g (74,4%) als gelblich-weißer kristalliner Feststoff erhalten. METCR1600 hoher pH (7 min) M/Z (ES+) 305, Retentionszeit 3,73 min.
    1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 6,41–6,39 (m, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,82 (dq, J = 12,1, 6,1 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,52–3,45 (m, 2H), 3,13–3,05 (m, 2H), 2,27–2,18 (m, 1H), 2,15–2,09 (m, 2H), 1,74–1,63 (m, 2H), 1,46 (d, J = 6,1 Hz, 6H).
  • Beispiel 139. 4-Phenoxy-6-(piperidin-4-ylmethoxy)-1H-indazol-3-amin (86)
  • Figure DE102015012050A1_0172
  • Die Titelverbindung wurde mit einem analogen Verfahren wie für Beispiel 136 beschrieben erhalten: 52,9 mg (64,6%) als brauner Feststoff. MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 339,2, Retentionszeit 1,39 min.
    1H NMR (250 MHz, Methanol-d4) δ 7,50–7,38 (m, 2H), 7,29–7,12 (m, 3H), 6,38 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,11–2,95 (m, 2H), 2,59 (td, J = 12,3, 2,5 Hz, 2H), 2,05–1,61 (m, 3H), 1,29 (ddd, J = 12,3, 3,9 Hz, 2H).
  • Beispiel 140. 4-(2-Methylpropoxy)-6-(piperidin-4-ylmethoxy)-1H-indazol-3-amin (89)
  • Figure DE102015012050A1_0173
  • Die Titelverbindung wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 134 erhalten: 0,14 g (62,2%) als gelblich-weißer Feststoff. METCR1600 hoher pH (7 min) M/Z (ES+) 319, Retentionszeit 4,07 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,88 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 6,35 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,93–3,88 (m, 4H), 3,30–3,26 (m, 2H), 2,94–2,85 (m, 2H), 2,24–2,13 (m, 1H), 2,13–2,02 (m, 1H), 1,97–1,87 (m, 2H), 1,59–1,48 (m, 2H), 1,00 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
  • Beispiel 141. N-(3-Amino-1H-indazol-o-yl)-3-chlor-4-methoxybenzamid (42)
  • 3-chlor-N-(3,4-dinitrophenyl)-4-methoxybenzamid
  • Zu einer rührenden Lösung von 3,4-Dinitrophenol (150 mg, 0,81 mmol) und Natriumhydrid (29,33 mg, 1,22 mmol) in DMF (8 ml) unter Stickstoff wurde 4-(Brommethyl)-2-chlor-1-methoxybenzol (191,88 mg, 0,81 mmol) hinzugefügt, und die Reaktion für 19 Std. bei RT belassen. Die Reaktion wurde dann für weitere 5 Std. auf 60°C erhitzt, bevor sie abkühlen konnte und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurde. EtOAc (20 ml) und Wasser (10 ml) wurden zu dem erhaltenen Rückstand zugefügt und die organische Fraktion getrennt, bevor die wässrige Schicht mit EtOAc (3 × 20 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zu einem orangen Öl eingeengt. Die Reinigung durch Chromatographie ergab die Titelverbindung als gelben Feststoff. (83,6 mg, 29,4%). METCR1673 Generisch 2 Minuten M/Z (ES+) 336,9, Retentionszeit 1,49 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,27 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).
  • N-(3-Amino-1H-indazol-6-yl)-3-chlor-4-methoxybenzamid
  • Ein Gemisch von 3-Chlor-N-(3,4-dinitrophenyl)-4-methoxybenzamid (97%, 83,6 mg, 0,24 mmol), Eisen (133,7 mg, 2,39 mmol), Aminhydrochlorid (128,07 mg, 2,39 mmol), 2-PrOH (1,2 ml) und Ameisensäure (1,2 ml) wurde bei 80°C in einem verschlossenen Druckröhrchen gerührt und mit Stickstoff gespült. Nach 4 Std. wurden weitere 10 Aq. Eisen (133,7 mg, 2,39 mmol) und Aminhydrochlorid (128,07 mg, 2,39 mmol) zugefügt, und es wurde über Nacht weiter erhitzt. Das Gemisch konnte auf RT abkühlen, und die unlöslichen Verunreinigungen wurden durch Filtration entfernt, und mit 2-PrOH gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, bevor der Rückstand zwischen DCM (6 ml) und gesättigtem wässr. NaHCO3 (2 ml) partitioniert wurde. Die wässrige Schicht wurde mit DCM (4 × 6 ml) extrahiert und die organischen Fraktionen vereinigt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zu einem braunen Feststoff verdampft. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, so dass die Titelverbindung als hellgelber Feststoff (36,1 mg, 49,6%) erhalten wurde. METCR1600 hoher pH (7 min) M/Z (ES+) 289, Retentionszeit 1,90 min.
    (VT RUN) 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 12,25 (brs, 1H) 8,02 (s, 1H), 7,52–7,43 (m, 2H), 7,39 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,18–7,12 (m, 2H), 6,90 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).
  • Beispiel 142. 6-(Piperidin-4-ylmethoxy)-1H-indazol-3-ol (82)
  • Figure DE102015012050A1_0174
  • Die Titelverbindung wurde mit dem in Beispiel 34 beschriebenen Verfahren: 66,6 mg (97,1%) als gelblich-weißes Pulver hergestellt. METCR1600 hoher pH (7 min) M/Z (ES+) 248,2, Retentionszeit 2,10 min.
  • Figure DE102015012050A1_0175
  • Beispiel 143. 4-Phenyl-6-(piperidin-4-ylmethoxy)-1H-indazol-3-amin (73)
  • 2-azido-6-fluor-4-methoxybenzonitril
  • 2,6-Difluor-4-hydroxybenzonitril (600 mg, 3,87 mmol) wurde in wasserfreiem DMF (6 ml) gelöst, und NaN3 (276,64 mg, 4,26 mmol) wurde hinzugefügt. Die Reaktion wurde auf 70°C über Nacht erhitzt. Nach Verbrauch des Ausgangsmaterials wurde die Reaktion mit Wasser (15 ml) gequencht, der pH-Wert wurde mit 2 M NaOH auf pH 9 eingestellt, dann wurde die wässrige Phase mit EtOAc (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, dann durch Säulenchromatographie mit einem Gradient von 0% EtOAc/Heptan –100% EtOAc) gereinigt. NMR zeigt, dass das Produkt etwa 70% sauber ist – und wurden im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet. 507 mg (51,5%) Titelverbindung wurde als gelblich-weißer Feststoff erhalten. METCR1673 Generisch 2 Minuten M/Z (ES+) keine Ionisation, Retentionszeit 1,21 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,57 (s, 1H), 6,67 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 11,3, 2,0 Hz, 1H).
  • 2-Amino-6-fluor-4-hydroxyphenyl
  • 2-Azido-6-fluor-4-methoxybenzonitril (75%, 507 mg, 1,98 mmol) wurde in wasserfreiem THF (5 ml) gelöst, so dass eine gelbe Lösung erhalten wurde. Die Reaktion wurde mit einem Eisbad gekühlt. 1 M Trimethylphosphan (2,958 ml) wurde tropfenweise hinzugefügt und unter Rühren für 10 Minuten bei 0°C belassen, bevor sie auf Raumtemperatur aufwärmen konnte. Die Reaktion wurde bei RT für 2 Std. gerührt. 3 ml Wasser wurde zu der Reaktion hinzugefügt und wurde für 15 Minuten gerührt, bevor sie bis zur Trockne verdampft wurde. Das Produkt wurde aus Methanol verdampft und durch Säulenchromatographie, Heptan:Ethylacetat, 0%–100%) gereinigt, so dass 275 mg (84,7%) der Titelverbindung als gelblich-weißer Feststoff erhalten wurde. METCR1673 Generisch 2 Minuten M/Z (ES+) keine Ionisation.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,46 (s, 1H), 6,21 (s, 2H), 6,02–5,95 (m, 1H), 5,91 (dd, J = 11,7, 2,1 Hz, 1H).
  • 2-Brom-6-fluor-4-hydroxybenzonitril
  • 2-Amino-6-fluor-4-hydroxyphenyl (100 mg, 0,66 mmol) wurde in HBr (3 ml) in einem Dreihalskolben gelöst, der mit einem Tropftrichter und einem Thermometer zur Messung der Innentemperatur ausgestattet war. Die Lösung wurde auf –5°C in Eis/Salzbad gekühlt, und NaNO2 (54,42 mg, 0,79 mmol) in Wasser (1 ml) wurde tropfenweise hinzugefügt. Die Reaktionstemperatur wurde zwischen –10 und –5°C für 1 Std. gehalten. Kupfer (1+) bromid (113,16 mg, 0,79 mmol) wurde in HBr (3 ml) gelöst und auf unter 0°C gekühlt. Die Diazoniumlösung wurde auf die CuBr Lösung gegossen, und die Reaktion wurde in einem Eisbad (Wasserbad) über Nacht gerührt. Bei Beendigung wurde die Reaktion mit Wasser (6 ml) verdünnt und mit DCM (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mittels Gradient (100% Heptan –40% EtOAc/Heptan) gereinigt, so dass 123 mg (86,6%) der Titelverbindung als oranger Feststoff erhalten wurde. METCR1673 Generisch 2 Minuten M/Z (ES+) keine Ionisation, Retentionszeit 1,12 min.
    1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 11,74 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 2,1, 1,1 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 11,4, 2,1 Hz, 1H).
  • tert-butyl 4-(3-Brom-4-cyano-5-fluorphenoxymethyl)piperidin-1-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde mit dem in Beispiel 34 bereitgestellten Verfahren: 78 mg (23,9%) als gelblich-weißer Feststoff erhalten. METCR1673 Generisch 2 Minuten M/Z (ES+) 358,7, Retentionszeit 1,47 min.
    1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 8,87 (s, 1H), 7,39–7,34 (m, 1H), 7,29–7,19 (m, 1H), 4,06–3,86 (m, 4H), 2,74 (s, 2H), 2,10–1,85 (m, 1H), 1,70 (t, J = 12,1 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H).
  • tert-Butyl 4-(4-cyano-3-fluor-5-phenylphenoxymethyl)piperidin-1-carboxylat
  • Tert-Butyl 4-(3-brom-4-cyano-5-fluorphenoxymethyl)piperidin-1-carboxylat (71%, 164 mg, 0,28 mmol) und Phenylboronsäure (103,06 mg, 0,85 mmol) wurden in Toluol (3 ml) und Methanol (1 ml) gelöst. Dazu wurde 2 M Na2CO3 in Wasser (1,13 ml) und Palladiumtetrakistriphenylphospin (32,56 mg, 0,03 mmol) hinzugefügt. Die Reaktion wurde auf 80°C über Nacht erhitzt. Bei Beendigung wurde die Reaktion mit Wasser 3 ml verdünnt und in EtOAc 3 × 10 ml extrahiert, die organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und durch Säule unter Elution in einem Gradient 0–60% EtOAc/Heptan gereinigt, so dass 101 mg (87,3%) der Titelverbindung als brauner Feststoff erhalten wurde. METCR1673 Generisch 2 Minuten M/Z (ES+), Retentionszeit 1,65 min.
    1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 7,65–7,48 (m, 5H), 7,19 (dd, J = 11,6, 2,3 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,10–3,88 (m, 4H), 2,86–2,64 (m, 2H), 2,06–1,85 (m, 1H), 1,82–1,68 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,26–1,11 (m, 3H).
  • 4-Phenyl-6-(piperidin-4-ylmethoxy)-1H-indazol-3-amin
  • Die Titelverbindung wurde mit dem in Beispiel 34 beschriebenen Verfahren erhalten: 39,9 mg (62,7%) als gelbes Pulver. METCR1416 Hi res (7 min) M/Z (ES+) 323,2, Retentionszeit 1,36 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,75 (s, 1H), 8,97 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 7,58–7,46 (m, 5H), 6,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,31–3,26 (m, 2H), 2,96–2,85 (m, 2H), 2,15–2,05 (m, 1H), 1,97–1,90 (m, 2H), 1,58–1,47 (m, 2H).
  • Beispiel 144. 4-Brom-6-(piperidin-4-ylmethoxy)-1H-indazol-3-amin (98)
  • Figure DE102015012050A1_0176
  • Die Titelverbindung wurde mit dem in Beispiel 34 beschriebenen Verfahren erhalten: 21 mg (47,3%) als farbloses Glas. MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 327,1, Retentionszeit 1,13 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,56 (s, 1H), 6,72 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 3,80 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,97–2,90 (m, 2H), 2,46–2,42 (m, 2H), 1,86–1,74 (m, 1H), 1,71–1,63 (m, 2H), 1,20–1,09 (m, 2H).
  • Beispiel 145. 3-Amino-6-(piperidin-4-ylmethoxy)-1H-indazol-4-carbonitril (92)
  • Figure DE102015012050A1_0177
  • tert-Butyl 4-{[(3-amino-4-brom-1H-indazol-6-yl)oxy]methyl}piperidin-1-carboxylat (50 mg, 0,12 mmol) wurde in DMF (2 ml) in einem Mikrowellenröhrchen gelöst und Kupfercyanid (3,97 μl, 0,13 mmol) und Natriumcyanid (9,22 mg, 0,19 mmol) wurden zugefügt. Die Reaktion wurde in der Mikrowelle für insgesamt 32 Std. auf 130°C erhitzt. Bei Beendigung wurde die Reaktion mit Wasser (10 ml) verdünnt und in EtOAc (3 × 10 ml) extrahiert, die organischen Phasen wurden mit NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen, dann über Na2SO4 getrocknet, filtriert und verdampft. Der Extrakt wurde durch präparative HPLC gereinigt, so dass 2,5 mg (5,7%) tert-Butyl 4-{[(3-amino-4-cyano-1H-indazol-6-yl)oxy]methyl}piperidin-1-carboxylat nach der präparativen Reinigung erhalten wurde. 2,1 mg (90,6%) als gelblich-weißer Feststoff. METCR1600 hoher pH (7 min) M/Z (ES+) 272,2, Retentionszeit 3,28 min.
    1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7,35 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,51–3,41 (m, 2H), 3,12–3,02 (m, 2H), 2,29–2,17 (m, 1H), 2,14–2,06 (m, 2H), 1,72–1,59 (m, 2H).
  • Beispiel 146. 4-Fluor-6-[(1-methylazetidin-3-yl)methoxy]-1H-indazol-3-amin (140)
  • Figure DE102015012050A1_0178
  • Zu einer Lösung von tert-Butyl 3-{[(3-amino-4-fluor-1H-indazol-6-yl)oxy]methyl}azetidin-1-carboxylat (150 mg, 0,45 mmol) in THF (2 ml) wurde 2,4 M Lithiumtetrahydridoaluminat (1–) in THF (0,56 ml), tropfenweise bei 0°C unter Stickstoffatmosphäre hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch konnte unter Rühren für 18 Std. auf Raumtemperatur aufwärmen. Bei Beendigung wurde Natriumsulfathydrat (2:1:10) (107,76 mg, 0,33 mmol) vorsichtig zu dem Gemisch hinzugefügt, bis die Gasentwicklung nachließ. Der Feststoff wurde unter reduziertem Druck abfiltriert. Das Filtrat wurde verdünnt und mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert und nacheinander mit Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, so dass das rohe Produkt erhalten wurde. Die Reinigung wurde über eine basische präparative HPLC erzielt, so dass die Titelverbindung als gelblich-weißer Feststoff (13 mg, 11,6%) erhalten wurde. METCR1600 hoher pH (7 min) M/Z (ES+) 251, Retentionszeit 3,48 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,48 (s, 1H), 6,47 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 12,0, 1,8 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,09 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,28–3,24 (m , 2H), 2,98–2,90 (m, 2H), 2,78–2,66 (m, 1H), 2,19 (s, 3H).
  • Beispiel 147. 6-[2-(1-Methylpiperidin-4-yl)ethoxy]-1H-indazol-3-amin (49)
  • Figure DE102015012050A1_0179
  • Die Titelverbindung wurde mit dem für Beispiel 146 beschriebenen Verfahren erhalten: 34,3 mg (25,9%) als roter kristalliner Feststoff. METCR1600 hoher pH (7 min) M/Z (ES+) 275,3, Retentionszeit 3,18 min.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,99 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,77–2,67 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,81 (dt, J = 10,7 Hz, 2H), 1,72–1,60 (m, 4H), 1,48–1,36 (m, 1H), 1,27–1,14 (m, 2H).
  • Beispiel 148. 6-[(1-Cyclopentylazetidin-3-yl)methoxy]-4-fluor-1H-indazol-3-amin (144)
  • Figure DE102015012050A1_0180
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 9 mg (12,9%) als gelblich-weißer Feststoff. METCR1600 hoher pH (7 min) M/Z (ES+) 305, Retentionszeit 4,43 min
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,48 (s, 1H), 6,47 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 12,0, 1,6 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,07 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,24–3,20 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,75–2,61 (m, 2H), 1,64–1,52 (m, 2H), 1,50–1,42 (m, 4H), 1,33–1,22 (m, 2H).
  • Beispiel 149. 4-Fluor-6-{[1-(propan-2-yl)piperidin-4-yl]methoxy}-1H-indazol (145)
  • Figure DE102015012050A1_0181
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 0,11 g (71,7%) als weißer Feststoff. MET-ulPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 292,1, Retentionszeit 1,53 min
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,05 (br s, 1H), 8,02 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,56 (dd, J = 11,7, 1,6 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,86–2,75 (m, 2H), 2,72 – 2,64 (m, 1H), 2,17–2,01 (m, 2H), 1,81–1,63 (m, 3H), 1,35–1,19 (m, 2H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
  • Beispiel 150. (rac)-4-Fluor-6-{[(trans)-3-fluor-1-(propan-2-yl)piperidin-4-yl]methoxy}-1H-indazol-3-amin (146)
  • Figure DE102015012050A1_0182
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 13 mg (24,1%) als weißes Pulver. METCR1416 (Hi res 7 min) M/Z (ES+) 325, Retentionszeit 2,5 min
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,48 (s, 1H), 6,48 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,30 (dd, J = 11,9, 1,6 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,58–4,40 (m, 1H), 4,08 (dd, J = 9,6, 3,0 Hz, 1H), 4,01 (dd, J = 9,6, 5,9 Hz, 1H), 3,15–3,08 (m, 1H), 2,82–2,69 (m, 2H), 2,17–2,07 (m, 2H), 1,93–1,79 (m, 2H), 1,49–1,38 (m, 1H), 0,97 (dd, J = 6,5, 4,6 Hz, 6H).
  • Beispiel 151. Enantiomer 1: 4-Fluor-6-{[trans-3-fluor-1-(propan-2-yl)piperidin-4-yl]methoxy}-1H-indazol-3-amin (147)
  • Figure DE102015012050A1_0183
  • Racemisches 4-Fluor-6-{[(trans)-3-fluor-1-(propan-2-yl)piperidin-4-yl]methoxy}-1H-indazol-3-amin wurde durch chirale Säulenchromatographie gereinigt, so dass die Titelverbindung als einzelnes Enantiomer (absolute Stereochemie nicht angegeben) bereitgestellt wurde: 1,7 mg (3,1%) als braunes Pulver. Achirale LCMS-Daten: MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 325,1., Retentionszeit 1,05 min
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,05 (br s, 1H), 8,02 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,56 (dd, J = 11,7, 1,6 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,86–2,75 (m, 2H), 2,72–2,64 (m, 1H), 2,17–2,01 (m, 2H), 1,81–1,63 (m, 3H), 1,35–1,19 (m, 2H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
  • Beispiel 152. Enantiomer 2: 4-Fluor-6-{[(trans)-3-fluor-1-(propan-2-yl)piperidin-4-yl]methoxy}-1H-indazol-3-amin (148)
  • Figure DE102015012050A1_0184
  • Racemisches 4-Fluor-6-{[(trans)-3-fluor-1-(propan-2-yl)piperidin-4-yl]methoxy}-1H-indazol-3-amin wurde durch chirale Säulenchromatographie gereinigt, so dass die Titelverbindung als einzelnes Enantiomer (absolute Stereochemie nicht angegeben) bereitgestellt wurde: 1,9 mg (3,5%) als braunes Pulver. Achirale LCMS-Daten: MET-ulPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 325,1., Retentionszeit 1,05 min
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,05 (br s, 1H), 8,02 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,56 (dd, J = 11,7, 1,6 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,86–2,75 (m, 2H), 2,72–2,64 (m, 1H), 2,17–2,01 (m, 2H), 1,81–1,63 (m, 3H), 1,35–1,19 (m, 2H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
  • Beispiel 153. (rac)-4-Fluor-6-{1-[1-(propan-2-yl)piperidin-4-yl]ethoxy}-1H-indazol (149)
  • Figure DE102015012050A1_0185
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 0,02 g (38,1%) als gelblich-weißes Pulver. MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 306,1., Retentionszeit 1,63 min
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,54 (dd, J = 11,8, 1,7 Hz, 1H), 4,37–4,28 (m, 1H), 2,86–2,74 (m, 2H), 2,69–2,59 (m, 1H), 2,10–1,97 (m, 2H), 1,84–1,75 (m, 1H), 1,67–1,56 (m, 1H), 1,56–1,44 (m, 1H), 1,36–1,23 (m, 2H), 1,22 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
  • Beispiel 154. Enantiomer 1: 4-Fluor-6-[1-[1-(propan-2-yl)piperidin-4-yl]ethoxy]-1H-indazol (150)
  • Figure DE102015012050A1_0186
  • Racemisches 4-Fluor-6-[1-[1-(propan-2-yl)piperidin-4-yl]ethoxy]-1H-indazol wurde durch chirale Säulenchromatographie gereinigt, so dass die Titelverbindung als einzelnes Enantiomer (absolute Stereochemie nicht angegeben) bereitgestellt wurde: 5,5 mg (9%) als gelblich-weißes Pulver. Achirale LCMS-Daten: MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 306,1., Retentionszeit 1,63 min
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,54 (dd, J = 11,8, 1,7 Hz, 1H), 4,37–4,28 (m, 1H), 2,86–2,74 (m, 2H), 2,69–2,59 (m, 1H), 2,10–1,97 (m, 2H), 1,84–1,75 (m, 1H), 1,67 1,56 (m, 1H), 1,56–1,44 (m, 1H), 1,36–1,23 (m, 2H), 1,22 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
  • Beispiel 155. Enantiomer 2: 4-Fluor-6-[1-[1-(propan-2-yl)piperidin-4-yl]ethoxy]-1H-indazol (151)
  • Figure DE102015012050A1_0187
  • Racemisches 4-Fluor-6-[1-[1-(propan-2-yl)piperidin-4-yl]ethoxy]-1H-indazol wurde durch chirale Säulenchromatographie gereinigt, so dass die Titelverbindung als einzelnes Enantiomer (absolute Stereochemie nicht angegeben) bereitgestellt wurde: 5,5 mg (9%). Achirale LCMS-Daten: MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 306,1., Retentionszeit 1,63 min
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,54 (dd, J = 11,8, 1,7 Hz, 1H), 4,37–4,28 (m, 1H), 2,86–2,74 (m, 2H), 2,69–2,59 (m, 1H), 2,10–1,97 (m, 2H), 1,84–1,75 (m, 1H), 1,67–1,56 (m, 1H), 1,56–1,44 (m, 1H), 1,36–1,23 (m, 2H), 1,22 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
  • Beispiel 156. (rac)-4-Fluor-6-{[1-(oxan-3-yl)piperidin-4-yl]methoxy}-1H-indazol (152)
  • Figure DE102015012050A1_0188
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 33,4 mg (52,6%) als weißer Feststoff. MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 334, Retentionszeit 1,51 min
    1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 1,49 (ddd, J = 9,58, 17,28, 35,22 Hz, 3H), 1,58–1,76 (m, 2H), 1,79–1,92 (m, 3H), 2,06 (d, J = 16,93 Hz, 1H), 2,28 (q, J = 10,69 Hz, 2H), 2,51 (s, 1H), 3,05 (s, 2H), 3,23–3,37 (m, 2H), 3,82 (d, J = 5,94 Hz, 2H), 3,84–3,91 (m, 1H), 4,09 (d, J = 11,25 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 1,52, 11,21 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 8,01 (s, 1H).
  • Beispiel 157. 4-Fluor-6-{[1-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]methoxy}-1H-indazol (153)
  • Figure DE102015012050A1_0189
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 25,2 mg (38,9%) als beigefarbener Feststoff. MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 341, Retentionszeit 1,37 min
    1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 1,45 (d, J = 11,55 Hz, 2H), 1,81–1,90 (m, 3H), 2,01–2,14 (m, 2H), 2,94 (d, J = 10,94 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,82 (d, J = 5,99 Hz, 2H), 6,48 (dd, J = 1,67, 11,22 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 7,27 (d, J = 10,60 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 6,99 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,46–8,63 (m, 2H).
  • Beispiel 158. (rac)-4-Fluor-6-{[1-(oxolan-3-yl)piperidin-4-yl]methoxy}-1H-indazol (154)
  • Figure DE102015012050A1_0190
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 34,3 mg (57%) als weißer Feststoff. MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 320, Retentionszeit 1,43 min
    1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 1,49 (d, J = 11,90 Hz, 2H), 1,80–1,95 (m, 4H), 2,06–2,20 (m, 3H), 2,86 (d, J = 10,41 Hz, 1H), 3,02 (s, 1H), 3,07 (d, J = 10,59 Hz, 1H), 3,69 (t, J = 7,43 Hz, 1H), 3,77–3,86 (m, 3H), 3,89–4,00 (m, 2H), 6,48 (dd, J = 1,71, 11,20 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 8,01 (s, 1H).
  • Beispiel 159. (rac)-4-Fluor-6-{[(trans)-3-fluor-1-(propan-2-yl)piperidin-4-yl]methoxy}-1H-indazol (155)
  • Figure DE102015012050A1_0191
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 61 mg (61,9%) als gelblich-weißer Schaum. MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 310,1, Retentionszeit 1,49 min
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,12 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,59 (dd, J = 11,6, 1,4 Hz, 1H), 4,63–4,36 (m, 1H), 4,17–4,11 (m, 1H), 4,11–4,05 (m, 1H), 3,16–3,08 (m, 1H), 2,82–2,69 (m, 2H), 2,19–2,09 (m, 2H), 1,94–1,82 (m, 2H), 1,53–1,40 (m, 1H), 0,97 (dd, J = 6,4, 4,7 Hz, 6H).
  • Beispiel 160. (rac)-6-{[1-(1,1-Difluorpropan-2-yl)piperidin-4-yl]methoxy}-4-fluor-1H-indazol (156)
  • Figure DE102015012050A1_0192
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 12 mg (18,7%) als beigefarbener Feststoff. MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 328, Retentionszeit 1,61 min
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,09 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,56 (dd, J = 1,55, 11,70 Hz, 1H), 6,02 (td, J = 3,63, 55,98 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 5,89 Hz, 2H), 3,00–2,88 (m, 1H), 2,89–2,80 (m, 2H), 2,37 (dd, J = 8,39, 15,28 Hz, 2H), 1,81–1,68 (m, 3H), 1,38–1,20 (m, 2H), 1,02 (d, J = 6,89 Hz, 3H).
  • Beispiel 161. 4-Fluor-1-methyl-6-{[1-(propan-2-yl)piperidin-4-yl]methoxy}-1H-indazol-3-amin (157)
  • Figure DE102015012050A1_0193
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 56 mg (20,6%) als weißes Pulver. MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 321, Retentionszeit 1,30 min
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6,66 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 11,9, 1,6 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,88 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,04–2,81 (m, 3H), 2,42–2,27 (m, 2H), 1,89–1,73 (m, 3H), 1,44–1,28 (m, 2H), 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
  • Beispiel 162. 4-Fluor-6-{[1-(propan-2-yl)piperidin-4-yl]methoxy}-1,2-benzoxazol-3-amin (158)
  • Figure DE102015012050A1_0194
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben: 0,02 g (9,2%) als weißer Feststoff hergestellt. MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 308, Retentionszeit 1,30 min
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6,89 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 11,4, 1,4 Hz, 1H), 6,14 (s, 2H), 3,90 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,86–2,77 (m, 2H), 2,74–2,65 (m, 1H), 2,26–2,02 (m, 2H), 1,84–1,64 (m, 3H), 1,34–1,17 (m, 2H), 0,97 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
  • Beispiel 163. Enantiomer 1: 4-Fluor-6-({1-[oxan-3-yl]piperidin-4-yl}methoxy)-1H-indazol (159)
  • Figure DE102015012050A1_0195
  • Racemisches 4-Fluor-6-({1-[oxan-3-yl]piperidin-4-yl}methoxy)-1H-indazol wurde durch chirale Säulenchromatographie gereinigt, so dass die Titelverbindung als einzelnes Enantiomer (absolute Stereochemie nicht angegeben) bereitgestellt wurde: 10,2 mg (16,1%) als gelblich-weißer Feststoff. Achirale LCMS-Daten: MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 334, Retentionszeit 1,52 min
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,09 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,57 (dd, J = 11,7, 1,5 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,86–3,84 (m, 1H), 3,73 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,21–3,14 (m, 2H), 2,93–2,86 (m, 2H), 2,36–2,31 (m, 1H), 2,24–2,14 (m, 2H), 1,93–1,87 (m, 1H), 1,79–1,69 (m, 3H), 1,68–1,61 (m, 1H), 1,53–1,36 (m, 2H), 1,32–1,21 (m, 2H).
  • Beispiel 164. Enantiomer 2: 4-Fluor-6-({1-[oxan-3-yl]piperidin-4-yl}methoxy)-1H-indazol (160)
  • Figure DE102015012050A1_0196
  • Racemisches 4-Fluor-6-({1-[oxan-3-yl]piperidin-4-yl}methoxy)-1H-indazol wurde durch chirale Säulenchromatographie gereinigt, so dass die Titelverbindung als einzelnes Enantiomer (absolute Stereochemie nicht angegeben) bereitgestellt wurde: 9,8 mg (15,4%) als gelblich-weißer Feststoff. Achirale LCMS-Daten: MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 334, Retentionszeit 1,51 min
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,09 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,57 (dd, J = 11,7, 1,6 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,86–3,84 (m, 1H), 3,73 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,21–3,14 (m, 2H), 2,93–2,87 (m, 2H), 2,36–2,30 (m, 1H), 2,24–2,14 (m, 2H), 1,93–1,87 (m, 1H), 1,78–1,69 (m, 3H), 1,67–1,61 (m, 1H), 1,53–1,36 (m, 2H), 1,31–1,21 (m, 2H).
  • Beispiel 165. Enantiomer 1: 4-Fluor-6-({1-[oxolan-3-yl]piperidin-4-yl}methoxy)-1H-indazol (161)
  • Figure DE102015012050A1_0197
  • Racemisches 4-Fluor-6-({1-[oxolan-3-yl]piperidin-4-yl}methoxy)-1H-indazol wurde durch chirale Säulenchromatographie gereinigt, so dass die Titelverbindung als einzelnes Enantiomer (absolute Stereochemie nicht angegeben) bereitgestellt wurde: 9,7 mg (16,1%) als gelblich-weißer Feststoff. Achirale LCMS-Daten: MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 320, Retentionszeit 1,42 min
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,10 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,57 (dd, J = 11,7, 1,6 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,81–3,74 (m, 2H), 3,68–3,61 (m, 1H), 3,48–3,42 (m, 1H), 2,96–2,90 (m, 1H), 2,90–2,82 (m, 1H), 2,76–2,69 (m, 1H), 2,04–1,92 (m, 3H), 1,81–1,67 (m, 4H), 1,37–1,26 (m, 2H).
  • Beispiel 166. Enantiomer 2: 4-Fluor-6-({1-[oxolan-3-yl]piperidin-4-yl}methoxy)-1H-indazol (162)
  • Figure DE102015012050A1_0198
  • Racemisches 4-Fluor-6-({1-[oxolan-3-yl]piperidin-4-yl}methoxy)-1H-indazol wurde durch chirale Säulenchromatographie gereinigt, so dass die Titelverbindung als einzelnes Enantiomer (absolute Stereochemie nicht angegeben) bereitgestellt wurde: 9 mg (15%) als gelblich-weißer Feststoff. Achirale LCMS-Daten: MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 320, Retentionszeit 1,42 min
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,10 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,57 (dd, J = 11,7, 1,6 Hz, 1H), 3,91–3,86 (m, 2H), 3,81–3,74 (m, 2H), 3,68–3,61 (m, 1H), 3,48–3,43 (m, 1H), 2,96–2,90 (m, 1H), 2,90–2,82 (m, 1H), 2,76–2,69 (m, 1H), 2,04–1,92 (m, 3H), 1,80–1,67 (m, 4H), 1,37–1,26 (m, 2H).
  • Beispiel 167 (rac)-4-Fluor-6-{1-[1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl]ethoxy}-1H-indazol-3-amin (163)
  • Figure DE102015012050A1_0199
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 75 mg (65,5%) als rosa Schaum. MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 335,1, Retentionszeit 1,0 min
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,40 (s, 1H), 6,46 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 12,1, 1,6 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,53–4,48 (m, 2H), 4,43–4,37 (m, 2H), 4,31–4,24 (m, 1H), 3,39–3,34 (m, 1H), 2,77–2,69 (m, 2H), 1,82–1,76 (m, 1H), 1,73–1,66 (m, 2H), 1,65–1,58 (m, 1H), 1,57–1,48 (m, 1H), 1,40–1,25 (m, 2H), 1,20 (d, J = 6,1 Hz, 3H).
  • Beispiel 168. 1-(Propan-2-yl)-4-({1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-6-yloxy)methyl)piperidin (164)
  • Figure DE102015012050A1_0200
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 14,6 mg (12,9%) als weißer kristalliner Feststoff. METCR1600 hoher pH (7 min) M/Z (ES+) 274,3, Retentionszeit 4,81 min
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,02 (s, 1H), 8,06 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,47–7,41 (m, 1H), 7,30–7,27 (m, 1H), 6,47–6,42 (m, 1H), 3,86 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,82–2,76 (m, 2H), 2,72–2,61 (m, 1H), 2,13–2,07 (m, 2H), 1,80–1,74 (m, 2H), 1,73–1,67 (m, 1H), 1,33–1,21 (m, 2H), 0,96 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
  • Beispiel 169. (rac)-6-[1-{1-[1,1-Difluorpropan-2-yl]piperidin-4-yl}ethoxy]-4-fluor-1H-indazol-3-amin (165)
  • Figure DE102015012050A1_0201
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 48 mg (49,9%) als gelbes Glas. MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 357,1, Retentionszeit 1,29 min
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 11,41 (s, 1H), 6,46 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 12,1, 1,4 Hz, 1H), 6,01 (td, J = 56,0, 3,7 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,34–4,19 (m, 1H), 3,03–2,76 (m, 3H), 2,36–2,23 (m, 2H), 1,82–1,73 (m, 1H), 1,70–1,56 (m, 1H), 1,56–1,43 (m, 1H), 1,36–1,22 (m, 2H), 1,20 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
  • Beispiel 170. (rac)-6-[(2,2-Dimethylpiperidin-4-yl)methoxy]-4-fluor-1H-indazol-3-amin (166)
  • Figure DE102015012050A1_0202
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt: 8 mg (25%) als gelblich-weißes Pulver. MET-uHPLC-AB-101 (7 min) M/Z (ES+) 293, Retentionszeit 1,12 min
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,46 (s, 1H), 6,45 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 12,0, 1,6 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,76 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,78–2,71 (m, 2H), 2,09–1,98 (m, 1H), 1,71–1,63 (m, 1H), 1,59–1,54 (m, 1H), 1,05 (d, J = 8,9 Hz, 6H), 1,03–0,94 (m, 2H).
  • Beispiel 171. Allgemeines Protokoll für hASIC1a IC50 Bestimmung auf der QPatch Screening Station (Sophion Bioscience).
  • 4 Punkt-IC50 Kurven wurden erstellt, der Standardkonzentrationsbereich war 0,01, 0,1, 1, 10 μM. Wenn die Verbindungen > 50% Hemmung bei 10 nM zeigen, wurde der Konzentrationsbereich angepasst.
  • Die Aktivierung von hASIC1a erfolgte bei pH 6,75, das Auswaschen/die Vorinkubation erfolgte bei pH 7,4.
  • Vier Anwendungen von pH 6,75 erfolgten zu Beginn des Experiments für die Strom-Stabilisierung. Nach Vorinkubation der Konzentration bei pH 7,4 erfolgte eine Konzentration bei pH 6,75. Die Inkubation zwischen den Aktivierungsschritten betrug mindestens 200 s.
  • Analysemethoden:
  • Die Verbindungskonzentrationen wurden auf die letzte Ausgangs-pH 6,75 Aktivierung normalisiert. Grundlinienstrom wurde vor der Normalisierung vom Peakstrom subtrahiert. Der IC50 Wert wurde aus allen gültigen Experimenten je Verbindung berechnet, d. h. es gab mindestens 3 gültige Datenpunkte je Konzentration.
  • Zellkultur:
  • Zelllinie: CHO K1 hASIC1a #8,2
    • – Medium: DMEM/F12 (Sigma D8437) + 10% FCS
    • – Antibiotika 500 μg/ml G418 (Life technologies, Kat.# 11811-064)
    • – 5% CO2, 37°C
  • Dauerkultur
    • – altes Medium wurde entfernt und Zellen mit Ca2+ und Mg2+ freiem PBS (Life technologies, Kat.# 14190-240) gewaschen
    • – 4 ml vorgewärmte Accumax Lösung (Sigma, Kat.# A7089) wurde zugegeben, Zellen wurden bei 37°C für 3–4 min inkubiert
    • – Aktivität wurde durch Zugabe von 16 ml Kulturmedium beendet, sehr vorsichtig verrieben (2–3x)
    • – Zellen wurden mit CasyCounter von Schärfe System gezählt
    • – Zellen wurden in neuen T175-Kolben (Greiner bio-one, Kat.# 660 175) mit 30 ml frischem Medium (3d: 5e5/4d: 2e5) überführt
    • – für QPatch Experiments wurden die Zellen 1d (2e6) oder 2d (8e5) vor dem Experiment ohne Antibiotika in T75 aufgeteilt
  • Präparation für QPatch Experimente
    • – Zellen wurden zweimal mit PBS (–) gewachen
    • – Zum Ablösen der Zellen wurde Accumax verwendet, und die Suspension wurde für 3 Minuten bei 37°C im Inkubator inkubiert
    • – Frisches Medium wurde zu der Zellsuspension gegeben, um die Wirkung von Accumax zu beenden
    • – Zellen wurden 3 min bei 1000 U/min zentrifugiert
    • – Zellen wurden in 1,5 ml SFM resuspendiert und die Suspension in ein QTube in der QFuge überführt, Versuchsstart
  • QPatch Experimente: Puffer:
    Figure DE102015012050A1_0203
  • Die Daten werden wie folgt interpretiert:
    • D
    > 5 μM;
    C
    > 1–5 μM;
    B
    100 nM–1 μM;
    A
    < 100 nM.
    Beispiel Verbindung-Nummer Test A
    1 1 D
    2 2 D
    3 167 D
    4 3 D
    5 4 D
    6 5 D
    7 6 D
    8 7 D
    9 8 D
    10 9 D
    11 10 D
    12 11 D
    13 12 D
    14 13 D
    15 14 D
    16 15 D
    17 16 D
    18 17 D
    19 18 D
    20 19 D
    21 23 D
    22 24 D
    23 26 D
    24 27 D
    25 28 D
    26 29 D
    27 30 D
    28 32 D
    29 33 D
    30 34 D
    31 35 D
    32 41 C
    33 48 A
    34 64 A
    35 20 D
    36 21 D
    37 22 D
    38 25 B
    39 31 D
    40 168 D
    41 36 D
    42 37 D
    43 38 C
    44 39 D
    45 40 D
    46 43 C
    47 44 D
    48 45 C
    49 46 C
    50 47 D
    51 50 B
    52 51 A
    53 52 B
    54 53 D
    55 55 D
    56 56 D
    57 61 D
    58 63 A
    59 65 D
    60 66 D
    61 67 A
    62 68 D
    63 69 A
    64 71 B
    65 75 C
    66 78 B
    67 95 D
    68 96 A
    69 97 A
    70 99 A
    71 100 A
    72 101 A
    73 102 A
    74 103 A
    75 104 A
    76 105 A
    77 106 A
    78 110 A
    79 111 B
    80 107 A
    81 112 A
    82 113 A
    84 115 A
    85 116 A
    86 108 A
    87 114 A
    88 117 A
    89 122 B
    90 123 A
    91 118 A
    92 124 B
    93 125 A
    94 119 A
    95 128 B
    96 129 B
    97 120 A
    98 121 A
    99 126 A
    100 127 A
    101 130 B
    102 131 B
    103 132 A
    104 169 B
    105 137 A
    106 133 A
    107 138 B
    108 139 B
    109 135 B
    110 136 A
    111 134 C
    112 141 A
    113 142 A
    114 143 B
    115 109 A
    116 93 A
    117 54 A
    118 60 C
    119 70 A
    120 74 B
    121 84 A
    122 85 A
    123 87 A
    124 88 A
    125 91 A
    126 58 D
    127 57 D
    128 59 D
    129 62 D
    130 72 D
    131 80 D
    132 90 A
    133 94 C
    134 76 D
    135 77 D
    136 79 D
    137 81 D
    138 83 D
    139 86 D
    140 89 D
    141 42 D
    142 82 D
    143 73 D
    144 98 A
    145 92 D
    146 140 D
    147 49 C
    148 144 A
    149 145 A
    150 146 A
    151 147 A
    152 148 A
    153 149 B
    154 150 A
    155 151 D
    156 152 A
    157 153 A
    158 154 A
    159 155 A
    160 156 B
    161 157 A
    162 158 B
    163 159 A
    164 160 A
    165 161 B
    166 162 A
    167 163 A
    168 164 C
    169 165 A
    170 166 B
  • Beispiel 172. Pharmazeutische Präparate
    • (A) Injektionsgefäße: Eine Lösung von 100 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffs und 5 g DinatriumWasserstoffphosphat in 3 l bidestilliertem Wasser wird mit 2 N Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, sterilfiltriert, in Injektionsgefäße überführt, wird unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und wird unter sterilen Bedingungen verschlossen. Jedes Injektionsgefäß enthält 5 mg Wirkstoff.
    • (B) Zäpfchen: Ein Gemisch von 20 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffs wird mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter geschmolzen, wird in Formen gegossen und abkühlen gelassen. Jedes Zäpfchen enthält 20 mg Wirkstoff.
    • (C) Lösung: Eine Lösung wird aus 1 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffs, 9,38 g NaH2PO4·2H2O, 28,48 g Na2HPO4·12H2O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml bidestilliertem Wasser hergestellt. Der pH wird auf 6,8 eingestellt, und die Lösung wird auf 1 l aufgefüllt und durch Bestrahlung sterilisiert. Diese Lösung kann in der Form von Augentropfen verwendet werden.
    • (D) Salbe: 500 mg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffs wird mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen gemischt.
    • (E) Tabletten: Ein Gemisch von 1 kg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffs, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearate werden gepresst, so dass Tabletten auf herkömmliche Weise derart erhalten wurden, dass jedes Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
    • (F) Beschichtete Tabletten: Tabletten werden analog zu Beispiel E gepresst und anschließend auf herkömmliche Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Traganth und Farbstoff beschichtet.
    • (G) Kapseln: 2 kg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffs werden in Hartgelatinekapseln auf herkömmliche Weise derart eingebracht, dass jede Kapsel 20 mg Wirkstoff enthält.
    • (H) Ampullen: Eine Lösung von 1 kg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffs in 60 l bidestilliertem Wasser wird sterilfiltriert, in Ampullen überführt, wird unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und wird unter sterilen Bedingungen verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.
    • (I) Inhalationsspray: 14 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffs werden in 10 l isotonischer NaCl-Losung gelöst, und die Lösung wird in im Handel erhältliche Spraybehälter mit einem Pumpmechanismus überführt. Die Lösung kann in den Mund oder die Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (about 0,1 ml) entsprciht einer Dosis von etwa 0,14 mg.
  • Hier sind zwar einige erfindungsgemäße Ausführungsform beschrieben worden, es ist jedoch offensichtlich, dass die grundlegenden Beispiele so verändert werden können, dass andere Ausführungsformen bereitgestellt wurden, die die Verbindungen und Verfahren dieser Erfindung nutzen. Daher wird es geschätzt, dass der Schutzbereich dieser Erfindung durch die beigefügten Ansprüche als durch die spezifischen Ausführungsformen definiert wird, die lediglich als Beispiel gegeben wurden.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • S. M. Berge et al. pharmazeutisch unbedenkliche Salze ausführlich in J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1–19 [0032]
    • Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992–3997, 1990 [0041]
    • Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326–3334, 1987 [0041]
    • Foster, Adv. Drug Res. 14, 1–40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33 (10) 2927–2937, 1994 [0041]
    • Jarman et al. Carcinogenesis 16 (4), 683–688, 1993 [0041]

Claims (19)

  1. Verbindung der Formel I,
    Figure DE102015012050A1_0204
    oder ein Tautomer, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon, wobei: Ring A C5-10 Aryl, ein 3-8-gliedriger gesättigter oder partiell ungesättigter carbocyclischer Ring, ein 3-7-gliedriger heterocyclischer Ring mit 1-4 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, oder ein 5-6-gliedriger monocyclischer Heteroarylring mit 1-4 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, ist; jedes R1 unabhängig -R, Halogen, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, oder -N(R)2 ist; Ring B ein 3-7-gliedriger heterocyclischer Ring mit 1-4 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, oder ein 5-6-gliedriger monocyclischer Heteroarylring mit 1-4 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, ist; jedes R2 unabhängig -R, Halogen, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, oder -N(R)2 ist; Y gleich C oder N ist, wobei wenn Y gleich N ist, R3 dann fehlt; R3 -R, Halogen, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, oder -N(R)2 ist; R4 -R, oder Halogen ist; R5 i-R, oder Halogen ist; jedes Ra unabhängig Wasserstoff, oder ein C1-6-aliphatischer Rest ist, von denen jeder gegebenenfalls substituiert ist; jedes R unabhängig Wasserstoff, ein C1-6-aliphatischer Rest, C5-10 Aryl, ein 3-8-gliedriger gesättigter oder partiell ungesättigter carbocyclischer Ring, ein 3-7-gliedriger heterocyclischer Ring mit 1-4 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, oder ein 5-6-gliedriger monocyclischer Heteroarylring mit 1-4 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, ist; von denen jedes gegebenenfalls substituiert ist; or zwei R Gruppen auf dem gleichen Atom, zusammengenommen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, ein C5-10 Aryl, einen 3-8-gliedrigen gesättigten oder partiell ungesättigten carbocyclischen Ring, einen 3-7-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1-4 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, oder einen 5-6-gliedrigen monocyclischen Heteroarylring mit 1-4 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, bilden; von denen jedes gegebenenfalls substituiert ist; m gleich 0, 1, oder 2 ist; n gleich 0, 1, oder 2 ist; und p gleich 0, 1, oder 2 ist.
  2. Verbindung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei Ring A Phenyl, Furanyl, Furazanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, 1H-Indazolyl, Indolenyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-Indolyl, Isoindolinyl, Isoindolenyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl; 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Pyrimidinyl, Purinyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridooxazole, Pyridoimidazole, Pyridothiazole, Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Thienyl, Thienothiazolyl, Thienooxazolyl, Thienoimidazolyl, Thiophenyl, Triazinyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,5-Triazolyl, oder 1,3,4-Triazolyl ist.
  3. Verbindung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei Ring A ist
    Figure DE102015012050A1_0205
  4. Verbindung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei Ring A ist
    Figure DE102015012050A1_0206
    Figure DE102015012050A1_0207
    Figure DE102015012050A1_0208
  5. Verbindung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei Ring B Dihydrofuro[2,3-b]Tetrahydrofuran, Furanyl, Furazanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Morpholinyl, Oxadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl; 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Pyrimidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Tetrahydrofuranyl, 6H-1,2,5-Thiadiazinyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4thiadiazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Thiophenyl, Triazinyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,5-Triazolyl, oder 1,3,4-Triazolyl ist.
  6. Verbindung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei Ring B ist
    Figure DE102015012050A1_0209
  7. Verbindung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei Y gleich C ist.
  8. Verbindung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei R3 ein C1-6-aliphatischer Rest, C5-10 Aryl, ein 3-8-gliedriger gesättigter oder partiell ungesättigter carbocyclischer Ring, ein 3-7-gliedriger heterocyclischer Ring mit 1-4 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, oder ein 5-6-gliedriger monocyclischer Heteroarylring mit 1-4 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, ist; von denen jedes gegebenenfalls substituiert ist; oder R3 Halogen, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, oder -N(R)2 ist.
  9. Verbindung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei R3 gleich -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -N(Me)2, -OMe,
    Figure DE102015012050A1_0210
    ist.
  10. Verbindung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei R4 gleich H oder F ist.
  11. Verbindung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei jedes Ra gleich H oder Me.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, der Formel I-a,
    Figure DE102015012050A1_0211
    oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
  13. Verbindung nach Anspruch 1, der Formel I-c,
    Figure DE102015012050A1_0212
    oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
  14. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus Tabelle 1. 1
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-14, und einen pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, Träger, oder Vehikel.
  16. Verfahren zum Hemmen von ASIC-, oder einer Mutante davon, -Aktivität in einem Patienten oder in einer biologischen Probe, umfassend den Schritt, wobei dem Patient eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-14, oder ein physiologisch unbedenkliches Salz davon verabreicht wird, oder die biologische Probe damit in Kontakt gebracht wird.
  17. Verfahren zum Behandeln einer ASIC-vermittelten Störung in einem Patienten, der dies benötigt, umfassend den Schritt, wobei dem Patienten eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-14 verabreicht wird.
  18. Verfahren nach Anspruch 17, wobei die Störung ausgewählt ist aus multipler Sklerose (MS), Polyneuritis, multipler Neuritis, amyotropher Lateralsklerose (ALS), Alzheimer-Krankheit, optischer Neuritis, und Parkinson-Krankheit.
  19. Verfahren zum Behandeln von ischämischem Schlaganfall, Epilepsie, multipler Sklerose, Huntington-Krankheit, Parkinson-Krankheit, optischer Neuritis, oder Rückenmarksverletzung in einem Individuum, umfassend den Schritt, wobei dem Individuum eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-14, oder ein physiologisch unbedenkliches Salz davon verabreicht wird.
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