JPH0529220B2

JPH0529220B2 -

Info

Publication number: JPH0529220B2
Application number: JP61139895A
Authority: JP
Inventors: Kinji Hashimoto; Kyoto Goto; Kenichi Kanai; Yoshiaki Tsuda
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1985-11-15
Filing date: 1986-06-16
Publication date: 1993-04-28
Also published as: JPS62201861A

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野本発明は、新規なアミノフエノール誘導体及び
その塩に関する。従来の技術本発明に係わる化合物は、文献未記載の新規化
合物である。発明が解決しようとする問題点本発明は、後記するように医薬品として有用な
化合物を提供することを目的とする。問題点を解決するための手段本発明によれば、下記一般式(1)で表わされる化
合物及びその塩が提供される。〔式中R¹は置換基として低級アルキル基、ハ
ロゲン原子、カルボキシル基、低級アルコキシカ
ルボニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、カルボ
キシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル
低級アルキル基、基

【式】（Ｚは低級アルキレン基を示す）、シクロアルキルカルバモイル基、低級アル
コキシ基及び低級アルキルカルボニルアミノ基か
ら選ばれる基を有することのあるフエニル基、フ
エニル低級アルキル基、ピリジル基又は置換基と
して低級アルキル基を有するイミダゾリル基を示
す。R²及びR³はそれぞれ水素原子を示すか又は
両者が結合してＣ＝Ｏ基を示す。ｎは０、１又
は２を示す。但しR²及びR³が同時に水素原子で
且つｎが０の場合、R¹は４位メチル基を有する
フエニル基であつてはならない。〕本明細書において、低級アルキル基としては、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル基等の直鎖又は分枝鎖状アルキル基
を例示できる。ヒドロキシ低級アルキル基としては、例えばヒ
ドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒ
ドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−
ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−
ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチル、２
−ヒドロキシペンチル、３−ヒドロキシペンチ
ル、４−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘ
キシル、２−ヒドロキシヘキシル、３−ヒドロキ
シヘキシル、４−ヒドロキシヘキシル、１−メチ
ル−２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロ
ピル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチ
ル、１，２−ジヒドロキシエチル、２，２−ジヒ
ドロキシエチル、１，３−ジヒドロキシプロピ
ル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１，２，３
−トリヒドロキシプロピル、１，４−ジヒドロキ
シブチル、２，４−ジヒドロキシブチル、３，４
−ジヒドロキシブチル、１，２−ジヒドロキシブ
チル、２，３−ジヒドロシブチル、１，３−ジヒ
ドロキシブチル、２，２−ジヒドロキシブチル、
１，２，３−トリヒドロキシブチル、２，３−ジ
ヒドロキシヘキシル、２，５−ジヒドロキシヘキ
シル、２，６−ジヒドロキシヘキシル、３，４−
ジヒドロキシヘキシル、４，，５−ジヒドロキシ
ヘキシル、４，６−ジヒドロキシヘキシル、２，
３，４−トリヒドロキシヘキシル、３，４，５−
トリヒドロキシヘキシル、４，５，６−トリヒド
ロキシヘキシル基等を例示できる。カルボキシ低級アルキル基としては、例えばカ
ルボキシメチル、１−カルボキシエチル、２−カ
ルボキシエチル、３−カルボキシプロピル、２−
カルボキシブチル、３−カルボキシブチル、４−
カルボキシブチル、５−カルボキシペンチル、２
−カルボキシペンチル、３−カルボキシペンチ
ル、４−カルボキシペンチル、６−カルボキシヘ
キシル、２−カルボキシヘキシル、３−カルボキ
シヘキシル、４−カルボキシヘキシル、１−メチ
ル−２−カルボキシエチル、２−カルボキシプロ
ピル、１，１−ジメチル−２−カルボキシエチ
ル、１，２−ジカルボキシエチル、２，２−ジカ
ルボキシエチル、１，３−ジカルボキシプロピ
ル、２，３−ジカルボキシプロピル、１，２，３
−トリカルボキシプロピル、１，４−ジカルボキ
シブチル、２，４−ジカルボキシブチル、３，４
−ジカルボキシブチル、１，２−ジカルボキシブ
チル、２，３−ジカルボキシブチル、１，３−ジ
カルボキシブチル、２，２−ジカルボキシブチ
ル、１，２，３−トリカルボキシブチル、２，３
−ジカルボキシヘキシル、２，５−ジカルボキシ
ヘキシル、２，６−ジカルボキシヘキシル、３，
４−ジカルボキシヘキシル、４，５−ジカルボキ
シヘキシル、４，６−ジカルボキシヘキシル、
２，３，４−トリカルボキシヘキシル、３，４，
５−トリカルボキシヘキシル、４，５，６−トリ
カルボキシヘキシル基等を例示できる。ハロゲン原子としては、例えば弗素、塩素、臭
素及び沃素原子を例示できる。低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシル
オキシ基等を例示できる。低級アルコキシカルボニル基としては、例えば
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、
ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニ
ル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシ
カルボニル基等を例示できる。低級アルコキシカルボニル低級アルキル基とし
ては、例えばメトキシカルボニルメチル、エトキ
シカルボニルメチル、プロポキシカルボニルメチ
ル、イソプロポキシカルボニルメチル、ブトキシ
カルボニルメチル、tert−ブトキシカルボニルメ
チル、ペンチルオキシカルボニルメチル、ヘキシ
ルオキシカルボニルメチル、メトキシカルボニル
エチル、１−メトキシカルボニルエチル、エトキ
シカルボニルエチル、１−エトキシカルボニルエ
チル、プロポキシカルボニルエチル、イソプロポ
キシカルボニルエチル、ブトキシカルボニルエチ
ル、tert−ブトキシカルボニルエチル、１−tert
−ブトキシカルボニルエチル、ペンチルオキシカ
ルボニルエチル、ヘキシルオキシカルボニルエチ
ル、メトキシカルボニルプロピル、エトキシカル
ボニルプロピル、プロポキシカルボニルプロピ
ル、イソプロポキシカルボニルプロピル、ブトキ
シカルボニルプロピル、tert−ブトキシカルボニ
ルプロピル、ペンチルオキシカルボニルプロピ
ル、ヘキシルオキシカルボニルプロピル、メトキ
シカルボニルイソプロピル、エトキシカルボニル
イソプロピル、プロポキシカルボニルイソプロピ
ル、イソプロポキシカルボニルイソプロピル、ブ
トキシカルボニルイソプロピル、tert−ブトキシ
カルボニルイソプロピル、ペンチルオキシカルボ
ニルイソプロピル、ヘキシルオキシカルボニルイ
ソプロピル、メトキシカルボニルブチル、１−メ
トキシカルボニルブチル、２−メトキシカルボニ
ルブチル、エトキシカルボニルブチル、１−エト
キシカルボニルブチル、２−エトキシカルボニル
ブチル、３−エトキシカルボニルブチル、プロポ
キシカルボニルブチル、イソプロポキシカルボニ
ルブチル、ブトキシカルボニルブチル、tert−ブ
トキシカルボニルブチル、ペンチルオキシカルボ
ニルブチル、ヘキシルオキシカルボニルブチル、
メトキシカルボニルペンチル、エトキシカルボニ
ルペンチル、プロポキシカルボニルペンチル、イ
ソプロポキシカルボニルペンチル、ブトキシカル
ボニルペンチル、tert−ブトキシカルボニルペン
チル、ペンチルオキシカルボニルペンチル、ヘキ
シルオキシカルボニルペンチル、メトキシカルボ
ニルヘキシル、エトキシカルボニルヘキシル、１
−エトキシカルボニルヘキシル、２−エトキシカ
ルボニルヘキシル、３−エトキシカルボニルヘキ
シル、４−エトキシカルボニルヘキシル、プロポ
キシカルボニルヘキシル、イソプロポキシカルボ
ニルヘキシル、ブトキシカルボニルヘキシル、
tert−ブトキシカルボニルヘキシル、ペンチルオ
キシカルボニルヘキシル、ヘキシルオキシカルボ
ニルヘキシル基等を例示できる。低級アルキレン基としては、例えばトリメチレ
ン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメ
チレン基を例示できる。シクロアルキルカルバモイル基としては、例え
ばシクロプロピルカルバモイル、シクロブチルカ
ルバモイル、シクロペンチルカルバモイル、Ｎ，
Ｎ−ジシクロペンチルカルバモイル、シクロヘキ
シルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカ
ルバモイル、シクロヘプチルカルバモイル、シク
ロオクチルカルバモイル基を例示できる。低級アルキルカルボニルアミノ基としては、例
えばメチルカルボニルアミノ、エチルカルボニル
アミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピ
ルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノ、
イソブチルカルボニルアミノ、tert−ブチルカル
ボニルアミノ、ペンチルカルボニルアミノ、ヘキ
シルカルボニルアミノを例示できる。フエニル低級アルキル基としては、例えばベン
ジル、フエネチル、１−フエニルプロピル、２−
フエニルプロピル、３−フエニルプロピル、３−
フエニルブチル、４−フエニルブチル、２−メチ
ル−３−フエニルプロピル、５−フエニルペンチ
ル、６−フエニルヘキシル基等を例示できる。置換基として低級アルキル基を有するイミダゾ
リル基としては、例えばメチルイミダゾリル、エ
チルイミダゾリル、プロピルイミダゾリル、イソ
プロピルイミダゾリル、ブチルイミダゾリル、イ
ソブチルイミダゾリル、tert−ブチルイミダゾリ
ル、ペンチルイミダゾリル、ヘキシルイミダゾリ
ル基等を例示できる。上記一般式(1)で表わされる本発明の化合物及び
その塩は、動物、とりわけ哺乳動物に対して、例
えば抗腎炎、抗慢性関節リウマチ等の抗自己免疫
疾患作用の他、抗アレルギー、抗炎症、解熱、鎮
痛、利尿、血小板凝集阻止、血圧降下等の薬理作
用を示し、従つて、これは例えば腎炎治療剤、抗
慢性関節リウマチ剤等の自己免疫疾患の予防及及
び治療剤として、また抗アレルギー剤、抗炎症
剤、解熱鎮痛剤、利尿剤、抗血栓剤、脳循環器系
改善剤、降圧剤等の医薬として有用である。本発明のアミノフエノール誘導体は、例えば下
記反応工程式に示す方法により製造することがで
きる。〔式中R¹は前記に同じ。Ｒは低級アルキル基
を示す。〕反応工程式−１によれば、公知の化合物(2)、例
えば５−クロロ−２−ニトロアニソールと、チオ
ール類(3)との縮合反応により、化合物(4)を製造で
きる。該反応は、通常塩基の存在下、適当な溶媒
中で実施される。塩基としては、例えば水素化ナ
トリウム等のアルカリ金属水素化物、ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第
三級ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸
カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩又は酢酸塩等
及びピリジン、トリエチルアミン等のアミン類を
使用できる。之等の塩基は化合物(2)に対して通常
約１〜10倍モル量、好ましくは約１〜２倍モル量
の範囲で用いられるのが望ましい。溶媒として
は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（DMF）、ピリジン、リン酸ヘキサメチルトリア
ミド（HMPA）、テトラヒドロフラン（THF）、
メタノール、エタノール、水等を使用できる。チ
オール類(3)は、化合物(2)に対して、通常約１〜５
倍モル量の範囲で用いられるのがよく、反応は、
室温〜溶媒の沸点範囲の温度で進行する。〔式中Ｒ及びR¹は前記に同じ。〕上記反応工程式−２によれば、化合物(4)を脱ア
ルキル（脱メチル）化して化合物(5)を得、次いで
該化合物(5)のニトロ基の還元反応により化合物
（1a）を製造できる。上記脱アルキル化反応は、例えば三臭化ホウ素
（BBr₃）、三塩化ホウ素（BCl₃）等のトリハロゲ
ノボランを用いる通常の方法により実施できる。
具体的には、例えばジクロルメタン、クロロホル
ム等の溶媒中で、化合物(4)と、該化合物(4)に対し
て約１／３〜６倍モル量のトリハロゲノボランと
を、約−80℃〜30℃の温度範囲で反応させる方法
を例示できる。上記反応により得られる化合物(5)のニトロ基の
還元反応は、例えばハイドロサルフアイトナトリ
ウム（Na₂S₂O₄）を、化合物(5)に対して約１〜50
倍モル量溶解した水溶液と、化合物(5)とを、エー
テル、THF、ジオキサン、エタノール、メタノ
ール等の適当な溶媒と共に攪拌することにより行
なわれる。本反応は、所望によりアンモニア水を
加えても好適に実施することができる。〔式中Ｒは前記に同じ。Ｌはカルボキシル基、
カルボキシ低級アルキル基又はアミノ基を示す。
Ｍは低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキ
シカルボニル低級アルキル基、基

【式】（Ｚは低級アルキレン基を示す）、低級アルキルカルボニルアミノ基、カルバ
モイル基又はシクロアルキルカルバモイル基を示
す。〕反応工程式−３は、前記した化合物(4)の内で、
R¹基が上記Ｌ又はＭで示される各置換基を有す
るフエニル基である各化合物（4′）及びba（4″）
が、該置換基相互の変換反応によつても各々製造
できることを示すものである。化合物（4′）のエステル化反応は、Ｌがカルボ
キシル基又はカルボキシ低級アルキル基である化
合物（4′）につき行なわれるものである。該エス
テル化反応は、通常の方法、例えば塩酸、硫酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、三弗化硼素エーテル錯
体〔BF₃・（C₂H₅）₂O〕等の酸触媒の存在下に低
級アルコールと共に加熱反応させる方法、或いは
化合物（4′）に対して約１〜10倍モル量の塩基性
化合物、例えばピリジン、トリエチルアミン、炭
酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カ
リウム等の存在下に、不活性溶媒、例えばDMF、
HMPA、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ピ
リジン、クロロホルム、ジクロルメタン、THF、
酢酸エチル、ベンゼン、トルエン等の溶媒中で、
低級アルキルハライドの１〜10倍モル量（対化合
物（4′））を反応させる方法等により実施できる。アシル化反応は、Ｌがアミノ基である化合物
（4′）について通常の方法に従い実施される。例
えば、化合物（4′）に対して約１〜10倍モル量の
塩基性化合物、例えばピリジン、トリエチルアミ
ン、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、
酢酸カリウム等の存在下に、不活性溶媒、例えば
ピリジン、クロロホルム、ジクロルメタン、
THF、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン等の溶
媒中で、無水酢酸、無水プロピオン酸等の低級ア
ルキルカルボン酸無水物又は対応する低級アルキ
ルカルボン酸ハライドの１〜10倍モル量（対化合
物（4′））を反応させる方法等により実施できる。アミド化反応は、Ｌがカルボキシル基である化
合物（4′）について、通常のアミド結合形成反応
に従い実施できる。即ち、該反応は、例えば酸ク
ロライド法、混合酸無水物法、活性エステル法、
Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（DCC）法、アジド法、シアノリン酸ジエチル法
等に従い実施できる。上記シアノリン酸ジエチル法につき詳述すれ
ば、該方法は、例えばDMF、THF、酢酸エチル
等の反応溶媒中、化合物（4′）に対して約１〜
1.5倍モル量の対応するアミン、約１〜1.2倍モル
量のシアノリン酸ジエチル及び約１〜５倍モル量
の有機アミン、例えばトリエチルアミン、ピリジ
ン等を用いて行なわれる。また化合物（4″）の加水分解反応は、常法に従
い例えば塩酸、硫酸等の鉱酸水溶液中で加熱する
方法、又は例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等の水酸化アルカリ水溶液中、メタノール、
エタノール等の溶媒の存在下に、約０℃〜溶媒の
沸点範囲の温度で処理する方法により実施でき
る。〔式中L′はカルボキシル基又はカルボキシ低級
アルキル基を示す。M′は低級アルコキシカルボ
ニル基又は低級アルコキシカルボニル低級アルキ
ル基を示す。Ｐはヒドロキシ低級アルキル基を示
す。〕反応工程式−４に示す方法によれば、化合物
ba(5)の内、R¹が上記M′又はL′で示される置換基
を有するフエニル基である化合物（5′）又は
（5″）の還元反応により、化合物（1b）が製造さ
れる。上記化合物（5′）及び（5″）の還元反応は、通
常のカルボン酸及びエステルの還元反応に利用さ
れるLiAlH₄を用いる方法に従い容易に実施でき
る。即ち、エーテル、THF等の溶媒中で約１〜
10倍モル量の上記LiAlH₄を用いて原料化合物を
０℃〜溶媒の沸点範囲の温度で還元処理し、次い
でNa₂S₂O₄水溶液を加えることにより行ない得
る。また化合物（5′）から化合物（5″）を誘導する
加水分解反応は、前記反応工程式−３で述べた化
合物（4″）の加水分解反応と同様にして実施でき
る。〔式中R¹は前記に同じ。ｍは１又は２を示
す。〕反応工程式−５に示す方法によれば、化合物
ba(5)又は化合物（1a）を酸化反応させることに
より、各々対応するスルフイニル体（ｍ＝１）及
びスルホニル体（ｍ＝２）である化合物（５）
及び化合物（1c）を製造することができる。上記酸化反応は、例えばクロロホルム、ジクロ
ルメタン、四塩化炭素、酢酸、水及び之等の混合
溶媒等の溶媒中、ｍ−クロル過安息香酸、過酢酸
等の有機過酸、過酸化水素水等の無機過酸を用い
て実施できる。過酸の使用量は目的化合物のｍが
１であるか２であるかにより、原料化合物に対し
て等モル量〜約３倍モル量の範囲から、適宜選択
される。上記により得られる化合物（５）は、またこ
れを前記したNa₂S₂O₄水溶液を用いたニトロ基の
還元反応に供することによつて、化合物（1c）に
変換することができる。〔式中R¹は前記に同じ。Ｙ及びY′は同一又は
異なつてハロゲン原子、低級アルコキシ基又はハ
ロゲノ置換低級アルコキシ基を示す。〕反応工程式−６によれば、化合物(1)に化合物(6)
を反応させることにより、化合物（1d）を製造
できる。ここで用いられる化合物(6)としては、通
常ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、クロ
ロギ酸メチル、クロロギ酸エチル等を例示でき
る。反応は通常不活性溶媒中、化合物（1d）に
対して約１〜５倍モル量の塩基及び約１〜５倍モ
ル量の化合物(6)を用いて行なわれる。溶媒として
は、例えばアセトン、クロロホルム、ジクロルメ
タン、THF、ベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、
トリエチルアミン等を、塩基としては、例えば炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カ
リウム、トリエチルアミン、ピリジン等をそれぞ
れ例示できる。反応温度としては、一般に−20℃
〜溶媒の沸点範囲の温度が採用できる。上記各反応工程式に示す反応により得られる目
的化合物及び本発明化合物は、慣用の分離手段に
より容易に単離精製できる。該分離手段として
は、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグ
ラフイー等を例示できる。またかくして得られる本発明化合物は、容易に
医薬的に許容される酸付加塩とすることができ、
該酸付加塩は遊離形態の本発明化合物と同様の薬
理活性を有しており、本発明はかかる酸付加塩を
も包含する。上記酸付加塩を形成する酸性化合物
としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素
酸等の無機酸及びマレイン酸、フマール酸、リン
ゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等の有機酸を
例示できる。実施例以下、本発明化合物の製造のための原料化合物
の製造例を参考例として挙げ、次いで本発明化合
物の製造例を実施例として挙げる。参考例１２−ニトロ−５−フエニルチオアニソール［化
合物（4a）］の製造５−クロロ−２−ニトロアニソール18.7ｇ、チ
オフエノール12.0ｇ、炭酸カリウム（無水）14.0
ｇ及びDMF150mlを混合し、混合物を100℃で20
時間、攪拌下に加熱し、その後、反応混合物を水
に移し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗し、
乾燥（MgSO₄）し、濃縮して得られた結晶をエ
ーテルで洗いながら取して、目的化合物20ｇを
淡黄色結晶として得た。融点 107〜109℃ 参考例２〜14 上記参考例１と同様にして、第１表に示す化合
物No.4b〜4nの各化合物を得た。参考例 15 ５−（２−シクロヘキシルルアミノカルボニル
フエニルチオ）−２−ニトロアニソール［化合
物4o］の製造２−（３−メトキシ−４−ニトロフエニルチオ）
安息香酸２ｇ、シクロヘキシルアミン720mg及び
シアノリン酸ジエチル（DEPC）1.28ｇを、
DMF50mlに溶解し、氷冷、攪拌下にトリエチル
アミン750mgのDMF5ml溶液をゆつくり滴下し、
その後、20時間室温にて攪拌した。反応混合物を
水に移し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗
し、乾燥（MgSO₄）し、濃縮して得られる粗生
成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフイー
（ジクロルメタン→ジクロルメタン：酢酸エチル
＝１：１）で精製して、目的化合物1.8ｇを白色
結晶として得た。融点 126〜128℃ 参考例 16 ５−（２−ピペリジノカルボニルフエニルチオ）
−２−ニトロアニソール［化合物4p］の製造上記参考例15と同様にして目的化合物を合成し
た。融点 144〜146℃ 参考例 17 ５−（２−エトキシカルボニルフエニルチオ）−
２−ニトロアニソール［化合物4q］の製造２−（３−メトキシ−４−ニトロフエニルチオ）
安息香酸6.2ｇ、エチルブロマイド2.9ｇ、炭酸カ
リウム4.2ｇ及びDMF100mlを20時間室温にて攪
拌した。反応混合物を水に移し、酢酸エチルで抽
出し、有機層を水洗し、乾燥（MgSO₄）し、濃
縮して得られる粗生成物を、ジクロルメタン−ｎ
−ヘキサン混合溶媒から再結晶して、目的化合物
5.1ｇを白色結晶として得た。融点 110〜111℃ 参考例 18 ５−（４−アセトアミノフエニルチオ）−２−ニ
トロアニソール［化合物4r］の製造参考例１においてチオフエノールの代りに４−
アミノチオフエノールを用いて製造した５−（４
−アミノフエニルチオ）−２−ニトロアニソール
1.8ｇ及びトリエチルアミン900mgをクロロホルム
100mlに溶解し、室温、攪拌下にアセチルクロラ
イド1.0ｇをゆつくり滴下し、更に、３時間攪拌
を続けた後、反応混合物を水に移し、クロロホル
ムで抽出し、有機層を３％塩酸、５％炭酸水素ナ
トリウム水溶液及び水で順次洗浄し、乾燥
（MgSO₄）し、濃縮して得られる粗生成物を、シ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（クロロホル
ム：酢酸エチル＝10：１→７：１）で精製して、
目的化合物1.6ｇを白色結晶として得た。融点 135.5〜137.5℃ 上記各参考例（参考例１〜18）で得た化合物及
びそれらの物性（融点又はNMR）を下記第１表
に示す。

【表】

【表】参考例 19 ２−ニトロ−５−フエニルチオフエノール［化
合物5a］の製造２−ニトロ−５−フエニルチオアニソール5.2
ｇのジクロルメタン120ml溶液に、−78℃にて、
BBr₃5.5ｇのジクロルメタン５ml溶液を加え、更
に20分間攪拌を続けた後、反応混合物を水に移
し、ジクロルメタンで抽出し、有機層を水洗し、
乾燥（MgSO₄）し、濃縮して得られる結晶を、
エーテル：ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶し
て、目的化合物3.9ｇを得た。融点 93〜94.5℃ 参考例 20〜36 参考例19と同様にして下記第２表に示す各化合
物を得た。尚、第２表には上記参考例19で得た化合物も併
記する。

【表】

【表】参考例 37 ２−〔４−（３−ヒドロキシ−４−ニトロフエニ
ルチオ）フエニル〕プロピオン酸［化合物5s］
の製造２−〔４−（３−ヒドロキシ−４−ニトロフエニ
ルチオ）フエニル〕プロピオン酸エチル2.3ｇを
エタノール100mlに溶解し、室温、攪拌下に水酸
化ナトリウム1.6ｇの水30ml水溶液を加え、更に
2.5時間攪拌を続けた。３％塩酸にて酸性とした
後、クロロホルムで抽出し、有機層を乾燥
（MgSO₄）し、濃縮して得られる結晶をｎ−ヘキ
サンで洗浄して、目的化合物1.7ｇを得た。融点 128〜130℃ 参考例 38 ２−ニトロ−５−フエニルスルフイニルフエノ
ール［化合物5t］の製造２−ニトロ−５−フエニルチオフエノール１ｇ
のジクロルメタン50ml溶液に、氷冷、攪拌下にｍ
−クロロ過安息香酸（70％）１ｇをゆつくり加
え、反応混合物を更に30分間攪拌し、その後、反
応混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（ジクロルメタン→ジクロルメ
タン：酢酸エチル＝20：１）で精製して、目的化
合物0.87ｇを得た。融点 132〜133℃ 参考例 39 ２−ニトロ−５−フエニルスルホニルフエノー
ル［化合物5u］の製造２−ニトロ−５−フエニルチオフエノール１ｇ
のジクロルメタン50ml溶液に、氷冷、攪拌下にｍ
−クロロ過安息香酸（70％）２ｇをゆつくり加
え、反応混合物を更に30分間攪拌し、その後、反
応混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフイーで精製して、目的化合物1.0ｇ
を得た。融点 144〜145℃ 実施例１２−アミノ−５−フエニルチオフエノール［化
合物１］の製造２−ニトロ−５−フエニルチオフエノール1.26
ｇをTHF30ml、水25ml及び濃アンモニア水20ml
の混合液に溶解し、室温、攪拌下にNa₂S₂O₄10ｇ
の水40ml水溶液を加え、攪拌を10分間続け反応混
合物が赤色から無色となるのを確認した。次い
で、反応混合物を水に移し、酢酸エチルで抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥
（MgSO₄）し、濃縮して得られる粗生成物をエー
テルで希釈し、これに4N塩酸−酢酸エチル４ml
を加え、析出した塩を取し、乾燥して、目的化
合物の塩酸塩1.2ｇを得た。融点 190〜204℃（分解）実施例２〜20 実施例１と同様にして、第３表に示す各化合物
を得た。実施例 21 ２−アミノ−５−（２−ヒドロキシメチルフエ
ニルチオ）フエノール［化合物21］の製造２−ニトロ−５−（２−エトキシカルボニルフ
エニルチオ）フエノール1.6ｇのTHF20ml溶液
を、LiAlH₄0.6ｇのエーテル60ml溶液に、室温、
攪拌下に滴下し、次いで２時間反応混合物を同条
件下に攪拌した。その後、過剰のLiAlH₄を含水
エーテル、次いで水で分解し、不溶物を別し、
エーテルで洗い、得られた母液に、Na₂S₂O₄10ｇ
の水10ml水溶液を加え、反応混合物が無色になる
まで振盪し、有機層を水洗し、乾燥（MgSO₄）
し、濃縮して得られる粗生成物を、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（ジクロルメタン→ジク
ロルメタン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、次
に4N塩酸−酢酸エチル２mlで処理して得られた
結晶を、エタノール−エーテル混液で再結晶し
て、目的化合物の塩酸塩0.45ｇを得た。融点 85〜86℃ 上記各実施例で得られた各々の化合物［化合物
１〜21］の構造及びそれらの物性を下記第３表に
示す。

【表】

【表】実施例 22 ６−フエニルチオ−２−ベンゾオキサゾロン［

【式】化合物22］の製造２−アミノ−５−フエニルチオフエノール１ｇ
及び酢酸ナトリウム0.8ｇを酢酸エチル30mlに懸
濁し、室温、攪拌下にクロロギ酸トリクロロメチ
ル0.3mlの酢酸エチル５ml溶液を30分間を要して
滴下し、その後、攪拌を40分間続け、更に反応混
合物を10分間還流した。反応混合物を水に移し、
酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗し、乾燥
（MgSO₄）し、濃縮して得られる粗生成物を、ク
ロロホルム−メタノール−ｎ−ヘキサン混合溶媒
で再結晶して、目的化合物0.84ｇを得た。融点 168.5〜169.5℃ 実施例 23〜25 実施例22と同様にして、化合物２、７及び22か
ら、下記第５表に示す各化合物を得た。尚、第５
表には上記実施例22で得た化合物も併記する。

【表】

【特許請求の範囲】

１次式：で表わされる(R)−２−〔４−（５−クロロ−３−フ
ルオロピリジン−２−イルオキシ）−フエノキシ〕

Claims

【式】（Ｚは低級アルキレン基を示す）、シクロアルキルカルバモイル基、低級アル
コキシ基及び低級アルキルカルボニルアミノ基か
ら選ばれる基を有することのあるフエニル基、フ
エニル低級アルキル基、ピリジル基又は置換基と
して低級アルキル基を有するイミダゾリル基を示
す。R²及びR³はそれぞれ水素原子を示すか又は
両者が結合してＣ＝Ｏ基を示す。ｎは０、１又
は２を示す。但しR²及びR³が同時に水素原子で
且つｎが０の場合、R¹は４位メチル基を有する
フエニル基であつてはならない。〕で表わされるアミノフエノール誘導体及びその
塩。