JP3217541B2 - グアニン誘導体の製造方法 - Google Patents
グアニン誘導体の製造方法Info
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- JP3217541B2 JP3217541B2 JP13541093A JP13541093A JP3217541B2 JP 3217541 B2 JP3217541 B2 JP 3217541B2 JP 13541093 A JP13541093 A JP 13541093A JP 13541093 A JP13541093 A JP 13541093A JP 3217541 B2 JP3217541 B2 JP 3217541B2
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は２−アミノ−６−ハロゲ
ノプリン誘導体の製造に有用なグアニン誘導体の製造方
法に関する。
ノプリン誘導体の製造に有用なグアニン誘導体の製造方
法に関する。
【０００２】
【従来の技術・発明が解決しようとする課題】２−アミ
ノ−６−ハロゲノプリンは、例えば特公昭５６−３３３
９６号、特開昭６０−５８９８２号、特開昭６０−２０
８９５４号、特開平２−５９５８３号、特開平４−１０
８７８８号各公報に記載されているように、グアニンヌ
クレオシド類似物の製造に有用な中間体として知られて
いる。
ノ−６−ハロゲノプリンは、例えば特公昭５６−３３３
９６号、特開昭６０−５８９８２号、特開昭６０−２０
８９５４号、特開平２−５９５８３号、特開平４−１０
８７８８号各公報に記載されているように、グアニンヌ
クレオシド類似物の製造に有用な中間体として知られて
いる。
【０００３】本発明者らは、先に以下の合成経路
【０００４】
【化５】
【０００５】で表される２−アミノ−６−クロロプリン
の合成方法を開発し、その反応工程において、後述する
一般式（３）で表される２−アミノ−６−ハロゲノプリ
ン誘導体が新規かつ有用な合成中間体であることを見い
だしている（特願平３−３３４０５３号）。
の合成方法を開発し、その反応工程において、後述する
一般式（３）で表される２−アミノ−６−ハロゲノプリ
ン誘導体が新規かつ有用な合成中間体であることを見い
だしている（特願平３−３３４０５３号）。
【０００６】本発明者らは、さらに一般式（３）で表さ
れる２−アミノ−６−ハロゲノプリン誘導体の合成に関
して研究を進めたところ、新たな中間体を見いだし、こ
れが２−アミノ−６−ハロゲノプリンの合成に有用な中
間体であることを見いだし、本発明を完成するに至っ
た。
れる２−アミノ−６−ハロゲノプリン誘導体の合成に関
して研究を進めたところ、新たな中間体を見いだし、こ
れが２−アミノ−６−ハロゲノプリンの合成に有用な中
間体であることを見いだし、本発明を完成するに至っ
た。
【０００７】従って、本発明の目的は、一般式（３）で
表される２−アミノ−６−ハロゲノプリン誘導体の製造
に有用なグアニン誘導体、その製造方法および用途を提
供することにある。
表される２−アミノ−６−ハロゲノプリン誘導体の製造
に有用なグアニン誘導体、その製造方法および用途を提
供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明の要旨
は、 （１） グアニン、その塩またはその水和物１モルに対
する量が０．５〜２モルであるハロゲン化剤の存在下、
グアニン、その塩またはその水和物を一般式（２）
は、 （１） グアニン、その塩またはその水和物１モルに対
する量が０．５〜２モルであるハロゲン化剤の存在下、
グアニン、その塩またはその水和物を一般式（２）
【０００９】
【化６】
【００１０】（式中、Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ水素原
子、炭素数１〜５のアルキル基または芳香族基を示す
か、または窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んで
いてもよい環をＮ基と共に形成する。Ｒ 4 は水素原子、
炭素数１〜５のアルキル基または芳香族基を、Ｒ 3 は単
結合または炭素数１〜５のアルキレン基を示す。）で表
される化合物と反応させることを特徴とする一般式
（１）
子、炭素数１〜５のアルキル基または芳香族基を示す
か、または窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んで
いてもよい環をＮ基と共に形成する。Ｒ 4 は水素原子、
炭素数１〜５のアルキル基または芳香族基を、Ｒ 3 は単
結合または炭素数１〜５のアルキレン基を示す。）で表
される化合物と反応させることを特徴とする一般式
（１）
【００１１】
【化７】
【００１２】（式中、Ｒ 1 、Ｒ 2 、Ｒ 3 およびＲ 4 は前
記と同意義である。）で表されるグアニン誘導体の製造
方法、および （２） 一般式（１）で表されるグアニン誘導体をハロ
ゲン化することを特徴とする一般式（３）
記と同意義である。）で表されるグアニン誘導体の製造
方法、および （２） 一般式（１）で表されるグアニン誘導体をハロ
ゲン化することを特徴とする一般式（３）
【００１３】
【化８】
【００１４】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は前
記と同意義である。Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原
子、またはフッ素原子を示す。）で表される２−アミノ
−６−ハロゲノプリン誘導体の製造方法に関する。
記と同意義である。Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原
子、またはフッ素原子を示す。）で表される２−アミノ
−６−ハロゲノプリン誘導体の製造方法に関する。
【００１５】一般式（１）で表されるグアニン誘導体に
おいて、Ｒ1 およびＲ2 で表される基としては、水素原
子、炭素数１〜５のアルキル基または芳香族基である
が、このアルキル基としては直鎖状、分岐状のいずれで
もよく、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
イソプロピル基等が挙げられる。また、芳香族基として
はフェニル基等が挙げられる。また、Ｒ1 およびＲ2 で
表される基はＮ基と共に環を形成していてもよく、この
場合環の一部に窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含
んでいてもよい。
おいて、Ｒ1 およびＲ2 で表される基としては、水素原
子、炭素数１〜５のアルキル基または芳香族基である
が、このアルキル基としては直鎖状、分岐状のいずれで
もよく、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
イソプロピル基等が挙げられる。また、芳香族基として
はフェニル基等が挙げられる。また、Ｒ1 およびＲ2 で
表される基はＮ基と共に環を形成していてもよく、この
場合環の一部に窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含
んでいてもよい。
【００１６】Ｒ4 で表される基としては、水素原子、炭
素数１〜５のアルキル基または芳香族基であり、これら
のアルキル基または芳香族基としては前記と同様なもの
が挙げられる。Ｒ3 は単結合またはメチレン基、エチレ
ン基、プロピレン基等の直鎖状の炭素数１〜５のアルキ
レン基を示す。このような置換基で表される一般式
（１）で表されるグアニン誘導体の好ましい例として
は、例えばＲ1 、Ｒ2 はともにメチル基または一方がフ
ェニル基で他方がメチル基、Ｒ4 は水素原子、Ｒ3 は単
結合の化合物等が挙げられる。
素数１〜５のアルキル基または芳香族基であり、これら
のアルキル基または芳香族基としては前記と同様なもの
が挙げられる。Ｒ3 は単結合またはメチレン基、エチレ
ン基、プロピレン基等の直鎖状の炭素数１〜５のアルキ
レン基を示す。このような置換基で表される一般式
（１）で表されるグアニン誘導体の好ましい例として
は、例えばＲ1 、Ｒ2 はともにメチル基または一方がフ
ェニル基で他方がメチル基、Ｒ4 は水素原子、Ｒ3 は単
結合の化合物等が挙げられる。
【００１７】本発明における一般式（１）で表されるグ
アニン誘導体は、新規な合成中間体であり、グアニン、
その塩またはその水和物をハロゲン化剤の存在下、一般
式（２）で表される化合物と反応させることによって得
られる。
アニン誘導体は、新規な合成中間体であり、グアニン、
その塩またはその水和物をハロゲン化剤の存在下、一般
式（２）で表される化合物と反応させることによって得
られる。
【００１８】本発明において用いられる原料としては、
通常グアニンを用いるが、その塩またはその水和物であ
ってもよい。グアニンの塩としては、特に限定されるも
のではなく、例えば塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、臭化水素
酸塩、ナトリウム塩等が挙げられる。グアニンの水和物
としては、特に限定されるものではなく、例えばグアニ
ンの塩酸塩１水和物、グアニンの塩酸塩２水和物、グア
ニンのリン酸塩１水和物、グアニンのナトリウム塩１水
和物等が挙げられる。
通常グアニンを用いるが、その塩またはその水和物であ
ってもよい。グアニンの塩としては、特に限定されるも
のではなく、例えば塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、臭化水素
酸塩、ナトリウム塩等が挙げられる。グアニンの水和物
としては、特に限定されるものではなく、例えばグアニ
ンの塩酸塩１水和物、グアニンの塩酸塩２水和物、グア
ニンのリン酸塩１水和物、グアニンのナトリウム塩１水
和物等が挙げられる。
【００１９】ここで用いられるハロゲン化剤としてはオ
キシ塩化リン、塩化チオニル、塩化スルフリル、三塩化
リン、五塩化リン、ホスゲン、ジホスゲン等の公知の塩
素化剤；オキシ臭化リン、臭化チオニル、三臭化リン、
五臭化リン等の公知の臭化剤；三ヨウ化リン等の公知の
ヨウ化剤；三フッ化リン、オキシフッ化リン等の公知の
フッ化剤が例示される。塩素化剤としては、反応率を考
慮すれば、オキシ塩化リン、塩化チオニルが好ましい。
キシ塩化リン、塩化チオニル、塩化スルフリル、三塩化
リン、五塩化リン、ホスゲン、ジホスゲン等の公知の塩
素化剤；オキシ臭化リン、臭化チオニル、三臭化リン、
五臭化リン等の公知の臭化剤；三ヨウ化リン等の公知の
ヨウ化剤；三フッ化リン、オキシフッ化リン等の公知の
フッ化剤が例示される。塩素化剤としては、反応率を考
慮すれば、オキシ塩化リン、塩化チオニルが好ましい。
【００２０】また、一般式（２）で表される化合物にお
いて、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4で表される基として
は、一般式（１）で表されるグアニン誘導体の場合と同
様のものが挙げられる。このような一般式（２）で表さ
れる化合物としては、具体的には例えば、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ
−メチルホルムアニリド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、Ｎ−ホルミルピロリジン、Ｎ−ホルミルピペリジ
ン、Ｎ−ホルミルピペラジン、Ｎ−ホルミルモルホリ
ン、Ｎ−ホルミルチオモルホリンなどが挙げられ、好ま
しくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホル
ムアニリドである。
いて、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4で表される基として
は、一般式（１）で表されるグアニン誘導体の場合と同
様のものが挙げられる。このような一般式（２）で表さ
れる化合物としては、具体的には例えば、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ
−メチルホルムアニリド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、Ｎ−ホルミルピロリジン、Ｎ−ホルミルピペリジ
ン、Ｎ−ホルミルピペラジン、Ｎ−ホルミルモルホリ
ン、Ｎ−ホルミルチオモルホリンなどが挙げられ、好ま
しくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホル
ムアニリドである。
【００２１】一般式（１）で表されるグアニン誘導体を
製造する工程での反応では、グアニン、その塩またはそ
の水和物１モルに対してハロゲン化剤を通常０．５〜２
モル、好ましくは１〜１．５モル、さらに好ましくは
１．１〜１．５モル使用される。０．５モルより少ない
と反応率が低く、２モルより多いと一般式（１）で表さ
れるグアニン誘導体の収率が低下し、一般式（３）で表
される２−アミノ−６−ハロゲノプリン誘導体が直接得
られることになる。また、一般式（２）で表される化合
物の使用量は、溶媒を用いる場合にはグアニン、その塩
またはその水和物１モルに対して通常１〜２０モル、好
ましくは３〜１０モル、さらに好ましくは４〜６モルで
ある。溶媒を用いない場合には、グアニン、その塩また
はその水和物１モルに対して通常５〜３０モル、好まし
くは１０〜２０モル、さらに好ましくは１０〜１５モル
である。これよりも少なければ収率は低下し、また多く
てもそれに見合った収率の上昇はなく経済的でない。
製造する工程での反応では、グアニン、その塩またはそ
の水和物１モルに対してハロゲン化剤を通常０．５〜２
モル、好ましくは１〜１．５モル、さらに好ましくは
１．１〜１．５モル使用される。０．５モルより少ない
と反応率が低く、２モルより多いと一般式（１）で表さ
れるグアニン誘導体の収率が低下し、一般式（３）で表
される２−アミノ−６−ハロゲノプリン誘導体が直接得
られることになる。また、一般式（２）で表される化合
物の使用量は、溶媒を用いる場合にはグアニン、その塩
またはその水和物１モルに対して通常１〜２０モル、好
ましくは３〜１０モル、さらに好ましくは４〜６モルで
ある。溶媒を用いない場合には、グアニン、その塩また
はその水和物１モルに対して通常５〜３０モル、好まし
くは１０〜２０モル、さらに好ましくは１０〜１５モル
である。これよりも少なければ収率は低下し、また多く
てもそれに見合った収率の上昇はなく経済的でない。
【００２２】一般式（２）で表される化合物は、前記の
ようにハロゲン化剤の存在下にグアニン、その塩または
その水和物と反応する。本発明において溶媒は特に必要
ではないが、操作性の向上の点から不活性溶媒の使用が
好ましく、例えばジクロルメタン、ジクロルエタン、ク
ロルベンゼン、ジクロルベンゼン、トルエン、キシレ
ン、クロロホルム等が挙げられる。
ようにハロゲン化剤の存在下にグアニン、その塩または
その水和物と反応する。本発明において溶媒は特に必要
ではないが、操作性の向上の点から不活性溶媒の使用が
好ましく、例えばジクロルメタン、ジクロルエタン、ク
ロルベンゼン、ジクロルベンゼン、トルエン、キシレ
ン、クロロホルム等が挙げられる。
【００２３】反応温度は溶媒を用いない場合には一般式
（２）で表される化合物の種類によって異なるが、通常
２０〜１５０℃の温度である。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドを使用する場合には、通常８０〜１２０
℃であり、Ｎ−メチルホルムアニリドを使用する場合に
は通常４０〜６０℃の範囲が好ましい。また、溶媒を用
いる場合には、使用する溶媒の通常沸点付近の温度で行
われ、一般式（１）で表されるグアニン誘導体の熱安定
性の点より１２０℃を越えないことが望ましい。例えば
一般式（２）で表される化合物として、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドあるいはＮ−メチルホルムアニリドを使
用し、溶媒として１，２−ジクロルエタンを使用した場
合には、通常７０〜８５℃の範囲が好ましい。また、反
応時間は通常１〜１５時間、好ましくは３〜１０時間、
さらに好ましくは４〜８時間反応させることによって終
了する。
（２）で表される化合物の種類によって異なるが、通常
２０〜１５０℃の温度である。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドを使用する場合には、通常８０〜１２０
℃であり、Ｎ−メチルホルムアニリドを使用する場合に
は通常４０〜６０℃の範囲が好ましい。また、溶媒を用
いる場合には、使用する溶媒の通常沸点付近の温度で行
われ、一般式（１）で表されるグアニン誘導体の熱安定
性の点より１２０℃を越えないことが望ましい。例えば
一般式（２）で表される化合物として、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドあるいはＮ−メチルホルムアニリドを使
用し、溶媒として１，２−ジクロルエタンを使用した場
合には、通常７０〜８５℃の範囲が好ましい。また、反
応時間は通常１〜１５時間、好ましくは３〜１０時間、
さらに好ましくは４〜８時間反応させることによって終
了する。
【００２４】このようにして得られる一般式（１）で表
されるグアニン誘導体は、一般式（３）で表される２−
アミノ−６−ハロゲノプリン誘導体を製造するための有
用な中間体であり、一般式（１）で表されるグアニン誘
導体をハロゲン化することによって一般式（３）で表さ
れる２−アミノ−６−ハロゲノプリン誘導体を製造する
ことができる。
されるグアニン誘導体は、一般式（３）で表される２−
アミノ−６−ハロゲノプリン誘導体を製造するための有
用な中間体であり、一般式（１）で表されるグアニン誘
導体をハロゲン化することによって一般式（３）で表さ
れる２−アミノ−６−ハロゲノプリン誘導体を製造する
ことができる。
【００２５】該反応にはＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、１，２−ジクロルエタンのような有機溶媒、好ま
しくはＮ，Ｎ−ジメチルアニリンを用いて、前記と同様
のハロゲン化剤を反応させることによって行われる。例
えば、塩素化剤としては反応率を考慮すれば、オキシ塩
化リンが好ましい。この場合、一般式（１）で表される
グアニン誘導体１モルに対してハロゲン化剤は通常１〜
１０モル、好ましくは１〜５モル、さらに好ましくは２
〜３モル使用される。ハロゲン化剤の使用量は、１モル
よりも少なければ収率が低下し、１０モルより多くても
それに見合った収率の向上はなく経済的でない。反応温
度は、使用する溶媒によって異なるが、通常５０〜１２
０℃の範囲であり、例えば溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチル
アニリンを使用する場合には通常７０〜９０℃の範囲が
好ましい。反応時間は通常１〜１０時間、好ましくは１
〜５時間、さらに好ましくは２〜３時間反応させること
によって終了する。
Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、１，２−ジクロルエタンのような有機溶媒、好ま
しくはＮ，Ｎ−ジメチルアニリンを用いて、前記と同様
のハロゲン化剤を反応させることによって行われる。例
えば、塩素化剤としては反応率を考慮すれば、オキシ塩
化リンが好ましい。この場合、一般式（１）で表される
グアニン誘導体１モルに対してハロゲン化剤は通常１〜
１０モル、好ましくは１〜５モル、さらに好ましくは２
〜３モル使用される。ハロゲン化剤の使用量は、１モル
よりも少なければ収率が低下し、１０モルより多くても
それに見合った収率の向上はなく経済的でない。反応温
度は、使用する溶媒によって異なるが、通常５０〜１２
０℃の範囲であり、例えば溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチル
アニリンを使用する場合には通常７０〜９０℃の範囲が
好ましい。反応時間は通常１〜１０時間、好ましくは１
〜５時間、さらに好ましくは２〜３時間反応させること
によって終了する。
【００２６】このようにして得られる一般式（３）で表
される２−アミノ−６−ハロゲノプリン誘導体は、これ
を加水分解することにより目的の合成中間体である２−
アミノ−６−ハロゲノプリンにすることができる。この
場合、一般式（３）で表される２−アミノ−６−ハロゲ
ノプリン誘導体を分離精製して次の工程に用いてもよ
く、あるいは分離精製することなく反応混合物をそのま
ま次の工程に用いてもよい。
される２−アミノ−６−ハロゲノプリン誘導体は、これ
を加水分解することにより目的の合成中間体である２−
アミノ−６−ハロゲノプリンにすることができる。この
場合、一般式（３）で表される２−アミノ−６−ハロゲ
ノプリン誘導体を分離精製して次の工程に用いてもよ
く、あるいは分離精製することなく反応混合物をそのま
ま次の工程に用いてもよい。
【００２７】分離精製することなく次の工程に入る場合
は、反応混合物に水を加え残留する反応試薬を加水分解
すると同時に、一般式（３）で表される２−アミノ−６
−ハロゲノプリン誘導体を加水分解することにより目的
の合成中間体である２−アミノ−６−ハロゲノプリンを
得ることができる。この場合、反応混合物に水を加える
ことにより強酸性物質が副生してくるので、強酸性物質
等を添加することなく加水分解を行うことができる。
は、反応混合物に水を加え残留する反応試薬を加水分解
すると同時に、一般式（３）で表される２−アミノ−６
−ハロゲノプリン誘導体を加水分解することにより目的
の合成中間体である２−アミノ−６−ハロゲノプリンを
得ることができる。この場合、反応混合物に水を加える
ことにより強酸性物質が副生してくるので、強酸性物質
等を添加することなく加水分解を行うことができる。
【００２８】また、一般式（３）で表される２−アミノ
−６−ハロゲノプリン誘導体を分離精製する場合は、反
応混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等の水溶液で処理することにより得られる。一般式
（３）で表される２−アミノ−６−ハロゲノプリン誘導
体は、理論値に近い収率で得ることができるので次の工
程にそのまま使用してもよいが、多少の副生成物の存在
を懸念するならば、公知の手段、例えば濾過、再結晶等
の手段を適宜使用することによって単離することができ
る。
−６−ハロゲノプリン誘導体を分離精製する場合は、反
応混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等の水溶液で処理することにより得られる。一般式
（３）で表される２−アミノ−６−ハロゲノプリン誘導
体は、理論値に近い収率で得ることができるので次の工
程にそのまま使用してもよいが、多少の副生成物の存在
を懸念するならば、公知の手段、例えば濾過、再結晶等
の手段を適宜使用することによって単離することができ
る。
【００２９】一般式（３）で表される２−アミノ−６−
ハロゲノプリン誘導体を用いて製造することのできる２
−アミノ−６−ハロゲノプリンは、前記のように例えば
特公昭５６−３３３９６号、特開昭６０−５８９８２
号、特開昭６０−２０８９５４号、特開平２−５９５８
３号、特開平４−１０８７８８号各公報に記載されてい
るように、抗ウイルス剤として有用なグアニンヌクレオ
シド類似物の製造に有用な中間体である。
ハロゲノプリン誘導体を用いて製造することのできる２
−アミノ−６−ハロゲノプリンは、前記のように例えば
特公昭５６−３３３９６号、特開昭６０−５８９８２
号、特開昭６０−２０８９５４号、特開平２−５９５８
３号、特開平４−１０８７８８号各公報に記載されてい
るように、抗ウイルス剤として有用なグアニンヌクレオ
シド類似物の製造に有用な中間体である。
【００３０】
【実施例】以下、実施例および参考例により本発明をさ
らに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例等によ
り何ら限定されるものではない。
らに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例等によ
り何ら限定されるものではない。
【００３１】実施例１ グアニン（住化ファインケム（株）社製）１５．１ｇ
（０．１モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１７
５．４ｇ（２．４モル）に加えた。次いでオキシ塩化リ
ン２３．０ｇ（０．１５モル）を滴下し、３０℃で１時
間攪拌した。反応液を氷水５００ｍｌ中へ注入し、次い
で炭酸水素ナトリウム７５．６ｇ（０．９モル）を加
え、中和した。析出した結晶を濾取し、水５０ｍｌで洗
浄し、Ｎ−ジメチルアミノメチレングアニンを白色結晶
１４．６ｇ（０．０７モル）を得た（収率７１％）。そ
の物性は以下の通りである。
（０．１モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１７
５．４ｇ（２．４モル）に加えた。次いでオキシ塩化リ
ン２３．０ｇ（０．１５モル）を滴下し、３０℃で１時
間攪拌した。反応液を氷水５００ｍｌ中へ注入し、次い
で炭酸水素ナトリウム７５．６ｇ（０．９モル）を加
え、中和した。析出した結晶を濾取し、水５０ｍｌで洗
浄し、Ｎ−ジメチルアミノメチレングアニンを白色結晶
１４．６ｇ（０．０７モル）を得た（収率７１％）。そ
の物性は以下の通りである。
【００３２】 融点 ２８９℃（分解） 元素分析 実測値 Ｃ：４６．４３％ Ｈ：４．９６％ Ｎ：４０．９５％ 計算値 Ｃ：４６．６０％ Ｈ：４．８９％ Ｎ：４０．７５％ ＭＳ ２０６（Ｍ+ ）、１９１、１４９、１３５
【００３３】実施例２ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１３１．６ｇ（１．８モ
ル）、塩化チオニル４２．８ｇ（０．３６モル）を１，
２−ジクロルエタン５００ｍｌに加えた。次いで、グア
ニン（住化ファインケム（株）社製）４５．３ｇ（０．
３モル）を加え、８０℃で６時間攪拌した。冷却後、水
１０００ｍｌ中へ反応液を注入して水層を分取し、水層
を炭酸水素ナトリウムで中和した。析出した結晶を濾取
し、水１００ｍｌで洗浄し、Ｎ−ジメチルアミノメチレ
ングアニンの白色結晶５２．６ｇ（０．２５５モル）を
得た（収率８５％）。
ル）、塩化チオニル４２．８ｇ（０．３６モル）を１，
２−ジクロルエタン５００ｍｌに加えた。次いで、グア
ニン（住化ファインケム（株）社製）４５．３ｇ（０．
３モル）を加え、８０℃で６時間攪拌した。冷却後、水
１０００ｍｌ中へ反応液を注入して水層を分取し、水層
を炭酸水素ナトリウムで中和した。析出した結晶を濾取
し、水１００ｍｌで洗浄し、Ｎ−ジメチルアミノメチレ
ングアニンの白色結晶５２．６ｇ（０．２５５モル）を
得た（収率８５％）。
【００３４】実施例３ 実施例２により得られたＮ−ジメチルアミノメチレング
アニン２０．６ｇ（０．１モル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ニリン１２．１ｇ（０．１モル）をオキシ塩化リン３
８．３ｇ（０．２５モル）に加え、８０℃で２時間攪拌
した。冷却後、反応液を氷水５００ｍｌ中へ注入し、次
いで、炭酸水素ナトリウム１２６．０ｇ（１．５モル）
を加え、中和した。析出した結晶を濾取し、水５０ｍ
ｌ、次いでメタノール５０ｍｌで洗浄し、２−ジメチル
アミノメチレンアミノ−６−クロロプリンの結晶１８．
０ｇ（０．０８モル）を得た（収率８０％）。
アニン２０．６ｇ（０．１モル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ニリン１２．１ｇ（０．１モル）をオキシ塩化リン３
８．３ｇ（０．２５モル）に加え、８０℃で２時間攪拌
した。冷却後、反応液を氷水５００ｍｌ中へ注入し、次
いで、炭酸水素ナトリウム１２６．０ｇ（１．５モル）
を加え、中和した。析出した結晶を濾取し、水５０ｍ
ｌ、次いでメタノール５０ｍｌで洗浄し、２−ジメチル
アミノメチレンアミノ−６−クロロプリンの結晶１８．
０ｇ（０．０８モル）を得た（収率８０％）。
【００３５】実施例４ グアニン塩酸塩（住化ファインケム（株）社製）５６．
３ｇ（０．３モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５
２６．２ｇ（７．２モル）に加えた。次いで、オキシ塩
化リン６９．０ｇ（０．４５モル）を滴下し、３０℃で
１時間攪拌した。反応液を氷水１５００ｍｌ中へ注入
し、次いで炭酸水素ナトリウム２２６．８ｇ（２．７モ
ル）を加え、中和した。析出した結晶を濾取し、水１５
０ｍｌで洗浄し、Ｎ−ジメチルアミノメチレングアニン
の白色結晶４０．２ｇ（０．１９５モル）を得た（収率
６５％）。
３ｇ（０．３モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５
２６．２ｇ（７．２モル）に加えた。次いで、オキシ塩
化リン６９．０ｇ（０．４５モル）を滴下し、３０℃で
１時間攪拌した。反応液を氷水１５００ｍｌ中へ注入
し、次いで炭酸水素ナトリウム２２６．８ｇ（２．７モ
ル）を加え、中和した。析出した結晶を濾取し、水１５
０ｍｌで洗浄し、Ｎ−ジメチルアミノメチレングアニン
の白色結晶４０．２ｇ（０．１９５モル）を得た（収率
６５％）。
【００３６】参考例 実施例３により得られた２−ジメチルアミノメチレンア
ミノ−６−クロロプリンの結晶１８．０ｇ（０．０８モ
ル）を３５％塩酸６６．７ｇ（０．６４モル）に加え１
５℃で２０時間攪拌した。結晶を濾取し、メタノール１
５ｍｌで洗浄した。
ミノ−６−クロロプリンの結晶１８．０ｇ（０．０８モ
ル）を３５％塩酸６６．７ｇ（０．６４モル）に加え１
５℃で２０時間攪拌した。結晶を濾取し、メタノール１
５ｍｌで洗浄した。
【００３７】得られた結晶を２５％アンモニア水８０ｍ
ｌに加熱溶解し活性炭１．５ｇで処理した。母液を減圧
下に濃縮し、析出する結晶を濾取し、２−アミノ−６−
クロロプリンの白色結晶８．１ｇ（０．０５モル）を得
た（収率６０％）。
ｌに加熱溶解し活性炭１．５ｇで処理した。母液を減圧
下に濃縮し、析出する結晶を濾取し、２−アミノ−６−
クロロプリンの白色結晶８．１ｇ（０．０５モル）を得
た（収率６０％）。
【００３８】
【発明の効果】一般式（１）で表されるグアニン誘導体
を原料とすれば、一般式（３）で表される２−アミノ−
６−ハロゲノプリン誘導体を収率よく合成することがで
き、目的の合成中間体である２−アミノ−６−ハロゲノ
プリンの合成のための有用な中間体として使用すること
ができる。
を原料とすれば、一般式（３）で表される２−アミノ−
６−ハロゲノプリン誘導体を収率よく合成することがで
き、目的の合成中間体である２−アミノ−６−ハロゲノ
プリンの合成のための有用な中間体として使用すること
ができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 473/18,473/40 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】 グアニン、その塩またはその水和物１モ
ルに対する量が０．５〜２モルであるハロゲン化剤の存
在下、グアニン、その塩またはその水和物を一般式
（２） 【化１】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ水素原子、炭素数１
〜５のアルキル基または芳香族基を示すか、または窒素
原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい環を
Ｎ基と共に形成する。Ｒ4 は水素原子、炭素数１〜５の
アルキル基または芳香族基を、Ｒ3 は単結合または炭素
数１〜５のアルキレン基を示す。）で表される化合物と
反応させることを特徴とする一般式（１） 【化２】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は前記と同意義で
ある。）で表されるグアニン誘導体の製造方法。 - 【請求項２】 ハロゲン化剤がオキシ塩化リンまたは塩
化チオニルである請求項１記載の製造方法。 - 【請求項３】 一般式（１） 【化３】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ水素原子、炭素数１
〜５のアルキル基または芳香族基を示すか、または窒素
原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい環を
Ｎ基と共に形成する。Ｒ4 は水素原子、炭素数１〜５の
アルキル基または芳香族基を、Ｒ3 は単結合または炭素
数１〜５のアルキレン基を示す。）で表されるグアニン
誘導体をハロゲン化することを特徴とする一般式（３） 【化４】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は前記と同意義で
ある。Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、またはフ
ッ素原子を示す。）で表される２−アミノ−６−ハロゲ
ノプリン誘導体の製造方法。 - 【請求項４】 ハロゲン化剤の使用量が一般式（１）で
表されるグアニン誘導体１モルに対して１〜１０モルで
ある請求項３記載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13541093A JP3217541B2 (ja) | 1992-09-22 | 1993-05-12 | グアニン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27810192 | 1992-09-22 | ||
| JP4-278101 | 1992-09-22 | ||
| JP13541093A JP3217541B2 (ja) | 1992-09-22 | 1993-05-12 | グアニン誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06157529A JPH06157529A (ja) | 1994-06-03 |
| JP3217541B2 true JP3217541B2 (ja) | 2001-10-09 |
Family
ID=26469265
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13541093A Expired - Fee Related JP3217541B2 (ja) | 1992-09-22 | 1993-05-12 | グアニン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3217541B2 (ja) |
-
1993
- 1993-05-12 JP JP13541093A patent/JP3217541B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| チェコスロバキア国特許発明第２５４３７５号明細書（１９８８） |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06157529A (ja) | 1994-06-03 |
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