JPS60252453A - β−クロロアラニンの製造法 - Google Patents
β−クロロアラニンの製造法Info
- Publication number
- JPS60252453A JPS60252453A JP10819584A JP10819584A JPS60252453A JP S60252453 A JPS60252453 A JP S60252453A JP 10819584 A JP10819584 A JP 10819584A JP 10819584 A JP10819584 A JP 10819584A JP S60252453 A JPS60252453 A JP S60252453A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
技術分野
本発明は、β−クロロアラニンの製造法に関するもので
ある。さらに具体的には、本発明は、アジリジン−２〜
力ルボン酸誘導体を塩素イオンと反応させてβ−クロロ
アラニンを製造する方法において、塩素イオンの供給態
様に特徴を有するβ−クロロアラニンの製造法に関する
。
ある。さらに具体的には、本発明は、アジリジン−２〜
力ルボン酸誘導体を塩素イオンと反応させてβ−クロロ
アラニンを製造する方法において、塩素イオンの供給態
様に特徴を有するβ−クロロアラニンの製造法に関する
。
β−クロロアラニンは、７ステインをはじめ、医薬、農
薬等の合成中間体として有用な化合物であるうえ、また
それ自体が生理活性を有するアミノ酸である。しかしな
がら、β−クロロアラニンの工業的に有利な製造方法は
確立されておらず、充分に利用されるに至っていなかっ
た。
薬等の合成中間体として有用な化合物であるうえ、また
それ自体が生理活性を有するアミノ酸である。しかしな
がら、β−クロロアラニンの工業的に有利な製造方法は
確立されておらず、充分に利用されるに至っていなかっ
た。
先行技術
β−クロロアラニンの従来の合成法としては、主に次の
ようなものがあげられる。
ようなものがあげられる。
（１）アジリジン−２−カルボン酸誘導体を塩化水素で
開環する方法（英国特許第８４７，２０５号明細書およ
び特開昭５８−８０４９号公報）（２） クロルアセト
アルデヒドのストレッカー類似反応による方法（特公昭
５８−２２１４０号公報）（３）セリン誘導体の塩素化
による方法（Ｊ。
開環する方法（英国特許第８４７，２０５号明細書およ
び特開昭５８−８０４９号公報）（２） クロルアセト
アルデヒドのストレッカー類似反応による方法（特公昭
５８−２２１４０号公報）（３）セリン誘導体の塩素化
による方法（Ｊ。
Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅｍ、、 １７９．５２９ （１９４
９））（４） シスチン誘導体と塩素との反応による方
法（ドイツ特許第１．１２４，０４３号明細書）しかし
、これらの方法は、本発明者らの知る限りでは、何らか
の問題点を抱えている。すなわち、（１）の方法ではα
−クロロ−β−アラニンの副生が多くて、β−クロロア
ラニンの選択率が悪い（β−クロロアラニン：α−クロ
ロ−β−アラニン＝６２ ： ３８） （英国特許第８
４７，２０５号明細書）。
９））（４） シスチン誘導体と塩素との反応による方
法（ドイツ特許第１．１２４，０４３号明細書）しかし
、これらの方法は、本発明者らの知る限りでは、何らか
の問題点を抱えている。すなわち、（１）の方法ではα
−クロロ−β−アラニンの副生が多くて、β−クロロア
ラニンの選択率が悪い（β−クロロアラニン：α−クロ
ロ−β−アラニン＝６２ ： ３８） （英国特許第８
４７，２０５号明細書）。
従って、特開昭５８−８０４９号公報の方法では、反応
液からβ−クロロアラニンを一部選択的に晶析させ、残
液中の混合物をアジリジン−２−カルボン酸に戻して再
度反応を行い、これを繰り返すという手法を用いている
のであるが、このような操作は繁雑なうえ、収率も５１
％と低い。また、強度の塩酸酸性条件下で反応を行なう
点も装置材料の点で好ましいものではない。（２）の方
法でも収率が低い（５０〜６５％）うえ、反応試剤の嵩
性の点で問題がある。（３）および（４）の方法は、高
価な原料を用いているため、工業的↓法としては適当で
ない。
液からβ−クロロアラニンを一部選択的に晶析させ、残
液中の混合物をアジリジン−２−カルボン酸に戻して再
度反応を行い、これを繰り返すという手法を用いている
のであるが、このような操作は繁雑なうえ、収率も５１
％と低い。また、強度の塩酸酸性条件下で反応を行なう
点も装置材料の点で好ましいものではない。（２）の方
法でも収率が低い（５０〜６５％）うえ、反応試剤の嵩
性の点で問題がある。（３）および（４）の方法は、高
価な原料を用いているため、工業的↓法としては適当で
ない。
発明の概要
要旨
本発明は上記の点に解決金与えることを目的とし、塩素
イオン供給源として塩素含有無機塩を使用して比較的軽
度の酸性条件下でアジリジン−２−カルボン酸誘導体を
塩素化／開環することによってこの目的を達成しようと
するものである。
イオン供給源として塩素含有無機塩を使用して比較的軽
度の酸性条件下でアジリジン−２−カルボン酸誘導体を
塩素化／開環することによってこの目的を達成しようと
するものである。
従って、本発明によるβ−クロロアラニンの製造法は、
下式で表わされるアジリジ／−２−カルボン酸誘導体と
塩素含有無機塩とを水性溶媒中でｐＨ０，０１〜ｐ）（
６，０の条件で加熱すること、を特徴とするものである
。
下式で表わされるアジリジ／−２−カルボン酸誘導体と
塩素含有無機塩とを水性溶媒中でｐＨ０，０１〜ｐ）（
６，０の条件で加熱すること、を特徴とするものである
。
／＼
ＣＨ２−ＣＨ−Ｘ
〔Ｘは、Ｃ００Ｔ（、Ｃ００Ｍ （Ｍは、アルカリ金属
、アルカリ土類金属またはアンモニウムである）、ＣＮ
、 ＣＯＮＨ２またはＣ０ＯＲ（Ｒは、炭素類１〜５
の低級アルキル基である）を示す〕 効果 アジリジン−２−カルボン酸誘導体が塩化水素または高
濃度塩酸によらなくても比較的軽度の酸性条件下で塩素
含有無機塩と反応してβ−クロロアラニンを与えるとい
うこと自体が思いがけなかったことというべきであるが
、この反応によればα−クロロ−β−アラニンの副生が
殆んど無くてβ−クロロアラニンの選択率が大幅に向上
ししかもβ−クロロアラニンの収率も高いということは
驚くべきことといわなければならない。
、アルカリ土類金属またはアンモニウムである）、ＣＮ
、 ＣＯＮＨ２またはＣ０ＯＲ（Ｒは、炭素類１〜５
の低級アルキル基である）を示す〕 効果 アジリジン−２−カルボン酸誘導体が塩化水素または高
濃度塩酸によらなくても比較的軽度の酸性条件下で塩素
含有無機塩と反応してβ−クロロアラニンを与えるとい
うこと自体が思いがけなかったことというべきであるが
、この反応によればα−クロロ−β−アラニンの副生が
殆んど無くてβ−クロロアラニンの選択率が大幅に向上
ししかもβ−クロロアラニンの収率も高いということは
驚くべきことといわなければならない。
上記のように本発明による方法では塩化水素または高濃
度塩酸を使用しないから、反応装置の腐蝕の問題でも解
決がなされていることはいうまでもない。
度塩酸を使用しないから、反応装置の腐蝕の問題でも解
決がなされていることはいうまでもない。
従って、本発明は、アジリジン−２−カルボン酸誘導体
の塩素化／開環によってβ−クロロアラニンｅＪ造する
際に、β−クロロアラニンの反応選択率および収率なら
びに反応装置の腐蝕の問題において改善をなしたもので
ある。
の塩素化／開環によってβ−クロロアラニンｅＪ造する
際に、β−クロロアラニンの反応選択率および収率なら
びに反応装置の腐蝕の問題において改善をなしたもので
ある。
３、発明の詳細な説明
出発原料としてのアジリジン−２−カルボン酸誘導体は
、前記の式で示されるものである。
、前記の式で示されるものである。
この化合物は、具体的には、Ｘの種類に応じてアジリ−
）／−２−カルボン酸、アジリジン−２−カルボン酸塩
、アジリジン−２−二トリル、ア・クリジン−２−カル
ボン酸アミド、アジリジン−２−カルボン酸エステルで
ある。アジリジン−２−カルボン酸塩としては、リチウ
ム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、マグネ
シウム、カルシウム等のアルカリ土類金属塩、またはア
ンモニウム塩等が用いられる。また、アジリジン−２−
カルボン酸エステルとしては、メチルエステル、エチル
エステル、ｎ−プロピルエステル、ｉ−プロピルエステ
ル、ｎ−ブチルエステル等の炭素数１〜５の低級アルキ
ルエステルが好んで用いられる。これらのアジリジン−
２−カルボン酸誘導体の中で好ましいのはアジリジン−
２−カルボン酸のアルカリ金属塩、アジリジン−２−カ
ルボン酸のアンモニウム塩、アジリジン−２−カルボン
酸アミドおよびアジリジン−２−カルボン酸の低級アル
キルエステルである。いずれにしても、アジリジン−２
−カルボン酸誘導体は、反応溶媒に可溶のものであるこ
とが好ましい。
）／−２−カルボン酸、アジリジン−２−カルボン酸塩
、アジリジン−２−二トリル、ア・クリジン−２−カル
ボン酸アミド、アジリジン−２−カルボン酸エステルで
ある。アジリジン−２−カルボン酸塩としては、リチウ
ム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、マグネ
シウム、カルシウム等のアルカリ土類金属塩、またはア
ンモニウム塩等が用いられる。また、アジリジン−２−
カルボン酸エステルとしては、メチルエステル、エチル
エステル、ｎ−プロピルエステル、ｉ−プロピルエステ
ル、ｎ−ブチルエステル等の炭素数１〜５の低級アルキ
ルエステルが好んで用いられる。これらのアジリジン−
２−カルボン酸誘導体の中で好ましいのはアジリジン−
２−カルボン酸のアルカリ金属塩、アジリジン−２−カ
ルボン酸のアンモニウム塩、アジリジン−２−カルボン
酸アミドおよびアジリジン−２−カルボン酸の低級アル
キルエステルである。いずれにしても、アジリジン−２
−カルボン酸誘導体は、反応溶媒に可溶のものであるこ
とが好ましい。
塩素含有無機塩
本発明において塩素イオン供給源としての無機塩として
は、塩化アンモニウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム
、塩化リチウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等
のアンモニウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属
の塩化物が適当である。
は、塩化アンモニウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム
、塩化リチウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等
のアンモニウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属
の塩化物が適当である。
中でも塩化ナトリウムおよび塩化アンモニウムが好まし
い。いずれにしても、この無機塩は、反応溶媒に可溶の
ものでおることが好ましい。
い。いずれにしても、この無機塩は、反応溶媒に可溶の
ものでおることが好ましい。
無機塩の量はアジリジン−２−カルボン酸誘導体に対し
て１．０モル当量以上であれば何当量用いてもさしつか
えないが、経済性の面で１．０〜１０．０モル当量が好
ましく、１．５〜３．０モル当量がよシ好ましい。
て１．０モル当量以上であれば何当量用いてもさしつか
えないが、経済性の面で１．０〜１０．０モル当量が好
ましく、１．５〜３．０モル当量がよシ好ましい。
本発明による方法は、軽度、の酸性条件下に実施される
。
。
そのような酸性条件を実現すべく用いる酸としては、塩
酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸類およびギ酸、酢酸
、ベンゼンスルホン酸、ｐ −）ルエンスルホン酸、ｍ
−キシレンスルホン酸ｏの有機酸類ならびに強酸性イオ
ン交換樹脂が用すられる。これらの中でも、硫酸、ｐ−
トルエンスルホン酸およびｍ−キシレンスルホン酸が好
ましい。
酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸類およびギ酸、酢酸
、ベンゼンスルホン酸、ｐ −）ルエンスルホン酸、ｍ
−キシレンスルホン酸ｏの有機酸類ならびに強酸性イオ
ン交換樹脂が用すられる。これらの中でも、硫酸、ｐ−
トルエンスルホン酸およびｍ−キシレンスルホン酸が好
ましい。
酸の使用量は、アジリジン−２−カルボン酸誘導体に対
して、０．１当量以上であれば何当竜用いてもさしつか
えないが、通常は０．２〜３０モル当量が好ましく、０
．５〜５．０モル当量がより好ましい。
して、０．１当量以上であれば何当竜用いてもさしつか
えないが、通常は０．２〜３０モル当量が好ましく、０
．５〜５．０モル当量がより好ましい。
反応液のｐＨは、０．０１〜６．０の範囲である。
ｐＨ６，０ｔｌ−越えるとβ−クロロアラニンの選択率
が低下し、またｐＨ０，０１未満では反応後に反応液の
中和に多量のアルカリを要するため、工業的に効率が悪
い。したがって、通常ｐＨ０，０１〜６．０であり、よ
り好ましいのはｐＨ０，２〜ｐ）［３，０である。
が低下し、またｐＨ０，０１未満では反応後に反応液の
中和に多量のアルカリを要するため、工業的に効率が悪
い。したがって、通常ｐＨ０，０１〜６．０であり、よ
り好ましいのはｐＨ０，２〜ｐ）［３，０である。
反応溶媒
本発明による反応は、水性溶媒中で行なわれる。
ここで「水性溶媒」とは、水、あるいは水と水と混和性
の有機溶媒との混合溶媒中のいずれがを意味する。水と
混和性の有機溶媒としては例えばメタノール、エタノー
ル、ｎ−プロパツール、ｌ−プロパツール、ｎ−ブタノ
ール、エチレンクリコール、ゾロピレングリコール等の
アルコール類、あるいはりオキサン、テトラヒドロ７ラ
ン等の環状エーテル類等が用いられる。好ましい水性溶
媒は、水、または水とメタノール、エタノール、あるい
はｉ−プロパツールとの混合溶媒である。
の有機溶媒との混合溶媒中のいずれがを意味する。水と
混和性の有機溶媒としては例えばメタノール、エタノー
ル、ｎ−プロパツール、ｌ−プロパツール、ｎ−ブタノ
ール、エチレンクリコール、ゾロピレングリコール等の
アルコール類、あるいはりオキサン、テトラヒドロ７ラ
ン等の環状エーテル類等が用いられる。好ましい水性溶
媒は、水、または水とメタノール、エタノール、あるい
はｉ−プロパツールとの混合溶媒である。
塩素化／開環反応
本発明による反応は、合目的的な任意の態様ないし条件
で行なうことができる。
で行なうことができる。
反応温度は、通常は０℃から溶媒還流温度の範囲である
が、３０℃〜１００℃程度が好ましい。
が、３０℃〜１００℃程度が好ましい。
反応時間は櫨々の条件により異なるけれども、通常は０
．５〜２０時間、好ま；７くは２〜８時間、程度である
。
．５〜２０時間、好ま；７くは２〜８時間、程度である
。
反応混合物は、高速液体クロマ１−グラフィーにて分析
することができる（後記実施例参照）。
することができる（後記実施例参照）。
反応液からのβ−クロロアラニンの単離は、公知技術に
従って実施することができる。例えば、中和してからイ
オン交換樹脂にて常法により精製単離する方法、β−ク
ロロアラニンの無機酸塩あるいは有機酸塩の水溶液を濃
縮した後、メタノールあるいはエタノール等のアルコー
ル溶媒ｔ 加えて無機塩類を除去後、エーテル等の析出
剤を加えて、β−クロロアラニンの無機酸塩あるいは有
機酸塩を晶析させたのち、このアルコール溶液にピリジ
ンあるいはトリエチルアミン等の塩基を加えて中和する
方法などによって、遊離のβ−クロロアラニンを得るこ
とができる。
従って実施することができる。例えば、中和してからイ
オン交換樹脂にて常法により精製単離する方法、β−ク
ロロアラニンの無機酸塩あるいは有機酸塩の水溶液を濃
縮した後、メタノールあるいはエタノール等のアルコー
ル溶媒ｔ 加えて無機塩類を除去後、エーテル等の析出
剤を加えて、β−クロロアラニンの無機酸塩あるいは有
機酸塩を晶析させたのち、このアルコール溶液にピリジ
ンあるいはトリエチルアミン等の塩基を加えて中和する
方法などによって、遊離のβ−クロロアラニンを得るこ
とができる。
実験例
実施例１
１００ ｍｌ の反応器にｐ−）ルエンスルホン酸−水
和物１０．０ｇ （５２，６ｍｍｏｌ ） 、塩化ナト
リウム２．５ｇ （４２，７ｍｍｏｌ ）および水４０
ｍ１を入れて、攪拌した。ここにアジリジン−２−カル
ボン酸ナトリウムの１０％水溶液２３．０ｇ （２１，
１ｍｍｏｌ）ｅ滴下し、１００’Ｃにて３時間反応させ
た。このときの反応系のｐＨは、０．３であった。制速
液体クロマトグラフィーにて分析の結果、アジリジン−
２−カルボン酸ナトリウム転化率１００％、β−クロロ
アラニン収率８９．５％であった。副生成物としてはセ
リンが１．２多生成し、その他は不明であったが、α−
クロロ−β−アラニンの生成は全くなかった。
和物１０．０ｇ （５２，６ｍｍｏｌ ） 、塩化ナト
リウム２．５ｇ （４２，７ｍｍｏｌ ）および水４０
ｍ１を入れて、攪拌した。ここにアジリジン−２−カル
ボン酸ナトリウムの１０％水溶液２３．０ｇ （２１，
１ｍｍｏｌ）ｅ滴下し、１００’Ｃにて３時間反応させ
た。このときの反応系のｐＨは、０．３であった。制速
液体クロマトグラフィーにて分析の結果、アジリジン−
２−カルボン酸ナトリウム転化率１００％、β−クロロ
アラニン収率８９．５％であった。副生成物としてはセ
リンが１．２多生成し、その他は不明であったが、α−
クロロ−β−アラニンの生成は全くなかった。
なお、標品として用いたβ−クロロアラニンは、特公昭
５８−２２１４０号公報記載の方法により、またα−ク
ロロ−β−アラニンは特公昭３９−３０１５２号公報記
載の方法により、それぞれ合成したもの全開いた。
５８−２２１４０号公報記載の方法により、またα−ク
ロロ−β−アラニンは特公昭３９−３０１５２号公報記
載の方法により、それぞれ合成したもの全開いた。
実施例２〜１３
実施例２〜１３はアジリジン−２−カルボン酸誘導体、
塩素含有無機塩および酸の種類を稚々変えて、実施例１
と同様の方法にて行なったものである。
塩素含有無機塩および酸の種類を稚々変えて、実施例１
と同様の方法にて行なったものである。
得られた結果は、表１に示す通りである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 下式で表わされるアジリジン−２−カルボン酸誘導体と
塩素含有無機塩とを水性溶媒中でｐＨ０，０１〜ｐＨ６
，０の条件で加熱すること全特徴とする、β−クロロア
ラニンの製造法。 〔Ｘは、Ｃ０ＯＨ、Ｃ００Ｍ （Ｍは、７ ／ｌ／カリ
金属、アルカリ土類金属またはアンモニウムである）、
ＣＮ１ＣＯＮＨ２またはＣ００Ｒ（Ｒは、炭素数１〜５
の低級アルキル基である）を示す〕
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10819584A JPS60252453A (ja) | 1984-05-28 | 1984-05-28 | β−クロロアラニンの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10819584A JPS60252453A (ja) | 1984-05-28 | 1984-05-28 | β−クロロアラニンの製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60252453A true JPS60252453A (ja) | 1985-12-13 |
Family
ID=14478417
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10819584A Pending JPS60252453A (ja) | 1984-05-28 | 1984-05-28 | β−クロロアラニンの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60252453A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102531980A (zh) * | 2011-12-02 | 2012-07-04 | 江苏远洋药业股份有限公司 | 一种dl-半胱氨酸的合成方法 |
-
1984
- 1984-05-28 JP JP10819584A patent/JPS60252453A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102531980A (zh) * | 2011-12-02 | 2012-07-04 | 江苏远洋药业股份有限公司 | 一种dl-半胱氨酸的合成方法 |
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