KR950005766B1 - 4-히드록시 만델산의 제조방법 - Google Patents

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내용 없음.

Description

4-히드록시 만델산의 제조방법

본 발명은 하기 일반식(I)로 표현되는 4-히드록시 만델산의 신규한 제조방법에 관한 것으로, 좀더 구체적으로는 음이온 교환수지 존재하에 글리옥실산과 페놀을 온화한 조건에서 반응시켜 양호한 수율로 고순도의 4-히드록시 만델산을 제조하는 방법에 관한 것이다.

통상적으로, 4-히드록시 만델산은 고혈압치료제 제조에 사용되는 4-히드록시페니 초산아미드의 중간체와 반합성 페닐실린류 및 반합성 세팔로스포린류 항생제의 제조에 사용되는 D(-)-4-히드록시페닐글리신의 중간체로서 중요한 것이다.

일반적으로 4-히드록시페닐초산 아미드는 약산성의 수용액에 용해된 4-히드록시 만델산을 탄소에 담지시킨 금속촉매, 예를 들어 파라듐 촉매 존재하에 수소가스를 주입하여 4-히드록시페닐 초산을 제조한 후 아미드화 반응을 거쳐 제조하며, 상기 제조방법은 영국특허 제2,078,71lA호(1982), 미합중국 특허 제4,337,355호(1982), 및 일본공개 특허 제55/92344호(1980)에 기재되어 있다.

D-(-)-4-히드록시페닐글리신은 4-히드록시 만델산을 산존재하에서 요소와 반응시켜 5-(4-히드록시페닐) 히단토인을 제조한 후, 5-(4-히드록시페닐)' 히단토인을 D(-)-N-카르바모일-(4-히드록시페닐)글리신으로 전환시킨 다음, 이것과 동몰량의 아질산을 강산존재하에서 반응시킴으로써 D(-)-4-히드록시페닐글리신을 제조하거나, 4-히드록시 만델산을 암모니아를 사용하여 DL-4-히드록시페닐글리신으로 전환시킨 후 DL-4-히드록시페닐글리신을 화학적으로 광학분할시켜 D(-)-4-히드록시 페놀글리신을 제조할 수도 있다.

4-히드록시 만델산을 5-(4-히드록시페닐)히단토인으로 전환하는 방법은 영국특허 제2,012,756A호(1979)에 기재되어 있으며, 4-히드록시 만델산을 DL-4-히드록시페닐글리신으로 전환하는 방법은 J.Chem. Tech. Biotech.,46,219(1989), 일본공개 특허 제54-145,628호(1979), 일본공개 특허54-04, 674호(1979), 및 독일특허 제2,831,118호(1980) 에 기재되어 있다.

따라서, 4-히드록시 만델산은 4-히드록시페닐초산 아미드 및 D(-)-4-히드록시페닐글리신의 중요한 중간체로 사용되고 있으나, 2-(4-히드록시페닐)만델산의 종래의 제조방법은 부산물을 생성할 뿐만 아니라 위험성이 있거나 제조원가의 상승 및 폐수량의 증가등과 같은 문제점을 내지하고 있었다.

즉, 종래에는 스트레커법에 따라 4-히드록시벤즈알데히드, 시안화나트륨 및 중탄산나트륨을 반응시켜 4-히드록시 만델산을 제조하였으나, 이 방법에 의해 제조된 4-히드록시 민델산의 페놀핵이 산화반응을 일으켜 다량의 부생성물을 함유하는 결점이 있을뿐 만 아니라 독성이 매우 강한 시안화물을 사용해야하는 위험성이 있었다. 또한, 일본공개 특허 제55-102,537(1980) 및 영국특허 제1,576,331호(1976)에 기재된 방법은 반응촉매로서 강알카리를 다량 사용하여야 하기 때문에 반응장치가 알카리에 부식되며 반응종료후에 중화제로서 다량의 산을 사용하여야 하므로 제조비용이 과다하게 소요될 뿐만 아니라 폐수량이 증가하며 폐놀에 의한 부반응이 발생하는 결점이 있었다.

본 발명자는 상기 문제점들을 해결하기 위하여 광범위한 연구를 수행한 결과, 음이온교환수지 존재하에서 글리옥실산과 페놀을 반응시킨 화합물이 4-히드록시 만델산을 온화한 조건에서도 용이하게 제조할 수 있고, 수율이 향상되며 반응종료후 반응액의 액성이 중성내지 약알카리성이기 때문에 여러가지의 효과를 얻을수 있음을 발견하였고, 본 발명은 상기 발견에 기초하여 완성되었다.

따라서, 본 발명은 음이온교환수지 존재하에서 글리옥실산과 페놀을 40℃ 이상의 온도에서 반응시켜 4-히드록시 만델산을 제조하는 방법을 제공하는데 목적이 있다.

이하 본 발명의 구성을 좀더 구체적으로 상술하면 다음과 같다.

본 발명은 하기 일반식(I)로 표현되는 4-히드록시 만델산의 신규한 제조방법에 관한 것이다.

본 발명에 의한 4-히드록시 만델산의 제조방법을 반응식으로 표현하면 다음과 같다.

상기 반응의 주생성물은 4-히드록시 만델산이고 그의 이성체인 2-(2-히드록시페닐)만델산은 매우 소량만이 생성된다. 그러나, 4-히드록시 만델산은 결정화가 곤란하기 때문에 물과 혼합성이 적거나 없는 유기용매, 예를 들어 초산에틸 에스터를 사용하여 4-히드록시 만델산을 반응수용액으로부터 추출하여 상기 유기용매를 증발시킴으로써 용이하게 순도가 높은 4-히드록시 만델산을 얻을 수 있다.

상기 반응식으로부터 알수 있는 바와 같이, 본 발명의 방법에 있어서 화학양론적으로는 글리옥실산 1몰에 페놀 1몰이 반응하지만, 실제로는 페놀을 과량 사용하는 것이 반응속도를 증가시키기 때문에 글리옥실산 1몰당 페놀을 l 내지 5몰 사용하는 것이 바람직하다. 그러나, 너무 과량의 페놀을 사용할 경우 반응종류후 미반응의 페놀을 제거하는데 어려움이 발생한다.

본 발명에 있어서, 반응은 음이온교환수지 존재하에서 행하는 것이 필수적이며, 음이온교환수지는 아미노기가 도입된 음이온교환수지가 바람직하다. 이들 음이온교환수지의 예로는 Dowex 음이온교환수지(Aldrich사), Amberlite 음이온교환수지(Aldrich사)등이 있다. 음이온교환수지 사용량을 증가시킴으로써 반응속도가 증가되며, 이온교환수지의 양은 상한선이 없으나, 반응물과 잘 섞여서 반응할 수 있도록 사용량을 조절하는 것이 바람직하다. 예를 들어 물 300g에 대하여 이온교환수지 50g 내지 150g을 사용하는 것이 바람직하다.

글리옥실산은 통상적으로 글리옥실산 일수화물 또는 글리옥실산 수용액의 형태로 사용하며 염형태의 글리옥실산을 사용하는 것도 무방하다. 또한 반응은 통상적으로 수성용매중에서 수행되지만 물-알코올과 같은 혼합용매를 사용할 수도 있다.

반응은 pH6.5 이상, 바람직하게는 pH7 내지 9에서 행하는 것이 효과적이다. pH6.5 이하에서는 음이온교환 ＆ B3b가 촉매로서 활성을 읽으며, pH9 이상에서는 과반응에 따른 부반응물이 발생한다. 반응은 25℃ 이상, 바람직하게는 50℃ 내지 95℃ 행하는 것이 효과적이다. 반응온도가 50℃ 이하일 경우에는 반응속도가 느리게 되며 특히,25℃ 미만의 온도에서는 반응이 일어나지 않고, 반응온도가 95℃ 이상이면 음이온교환수지의 열에 대한 안정성이 떨어져 수율이 감소된다.

글리옥실산과 페놀을 수성매질내에서 음이온교환수지 존재하에 반응시켜 4-히드록시 만델산을 제조하는 본 발명은 우선 수성매질중에서 글리옥실산과 페놀 그리고 음이온교환수지를 혼합한 다음 가성소다를 사용하여 pH를 6.5이상으로 바람직하게는 pH7 내지 9로 조정하여 반응을 진행시킨 다음 반응혼합액의 액성이 pH6.5 이상인 경우 산으로 pH6.5로 조절하여 유기용매를 사용하여 미반응의 페놀을 추출하여 제거한 남겨진 반응여액을 증발을 통하여 농축한 후 강산을 사용하여 반응액을 pH1 내지 3으로 조절한 후 초산에틸 또는 부틸에스터를 사용하여 수성매질로부터 4-히드록시 만델산을 추출한 다음, 사용한 유기용매를 증발시켜 농축하여 4-히드록시 만델산을 결정으로 분리한다.

반응시간은 음이온교환수지의 양과 반응온도에 의해 좌우된다. 예를 들면, 글리옥실산, 페놀 및 음이온교환수지를 함유하는 수용액 450㎖를 40℃ 내지 95℃로 유지하고 교반하면서 1 내지 6시간 반응시키는 것이 바람직하다.

본 발명에 있어서, 음이온교환수지하에 글리옥실산 및 페놀을 반응시켜 제조한 4-히드록시 만델산은 음이온교환수지를 1차적으로 여과한 다음, 여과액을 pH6.5로 조절하여 냉각시켜 유기용매를 사용하여 미반응의 페놀을 제거한 후 농축하고 다시 pH1 내지 3으로 조절하여 유기용매를 사용하여 수성매질로부터 4-히드록시 만델산을 추줄하여 유기용매를 증발시켜 농축한 후 냉각하여 4-히드록시 만델산을 결정으로 용이하게 분리할 수 있다.

다음의 실시예는 본 발명을 구체적으로 설명하는 것이지만, 본 발명의 범주를 한정하는 것은 아니다. 또한 각각의 실시예에 있어서 "수율"이란 용어는 사용되는 글리옥실산에 대하여 생성된 4-히드록시 만델산의 물%를 의미하는 것이다.

[실시예 1]

50wt%의 글리옥실산 수용액 37g(0.25몰), 페놀 25g(0.27몰), 음이온교환수지로서 Dowex-1 chlorideform(수분함량 73%, 건조 메쉬(mesh) 50∼100) 50g을 물 300g에 혼합한 후 50wt%의 가성소다 수용액으로 pH8로 조절하여 50℃에서 3시간동안 교반하면서 반응시켰다.

반응종료후 반응혼합물을 공극크기가 100∼200㎛인 신터드 여과기를 이용하여 수지를 걸러낸 후 1N 염산을 사용하여 pH6.5로 조절하여 300㎖ 초산에틸 에스터로 미반응의 페놀을 추출한 후 가열하여 반응용액의 양을 90㎖로 농축했다. 35% 염산 10㎖을 농축액에 천천히 혼합한 후 100㎖ 초산에틸 에스터로 수용액으로부터 합성된 4-히드록시 만델산을 추출했다. 상기의 추출과정을 네번 더 반복한 후, 얻어진 용액을 한곳에 모아 진공기류하에서 증발시켜 미색의 4-히드록시 만델산 일수화물 37.5g을 얻었다. 순도는 98% 이상이고 수율은 80몰%이었다.

상술한 방법으로 얻은 침전물을 물-알코올로 재결정하여 정제한 4-히드록시 만델산 35.3g을 얻었다. 이의 융점은 82 내지 84℃(분해)이었는데, 이것은 J.Am.Chem Soc.,58, p1292-4, 1936에 기재된 융점과 일치하였다.

상술한 방법에서 사용된 수지를 10% 가성소다 수용액으로 씻어주고 물로 세척한 후, 상술한 방법과 동일한 방법으로 4-히드록시 만델산의 제조에 재사용한 결과 38g의 4-히드록시 만델산을 얻었다. 또한, 음이온교환수지를 10회이상 반복하여 사용하여도 수율에는 큰 변화가 없었다.

[실시예 2]

상기 실시예 1과 같은 글리옥실산, 페놀, 음이온교환수지 및 물혼합액에 하기 표 1에 기재된 바와 같이 가성소다를 사용하여 pH를 조절한 후 교반하면서 50℃에서 3시간 반응시킨 후, 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 4-히드록시 만델산을 제조하였다.

제조된 4-히드록시 만델산의 양 및 수율은 하기 표 1에 기재하였다.

[표 1]

[실시예 3]

상기 실시예 l과 같은 글리옥실산, 페놀, 음이온교환수지 및 물혼합액에 가성소다를 사용하여 pH8로 조절하여 하기 표 2에 기재된 온도에서 교반하면서 3시간 반응시킨 후, 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 4-히드록시 만델산을 제조하였다.

제조된 4-히드록시 만델산의 양 및 수율은 하기 표 2에 기재하였다.

[표 2]

[실시예 4]

상기 실시예 1과 같은 글리옥실산, 폐놀, 물 혼합액에 음이온교환수기 양을 하기 표 3에 기재된 것과같이 혼합하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 4-히드록시 만델산을 제조하였다.

제조된 4-히드록시 만델산의 양 및 수율은 하기 표 3에 기재하였다.

[표 3]

[실시예 5]

상기 실시예 1과 같은 글리옥실산, 음이온교환수지, 물 혼합액에 페놀의 양을 하기 표 4에 기재된 것과같은 혼합하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 4-히드록시 만델산을 제조하었다.

제조된 4-히드록시 만델산의 양 및 수율은 하기 표 4에 기재하였다.

[표 4]

y상술한 실시예로부터 알수있는 바와 같이, 본 발명은 음이온교환수지 존재하에 글리옥실산 및 페놀을 반응시킴으로써 양호한 수율로 고순도의 4-히드록시 만델산을 용이하게 제조할 수 있으며, 음이온 교환수지를 재사용할 수 있어 원가를 절감할 수 있고, 고농도의 알카리폐수를 중화시키는 공정을 생략할 수 있으므로 공정의 간단화와 경비의 절감등 여러가지 잇점이 있음을 알수 있다.

Claims (5)

1. 글리옥실산 및 페놀을 수성용매 중에서 반응시켜 4-히드록시 만델산을 제조함에 있어서, 반응을 음이온 교환수지 존재하에서 40℃ 이상으로 반응시킴을 특징으로 하는 4-히드록시 만델산의 제조방법.
2. 제1항에 있어서, 상기 글리옥실산 l몰당 내지 5몰의 페놀을 사용함을 특징으로 하는 4-히드록시 만델산의 제조방법.
3. 제1항에 있어서, 상기 반응이 50∼95℃의 온도범위에서 행해지는 것을 특징으로 하는 4-히드록시 만델산의 제조방법.
4. 제1항에 있어서, 상기 반응이 pH6.5∼9의 범위에서 행해지는 것을 특징으로 하는 4-히드록시 만델산의 제조방법.
5. 제1항에 있어서, 상기 음이온교환수지는 아미노기가 도입된 것을 특징으로 하는 4-히드록시 만델산의 제조방법.