KR810001135B1 - 탈암피실린 염산염의 제조방법 - Google Patents
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Description
본 발명은 신규한 페니실린 유도체인 탈암피실린 염산염의 제조방법과 이 유도체를 6[D(-)-α-아미노페닐아세트아미도] 페니실란산의 프탈리딜에스테르로 저환시키는 법에 관한 것이다.
일반식(I)의 6-[D(-)-α-아미노페닐아세트아미도] 페니실란산의 프탈리딜에스테르(이하 탈암피실린이라고 함)는 경구로 인체 및 동물에 투여했을 때에 양호하게 흡수되어 모 암피실린의 고혈증 농도를 주는 6-[D(-)-α-아미노페닐아세트아미도] 페니실란산(이하 암피실린이라고 함)의 유용한 에스테르이다. 탈암피실린과 그의 산부가염, 특히 그의 염산염은 영국 특허 명세서 제1,364,672호에 기재되어 있다.
전술한 영국 특허 명세서에 의해, 탈암피실린은 6-아미노페니실란산프탈리딜에스테르 또는 그이 실릴 유도체를 일반식(Ⅱ)의 화합물의 (D)-이성체의 반응성 N-아실화 유도체로 반응시켜 제조한다.
식중, X는 아미노기, 보호아미노기 또는 아미노기로 전환되고, 실릴기를 제거하는 기이고, X가 아미노기가 아닌 경우, 이것을 중성 또는 산성조건하에서 이러한 기로 전환시킬 수 있는 기이다.
전술한 영국 특허 명세서에 기재된 선택적일 방법에 의해, 탈암피실린은 또한 일반식(Ⅲ)의 화합물을 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시켜 제조한다.
상기 각 식중, X는 상기한 의미를 가지며, A는 나트륨 또는 칼륨이고, B는 예를들면 염소 또는 취소이고, X가 아미노기가 아닌 경우, 이어서 이것을 중성 또는 산성 조건하에서 아미노기로 전환되는 기이다.
보호 아미노기 또는 아미노기를 재생시키는 기의 예로 페니실린계 화학에서 이 목적에 흔히 사용되는 기들을 들 수가 있다. 특히, 푸로톤화 아미노기, 임의로 치환된 벤조일옥시카르보닐아미노기, 아지도기 및 에나민기가 상기한 영국 특허 명세서에 인용되었다.
구체적일 예로 상기한 방법에 의한 탈암피실린의 제조가 기술되었다. 이 실시예 중 한 예에서, 탈암피실린 염산염은 포태슘 6-D(-)(N-메톡시카르보닐푸로펜-2-일)-α-아미노페닐아세트아미도 페니실라네이트, 즉 α-아미노기가 에나민형으로 보호된 포테슘 암피실린을 3-브로모프탈라이드와 반응시켜 수득된 생성물을 pH 2.5에서 염산으로 가수분해시킴으로써 전체 수율 68%로 제조한다.
일본국 특허 명세서 제43839호/77에 탈암피실린을 제조하는 다른 방법이 기재되어 있는데, 이 방법은 암피실린을 벤즈알데히드와 반응시킨 후에 α-(벤질리덴아미노)-벤질페니실린을 3-할로프탈리이드로 처리하여 일반식(Ⅴ)을 갖는 쉬프염기를 산성 조건하에서 수득했다.
상기한 일본국 특허 명세서의 적합한 실시 태양에 의해, 탈암피실린 염산염은 암피실린 삼수화물을 그의 칼륨염으로 변형시키고, 전술한 칼륨염을 벤즈알데히드로, 이어서 3-브로모프탈라이드로 반응시킨 다음에 최종적으로 아세토니트릴 중에 용해시킨 쉬프 염기를 염산 수용액으로 가수분해시킴으로써 62.7%수율로 수득되었다.
영국 특허 명세서 제1081093호에는 일련의 암피실린의 쉬프 염기가 기술되었으며, 이 쉬프염기는 다음과 같은 일반식(Ⅵ)으로 특정지어진다.
식중, R는 수소 원자, 1∼12개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄알킬기 또는, 치환 또는 비치환 아릴 또는 아랄킬기이다.
영국 특허 명세서 제108193호의 적합한 화합물은 R가 수소일 상기 일반식(Ⅵ)의 생성물, 즉 6-[D(-)-α-메틸렌아미노페닐아세트아미도 페니실란산(이후 메탐피실린이라고 함)이며, 이것은 유용한 항균성을 가지며, 암피실린과 비교해서 비경구로 투여했을 경우 매우 높은 항균담즙 농도를 주는 이점을 갖는다.
상기의 일반식(Ⅵ)에 의해, 메탐피실린은 메틸렌기에 의해 특정지어진다. 그러나, 이것은 일반식(Ⅶ)을 가지며,
암피실린을 물 중에서 포름알데히드와 반응시켜 침전물을 알코올로 회수하는 일반식(Ⅶ)의 화합물 제조를 기재한 영국 특허 명세서 제1060133호에 기재된 바와 같이 메틸롤기에 의해 특정지어진다. 메탐피실린의 참된 구조는 명백히 나타낼 수 없다.
메탐피실린의 메틸렌 또는 메틸롤기는 중성 또는 알칼리성 매질 중에서 안정하며, 이것은 약한 산성조건하에서도 분리된다. 그리하여, 메탐피실린은 그의 염의 형태로만, 적합하기로는 알칼리금속 및 암모늄염 형태로 존재하며, 실제로 혈액 중에서 변화하지 않은 상태로 순환한다. 메탐피실린의 알칼리금속 또는 암모늄염을 3-할로프탈리드와 반응시켜 메탐피실린의 프탈리딜에스테르를 매우 높은 수율로 얻을 수 있다는 것은 공지이다. 이 발견은 극히 놀라운 사실인데, 그 이유는 불안정한 메틸렌 또는 메틸롤기가 적어도 부분적으로나마 3-할로프탈리드의 산도에 의해 영향을 받기 때문이다.
놀라웁게도, 메틸롤 구조가 정해진 메탈피실린의 프탈리딜에스테르가 염산 존재하에서라도 물 중에서 수시간 동안 안정하므로, 그의 메틸롤기가 산성 수용액 매질 중에서 분리되지 않는 것을 또한 발견했다.
또한, 메탐피실린의 프탈리딜에스테르가 적당한 유기용매 중에 용해시키고,이와같이 수득된 용액을 염산 수용액 존재하에 교반시킴으로써, 메틸롤기의 가수분해가 매우 신속하게 일어나 탈암피실린 염산염이 거의 정량적인 수율로 얻어짐을 발견했다. 더 구체적으로, 탈암피실린 염산염이 메탐피실린의 중간체 프탈리딜에스테르를 단리시키지 않고서도 메탐피실린의 알칼리 금속염으로부터 출발하여 90∼92%까지의 전체 수율로 제조될 수 있음을 알았다.
최종적으로, 3-할로프탈리드와 메탐피실린의 알칼리 금속염 사이의 반응은 3-할로프탈리드를 알칼리성 매질 중에서 포름알데히드의 반응에 의해 암피실린으로부터 새로이 제조한 메탐피실린의 전술한 알칼리 금속염을 함유하는 반응 혼합물에 첨가하는 경우 극히 용이하게 일어남을 발견했다. 이 경우에, 탈암피실린 염산염은 그의 모체 화합물 암피실린으로부터 출발하여 80∼85%의 수율로 수득되었다.
그리하여, 본 발명의 한 실시예에 의해 탈암피실린의 합성에 중간체로서 유용하며 다음과 같은 일반식(Ⅷ)으로 표시되는 신규한 페니실린 유도체일 6-[D(-)-α-하이드록시메틸아미노페닐아세트아미도 페니실란산프탈리딜에스테르, 즉 메탐피실린 프탈리딜에스테르가 제공된다.
또한, 본 발명의 다른 실시예에 의해 탈암피실린 염산염을 제조하는 방법이 제공되며, 이 방법은 메탐피실린의 알칼리 금속염을 3-할로프탈리드와 반응시키고, 이ㅗ아같이 수득된 메탐피실린의 프탈리딜에스테르를 염산염 존재하에 이 염기성 유기 수용성 용매 중에서 가수분해 시킨다.
이 방법은 종래의 방법과 비교했을 경우 탈암피실린 염산염을 메탐피실린염으로부터 출발하여 거의 정량적일 수율로 고품질로 얻을 수 있는 이점을 가지며, 메탐피실린염은 암피실린염과 포름알데히드로부터 거의 정량적일 수율로 제조할 수 있다. 이 방법의 다른 이점은 이 방법에 사용한 원료, 특히 소디움메탐피실린이 여러가지 약학적 특성의 유효 성분이고, 순수한 상태로 상업적으로 이용할 수 있는 공지의 항생물질이라는 것이다.
이 방법은 3-알로프탈리드를 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드 등의 적당한 유기 용매 중에 용해시키고, 이와같이 수득된 용액에 메탐피실린의 암칼리 금속염을 첨가하여 행한다. 이 반응은 10∼30°C, 적합하기로는 15∼20°C의 온도에서 행하며, 이 반응은 2∼3시간 동안 교반시킨 후에 종료시킨다. 반응 혼합물을 물에 경사하고, 침전되는 메탐피실린의 프탈리딜에스테르를 종래의 방법으로 단리시키거나 이것을 유기 용매, 적합하기로는 아세톤 또는 초산에틸 중에 용해시켜 수득한 용액을 염산 수용액과 함께 처리한다. 30∼60분 동안 교반시킨 후에, 가수분해를 종료시키고, 탈암피실린 염산염을 종래의 방법으로 단리시킨다.
선택적으로, 본 발명의 방법은 3-할로프탈리드를 알칼리성 매질 중에서 암피실린과 포름알데히드로부터 새로이 제조한 메탐피실린의 알칼리 금속염을 함유하는 반응 혼합물에 첨가하여 행한다. 이와같이 수득된 혼합물을 10∼30°C, 적합하기로는 15∼20°C 사이의 온도에서 교반하에 2∼3시간 동안 방치시킨 다음에 상기한 방법대로 처리하고, 탈암피실린 염산염을 종래의 방법으로 단리시킨다.
본 발명의 한 실시태양에 의해, 이 방법은 무수 또는 3수화물 형태로 암피실린을 수용성 또는 알코올성 포름알데히드와 알칼리금속 수산화물, 중탄산염 또는 탄산염과 반응시켜 행한다. 이 반응은 -15 내지 +15°C, 적합하기로는 0∼5°C 사이의 온도에서 1∼3시간 동안 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드 등의 극성 비수용매 중에서 행한다. 메탐피실린의 알칼리 금속염을 함유하는 반응 혼합물을 3-할로프탈리드로 처리한 다음에 10∼30°C의 온도에서 2∼5시간 동안 교반했다. 메탐피실린의 조악한 프탈리딜에스테르를 혼합물을 얼음 또는 빙수에 부어 회수하고, 여과시킨 후에, 이것을 적당한 유기 용매중에 용해시키고, 물을 부가한 후에, N 염산으로 가수분해했다. 그 다음에 탈암피실린염산염을 종래의 방법에 의해 예를들면 디에틸에테르 또는 메틸-삼급, 부틸에테르를 사용하여 유기 용액으로부터 침전시켜 단리했다.
암피실린알칼리금속염을 사용하는 경우, 염화반응은 원료로서 전술한 암피실린염을 사용함으로써 회피될 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 탈암피실린 염산염의 제조에 있어서 포름알데히드 및 중간체 메탐피실린 프탈리딜에스테르의 독특하고 놀라운 특징은 암피실린을 포름알데히드 대신에 아세트알데히드와 반응시키고, 그리하여 중간체로서 가 메틸기인 상기의 일반식(Ⅵ)의 화합물을 사용함으로써 확인되었다. 본 발명방법의 조작 조건하에서, 확인되지 않은 오랜지색 최종 생성물을 반응의 종기에서 저수율로 얻었다. 본 발명을 다음의 기재한 실시예에 의해 더 구체적으로 설명한다.
[실시예 1]
디메틸포름아미드 1250ml 중의 3-브로모프탈리드 160g의 교반 용액에 소디움메탐피실린 301g을 15∼20°C에서 10분 이상 동안 부가했다. 이 혼합물을 교반하에 동일한 온도에서 3시간동안 방치한 다음에 이것을 빙수 5kg에 부었다. 석출되는 침전물을 여과한 뒤 냉수 1000ml로 세척하고, 초산 에틸 1500ml중에 용해시켰다. 잔류하는 물을 제거하고, 유기 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 35∼40°C의 온도의 감압하에서 증발시켜 이 용액의 용적을 약 1000ml까지 줄였다. 수득된 용액을 교반하에 살며시 디에틸에테르 2000ml에 경사하여 석출되는 침전물을 여과하고, 디에틸에테르로 세척했다. 그리하여 메탐피실린의 프탈리딜에스테르 335g(이론치의 83.4%)을 수득했다. 융점 164∼160°C(분해)
상기의 일반식(Ⅶ)의 구조물이 원료 물질인 소디움메탐피실린의 경우, 이 제조의 수율은 이론치의 87.3%이었다.
[실시예 2]
디메틸포름아미드 1250ml 중의 3-브로모프탈리드 160g의 교반 용액에 소디움메탐피실린 301g을 15∼20°C의 온도에서 10분이상 첨가했다. 이 혼합물을 교반하에 동일한 온도에서 3시간 동안 방치한 다음에, 이것을 빙수 5kg에 경사했다. 석출되는 침전물을 여과하고, 냉수 1000ml로 세척하고, 초산에틸1700ml에 용해시켰다. 잔류하는 물을 제거하고, 유기 용액을 N 염산 750ml와 물 1850ml로 처리하고, 수득된 혼합물을 45분동안 교반했다. 수용액층을 분리하고, 디에틸에테르 300ml로 세척하고, HCL-처리 여과기로 여과했다. 수득된 청징 용액에, 교반하에, 염화메틸렌 1300ml 및 이어서 염화나트륨 900g을 첨가하고, 이 혼합물을 교반하에 수분 동안 방치했다. 염화메틸렌층을 분리하고, 수용액을 염화메틸렌 300ml로 추출하고, 이어서 전체의 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 용적을 1200ml로 줄였다. 잔류 용액을 교반하에 디에틸에테르 약 2300ml에 경사했다. 석출되는 생성물을 여과하고, 디에틸에테르 약 350ml로 세척했다. 탈암피실린염산염 335g을 수득했다(전체 수율 : 이론치의 82.5%). 이 화합물은 탈암피실린염산염의 신뢰성 있는 시료로 동정되었다.
분석 : C24H23N3OS·HCL
C H N S Cl
계산치 55.65 4.67 8.11 6.16 6.84
실측치 54.21 4.88 7.86 6.03 6.51
H2O : 3%
IR(KBr) : 1780,1690,1295,1150,985,760 및 700cm-1
상기의 일반식(Ⅶ)의 구조물이 출발물질인 소디움 메탐피실린인 경우, 이 제조의 전체 수율은 이론치의 86.3%이었다.
[실시예 3]
디메틸포름아미드 1250ml 중의 3-브로모프탈리드 160g의 교반 용액에 소디움 메탐피실린 301g을 15∼20°C의 온도에서 10분 이상 동안 첨가했다. 이 혼합물을 교반하에 동일한 온도에서 3시간동안 교반한 다음에 빙수 5kg에 경사했다. 이 혼합물을 초산에틸 1500ml에 용해시키고, 잔류 수용액을 초산에틸 300ml로 다시 추출했다. 수집된 유기상을 물 400ml로 세척하고, 이어서 N 염산 750ml 및 물 1850ml로 처리했다. 이 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반했다. 이어서 실시예 2에 기술한 바와 같이 처리하여 신뢰할 수 있는 탈암피실린염산염 349g을 수득했다. 전체 수율은 이론치의 85.9%이었다.
상기 구조식(Ⅶ)의 구조물이 원료 물질인 소디움 메탐피실린인 경우, 이 제조의 전체 수율은 이론치의 90%이었다.
[실시예 4]
디메틸포름아미드 250ml 중의 무수 암피실린 34.94g 의 현탁액에 5°C의 온도에서 포름알데히드의 40%수용액 8.25% 그리고 이어서 무수탄산칼륨 7.2g을 부가했다. 이 혼합물을 0∼5°C의 온도에서 90분동안 교반하고, 3-브로모프탈리드 21.3g으로 처리했다. 10∼13°C의 온도에서 4시간동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 교반하에 빙수 10000g에 부었다. 수득된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 초산에틸 250ml에 용해시켰다. 수득된 유기 용액에 N 염산 100ml와 물 230ml를 부가하고, 이 혼합물을 45분 동안 교반했다. 수용액층을 디에틸에테르 50ml로 세척하고, 염화메틸렌 200ml, 이어서 염화나트륨 125g으로 처리하고, 이 혼합물을 5∼10분 동안 교반했다. 염화메틸렌 용액을 분리시키고, 수용액층을 다시 염화메틸렌 50ml로 추출하고, 전체 유기 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용액의 용적을 30∼40°C의 외부 온도에서 감압하에 용매를 증발시켜 150ml로 줄이고, 이어서 잔류 용액을 교반하에 디에틸에테르 300ml에 부었다. 침전물을 여과하고, 디에틸에테르로 세척하고, 감압하에서 P2O5로 건조시켜 신뢰할 만한 시료에 상응하는 탈암피실린 42.7g(이론치의 82.5%)을 얻었다.
IR(KBr) : 1780,1690,1295,1150,985,760,700cm-1.
동일한 방법으로, 디메틸포름아미드 250ml 중의 무수 암피실린 34.9g의 현탁액을 포름알데히드의 40%수용액 8.25ml로 처리하고, 이어서 물 10ml중의 수산화나트륨 48g의 용액으로 처리하고, 0∼5°C의 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 3-브로모프탈리드 21.3g으로 처리하고, 이어서 상기의 방법으로 처리하여 탈암피실린염산염 35g(이론치의 67.5%)를 얻었다.
[실시예 5]
실시예 4에 기술한 바와 같이 처리하였으나, 암피실린의 염화를 행하기 위해 탄산칼륨 7.2g 대신에 중탄산칼륨 11g을 사용하여 3시간 동안 교반해서 순수한 탈암피실린 염산염 36.4g(이론치의 70%)을 수득했다.
[실시예 6]
디메틸포름아미드 500ml 중의 무수 암피실린 87.35g의 현탁액에 5°C 온도에서 20%의 에탈올성 포름알데히드의 용액 45ml를 이어서 무수탄산칼륨 18g을 첨가했다. 이 혼합물을 0∼5°C의 온도에서 90분 동안 저어주고, 이어서 3-브로모프탈리드 53.25g으로 처리했다. 반응 혼합물을 10∼13°C의 온도에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 교반하에 냉수 2000g에 부었다. 석출되는 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 초산에틸 500ml에 용해시켰다. 수득된 용액에 NHCl 250ml와 물 450ml를 첨가하고, 혼합물을 45분 동안 교반했다. 수용액층을 디에틸에테르 125ml로 세척하고, 염화메틸렌 400ml, 이어서 염화나트륨 312.5g으로 처리하고, 이 혼합물을 교반하에 약 10분 동안 방치했다. 염화메틸렌용액을 분리하고, 수용액층을 염화메틸렌 100ml로 추출하고, 전체 유기용액을 다시 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용액의 용적을 30∼40°C의 외부 온도에서 감압하에 용매를 증발시켜 300ml까지 줄였다. 이어서 잔류 용액을 교반하에 디에틸에테르 600ml에 부었다. 침전물을 여과하고, 디에털에테르로 세척하고, 감압하에서 P2O5로 건조시켜 실시예 4에서 수득한 것과 동일한 순수한 탈암피실린 염산염 102%(이론치의 79%)을 수득했다.
[실시예 7]
디메틸포름아미드 250ml중의 소디움암피실린 37.1g의 현탁액에 5°C의 온도에서 포름알데히드의 40%수용액 8.25ml를 부가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하에 0∼5°C에서 방치시킨 다음에 3-브로모프탈리드 21.3g을 여기에 첨가했다. 실시예 4에 기술한 거소가 정확하게 동일하게 처리하여 순수한 탈람피실린염산염 36.4g(이론치의 70%)을 수득했다.
[실시예 8]
암피실린과 아세트알데히드, 탄산칼륨 및 3-브로모프탈리드와의 반응 및 실시예 4에 의한 산가수분해:
디메틸포름아미드 250ll 1 중의 무수암피실린 34.9g의 현탁액에 5°C에서 아세트알데히드4.8,g, 이어서 무수탄산칼륨 7.2g을 첨가했다.
이 혼합물을 0∼5°C의 온도를 유지하면서 90분 동안 교반시킨 다음에 3-브로모프탈리드 21.3g으로 처리했다. 이어서 이 혼합물을 10∼13°C에서 4시간 동안 교반하고, 수득될 적등색 생성물을 교반하에 냉수 1000g에 경사했다. 수득된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 초산에틸 250ml에 용해시켰다. 수득된 유기 용액에 N 염산 100ml와 물 230를 부가하고, 이 혼합물을 45분 동안 양호하게 교반했다. 수용액 층을 디에틸 에테르 50ml로 세척하고, 염화 메틸렌 200ml로 처리한 다음에 염화나트륨 125g으로 처리하고, 이 혼합물을 5∼10분 동안 교반했다. 염화메틸렌 용액을 분리시키고, 수용액을 다시 염화메틸렌 50ml로 추출하고, 전체 유기용액을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용액의 용적을 30∼40℃의 외부 온도에서 감압하에 용매를 증발시켜 150ml로 줄였다. 이어서 나머지 용액을 교반하에 디에틸에테르 300ml에 부었다. 침전물을 여과하고, 디에틸에테르로 세척하고, 감압하에 P2O5로 건조시켜 많은 불순물을 함유하는 진한 오랜지색 제품 20.7g(탈암피실린 염산염의 이론치의 40%)을 얻었다.
Claims (1)
- 메탐피실린의 알카리 금속염을 3-할로프탈리드와 반응시켜 수득된 다음과 같은 일반식(Ⅱ)의 메탐피실린의 프탈리딜 에스테르를 염산 존재하 수용성 유기 이상(二相) 용매 중에 가수분해시켜 다음과 같은 일반식(Ⅰ) 탈암피실린 염산염을 제조하는 방법.
Priority Applications (1)
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| KR7802331A KR810001135B1 (ko) | 1978-07-29 | 1978-07-29 | 탈암피실린 염산염의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
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| KR7802331A KR810001135B1 (ko) | 1978-07-29 | 1978-07-29 | 탈암피실린 염산염의 제조방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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| KR810001135B1 true KR810001135B1 (ko) | 1981-09-20 |
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| KR7802331A Expired KR810001135B1 (ko) | 1978-07-29 | 1978-07-29 | 탈암피실린 염산염의 제조방법 |
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| KR (1) | KR810001135B1 (ko) |
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1978
- 1978-07-29 KR KR7802331A patent/KR810001135B1/ko not_active Expired
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| Date | Code | Title | Description |
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| PA0109 | Patent application |
Patent event code: PA01091R01D Comment text: Patent Application Patent event date: 19780729 |
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| PG1605 | Publication of application before grant of patent |
Comment text: Decision on Publication of Application Patent event code: PG16051S01I Patent event date: 19810818 |
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| PE0701 | Decision of registration |
Patent event code: PE07011S01D Comment text: Decision to Grant Registration Patent event date: 19811128 |