KR830002897B1

KR830002897B1 - 세펨계 항생물질 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR830002897B1
Application number: KR1019820000432A
Authority: KR
Inventors: 장미선; 김용준; 홍성하
Original assignee: 손정삼; 동아제약주식회사
Priority date: 1982-02-03
Filing date: 1982-02-03
Publication date: 1983-12-30
Also published as: KR830009121A

Abstract

내용 없음.

Description

세펨계 항생물질 유도체의 제조방법

본 발명은 다음 구조식(Ⅰ)의 세펨계 항생물질 유도체의 제조방법 및 그 제조 중간체에 관한 것이다.

상기식에서 R은 수소, 페닐 또는 하이드록시·아미노·니트로기. 로치환된 페닐, 치에닐, 후릴, 치아졸릴, 싸이클로 헥사디에닐이며, R₁은 수소, t-부틸, 2,2,2-트리클로로메칠,p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 디페닐 메칠기이고 X는 할로겐 원자이다.

본 발명의 상기 구조식(Ⅰ)화합물은 공지화합물로서 경구 또는 비경구투여로 유효한 항균작용을 나타낸다.

상기 구조식(Ⅰ)화합물을 제조하는 방법은 여러 문헌에 공지되어 있다. 예를들면 미국특허 제4,064,343호, 제4,089,955호, 영국특허 제1,461,323호, 제1,462,944호, 프랑스특허 제2,362,145호, 한국특허 제6,134호, 제6,384호, 제6,403호, 및 져널 오브메디시날 캐미스트리18(4)403-408(1975)등에 그 제조방법이 기술되이 있다.

이들 제조방법은 산부가염, 엔아민, 쉬프 염기등의 형태로 아미노기를 보호시킨 아미노산 유도체 또는 그 반응성 유도체를 3-하이드록시-세펨의 7위치 아미노기에 반응시켜 아실기를 도입한다음 할로겐화 시키고, 다시 아미노 보호기를 제거하여 상기구조식(Ⅰ) 화합물을 제조하던가 또는 3-하이드록시-세펨을 할로겐화시켜 3위에 할로겐을 도입한다음 아미노기가 보호된 아미노산 유도체를 세펨의 7위치의 아미노기에 반응시켜 아실기를 도입하고 다시 아미노 보호기를 제거하여 상기구조식(Ⅰ)화합물을 제조하였다.

그러나 이들 제조방법은 공정이 복잡한 별도의 아미노기 보호공정과 제거공정이 필요할뿐만 아니라, 고가의 시약을 사용하며 사용된 시약을 회수하여 재사용이 어렵기 때문에 그 제조 코스트가 높은 등의 결점이있었다.

본 발명은 상기와 같은 종래의 결점을 보완하여 아미노기 보호공정과 제거공정이 필요없는 새로운 제조방법으로서 높은 수율로 목적화합물을 제조할 수 있는 경제적인 방법의 발명으로서 이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다.

2몰의 다음 구조식 (Ⅱ)의 3-하이드록시 세펨화합물 유도체에 1몰의 다음 구조식(Ⅲ)의 디카복실산 또는 그 반응성 유도체를 반응시켜 제조한 다음 구조식(Ⅳ)의 비스-세펨화합물 유도체를 제조한다음 산성건조하 가수분해시켜 2몰의 다음 구조식(Ⅰ)의 목적화합물을 제조한다.

반응식으로 표시하면 다음과 같다.

상기식에서

R,R₁및 X는 전술한 바와같으며, A는 (CH₂)n 또는 아릴렌기이다. 여기서 n은 0-4의 정수이다. 상기 제조공정에서 출발물질인 상기구조식(Ⅱ)의 3-하이드록시 세펨화합물 유도체 및 반응물질인 상기 구조식(Ⅲ)화합물은 공지화합물이며, 공지의 방법(J.Med. Chem 18(4)403-408)으로 제조할 수 있다.

구조식(Ⅱ)화합물과 구조식(Ⅲ)화합물의 반응은 2 : 1의 몰비로서 반응시키면 거의 정량적으로 반응되며 통상의 불활성 유기용매 이를테면, 벤젠과 같은 방향족 탄화수소류, 메칠렌 클로라이드, 클로로포름과 같은 할로겐화 알킬류, 아세트 니트릴과 같은 니트릴류, 초산에틸과 같은 에스테르류, 아세톤과 같은 케톤류 및 기타 페니실린 미ㅍ 세팔로스포린계 항생제 합성에세 통상으로 사용되는 불활성 유기용매 또는 이들의 혼합용 매중에서 반응시킨다.

또한 상기 반응은 탈수제의 존재하에서 반응시키는 것이 좋다.

상기구조식(Ⅲ)화합물의 반응성 유도체로는 산클로라이드, 산브로마이드와 같은 산할로겐화합물, 산아자이드, 알킬인산 혼합무수물, 할로겐화 인산혼합무수물, 아황산혼합무수물, 지방족 카복실산, 방향족 카복실산 등이 있다.

상기구조식(Ⅲ)화합물중 본 발명에서 특히 바람직한 화합물은 n이 0인 화합물 즉 아미노산과 글라이옥살의 축합 생성물이다. 상기구조식(Ⅳ)화합물의 할로겐화 반응은 PCl₃, PCl₅, POCl₃, SOCl₂, COCl₂,(COCL)₂등과 같은 무기 할로겐화제를 사용하거나 이미도일 클로라이등과 같은 유기할로겐화제를 사용한다.

또한 이들 할로겐화재에 디메칠포름 아마이드를 반응시켜 할로 디메칠 이미늄 할라이드를 제조하고, 이 할로디메칠 이미늄 할라이드를 상기 구조식(Ⅳ)화합물에 작용시켜 할로겐화 시킬 수도 있다.

상기 구조식(Ⅴ)화합물의 가수분해는 강한 산성조건하에서 반응시키는 것이 좋으며, 염산, 황산과같은 강한 무기산 또는 트리플루오로 초산과 같은 강한 유기산이 바람직하다.

상기 구조식(Ⅴ)가수 분해시키면 비스 화합물을 형성하고 있는 글라이옥살과 같은 디 알데하이드가 수용액중에서 급속히 중합하므로, 그 분리 및 정제가 용이하고, 이 중합물은 증류하면 쉽게 원래의 디알데하이드로 되기 때문에 회수, 재사용이 가능하므로 코스트다운에 크게 기여할 수 있다.

이하 실시예로서 상세히 설명한다.

[참고예 1]

비스-알파-에칠렌아미노-p-하이드록시페닐 아세틱 소디움염의 제조

알파-아미노-p-하이드록시페닐 아세틱 액시드 8.36g (0.05몰)을 메탄올 80ml에 분산시킨 용액에 소디움 하이드록사이드 2.15g (0.05몰)을 몰 2.5ml에 용해시킨 액을 18-20℃에서 가하여 용해시킨후40%글라이옥살 1.45g (0.025몰)을 가하여 25±2℃에서 6시간 반응시켰다.

탈수처리하고 여과 및 농축한 후 찬 에텔 150ml에 분산시킨 다음 0-5℃에서 다시 30분간 교반하여 여과하고 찬 에텔로 세척한 후 건조하였더니 미황섹 결정인 비스-알파-에칠렌아니모-p-하이드록시페닐 아세틱 소디움염 8.81g(89.2%)을 얻었다.

UV : λ_max368_mn, 212_nm.

mp : 95±2℃

[참고예 2]

비스-알파-에칠렌아미노-페닐 아세틱 소디움 염의 제조/알파-아미노-페닐 아세틱 액시드 7.55g(0.05몰)을 출발물질로 하여 (참고예1)과 같이 처리하여 비스-알파-에칠렌아미노-페닐아세틱 소디움염 8.43g

UVλ_max368_nm, 212_nm.

mp : 95±2℃

[실시예 1]

p-니트로벤질, N,N'-(1,2-에탄디일리덴) 비스-7-(D-(-)-알파-아미노-(p-하이드록시페닐)아세트 아미도]-3-하이드록시-3-세펨-4-카복실레이트의 제조

(참고예 1)에서 제조한 비스-알파-에칠렌 아미노-p-하이드록시페닐 아세틱 소디움염 0.789g(0.002몰)을 무수 테트라하이드오 푸란 10ml에 분산시킨 용액에 2,6-루티딘 0.01ml를 가하고 즉시 -15℃로 냉각시킨 다음 에칠클로로포메이트 0.434g(0.004몰)을 무수 테트라하이드로 푸란 40ml에 녹여 적가한후 -15 - -10℃에서 30분간 교반하였다. 다시 반응액을 -40℃로 냉각하고 p-니트로벤질-7-아미노-3-하이드록시-3-세펨-4-카복실레이트 1.37 (약 0.0039몰)을 물 50ml에 소디움 바이카보네이트 1.327g을 용해한 용액에다 가하여 얻은 반응액을 0℃에서 10분간 적가하고 0℃-5℃에서 2시간 교반하였다. 몰 50ml를 가하고 25℃이하에서 감압농축시켜 테트라하이드로푸란을 제거하고, 에텔 450ml로 2회 세척했다. 수층에 메칠이소부칠케톤 150ml를 가한뒤 교반하면서 소금을 가하여 포화시킨다음 분리하여 감압농축시켜 얻어진 미황색의 검상의 물질에 찬 에텔 10ml를 가하고 0℃에서 30분간 교반한뒤 냉장 일야 방치하여 황백색결정 2.15g (62.9%)을 얻었다.

원소분색(%) : C₄₆H₃₈N₈O₁₆S₂

NMR ;

_ppm(DMSO-d₆) 3.43

4.92(1H, S, 알파-양성자) 7.18(2H, q,=CH-CH=)

5.14(2H,d,C₆-H) 8.45-7.08 (8H,m, 방향족H)

5.42(2H, S-CH₂

9.20(1H,d,NH)

5.71(1H,d,C₇-)H

[실시예 2]

p-니트로벤질-N,N'-(1,2-에탄디일리덴) 비스-7-[D-(-)-알파-아미노-알파-페닐아세트아미도]-3-하이드록시-3-세펨-4-카복실레이트의 제조

(참고예 2)에서 제조한 비스-알파-에칠렌아미노-알파-페닐아세틱 소디움염 0.72mg을 출발물질로하여 (실시예 1)과 같이 처리하였더나 상기화 합물 2.631g(68. 0%)를 얻었다.

원소분석(%) : C₄₆H₃₈N₈O₁S₂

NMR ;

_ppm(DMSO,d₆)3.43(2H,m,

4.81(1H, S, α-양성자) 7.20(2H, q,=CH-CH=)

5.04(2H, d, C₆-H) 8.50-7.10 (8H,m, 방향족H)

5.40(2H, S-CH₂

8.95(1H,d,NH)

5.92(1H,d,C₇-)H

[실시예 3]

p-니트로벤질, -N,N'-(1,2-에탄디일리덴) 비스-7-[D-(-)-알파-아미노-(p-하이드록시페닐)아세트 아미도]-3-클로로-3-세펨-4-카복실레이트의 제조

(실시예 1)에서 제조한 p-니트로벤질-N,N'-(1,2-에탄디일리덴) 비스-7-[D-(-)-알파-아미노-(p-하이드록시페닐)아세트 아미도]-3-하이드록시-3-세펨-4-카복실레이트

1.022g(0.001 몰)을 무수 디메틸포름아마드 50ml에 녹인후 20±2℃를 유지하면서 티오닐 클로라이드 0.238g(약0.002몰)을 적가하고 동일 온도에서 9시간 30분 교반한뒤 에칠아세테이트 500ml를 가하여 온화시킨후 혼합물은 1%염산과 염화나트륨 포화용액으로 세척한다. 세척된 아칠아세테이트 용액을 탈색 처리후 규조토를 사용하여 여과하고 여액을 감압 농축한 다음 걸쭉한 잔유물을 찬 에텔에 분산시키고 0-5℃에서 3시간 이상 강하게 교반한후 여과하고 찬 에텔로 세척, 건조하여 p-니트로벤질 N,N'-(1,2-에탄디일리덴) 비스-7-[D-(-)-알파-아미노-(p-하이드록시페닐)-아세트아미도] -3-클로로-4-카복실레이트 0.703g (66.3%)을 얻었다.

원소분석(%) : C₄₆H₃₆Cl₁₂N₈O₁₄S₂

NMR ;

_ppm(DMSO,d₆) 3.65(2h,q,

)

4.90(1H, S 알파-양성자) 5.92(1H,d,C₇-H)

5.04(2H,d, -C₆-H 7.20(2H,q,=CH-CH=)

5.40(2H, S-CH₂

) 8.55-7.18(8H,m, 방향족H)

[실시예 4]

p-니트로벤질-N,N' -(1,2-에탄디일리덴) 비스-7-[D-(-)-알파-아미노-알파-페닐아세트아미도]-3-클로로-3-세펨-4-카복실레이트의 제조

(실시예 2)에서 제조한 p-니트로벤질-N,N'-(1,2-에탄디일리덴) 비스-7-[D-(-)-알파-아미노-알파-페닐아세트아미도]-3-하이드록시-3-세펨-4-카복실레이트 0.990g(0.001몰)의 출발물질로하여(실시예 3)과 동일한 처리를 하였더니 미황색분말인 p-니트로벤질-N,N'-(1,2-에탄디일리덴) 비스-7-[D-(-)-알파-아미노-알파-페닐아세트아미도-3-클로로-3-세펨-4-카복실레이트 0.729g(70.9%)이 얻어졌다.

원소분석(%) : C₄₆H₃₈Cl₂N₈O₁₂S₂

NMR ;

_ppm(DMSO-d₆)3.65(2H,q,

)

4.83(1H, S, α-양성자) 5.92(1H,d,C₇, -H)

5.04(2H,d,C₆-H) 7.20(2H,S,=CH-CH=)

5.40(2H, S-CH₂

) 8.59-7.22(9H,m, 방향족 H)

[실시예 5]

7-[D-(-)-알파-아미노-(p-하이드록시페닐)아세트아미도]-3-클로로-3-세펨-4-카복실산의 제조.

(실시예 3)에서 제조한 p-니트로벤질-N,N'-(1.2-에탄디일리넨)-비스-7-[D-(-)-알파-아미노-(p-하이드록시페닐) 아세트 아미도]-3-클로로-3-세펨-4-카복실레이트 1.059g (0.001몰)을 90% 아세토니트릴 수용액에 녹인후 0-5℃에서 진한 개미산으로 pH를 1-2로 조절한후 1시간동안 교반하고 가수분해된 액의 pH를 2.5-2.8로 재조절한다음 농축하여 유기용매를 증발시키고 잔유물을 테트라하이드로푸란과 메탄올의 혼합용매에 녹인다. 이 용액에 10%Pd/C50mg을 가하고 70Psi 압력으로 가수소화 반응을 시킨후 촉매를 여과하여 제거한다음 감압농축시키고 잔사를 물-에칠아세테이트 혼합용매에 녹여 용액의 pH를 4-4.5로 맞춘다.

물층을 분리하고 에칠아세테이트로 세척한다음 세척액과 분리된 아세테이트 용액을 무수망초로 건조하고 걸쭉한 상태까지 농축한뒤 냉각하여 여과및 세척하였다. 이를 건조하여 미황색결정인 7-[D-(-)-알파-아미노-(p-하이드록시페닐) 아세트 아미도 -3-클로로-3-세펨-4-카복실산수화물 0.55g (68.4%)을 얻었다.

원소분석(%) : C₁₅H₁₄ClN₃O₅S.H₂O

UV : λ_max268nm

NMR ;

_ppm(D₂O-DCl)3.68(2H,q,

)

4.95(1H, S, 알파-양성자) 5.73(1H,d,C₇, -H)

5.16(2H,d,C₆-H) 7.21(4H,q, 방향족 H)

[실시예 6]

7-[D-(-)-알파-아미노-알파-페닐 아세트 아미도]-3-클로로-세펨-4-카복실산의 제조

(실시예 4)에서 제조한 비스화합물 1.027g (0.001몰)을 출발물질로하여 (실시예 5)와 동일조작을 하여 7-[D-(-)-알파-아미노-알파-페닐 아세트 아미도]-3-클로로-3-세펨-4-카복실산 수화물 531mg (70.5%)을 얻었다.

원소분석(%) : C₁₅H₁₄ClN₃O₄S.1/2H₂O

UV : λ_max265nm

NMR ;

_ppm(D₂O-DCl)3.5-3.3(2H,q,

)

4.19(1H, S, 알파-양성자) 5.74(1H,d,C₇, -H)

5.16(1S,d,C₆-H) 7.65(5H,S, 방향족 H)

Claims

다음구조식(Ⅱ)의 3-하이드록시 세펨화합물에 다음구조식(Ⅲ)의 디 카복실산 또는 반응성 유도체를 반응시켜 생성되는 다음 구조식(Ⅳ)의 비스-세펨화합물을 할로겐화시켜 다음구조식(Ⅴ)의 3,3-디-할로-비스-세펨화합물을 제조하고 산성조건에서 가수분해시켜 다음구조식(Ⅰ)의 세펨계 항생물질 및 그의 약리학적으로 무독한 염이나 수화물을 제조하는 방법.

상기식에서 R은 수소, 페닐 또는 하이드록시, 아미노. 니트로기로 치환된 페닐, 치에닐, 후릴, 치아졸린, 싸이클로헥사디에닐이며 : R₁은 수소, t-부칠, 2,2,2-트리클로로메칠, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 디페닐메칠기이며 : A는-(CH₂)_n- 또는 아릴렌기이고 n은 0 또는 1-4의 정수이다 : X는 염소, 브롬원자이다.
다음 구조식(Ⅱ)의 3-하이드록시 세펨화합물에 다음구조식(Ⅲ)의 디카복실산 또는 그의 반응성 유도체를 반응시켜 다음구조식(Ⅳ)의 세펨계 항생물질 유도체의 제조중간체를 제조하는 방법.

상기식에서 R은 수소, 페닐 또는 하이드록시, 아미노. 니트로기로 치환된 페닐, 치에닐, 후릴, 치아졸릴, 싸이클로헥사디에닐이며 : R₁은 수소, t-부칠, 2,2,2-트리클로로메칠, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 디페닐메칠기이며 : A는-(CH₂)_n-또는 아릴렌기이고 n은 0또는 1-4의 정수이다.
다음구조식(Ⅳ)화합물에 할로겐화제를 작용시켜 다음구조식(Ⅴ)의 세펨계 항생물질 유도체의 제조중간체를 제조하는 방법.

상기식에서 R은 수소, 페닐 또는 하이드록시, 아미노, 니트로기로 치환된 페닐, 치에닐, 후릴, 치아졸릴, 싸이클로헥사디에닐이며 : R₁은 수소, t-부칠, 2,2,2-트로클로로메칠, p-니트로벤닐, p-메톡시벤질, 디페닐메칠기이며 A는-(CH₂)_n-또는 아릴렌기이고 n은 0 또는 1-4의 정수이다.

X는 염소, 브롬원자이다.
다음 구조식(Ⅴ)화합물을 pH 1.0-3.5의 산성조건 및 -5℃-10℃의 온도에서 가수분해시켜 다음 구조식(Ⅰ)의 세펨계 항생물질 유도체를 제조하는 방법.

상기식에서 R은 수소, 페닐 또는 하이드록시, 아미노, 니트로기로 치환된 페닐, 치에닐, 후릴, 치아졸릴, 싸이클로헥사디에닐이며 : R₁은 수소, t-부칠, 2,2,2-트리클로로메칠, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 디페닐메칠기이며 : A는-(CH₂)_n-또는 아릴렌기이고 n은 0 또는 1-4의 정수이다 : X는 염소, 브롬원자이다.
제1항에 있어서 R이 페닐이고, n이 0인 경우의 제조방법
제1항에 있어서, 할로겐화제로 무기할로겐화제를 사용제를 사용하는 방법.
제1항에 있어서, 할로겐화제로 유기할로겐화제를 사용하는 방법.