KR830002722B1 - 세파로스포린 유도체의 제조방법 - Google Patents

세파로스포린 유도체의 제조방법 Download PDF

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세파로스포린 유도체의 제조방법
본 발명은 다음 일반식( I )로 표시되는 새로운 세파로스포린 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
여기서
A는 페닐, P-하이드록시페닐, 1,4-싸이클로헥사디엔닐기등이며, B는 수소, 나트륨등의 무기염이거나 탄소수 1-4인 저금알킬아민의 4급 암모늄염이며,
R1은 수소, 메칠기, 염소, 매혹시기, -CH2Y(Y는 S-테트라졸, 트리아졸, 리아디아졸)등이며,
R2는 수소, 매흑시기등이다.
상기 일반식( l )로 표시되는 새로운 세파로스포린 유도체는 넓은 범위에서 항박레리아작용을 나타내며 체내에서 높은 혈중농도를 나타낸다.
본 발명은 다음 일반식(Ⅱ)인 D-2-아미노-3-N-카바모일프로판산의 아민기를 0-니트로 페닐설포닐-클로라이드나 톨루엔-P-설폰닐클로라이드, 식프염기, 댄염등으로 보효하여 다음 일반식(Ⅲ)인 α-아미노세파로스포란산의 유도체와 반응시킨 후 아민기의 보효기를 제거함으로써 제조한다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
여기서 A,B,R1및 R2는 전술한 바와같다.
본 발명은 좀 더 자세히 설명하면 현재까지 알려지지 않은 상기 일반식( I )인 새로운 세파로스포린 유도체를 합성하는데 있어 D-2-아미노-3-N-카바모일프로탄산 수용액을 이용하여 테트라하이드로 후란용액에서 0-니트로페닐설픈닐클로라이드를 가하여 아민기를 보효하거나 D-2-아미노-3-N-카바모일프로판산을 염화메칠렌속에서 포름알데히드와 반응시퀴므로서 쉬프염기를 제조하여 보호하거나 D-2-아미노-3-N-카바모일프로판산을 메탄올과 벤젠용액속에서 에칠아세토아세레이트나 메칠아세토아세레이트등을 가하여 댄염을 제조하여 보효시킨후 α-아미노세파로스포탄산의 아민기와 아실화반응에 의해 목적물을 제조하였다.
아실화반응에서는 여러방법에 의해 아민기가 보효된 D-2-아미노-3-N-카바모일프로판산을 N,N'-디사이클로헥실카보디아미드를 사용하여 강한 탈수조건하에서 반응시키거나 아민기가 보효된D-2-아미노-3-N-카바모일프로판산의 자복실기를 치오닐클로라이드와 반응시켜 산염화물을 제조하여 상기 일반식(Ⅲ)과 반응시키거나 아민기가 보효된 D-2-아미노-3-N-카바모일프로판산의 자복실기와 에칠클로로카보네이트나 메칠클로로카보네이트등을 반응시켜 산무수물을 제조하여 상기 일반식(Ⅲ)과 반응시키거나 아민기가 보효된 D-2-아미노-3-N-카바모일프로판산의 카복실기에 N-하이드록시씩신이미드나 N-하이도록시프탈이미드등을 반응시켜 활성화된 에스테르를 제조한 후 상기일반식(Ⅲ)과 반응시켜 아민기가 보효된 세파로스포린 유도체를 제조한 후 분리하거나 또는 분리하지 않은채 산가수분해 또는 치오벤자아미드등을 사용하여 아민기의 보효기를 제거함으로써 목적물인 상기일반식(I)을 제조한다.
본 발명의 제조방법에 대한 상세한 실시예는 다음과 같다.
[실시예 1]
D-2-(0-니트로 페닐설픈닐아미노)-3-N-메칠카바모일프로판산의 제조 : D-2-아미노-3-N-메칠카바모일 프로판산의 염산염 1.6g을 물 16m1에 녹여 탄산칼륨으로 중화하고 테트라하이드로후란 5ml를 가한다. 여기에 0-니트로페닐설픈닐클로라이드 2.5g을 5-10℃에서 가한 다음 같은 온도에서 2시간 반응시킨다.
반응중 반용액의 pH는 8.0으로 조절하고(pH조절은 탄산칼륨으로 함) 반응혼합물에 물 10m1를 가하여 불용물을 여과하고 여액을 에칠아세테이트로 2회 세척한 후 물층을 산성으로 하여 에칠아세테이트로 추출한후 황산마그네슘으로 탈수하여 용매를 유거하면 D-2-(0-니트로페닐설픈닐아미도)-3-N-메칠카바모일프로판산 2.8g을 얻는다. 분석결과 녹는점이 135-137℃였다.
[실시예 2]
7-[D-(-)-2-(0-니트로페닐설픈닐아미노)-3-N-메칠카바모일프로판아미노)-2-P-하이드록시페닐아세트아미도)-3-메칠-Δ3-세팜-4-카복실산의 제조 :
D-2-(0-니트로페닐설픈닐아미노)-3-N-메칠카바모일프로판산 3.31g을 테트라하이드로후란 30m1에 용해시키고 온도를 -5℃로 조절하여 N,N'-디사이클로 헥실카보디이미드 2.24g을 가하여 0-5℃에서 1시간 반응시키고 세마드록실 1수화물 3.81g을 테트라하이드로후란 20ml와 염화메칠렌 20m1의 혼액에 가하고 트리에칠아민 3.5ml를 가하여 용해시킨다.
위에 제조한 산무수물 용액의 온도를 -20℃로 조절하고 세파드록실-트리에칠아민염 용액을 서서히 가한 후 반응온도는 -10- -5℃로 조절하여 2시간 반응시킨다.
반응액을 감압하에서 완전히 제거하고 잔유물에 물 30m1와 에칠아세테이트 30m1를 가하고 염산으로 pH를 2.0으로 조절하여 유기층을 감압유거하면 황색결정 5.6g(82.8%)이 생성된다.
분석결과 황함량이 9.2%(이론치 9.46%)였으며, 산적정결과 98.4%였고, 192℃에서 분해되었다.
[실시예 3]
7-[D-(-)-2-(D-2-아미노-3-N-메칠카바모일프로판아미드)-2-하이드록시페닐아세트아미도]-3-메칠-Δ3-세팜-4-카복실산의 제조 : 7-[D-(-)-2-(0-니트로페닐설픈산아미노)-3-N-메칠카마모일프로판아미도)-2-P-하이드록시페닐아세트아미도[-3-메칠-Δ3-세팜-4-카복실산 7.08g을 에탄올 30m1와 테트라하이드로후란 30ml에 가하고 치오벤조아미드 4.5g을 서서히 가하고 25℃에서 30분간 반응시킨다. 반응액을 감압하에서 제거시키고 잔유물에 테트라하이드로후란 50m1와 물을 가하고 에칠아세테이트로 추출하여 유기층을 황산마그네슘으로 탈수하여 여액을 감압하에서 제거하고 잔유물을 n-헥산에 분산시키면 미황색결정이 석출된다.
침전물을 여과하고 물과 아세톤으로 세척하여 건조하면 4.1g(79.9%)을 얻는다.
분석결과 질소함량 14.9%(이론치 14.27%)였고, 황함량 6.2%(이론치 6.52%)였으며, 산적정결과 98.4%였으며, 요드분석 결과 96.4%였다.
[실시예 4]
7-[D-(-)-2-(0-니트로페닐설폴닐아미노)-3-N-메칠카바모일프로판아미도)-2-페닐아세트아미도)-3-메칠-Δ3-세팜-4-카복실산의 제조 : 실시예 2와 동일한 방법으로 산무수물을 제조한후 산무수물을 제조한 후 산무수물용액에 세파렉신 1수화물 3.65g을 가하여 실시예 2와 동일한 방법으로 아실화반응시켜 결정물을 분리하면 목적물 5.2g(78.8%)을 얻는다.
분석결과 질소함량 12.3%(이론치 12.7%)였고, 황함량 4.6%(이론치 4.84%)였으며, 산적정결과 96.4%였다.
[실시예 5]
7-[D-(-)-2-(-2-아미노-3-N-메칠카바모일프로판아미도)-2-페닐아세트아미 도)-3-메칠-Δ3-세팜-4-카복실산의 제조 :
7-[D-(-)-2-(0-니트로페닐설픈닐아미노)-3-N-메칠카바모일프로판아미노)-2- 폐닐아세트아미도]-3-메칠-Δ3-세팜-4-카복실산 6.6g과 치오벤조아미드 4.29g을 가하여 실시예 3과 동일한 방법으로 실험한 결과 목적물 3.7g(77.83g)을 얻는다.
분석결과 질소함량 14.3%(이론치 14.7%)였고 황함량 6.83%(이론치 6.73%)였으며. 산적정결과 98.4%였고 요드분석으로 96.3%였다.
[실시예 6]
7-[D-(-)-2-(0-니트로페닐설폰닐아미노)-3-N-메칠카바모일프로판아미도(-2-(1,4-사이클로헥사디엔닐)아세트아미도]-3-메칠-Δ3-세팜-4-카복실산의 제조 :
실시예 2와 동일한 방법으로 산무수물을 제조한 후 산무수물 용액에 세프라딘 1수화물 3.67g을 가하여 실시예 2와 동일한 방법으로 실험한 결과 목적물 4.9g(74%)을 얻는다.
분석결과 질소함량 12.1%(이론치 12.68%)였고, 황함량 9.9%(이론치 9.66%)였으며, 산적정으로 96.9% 였다.
[실시예 7]
7-[D-(-)-2-(-2-아미노-3-N-메칠카바모일프로판아미도)2-(1,4-사이클로헥 사디엔닐) 아세트아미도)-3-메 칠-Δ3-세팜-4-카복실산의 제조 :
7-[D-(-(-2-(0-니트로페닐설픈닐아미노)-3-N-메칠카바모일프로판아미도)-2- (1,4-사이클로헥사디엔닐)아세트아미도)-3-메칠-Δ3-세팜-4-카복실산 6.62g과 치오벤조아미드 4.29g을 가하여 실시예 3과 동일한 방법으로 실험한 결과 목적물 3.4g(71.2%)을 얻는다. 분석결과 질소함량 14.9%(이론치14.66%)였고, 황함량 6.3%(이론치 6.76%)였으며 산적정결과 98.4%였으며, 요드분석으로 97.4%였다.
[실시예 8]
7-[D-(-)-2-(0-니트로페닐설픈닐아미노(-3-N-메칠카바모일프로판아미도)-2-P-하이드록시페닐아세트아미도]-3-트리아졸치오메칠-Δ3-세팜-9-카복실산의 제조 :
실시예 2와 동일한 방법으로 세파트리진 4.62g을 가하여 반응시킨 결과 목적물 6.1g(78.7%)을 얻는다.
분석결과 잘소함량 16.6%(이론치 16.25%)였고, 황함량 12.8%(이론치 12.38%)였고, 산적정으로 96.5% 였다.
[실시예 9]
7-[D-(-)-2-(2-아미노-3-N-메칠카바모일프로판아미드-2-P-하이드록시페닐아세트아미도]-3-트리아졸치호메칠-Δ3-세팜-4-카복실산의 제조 :
7-[D-(-)-2-(0-니트로페닐설픈닐아미노)-3-N-메칠카바모일프로판아미도)-2-P-하이드록시페닐아세트아미도)-3-트리아졸치오메칠-Δ3-세팜-4-카복실산 7.75g을 이용하여 실시예 3과 동일한 방법으로 실험하면 목적물 4.2g(71.18%)을 얻는다.
분석결과 질소함량 18.3%(이론치 18.97%)였고, 황함량 10.4%(이론치 10.8%)였으며 산적정으로 96.9% 요드분석으로 98.4%였다.
[실시예 10]
7-[D-(-)-(2-(0-니트로페닐설픈닐아미노)-3-N-메칠카바모일프로판아미도)-2-페닐아세트아미도]-3-클로로-Δ3-세팜-4-카복실산의 제조 :
실시예 2와 동일한 방법으로 세파클로 3.67g을 가하여 반응시킨 결과 목적물 5.1g(75%)을 얻었다.
분석결과 황함량 9.1%(이론치 9.40%)였고, 질소함량 12.7%(이론치 12.34%)였으며, 산적정으로 99.8% 였다.
[실시예 11]
7-[D-(-)-2-(2-아미노-3-N-메칠카바모일프로판아미드)-2-페닐아세트아미도]-3-클로로-Δ3-세팜-4-카복실산의 제조 :
7-[D-(-)-[2-(0-니트로페닐설폰닐아미노(-3-N-메칠카바모일프로판아미도]-2-페닐아세트아미도]-3-클로로-Δ3-세팜-4-카복실산 6.8g을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 실험하면 목적물 3.9g(78.78%)을 얻는다.
분석결과 질소함량 6.6%(이론치 6.45%)였으며, 산적정으로 102.3%였고, 요드분석으로 97.4%였다.
[실시예 12]
7-메톡시-7-[D-(-)-[2-(0-니트로페닐설폰닐아미노)-3-N-메칠카바모일프로판아미도]-2-(1,4-사이클로핵사디엔닐)아세트아미도]-3-메톡시-Δ3-세팜-4-카복실산의 제조 :
실시예 2와 동일한 방법으로 실험하여 세프록사딘 3.65g을 가하여 반응시키면 목적물4.8g(70.79%)을 얻는다.
분석 결과 황함량.9.9%(이론치 9.43%)였고. 질소함량 12.6%(이론치 12.3%)였으며, 산적정으로101.4% 였다.
[실시예 13]
7-메톡시-7-(D-(-)-2-(2-아미노-3-N-메칠카바모일프로판아미도)-2-(1,4-사이클로핵사디엔닐 )-아세트아미도]-3-메톡시-Δ3-세팜-4-카복실산의 제조 :
7-메톡시-7-[D-(-)-(2-(0-니트로페닐설폰닐아미노)-3-N-메칠카바모일프로판아미도]-2-(1,4-사이클로핵사디엔닐)아세트아미도]-3-메톡시-Δ3-세팜-4-카복실산 6.78g을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 실험한 결과 목적물3.1g(62.8%)을 얻었다.
분석결과 질소함량 14.8%(이론치 14.19%)였고, 황함량 6.6%(이론치 6.48%)였으며, 산적정으로 96.8%였고, 요드분석으로 97.4%였다.
[실시예 14]
2-메칠렌아미노-3-N-카바모일프로판산의 트리에칠아민염의 제조 :
D-2-아미노-3-N카바모일프로판산 14.6g을 염화메칠렌 50m1에 가하고 트리에칠아민 14.5ml를 가하여 완전히 용해시키고 무수황산 마그네슘 20g을 가하고 교반하면서 37% 포르만린수용액 8.1ml를 가하고 상온에서 30분간 반응시킨후 여과하여 여액을 감압하에서 농축시키면 미황색결정 20.4g(78.76%)을 얻는다.
분석결과 질소함량 16.3%(이론치 16.21%)였고, 194℃에서 분해되었다.
[실시예 15]
D-2-아미노-3-N-카바모일프로판산의 댄염 제조 :
D-2-아미노-3-N-카바모일프로판산 14.6g을 매탄올 30m1에 현탁시키고 수산화나트륨 4.1g 가하여 완전히 용해시킨 후 온도룬 60℃로 유지한 후 에칠아세토아세테이트 13.2g을 가하고 벤젠200m1를 가하고 1.5시간 가온환류시킨다.
용매를 2/3정도 증류한 후 이소푸로판올 200m1를 가하면 백색결정이 석출된다.
온도를 10℃로 조절하여 30분간 교반하고 여과하면 백색결정을 20.4g(76.69% )얻는다.
분석결과 질소함량 10.1%(이론치 10.52%)였고, 192-196℃에서 분해되었다.
[실시예 16]
7-[D-(-)-2-(2-아미노-3-N-카바모일프로판아미드)-2-P-하이드록시페닐아세 트아미도]-3-메칠-Δ3-세 팜-4-카복실산의 제조 :
2-메칠렌아미노-3-N-카바모일프로판산의 트리에칠아민염 2.59g을 염화메칠렌 20ml에 현탁시키고 온도를 -20℃로 조절하에 에칠클로로카보네이트 1.09g을 가하고 0-5℃에서 1시간 반응시킨다. 반응액의 온도를 -20℃로 냉각시켜 방치한다.
한편 세파드본실 1수화물 3.81g을 염화에칠렌 30m1에 현탁시키고 트리에칠아민 2.3ml를 가하여 완전히 용해시킨 후 위에서 제조한 산무수물용액을 가하고 -20℃에서 2시간동안 아실화반응시키고 감압하에서 용매를 제거시키고 잔유물에 물 30m1와 초산에칠 30m1를 가하여 10%염산으로 pH를 2.0으로 조절하고 1시간 교반하면 결정이 생성된다.
결정물을 여과하고 건조하면 목적물 4.0g(77.9%)을 얻는다.
분석결과 질소함량 14.2%(이론치 14.27%)였고, 황함량 6.7%(이론치 6.52%)였으며, 산적정결과 98.5%였고, 요드적정으로 94.9%였다.
[실시예 17]
7-[D-(-)-2-(2-아미노-3-N-카바모일프로판아미드)-2-P-하이드록시페닐아세 트아미도)-3-메칠-Δ3-세팜-4-카복실산의 제조 :
D-2-아미노-3-N-카바모일프로판산의 댄염 2.66g을 사용하고 실시예 17과 동일한 방법으로 실험한 결과 목적물 3.4g(66.25% )을 얻는다.
분석결과 황함량6.3%(이론치 6.52%)였고, 질소함량 14.4%(이론치 14.27%)였으며 산적정으로 101.4%였고, 요드적정으로 94.9%였다.
[실시예 18]
7-[D-(-)-[2-(0-니트로페닐설폰닐아미노)-3-N-메칠카바모일프로판아미도]-2-P-하이드록시페닐아세트아미도)-3-메칠-Δ3-세팜-4-카복실산의 제조 :
D-2-(0-니트로페닐설폰닐아미노)-3-N-메칠카바모일프로판산 3.31g을 데트라하이드로후란 30m1에 현탁시키고 N-하이드본시썩신이미드 1.15g을 가하고 무수황산마그네슘 15g을 가하여 실온에서 3시간 반응시키고 고과하여 여액을 -30℃로 유지시키고 한편 세파드본실 1수화물 3.81g을 염화매칠렌 30m1와 트리에칠아민 2.41m1 가하여 용해시킨 용액을 위에서 제조한 용액에 서서히 가한다. -25℃에서 2시간 반응시키고 감압하에서 용매를 완전히 제거한 후 물 20m1와 초산에칠 30m1를 가하고 10%염산으로 pH를 2.0으로 조절하고 1시간 교반하면 결정이 생성된다.
결정물을 여과하고 건조하면 목적물 4.3g(63.57%)을 얻는다. 분석결과 황함량 9.5%(이론치 9.46%)였고, 산적정결과 98.4%였다.
[실시예 19]
7-[D-(-)-(2-(0-니트로페닐설폰닐아미노)-3-N-메칠카바모일프로판아미도]-2-P-하이드록시페닐아세트아미노[-3-메칠-Δ3-세팜-4-카복실산의 제조 :
D-2-(-니트로페닐설폰닐아미노)-3-N-메칠카바모일프로판산 3.31g을 벤젠 50ml에 현탁시키고 치오닐클로라이드 2.4g을 가하고 2시간동안 가온환류시키고 감압하에서 용매를 제거시킨 후 잔유물에 벤젠 50ml를 가하고 재차 감합하에서 용매를 완전히 제거시킨후 잔류물에 염화메칠렌 30ml를 가하여 0℃로 방치한다.
한편, 세파드본실 1수화물 3.81g을 염화메칠렌 30ml에 현탁시키고 트리에칠아민 2.41m1를 가하여 완전히 용해시킨 후 온도를 -30℃로 조절하고 위에서 제조한 산염화물 용액을 서서히 가하고 아실화반응시켜 실시예 18과 동일한 방법으로 실험하면 목적물 4.7g(69.48%)을 얻는다.
분석결과 황함량 9.4%(이론치 9.46%)였고, 산적정으로 101.5%였다.

Claims (3)

  1. 다음 일반식(Ⅱ)의 2-아미노-3-N-카바모일프로판산의 아민기를 보호하여 다음 일반식(Ⅲ)의 α-아미노세파로스포린유도체와 아실화시켜 다음 일반식( I )의 세파로스포린유도체의 제조방법.
    Figure kpo00004
    여기서 A는 페닐, P-하이드록시페닐, 1,4-싸이클로핵사디엔닐기등이며, B는 수소, 나트륨등의 무기염이거나 탄소수 1-4인 저급알킬아민염이며, R1은 수소, 메틸기, 염소, 메톡시기 -CH2Y (Y는 S-테트라졸, 트리아졸, 티아디아졸)등이며, R2는 수소, 또는 메톡시기동이다.
  2. 제 1항에 있어서, 아실화를 N,N'-디싸이클로핵실카보디이미드를 사용하거나 에칠클로로 카보네이트나 메칠클로로 카보네이트를 사용하여 산무수물 중간체, N-하이드록시썩신이미드나 N-하이드록시프탈이미드를 이용하여 활성화된 에스테르 중간체, 아민기가 보효된 2-아미노-3-N-카바모일프로판산의 카복실산에 치오닐클로 라이드와 작용시켜 얻은 산염화물의 중간체를 이용하는 세파로스포린 유도체의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 2-아미노-3-N-카바모일프로판산의 아민기보호를 0-니트로페닐설폰닐클로라이드나 톨루엔-P-설폰닐클로라이드, 쉬프염기나 댄염을 이용하는 세파로스포린유도체의 제조방법.
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