KR950010085B1 - 안정한 결정형태의 세팔로스포린 중간생성물 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 신규하고 안정한 결정 형태의 구조식(Ⅰ)의 (6R,7R)-7-[[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-2-(1-3급-부톡시카보닐-1-메틸에톡시)-아미노]아세트아미노]-3-(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카복실레이트(세프타지딤-t-부틸에스테르) 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
구조식(Ⅰ)의 화합물은 세포타지딤 제조시 중요한 중간 생성물이다. 세프타지딤은 미생물에 대한 광범위한 활성을 갖는, 특히 그램-음성 범위내에서 고활성-항생물질로 특히 중요하고, 슈도모나스와 같은 문제 박테리아에 대한 활성으로 인해 특히 병원에서 비경구약제로도 또한 중요하게 사용된다.
세프타지딤은 티아졸환의 아미노 그룹, 측쇄내의 카복실그룹 및 경우에 따라 티아졸리딘환의 카복실 그룹에 보호그룹을 함유하는 중간체 단계를 거쳐 통상적으로 제조하는데, 보호그룹은 하나 이상의 반응단계에서 분리된다.
구조식(Ⅰ)의 화합물을 이들 보호된 세프타지딤 중간체 단계들로 주목할만 한데, 왜냐하면 이들을 예를들어 산 가수분해에 의해 추가로 처리하여 세프타지딤으로 할 때, 이소부텐만이 부산물로서 수득되고, 세프타지딤이 고순도 및 고수율로 분리될 수 있기 때문이다. WC85/4659에는 구조식(Ⅲa)의 화합물과 씬형(synfrom)의 구조식(Ⅱ)의 활성티올 에스테르를 반응시킴으로써 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 특히 간편한 방법이 기술되어 있다.
그러나, 이 출원서에 제시된 방법을 이용하면, 구조식(Ⅰ)의 화합물은 분리하기 어려운 무정형으로만 수득된다.
적합한 용매를 사용해서 간편하게 여과시키면, 반응혼합물로부터 구조식(Ⅰ)의 화합물이 고수율 및 고순도의 결정형으로 분리되고, 부산물 및 불순물은 용액중에 남는다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다.
적합한 용매는 할로겐화된 지방족 탄화수소(예 : 디클로로메탄 또는 클로로포름), 저급 지방족 알콜(예 : 메탄올 내지 n-부탄올), 저급 지방족 카복실산 에스테르(예 : 에틸아세테이트 또는 부틸 아세티이트), 디메틸포름아미드 또는 디메틸 설폭사이드 및 이들 용매의 혼합물이다. 저급 알콜, 디메틸포름아미드 또는 디메틸 설폭사이드와 방향족 탄화수소(예 : 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠) 또는 아세톤이나 아세토니트릴의 혼합물을 또한 용매로서 사용할 수 있다. 바람직한 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 부틸 아세테이트, 에틸아세테이트 또는 톨루엔과 메탄올 또는 디메틸 설폭사이드의 혼합물이다. 혼합물의 비율은 최종 생성물의 용해도에 의존하며, 통상적으로 20 : 1 내지 1 : 20 이다.
구조식(Ⅱ)의 활성 티올에스테르는 공지의 방법으로 제조하는데, 예를들어, 상응하는 산을 비스-(벤조티아졸-2-일) 디설파이드 및 트리페닐포스핀과 반응시킴으로써, 티올 에스테르를 분리하지 않고 반응 혼합물을 구조식(Ⅲa)의 화합물과 반응시킬 수 있다. 그러나 분리된 티올 에스테르를 사용하면 더 우수한 수율 및 순도의 생성물을 수득할 수 있다.
구조식(Ⅲa)의 화합물은 유기산 또는 무기산의 분자내 염 또는 부가염으로 사용될 수도 있으며, 또한 이러한 화합물의 용매화물도 사용될 수 있다. 사용되는 구조식(Ⅲa)의 화합물의 제형 예에는 디하이드레이트, 모노하이드로클로라이드·모노하이드레이트, 디하이드로클로라이드·디하이드레이트, 하이드리오다이드·모노하이드레이트 및 옥살레이트가 있다. 산 부가염을 사용할 때에는, 생성물을 여과하기 직전에 산과동량의 염기를 첨가해야 한다.
따라서 구조식(Ⅲa)의 화합물은 일반적으로 하기와 같이 정의할 수 있다 :
상기식에서, HX는 유기산 또는 무기산이고, LM은 물 또는 유기용매이며, n및 m은 0, 1 또는 2이다.
바람직한 반응 온도는 0℃ 내지 실온이다. 그러나 더욱 장시간 반응 또는 가중된 제2반응을 고려한다면, 반응을 저온 또는 고온에서도 수행할 수 있다.
생성물의 여과는 반응 온도와 동일한 온도에서 통상적으로 수행한다 : 또한 생성물의 수율 또는 순도를 증가시키기 위해, 여과를 저온 또는 고온에서 수행할 수도 있다. 동일한 이유로(수율, 순도), 반응혼합물을 이전에 사용했었던 한 용매 또는 추가의 용매로 희석시키고 여과하거나 사용한 용매의 일부를 증류해 제거할 수 있다.
전술한 바와 같이, 세프타지딤-t-부틸에스테르는 편광 현미경하에서는 이중굴절되는 작은 침상(needles)형인 결정 형태로 수득된다. 생성물의 결정성은 분말 샘플의 X-선 회절로 측정하여 확인할 수 있다.
d(Å) I
17.0 w
15.5 m
5.9 w
5.0 w
4.15 w
3.84 w
3.3 w
w=약(week)
m=중간(medium)
이러한 결정 형태는 다음에서 α-형으로 언급된다. 본 발명 방법에 따른 α-형은 고수율로 수득되나, 저장중 비교적 안정성이 적다. 예를들어, 당해 생성물 실온(약 25℃)에서 수일동안 저장하면, 분해현상을 관찰할 수 있다. 이러한 분해능(피리딘의 냄새로 알 수 있다)은 바람직하지 않으며, 건조문제는 별문제로 하고라도, 저장 및 추가 처리과정 동안의 비용증가 문제를 야기시킨다.
또한, 구조식(Ⅰ)의 화합물을 97%이상의 고순도의 더 안정한 다른 형태로 얻을 수 있음도 본 발명에 의해 밝혀졌다. 하기에서 β-형으로 명명되는 신규한 당해 결정 개질체는 무정형으로부터 또는 α-형의 중간체의 분리 또는 분리없이 α-형 제조과정의 분리를 조절하여 제조할 수 있다. 신규한 개질체는 결정질 분말로서 존재하는데, 편광 현미경하에서 작은 이중 굴절 침상물로서 나타나고, X-선 스펙트럼은 α-형의 X-선 스펙트럼과는 특성적으로 다르게 구별된다.
d(Å) I
22.0 m
10.0 w
8.5 m
7.3 w
6.7 m
5.9 md
5.6 m
5.3 wd w : 약(week)
4.2 w m : 중간(medium)
3.94 w d : 분산(duffuse)
3.82 w
3.7 w
3.3 w
본 발명의 방법에 상응하는 구조식(Ⅰ)의 화합물의 신규한 β-형은 수층으로부터 회수하는데, 수층은 물과 혼합가능한 용매를 또한 포함할 수 있다.
본 발명의 방법은 반응 혼합물중에 무정형 또는 α-형으로서 포함된 구조식(Ⅰ)의 화합물이 물 또는 물 및 물과 혼합가능한 용매의 혼합물로 추출에 의해 pH 값이 3이하, 특히 11.0 내지 2.0의 수층으로 이동된다는 데 특징이 있다(여기서, 물은 최소한 50% 사용되고, 수층은 또한 물과 혼합가능한 용매를 포함할 수 있다), 당해 수층으로부터, pH값을 구조식(Ⅰ)의 화합물의 등전점 또는 그 근처의 범위, 즉 3.5 내지 7.5, 특히 4.2 내지 5.2로 조절함으로써 β-형의 구조식(Ⅰ)의 화합물을 결정화시킨다. 따라서 구조식(Ⅰ)의 화합물을 여과로 간편하게 분리할 수 있는 고결정질, 무색 침전물 형태로 수득할 수 있다. 그러나 무정형 또는 α-형중 분리된 화합물은 또한 물 또는 물 및 하나 이상의 물과 혼합가능한 용매(특히 고농축액으로)와의 혼합물에 용해시켜서 임의적으로 산을 가해서 pH가 약 2.0이 되도록 한 후 pH를 3.5 내지 7.5, 특히 4.2 내지 5.2로 조절하고 간편하게 분리할 수 있고 본 발명에 따른 구조식(Ⅰ)의 화합물(β-형)이 고순도(98%이상)의 형태로 나타내는 무색 결정질 침전물을 수득함으로써 본 발명에 따른 신규한 결정질 β-형으로 결정화 할 수 있다.
전술한 바와 같이, 제조 출발물질이 무정형 또는 각각의 분리된 α-형이라면, α-형이 물 또는 ; 중성 범위 또는 각각의 pH값이 3.5 내지 7.5일 때 물과 잘 혼합할 수 있는 용매와 물이 혼합물에도 잘 용해되기 때문에, pH값을 3이하로 절대적으로 고정시킬 필요는 없다. 실제로, 용해시 α-형이 모두 용해되기 전에 본발명에 따른 구조식(Ⅰ)의 화합물의 신규한 β-형이 이미 결정화되기 시작할 수 있다. 이는 특히 다른 첨가용매 없이 정제수를 사용한 고농축액(10% 이상) 중에서 수행할 때 일어난다. 원리적으로 중간에 맑은 용액이 얻어지지 않더라도 출발물질이 현존 현탁액(이미 침전된 신규한 β-형이 존재한다)에 완전히 용해되어 본 발명에 따른 신규한 β-형으로 전환되기 때문에, 본 발명에 따른 신규한 β-형이 침전되기 전에, α-형을 모두 용해시킬 필요는 없다.
더 명확히 하면, 특히 대규모로(이물질의 혹시 있을지도 모를 여과를 위해 또는 정제 목적으로 활성탄 등의 보조제를 첨가한 후) 안정하고 맑은 용액을 수득하려면, (신규한 β-형이 결정화될 염려가 없는)맑고 오래갈 수 있는 용액(clear, resistant solution)을 제조하기 위한 많은 노력이 필요하다. 이는 산을 첨가함으로써 수행할 수 있는데, 구조식(Ⅰ)의 화합물을 용액중에서 산 부가물(염)로 존재하게 하기 위해서는 산을 최소한 1당량 사용하는 것이 좋다. 본 발명에 따른 목적하는 신규한 결정질 β-형을 얻기 위해, 이전의 부가산을 중화시키는데 필요한 염기량을 부가시키면, 구조식(Ⅰ)의 화합물의 신규한 β-형을 수용액으로부터 결정화 및 분리시킬 수 있다.
반응 혼합물로부터 분리되는 동안, 그리고 분리된 α-형을 전화하여 신규한 β-형을 제조하기 위해 사용한 산들은 모든 통상적인 무기 및 유기산(특히 황산 및 염산)일 수 있고 염산이 특히 적당하다.
물과 혼합가능한 용매는 알콜, 아세톤, 아세토니트릴 및, 본 발명에 따른 구조식(Ⅰ)의 화합물(β-형)이 불용성이거나 난용성인 용매들일 수 있다. 따라서 알콜중에서, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올 및 n-부탄올이 적합하나, 메탄올을 고농도에서는 구조식(Ⅰ)의 화합물의 신규한 β-형의 용해도를 너무 크게 증가시키므로 저농도에서만 적합하다. 일반적으로, 물과 혼합가능한 용매를 첨가할 필요는 없고, 추출 또는 용해 및 침전매질로서 물만을 사용하는 것이 좋은데, 이는 본 발명에 따른 구조식(Ⅰ)의 화합물의 신규한 β-형의 용해도가 가장 적어서, 고수율로 수득할 수 있기 때문이다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세하게 설명하나, 그 범위를 제한하는 것은 아니다. 모든 온도는 섭씨 온도로 주어진다. 1 : 1의 물/메탄올(1g/100ml의 농도로)에서 고유 선광성[α]D 20을 측정하였다.
생성물의 확인은 NMR로 탐지한다 :
1H=NMR(90MHz,DMSO-d6/D2O/DCL) : 8.1 to 9.1(5H, 피리디늄) ; 7.15(1H, s, 티아졸) ; 5.92(1H, d,J=5Hz,H7) ; 5.6(2H,CH2-N) ; 5.32(1H,d,J=5Hz,H6) ; 3.6(2H,S-CH2) ; 1.55(6H,s,C(CH3)2) ; 1.40(9H,C(CH3)3).
(6R,7R)-7-[[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-2-(1-3급-부톡시카보닐-1-메틸에톡시)이미노]아세트아미노]-3-(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카복실레이트(α-형) :
디클로로메탄 75ml와 메탄올 5ml의 혼합물중에서 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-2-[(1-3급-부톡시카보닐-1-1-메틸에톡시)이미노]티오아세트산-S-벤조티아졸-2-일-에스테르 12g, (6R,7R)-7-아미노-3-(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카복실산·클로라이드·모노하이드레이트 7.7g 및 트리에틸아민 3.8ml를 0℃에서 10시간 동안 교반한다. 고체 물질을 여과하고, 디클로메탄으로 세척한 후 실온에서 진공건조시킨다. 표제 화합물 10.5g을 무색 결정 분말형으로 수득한다(이론치의 78%)
순도 : 97%, [α]D 20= 36.4°
[실시예 2]
(6R,7R)-7-[[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-2-(1-3급-부톡시카보닐-1-메틸에톡시)이미노]아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카복실레이트(α-형) :
디클로로메탄 80ml중에서 실시예 1에서 제조한 물질을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 현탁액을 40°로 가열하고 고체 물질을 여과한다. 표제 화합물 10g을 결정형으로 수득한다(이론치의 75%).
순도 : 85%, [α]D 20= 36.2%.
[실시예 3]
(6R,7R)-7-[[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-2-(1-3급-부톡시카보닐-1-메틸에톡시)이미노]아세트아미노]-3-(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카복실레이트(α-형) :
메탄올 50ml 중에서 실시예 1에서 제조한 물질은 0℃에서 20시간, 그리고 -20℃에서 2시간 동안 교반한다. 교체 물질을 실시예 1에서와 같이 분리한다. 표제 화합물 9g을 결정형으로 수득한다(이론치의 67%).
순도 : 98%, [a]D 20= -35.6°.
[실시예 4]
(6R,7R)-7-[[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-2-(1-3급-부톡시카보닐-1-메틸에톡시)이미노]아세트아미노]-3-(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카복실레이트(α-형) :
반응을 디클로로메탄 70ml와 디메틸 설폭사이드 10ml의 혼합물중에서 실시예 1에서와 같이 수행한다. 표제 화합물 8g을 결정형태로 수득한다(이론치의 60%).
순도 : 95%, [α]D 20=-35.8°.
[실시예 5]
(6R,7R)-7-[[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-2-(1-3급-부톡시카보닐-1-메틸에톡시)이미노]아세트아미노]-3-(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카복실레이트(α-형) :
디클로로메탄 15ml와 메탄올 5ml의 혼합물중에서 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-2-(1-3급-부톡시카보닐-1-메틸에톡시)이미노]티오아세트산-S-벤조티아졸-2-일-에스테르 2.4g, (6R,7R)-7-아미노-3-(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카복실레이트·모노하이드레이트 1.3g을 0℃에서 6시간 동안 교반한다. 고체 물질을 실시예 1에서와 같이 분리한다. 표제 화합물 1.9g을 결정형으로 수득한다(이론치의 75%).
순도 : 98%, [α]D 20=-36.5°.
[실시예 6]
(6R,7R)-7-[[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-2-(1-3급-부톡시카보닐-1-메틸에톡시)이미노]아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카복실레이트(α-형) :
디클로로메탄 142.5ml와 에탄올 7.5ml의 혼합물중에서 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-2-(1-3급-부톡시카보닐-1-메틸에톡시)이미노]티오아세트산-S-벤조티아졸-2-일-에스테르 19.1g, (6R,7R)-7-아미노-3-(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카복실산·요오다이드·모노하이드레이트 14.6g 및 트리에틸아민 5.6ml를 0℃에서 24시간 동안 교반한다. 고체 물질을 여과하고, 디클로로메탄으로 세척한 후 실온에서 진공건조시킨다. 표제 화합물 16.0g을 결정형으로 수득한다(이론치의 76.6%).
순도 : 97%, [α]D 20=-36.7°
[실시예 7]
(6R,7R)-7-[[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-2-(1-3급-부톡시카보닐-1-메틸에톡시)이미노]아세트아미노]-3-(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카복실레이트(α-형) :
물 400ml에 (6R,7R)-7-[[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-2-(1-3급-부톡시카보닐-1-메틸에톡시)이미노]아세트아미노]-3-(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카복실레이트(α-형) 40g을 용해시킨다. 이 용액에 β-형 결정을 주입시키면, 무색 결정 침전물이 형성된다. 약 +4℃로 냉각시킨 후, 결정을 분리하고, 물로 세척한 후 건조시키면, β-형 27g이 수득된다.
[실시예 8]
(6R,7R)-7-[[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-2-(1-3급-부톡시카보닐-1-메틸에톡시)이미노]아세트아미노]-3-(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카복실레이트(α-형) :
디클로로메탄 150ml와 메탄올 5ml의 혼합물중에서 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-2-[(1-3급 부톡시카보닐-1-메틸에톡시)이미노]티오아세트산-S-벤조티아졸-2-일-에스테르 24g, (6R,7R)-7-아미노-3-(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카복실산·클로라이드 15.4g 및 트리에틸아민 7.6ml를 0℃에서 20시간 동안 교반한다. 물 100ml 및 HCl 농축액 20ml를 반응 혼합물에 첨가한 후, 상을 분리한다. 냉수층을 여과한 후, 용액의 pH값을 3N NaOH로 4.8 내지 5.0으로 조절하면, 온도가 20 내지 22℃로 상승하고 표제 화합물리 결정화된다. 약 4℃로 2시간 동안 냉각시킨후 결정을 여과하고, 약간의 냉수로 세척한 후, 진공건조시키면, 표제 화합물 16g이 β-형으로 수득된다.
[실시예 9]
(6R,7R)-7-[[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-2-(1-3급-부톡시카보닐-1-메틸에톡시)이미노]아세트아미노]-3-(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카복실레이트(α-형) :
(6R,7R)-7-[[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-2-(1-3급-부톡시카보닐-1-메틸에톡시)이미노]아세트아미노]-3-(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카복실레이트(α-형 : 85%) 70g을 HCl 농축애 25ml 및 빙수 500ml의 혼합물에 첨가하면, pH가 약 1.5인 맑은 용액이 수득된다. 2N NaON로 pH값을 4.8 내지 5.0으로 조절하면, 온도는 18 내지 22℃로 상승한다. 표제 화합물이 무색 침전물 형태로 결정화된다. 계속해서 냉각을 +4℃에서 2시간 동안 수행한 후, 결정을 분리하고, 냉수 100ml로 세척하고 습윤 덩어리를 45 내지 50℃의 공기로 유동층에서 건조시킨다. 이러한 방법으로 수분 함량이 8.6인 β-형의 고순도(98%이상) 표제 화합물 52g을 수득한다.
Claims (6)
- 씬형(syn-form)의 구조식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키고, 임의로 염기를 첨가하여 안정한 결정 형태인 구조식(Ⅰ)의 (6R,7R)-7-[[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-2-(1-3급-부톡시카보닐-1-메틸에톡시)이미노]아세트아미노]-3-(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카복실레이트(α-형) 를 제조하는 방법에 있어서, 반응물 구조식(Ⅰ)의 화합물이 난용성인 용매 또는 용매 혼합물(예 : 할로겐화탄화수소, 저급 지방족 카복실산 에스테르, 저급 지방족 알콜, 디메틸포름아미드 또는 디메틸 설폭사이드 또는 이들 용매의 혼합물)중에서 수행하고, 반응직후, 구조식(Ⅰ)의 화합물을 반응 혼합물로부터 여과함을 특징으로 하는 방법.상기식에서, HX는 무기 또는 유기산이고 ; LM은 물 또는 유기용매이며 ; n 및 m은 0, 1또는 2이다.
- 제2항에 있어서, 사용하는 용매가 저급 지방족 알콜, 디메틸포름아미드 또는 디메틸 설폭사이드와 방향족 탄화수소, 아세톤 또는 아세토니트릴의 혼합물일 수 있음을 특징으로 하는 방법.
- 제2항에 있어서, 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물을 사용함을 특징으로 하는 방법.
- 하기의 X-선 스펙트럼을 갖는, 안정한 결정 형태인 구조식(Ⅰ)의 (6R,7R)-7-[[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-2-(1-3급-부톡시카보닐-1-메틸에톡시)이미노]아세트아미노]-3-(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카복실레이트(세프타지딤-t-부틸에스테르)(β-형) .d(Å) I22.0 m10.0 w8.5 m7.3 w6.7 m5.9 md w : 약(week)5.6 m m : 중간(medium)5.3 wd d : 분산(duffuse)4.2 w3.94 w3.82 w3.7 w3.3 w
- 구조식(Ⅰ)의 화합물을 pH 3.5 내지 7.5에서 수용액으로 부터 결정화함을 특징으로 하여 제5항에 따른 안정한 형태인 구조식(Ⅰ)의 화합물(β-형)을 제조하는 방법.
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