JP2539872B2

JP2539872B2 - セファロスポリン中間生成物の新規安定な結晶形

Info

Publication number: JP2539872B2
Application number: JP62505355A
Authority: JP
Inventors: プラーゲル、ベルンハルト・クリスチャン; ベゼリー、カール; バイト、ベルナー
Original assignee: Biochemie GmbH
Current assignee: Sandoz GmbH
Priority date: 1986-09-10
Filing date: 1987-09-09
Publication date: 1996-10-02
Anticipated expiration: 2011-10-02
Also published as: JPH08225578A; HK78195A; JPH01500667A; KR880701722A; DE3778346D1; WO1988002001A1; EP0282531B1; KR950010085B1; EP0282531A1; JP2572563B2

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、式で示される（6R,7R）−７−［［２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−（Ｚ）−２−（１−第３級ブトキシカ
ルボニル−１−メチルエトキシ）−イミノ］アセトアミ
ド］−３−（１−ピリジニウムメチル）−３−セフェム
−４−カルボキシレート（セフタジジム−ｔ−ブチルエ
ステル）の新規安定な結晶形およびその製造方法に関す
るものである。

式（Ｉ）で示される化合物は、セフタジジムの製造に
おいて重要な中間生成物である。セフタジジムは、微生
物に対して、特にグラム陰性領域に広範囲の活性を有す
ることによって大きな重要性を示す高活性抗生物質であ
って、特に病院における非経口的医薬として用いられる
が、そこではシュードモナス（pseudomonas）のような
問題のある細菌に対する活性がまた重要である。

セフタジジムの製造は、チアゾール環のアミノ基、側
鎖のカルボキシル基、時にはまたチアゾリジン環のカル
ボキシル基に保護基を含む中間段階を経て、通常実施さ
れる。これらの保護基は一つまたはいくつかの反応段階
で開裂される。

式（Ｉ）で示される化合物は、たとえば酸加水分解に
よりさらにセフタジジムに加工される際、イソブテンの
みしか副産物として生成せず、セフタジジムが高純度お
よび良好な収率で分離され得るところから、これらの保
護されたセフタジジム中間段階で注目に値する。国際出
願公開WO85/4659において、式で示される活性チオールエステルのシン形を式で示される化合物と反応させることにより、式（Ｉ）で
式される化合物を製造する特に簡単な方法が記載されて
いる。

しかしながら、この出願に示される方法を用いると、
式（Ｉ）で示される化合物は分離することが難しい無定
形でしか得られない。

適当な溶媒を用いる場合、式（Ｉ）で示される化合物
が単なる濾過により、結晶形で、好収率、好純度で反応
混合物より分離され得、その際副産物および不純物は溶
液に残留することが、この発明により見出された。

適当な溶媒は、ハロゲン化された脂肪族炭化水素、た
とえばジクロロメタンまたはクロロホルム、低級脂肪族
アルコール、たとえばメタノールからｎ−ブタノール、
低級脂肪族カルボン酸エステル、たとえば酢酸エチルま
たは酢酸ブチル、ジメチルホルムアミドまたはジメチル
スルホキシドおよびこれら溶媒の混合物である。一方が
低級アルコール、ジメチルホルムアミドまたはジメチル
スルホキシド、他方が芳香族炭化水素、たとえばベンゼ
ン、トルエン、クロロベンゼンまたはアセトン、アセト
ニトリルである混合物も溶媒として用いられ得る。好ま
しい溶媒は、一方がジクロロメタン、クロロホルム、酢
酸ブチル、酢酸エチル、トルエン、他方がメタノールま
たはジメチルスルホキシドの混合物である。混合物の比
は通常20:1および1:20の間で、最終生成物の溶解度によ
って異なる。

式（II）で示される活性チオールエステルはたとえば
ビス−（ベンゾチアゾール−２−イル）ジスルフィドお
よびトリフェニルホスフィンと対応する酸を反応させる
ことにより既知の方法で製造され、その際反応混合物は
チオールエステルを分離することなく、式（III a）で
示される化合物との反応に用いられ得る。しかし、分離
したチオールエステルを使用するとより好ましい好収率
およびより純度の高い生成物が得られる。

式（III a）で示される化合物は分子内塩または有機
または無機酸の付加塩として用いられ得る。これらの化
合物の溶媒和化合物もまた用いられ得る。用いられる式
（III a）で示される化合物の形の例は、二水化物、塩
酸塩一水化物、ジ塩酸塩二水化物、よう化水素酸塩一水
化物およびしゅう酸塩である。酸付加塩を用いる場合、
酸と当量である塩基（たとえばトリエチルアミン）をお
そくとも生成物の濾過前に添加されなければならない。

式（III a）で示される化合物は、それ故一般に次の
様に定義され得る：ここで、HXは有機または無機酸を意味し、LMは水また
は有機溶媒を意味し、ｎおよびｍは０、１または２であ
る。

反応温度は０℃と室温の間であることが好ましい。し
かしながら、反応はより低温または高温で実施され得、
その際、より長い反応時間または副反応の増加が考慮さ
れなければならない。

生成物の濾過は普通反応と同じ温度で実施される；生
成物の収率を高かめるかまたは純度を改善するために、
濾過はまたより低温かまたは高温で行なわれ得る。同じ
根拠で（収率、純度）、反応混合物は、既に用いられる
溶媒または別の溶媒により濾過前に希釈していてもよ
く、また用いられる溶媒の一部を蒸溜して除去してもよ
い。

既述のように、セフタジジム−ｔ−ブチルエステル
は、結晶形で得られ、偏光顕微鏡下複屈折である小針状
の形で得られる。生成物の結晶性は粉末試料のＸ線回折
法により確認された： α（Å）Ｉ 17.0 ｗ 15.5 ｍ 5.9 ｗ 5.0 ｗ 4.15 ｗ 3.84 ｗ 3.3 ｗｗ＝低位ｍ＝中位この結晶形を以下α−形と称する。このα−形は本発
明の方法で高収率で得られるが、それぞれ保存中の安定
性は低い。たとえば、この生成物が室温（〜25℃）で数
日間保存される場合、分解が観察される。この分解性
（ピリジン臭を伴なう）は好ましくなく、乾燥の問題は
別として、保存および別の加工の間中、経費の増加に関
する問題を起す。

式（Ｉ）で示される化合物が最高の純度（97％）
で、別の、さらに安定な形で、得られ得ることがこの発
明により見出された。以下β−形と称するこの新規の結
晶性修飾物は、無定形から、または、α−形の中間分離
を経るかまたは経ずしてα−形製造の分離法を修飾する
ことにより製造され得る。新規の修飾物は、偏光顕微鏡
下で小複屈折性針状結晶として認められ、そのＸ線スペ
クトルがα−形のスペクトルと異なる特性を示す結晶性
粉末として存在する： α（Å）Ｉ 22.0 ｍ 10.0 ｗ 8.5 ｍ 7.3 ｗ 6.7 ｍ 5.9 md 5.6 ｍ 5.3 wd 4.2 ｗ 3.94 ｗ w:低位 3.82 ｗ m:中位 3.7 ｗ d:拡散 3.3 ｗ本発明の本方法に対応している式（Ｉ）で示される化
合物の新規β−形は水相から回収され、その際、水相は
また水と混合され得る溶媒を含んでいてもよい。

本発明の方法は、無定形またはα−形で反応混合物中
に含有される式（Ｉ）で示される化合物が、水または水
と混合され得る溶媒と水の混合物による抽出により、pH
値３以下、特にpH1.0−2.0で水相に転溶され、その際少
くとも50％の水が用いられ、この水相はまた水と混合さ
れ得る溶媒を含有し得ることを特徴とする。この水相か
ら、式（Ｉ）で示される化合物の等電点の範囲またはそ
の付近すなわち、3.5−7.5、特に4.2−5.2の範囲にpH値
を調節することにより、β−形の式（Ｉ）で示される化
合物は結晶化する。式（Ｉ）で示される化合物は、こう
して高結晶性、無色の沈澱物の形で得られ、濾過により
容易に分離され得る。しかしながら、無定形またはα−
形として分離された化合物もまた水または水と混合され
得る１ないし数種の溶媒と水の混合物に（有利には高濃
度溶液として）所望により約pH2.0または、その付近ま
で酸を添加して、溶解され得、次に本発明の新規の結晶
性β−形はpH値を3.5−7.5特に4.2−5.2に調節すること
により晶出し、こうして容易に分離され得、高純度の形
で（98％）本発明の式（Ｉ）で示される化合物のβ−
形を示す無色の結晶性沈澱物を得る。

上記のように、方法が無定形または分離したα−形で
始まる場合、α−形は水または中和域または3.5および
7.5の間のpH値で水と混合され得る溶媒と水との混和物
によく溶解するから、3.0以下にpH値を定めることは絶
対に必要ではない。実際、溶解の際、発明の式（Ｉ）で
示される化合物の新規β−形が、α−形が全部溶解する
前に既に晶出し始めることもあり得る。このことは、特
に高濃度溶液（＞10％）を用い溶媒を添加することな
く、純水を用いる場合に起る。原則的に、中間に透明な
溶液が得られなかった場合でも、出発物質が既存の懸濁
液（既に沈澱した新規β−形が存在する）に完全に溶解
し、本発明の新規β−形に変換されるから、本発明の新
規のβ−形が沈澱する前に、全てのα−形が溶液中に入
ることが必要ではない。

特に、大規模の場合に、これをさらに澄明化して、安
定、澄明な溶液を得るため（異物の濾過または精製の目
的で活性炭などの補助剤の添加後の濾過の可能性に備え
て）、透明な、耐性の溶液（新規β−形が晶出すること
を予想する必要がない）を製造する試みがなされるべき
である。このことは、酸を添加することにより達成され
得、その際、式（Ｉ）で示される化合物が酸付加物
（塩）として溶液に保有されるように、少くとも、１当
量の酸を用いることが好適である。本発明の目的とする
新規結晶性β−形を得るためには、あらかじめ添加され
た酸を中和するのに必要とする量の塩基が次に添加さ
れ、その際式（Ｉ）で示される化合物の新規β−形が水
溶液から晶出され、分離され得る。

反応混合物からの分離の間、および分離したα−形か
らの変換による新規β−形の製造用に用いられる酸類
は、全ての既知の無機酸および有機酸、特に硫酸および
塩酸であり得、特に、塩酸が適当である。

水と混合され得る溶媒は、アルコール類、アセトン、
アセトニトリルおよび本発明の式（Ｉ）で示される化合
物のβ−形が溶解しないかまたはわずかにしか溶解しな
い溶媒であり得る。

アルコール類の中では、エタノール、イソプロパノー
ル、ｎ−プロパノールおよびまたｎ−ブタノールが適当
であり、一方メタノールは、高濃度では式（Ｉ）で示さ
れる化合物の新規β−形の溶解度が高すぎるから、低濃
度でのみ適合している。一般に、水と混合され得る溶媒
の添加は必要ではなく、本発明の式（Ｉ）で示される化
合物の新規β−形の溶解度が最低であるとき最高の収率
が得られるから、抽出または溶解および沈澱の媒体とし
て水のみを用いることが好適である。

下記の実施例は、本発明を説明するものであり、いか
なる意味でもその範囲を制限するものでなく、全ての温
度は摂氏で示される。比旋光度▲［α］²⁰ _D▼は1g/100m
lの濃度で水とメタノール1:1中で測定された。

生成物の同定は核磁気共鳴分析で調べられた：プロト
ン磁気共鳴（90メガヘルツ、DMSO−d₆/重水/DCL）:8.1
−9.1（5H、ピリジニウム）;7.15（1H、Ｓ、チアゾー
ル）;5.92（1H、ｄ、Ｊ＝５ヘルツ、H₇）;5.6（2H、CH₂
−Ｎ）;5.32（1H,d、Ｊ＝５ヘルツ、H₆）;3.6（2H、Ｓ
−CH₂）;1.55（6H、Ｓ、Ｃ（CH₃）_２）;1.40（9H、Ｃ
（CH₃）_３）。

実施例1: （6R,7R）−７−［［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−（Ｚ）−２−（１−第３級−ブトキシカルボニ
ル−１−メチルエトキシ）イミノ］アセトアミド］−３
−（１−ピリジニウム−メチル）−３−セフェム−４−
カルボキシレート（α−形）：２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）−２−
［［１−第３級ブトキシカルボニル−１−メチルエトキ
シ］イミノ］チオ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イ
ル−エステル12g、（6R,7R）−７−アミノ−３−（１−
ピリジニウムメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸
・クロリド・一水和物7.7gおよびトリエチルアミン3.8m
lをジクロロメタン7.5mlおよびメタノール5mlの混合物
中、０℃で10時間攪拌する。固体物質を濾過し、ジクロ
ロメタンで洗浄し、室温で真空乾燥する。標記の化合物
10.5gを無色の結晶性粉末の形で得る。（＝理論値の78
％）。

純度＝97％；▲［α］²⁰ _D▼＝−36.4゜。

実施例2: （6R,7R）−７−［［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−（Ｚ）−２−（１−第３級ブトキシカルボニル
−１−メチルエトキシ）イミノ］アセトアミド］−３−
（１−ピリジニウム−メチル）−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（α−形）：実施例１記載の標品をジクロロメタン80ml中で室温で
４時間攪拌する。反応懸濁液を40℃に加温し、固体物質
を濾過する。標記の化合物10gを結晶性の形で得る（＝
理論値の75％）。

純度:95％；▲［α］²⁰ _D▼＝−36.2゜。

実施例3: （6R,7R）−７−［［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−（Ｚ）−２−（１−第３級ブトキシカルボニル
−１−メチルエトキシ）イミノ］アセトアミド］−３−
（１−ピリジニウム−メチル）−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（α−形）：実施例１記載の標品をメタノール50ml中０℃で20時
間、次いで−20℃で２時間攪拌する。固体物質を実施例
１記載の通り分離する。標記の化合物9gを結晶性形で得
る（＝理論値の67％）。

純度:98％；▲［α］²⁰ _D▼＝−35.6゜。

実施例4: （6R,7R）−７−［［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−（Ｚ）−２−（１−第３級ブトキシカルボニル
−１−メチルエトキシ）イミノ］アセトアミド］−３−
（１−ピリジニウム−メチル）−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（α−形）：反応を実施例１記載の通り実施するが、ジクロロメタ
ン70mlおよびジメチルスルフォキシド10mlの混合物中で
実施する。標記の化合物8gを結晶として得る（＝理論値
の60％）。

純度:95％；▲［α］²⁰ _D▼＝−35.8゜。

実施例5: （6R,7R）−７−［［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−（Ｚ）−２−（１−第３級ブトキシカルボニル
−１−メチルエトキシ）イミノ］アセトアミド］−３−
（１−ピリジニウム−メチル）−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（α−形）：２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）−２−
［（１−第３級ブトキシカルボニル−１−メチル−１−
メチルエトキシ）イミノ］チオ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾ
ール−２−イル−エステル2.4gおよび（6R,7R）−７−
アミノ−３−（１−ピリジニウムメチル）−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート・１水和物1.3gをジクロロメ
タン15mlおよびメタノール5mlの混合物中、０℃で６時
間攪拌する。固体物質を実施例１記載の通り分離する。
標記の化合物1.9gを結晶形で得る（＝理論値の75％）。

純度:98％；▲［α］²⁰ _D▼＝−36.5゜。

実施例6: （6R,7R）−７−［［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−（Ｚ）−２−（第３級ブトキシカルボニル−１
−メチルエトキシ）イミノ］アセトアミド］−３−（１
−ピリジニウム−メチル）−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（α−形）：２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）−２−
［（１−第３級ブトキシカルボニル−１−メチルエトキ
シ）イミノ］チオ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イ
ル−エステル19.1g、（6R,7R）−７−アミノ−３−（１
−（１−ピリジニウムメチル）−３−セフェム−４−カ
ルボン酸・ヨウ化物・一水化物14.6gおよびトリエチル
アミン5.6mlをジクロロメタン142.5mlおよびメタノール
7.5mlの混合物中、０℃で24時間攪拌する。固体物質を
濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、室温で真空乾燥す
る。標記の化合物16.0gを結晶形で得る（＝理論値の79.
6％）。純度:97％；▲［α］²⁰ _D▼＝−36.7゜。

実施例7: （6R,7R）−７−［［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−（Ｚ）−２−（１−第３級ブトキシカルボニル
−１−メチルエトキシ）イミノ］アセトアミド］−３−
（１−ピリジニウムメチル）−３−セフェム−４−カル
ボキシレート（β−形）：（6R,7R）−７−［［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−（Ｚ）−２−（１−第３級ブトキシカルボニル
−１−メチルエトキシ）イミノ］アセトアミド］−３−
（１−ピリジニウム−メチル）−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（α−形）40gを水400mlに溶解する。こ
の溶液にβ−形の結晶を注入する。その際無色の結晶性
沈澱物を生成する。約＋４℃に冷却後、結晶を分離し、
水で洗浄および乾燥後、β−形27gを得る。

実施例8: （6R,7R）−７−［［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−（Ｚ）−２−（１−第３級ブトキシカルボニル
−１−メチルエトキシ）イミノ］アセトアミド］−３−
（１−ピリジニウム−メチル）−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（β−形）：２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）−２−
［１−第３級ブトキシカルボニル−１−メチルエトキ
シ）イミノ］チオ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イ
ル−エステル24g、（6R,7R）−７−アミノ−３−（１−
ピリジニウムメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸
・クロリド15.4gおよびトリエチルアミン7.6mlをジクロ
ロメタン150mlおよびメタノール5mlの混合物中で、０℃
で20時間攪拌する。次に、水100mlおよび濃塩酸20mlを
反応混合物に添加し、相を分離する。冷水相を濾過し、
次に溶液のpH値を3N水酸化ナトリウムで4.8−5.0に調節
する。その際温度は20−22℃に上昇し、標記の化合物が
晶出する。２時間約４℃で冷却後、結晶を濾過し、少量
の冷水で洗浄し、真空乾燥後、標記の化合物16gをβ−
形で得る。

実施例9: （6R,7R）−７−［［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−（Ｚ）−２−（１−第３級ブトキシカルボニル
−１−メチルエトキシ）イミノ］アセトアミド］−３−
（１−ピリジニウム−メチル）−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（β−形）：（6R,7R）−７−［［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−（Ｚ）−２−（１−第３級ブトキシカルボニル
−１−メチルエトキシ）イミノ］アセトアミド］−３−
（１−ピリジニウム−メチル）−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（α−形;85％）70gを濃塩酸25mlおよび
氷水500mlの混合物に添加する。約pH1.5の透明な溶液を
得る。pH値を次に2N水酸化ナトリウムで4.8−5.0に調節
し、温度は18−22℃に上昇する。標記の化合物は無色の
沈澱物の形で晶出する。ついで冷却は＋４℃で２時間行
ない、次に結晶を分離し、冷水で洗浄し、湿ったケーキ
を45−50℃の空気により、流動床上で乾燥する。この方
法で、β−形の高純度（98％）で含水量8.6％の標記
の化合物52gを得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者バイト、ベルナーオーストリア国アー―6330 クフスタイン、カイゼルイエーゲルストラッセ 27 番

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】Ｘ線スペクトル α（Å）Ｉ 17.0 ｗ 15.5 ｍ 5.9 ｗ 5.0 ｗ 4.15 ｗｗ＝低位 3.84 ｗｍ＝中位 3.3 ｗを有している式で示される（6R,7R）−７−［［２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−（Ｚ）−２−（１−第３級ブトキシカ
ルボニル−１−メチルエトキシ）−イミノ］アセトアミ
ド］−３−（１−ピリジニウムメチル）−３−セフェム
−４−カルボキシレートの新規結晶性、安定形（α−
形）。
【請求項２】式で示される化合物のシン形を式［ここで、HXは有機または無機酸を意味し、LMは水また
は有機溶媒を意味し、ｎおよびｍは０、１または２であ
る。］で示される化合物と所望により塩基を加えて反応させる
ことにより、式で示される（6R,7R）−７−［［［［２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−（Ｚ）−２−（１−第３級ブトキ
シカルボニル−１−メチルエトキシ）イミノ］アセトア
ミド］−３−（１−ピリジニウムメチル）−３−セフェ
ム−４−カルボキシレートを製造するにあたり、当該反
応を上記式（Ｉ）で示される化合物の溶解性が小さい溶
媒または溶媒混合物中で実施し、反応直後、Ｘ線スペク
トル α（Å）Ｉ 17.0 ｗ 15.5 ｍ 5.9 ｗ 5.0 ｗ 4.15 ｗｗ＝低位 3.84 ｗｍ＝中位 3.3 ｗを有している上記式（Ｉ）で示される化合物の新規結晶
性、安定形（α−形）を反応混合物から濾過することを
特徴とする方法。
【請求項３】用いる溶媒が、一方が低級脂肪族アルコー
ル、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシ
ド、他方が芳香族炭化水素、アセトンまたはアセトニト
リルの混合物であることを特徴とする請求の範囲２記載
の方法。
【請求項４】ジクロロメタンおよびメタノールの混合物
を用いることを特徴とする請求の範囲２記載の方法。