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Ceftazidime. Ceftazidime ist ein hochaktives Antibiotikum, welches durch seine breitgefächerte Wirkung gegen Mikroorganismen, speziell im gramnegativen Bereich, ausserordentliche Bedeutung erlangt hat und als parenterales Pharmazeutikum, vor allem im Hospitalbereich, benutzt wird, wobei auch seine Wirkung gegen Problemkeime, wie Pseudomonas, von Bedeutung ist.
Die Herstellung von Ceftazidime erfolgt überlicherweise über Zwischenstufen, die Schutzgruppen an der Aminogruppe des Thiazolrings, an der Carboxylgruppe in der Seitenkette und manchmal auch an der Carboxylgruppe des Thiazolidinrings enthalten. Diese Schutzgruppen werden in einem oder mehreren Reaktionsschritten abgespalten.
Die Verbindung der Formel (I) zeichnet sich unter diesen geschützten Ceftazidimezwischenstufen besonders aus, da bei ihrer Weiterverarbeitung zu Ceftazidime, z. B. durch saure Hydrolyse, als Nebenprodukt nur Isobuten entsteht und das Ceftazidime in hoher Reinheit und guter Ausbeute isoliert werden kann. In der AT-PS Nr. 381496 wird eine besonders einfache Methode zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) durch Umsetzung des aktivierten Thiolesters der Formel
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in der syn-Form mit der Verbindung der Formel
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beschrieben. Nach dem in dieser Patentschrift angegebenen Verfahren wird die Verbindung der Formel (I) jedoch nur in amorpher, schwer isolierbarer Form und schlechter Ausbeute erhalten.
In einer Verfahrensverbesserung wurde gefunden, dass bei Verwendung geeigneter Lösungsmittel die Verbindung der Formel (I) durch einfache Filtration aus dem Reaktionsgemisch in kristalliner Form und in guter Ausbeute und Reinheit isoliert werden kann, wobei die Nebenprodukte und Verunreinigungen in Lösung bleiben.
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phatische Carbonsäureester, z. B. Äthylacetat oder Butylacetat, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd und Gemische aus diesen Lösungsmitteln. Auch Gemische aus niederen Alkoholen, Dimethyl-
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formamid oder Dimethylsulfoxyd einerseits und aromatischen Kohlenwasserstoffen, z. B. Benzol, Toluol, Chlorbenzole, oder Aceton oder Acetonitril anderseits, können als Lösungsmittel verwendet werden.
Bevorzugte Lösungsmittel sind Mischungen aus Dichlormethan, Chloroform, Butylacetat, Äthylacetat oder Toluol einerseits und Methanol oder Dimethysulfoxyd anderseits. Die Mischverhältnisse bewegen sich in der Regel zwischen 20 : 1 und 1 : 20 und richten sich nach der Löslichkeit des Endproduktes.
Der aktivierte Thiolester der Formel (II) wird in bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit Bis- (benzothiazol-2-yl) disulfid und Triphenylphosphin hergestellt, wobei das Reaktionsgemisch ohne Isolierung des Thiolesters für die Umsetzung mit der Verbindung der Formel (lila) eingesetzt werden kann. Die Verwendung von isoliertem Thiolester gibt jedoch bessere Ausbeuten und reinere Produkte.
Die Verbindung der Formel (lIla) kann als inneres Salz oder als Additionssalz einer organischen oder anorganischen Säure eingesetzt werden. Auch Solvate dieser Verbindungen können
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Oxalat. Bei Verwendung von Säureadditionssalzen muss spätestens vor der Produktfiltration eine der Säure äquivalente Menge an Base (z. B. Triethylamin) zugegeben werden.
Die Verbindung der Formel (lIla) kann daher allgemein folgendermassen definiert werden :
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wobei HX eine organische oder anorganische Säure, LM Wasser oder ein organisches Lösungsmittel bedeuten und n und m für 0, 1 oder 2 stehen.
Die Reaktionstemperaturen liegen vorzugsweise zwischen 0 C und Raumtemperatur. Die Reaktion kann jedoch auch bei tieferen oder höheren Temperaturen durchgeführt werden, wobei aber mit längeren Reaktionszeiten bzw. verstärkten Nebenreaktionen gerechnet werden muss.
Die Filtration des Produktes wird normalerweise bei der gleichen Temperatur wie die Reaktion durchgeführt ; zur Erhöhung der Ausbeute oder zur Verbesserung der Produktreinheit kann die Filtration auch bei tieferer bzw. höherer Temperatur erfolgen. Aus den gleichen Gründen (Ausbeute, Reinheit) kann das Reaktionsgemisch vor der Filtration noch mit einem bereits verwendeten oder einem zusätzlichen Lösungsmittel verdünnt oder ein Teil des eingesetzten Lösungsmittels abdestilliert werden.
Wie schon erwähnt, wird so der Ceftazidime-t-butylester kristallin in Form von kleinen, unter dem Polyrisationsmikroskop doppelbrechenden Nadeln erhalten. Die Kristallinität des Produktes wurde durch Röntgenbeugungsmessung an einer Pulverprobe bestätigt : d (Ä) I
17, 0 w
15, 5 m
5, 9 w
5, 0 w
4, 15 w
3, 84 w
3, 3 w w = schwach m = mittel
Diese kristalline Form wird in der Folge als a-Form bezeichnet.
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Ein Nachteil der so erhältlichen a-Form ist deren relativ geringe Lagerstabilität. Lagert man z. B. dieses Produkt einige Tage bei Raumtemperatur (-25 C), so ist eine deutliche Zersetzung zu beobachten. Diese leichte Zersetzlichkeit (von deutlichem Geruch nach Pyridin begleitet) ist unerwünscht und führt neben Problemen bei der Trocknung auch zu Problemen und erhöhtem Aufwand bei der Lagerung und Weiterverarbeitung.
Erfindungsgemäss wurde nun gefunden, dass die Verbindung der Formel (I) auch in einer andern, wesentlich stabileren Form und höchster Reinheit (97%) erhalten werden kann. Diese
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Zwischenisolierung der a-Form, hergestellt werden. Die neue Modifikation liegt als kristallines Pulver vor, welches unter dem Polarisationsmikroskop als kleine doppelbrechende Nadel erscheint und dessen Röntgenspektrum sich charakteristisch von dem der a-Form unterscheidet : d (Ä) i
22, 0 m
10, 0 w
8, 5 m
7, 3 w
6, 7 m
5,9 md
5, 6 m
5, 3 wd
4, 2 w
3, 94 w
3, 82 w
3, 7 w
3, 3 w w : schwach m : mittel d :
diffus
Diese neue ss -Form der Verbindung der Formel (I) wird dem vorliegenden erfindungsgemässen Verfahren entsprechend aus wässeriger Phase gewonnen, wobei die wässerige Phase auch mit Wasser mischbare Lösungsmittel enthalten kann.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man die im Reaktionsgemisch in amorpher oder in a-Form enthaltene Verbindung der Formel (1) durch Extraktion mit Wasser bei einem PH-Wert unter 3, insbesondere bei PH 1, 0 bis 2, 0, in eine wässerige Phase überführt und aus dieser durch Einstellen des PH-Wertes in den Bereich des isoelektrischen Punktes der Verbindung der Formel (1) oder darüber, also auf den Bereich von 3, 5 bis 7, 5, insbesondere auf 4, 2 bis 5, 2, die Verbindung der Formel (I) in ss-Form zum Kristallisieren bringt. Die Verbindung der Formel (I) wird dabei in Form eines hochkristallinen, farblosen Niederschlages erhalten, welcher leicht durch Filtration isolierbar ist.
Man kann jedoch auch die isolierte Verbindung in amorpher oder in a-Form in Wasser - vorteilhafterweise in hochkonzentrierter Lösung - eventuell unter Zusatz einer Säure bis etwa PH 2, 0 oder darunter, lösen, dann die neue, kristalline ss-Form zum Auskristallisieren bringen, indem man den PH-Wert auf 3, 5 bis 7, 5, insbesondere auf 4, 2 bis 5, 2 einstellt, und erhält dadurch einen farblosen kristallinen Niederschlag, der sich leicht isolieren lässt und die neue ss-Form der Verbindung der Formel (I) in hoher Reinheit (98%) darstellt.
Geht man, wie beschrieben, von der amophen bzw. der isolierten a-Form aus, so ist das Einstellen des PH-Wertes auf unter 3, 0 nicht unbedingt nötig, da sich die a-Form auch im Neutralbereich bzw. bei PH-Werten zwischen 3, 5 und 7, 5 gut in Wasser löst, doch kann es beim Lösen vorkommen, dass die neue ss -Form der Verbindung der Formel (I) bereits auszukristallisieren be-
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ginnt, bevor noch alle a -Formen in Lösung gegangen sind. Dies tritt speziell beim Arbeiten in höher konzentrierten Lösungen ( > 10%) bei Verwendung von reinem Wasser ohne Lösungsmittelzusatz auf.
Prinzipiell ist es nicht nötig, dass alle a-Form in Lösung gebracht wurde, bevor die neue ss-Form ausfällt, da auch beim Nichterreichen einer zwischenzeitlich klaren Lösung sich in der vorhandenen Suspension (bereits ausgefallene neue ss-Form vorhanden) das Startmaterial völlig löst und in die neue ss-Form umwandelt.
Zwecks besserer Übersichtlichkeit, speziell in grösserem Massstab, und um eine stabile klare Lösung (für eventuelle Filtration von Fremdkörpern oder nach Zusatz von Hilfsstoffen wie Aktivkohle usw. zu Reinigungszwecken) zu erhalten, ist jedoch die Herstellung einer klaren beständigen Lösung (ohne das Auskristallisieren der neuen ss-Form erwarten zu müssen) erstrebenswert. Dies kann durch Zusatz einer Säure erreicht werden, wobei günstigerweise mindestens 1 Äquivalent Säure verwendet wird, wodurch die Verbindung der Formel (I) als Säure-Addukt (Salz) in Lösung
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kann.
Als Säure - sowohl beim Isolieren aus dem Reaktionsgemisch, wie auch für die Herstellung der neuen ss-Form durch Umwandlung aus der isolierten a-Form können alle herkömmlichen anorganischen und organischen Säuren verwendet werden, vor allem Schwefelsäure und Salzsäure, insbesondere geeignet ist Salzsäure.
In den folgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in C.
Beispiel 1 : (6R, 7R)-7- { [2- (2-Amino-4-thiazolyl)- (Z)-2- (l-tert. butoxycarbonyl-l-methyläthoxy)-
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löst. Man beimpft mit Kristallen der ss-Form, wodurch sich ein farbloser kristalliner Niederschlag bildet. Nach Kühlung auf etwa +40 werden die Kristalle isoliert und man erhält nach Waschen mit Wasser und Trocknung 27 g der ss-Form.
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:re. Chlorid und 7, 6 ml Triethylamin werden in einem Gemisch aus 150 ml Dichlormethan und 5 ml Methanol bei 0 20 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 100 ml Wasser und 20 ml HCI konz. versetzt und die Phasen getrennt. Die kalte wässerige Phase wird filtriert und dann der PH-Wert der Lösung mit 3 N NaOH auf 4, 8 bis 5, 0 gestellt, wobei die Temperatur auf 20 bis 220 ansteigt und die Titelverbindung auskristallisiert.
Nach Abkühlung auf etwa 40 für 2 h filtriert man die Kristalle ab, wäscht mit wenig kaltem Wasser und erhält nach Trocknung im Vakuum 16 g der Titelverbindung in der ss-Form.
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Mischung von 25 ml HC1 konz. und 500 ml Eiswasser eingetragen. Man erhält eine klare Lösung von etwa PH 1, 5. Es wird nun mit 2 N NaOH der PH-Wert auf 4, 8 bis 5, 0 eingestellt und dabei die Temperatur auf 18 bis 220 erhöht. Dabei kristallisiert die Titelverbindung in Form eines farblosen Niederschlages aus.
Es wird anschliessend 2 h auf +4 gekühlt und dann die Kristalle isoliert, mit kaltem Wasser (100 ml) gewaschen und der wasserfeuchte Kuchen in der Wirbelschicht mit Luft von 45 bis 500 getrocknet. Man erhält auf diese Weise 52 g hochreiner (98%) Titelverbindung der ss-Form mit einem H20-Gehalt von 8, 6%.
Die als Ausgangsprodukt verwendete a-Form kann folgendermassen erhalten werden :
12 g 2- (2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-[(1-tert.butoxycarbonyl-1-methyläthoxy)imino]thioessigsäu-
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re-S-benzothiazol-2-yl-ester 7, 7 g (6R, 7R)-7-Amino-3- (l-pyridiniummethyl)-3-cephem-4-carbon- säure. Chlorid und 3, 8 ml Triethylamin werden in einem Gemisch aus 75 ml Dichlormethan und 5 ml Methanol 10 h bei O'gerührt. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Dichlormethan gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet. Man erhält 10, 5 g der Titelverbindung in Form eines farblosen Kristallpulvers.
PATENTANSPRÜCHE :
Verfahren zur Herstellung einer neuen kristallinen, stabilen Form des syn-Isomeren des
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