AT387779B

AT387779B - Verfahren zur herstellung einer neuen kristallinen, stabilen form des syn-isomeren des (6r,7r)-7-((2-(2-amino-4-thiazolyl)-(z)-2-(1-te t.butoxycarbonyl-1-methylethoxy)imino)acetamido -3- (1-pyridiniummethyl)-3-cephem-4-carboxylats

Info

Publication number: AT387779B
Application number: AT0242786A
Authority: AT
Inventors: W Dr Veit; K Dr Wessely
Original assignee: Biochemie Gmbh
Priority date: 1986-09-10
Filing date: 1986-09-10
Publication date: 1989-03-10
Also published as: ATA242786A

Description


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 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 
Die Verbindung der Formel (I) ist ein Zwischenprodukt für die Herstellung von Ceftazidime. 



  Ceftazidime ist ein hochaktives Antibiotikum, welches durch sein breites Wirkungsspektrum gegen Mikroorganismen, speziell im gramnegativen Bereich, ausserordentliche Bedeutung erlangt hat und als parenterales Präparat, vor allem im Hospitalbereich, benutzt wird, wobei vor allem seine Wirkung gegen Problemkeime, wie Pseudomonas, von Bedeutung ist. 



   Die Herstellung von Ceftazidime erfolgt üblicherweise über Zwischenstufen, die Schutzgruppen an der Aminogruppe des Thiazolrings, an der Carboxylgruppe in der Seitenkette und manchmal auch an der Carboxylgruppe des Thiazolidinrings enthalten. Diese Schutzgruppen werden in einem oder mehreren Reaktionsschritten abgespalten. 



   Die Verbindung der Formel (I) zeichnet sich unter diesen geschützten Ceftazidimezwischenstufen besonders aus, da bei ihrer Weiterverarbeitung zu Ceftazidime,   z. B.   durch saure Hydrolyse, als Nebenprodukt nur Isobuten entsteht und das Ceftazidime in hoher Reinheit und unter Ausbeute isoliert werden kann. In der AT-PS Nr. 381496 wird eine beonders einfache Methode zur Herstellung der Verbindung der Formel   (I)   durch Umsetzung des aktivierten Thiolesters der Formel 
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 in der syn-Form mit der Verbindung der Formel 
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 beschrieben. Nach dem in dieser Patentschrift angegebenen Verfahren, wird die Verbindung der Formel (I) jedoch nur in amorpher, schwer isolierbarer Form und schlechter Ausbeute erhalten. 



   Es wurde nun gefunden, dass bei Verwendung geeigneter Lösungsmittel die Verbindung der Formel (I) durch einfache Filtration aus dem Reaktionsgemisch in kristalliner Form und in guter Ausbeute und Reinheit isoliert werden kann, wobei die Nebenprodukte und Verunreinigungen in Lösung bleiben. 
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 Gemische aus diesen Lösungsmitteln. Auch Gemische aus niederen Alkoholen, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd einerseits und aromatischen Kohlenwasserstoffen, z. B. Benzol, Toluol, Chlorbenzole, 

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 oder Aceton oder Acetonitril anderseits, können als Lösungsmittel verwendet werden. Bevorzugte Lösungsmittel sind Mischungen aus Dichlormethan, Chloroform, Butylacetat, Äthylacetat oder Toluol einerseits und Methanol oder Dimethylsulfoxyd anderseits.

   Die Mischverhältnisse bewegen sich in der Regel zwischen   20 : 1   und 1 : 20 und richten sich nach der Löslichkeit des Endproduktes. 



   Der aktivierte Thiolester der Formel (II) wird in bekannter Weise,   z. B.   durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit   Bis- (benzothiazol-2-yl) disulfid   und Triphenylphosphin hergestellt, wobei das Reaktionsgemisch ohne Isolierung des Thiolesters für die Umsetzung mit der Verbindung der Formel   (lila)   eingesetzt werden kann. Die Verwendung von isoliertem Thiolester gibt jedoch bessere Ausbeuten und reinere Produkte. 



   Die Verbindung der Formel   (lila)   kann als inneres Salz oder als Additionssalz einer organischen oder anorganischen Säure eingesetzt werden. Auch Solvate dieser Verbindungen können verwendet werden. Beispiele für verwendete Formen der Verbindung der Formel   (lila)   sind das Monohydrat,   Monohydrochlorid.   Monohydrat,   Monohydrojodid.   Monohydrat, Dihydrochlorid. Dihydrat und Oxalat. Bei Verwendung von Säureadditionssalzen muss spätestens vor der Produktfiltration eine der Säure äquivalente Menge an Base   (z. B.   Triäthylamin) zugegeben werden. 



   Die Verbindung der Formel   (lila)   kann daher allgemein folgendermassen definiert werden : 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 
<tb> 
<tb> 



  1d <SEP> (Ä) <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 17, <SEP> 0 <SEP> w
<tb> 15, <SEP> 5 <SEP> m
<tb> 5, <SEP> 9 <SEP> w
<tb> 5, <SEP> 0 <SEP> w
<tb> 4,15 <SEP> w
<tb> 3, <SEP> 84 <SEP> w
<tb> 3, <SEP> 3 <SEP> w
<tb> w <SEP> = <SEP> schwach
<tb> m <SEP> = <SEP> mittel <SEP> 
<tb> 
 

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In den folgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die 
 EMI3.1 
 : 11 g/100 ml gemessen. 



   Die Identität der Produkte wurde durch NMR   überprüft: H-NMR   (90 MHz,   DMSO-dg/DO/DCL) :     8, 1   bis 9, 1 (5H, Pyridinium) ; 7, 15 (lH, s, Thiazol) ; 5, 92 (lH, d, J = 5 Hz, H2); 5,6 (2H,   CH2-N) ;     5, 32 (1H,   d, J = 5 Hz,   Ho) ; 3, 6   (2H, S-CH2) ; 1, 55 (6H, s,   C (CH3) 2) ; 1, 40   (9H,   C (CHg) g).   
 EMI3.2 
 : (6R, 7R)-7i [2- (2-Amino-4-thiazolyl)- (Z)-2- (1-tert. butoxycarbonyl-i-methyläthoxy)-säure. Chlorid. Monohydrat und 3, 8 m Triäthylamin werden in einem Gemisch aus 75 ml Dichlormethan und 5 ml Methanol 10 h bei   0'gerührt.   Der Feststoff wird abfiltriert, mit Dichlormethan gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet.

   Man erhält 10, 5 g der Titelverbindung in 
 EMI3.3 
 
Ein Ansatz nach Beispiel 1 wird in 80 m Dichlormethan 4 h bei Raumtemperatur gerührt. 



  Die Reaktionssuspension wird auf   400 erwärmt   und der Feststoff abfiltriert. Man erhält 10 g der 
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Ein Ansatz nach Beispiel 1 wird in 50 ml Methanol 20 h bei 0  und dann 2 h   bei -200 ge-   rührt. Der Feststoff wird wie in Beispiel 1 isoliert. Man erhält 9 g der Titelverbindung (= 67% 
 EMI3.5 
 
Th.)2, 4 g 2- (2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-[(1-tert.-butoxycarbonyl-1-methyläthoxy)imino] thioessigsäure-S-benzothiazol-2-ylester und 1, 3 g   (6R, 7R)-7-Amino-3- (l-pyridiniummethyl) 3-cephem-4-car-   boxylat. Monohydrat werden in einem Gemisch aus 15 ml Dichlormethan und 5 m Methanol 6 h bei   0'gerührt.   Der Feststoff wird wie in Beispiel 1 isoliert. Man erhält 1, 9 g der Titelverbindung 
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Claims

75%19, 1 g 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-[(1-tert.butoxycarbonyl-1-methyläthoxy)imino]thioessigsäure-S-benzothiazol-2-ylester, 14, 6 g (6R,7R)-7-Amino-3-(1-pyridiniummethyl)-3-cephem-4-carbonsäure. Jodid. Monohydrat und 5, 6 ml Triäthalamin werden in einem Gemisch aus 142, 5 ml Dichlormethan und 7, 5 ml Methanol 24 h bei 0'gerührt. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Dichlormethan gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet.

Man erhält 16, 0 g der Titelverbindung EMI3.7 <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 durch Umsetzung der Verbindung der Formel EMI4.2 in der syn-Formel mit einer Verbindung der Formel EMI4.3 wobei HX eine anorganische oder organische Säure bedeutet, LM für Wasser oder ein organisches Lösungsmittel steht und n und m für 0, 1 bis 2 stehen, gegebenenfalls unter Zusatz einer Base, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchführt, in dem die Verbindung der Formel (1) schwer löslich ist, beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, niedere aliphatische Carbonsäureester, niedere aliphatische Alkohole, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd oder Gemische dieser Lösungsmittel, und man die Verbindung der Formel (I) unmittelbar nach erfolgter Umsetzung aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Gemische aus niederen aliphatischen Alkoholen, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd einerseits und aromatischen Kohlenwasserstoffen, Aceton oder Acetonitril anderseits verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Gemische aus Dichlormethan und Methanol verwendet.