PL172835B1 - Chlorowodorek kwasu 7- ß -[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-tiometylotio-3 -cefemo-4-karboksylowego oraz sposób jego wytwarzania, krystaliczny wodzian chlorowodorku kwasu 7- ß -(Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-tiometylotio-3-ce- femo-4-karboksylowego oraz sposób jego wytwarzania PL PL PL PL PL - Google Patents

Chlorowodorek kwasu 7- ß -[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-tiometylotio-3 -cefemo-4-karboksylowego oraz sposób jego wytwarzania, krystaliczny wodzian chlorowodorku kwasu 7- ß -(Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-tiometylotio-3-ce- femo-4-karboksylowego oraz sposób jego wytwarzania PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL172835B1
PL172835B1 PL93299870A PL29987093A PL172835B1 PL 172835 B1 PL172835 B1 PL 172835B1 PL 93299870 A PL93299870 A PL 93299870A PL 29987093 A PL29987093 A PL 29987093A PL 172835 B1 PL172835 B1 PL 172835B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
hydrochloride
crystalline
triazol
amino
hydrate
Prior art date
Application number
PL93299870A
Other languages
English (en)
Other versions
PL299870A1 (en
Inventor
Hisanori Takahashi
Yutaka Ide
Original Assignee
Shionogi & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi & Co filed Critical Shionogi & Co
Publication of PL299870A1 publication Critical patent/PL299870A1/xx
Publication of PL172835B1 publication Critical patent/PL172835B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1 . Chlorowodorek kwasu 7- ß-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydroksyiminoacetamido]- 3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-tiometylotio-3-cefemo-4-karboksylowego. 2. Krystaliczny wodzian chlorowodorku kwasu 7- ß-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydro- ksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-tiometylotio-3-cefemo-4-karboksylowego, znamienny tym, ze wykazuje ponizszy wzór dyfrakcji promieni X ( tabela). PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są chlorowodorek kwasu 7-β-[(Z)-2-(23amino34-tiazolilo)-23 hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-ttometylotio-3-cefemo34-karboksylo3 wego, krystaliczny wodzian chlorowodorku kwasu 7-β3[(Z)-2-(2-amino-43tia/olllo)323hydroksyiminoacetumido]-3-(J ,2,3-tna/Ol-4-ilo)-tiometylotio-3-cefemo-4-karboksylowegooraz sposób wytwarzania tych związków. Te nowe trtazoltlotiometylotiolowe pochodne cefalosporyny wykazują silną aktywność antybiotykową, małą toksyczność, a także stabilność farmaceutyczną.
Autorzy niniejszego wynalazku opracowali i ujawnili skuteczne doustnie pochodne cefalosporyny posiadające w pozycji 3 rdzenia cefemowego boczny łańcuch tioalkilotiolowy podstawiony grupą heterocykliczną, (patrz publikacja europejskiego zgłoszenia patentowego numer 0 467 647 A2). Wśród tych związków abtybiotykowych, związek posiadający boczny łańcuch tioalkilotiolowy podstawiony grupą 1,2,3-triazolilow'ątj. kwas7-e-[(Z)-2-(2-arnino-4-tiazolilo)23hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-trlazol34-ilo)-tiometylotio-3-cefemo-4-karboksy3 lowy o wzorze przedstawionym na rysunku (w dalszym ciągu niniejszego opisu określany jako S-1090), który otrzymano jako proszek o barwie bladotżółtawej, wykazuje bardzo silną aktywność przeciwbakteryjną i przypuszcza się, że będzie obiecującym kandydatem na składnik aktywny preparatów antybiotykowych.
S-1090, jednakże, nie był wystarczająco stabilny, aby nadawać mu postać kompozycji leczniczej. Niestabilność S-1090 przypisuje się jego poniższym właściwościom.
a) S-1090 zawiera na ogół, wodę z powodu właściwości higroskopijnych. Problem polega na tym, że zawartość wody ma tendencję do zmieniania się podczas procesu produkcji, takiego jak proszkowanie, nadawanie postaci i podobne, czemu towarzyszy zróżnicowanie zawartości składnika aktywnego w kompozycjach farmaceutycznych zawierających S-1090. Może to stwarzać problem z kontrolowaniem jakości i powodować, że produkt jest niepewny pod względem utrzymania jakości, zawartości składnika aktywnego i skuteczności produktów.
b) S-1090 wytworzony zwykłą metodą jest amorficznym proszkiem i nie jest wystarczająco rozpuszczalny w wodzie, aby można go było z niej rekrystalizować, co stwarza trudności z usunięciem zanieczyszczeń znajdujących się w amorficznym proszku S-1090.
c) Nawet wysuszony S-1090 zawiera pozostałości rozpuszczalnika, które są trudne do usunięcia do poziomu dopuszczalnego farmaceutycznie.
Autorzy niniejszego wynalazku przeprowadzili intensywne badania, aby otrzymać klinicznie korzystne pochodne S3l090, które byłyby stabilne farmaceutycznie i zawierały tylko niewielkie lub śladowe ilości zanieczyszczającego rozpuszczalnika i stwierdzili, że chlorowodorek 8-1090 i jego krystaliczny wodzian mają pożądane właściwości, takie jak niska toksyczność, wysoka rozpuszczalność w wodzie, stabilność farmaceutyczna i silna aktywność przeciwbakteryj n a.
172 835
A zatem, niniejszy wynalazek dostarcza S-1090 i jego krystaliczny wodzian. Ten ostatni wykazuje wzór dyfrakcji X, jak przedstawiono poniżej i na dołącznej Figurze 1 oraz krzywą różnicowego skanowania kalorytmetrycznego, jak przedstawiono na dołączonej Figurze 2.
Tabela
20 intensywność 20 intensywność
6,24 164 29,08 179
10,50 117 29,50 104
10,94 1549 30,30 269
12,22 997 30,50 405
12,54 687 30,74 271
14,10 1057 31,04 74
16,38 209 31,80 317
17,90 155 31,92 347
18,74 381 32,56 58
1 8,94 462 32,98 105
20,04 160 33,36 458
20,74 217 33,76 231
21,12 2052 34,44 99
21,36 478 35,52 119
21,68 315 35,80 188
22,04 84 37,38 187
22,54 57 37,70 127
23,16 1461 38,44 150
23,74 379 39,20 133
24,32 432 39,96 214
24,54 504 43,06 22 2
25,30 259 44,24 104
25,94 521 45,02 81
26,14 947 45,38 68
26,44 422 45,68 94
27,46 362 47,20 63
28,02 204 48,18 65
28,20 253 55,54 67
Warunki pomiaru: rurka; Cu; napięcie, 40 kV; natężenie, 20 mA; kąt próbkowania, 0,02°
W danych dotyczących dyfrakcji promieni X, wartość 20 różni się w zależności od struktury sieci krystalicznej, a intensywność piku różni się w zależności od kierunku, w którym kryształ tworzył się i szybkości krystalizacji. Dobrze wiadomo w nauce, że zróżnicowanie tylko intensywności nie oznacza zmiany struktury sieci krystalicznej.
Krystaliczny wodzian chlorowodorku S-1090 według wynalazku stabilnie utrzymuje przyłączoną wodę, wykazując zawartość wody odpowiadającą od 1 do 2 wodzianów w szerokim zakresie warunków suszenia, jak wykazano w poniższym przykładzie XVII. Zazwyczaj, utrzymuje on stabilność w postaci krystalicznych wodzianów wykazujących zawartość wody w ilości odpowiadającej stopniowi uwodnienia od około 1,1 do około 1,3. Chociaż można go pozbawić przyłączonej wody i przekształcić, po suszeniu w warunkach niskiej wilgotności i/lub wysokiej temperatury, w bezwodną postać krystaliczną, to jeśli wystawi się powstałe bezwodne kryształy na działanie silnej wilgotności, gwałtownie pochłaniają wodę do osiągnięcia postaci stabilnego wodzianu o zawartości wody w ilości odpowiadającej stopniowi uwodnienia od około 1,2 do 1,3, bądź w pewnych warunkach nawet 1,8, nawet jeśli umieszczono je w atmosferze.
Specjaliści w tej dziedzinie uważają, że pozycją w pierścieniu triazolilowym, w której grupa triazolilowa, część łańcucha bocznego w pozycji 3, wiąże atom siarki jest pozycja 4 lub 5, w zależności od pozycji atomu wodoru w pierścieniu 1, że proporcja pozycji wiązania atomu
172 835 wodoru w pierścieniu pozostaje pod wpływem nieznacznego zróżnicowania warunków i jest zmienna. A zatem, dla celów niniejszego, tu ujawnionego wynalazku, obejmuje on chlorowodorek S-1090 lub jego krystaliczny wodzian w formie, w której podstawnik triazolilowy wiąże atom siarki w pozycji 4 lub pozycji 5 pierścienia triazolilowego.
Figura 1 przedstawia krzywą dyfrakcji promieni X krystalicznego wodzianu chlorowodorku S-1090, gdzie na osi rzędnych wykreślono intensywność jako liczbę zliczeń, a wartość 20 na osi odciętych. Warunki pomiaru są następujące: rurka, Cu; napięcie, 40 kV; natężenie, 20 mA; kąt próbkowania 0,02°.
Figura 2 przedstawia różnicowania skanowania kalorymetrycznego krystalicznego wodzianu chlorowodorku S-1090, gdzie na osi rzędnych wykreślono przepływ ciepła w miliwatach (mW), a temperaturę na osi odciętych. Fig. 2 wskazuje, że absorpcja ciepła występuje w temperaturze około 70°C - około 120°C, z maksimum w temperaturze około 105°C, prawdopodobnie dzięki ciepłu parowania wody zawartej w krystalicznym wodzianie według wynalazku.
Krystaliczny produkt wodzianu chlorowodorku S-1090 według wynalazku jest szczególnie użyteczny w zastosowaniach leczniczych, ponieważ zawiera on jedynie farmaceutycznie dopuszczalną ilość rozpuszczalnika i jest mało toksyczny, a także stabilny pod względem jakości.
Procedury przygotowywania chlorowodorku S-1090 lub jego krystalicznego wodzianu zostaną tu dalej szczegółowo opisane, co w żaden sposób nie ogranicza zakresu wynalazku.
Związek wyjściowy, kwas 7-p-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydroksyiminoacetamido]3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-tiometylotio-3-cefemo-4-karboksylowy, można przygotować wykorzystując jakąkolwiek ze znanych metod stosowanych w chemii cefalosporyn, na przykład, przez zobojętnienie soli sodowej S-1090, jak opisano w opisie EP 467 647.
Chlorowodorek S-1090 można przygotować w sposób konwencjonalny, tak jak przez reakcję S-1090 z kwasem chlorowodorowym. Krystaliczny wodzian chlorowodorku S-1090 można przygotować przez krystalizację S-1090 z roztworu wodnego, któremu nadano kwaśny odczyn kwasem chlorowodorowym zgodnie z metodą według niniejszego wynalazku.
Na S-1090, uprzednio przygotowany jakąkolwiek z odpowiednich metod, działa się kwasem chlorowodorowym, korzystnie w ilości i lub więcej równoważników, jeszcze korzystniej w ilości wystarczającej do doprowadzenie pH do około 0,1 do 5, w temperaturze około 0 do 50°C, korzystnie około 5 do 30°C w ciągu około 1 do 60 minut, korzystnie około 10 do 30 minut, do otrzymania chlorowodorku S-1090.
Krystaliczny wodzian chlorowodorku S-1090 można przygotować przez krystalizację S-1090 z wodnego roztworu lub zawiesiny, którym nadano kwaśny odczyn kwasem chlorowodorowym, korzystnie po zaszczepieniu kryształów: nieoczyszczonego chlorowodorku S-1090. Krystalizację można dogodnie przeprowadzić w obecności nieco wyższego stężenia kwasu chlorowodorowego. Szczegółowo, pH roztworu lub zawiesiny, może wynosić korzystnie około -1 do około 5, korzystniej około 0 do około 3. Chociaż krystalizację można przeprowadzić w wodzie jako jedynym rozpuszczalniku, to w pewnych przypadkach może być korzystna mieszanina wody i jednego lub innych rozpuszczalników organicznych. Taki rozpuszczalnik użyteczny w niniejszej metodzie można wybrać spośród typowych rozpuszczalników przemysłowych, na przykład niższych alkoholi, ketonów, nitryli, estrów i podobnych.
Krystalizację przeprowadza się na ogół, w temperaturze od około 0 do około 90°C, korzystnie od około 30 do około 50°C. W tych warunkach, krystaliczne produkty wytrącają się w czasie około 10 minut do około 20 godzin, korzystnie około 1 do około 6 godzin, chociaż czas wymagany do zakończenia wytrącania różni się w zależności od składników rozpuszczalnika.
Otrzymany chlorowodorek S-1090 lub jego krystaliczny wodzian można suszyć stosując konwencjonalne warunki takie jak temperatura: podwyższona, pokojowa lub obniżona; ciśnienie: podwyższone, atmosferyczne lub obniżone; powietrze, przy czym rzeczone powietrze może być ewentualnie ogrzane; czynnik suszący do usunięcia wilgotności; i/lub suszenie fluidyzacyjne. Należy zauważyć, że w przypadku produktu krystalicznego wodzianu, muszą być wybrane odpowiednie warunki suszenia, aby nie utracił on cząsteczki wody. Jak stwierdzono powyżej, bezwodny chlorowodorek S-1090 można przeprowadzić w produkt krystalicznego wodzianu przez reabsorpcję wody poprzez umieszczenie w odpowiednich
172 835 warunkach podwyższonej wilgotności, na przykład w temperaturze pomiędzy około 10 a 30°C i wilgotności pomiędzy 50 a 90% przez okres wystarczający do zajścia reabsorpcji wody.
Powstały chlorowodorek S-1090 lub krystaliczny wodzian chlorowodorku S-1090 utrzymuje przyłączoną wodę w różnych warunkach przedstawionych poniżej w Tabeli, co wskazuje, że pochodne S-1090 według wynalazku są wystarczająco stabilne do nadawania im postaci kompozycji farmaceutycznej i pewnej jakości produktu finalnego.
Kiedy chlorowodorek S-1090 lub jego krystaliczny wodzian podaje się osobnikowi, może on ulec przekształceniu w tą samą aktywną postać, jak oryginalny S-1090 in vivo i przejawia silną aktywność przeciwbakteryjną, jak wykazano doświadczenie w opisie EP 467 647. A zatem, w testach in vitro okazało się, że S-1090 jest skuteczny wobec bakterii Gram-dodatnich, na przykład, Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes, jak również bakterii Gram-ujemnych, na przykład, Escherichia coli, Enterobacter cloacar, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Proteus mirabillis, Serratia marcescens, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae i Morgania morganii. S-1090 jest szczególnie skuteczny wobec bakterii Gram-ujemnych, jeśli ocenia się go wobec Escherichia coli 7437 i Enterobacter cloacae SR233.
Stopień wchłaniania in vivo S-1090 po podaniu oceniono przez doustne podanie myszom i mierzenie poziomu we krwi. Wyniki wykazały wysoki poziom we krwi S-1090 po podaniu doustnym, wskazując na znakomity stopień wchłaniania. Zatem, chlorowodorek S-1090' i krystaliczny wodzian chlorowodorku S-1090 według wynalazku muszą posiadać silną aktywność przeciwbakteryjną i być użyteczne po podaniu doustnym. A zatem, dzięki wynalazkowi można zwalczać bakterie przez zapewnienie kontaktu bakterii ze skuteczną ilością chlorowodorku S-1090 lub jego krystalicznego wodzianu.
Związki według wynalazku znajdują także zastosowanie w leczeniu infekcji bakteryjnych u ludzi i zwierząt lub zwalczania bakterii na wyrobach nietrwałych lub w środkach dezynfekcyjnych, który obejmuje stosowanie skutecznej ilości wodzianu chlorowodorku S-1090 lub jego krystalicznego wodzianu.
Do podawania doustnego, chlorowodorki S-1090 i jego krystalicznemu wodzianowi, wraz z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami, rozcieńczalnikami i zaróbkami, nadaje się postać standardowych preparatów takich jak kapsułki, tabletki, granule, proszki i zawiesiny. Do podawania pozajelitowego, chlorowodorki S-1090 i jego krystalicznemu wodzianowi nadaje się postać roztworów lub zawiesin do iniekcji podskórnych, domięśniowych, dożylnych lub dootrzewnowych. Ponadto, związkowi według wynalazku można nadać postać maści, czopków, płynów do wcierania i podobnych. Odpowiednia dzienna dawka chlorowodorku S-1090 lub jego krystalicznego wodzianu może być pomiędzy około 10 mg a około 4000 mg, korzystnie 100 mg a około 2000 mg przy podawaniu doustnym, i około 10 mg a około 4000 mg, korzystnie około 50 mg a około 2000 mg przy podaniu pozajelitowym.
Wynalazek ilustrują przykłady I - XVII, a przykład XVIII ilustruje wytwarzanie estru difenylometylowego kwasu 7p-[(Z)-2-(2-t-butoksykarbonyloamino-4-tiazolilo)-2-tritylok syiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-tiometylotio-3-cefemo-4-karboksylowego.
Wszystkie krystaliczne wodziany chlorowodorku S-1090, przygotowane w poniższych przykładach wykazują te same wzory dyfrakcji promieni X i krzywe różnicowe skanowania kalorymetrycznego, jak te przedstawione, odpowiednio, na Figurach 1i 2 na podstawie tej samej struktury krystalicznej.
Przykład I. Chlorowodorek S-1090.
1) Chlorowodorek S-1090.
Ester difenylometylowy kwasu 7e-[(Z)-2-(2-t-butoksykarbonyloamino-4-tiazolilo)-2-tri tyloksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-tiometylotio-3-cefemo-4-karboksylowego (26,0 g) zawieszono, mieszając, w mieszaninie 270 ml dichlorometanu i 51 ml anizolu. Do zawiesiny dodano kroplami roztwór 17,0 g chlorku glinowego w 60 ml anizolu w temperaturze 0 - 5°C i mieszaninę mieszano w ciągu 1 godziny 50 minut. Mieszaninę reakcyjną zawierającą powstały S-1090 wlano, mieszając, do mieszaniny 220 ml metanolu, 114 ml wody i 29,8 g 36% kwasu chlorowodorowego w temperaturze 0° - 15°C. Zebrano warstwę wodną zawierającą powstały chlorowodorek S-1090 i przemyto dwukrotnie 100 ml dichlorometanu. Roztwór zaszczepiono 30 mg kryształów nieoczyszczonego chlorowodorku S-1090, mieszano w ciągu
172 835
1,5 godziny w temperaturze 20 - 28°C i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do około 150 ml. Otrzymany osad krystaliczny zebrano i przemyto 260 ml wody uzyskując 24,5 g chlorowodorku S-1090.
2) Wodzian chlorowodorku S-1090.
Chlorowodorek S-1090, jak przygotowany w punkcie 1) powyżej, zawieszono w 228 ml wody, do której dodawano kroplami 46 g 4% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego w celu otrzymania roztworu. Roztwór traktowano 1,5 g aktywnego węgla. Mieszaninę przesączono i osady przemyto 20 ml wody. Przesącz i roztwór po przemyciu, zawierające sól sodową S-1090, połączono i dodając w trakcie mieszania kroplami 4 N HCl w temperaturze 5 - 10°C doprowadzono pH do wartości 2. Kwaśny roztwór zaszczepiono 50 mg kryształów i pH mieszaniny doprowadzono do pH 0,5 dodając kroplami 4 N HCl w ciągu 6 godzin (całkowita ilość dodanego 4 N HCl = 63 g). Po mieszaniu mieszaniny w ciągu 16 godzin w temperaturze 60°C i schłodzeniu do temperatury 0°C, osad krystalicznego produktu zebrano przez sączenie, przemyto 160 ml wody i wysuszono otrzymując 11,0 g wodzianu chlorowodorku S-1090 w postaci proszku o barwie bladobrązowej. Temperatura topnienia = 117,6 - 181,0°C (rozkład). Proces suszenia przeprowadzano w aparacie do suszenia fluidyzacyjnego (3O5P FBD 68 L) w ciągu 2 godzin stosując następujące warunki: temperatura po w ietrza20°C; szybkość przepływu powietrza 1200 cm3/minutę.
Przykład Π. Krystaliczny wodzian chlorowodorku S-1090.
Chlorowodorek S-1090 (10,7 g), jak przygotowany w przykładzie I (1) powyżej, rozpuszczono w 128 ml wody i 20 ml 1 N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i pH otrzymanego roztworu doprowadzono do 4 kwasem chlorowodorowym. Następnie pH roztworu doprowadzono do pH 0,5 dodając, w ciągu 1 godziny, 5% kwas chlorowodorowy. Po mieszaniu mieszaniny w ciągu 1 - 5 godzin w temperaturze 40°C i schłodzeniu do temperatury 5 - 10°C, krystaliczny produkt wytrącił się. Kryształy zebrano przez sączenie, przemyto 70 ml wody i wysuszono otrzymując 5,0 g krystalicznego wodzianu chlorowodorku S-1090 w postaci krystalicznego proszku o barwie białej. Proces suszenia przeprowadzano w ciągu 5 godzin według metody opisanej w przykładzie i stosując następujące warunki: temperatura powietrza 30°C; szybkość przepływu powietrza 400 crn/minutę.
Przykład ΠΙ. Krystaliczny wodzian chlorowodorku S-1090.
Chlorowodorek S-1090 (51 g), jak przygotowany w przykładzie I (1) powyżej, rozpuszczono, chłodząc lodem, w 200 ml wody i 72 ml 1 N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego do otrzymania roztworu wodnego o pH 6,2. Roztwór traktowano aktywnym węglem, i osad oddzielono przez sączenie i przemyto 200 ml wody. Przesącz i roztwór po przemyciu, połączono i dodano do nich 400 ml 6 N HCl i 50 mg kryształów zaszczepiających. Po mieszaniu roztworu w temperaturze 40°C krystaliczny produkt wytrącił się. Kryształy zebrano przez sączenie, przemyto wodą i wysuszono otrzymując 16,7 g krystalicznego wodzianu chlorowodorku S-1090 w postaci krystalicznego proszku o barwie białej. Proces suszenia przeprowadzano w ciągu 1 godziny według metody opisanej w przykładzie i stosując następujące warunki: temperatura powietrza 40°C; szybkość przepływu powietrza 1200 cm3/minutę.
Przykład IV. Krystaliczny wodzian chlorowodorku S-1090.
Chlorowodorek S-1090 (25,8 g), jak przygotowany w przykładzie 1(1) powyżej, rozpuszczono w 190 ml wody i 46 g 4% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. pH roztworu doprowadzono do 4 stosując 3,1 g 20% kwasu chlorowodorowego i wlano do mieszaniny 148 ml 36% kwasu chlorowodorowego i wlano dó mieszaniny 148 ml 36% kwasu chlorowodorowego i 128 ml wody, mieszając w temperaturze 40°C w ciągu 40 minut, podczas gdy kryształy zaszczepiające dodano po 10 minutach od rozpoczęcia wlewania. Osady zebrano przez sączenie, przemyto 130 ml wody i wysuszono otrzymując 11,0 g krystalicznego wodzianu chlorowodorku S-1090. Temperatura topnienia = 178,1 - 181,2°C (rozkład).
Przykład V. Krystaliczny wodzian chlorowodorku S-1090.
Sól sodową S-1090 (28,7 g), jak przygotowana w przykładzie I (2) powyżej, rozpuszczono w 296 ml wody. pH roztworu doprowadzono do 5, dodając kroplami, w trakcie mieszania, 4 N HCl w temperaturze 5 - 10°C. Roztwór wlano naraz do mieszaniny 164 g 36% kwasu chlorowodorowego i 284 ml wody, mieszając w temperaturze 15°C. Roztwór zaszczepiono 50
172 835 mg kryształów i osady zbierano przez sączenie, przemyto 145 ml wody i wysuszono otrzymując
12,2 g krystalicznego wodzianu chlorowodorku S-1090 w postaci krystalicznego proszku o barwie białej.
Przykład VI. Krystaliczny wodzian chlorowodorku S-1090.
Sól sodową S-1090 (28,7 g),jakprzygotowanawprzykładzieI(2)powyżej, rozpuszczono w 157 ml wody. Do roztworu dodawano 36% kwas chlorowodorowy do otrzymania roztworu wodnego o pH 2. Roztwór wlewano w ciągu 4 minut, chłodząc lodem, do mieszaniny 187 g 36% kwasu chlorowodorowego i 50 ml wody. Po odstawieniu roztworu, chłodzonego lodem, na 1 godzinę osad krystalicznego produktu, który zebrano przez sączenie, przemyto wodą i wysuszono dał 3,0 g krystalicznego wodzianu chlorowodorku S-1090 w postaci krystalicznego proszku o barwie białej.
Przykład VII. Krystaliczny wodzian chlorowodorku S-1090.
Chlorowodorek S-1090 (5 g), jak przygotowany w przykładzie I (1) powyżej, rozpuszczono w mieszaninie 20 ml metanolu, 4 ml wody i 0,3 ml 6 N HCl. Roztwór zaszczepiono 10 mg kryształów i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania wagi 32 g. Krystaliczne osady zebrano przez sączenie, przemyto wodą i wysuszono otrzymując 3,0 g krystalicznego wodzianu chlorowodorku S-1090 w postaci krystalicznego proszku o barwie białej.
Przykład VIII. Krystaliczny wodzian chlorowodorku S-1090.
Chlorowodorek S-1090 (5 g), jak przygotowany w przykładzie I (1) powyżej, rozpuszczono w 15 ml metanolu. Roztwór dodano kroplami do 100 ml 1 N kwasu chlorowodorowego w temperaturze 40°C. Krystaliczne osady zebrano przez sączenie, przemyto wodą i wysuszono otrzymując 4,6 g krystalicznego wodzianu chlorowodorku S-1090 w postaci krystalicznego proszku o barwie białej.
Przykład IX. Krystaliczny wodzian chlorowodorku S-1090.
Chlorowodorek S-1090 (8 g), jak przygotowany w przykładzie I (1) powyżej, rozpuszczono w mieszaninie 130 ml etanolu, 50 ml wody i 4 ml 6 N HCl. Roztwór zaszczepiono 10 mg kryształów i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania wagi 105 g. Krystaliczne osady zebrano przez sączenie, przemyto wodą i wysuszono otrzymując 5,9 g krystalicznego wodzianu chlorowodorku S-1090 w postaci krystalicznego proszku o barwie białej.
Przykład X. Krystaliczny wodzian chlorowodorku S-1090.
Chlorowodorek S-1090 (5 g), jak przygotowany w przykładzie 1(1) powyżej, rozpuszczono w 100 ml mieszaniny etanol/woda (1:1). Roztwór dodano kroplami do 100 ml 1 N kwasu chlorowodorowego w temperaturze 40°C. Krystaliczne osady zebrano przez sączenie, przemyto wodą i wysuszono otrzymując 4,5 g krystalicznego wodzianu chlorowodorku S-1090 w postaci krystalicznego proszku o barwie białej.
Przykład XI. Krystaliczny wodzian chlorowodorku S-1090.
Chlorowodorek S-1090 (5 g), jak przygotowany w przykładzie I (1) powyżej, rozpuszczono w mieszaninie 20 ml metanolu i 0,2 ml 6 N HCl. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania wagi 10,5 g. Do pozostałości dodano 5 ml etanolu i 10 mg kryształów zaszczepiających. Krystaliczne osady zebrano przez sączenie, przemyto wodą i wysuszono otrzymując 2,5 g krystalicznego wodzianu chlorowodorku S-1090 w postaci krystalicznego proszku o barwie białej.
Przykład XII. Krystaliczny wodzian chlorowodorku S-1090.
Chlorowodorek S-1090 (5 g), jak przygotowany w przykładzie I (1) powyżej, rozpuszczono w mieszaninie 30 ml metanolu, 30 ml izopropanolu i 0,5 ml 6 N HCl. Do roztworu dodano 10 mg kryształów zaszczepiających i powstał krystaliczne osady zebrano przez sączenie, przemyto wodą i wysuszono otrzymując 1,9 g krystalicznego wodzianu chlorowodorku S-1090 w postaci krystalicznego proszku o barwie białej.
Przykład XIII. Krystaliczny wodzian chlorowodorku S-1090.
Chlorowodorek S-1090 (5 g), jak przygotowany w przykładzie I (1) powyżej, rozpuszczono w mieszaninie 160 ml acetonu, 36 ml wody i 10 ml 3 N HCl. Do roztworu dodano 10 mg kryształów zaszczepiających i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania wagi 85 g. Powstałe krystaliczne osady zebrano przez sączenie, przemyto wodą i wysuszono otrzymując 0,9 g
172 835 krystalicznego wodzianu chlorowodorku S-1090 w postaci krystalicznego proszku o barwie białej.
Przykład XIV. Krystaliczny wodzian chlorowodorku S-1090.
Chlorowodorek S-1090 (5 g), jak przygotowany w przykładzie I (1) powyżej, rozpuszczono w mieszaninie 20 ml metanolu, 80 ml ketonu metyloetylenowego i 2 ml 6 N kwasu chlorowodorowego. Po dodaniu 10 mg kryształów zaszczepiających, roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania wagi 62 g. Do pozostałości dodano 4 ml metanolu i 10 mg kryształów zaszczepiających. Powstałe krystaliczne osady zebrano przez sączenie, przemyto wodą i wysuszono otrzymując 4,4 g krystalicznego wodzianu chlorowodorku S-1090 w postaci krystalicznego proszku o barwie białej.
Przykład XV. Krystaliczny wodzian chlorowodorku S-1090.
Chlorowodorek S-1090 (5 g), jak przygotowany w przykładzie I (1) powyżej, rozpuszczono w mieszaninie 20 ml metanolu, 30 ml acetonitrylu i 0,5 ml 6 N kwasu chlorowodorowego. Po dodaniu 10 mg kryształów zaszczepiaj ących, roztwór zatężono pod zmniej szonym ciśnieniem do uzyskania wagi 40 g. Powstałe krystaliczne osady zebrano przez sączenie, przemyto wodą i wysuszono otrzymując 2,0 g krystalicznego wodzianu chlorowodorku S-1090 w postaci krystalicznego proszku o barwie białej.
Przykład XVI. Krystaliczny wodzian chlorowodorku S-1090.
Chlorowodorek S-1090 (5 g), jak przygotowany w przykładzie I (1) powyżej, rozpuszczono w mieszaninie 20 ml metanolu, 20 ml octanu etylowego i 0,5 ml 6 N kwasu chlorowodorowego. Po dodaniu 10 mg kryształów zaszczepiających, roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania wagi 30 g. Powstałe krystaliczne osady zebrano przez sączenie, przemyto wodą i wysuszono otrzymując 3,5 g krystalicznego wodzianu chlorowodorku S-1090 w postaci krystalicznego proszku o barwie białej.
Przykład XVIII. Stabilność chlorowodorku S-1090 i jego krystalicznego wodzianu.
Stabilność chlorowodorku S-1090 i jego krystalicznego wodzianu, jak przygotowane w przykładach, oceniono przeprowadzając przyspieszony test stabilności, stosując określone warunki tj. podwyższoną temperaturę, wilgotność lub światło. Zgodnie z tym, wolną aminę S-1090, chlorowodorek S-1090 i krystaliczny wodzian chlorowodorku S-1090 umieszczono w warunkach podanych w powyższej tabeli i po 0,5 i 1 miesiącu od rozpoczęcia oceniano zmiany miana i barwy. Wyniki przedstawiono w tabeli, gdzie miano wyrażono w procentach (%) miana pozostałego po 0,5 i 1 miesiącu od rozpoczęcia testu.
Jak można zobaczyć na podstawie danych zawartych w tabeli, chlorowodorek S-1090 lub jego krystaliczny wodzian, w porównaniu w wolną aminą S-1090, wykazują lepszą stabilność, w odniesieniu do pozostającego miana (%) i kolorytu, wskazując, że pochodne S-1090 według wynalazku posiadają stabilną jakość farmaceutyczną, są zanieczyszczone tylko śladowymi ilościami rozpuszczalnika i są użyteczne w przygotowywaniu klinicznie skutecznych preparatów. Te korzystne cechy charakterystyczne są znaczące w dziedzinie medycyny, gdzie trzeba unikać zanieczyszczeń leków.
Tabela
Przyspieszony test stabilności
Próbka Czas miesiące 50°C zatopiona 40°C wilg. 75% Podwyższone natężenie światła (10000 luks)
S-1090 0,5 81,91; z. c 78,75; z.c 87,83, j. b.
wolna amina 1,0 67,62; z. c. 64,25; z. c. 79,98; j.b
proszek 0,5 83,22; j. b. 95,23; z.c. 87,64; z. c.
chlorowodorku 1,0 82,48; j.b 89,86; z. c 84,44; z. c
krystaliczny 0,5 100,00; b. 100,00; b. 97,63; b. ż.
wodzian 1,0 99,96; b. 98,38; b. 95,51, b. z
Skróty: wilg., wilgotność; z. c., zabarwienie cielistej. b., jasnobrązowy, b. z., bladożólty; b., biały.
172 835
Przykład XVIII. Ester difenylometylowy kwasu 7p-[(Z)-2-(2-t-butoksykarbonyloamino-4-tiazolilo)-2-trityloksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-tiometylotio-3 -cefemo-4-karboksylowego.
Przygotowanie tytułowego związku przeprowadzono w taki sam sposób jak opisany w zgłoszeniu EP 467 647.
Do roztworu 4-acetylotiometylotio-1,2,3-triazolu (11,50 g, 61 mM) w dimetyloformamidzie (300 ml) dodawano kroplami roztwór metanolanu sodowego (1,28 N, 94 ml) w metanolu w temperaturze -60°C do -50°C. Po mieszaniu w ciągu 20 minut, do mieszaniny dodawano kroplami w ciągu 7 minut, w tej samej temperaturze, roztwór estru dimetylofenylowego kwasu 7β-[(Ζ)2-(2-t-butoksykarbonyloamino-4-tiazolilo)-2-trityloksyiminoacetamido]-3-metanosulfonyloks y-3-cefemo-4-karboksylowego (48,55 g, 50 mM) w dimetyloformamidzie. Po 50 minutach, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono kwasem octowym (10 ml) i wodą (2 litry) i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, suszono siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano z toluenu i rekrystalizowano z mieszaniny octan etylowy-toluen otrzymując ester difenylometylowy kwasu 7-e-[(Z)-2-(2-t-butoksykarbonyloamino-4-tiazolilo)-2-trityloksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-tiometyb tio-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci bezbarwnych kryształów (29,14 g).
Wydajność: 57%. Temperatura topnienia = 190 - 200°C (rozkład).
NMR 5 (CDCl3-CD3OD) ppm: 1,53 (s, 9H), 3,45, 3,63 (ABq, J=17,2 Hz, 2H), 4,12, 4,15 (ABq, J=14,2 Hz, 2H), 5,08 (d, J=5 Hz, 1H), 5,88 (d, J=5 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,08 (s, 1H),
7,2 - 7,5 (m, 25H), 7.60 (s, 1H).
IR v (KBr) cm’1:3390,3210, 1800, 12^, 1688,1555,1495,1449, 12(,, 1275, 1245,1225,
1155.
N —ir“C— C 0 N ł/r-NH h2nz s·
Wzor
172 835
FIG.2
172 835
LICZBA
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Chlorowodorek kwasu 7-β-[ (Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydroksyiminoacetamido]3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-tiometylotio-3-cefemo-4-kaLrboksylowego.
  2. 2. Krystaliczny wodzian chlorowodorku kwasu 7-e-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-tiom^tylotio-3-cefemo-4-karboksylow^g^o, znamienny tym, że wykazuje poniższy wzór dyfrakcji promieni X (tabela).
    Tabela
    20 intensywność 20 intensywność 6,24 164 29,08 179 10,50 117 29,50 104 10,94 1549 30,30 269 12,22 997 30,50 405 12,54 687 30,74 271 14,10 1057 31,04 74 16,38 209 31,80 317 17,90 155 31,92 347 18,74 381 32,56 58 18,94 462 32,98 105 20,04 160 33,36 458 20,74 217 33,76 231 21,12 2052 34,44 99 21,36 478 35,52 119 21,68 315 35,80 188 22,04 84 37,38 187 22,54 57 37,70 127 23,16 1461 38,44 150 23,74 379 39,20 133 24,32 432 39,96 214 24,54 504 43,06 222 25,30 259 44,24 104 25,94 521 45,02 81 26,14 947 45,38 68 26,44 422 45,68 94 27,46 362 47,20 63 28,02 204 48,18 65 28,20 253 55,54 67
    Warunki pomiaru: rurka; Cu; napięcie, 40 kV; natężenie, 20 mA; kąt próbkowania, 0,02°.
    172 835
  3. 3. Krystaliczny wodzian chlorowodorku według zastrz. 2, znamienny tym, że zawiera wodę w ilości odpowiadającej stopniowi uwodnienia 1 do 2.
  4. 4. Sposób wytwarzania chlorowodorku kwasu 7-e-[(Zj-2-(2-amino-44iaz.olilo)-2-hydir()ksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)tiometylotio-3-cefemo-4-karboksylowego, znamienny tym, że kwas 7-β- [(Z)-2- (2-amino-4- tiazolilo)- 2-hydroksyiminoacetamido] -3- 11,2^ triazol-4-ilo)tiometylotio-3-cefemo-4-karboksylowy poddaje się reakcji z kwasem chlorowodorowym.
  5. 5. Sposób wytwarzania krystalicznego wodzianu chlorowodorku kwasu 7-β-[(Ζ)-2-(2amino-4~tiazolilo)-2-hydroksyimtnoacetamido]-3-(1,2,3-triazol343ilo)tiometylotio---cefeiiKM-karboksylowego, znamienny tym, że krystalizuje się kwas 7-β-[(Z)-23(2-amtno34tiazolilo)32-hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)tiometylotlo333cefemo-4-kar boksylowy z wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego.
  6. 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stosuje się wodny roztwór kwasu chlorowodorowego o pH od -1 do 5.
PL93299870A 1992-07-31 1993-07-29 Chlorowodorek kwasu 7- ß -[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-tiometylotio-3 -cefemo-4-karboksylowego oraz sposób jego wytwarzania, krystaliczny wodzian chlorowodorku kwasu 7- ß -(Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-tiometylotio-3-ce- femo-4-karboksylowego oraz sposób jego wytwarzania PL PL PL PL PL PL172835B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP20496592 1992-07-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL299870A1 PL299870A1 (en) 1994-02-07
PL172835B1 true PL172835B1 (pl) 1997-12-31

Family

ID=16499234

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93299870A PL172835B1 (pl) 1992-07-31 1993-07-29 Chlorowodorek kwasu 7- ß -[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-tiometylotio-3 -cefemo-4-karboksylowego oraz sposób jego wytwarzania, krystaliczny wodzian chlorowodorku kwasu 7- ß -(Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-tiometylotio-3-ce- femo-4-karboksylowego oraz sposób jego wytwarzania PL PL PL PL PL
PL93317972A PL172830B1 (pl) 1992-07-31 1993-07-29 Preparat farmaceutyczny do zwalczania bakterii PL PL PL PL PL

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93317972A PL172830B1 (pl) 1992-07-31 1993-07-29 Preparat farmaceutyczny do zwalczania bakterii PL PL PL PL PL

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5407929A (pl)
EP (1) EP0581552B1 (pl)
KR (1) KR100245938B1 (pl)
CN (1) CN1037683C (pl)
AT (1) ATE165360T1 (pl)
AU (1) AU657866B2 (pl)
BR (1) BR9303235A (pl)
CA (1) CA2101502A1 (pl)
DE (1) DE69318077T2 (pl)
ES (1) ES2115725T3 (pl)
FI (1) FI933391A (pl)
GR (1) GR3026699T3 (pl)
HU (1) HU219637B (pl)
IL (1) IL106516A (pl)
MX (1) MX9304611A (pl)
NO (1) NO303734B1 (pl)
NZ (1) NZ248285A (pl)
PH (1) PH30109A (pl)
PL (2) PL172835B1 (pl)
RU (1) RU2118959C1 (pl)
TW (1) TW307769B (pl)
UA (1) UA37181C2 (pl)
ZA (1) ZA935529B (pl)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100926247B1 (ko) * 2001-02-24 2009-11-12 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 크산틴 유도체를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의제조방법
AT413282B (de) * 2002-02-01 2006-01-15 Sandoz Ag Kristalline salze der 7-(((5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) (fluoromethoxy-imino)acetyl)amino)-3- ((imino-1-piperazinylmethyl)
KR20030076759A (ko) * 2002-03-21 2003-09-29 주식회사 엘지생명과학 신규 세팔로스포린 화합물 및 그의 제조 방법
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US6727277B1 (en) 2002-11-12 2004-04-27 Kansas State University Research Foundation Compounds affecting cholesterol absorption
PL376557A1 (pl) 2003-02-12 2006-01-09 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Postacie krystaliczne pitawastatyny wapnia
JP5230934B2 (ja) 2003-03-27 2013-07-10 バジリア ファルマスーチカ アーゲー 結晶形態のセファロスポリン
US7501426B2 (en) * 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
NZ573360A (en) 2006-05-04 2012-08-31 Boehringer Ingelheim Int Polymorphic forms of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
EP2190434B1 (en) * 2007-08-17 2019-04-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Purin derivatives for use in the treatment of fap-related diseases
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
JP5906086B2 (ja) * 2008-08-15 2016-04-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｆａｂ関連疾患の治療に用いるためのプリン誘導体
JP2012502081A (ja) 2008-09-10 2012-01-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糖尿病及び関連症状の治療のための組み合わせ治療
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
TWI508965B (zh) 2008-12-23 2015-11-21 Boehringer Ingelheim Int 有機化合物的鹽形式
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
JP2013512229A (ja) 2009-11-27 2013-04-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 遺伝子型が同定された糖尿病患者のリナグリプチン等のｄｄｐ−ｉｖ阻害薬による治療
NZ602921A (en) 2010-05-05 2016-01-29 Boehringer Ingelheim Int Combination therapy comprising the administration of a glp-1 receptor agonist and a ddp-4 inhibitor
MX2012014247A (es) 2010-06-24 2013-01-18 Boehringer Ingelheim Int Terapia para la diabetes.
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
EP3517539B1 (en) 2011-07-15 2022-12-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
US9526728B2 (en) 2014-02-28 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a DPP-4 inhibitor
EP3468562A1 (en) 2016-06-10 2019-04-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations of linagliptin and metformin

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE65926B1 (en) * 1990-07-19 1995-11-29 Shionogi & Co Thioalkylthio cephalosporin derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
GR3026699T3 (en) 1998-07-31
CN1089948A (zh) 1994-07-27
NZ248285A (en) 1994-07-26
HU219637B (hu) 2001-06-28
ATE165360T1 (de) 1998-05-15
KR100245938B1 (ko) 2000-04-01
DE69318077T2 (de) 1998-10-29
EP0581552A3 (en) 1994-06-01
IL106516A (en) 1998-06-15
HU9302194D0 (en) 1993-10-28
RU2118959C1 (ru) 1998-09-20
PH30109A (en) 1996-12-27
BR9303235A (pt) 1994-03-01
FI933391A0 (fi) 1993-07-29
PL172830B1 (pl) 1997-12-31
NO932745D0 (no) 1993-07-30
DE69318077D1 (de) 1998-05-28
NO932745L (no) 1994-02-01
ES2115725T3 (es) 1998-07-01
CA2101502A1 (en) 1994-02-01
EP0581552B1 (en) 1998-04-22
KR940005636A (ko) 1994-03-22
IL106516A0 (en) 1993-11-15
MX9304611A (es) 1994-02-28
ZA935529B (en) 1994-02-24
EP0581552A2 (en) 1994-02-02
NO303734B1 (no) 1998-08-24
CN1037683C (zh) 1998-03-11
HUT68602A (en) 1995-06-28
UA37181C2 (uk) 2001-05-15
US5407929A (en) 1995-04-18
FI933391A (fi) 1994-02-01
AU4422793A (en) 1994-02-03
PL299870A1 (en) 1994-02-07
AU657866B2 (en) 1995-03-23
TW307769B (pl) 1997-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL172835B1 (pl) Chlorowodorek kwasu 7- ß -[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-tiometylotio-3 -cefemo-4-karboksylowego oraz sposób jego wytwarzania, krystaliczny wodzian chlorowodorku kwasu 7- ß -(Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-tiometylotio-3-ce- femo-4-karboksylowego oraz sposób jego wytwarzania PL PL PL PL PL
FI71157B (fi) Foerfarande foer framstaellning av (6r,7r)-7-/(z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboxiprop-2-oxiimino)-acetamido/-3-(1-pyridiniummetyl)cef-3-em-4-karboxylat-pentahydrat
JP5852562B2 (ja) 新規なセフェム誘導体
KR870000826B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
SK281768B6 (sk) Kryštalická cefalosporínová soľ, fyzikálna zmes a farmaceutický prostriedok, ktorý ju obsahuje
CS232740B2 (en) Method of making pyridiniumthiomethylcephalosporine derivatives
JPS6153359B2 (pl)
EP0264091B1 (en) 3-propenylcephem derivative, preparation thereof, chemical intermediates therein, pharmaceutical composition and use
FI65069C (fi) Foerfarande foer framstaellning av kristallvattenfri ny-kristallin form av natrium-7-(d-alfa-formyloxi-alfa-fenylacetamido)-3-(1-metyl-1h-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylat
US5104866A (en) Water-soluble antibiotic composition and water-soluble salts of cephem compounds
US4146710A (en) Solid cephalosporin salt
JPS63107989A (ja) セファロスポリン化合物
NZ211509A (en) Ceftazidime bishydrobromide and pharmaceutical compositions
DD139857A5 (de) Verfahren zur herstellung von cephalosporinderivaten
US4189479A (en) Cephalosporin esters
EP0026811B1 (en) Cephalosporin derivatives
WO1997024359A1 (en) Novel cephalosporin derivatives and processes for the preparation thereof
AT403284B (de) 3-methylimino-3-cephemderivate
HU185685B (en) Process for preparing new cefem-carboxylic acid derivatives
IE61508B1 (en) Cephalosporin derivatives with improved pharmacokinetics, process for their preparation, pharmaceutical compositions in which they are present and synthesis intermediate
JPH027316B2 (pl)
CA1330094C (en) Intermediates for preparation of cephalosporin derivatives with improved pharmacokinetics
EP0061162A2 (en) Cephalosporin derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and production thereof
CS236000B2 (cs) Způsob přípravy nových derivátů pyridiniumthiomethylcefalosporinů
SI7911233A8 (sl) Postopek za pripravo derivatov cefalosporina