PL172830B1 - Preparat farmaceutyczny do zwalczania bakterii PL PL PL PL PL - Google Patents
Preparat farmaceutyczny do zwalczania bakterii PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL172830B1 PL172830B1 PL93317972A PL31797293A PL172830B1 PL 172830 B1 PL172830 B1 PL 172830B1 PL 93317972 A PL93317972 A PL 93317972A PL 31797293 A PL31797293 A PL 31797293A PL 172830 B1 PL172830 B1 PL 172830B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hydrochloride
- crystalline
- active ingredient
- bacteria
- crystalline hydrate
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims abstract description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract 2
- -1 2-amino-4-thiazolyl Chemical group 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- KNXVOGGZOFOROK-UHFFFAOYSA-N trimagnesium;dioxido(oxo)silane;hydroxy-oxido-oxosilane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].O[Si]([O-])=O.O[Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O KNXVOGGZOFOROK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 1
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Preparat farmaceutyczny do zwalczania ba- kterii zawierajacy skladnik aktywny i farmaceu- tycznie dopuszczalny nosnik, znamienny tym, ze jako skladnik aktywny zawiera chlorowodorek kwasu 7- ß-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydro- ksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)tiome- tylotio-3-cefemo-4-karboksylowego lub jego kry- staliczny wodzian w ilosci od 10 do 66% wago- wych w przeliczeniu na calkowity ciezar preparatu. RZECZPOSPOLITA POLSKA Urzad Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej W z ó r PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny do zwalczania bakterii.
Autorzy niniejszego wynalazku opracowali i ujawnili skuteczne doustnie pochodne cefalosporyny posiadające w pozycji 3 rdzenia cefemowego boczny łańcuch tioalkilotiolowy podstawiony grupą heterocykliczną, (patrz zgłoszenie patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 0Ί/Ί29 413, złożone l2 lipca 1991 roku i publikacja europejskiego zgłoszenia patentowego numer 0 46Ί 64Ί A2). Wśród tych związków antybiotykowych, związek posiadający boczny łańcuch tioalkilotiolowy podstawiony grupą 1,2,3-triazolilową tj. kwas Ί-β-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydrok;yiniinoa(c;tamido]-3-(1,2,3-triazol-4-iio)-tiometylotio-3-cefemo-4-karboksylowy o wzorze przedstawionym na rysunku (w dalszym ciągu niniejszego opisu określany jako S-1090), który otrzymano jako proszek o barwie bladożółtawej, wykazuje bardzo silną aktywność przeciwbakteryjną i przypuszcza się, że będzie obiecującym kandydatem na składnik aktywny preparatów antybiotykowych.
S-1090, jednakże, nie był wystarczająco stabilny, aby nadawać mu postać kompozycji leczniczej. Niestabilność S-1090 przypisuje się jego poniższym właściwościom.
a) S-1090 zawiera na ogół, wodę z powodu właściwości higroskopijnych. Problem polega na tym, że zawartość wody ma tendencję do zmieniania się podczas procesu produkcji, takiego jak proszkowanie, nadawanie postaci i podobne, czemu towarzyszy zróżnicowanie zawartości składnika aktywnego w kompozycjach farmaceutycznych zawierających S-1090. Może to stwarzać problem z kontrolowaniem jakości i powodować, że produkt jest niepewny pod względem utrzymania jakości, zawartości składnika aktywnego i skuteczności produktów.
b) S-1090 wytworzony zwykłą metodą jest amorficznym proszkiem i nie jest wystarczająco rozpuszczalny w wodzie, aby można go było z niej rekrystalizować, co stwarza trudności z usunięciem zanieczyszczeń znajdujących się w amorficznym proszku S-1090.
c) Nawet wysuszony S-1090 zawiera pozostałości rozpuszczalnika, które są trudne do usunięcia do poziomu dopuszczalnego farmaceutycznie.
Autorzy niniejszego wynalazku przeprowadzili intensywne badania, aby otrzymać klinicznie korzystne pochodne S-1090, które byłyby stabilne farmaceutycznie i zawierały tylko niewielkie lub śladowe ilości zanieczyszczającego rozpuszczalnika i stwierdzili, że chlorowodorek S-1090 i jego krystaliczny wodzian mają pożądane właściwości, takie jak niska toksyczność, wysoka rozpuszczalność w wodzie, stabilność farmaceutyczna i silna aktywność przeciwbakteryjna.
A zatem, niniejszy wynalazek dostarcza preparat farmaceutyczny, w którym składnikiem aktywnym jest chlorowodorek S-1090 i jego krystaliczny wodzian. Ten ostatni wykazuje wzór dyfrakcji promieni X, jak przedstawiono poniżej i na dołączonej figurze 1 oraz krzywą różnicowego skanowania kalorytmeriycznego, jak przedstawiono na dołączonej figurze 2.
172 830
| 20 | intensywność | 20 | intensywność |
| 6,24 | 164 | 29,08 | 179 |
| 10,50 | 117 | 29,50 | 104 |
| 10,94 | 1549 | 30,30 | 269 |
| 12,22 | 997 | 30,50 | 405 |
| 12,54 | 687 | 30,74 | 271 |
| 14,10 | 1057 | 31,04 | 74 |
| 16,38 | 209 | 31,80 | 317 |
| 17,90 | 155 | 31,92 | 347 |
| 18,74 | 381 | 32,56 | 58 |
| 462 | 18,94 | 32,98 | 105 |
| 160 | 20,04 | 33,36 | 458 |
| 217 | 20,74 | 33,76 | 231 |
| 2052 | 21,12 | 34,44 | 99 |
| 478 | 21,36 | 35,52 | 119 |
| 315 | 21,68 | 35,80 | 188 |
| 84 | 22,04 | 37,38 | 187 |
| 57 | 22,54 | 37,70 | 127 |
| 1461 | 23,16 | 38,44 | 150 |
| 379 | 23,74 | 39,20 | 133 |
| 432 | 24,32 | 39,96 | 214 |
| 504 | 24,54 | 43,06 | 222 |
| 259 | 25,30 | 44,24 | 104 |
| 25,94 | 521 | 45,02 | 81 |
| 26,14 | 947 | 45,38 | 68 |
| 26,44 | 422 | 45,68 | 94 |
| 27,46 | 362 | 47,20 | 63 |
| 28,02 | 204 | 48,18 | 65 |
| 28,20 | 253 | 55,54 | 67 |
Warunki pomiaru: rurka; napięcie, 40 kV; natężenie, 20 mA; kąt próbkowania, 0,02°.
W danych dotyczących dyfrakcji promieni X, wartość 26 różni się w zależności od struktury sieci krystalicznej, a intensywność piku różni się w zależności od kierunku, w którym kryształ tworzył się i szybkości krystalizacji. Dobrze wiadomo w nauce, że zróżnicowanie tylko intensywności nie oznacza zmiany struktury sieci krystalicznej.
Krystaliczny wodzian chlorowodorku S-1090 stabilnie utrzymuje przyłączoną wodę, wykazując zawartość wody odpowiadającą od 1 do 2 wodzianów w szerokim zakresie warunków suszenia. Zazwyczaj, utrzymuje on stabilność w postaci krystalicznych wodzianów wykazujących zawartość wody w ilości odpowiadającej stopniowi uwodnienia od około
1,1 do około 1,3. Chociaż można go pozbawić przyłączonej wody i przekształcić, po suszeniu w warunkach niskiej wilgotności i/lub wysokiej temperatury, w bezwodną postać krystaliczną, to jeśli wystawi się powstałe bezwodne kryształy na działanie silnej wilgotności, gwałtownie pochłaniają wodę do osiągnięcia postaci stabilnego wodzianu o zawartości wody w ilości odpowiadającej stopniowi uwodnienia od około 1,2 do 1,3, bądź w pewnych warunkach nawet 1,8, nawet jeśli umieszczono je w atmosferze.
Specjaliści w tej dziedzinie uważają, że pozycją w pierścieniu triazolilowym, w której grupa triazolilowa, część łańcucha bocznego w pozycji 3, wiąże atom siarki jest pozycja 4 lub 5, w zależności od pozycji atomu wodoru w pierścieniu i, że proporcja pozycji wiązania atomu wodoru w pierścieniu pozostaje pod wpływem nieznacznego zróżnicowania warunków i jest zmienna. A zatem, dla celów niniejszego, tu ujawnionego wynalazku, obejmuje on preparat farmaceutyczny, w którym chlorowodorek S-1090 lub jego krystaliczny wodzian jest w formie, w której podstawnik triazolilowy wiąże atom siarki w pozycji 4 lub pozycji 5 pierścienia triazolilowego.
172 830
Figura 1 przedstawia krzywą dyfrakcji promieni X krystalicznego wodzianu chlorowodorku S-1090, gdzie na osi rzędnych wykreślono intensywność jako liczbę zliczeń, a wartość 26 na osi odciętych. Warunki pomiaru są następujące: rurka, Cu; napięcie, 40 kV; natężenie, 20 mA; kąt próbkowania, 0,02°.
Figura 2 przedstawia różnicowania skanowania kalorymetrycznego krystalicznego wodzianu chlorowodorku S-1090, gdzie na osi rzędnych wykreślono przepływ ciepła w miliwatach (mW), a temperaturę na osi odciętych. Figura 2 wskazuje, że absorpcja ciepła występuje w temperaturze około 70°C - około 120°C, z maksimum w temperaturze około 105°C, prawdopodobnie dzięki ciepłu parowania wody zawartej w krystalicznym wodzianie.
Krystaliczny produkt wodzianu chlorowodorku S-1090 jest szczególnie użyteczny w zastosowaniach leczniczych, ponieważ zawiera on jedynie farmaceutycznie dopuszczalną ilość rozpuszczalnika i jest mało toksyczny, a także stabilny pod względem jakości.
Chlorowodorek S-1090 lub krystaliczny wodzian chlorowodorku S-1090 utrzymuje przyłączoną wodę w różnych warunkach przedstawionych poniżej w tabeli, co wskazuje, że pochodne S-1090 są wystarczająco stabilne do nadawania im postaci kompozycji farmaceutycznej i pewnej jakości produktu finalnego.
Kiedy chlorowodorek S-1090 lub jego krystaliczny wodzian podaje się osobnikowi, może on ulec przekształceniu w tą samą aktywną postać, jak oryginalny S-1090 in vivo i przejawia silną aktywność przeciwbakteryjną, jak wykazano doświadczalnie w zgłoszeniu Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 07/729 413. A zatem, w testach in vitro okazało się, że S-1090 jest skuteczny wobec bakterii Gram-dodatnich, na przykład, Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes, jak również bakterii Gram-ujemnych, na przykład, Escherichia coli, Enterobacter cloacar, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Serratia marcescens, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae i Morgania morganii. S-1090jest szczególnie skuteczny wobec bakterii Gram-ujemnych, jeśli ocenia się go wobec Escherichia coli 7437 i Enterobacter cloacae SR233.
Stopień wchłaniania in vivo S-1090 po podaniu oceniono przez doustne podanie myszom i mierzenie poziomu we krwi. Wyniki wykazały wysoki poziom we krwi S-1090 po podaniu doustnym, wskazując na znakomity stopień wchłaniania.
Preparat farmaceutyczny według wynalazku zawiera jako składnik aktywny chlorowodorek kwasu 7-β-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydiOksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol4-ilo)tiometylotio-3-cefemo-4-karboksylowego lub jego krystaliczny wodzian w ilości od 10 do 66% wagowych w przeliczeniu na całkowity ciężar preparatu i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Preparaty według wynalazku znajdują zastosowanie w leczeniu infekcji bakteryjnych u ludzi i zwierząt lub zwalczania bakterii na wyrobach nietrwałych lub w środkach dezynfekcyjnych, który obejmuje stosowanie skutecznej ilości chlorowodorku S-1090 lub jego krystalicznego wodzianu.
Do podawania doustnego, chlorowodorkowi S-1090 i jego krystalicznemu wodzianowi, wraz z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami, rozcieńczalnikami i zarobkami, nadaje się postać standardowych preparatów takich jak kapsułki, tabletki, granule, proszki i zawiesiny. Do podawania pozajelitowego, chlorowodorkowi S-1090 i jego krystalicznemu wodzianowi nadaje się postać roztworów lub zawiesin do iniekcji podskórnych, domięśniowych, dożylnych lub dootrzewnowych. Ponadto, preparatowi według wynalazku można nadać postać maści, czopków, płynów do wcierania i podobnych. Odpowiednia dzienna dawka chlorowodorku S-1090 lub jego krystalicznego wodzianu może być pomiędzy około 10 mg a około 4000 mg, korzystnie 100 mg a około 2000 mg przy podawaniu doustnym, i około 10 mg a około 4000 mg, korzystnie około 50 mg a około 2000 mg przy podaniu pozajelitowym.
Wszystkie krystaliczne wodziany chlorowodorku S-1090, wykazują te same wzory dyfrakcji promieni X i krzywe różnicowego skanowania kalorymetrycznego, jak te przedstawione, odpowiednio, na figurach 1 i 2 na podstawie tej samej struktury krystalicznej.
172 830
Przykład I. Stabilność chlorowodorku S-1090 i jego krystalicznego wodzianu
Stabilność chlorowodorku S-1090 i jego krystalicznego wodzianu, jak przygotowane w przykładach, oceniono przeprowadzając przyspieszony test stabilności, stosując określone warunki tj. podwyższoną temperaturę, wilgotność lub światło. Zgodnie z tym, wolną aminę S-1090, chlorowodorek S-1090 i krystaliczny wodzian chlorowodorku S-1090 umieszczono w warunkach podanych w poniższej tabeli i po 0,5 i 1 miesiącu od rozpoczęcia oceniano zmiany miana i barwy. Wyniki przedstawiono w tabeli, gdzie miano wyrażono w procentach (%) miana pozostałego po 0,5 i 1 miesiącu od rozpoczęcia testu.
Jak można zobaczyć na podstawie danych zawartych w tabeli, chlorowodorek S-1090 lub jego krystaliczny wodzian, w porównaniu z wolną aminą S-1090, wykazują lepszą stabilność, w odniesieniu do pozostającego miana (%) i kolorytu, wskazując, że pochodne S-1090 posiadają stabilną jakość farmaceutyczną, są zanieczyszczone tylko śladowymi ilościami rozpuszczalnika i są użyteczne w przygotowywaniu klinicznie skutecznych preparatów. Te korzystne cechy charakterystyczne są znaczące w dziedzinie medycyny, gdzie trzeba unikać zanieczyszczeń leków.
Tabela
Przyspieszony test stabilności
| Próbka | Czas miesiące | 50°C zatopiona | 40°C wilg. 75% | podwyższone natężenie światła (10000 luks) |
| S-1090 | 0,5 | 81,91; z.c. | 78,75; z.c. | 87,83; j.b. |
| wolna amina | 1,0 | 67,62; z.c. | 64,25; z.c. | 79,98; j.b. |
| proszek | 0,5 | 83,22; j.b. | 95,23; z.c. | 87,64; z.c. |
| chlorowodorku | 1,0 | 82,48; j.b. | 89,86; z.c. | 84,44; z.c. |
| krystaliczny | 0,5 | 100,00; b. | 100,00; b. | 97,63; b. ż. |
| wodzian | 1,0 | 99,96; b. | 98,38; b. | 95,51; b. z. |
Skróty: wilg., wilgotność; z.c., zabarwienie cieliste; j.b., jasnobrązowy; b.ż., bladożółty; b., biały.
Preparaty farmaceutyczne
1. Granule krystaliczny wodzian chlorowodorku S-1090 100 mg laktoza 600 mg skrobia kukurydziana 290 mg hydroksypropyloceluloza 10 mg
Powyższe substancje granulowano konwencjonalną metodą na mokro, każdy 1 g opakowywano jako granulowany preparat i podawano 3 razy dziennie pacjentom cierpiącym na infekcje wywołane przez wrażliwe bakterie.
2. Tabletki krystaliczny wodzian chlorowodorku S-1090 2(^0 mg laktoza 65 mg skrobia kukurydziana 32 mg hydroksypropyloceluloza 2 mg stearynian magnezu 1 mg
Powyższe substancje granulowano konwencjonalną metodą na mokro i nadawano im postać tabletek o średnicy 7,5 mm wykorzystując tabletarkę i podawano 2 razy dziennie pacjentom cierpiącym na infekcje wywoływane przez wrażliwe bakterie.
3. Twarde kapsułki krystaliczny wodzian chlorowodorku S-1090 50 mg skrobia kukurydziana 47 mig stearynian magnezu 1,(5 mg talk kosmetyczny 1,(5 mg
172 830
Powyższe substancje granulowano konwencjonalną metodą na mokro i napełniono nimi kapsułki żelatynowe o wielkości numer 4 i podawano 3 razy dziennie pacjentom cierpiącym na infekcje wywoływane przez wrażliwe bakterie.
Wzór
172 830
LICZBA
FI6.1
2©
172 830
FIG.2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentowePreparat farmaceutyczny do zwalczania bakterii zawierający składnik aktywny i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako składnik aktywny zawiera chlorowodorek kwasu Ί-β-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydroksyiminoacetamido]-3(1,2,3-triazol-4-ilo)tiometylotio-3-cefemo-4-karboksylowego lub jego krystaliczny wodzian w ilości od 10 do 66% wagowych w przeliczeniu na całkowity ciężar preparatu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20496592 | 1992-07-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL172830B1 true PL172830B1 (pl) | 1997-12-31 |
Family
ID=16499234
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93299870A PL172835B1 (pl) | 1992-07-31 | 1993-07-29 | Chlorowodorek kwasu 7- ß -[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-tiometylotio-3 -cefemo-4-karboksylowego oraz sposób jego wytwarzania, krystaliczny wodzian chlorowodorku kwasu 7- ß -(Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-tiometylotio-3-ce- femo-4-karboksylowego oraz sposób jego wytwarzania PL PL PL PL PL |
| PL93317972A PL172830B1 (pl) | 1992-07-31 | 1993-07-29 | Preparat farmaceutyczny do zwalczania bakterii PL PL PL PL PL |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93299870A PL172835B1 (pl) | 1992-07-31 | 1993-07-29 | Chlorowodorek kwasu 7- ß -[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-tiometylotio-3 -cefemo-4-karboksylowego oraz sposób jego wytwarzania, krystaliczny wodzian chlorowodorku kwasu 7- ß -(Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-tiometylotio-3-ce- femo-4-karboksylowego oraz sposób jego wytwarzania PL PL PL PL PL |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5407929A (pl) |
| EP (1) | EP0581552B1 (pl) |
| KR (1) | KR100245938B1 (pl) |
| CN (1) | CN1037683C (pl) |
| AT (1) | ATE165360T1 (pl) |
| AU (1) | AU657866B2 (pl) |
| BR (1) | BR9303235A (pl) |
| CA (1) | CA2101502A1 (pl) |
| DE (1) | DE69318077T2 (pl) |
| ES (1) | ES2115725T3 (pl) |
| FI (1) | FI933391A (pl) |
| GR (1) | GR3026699T3 (pl) |
| HU (1) | HU219637B (pl) |
| IL (1) | IL106516A (pl) |
| MX (1) | MX9304611A (pl) |
| NO (1) | NO303734B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ248285A (pl) |
| PH (1) | PH30109A (pl) |
| PL (2) | PL172835B1 (pl) |
| RU (1) | RU2118959C1 (pl) |
| TW (1) | TW307769B (pl) |
| UA (1) | UA37181C2 (pl) |
| ZA (1) | ZA935529B (pl) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MEP59808A (en) * | 2001-02-24 | 2011-05-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Xanthine derivative, production and use thereof as a medicament |
| AT413282B (de) * | 2002-02-01 | 2006-01-15 | Sandoz Ag | Kristalline salze der 7-(((5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) (fluoromethoxy-imino)acetyl)amino)-3- ((imino-1-piperazinylmethyl) |
| KR20030076759A (ko) * | 2002-03-21 | 2003-09-29 | 주식회사 엘지생명과학 | 신규 세팔로스포린 화합물 및 그의 제조 방법 |
| US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| US6727277B1 (en) | 2002-11-12 | 2004-04-27 | Kansas State University Research Foundation | Compounds affecting cholesterol absorption |
| PL376557A1 (pl) | 2003-02-12 | 2006-01-09 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Postacie krystaliczne pitawastatyny wapnia |
| EP1606293B1 (en) | 2003-03-27 | 2009-08-19 | Basilea Pharmaceutica AG | Cephalosporin in crystalline form |
| US7501426B2 (en) * | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| CA2810839A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A polymorphic form of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| PE20110235A1 (es) * | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| CN101784278A (zh) * | 2007-08-17 | 2010-07-21 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 用于治疗fab-相关的疾病的嘌呤衍生物 |
| PE20140960A1 (es) | 2008-04-03 | 2014-08-15 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
| PE20100156A1 (es) * | 2008-06-03 | 2010-02-23 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de nafld |
| KR20200118243A (ko) | 2008-08-06 | 2020-10-14 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
| UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
| MX370599B (es) * | 2008-08-15 | 2019-12-18 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de purina para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con fab. |
| US8513264B2 (en) | 2008-09-10 | 2013-08-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| AU2009331471B2 (en) | 2008-12-23 | 2015-09-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Salt forms of organic compound |
| TW201036975A (en) | 2009-01-07 | 2010-10-16 | Boehringer Ingelheim Int | Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy |
| KR20240090632A (ko) | 2009-11-27 | 2024-06-21 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료 |
| CN102946875A (zh) | 2010-05-05 | 2013-02-27 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 组合疗法 |
| CA2803504C (en) | 2010-06-24 | 2022-08-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A combination for diabetes therapy comprising linagliptin and a long-acting insulin |
| US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
| DK2731947T3 (en) | 2011-07-15 | 2019-04-23 | Boehringer Ingelheim Int | SUBSTITUTED DIMERIC QUINAZOLINE DERIVATIVE, PREPARATION AND USE thereof IN PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF TYPE I AND TYPE II DIABETES |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| EP2849755A1 (en) | 2012-05-14 | 2015-03-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| JP6615109B2 (ja) | 2014-02-28 | 2019-12-04 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用 |
| WO2017211979A1 (en) | 2016-06-10 | 2017-12-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations of linagliptin and metformin |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE65926B1 (en) * | 1990-07-19 | 1995-11-29 | Shionogi & Co | Thioalkylthio cephalosporin derivatives |
-
1993
- 1993-07-26 DE DE69318077T patent/DE69318077T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-26 AT AT93305864T patent/ATE165360T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-07-26 ES ES93305864T patent/ES2115725T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-26 TW TW082105942A patent/TW307769B/zh active
- 1993-07-26 EP EP93305864A patent/EP0581552B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-27 UA UA93003172A patent/UA37181C2/uk unknown
- 1993-07-27 US US08/097,205 patent/US5407929A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-28 AU AU44227/93A patent/AU657866B2/en not_active Ceased
- 1993-07-28 IL IL106516A patent/IL106516A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-07-28 HU HU9302194A patent/HU219637B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-07-28 CA CA002101502A patent/CA2101502A1/en not_active Abandoned
- 1993-07-29 PL PL93299870A patent/PL172835B1/pl unknown
- 1993-07-29 PL PL93317972A patent/PL172830B1/pl unknown
- 1993-07-29 NZ NZ24828593A patent/NZ248285A/en unknown
- 1993-07-29 FI FI933391A patent/FI933391A/fi unknown
- 1993-07-29 PH PH46601A patent/PH30109A/en unknown
- 1993-07-30 ZA ZA935529A patent/ZA935529B/xx unknown
- 1993-07-30 BR BR9303235A patent/BR9303235A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-07-30 KR KR1019930014742A patent/KR100245938B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-07-30 MX MX9304611A patent/MX9304611A/es unknown
- 1993-07-30 RU RU93047027/04A patent/RU2118959C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-07-30 NO NO932745A patent/NO303734B1/no unknown
- 1993-07-31 CN CN93117437A patent/CN1037683C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-04-23 GR GR980400753T patent/GR3026699T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL172830B1 (pl) | Preparat farmaceutyczny do zwalczania bakterii PL PL PL PL PL | |
| CA2155322C (en) | Crystalline ceftiofur free acid | |
| KR0180798B1 (ko) | 결정성 페니실린 유도체, 그의 제법 및 용도 | |
| HU200777B (en) | Process for producing crystalline cefalosporinhydrate and capsules comprising same | |
| DE69626389T2 (de) | Antibakterielle cephalosporinverbindungen | |
| SE449996B (sv) | (6r,7r)-7-/(z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboxiprop-2-oxiimino)acetamidol/-3-(1-pyridiniummetyl)cef-3-em-4-karboxylat i form av en kristallin bishydroklorid farmaceutisk komposition derav samt anvendning som mellanpr | |
| JP2002505328A (ja) | 抗潰瘍医薬の硝酸塩 | |
| FI65069C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kristallvattenfri ny-kristallin form av natrium-7-(d-alfa-formyloxi-alfa-fenylacetamido)-3-(1-metyl-1h-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylat | |
| US4189479A (en) | Cephalosporin esters | |
| KR840000502B1 (ko) | 세팔로스포란산 피발로일옥시메틸 에스테르의 결정성염을 제조하는 방법 | |
| JP2575590B2 (ja) | トリアゾリルチオメチルチオセファロスポリン塩酸塩およびその水和物結晶ならびにそれらの製法 | |
| AU631960B2 (en) | Crystalline hydrochloride of new beta-lactam antibiotic and process therefor | |
| CA2519272C (en) | Cephalosporin in crystalline form | |
| US8470809B2 (en) | Crystalline sodium salt of cephalosporin antibiotic | |
| WO2010020871A2 (en) | Crystalline sodium salt of cephalosporin antibiotic | |
| HU210527A9 (hu) | Cefalosporin kristályos hidrátja orális alkalmazáshoz és az ezt tartalmazó készítmény Az átmeneti oltalom az 1-4. és 15-17. igénypontokra vonatkozik. | |
| LU83588A1 (de) | Cephalosporinderivate |