KR20230051307A - 당뇨병 요법 - Google Patents

당뇨병 요법 Download PDF

Info

Publication number
KR20230051307A
KR20230051307A KR1020237011271A KR20237011271A KR20230051307A KR 20230051307 A KR20230051307 A KR 20230051307A KR 1020237011271 A KR1020237011271 A KR 1020237011271A KR 20237011271 A KR20237011271 A KR 20237011271A KR 20230051307 A KR20230051307 A KR 20230051307A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
insulin
dpp
inhibitor
diabetes
long
Prior art date
Application number
KR1020237011271A
Other languages
English (en)
Inventor
토마스 클라인
미하엘 마르크
레오 토마스
Original Assignee
베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44509854&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20230051307(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 filed Critical 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Publication of KR20230051307A publication Critical patent/KR20230051307A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)

Abstract

본 발명은 DPP-4 억제제 및 장기간 작용성 인슐린의 병용 투여를 포함하는 대사 질환을 치료하고/하거나 예방하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 피하 또는 경피 사용하기 위한 DPP-4 억제제에 관한 것이다.

Description

당뇨병 요법{DIABETES THERAPY}
본 발명은 장기간 작용성 인슐린(예를 들면, 인슐린 글라르긴 또는 인슐린 데테미르) 및 특정 DPP-4 억제제의 병용 투여를 포함하는, 대사 질환, 특히 제2형 당뇨병 및/또는 이와 관련된 상태(예를 들면, 당뇨병 합병증)의 치료 및/또는 예방 방법, 이러한 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물 및 병용물 및 이의 특정 치료 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 장기간 작용성 인슐린(예를 들면, 인슐린 글라르긴 또는 인슐린 데테미르) 및 특정 DPP-4-억제제의 병용(예를 들면, 개별적, 동시 또는 순차적) 투여를 포함하는, 혈당 조절을 향상시키고/시키거나, 당뇨병의 합병증, 예를 들면, 미세혈관 및 대혈관 질환(예를 들면, 당뇨병성 신장병증, 망막병증 또는 신경병증, 또는 뇌혈관 또는 심혈관 합병증, 예를 들면, 심근 경색, 뇌졸중 또는 혈관 사망 또는 입원)을 예방하거나, 이의 위험을 감소시키거나, 이의 진행을 늦추거나, 이의 발병을 지연시키거나 이를 치료하는 것을 필요로 하는 환자(예를 들면, 제1형 당뇨병, LADA 또는 특히 제2형 당뇨병 환자)에게서 혈당 조절을 향상시키고/시키거나, 당뇨병의 합병증, 예를 들면, 미세혈관 및 대혈관 질환(예를 들면, 당뇨병성 신장병증, 망막병증 또는 신경병증, 또는 뇌혈관 또는 심혈관 합병증, 예를 들면, 심근 경색, 뇌졸중 또는 혈관 사망 또는 입원)을 예방하거나, 이의 위험을 감소시키거나, 이의 진행을 늦추거나, 이의 발병을 지연시키거나 이를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 특히 본원에서 기술된 대사 질환을 치료하고/하거나 예방하는데 있어 피하 또는 경피 (전신) 치료 용도를 위한 특정 DPP-4 억제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 예를 들면, 1일 1회, 2일 1회, 1주일에 3회, 일주일에 2회 또는 일주일에 1회, 바람직하게는 1일 1회 미만으로 피하 투여하기 위한 (특히, 피하 주입하기 위한) 특정 DPP-4 억제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 예를 들면, 1일 1회, 2일 1회, 1주일에 3회, 일주일에 2회 또는 일주일에 1회, 바람직하게는 1일 1회 미만으로 경피 투여하기 위한 특정 DPP-4 억제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 장기간 작용성 인슐린 및 특정 DPP-4 억제제 및, 임의로, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 함유하는, 침을 갖거나 갖지 않을 수 있는, 비경구 (바람직하게는 피하) 전달 장치, 바람직하게는 피하 주입 장치(예를 들면, 침계 펜 주입기 또는 제트/침-부재 주입기)에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 장기간 작용성 인슐린 및 특정 DPP-4 억제제 및, 임의로, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 함유하는 경피 전달 장치(예를 들면, 경피 패치 또는 겔)에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 본원에서 기술된 병용 요법에 사용하기 위한, 각각 본원에서 정의된, DPP-4 억제제 및/또는 장기한 작용 인슐린에 관한 것이다.
제2형 당뇨병은 혈장당 수준을 정상적인 범위로 유지시키기 위해 필요한 요구를 충족시키지 않은 결과와 함께 인슐린 내성 및 손상된 인슐린 분비의 이중 엔도크린 효과를 포함하는 복합 병태생리학으로부터 발생하는 통상적인 만성 진행성 질환이다. 이는 만성 고혈당증 및 이의 관련 미세혈관 및 대혈관 합병증 또는 만성 손상, 예를 들면, 당뇨병성 신장병증, 망막병증 또는 신경병증, 또는 대혈관(예를 들면, 심혈관 또는 뇌혈관) 합병증을 유도한다. 혈관 질환 성분은 중요한 역할을 하지만, 당뇨병 관련 장애의 스펙트럼에서 유일한 인자는 아니다. 높은 빈도의 합병증은 기대 수명의 상당한 감소를 유도한다. 당뇨병은 당뇨병 유도 합병증 때문에 현재 산업화된 세계에서 성인 발병형 시력 상실, 신부전, 및 절단수술의 가장 빈번한 원인이고, 심혈관 질환 위험에 있어 2배 내지 5배 증가와 관련이 있다.
제2형 당뇨병의 치료는 통상적으로 식이 및 운동에 이어 경구 항당뇨병 단일요법으로 개시하고, 통상의 단일요법은 초기에 일부 환자에서 혈당을 조절할 수 있지만, 이는 높은 2차 실패율과 관련된다. 혈당 조절을 유지하기 위한 단일-제제 요법의 한계는 적어도 일부 환자에서 제한된 시간 동안 단일 제제에 의한 장기간 치료 동안 유지될 수 없는 혈당의 감소를 달성하기 위해 다수 약물을 병용함으로써 해결될 수 있다. 사용가능한 데이터는 제2형 당뇨병을 앓고 있는 대부분의 환자에서 현재 단일요법은 실패할 것이고, 다수 약물에 의한 치료가 필요할 것이라는 결과를 지지한다. 그러나, 제2형 당뇨병이 진행성 질환이기 때문에, 통상의 병용 요법에 대한 우수한 초기 반응을 갖는 환자 조차도 결국 혈당 수준을 장기간 동안 안정하게 유지시키기에 매우 어렵기 때문에 투여량의 증가 또는 인슐린에 의한 추가의 치료를 필요로 한다. 현존하는 병용 요법이 혈당 조절을 향상시키는 잠재력을 갖지만, 이는 (특히 장기간 효능과 관련하여) 제한 없이는 가능하지 않다. 또한, 전통적인 요법은 이들의 효능 및 수용성을 손상시킬 수 있는 부작용, 예를 들면, 저혈당증 또는 체중 증가에 대한 위험이 증가됨을 나타낼 수 있다.
따라서, 많은 환자의 경우, 이들 현존하는 약물 요법은 치료에도 불구하고 대사 조절에서 점직적인 악화를 유도하고, 특히 장기간에 걸쳐 대사 상태를 충분히 조절하지 않고, 따라서 통상의 경구 또는 비경구 항당뇨병 약제에도 불구하고 부적합한 혈당 조절을 갖는 당뇨병을 포함하는 진행되거나 말기 제2형 당뇨병에서 혈당 조절을 달성하여 유지시킬 수 없다.
따라서, 고혈당증의 집중 치료가 만성 손상 발생률을 감소시킬 수 있지만, 제2형 당뇨병을 앓고 있는 다수의 환자는, 부분적으로 통상적인 항고혈당증 요법의 장기간 효능, 내성 및 투여 불편성에 대한 제한 때문에, 부적합하게 치료된 채로 잔류한다.
이러한 높은 치료 실패 발생률은 제2형 당뇨병 환자에서 높은 비율의 장기한 고혈당증 관련 합병증 또는 만성 손상(미세혈관 및 대혈관 합병증, 예를 들면, 당뇨병성 신장병증, 망막병증 또는 신경병증, 또는 뇌혈관 또는 심혈관 합병증, 예를 들면, 심근 경색, 뇌졸중 또는 사망을 포함)에 대한 주요 원인이다.
요법(예를 들면, 제1 또는 제2 라인, 및/또는 단일- 또는 (초기 또는 추가) 병용 요법)에 통상적으로 사용된 경구 항당뇨병 약물은 메트포르민, 설포닐우레아, 티아졸리딘디온, 글리니드 및 α-글리코시다제 억제제를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
요법(예를 들면, 제1 또는 제2 라인, 및/또는 단일- 또는 (초기 또는 추가) 병용 요법)에 통상적으로 사용된 비-경구 (통상적으로 주입된) 항당뇨병 약물은 GLP-1 또는 GLP-1 동족체, 및 인슐린 또는 인슐린 동족체를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
그러나, 이들 통상적인 항당뇨병 또는 항고혈당증 제제의 사용은 각종 부작용과 관련될 수 있다. 예를 들면, 메트포르민은 락트산 산증 또는 위장 부작용과 관련될 수 있고; 설포닐우레아, 글리니드 및 인슐린 또는 인슐린 동족체는 저혈당증 및 체중 증가와 관련될 수 있고; 티아졸리딘디온은 부종, 골절, 체중 증가 및 심부전/심장 효과와 관련될 수 있고; 알파-글루코시다제 차단제 및 GLP-1 또는 GLP-1 동족체는 위장 부작용(예; 소화불량증, 고창 또는 설사, 또는 오심 또는 구토)과 관련될 수 있다.
따라서, 당해 분야에서 유효하고, 안전하고 허용되는 항당뇨병 요법을 제공할 필요가 존재한다.
추가로, 제2형 당뇨병의 요법 내에서, 효과적으로 상태를 치료하고 상태에 내재된 합병증을 피하고 질환 진행을 지연시킬 필요가 있다.
추가로, 제2형 당뇨병 요법 내에서, (바람직하게는 장기간 동안 및/또는 만성 치료 동안) 당뇨병 표현형, 혈당 및/또는 대사 조절, 및/또는 (혈액) 포도당 프로파일에서 지속적인 향상이 필요하다.
또한, 항당뇨병 치료가 흔히 당뇨병 질환의 진행 단계에서 흔히 발견되는 장기간 합병증을 예방할 뿐만 아니라 합병증, 예를 들면, 신장 장애가 발병되었거나 발병될 위험에 처한 상기 당뇨병 환자에서 치료 옵션일 필요가 있다.
또한, 통상적인 항당뇨병 요법과 관련된 부작용의 예방 또는 위험의 감소를 제공할 필요가 있다.
CD26으로서 또한 공지된 효소 DPP-4(디펩티딜 펩티다제 IV)는 이들의 N-말단 끝에 프롤린 또는 알라닌 잔기를 갖는 다수의 단백질의 N-말단 끝으로부터 디펩티드의 절단을 유도하는 공지된 세린 프로테아제이다. 이러한 특성에 기인하여, DPP-4 억제제는 펩티드 GLP-1을 포함하는 생활성 펩티드의 혈장 수준을 간섭하고, 당뇨병을 치료하기 위한 유망한 약물인 것으로 간주된다.
예를 들면, DPP-4 억제제 및 이들의 용도는 WO 제2002/068420호, WO 제2004/018467호, WO 제2004/018468호, WO 제2004/018469호, WO 제2004/041820호, WO 제2004/046148호, WO 제2005/051950호, WO 제2005/082906호, WO 제2005/063750호, WO 제2005/085246호, WO 제2006/027204호, WO 제2006/029769호, WO2007/014886호, WO 제2004/050658호, WO 제2004/111051호, WO 제2005/058901호, WO 제2005/097798호, WO 제2006/068163호, WO 제2007/071738호, WO 제2008/017670호, WO 제2007/128721호, WO 제2007/128724호, WO 제2007/128761호 또는 WO 제2009/121945호에 기재되어 있다.
본 발명의 의미 내에서 장기간 작용성 인슐린은 일반적으로 약 1 내지 6시간 내에 작동을 개시하고, 일반적으로 24시간 이상까지(예를 들면, 36시간 까지) 효과적인 인슐린의 제형 또는 인슐린 동족체의 제형을 의미한다. 장기간 작용성 인슐린은 일반적으로 연속적인 인슐린 활성 수준(24 내지 36시간 이하 동안)을 제공하고, 일반적으로 약 8 내지 12시간 후, 때로 더 길게 최대 강도(균일한 작용 프로파일을 가짐)에서 작동한다. 장기간 작용성 인슐린은 일반적으로 아침에 또는 잠자기 전에 투여된다. 장기간 작용성 인슐린의 예는 인슐린 동족체인 인슐린 글라르긴, 인슐린 데테미르 또는 인슐린 데글루덱, 및 느린 흡수용으로 제형화된 정상 사람 인슐린인 울트랄렌테 인슐린을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 장기간 작용성 인슐린은 식후 인슐린 요건이 아니라, 기저 인슐린 요건을 제공하기에(예를 들면, 고혈당증을 조절하기에) 적합하다. 장기간 작용성 인슐린은 통상적으로 1일 2회 또는 1회, 1주일에 3회에서 1주일에 1회까지의 범위로 투여될 수 있다(초장기간 작용성 인슐린). 인슐린의 투여 경로는 침습적 전달(예를 들면, 비경구 경로를 통해, 바람직하게는 피하 주입을 통해) 또는 비침습적 전달(예를 들면, 경구, 구강/설하, 폐, 비내 또는 경피(예를 들면, 전리 요법, 소노포레시스(sonophoresis) 또는 소낭 캐리어를 통해) 경로를 통해)을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않고, 피하 주입가능한 장기간 작용성 인슐린이 바람직하다.
하나의 양태에서, 본 발명의 장기간 작용성 인슐린은 당해 기술 분야에 공지된, 바람직하게는 기저 방출 프로파일을 갖는 임의의 기저 인슐린을 의미한다. 기저 방출 프로파일은 제형으로부터 인슐린 또는 인슐린 동족체를 환자의 전신 순환계로 방출시키는 운동, 양 및 속도를 의미한다. 시간에 대한 환자의 평균 혈장 인슐린 수준의 그래프에서, 기저 방출 프로파일은 통상적으로 최소한의 피크(흔히, "피크부재 프로파일" 또는 "균일한 프로파일"로서 칭명됨)를 갖고, 연장된 기간 동안 인슐린을 서서히 그리고 연속적으로 방출시킨다.
추가의 양태에서, 장기간 작용성 인슐린은 사람 인슐린의 아실화된 유도체이다. 아실화된 인슐린 유도체는 친유성 그룹이 위치 B29에서 리신 잔기에 부착된 것일 수 있다. 통상의 제품은 LysB29(Nε-테트라데카노일) 데스(B30) 사람 인슐린을 포함하는 Levemir®(참조: 인슐린 데테미르)이다. 또 다른 예는 NεB29-(Nα-(ω-카복시펜타데카노일)-L-γ-글루타밀) 데스(B30) 사람 인슐린(참조: 인슐린 데글루덱)이다.
추가의 양태에서, 장기간 작용성 인슐린은 양으로 하전된 아미노산, 예를 들면, B-쇄의 C-말단 끝에 부착된 Arg를 포함하는 것이다. 통상의 제품은 GlyA21, ArgB31, ArgB32 사람 인슐린을 포함하는 Lantus®(참조: 인슐린 글라르긴)이다.
인슐린 글라르긴(사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis)에 의해 LANTUS®로서 시판됨)은 1일 1회 피하 투여용으로 승인되어 시판된다. 인슐린 글라르긴은 24시간 동안 비교적 일정한 포도당 저하 활성을 제공하고, 매일 같은 시간에 투여되는 한 하루 중 언제든지 투여될 수 있다.
인슐린 데테미르(노보 노르디스크(Novo Nordisk)에 의해 LEVEMIR®로서 시판됨)는 1일 2회 또는 1일 1회, 바람직하게는 저녁 식사와 함께 또는 취침시 피하 투여용으로 승인되어 시판된다.
인슐린 데글루덱(NN1250)은 24시간 이상의 작용 지속 기간을 갖는 중성의 가용성 초장기간 작용성 인슐린이다. 데글루덱은 매우 균일한 예견가능하고 평탄한 작용 프로파일을 갖는다. 이는 1일 1회 이하(예를 들면, 일주일에 3회) 피하 투여가 의도된다.
또한, 장기간 작용성 인슐린의 추가의 예는, 이에 제한되지 않지만,
- 특히 WO 제2009/152128호(이의 기재 내용은 본원에 인용됨)에 기술된 고분자량 폴리(에틸렌 글리콜) 유도체로 페그화된 인슐린 리스프로, 예를 들면, 화학식 P-[(A)-(B)]의 페그화된 인슐린 리스프로 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(여기서, A는 인슐린 리스프로의 A-쇄이고, B는 인슐린 리스프로의 B-쇄이고, P는 약 17,5kDa 내지 약 40kDa 범위의 분자량을 갖는 PEG이고, A 및 B는 적절하게 가교결합되고, P는 우레탄 공유 결합을 통해 B의 위치 28에서 리신의 엡실론-아미노 그룹에 부착된다);
- 특히, WO 제2008/006496호 또는 WO 제2008/006496호(이의 기재 내용은 본원에 인용됨)에 기술된 GlyA21, ArgB31, ArgB32-NH2 사람 인슐린 형태의 아미드화 인슐린 글라르긴(인슐린 글라르긴 아미드, 즉 인슐린 글라르긴의 B-쇄의 C-말단이 아미드화된다);
- LysB29(Nε-리토콜릴-γ-Glu) 데스(B30) 사람 인슐린 또는 NεB29-ω-카복시펜타데카노일-γ-아미노-부타노일 데스(B30) 사람 인슐린; 또는
- WO 제2009/087082호(이의 기재 내용은 본원에 인용됨)에 기술된 아미드화 인슐린 동족체, 특히 특허청구범위 제14항으로부터 선택된 것, 또는 WO 제2009/087081호(이의 기재 내용은 본원에 인용됨)에 기술된 아미드화 인슐린 동족체, 특히 특허청구범위 제16항으로부터 선택된 것.
장기간 작용성 인슐린 동족체는 통상적으로 제2형 당뇨병, 제1형 당뇨병 또는 음식물 섭취가 발생되지 않을 때 혈당을 조절하기 위해 성인(LADA) 환자에서 발병되는 잠재적 자가면역 당뇨병에 대한 기본적인 항-당뇨병 요법으로서 제공된다. 상기한 바와 같이, 이 형태의 인슐린은 36시간 이하 동안 연속적인 인슐린 활성 수준을 제공한다. 장기간 작용성 인슐린은 약 8 내지 12시간 후 최대 강도에서 작용한다. 이들의 이점 때문에, 이러한 인슐린 동족체에 의한 치료는 유리한 효과, 예를 들면, 낮은 저혈당증, 적은 체중 증가 또는 적은 말기 당뇨병 합병증, 예를 들면, 눈, 신장 또는 발에 갖는 장애 및 심근 경색, 뇌졸중 또는 사망을 가능하게 유도하는 보다 우수한 대사 조절을 유도할 수 있다고 간주된다. DPP-4 억제제는 항-당뇨병제의 다른 그룹이지만, 인슐린 증가 메카니즘을 통해 작용하고, 내인성 인슐린 분비를 유인하기 위해 계속해서 작용하는 β-세포에 제한된다. DPP-4 억제제는 글루카곤 수준을 낮추고, GLP-1의 증가 및 후속적인 메카니즘을 통해 음식물 섭취 동안 식사 후 포도당 피크를 감소시킨다. 이 두 원리의 조합은 유효한 공복 혈당 수준 및 식사 후 혈당 수준을 조절하는데 이의 바람직한 접근법이다. 또한, 상보적인 작용 방식에 의해, 향상된 내당능, 향상된 대사(혈당) 상태 및/또는 지속가능한 효능이 장시간 동안 달성될 수 있고/있거나 유지될 수 있다.
리나글립틴은 가능하게는 1일, 2일 또는 심지어 더 긴 날에 1회 투여되는 우수한 약물동태학적 프로파일(예를 들면, 72시간 이하의 반감기, DPP-4 단백질에 대한 화학량론적 가역 결합)을 입증하는 유일한 DPP-4 억제제이다. 또한, 다양한 DPP-4 기질(예를 들면, SDF-1, BNP)은 DPP-4의 억제에 따라 증가된 반감기 및 작용을 갖는 것으로 나타났고, 따라서 가능하게는 심혈관 결과에 대한 추가 이점이다. 리나글립틴과 본 발명에 따르는 인슐린의 병용은 따라서 말기 대혈관 합병증을 추가로 감소시키는 것으로 간주된다.　
당뇨병 치료의 모니터링에 있어서, 헤모글로빈 B 쇄의 비효소적 당화 생성물 HbA1c 값은 특히 중요하다. 이의 형성은 혈당 수준 및 적혈구 수명에 본질적으로 의존하기 때문에, "혈당 기억(blood sugar memory)"의 측면에서, HbA1c는 4 내지 12주 전의 평균 혈당 수준을 반영한다. HbA1c 수준이 보다 집중적인 당뇨병 치료에 의해 장시간 동안 잘 조절된(즉, 샘플에서 총 헤모글로빈의 < 6.5%) 당뇨병 환자는 당뇨병성 미세혈관병증으로부터 상당히 더 양호하게 보호된다. 당뇨병에 대한 사용가능한 치료는 당뇨병 환자에서 1.0 내지 1.5% 정도로 HbA1c 수준의 평균 개선을 달성할 수 있다. 이러한 HbA1C 수준의 감소는 모든 당뇨병 환자에게 있어서 원하는 목표 범위 < 7.0%, 바람직하게는 < 6.5%, 더욱 바람직하게는 < 6%로 달성되기에는 충분하지 않다.
본 발명의 의미 내에서, 부적합하거나 불충분한 혈당 조절은 특히 환자의 HbA1c 값이 6.5% 초과, 특히 7.0% 초과, 더욱 더 바람직하게는 7.5% 초과, 특히 8% 초과인 상태를 의미한다. 부적합하거나 불충분한 혈당 조절을 갖는 환자의 양태는 HbA1c 값 7.5 내지 10%(또는, 다른 양태에서, 7.5 내지 11%)를 갖는 환자를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 부적합하게 조절된 환자의 특별한 하위-양태는 이에 제한되지 않고, HbA1c 값 ≥ 9%를 갖는 환자를 포함하여 불량한 혈당 조절을 갖는 환자를 의미한다.
혈당 조절 내에서, HbA1c 수준의 향상 이외에, 제2형 당뇨병 환자에 대한 기타 권장된 치료 목표는 공복 혈장당(FPG) 및 식후 혈장당(PPG) 수준을 정상으로 또는 가능한 한 거의 정상으로 향상시키는 것이다. 식전 (공복) 혈장당의 권장된 목표 표적 범위는 70-130mg/dL(또는 90-130mg/dL) 또는 <110mg/dL이고, 식후 2시간 혈장당의 권장된 목표 표적 범위는 <180mg/dL 또는 <140mg/dL이다.
하나의 양태에서, 본 발명의 의미 내의 당뇨병 환자는 항당뇨병 약물로 사전에 치료된 적이 없는 환자(투약하지 않은 환자)를 포함할 수 있다. 따라서, 한 양태에서, 본원에서 기술된 요법은 투약받지 않은 환자에게 사용될 수 있다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 의미 내의 당뇨병 환자는 전개된 또는 말기 제2형 당뇨병 환자(통상의 항당뇨병 요법에 대한 실패를 갖는 환자 포함), 예를 들면, 본원에서 정의된 하나, 둘 또는 그 이상의 통상의 경구 및/또는 비경구 항당뇨병 약물에 대한 부적합한 혈당 조절을 갖는 환자들, 예를 들면, 메트포르민, 티아졸리딘디온(특히 피오글리타존), 설포닐우레아, 글리니드, GLP-1 또는 GLP-1 동족체, 인슐린 또는 인슐린 동족체, 또는 α-글루코시다제 억제제에 의한 (단일)요법에도 불구하고, 또는 메트포르민/설포닐우레아, 메트포르민/티아졸리딘디온(특히, 피오글리타존), 설포닐우레아/α-글루코시다제 억제제, 피오글리타존/설포닐우레아, 메트포르민/인슐린, 피오글리타존/인슐린 또는 설포닐우레아/인슐린에 의한 이중 병용 요법에도 불구하고 불충분한 혈당 조절을 갖는 환자들을 포함할 수 있다. 따라서, 한 양태에서, 본원에서 기술된 요법은, 예를 들면, 본원에 언급된 바와 같이, 통상의 경구 및/또는 비경구 항당뇨병 단일- 또는 이중 또는 삼중 병용 약제를 사용하는 요법을 경험한 환자들에게 사용될 수 있다.
본 발명의 의미 내에서, 당뇨병 환자의 추가의 양태는
- 메트포르민 요법이 금기된 환자, 예를 들면, 라벨에 따라 메트포르민 요법에 대해 하나 이상의 금기를 갖는 환자, 예를 들면, 신장 질환, 신장 장애 또는 신장 기능장애(예를 들면, 국소적으로 승인된 메트포르민의 제품 정보로 구체화된 바와 같음), 탈수, 불안정성 또는 급성 울혈성 심부전, 급성 또는 만성 대사 산증, 및 유전성 갈락토스 불내성으로부터 선택된 하나 이상의 금기를 갖는 환자; 및
- 메트포르민에 기인하는 하나 이상의 허용되지 않는 부작용, 특히 메트포르민과 관련되는 위장 부작용으로 고생하는 환자, 예를 들면, 오심, 구토, 설사, 장내 가스 및 심한 복부 불쾌감으로부터 선택된 하나 이상의 위장 부작용으로 고생하는 환자를 포함하는, 메트포르민 요법에 부적합한 환자를 의미한다.
본 발명의 요법을 받을 수 있는 당뇨병 환자의 추가의 양태는 정상적 메트포르민 요법이 적합하지 않은 당뇨병 환자, 예를 들면, 메트포르민에 대한 감소된 내약성, 불내약성 또는 금기에 기인하거나 (가볍게) 손상된/감소된 신장 기능에 기인하여 감소된 용량 메트포르민 요법을 필요로 하는 당뇨병 환자(예를 들면, 60-65세 이상의 노인 환자)를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 의미 내에서 당뇨병 환자의 추가의 양태는, 예를 들면, 상승된 혈청 크레아티닌 수준(예를 들면, 환자의 나이에 정상인 상한치 초과의 혈청 크레아티닌 수준, 예를 들면, 남성의 경우 ≥ 130-150μmol/l 또는 ≥1.5mg/dl(≥ 136μmol/l) 및 여성의 경우 ≥ 1.4mg/dl(≥ 124μmol/l)) 또는 비정상적인 크레아티닌 청소율(예를 들면, 사구체 여과 속도(GFR) ≤ 30-60ml/분)에 의해 제안된 바와 같이, 신장 질환, 신장 기능장애, 또는 신장 기능의 부족 또는 장애(가벼운, 중간 및 심한 신장 장애 포함)를 갖는 환자를 의미한다.
이러한 맥락에서, 보다 상세한 예를 들면, 가벼운 신장 장애는, 예를 들면, 크레아티닌 청소율 50-80ml/분(대략적으로, 남성의 경우 ≤ 1.7mg/dL 및 여성의 경우 1.5mg/dL의 혈청 크레아티닌 수준에 상응함)으로 제시될 수 있고; 중간 신장 장애는, 예를 들면, 크레아티닌 청소율 30-50ml/분(대략적으로, 남성의 경우 >1.7 내지 ≤ 3.0mg/dL 및 여성의 경우 > 1.5 내지 ≤ 2.5mg/dL의 혈청 크레아티닌 수준에 상응함)으로 제시될 수 있고; 심한 신장 장애는, 예를 들면, 크레아티닌 청소율 < 30ml/분(대략적으로, 남성의 경우 > 3.0mg/dL 및 여성의 경우 > 2.5mg/dL의 혈청 크레아티닌 수준에 상응함)에 의해 제시될 수 있다. 말기 신장 질환 환자는 투석(예를 들면, 혈액 투석 또는 복막 투석)을 필요로 한다.
기타 더욱 상세한 예를 들면, 신장 질환, 신장 기능장애 또는 신장 장애 환자는 사구체 여과 속도(GFR, ml/분/1.73m2)에 따라 5개 질환 단계, 즉 정상적인 GFR ≥ 90 + 지속적인 알부민뇨 또는 공지된 구조적 또는 유전적 신장 질환을 특징으로 하는 단계 1, 가벼운 신장 장애를 기술하는 GFR의 가벼운 감소(GFR 60-89)를 특징으로 하는 단계 2, 중간 신장 장애를 기술하는 GFR의 중간 감소(GFR 30-59)를 특징으로 하는 단계 3, 심한 신장 장애를 기술하는 GFR의 심한 감소(GFR 15-29)를 특징으로 하는 단계 4 및 확립된 신부전(말기 신장 질환, ESRD)을 기술하는 투석 또는 GFR < 15를 필요로 함을 특징으로 하는 최종 단계 5로 층화될 수 있는 만성 신장 기능부전 또는 장애를 갖는 환자를 포함한다.
본 발명의 의미 내에서 당뇨병 환자의 추가의 양태는 신장 합병증, 예를 들면, 당뇨병 신장병증(만성 및 진행성 신장 기능부전, 알부민뇨, 단백뇨, 신체에 체액 체류(부종) 및/또는 고혈압 포함)이 발병되었거나 발병될 위험에 처한 제2형 당뇨병 환자를 의미한다.
추가의 양태에서, 본 발명 내의 환자는 제1형 당뇨병, LADA 또는, 특히 비만 또는 과체중을 갖거나 갖지 않는 제2형 당뇨병 환자를 포함할 수 있다.
본 발명의 범위 내에서, 본원에서 정의된 특정 DPP-4 억제제 뿐만 아니라, 본원에서 정의된 이러한 DPP-4 억제제 및 장기간 작용성 인슐린(예를 들면, 인슐린 글라르긴, 인슐린 데테미르 또는 인슐린 데글루덱)의 본 발명에 따르는 약제학적 병용물, 조성물 또는 병용 사용이, 이들을 본 발명의 목적에 및/또는 상기한 요구들 중의 하나 이상을 충족시키기에 적합하도록 하는 특성을 갖는다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 특히 본원에서 기술된 요법에 동시에, 개별적 또는 순차적으로 사용하기 위한, 각각 본원에서 정의된 특정 DPP-4 억제제(특히 BI 1356) 및 장기간 작용성 인슐린(예를 들면, 인슐린 글라르긴, 인슐린 데테미르 또는 인슐린 데글루덱)을 포함하는 병용물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본원에서 기술된 요법에 사용하기 위한, 각각 본원에서 정의된 장기간 작용성 인슐린(예를 들면, 인슐린 글라르긴, 인슐린 데테미르 또는 인슐린 데글루덱)과 배합된 특정 DPP-4 억제제(특히 BI 1356)에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본원에서 정의된 장기간 작용성 인슐린(예를 들면, 인슐린 글라르긴, 인슐린 데테미르 또는 인슐린 데글루덱)의 유효량 및 본원에서 정의된 DPP-4 억제제의 유효량을 대사 질환, 특히 제2형 당뇨병 및/또는 이와 관련된 상태(예를 들면, 당뇨병 합병증)를 치료하고/하거나 예방하는 것을 필요로 하는 환자(특히, 사람 환자), 예를 들면, 본원에서 기술된 바와 같은 환자에게 병용(예를 들면, 동시, 개별적 또는 순차적) 투여함을 포함하는, 대사 질환, 특히 제2형 당뇨병 및/또는 이와 관련된 상태(예를 들면, 당뇨병 합병증)를 치료하고/하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 이를 필요로 하는 환자(예를 들면, 본원에서 기술된 바와 같은 환자)에서,
- 대사 장애 또는 질환, 예를 들면, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 고혈당증, 식후 고혈당증, 흡수후 고혈당증, 과체중, 비만, 이상지질혈증, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 고혈압, 죽상동맥경화증, 내피 기능장애, 골다공증, 만성 전신 염증, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 망막병증, 신경병증, 신장병증, 다낭성 난소 증후군 및/또는 대사 증후군을 예방하거나, 이의 진행을 늦추거나, 이를 지연시키거나 치료하는 방법;
- 혈당 조절을 향상시키고/시키거나 유지시키고, 공복 혈장당, 식후 혈장당, 흡수후 혈장당 및/또는 당화 헤모글로빈 HbA1c를 감소시키는 방법;
- 전-당뇨병, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 인슐린 내성으로부터 및/또는 대사 증후군으로부터 제2형 당뇨병으로의 진행을 예방하거나, 늦추거나, 지연시키거나 역전시키는 방법;
- 당뇨병의 합병증, 예를 들면, 미세혈관 및 대혈관 질환, 예를 들면, 신장병증, 미세알부민뇨 또는 거대알부민뇨, 단백뇨, 망막병증, 백내장, 신경병증, 학습 또는 기억 장애, 신경퇴행성 또는 인지 장애, 심혈관 또는 뇌혈관 질환, 조직 허혈, 당뇨성 발 또는 궤양, 죽상동맥경화증, 고혈압, 내피 기능장애, 심근 경색, 급성 관상 동맥 증후군, 불안정성 협심증, 안정성 협심증, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 심근병증, 심부전, 심장 리듬 장애, 혈관 재협착 및/또는 뇌졸중을 예방하거나, 이의 위험을 감소시키거나, 이의 진행을 늦추거나, 이를 지연시키거나 치료하는 방법;
- 체중 및/또는 체지방 및/또는 간 지방 및/또는 근세포간 지방(intra-myocellular fat)을 감소시키거나 체중 및/또는 체지방 및/또는 간 지방 및/또는 근세포간 지방의 증가를 예방하거나 체중 및/또는 체지방 및/또는 간 지방 및/또는 근세포간 지방의 감소를 촉진시키는 방법;
- 췌장 베타 세포의 변성 및/또는 췌장 베타 세포의 기능성의 감소를 예방하거나, 늦추거나, 지연시키거나 치료하고/하거나 췌장 베타 세포의 기능성을 향상시키고, 보존하고/하거나 회복하고/하거나 췌장 인슐린 분비 기능성을 자극하고/하거나 회복하거나 보호하는 방법;
- 간 지방증, 비알코올성 지방간염(NASH) 및/또는 간 섬유증을 포함하는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)을 예방하거나, 늦추거나, 지연시키거나 치료하는 방법(예를 들면, 간 지방증, (간) 염증 및/또는 비정상적인 간 지방 축적을 예방하거나, 이의 진행을 늦추거나, 이를 지연시키거나, 감쇠시키거나, 치료하거나 역전시키는 방법);
- 통상의 항당뇨병 단일요법 또는 병용 요법에 실패한 제2형 당뇨병을 예방하거나, 이의 진행을 늦추거나, 이를 지연시키거나 치료하는 방법;
- 적합한 치료 효과에 필요한 통상의 항당뇨병 약제의 용량 감소를 달성하는 방법;
- 통상의 항당뇨병 약물과 관련되는 부작용(예를 들면, 저혈당증 또는 체중 증가) 위험을 감소시키는 방법; 및/또는
- 인슐린 감도를 유지시키고/시키거나 향상시키고/시키거나 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 내성을 치료하거나 예방하는 방법 중의 하나 이상에 관한 것으로서, 상기 방법은 본원에서 정의된 DPP-4 억제제 및 본원에서 정의된 장기간 작용성 인슐린의 병용(예를 들면, 동시, 개별적 또는 순차적) 투여를 포함한다.
본 발명은 추가로 본원에 기술된 요법에 피하 또는 경피 사용하기 위한 본원에서 정의된 특정 DPP-4 억제제(특히, BI 1356)에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본원에서 기술된 DPP-4 억제제의 유효량을 임의로 본원에서 기술된 하나 이상의 기타 치료제와 함께 대사 질환, 특히 제2형 당뇨병 및/또는 이와 관련된 상태(예를 들면, 당뇨병 합병증)의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자(특히 사람 환자)(예를 들면, 본원에서 기술된 환자)에게 투여함을 포함하는, 대사 질환, 특히 제2형 당뇨병 및/또는 이와 관련된 상태(예를 들면, 당뇨병 합병증)의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것으로서, DPP-4 억제제, 및 임의로 하나 이상의 기타 치료제의 투여는 비경구, 예를 들면, 피하 또는 경피 경로로 투여된다.
예를 들면, 본원에서 기술된 바와 같은 대사 질환, 장애 또는 상태, 특히 제2형 당뇨병 및/또는 이와 관련된 상태(예를 들면, 당뇨병 합병증)를 치료 및/또는 예방하는데 피하 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 본원에서 정의된 DPP-4 억제제의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 이를 필요로 하는 환자(예를 들면, 본원에서 기술된 환자)에서,
- 대사 장애 또는 질환, 예를 들면, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 고혈당증, 식후 고혈당증, 흡수후 고혈당증, 과체중, 비만, 이상지질혈증, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 고혈압, 죽상동맥경화증, 내피 기능장애, 골다공증, 만성 전신 염증, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 망막병증, 신경병증, 신장병증, 다낭성 난소 증후군 및/또는 대사 증후군을 예방하거나, 이의 진행을 늦추거나, 이를 지연시키거나 치료하는 방법;
- 혈당 조절을 향상시키고/시키거나 유지시키고, 공복 혈장당, 식후 혈장당, 흡수후 혈장당 및/또는 당화 헤모글로빈 HbA1c를 감소시키는 방법;
- 전-당뇨병, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 인슐린 내성으로부터 및/또는 대사 증후군으로부터 제2형 당뇨병으로의 진행을 예방하거나, 늦추거나, 지연시키거나 역전시키는 방법;
- 당뇨병의 합병증, 예를 들면, 미세혈관 및 대혈관 질환, 예를 들면, 신장병증, 미세알부민뇨 또는 거대알부민뇨, 단백뇨, 망막병증, 백내장, 신경병증, 학습 또는 기억 장애, 신경퇴행성 또는 인지 장애, 심혈관 또는 뇌혈관 질환, 조직 허혈, 당뇨성 발 또는 궤양, 죽상동맥경화증, 고혈압, 내피 기능장애, 심근 경색, 급성 관상 동맥 증후군, 불안정성 협심증, 안정성 협심증, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 심근병증, 심부전, 심장 리듬 장애, 혈관 재협착 및/또는 뇌졸중을 예방하거나, 이의 위험을 감소시키거나, 이의 진행을 늦추거나, 이를 지연시키거나 치료하는 방법;
- 체중 및/또는 체지방 및/또는 간 지방 및/또는 근세포간 지방을 감소시키거나 체중 및/또는 체지방 및/또는 간 지방 및/또는 근세포간 지방의 증가를 예방하거나 체중 및/또는 체지방 및/또는 간 지방 및/또는 근세포간 지방의 감소를 촉진시키는 방법;
- 췌장 베타 세포의 변성 및/또는 췌장 베타 세포의 기능성의 감소를 예방하거나, 늦추거나, 지연시키거나 치료하고/하거나 췌장 베타 세포의 기능성을 향상시키고, 보존하고/하거나 회복하고/하거나 췌장 인슐린 분비 기능성을 자극하고/하거나 회복하거나 보호하는 방법;
- 간 지방증, 비알코올성 지방간염(NASH) 및/또는 간 섬유증을 포함하는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)을 예방하거나, 늦추거나, 지연시키거나 치료하는 방법(예를 들면, 간 지방증, (간) 염증 및/또는 비정상적인 간 지방 축적을 예방하거나, 이의 진행을 늦추거나, 이를 지연시키거나, 감쇠시키거나, 치료하거나 역전시키는 방법);
- 통상의 항당뇨병 단일요법 또는 병용 요법에 실패한 제2형 당뇨병을 예방하거나, 이의 진행을 늦추거나, 이를 지연시키거나 치료하는 방법;
- 적합한 치료 효과에 필요한 통상의 항당뇨병 약제의 용량 감소를 달성하는 방법;
- 통상의 항당뇨병 약제와 관련되는 부작용(예를 들면, 저혈당증 또는 체중 증가)의 위험을 감소시키는 방법; 및/또는
- 인슐린 감도를 유지시키고/시키거나 향상시키고/시키거나 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 내성을 치료하거나 예방하는 방법 중의 하나 이상에 관한 것으로서, 상기 방법은 본원에서 정의된 DPP-4 억제제를 임의로 본원에서 기술된 하나 이상의 기타 치료제와 함께 비경구, 바람직하게는 피하 또는 경피 투여함을 포함한다.
추가로, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에게 활성 성분 중의 하나 또는 둘을 비경구, 특히 피하 또는 경피 투여하기 위해 본원에서 정의된 DPP-4 억제제 및 본원에서 정의된 장기간 작용성 인슐린을 포함하는 본 발명에 따르는 병용물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 본원에서 정의된 DPP-4 억제제, 본원에서 정의된 장기간 작용성 인슐린, 및 임의로, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함하는 본 발명에 따르는 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 상기 조성물은 이를 필요로 하는 환자에게, 예를 들면, 주입에 의해 피하 투여된다.
또한, 본 발명은 본원에 정의된 대사 질환, 특히 당뇨병(특히 제2형 당뇨병 또는 당뇨병 합병증을 포함하는 이와 관련된 상태)를 치료하고/하거나 예방하는데(진행을 늦추거나 발병을 지연시킴을 포함) 사용하기 위한, 임의로 본원에서 기술된 하나 이상의 기타 치료제와 함께, 본원에서 정의된 DPP-4 억제제 및 본원에서 정의된 장기간 작용성 인슐린을 포함하는 본 발명에 따르는 병용물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 또는 이하 기술된 치료 방법에 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한, 본원에서 정의된 DPP-4 억제제 및 본원에서 정의된 장기간 작용성 인슐린을 포함하는 본 발명에 따르는 병용물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 또는 이하 기술된 치료 방법에 사용하기 위한, 본원에서 정의된 DPP-4 억제제 및 본원에서 정의된 장기간 작용성 인슐린을 포함하는 본 발명에 따르는 병용물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본원에서 정의된 DPP-4 억제제 및 본원에서 정의된 장기간 작용성 인슐린을 포함하는 본 발명에 따르는 병용물을 대사 질환, 특히 당뇨병(특히, 제2형 당뇨병) 또는 당뇨병 합병증을 포함하는 이와 관련된 상태를 치료하고/하거나 예방하는(이의 진행을 늦추거나 발병을 지연시킴을 포함) 것을 필요로 하는 환자(예를 들면, 본원에서 기술된 환자)에게 투여함을 포함하여, 대사 질환, 특히 당뇨병(특히, 제2형 당뇨병) 또는 당뇨병 합병증을 포함하는 이와 관련된 상태를 치료하고/하거나 예방하는(이의 진행을 늦추거나 발병을 지연시킴을 포함) 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 또는 이후 기술된 방법에 사용하기 위한 본원에서 정의된 DPP-4 억제제에 관한 것으로서, 상기 방법은 임의로 하나 이상의 기타 활성 물질(예를 들면, 이는 본원에서 언급된 것들로부터 선택될 수 있고, 예를 들면, 메트포르민 또는 피오글리타존이다)과 병용된 DPP-4 억제제를 본원에 정의된 장기간 작용성 인슐린과 함께(예를 들면, 개별적, 동시 또는 순차적으로) 환자에게 투여함을 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 또는 이후 기술된 방법에 사용하기 위한 본원에서 정의된 장기간 작용성 인슐린에 관한 것으로서, 상기 방법은 임의로 하나 이상의 기타 활성 물질(예를 들면, 이는 본원에서 언급된 것들로부터 선택될 수 있고, 예를 들면, 메트포르민 또는 피오글리타존이다)과 병용된 장기간 작용성 인슐린을 본원에 정의된 DPP-4 억제제와 함께(예를 들면, 개별적, 동시 또는 순차적으로) 환자에게 투여함을 포함한다.
또한, 본 발명은 대사 질환, 특히 당뇨병(특히, 제2형 당뇨병) 및 당뇨병 합병증을 포함하는 이와 관련된 상태를 치료하고/하거나 예방하기 위한(이의 진행을 늦추거나 발병을 지연시킴을 포함) 본원에서 정의된 장기간 작용성 인슐린과 함께 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한, 본원에서 정의된 DPP-4 억제제의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 대사 질환, 특히 당뇨병(특히, 제2형 당뇨병) 또는 당뇨병 합병증을 포함하는 이와 관련된 상태를 치료하고/하거나 예방하기 위한(이의 진행을 늦추거나 발병을 지연시킴을 포함) 본원에서 정의된 DPP-4 억제제와 함께 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한, 본원에서 정의된 장기간 작용성 인슐린의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 대사 질환, 특히 당뇨병(특히, 제2형 당뇨병) 또는 당뇨병 합병증을 포함하는 이와 관련된 상태를 치료하고/하거나 예방하기 위한(이의 진행을 늦추거나 발병을 지연시킴을 포함) 본원에서 정의된 장기간 작용성 인슐린과 함께 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한, 임의로 하나 이상의 기타 활성 물질(예를 들면, 메트포르민 또는 피오글리타존)과 병용된 본원에서 정의된 DPP-4 억제제의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따르는 병용 치료를 필요로 하는 환자(예를 들면, 본원에서 기술된 환자)에게서 본 발명에 따르는 병용 치료에 사용하기 위한 본원에서 정의된 DPP-4 억제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따르는 병용 치료를 필요로 하는 환자(예를 들면, 본원에서 기술된 환자)에게서 본 발명에 따르는 병용 치료에 사용하기 위한 본원에서 정의된 장기간 작용성 인슐린에 관한 것이다.
또한, 본 발명에 따르는 병용 치료를 필요로 하는 환자에서 본 발명에 따르는 병용 치료에 사용하기 위한, 임의로 하나 이상의 기타 활성 물질(예를 들면, 메트포르민 또는 피오글리타존)과 병용된 본원에서 정의된 DPP-4 억제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 또는 이후 기술되는 방법에 사용하기 위한 본원에서 정의된 DPP-4 억제제에 관한 것으로서, 상기 방법은 DPP-4 억제제를 임의로, 하나 이상의 기타 활성 물질(예를 들면, 이는 본원에서 언급된 것들로부터 선택될 수 있고, 예를 들면, 메트포르민 또는 피오글리타존이다)과 함께 환자에게 투여함을 포함한다.
또한, 본 발명은 본원에서 정의된 장기간 작용성 인슐린을 사용하는 요법과 관련된 체중 증가를 예방하고, 이의 위험을 감소시키고, 이의 진행을 늦추고, 이를 지연시키거나 치료하는 방법에 사용하기 위한 본원에서 정의된 DPP-4 억제제에 관한 것으로서, 바람직하게는 상기 방법은 DPP-4 억제제 및 장기간 작용성 인슐린을 환자(예를 들면, 제1형 당뇨병, LADA 또는 특히 비만 또는 과체중을 갖거나 갖지 않는 제2형 당뇨병 환자)에게 투여함을 포함한다.
또한, 본 발명은 본원에서 정의된 장기간 작용성 인슐린을 사용하는 요법과 관련될 수 있는 체중 및/또는 체지방 및/또는 간 지방 및/또는 근세포간 지방의 증가를 예방하고, 이의 위험을 감소시키고, 이의 진행을 늦추고, 이를 지연시키거나 치료하는 방법에 사용하기 위한 본원에서 정의된 DPP-4 억제제에 관한 것으로서, 바람직하게는 상기 방법은 DPP-4 억제제 및 장기간 작용성 인슐린을 환자(예를 들면, 비만 또는 과체중을 갖거나 갖지 않는 제1형 당뇨병, LADA 또는, 특히 제2형 당뇨병 환자)에게 투여함을 포함한다.
또한, 본 발명은 본원에서 정의된 장기간 작용성 인슐린을 사용하는 요법과 관련될 수 있는 체지방 조성 및/또는 비만 파라미터를 향상시키는 방법에 사용하기 위한 본원에서 정의된 DPP-4 억제제에 관한 것으로서, 바람직하게는 상기 방법은 DPP-4 억제제 및 장기간 작용성 인슐린을 환자(예를 들면, 제1형 당뇨병, LADA 또는 특히 비만 또는 과체중을 갖거나 갖지 않는 제2형 당뇨병 환자)에게 투여함을 포함한다.
또한, 본 발명은 당뇨병 표현형을 향상시키고, 혈당 및/또는 대사 조절을 향상시키고, (혈액) 포도당 프로파일을 향상시키고(예를 들면, 공복 및/또는 식후 혈당 수준의 조절을 향상시키고) 및/또는 (장기간 동안 및/또는 만성 치료 동안) 글로카곤 억제를 향상시키는 방법에 사용하기 위한 각각 본원에서 정의된 DPP-4 억제제 및 장기간 작용성 인슐린에 관한 것으로서, 바람직하게는 상기 방법은 DPP-4 억제제 및 장기간 작용성 인슐린을 환자(예를 들면, 제1형 당뇨병, LADA 또는 특히 비만 또는 과체중을 갖거나 갖지 않는 제2형 당뇨병 환자)에게 투여함을 포함한다.
또한, 본 발명은 유효하고/하거나 안전한 치료학적 치료에 필요한 본원에서 정의된 장기간 작용성 인슐린의 양을 절약하거나 감소시키는 방법에 사용하기 위한 본원에서 정의된 DPP-4 억제제에 관한 것으로서, 상기 방법은 DPP-4 억제제 및 장기간 작용성 인슐린을 환자(예를 들면, 제1형 당뇨병, LADA 또는 특히 비만 또는 과체중을 갖거나 갖지 않는 제2형 당뇨병 환자)에게 투여함을 포함한다.
또한, 본 발명은 본원에서 기술된 치료 또는 예방 방법에 사용하기 위한 본원에서 정의된 DPP-4 억제제에 관한 것으로서, 상기 사용은, 예를 들면, 인슐린 단독 또는 하나 이상의 기타 항당뇨병 약물(예를 들면, 메트포르민, 피오글리타존 및 설포닐우레아로부터 선택됨)과의 병용물에 대해 부적합하게 조절될 수 있는 환자(예를 들면, 제1형 당뇨병, LADA 또는 특히 비만 또는 과체중을 갖거나 갖지 않는 제2형 당뇨병 환자)에게서 혈당 조절을 향상시키기 위해 DPP-4 억제제를 본원에서 정의된 장기간 작용성 인슐린 단독 또는 하나 이상의 기타 항당뇨병 약물(예를 들면, 메트포르민, 피오글리타존 및 설포닐우레아로부터 선택됨)과의 병용물에 첨가함을 포함한다.
또한, 본 발명은 본원에서 기술된 치료 또는 예방 방법에 사용하기 위한 각각 본원에서 정의된 DPP-4 억제제 및 장기간 작용성 인슐린에 관한 것으로서, 상기 사용은, 예를 들면, 하나 이상의 기타 항당뇨병 약물(예를 들면, 메트포르민, 피오글리타존 및 설포닐우레아로부터 선택됨)에 대해 부적합하게 조절될 수 있는 환자(예를 들면, 제1형 당뇨병, LADA 또는 특히 비만 또는 과체중을 갖거나 갖지 않는 제2형 당뇨병 환자)에게서 혈당 조절을 향상시키기 위해 DPP-4 억제제 및 장기간 작용성 인슐린을 하나 이상의 기타 항당뇨병 약물(예를 들면, 메트포르민, 피오글리타존 및 설포닐우레아로부터 선택됨)에 첨가함을 포함한다.
또한, 본 발명은 본원에서 기술된 치료 또는 예방 방법에 사용하기 위한 본원에서 정의된 장기간 작용성 인슐린에 관한 것으로서, 상기 사용은, 예를 들면, DPP-4 억제제 단독 또는 하나 이상의 기타 항당뇨병 약물(예를 들면, 메트포르민, 피오글리타존 및 설포닐우레아로부터 선택됨)과의 병용물에 대해 부적합하게 조절될 수 있는 환자(예를 들면, 제1형 당뇨병, LADA 또는 특히 비만 또는 과체중을 갖거나 갖지 않는 제2형 당뇨병 환자)에게서 혈당 조절을 향상시키기 위해 장기간 작용성 인슐린을 본원에서 정의된 DPP-4 억제제 단독 또는 하나 이상의 기타 항당뇨병 약물(예를 들면, 메트포르민, 피오글리타존 및 설포닐우레아로부터 선택됨)과의 병용물에 첨가함을 포함한다.
추가로, 본 발명은 임의로, 하나 이상의 기타 치료제와 함께, 본원에서 기술된 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 각각 본원에서 정의된 DPP-4 억제제 및 장기간 작용성 인슐린을 포함하는 병용물 또는 조성물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 본원에서 기술된 치료 또는 예방 용도를 위한 본원에서 정의된 장기간 작용성 인슐린과 함께 메트포르민 및/또는 피오글리타존을 포함하거나 포함하지 않는 본원에서 정의된 DPP-4 억제제에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 본원에서 기술된 치료 또는 예방 방법에 사용하기 위한, 메트포르민을 포함하거나 포함하지 않는, 본원에서 정의된 장기간 작용성 인슐린과 병용된 본원에서 정의된 DPP-4 억제제에 관한 것이다.
본 발명의 기타 측면은 상기 및 이하 관찰(실시예 및 특허청구범위를 포함)로부터 숙련가에게 자명해진다.
본 발명의 측면, 특히 약제학적 화합물, 조성물, 병용물, 방법 및 용도는 상기 및 이하 정의된 DPP-4 억제제 및/또는 장기간 작용성 인슐린을 의미한다.
본 발명의 의미 내에서 DPP-4 억제제는 상기 및 이하 언급된 DPP-4 억제제들 중의 어느 것, 바람직하게는 경구 및/또는 피하 활성 DPP-4 억제제를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 한 양태는 제2형 당뇨병 환자의 대사 질환(특히 제2형 당뇨병)을 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 DPP-4 억제제를 의미하고, 여기서 상기 환자는 추가로 신장 질환, 신장 기능장애 또는 신장 장애를 앓고 있고, 특히 상기 DPP-4 억제제는 신장 기능이 정상인 환자에서와 동일한 용량 수준으로 상기 환자에게 투여되고, 따라서, 예를 들면, 상기 DPP-4 억제제는 손상된 신장 기능을 위해 하향 투여 조절을 필요로 하지 않음을 특징으로 한다.
예를 들면, 본 발명에 따르는 DPP-4 억제제(특히, 신장 기능이 손상된 환자에게 적합할 수 있는 것)는 활성 대사산물이 바람직하게는 비교적 넓은(예를 들면, 약 100배 초과) 적정 약물 농도(therapeutic window)를 갖는 상기 경구 DPP-4 억제제 및/또는 특히, 간 대사 또는 담즙 배설을 통해 주로 제거되는 것들(바람직하게는 신장에 추가 부담을 부과하지 않음)일 수 있다.
보다 상세한 예에서, 본 발명에 따르는 DPP-4 억제제(특히, 신장 기능이 손상된 환자에게 적합할 수 있는 것)는 비교적 넓은(예를 들면, 100배 초과) 적정 약물 농도(바람직하게는 위약에 필적할 만한 안전성 프로파일)를 갖고/갖거나 (바람직하게는 이의 치료학적 경구 용량 수준에서) 다음 약물동력학적 특성들 중의 하나 이상을 충족시키는 상기 경구 투여된 DPP-4 억제제일 수 있다:
- DPP-4 억제제는 상당히 또는 주로 간을 통해 배설되고/되거나(예를 들면, 투여된 경구 용량의 80% 초과 또는 심지어 90% 초과), 신장 배설은 실질적으로 없거나 단지 최소의 제거 경로를 나타낸다(예를 들면, 투여된 경구 용량의 10% 미만, 바람직하게는 7% 미만이, 예를 들면, 방사능 표지된 탄소(14C) 물질 경구 용량의 후속적 제거로 측정된다);
- DPP-4 억제제는 모 약물로서 주로 변하지 않고 배설되고/되거나(예를 들면, 방사능 표지된 탄소(14C) 물질의 경구 투여 후 뇨 및 분변에 평균 70% 초과, 또는 80% 초과, 또는 바람직하게는 90%의 배설된 방사능을 가짐), 대사 작용을 통해 실질적으로 없거나 최소 정도로만 제거된다(예를 들면, 30% 미만, 또는 20% 미만, 또는, 바람직하게는, 10%);
- DPP-4 억제제의 (주요) 대사산물(들)은 약리학적으로 불활성이다. 예를 들면, 주요 대사산물은 표적 효소 DPP-4에 결합하지 않고, 임의로, 모 화합물에 비해 신속하게 제거된다(예를 들면, 대사산물의 말단 반감기 ≤ 20h 또는 바람직하게는 ≤ 약 16h, 예를 들면, 15.9h).
한 양태에서, 3-아미노-피페리딘-1-일 치환체를 갖는 DPP-4 억제제의 (약리학적으로 불활성일 수 있는) 혈장 중의 (주요) 대사산물은 3-아미노-피페리딘-1-일 잔기의 아미노 그룹이 하이드록실 그룹으로 치환되어 3-하이드록시-피페리딘-1-일 잔기(예를 들면, 키랄 중심의 배열의 반전으로 형성되는 3-(S)-하이드록시-피페리딘-1-일 잔기)를 형성하는 상기 유도체이다.
본 발명에 따르는 DPP-4 억제제의 추가의 특성은 다음 중의 하나 이상일 수 있다: 정상 상태의 신속한 달성(예를 들면, 치료학적 경구 용량 수준으로 2일째 내지 5일째 치료 사이에 정상 상태 혈장 수준에 도달(정상 상태 혈장 농도의 90% 초과)), 축적이 거의 없음(예를 들면, 치료학적 경구 용량 수준으로 평균 축적 비율 RA,AUC ≤ 1.4) 및/또는 바람직하게는 1일 1회 사용된 경우, DPP-4 억제에 대한 장기간 지속 효과 유지(예를 들면, 치료학적 경구 용량 수준에서 거의 완전한(> 90%) DPP-4 억제, 치료학적 경구 약물 용량의 1일 1회 섭취 후 24시간 간격 동안 > 80% 억제됨), 치료학적 용량 수준에서 2시간 식후 혈당 상승을 ≥ 80%으로 상당히 감소시킴(이미 치료 첫날), 및 투여된 용량의 1% 이하, 정상 상태에서 약 3-6% 이하로 증가하는 첫날 뇨에 배설된 변화되지 않은 모 화합물의 누적 양.
따라서, 예를 들면, 본 발명에 따르는 DPP-4 억제제는, 상기 DPP-4 억제제가 주로 비신장 배설 경로를 갖는다, 즉 상기 DPP-4 억제제가 신장을 통해 실질적으로 없거나 단지 최소 정도(예를 들면, 투여된 경구 용량의 10% 미만, 바람직하게는 7% 미만, 예를 들면, 약 5%)로 배설됨(예를 들면, 방사능 표지된 탄소(14C) 물질 경구 용량의 후속적 제거로 측정됨)을 특징으로 할 수 있다.
추가로, 본 발명에 따르는 DPP-4 억제제는, 상기 DPP-4 억제제가 실질적으로 또는 주로 간 또는 배변을 통해 배설됨(예를 들면, 방사능 표지된 탄소(14C) 물질 경구 용량의 후속적 제거로 측정됨)을 특징으로 할 수 있다.
추가로, 본 발명에 따르는 DPP-4 억제제는,
상기 DPP-4 억제제가 주로 모 약물로서 변하지 않고 배설되고(예를 들면, 방사능 표지된 탄소(14C) 물질의 경구 투여 후 뇨 및 배변에 평균 70% 초과, 또는 80% 초과 또는, 바람직하게는 90% 배설된 방사능을 가짐),
상기 DPP-4 억제제가 대사 작용을 통해 실질적으로 없거나 단지 최소 정도로만 제거되고/되거나,
상기 DPP-4 억제제의 주요 대사산물이 약리학적으로 불활성이거나 비교적 넓은 적정 약물 농도를 가짐을 특징으로 할 수 있다.
추가로, 본 발명에 따르는 DPP-4 억제제는,
상기 DPP-4 억제제가 만성 신기능부전(예를 들면, 가벼운, 중간 또는 심각한 신장 장애 또는 말기 신장 질환)을 앓고 있는 제2형 당뇨병 환자의 사구체 및/또는 세뇨관 기능을 상당히 손상시키지 않고/않거나,
가벼운 또는 중간 신장 장애를 갖는 제2 당뇨병 환자의 혈장에서 상기 DPP-4 억제제 최저치(trough) 수준은 신장 기능이 정상인 환자의 수준에 필적할 만하고/하거나,
상기 DPP-4 억제제는 신장 기능이 손상된(예를 들면, 가벼운, 중간 또는 심각한 신장 장애 또는 말기 신장 질환, 바람직하게는 신장 장애 단계와 무관하게) 제2형 당뇨병 환자에 있어서 용량 조정을 필요로 하지 않음을 특징으로 할 수 있다.
추가로, 본 발명에 따르는 DPP-4 억제제는, 상기 DPP-4 억제제가, 환자들 중 80%를 초과하는 환자에서 최저치에서(최종 투여 24시간 후) DPP-4 활성의 50% 초과 억제를 유발하는 용량에서 이의 최소 유효 용량을 제공하고/하거나, 상기 DPP-4 억제제가, 환자들 중 80%를 초과하는 환자에서 최저치에서(최종 투여 24시간 후) DPP-4 활성의 80% 초과 억제를 유발하는 용량에서 이의 완전 치료학적 용량을 제공함을 특징으로 할 수 있다.
추가로, 본 발명에 따르는 DPP-4 억제제는 신장 장애를 진단받고/받거나 신장 합병증이 발병할 위험이 있는 제2형 당뇨병 환자, 예를 들면, 당뇨병성 신장병증(만성 및 진행성 신기능부전, 알부민뇨, 단백뇨, 신체에 체액 체류(부종) 및/또는 고혈압 포함)을 앓고 있거나 이의 위험이 있는 환자에게 사용하기에 적합하다는 것을 특징으로 할 수 있다.
제1 양태(양태 A)에서, 본 발명의 맥락에서의 DPP-4 억제제는 화학식 I 또는 화학식 II 또는 화학식 III 또는 화학식 IV의 임의의 DPP-4 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
[화학식 I]
Figure pat00001
[화학식 II]
Figure pat00002
[화학식 III]
Figure pat00003
[화학식 IV]
Figure pat00004
상기 화학식 I, II, III 및 IV에서,
R1은 ([1,5]나프티리딘-2-일)메틸, (퀴나졸린-2-일)메틸, (퀴녹살린-6-일)메틸, (4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸, 2-시아노-벤질, (3-시아노-퀴놀린-2-일)메틸, (3-시아노-피리딘-2-일)메틸, (4-메틸-피리미딘-2-일)메틸 또는 (4,6-디메틸-피리미딘-2-일)메틸을 나타내고,
R2는 3-(R)-아미노-피페리딘-1-일, (2-아미노-2-메틸-프로필)-메틸아미노 또는 (2-(S)-아미노-프로필)-메틸아미노를 나타낸다.
제2 양태(양태 B)에서, 본 발명의 맥락에서의 DPP-4 억제제는 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 알로글립틴, 제미글립틴,
(2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[1,1,-디메틸-3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(S)-1-((2S,3S,11bS)-2-아미노-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로메틸-피롤리딘-2-온,
(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-((2S,4S)-4-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)메탄온,
(1((3S,4S)-4-아미노-1-(4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피롤리딘-3-일)-5,5-디플루오로피페리딘-2-온,
(2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]-아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카보니트릴,
(R)-2-[6-(3-아미노-피페리딘-1-일)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일메틸]-4-플루오로-벤조니트릴,
5-{(S)-2-[2-((S)-2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-프로필}-5-(1H-테트라졸-5-일)-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-2,8-디카복실산 비스-디메틸아미드,
3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카보닐}티아졸리딘,
[(2R)-1-{[(3R)-피롤리딘-3-일아미노]아세틸}피롤리딘-2-일]보론산,
(2S,4S)-1-[2-[(4-에톡시카보닐바이사이클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카보니트릴,
2-({6-[(3R)-3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일]-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}메틸)-4-플루오로벤조니트릴,
6-[(3R)-3-아미노-피페리딘-1-일]-5-(2-클로로-5-플루오로-벤질)-1,3-디메틸-1,5-디하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온 및
(S)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복실산 {2-[(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸아미노]-2-메틸프로필}아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 DPP-4 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
제1 양태(양태 A)에 관하여, 바람직한 DPP-4 억제제는 하기 화합물들 중의 어느 것 또는 전부 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염이다:
ㆍ 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 (WO 제2004/018468호, 실시예 2(142)와 비교):
Figure pat00005
ㆍ 1-[([1,5]나프티리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 (WO 제2004/018468호, 실시예 2(252)와 비교):
Figure pat00006
ㆍ 1-[(퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 (WO 제2004/018468호, 실시예 2(80)과 비교):
Figure pat00007
ㆍ 2-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-3-(부트-2-이닐)-5-(4-메틸-퀴나졸린-2-일메틸)-3,5-디하이드로-이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 (WO 제2004/050658호, 실시예 136과 비교):
Figure pat00008
ㆍ 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(2-아미노-2-메틸-프로필)-메틸아미노]-크산틴 (WO 제2006/029769호, 실시예 2(1)과 비교):
Figure pat00009
ㆍ 1-[(3-시아노-퀴놀린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 (WO 제2005/085246호, 실시예 1(30)과 비교):
Figure pat00010
ㆍ 1-(2-시아노-벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 (WO 제2005/085246호, 실시예 1(39)와 비교):
Figure pat00011
ㆍ 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(S)-(2-아미노-프로필)-메틸아미노]-크산틴 (WO 제2006/029769호, 실시예 2(4)와 비교):
Figure pat00012
ㆍ 1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 (WO 제2005/085246호, 실시예 1(52)와 비교):
Figure pat00013
ㆍ 1-[(4-메틸-피리미딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 (WO 제2005/085246호, 실시예 1(81))과 비교:
Figure pat00014
ㆍ 1-[(4,6-디메틸-피리미딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 (WO 제2005/085246호, 실시예 1(82)와 비교):
Figure pat00015
ㆍ 1-[(퀴녹살린-6-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 (WO 제2005/085246호, 실시예 1(83)과 비교):
Figure pat00016
이들 DPP-4 억제제는, 이들이 우수한 효능 및 장기간 지속되는 효과와 유리한 약리학적 특성, 수용체 선택성 및 유리한 부작용 프로파일을 겸비하거나, 기타 약제학적 활성 물질과 병용시 예기치 않은 치료학적 이점 또는 개선을 나타내므로, 구조적으로 비교가능한 DPP-4 억제제와 구별된다. 이의 제조는 언급된 공보에 기재되어 있다.
본 발명의 양태 A의 상기 언급된 DPP-4 억제제들 중에서 더욱 바람직한 DPP-4 억제제는 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴, 특히 이의 유리 염기(리나글립틴 또는 BI 1356으로도 공지되어 있음)이다.
추가의 DPP-4 억제제로는 다음의 화합물들을 들 수 있다:
- (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민이라고도 명명되는 (3R)-3-아미노-1-[3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온인, 하기 화학식 A를 갖는 시타글립틴(MK-0431):
[화학식 A]
Figure pat00017
하나의 양태에서, 시타글립틴은 이의 인산이수소 염, 즉 시타글립틴 포스페이트의 형태이다. 추가의 양태에서, 시타글립틴 포스페이트는 결정성 무수물 또는 일수화물의 형태이다. 당해 양태의 한 부류는 시타글립틴 포스페이트 일수화물에 관한 것이다. 시타글립틴 유리 염기 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 미국 특허 제6,699,871호 및 WO 제03/004498호의 실시예 7에 기재되어 있다. 결정성 시타글립틴 포스페이트 일수화물은 WO 제2005/003135호 및 WO 제2007/050485호에 기재되어 있다. 예를 들면, 당해 화합물 또는 이의 염의 제조방법, 제형화 방법 또는 용도에 대한 세부사항은 상기 문헌들이 참조된다.
시타글립틴의 정제 제형은 상품명 Januvia®로 시판되고 있다. 시타글립틴/메트포르민 병용물의 정제 제형은 상품명 Janumet®로 시판되고 있다.
- (S)-1-[(3-하이드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘이라고도 명명되는 (2S)-{[(3-하이드록시아다만탄-1-일)아미노]아세틸}피롤리딘-2-카보니트릴인, 하기 화학식 B를 갖는 빌다글립틴(LAF-237):
[화학식 B]
Figure pat00018
빌다글립틴은 미국 특허 제6,166,063호 및 WO 제00/34241호의 실시예 1에 구체적으로 기재되어 있다. 빌다글립틴의 특정 염은 WO 제2007/019255호에 기재되어 있다. 결정 형태의 빌다글립틴 뿐만 아니라 빌다글립틴 정제 제형은 WO　제2006/078593호에 기재되어 있다. 빌다글립틴은 WO 제00/34241호 또는 WO 제2005/067976호에 기술된 바와 같이 제형화될 수 있다. 조절 방출 빌다글립틴 제형은 WO 제2006/135723호에 기재되어 있다. 예를 들면, 당해 화합물 또는 이의 염의 제조방법, 제형화 방법 또는 용도에 대한 세부사항은 상기 문헌들이 참조된다.
빌다글립틴의 정제 제형은 상품명 Galvus®로 시판될 것으로 예상된다. 빌다글립틴/메트포르민 병용물의 정제 제형은 상품명 Eucreas®로 시판되고 있다.
- (S)-3-하이드록시아다만틸글리신-L-시스-4,5-메타노프롤린니트릴이라고도 명명되는 (1S,3S,5S)-2-{(2S)-2-아미노-2-(3-하이드록시아다만탄-1-일)아세틸}-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카보니트릴인, 하기 화학식 C를 갖는 삭사글립틴(BMS-477118):
[화학식 C]
Figure pat00019
삭사글립틴은 미국 특허 제6,395,767호 및 WO 제01/68603호의 실시예 60에 구체적으로 기재되어 있다. 하나의 양태에서, 삭사글립틴은 WO 제2004/052850호에 기재된 바와 같이 이의 HCl 염 또는 이의 모노-벤조에이트 염의 형태이다. 추가의 양태에서, 삭사글립틴은 유리 염기의 형태이다. 또 다른 추가의 양태에서, 삭사글립틴은 WO 제2004/052850호에 기재된 바와 같이 유리 염기의 일수화물 형태이다. 삭사글립틴의 HCl 염 및 유리 염기의 결정형들은 WO 제2008/131149호에 기재되어 있다. 삭사글립틴의 제조방법은 또한 WO 제2005/106011호 및 WO 제2005/115982호에 기재되어 있다. 삭사글립틴은 WO 제2005/117841호에 기술된 바와 같이 정제로 제형화될 수 있다. 예를 들면, 당해 화합물 또는 이의 염의 제조방법, 제형화 방법 또는 용도에 대한 세부사항은 상기 문헌들이 참조된다.
- 2-({6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일}메틸)벤조니트릴인, 하기 화학식 E를 갖는 알로글립틴(SYR-322):
[화학식 E]
Figure pat00020
알로글립틴은 US 제2005/261271호, EP 제1586571호 및 WO 제2005/095381호에 구체적으로 기재되어 있다. 하나의 양태에서, 알로글립틴은 WO 제2007/035629호에 각각 기재되어 있는 이의 벤조에이트 염, 이의 하이드로클로라이드 염 또는 이의 토실레이트 염의 형태이다. 당해 양태의 한 부류는 알로글립틴 벤조에이트에 관한 것이다. 알로글립틴 벤조에이트의 다형체가 WO 제2007/035372호에 기재되어 있다. 알로글립틴의 제조방법은 WO 제2007/112368호 및, 구체적으로 WO 제2007/035629호에 기재되어 있다. 알로글립틴(즉, 이의 벤조에이트 염)은 정제로 제형화될 수 있으며, WO 제2007/033266호에 기술된 바와 같이 투여될 수 있다. 알로글립틴/피오글리타존의 고체 제제 및 이의 제조방법 및 용도가 WO 제2008/093882호에 기술되어 있다. 알로글립틴/메트포르민의 고체 제제 및 이의 제조방법 및 용도가 WO 제2009/011451호에 기술되어 있다. 예를 들면, 당해 화합물 또는 이의 염의 제조방법, 제형화 방법 또는 용도에 대한 세부사항은 상기 문헌들이 참조된다.
- (2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 바람직하게는 메실레이트, 또는 (2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
당해 화합물들 및 이들의 제조방법은 WO 제03/037327호에 기재되어 있다. 전자의 화합물의 메실레이트 염 뿐만 아니라 이의 결정성 다형체는 WO 제2006/100181호에 기재되어 있다. 후자의 화합물의 푸마레이트 염 뿐만 아니라 이의 결정성 다형체는 WO 제2007/071576호에 기재되어 있다. 당해 화합물들은 WO 제2007/017423호에 기술된 바와 같이 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 예를 들면, 당해 화합물들 또는 이의 염들의 제조방법, 제형화 방법 또는 용도에 대한 세부사항은 상기 문헌들이 참조된다.
- (S)-1-((2S,3S,11bS)-2-아미노-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로메틸-피롤리딘-2-온(카르메글립틴이라고도 명명됨) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
Figure pat00021
당해 화합물 및 이의 제조방법은 WO 제2005/000848호에 기재되어 있다. 당해 화합물(구체적으로는 이의 디하이드로클로라이드 염)의 제조방법은 또한 WO 제2008/031749호, WO 제2008/031750호 및 WO 제2008/055814호에 기재되어 있다. 당해 화합물은 WO 제2007/017423호에 기술된 바와 같이 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 예를 들면, 당해 화합물 또는 이의 염의 제조방법, 제형화 방법 또는 용도에 대한 세부사항은 상기 문헌들이 참조된다.
- (3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-((2S,4S)-4-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)메탄온(고소글립틴이라고도 명명됨) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
당해 화합물 및 이의 제조방법은 WO 제2005/116014호 및 US 제7291618호에 기재되어 있다. 예를 들면, 당해 화합물 또는 이의 염의 제조방법, 제형화 방법 또는 용도에 대한 세부사항은 상기 문헌들이 참조된다.
- (1((3S,4S)-4-아미노-1-(4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피롤리딘-3-일)-5,5-디플루오로피페리딘-2-온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
Figure pat00022
당해 화합물 및 이의 제조방법은 WO 제2007/148185호 및 US 제20070299076호에 기재되어 있다. 예를 들면, 당해 화합물 또는 이의 염의 제조방법, 제형화 방법 또는 용도에 대한 세부사항은 상기 문헌들이 참조된다.
- (2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]-아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카보니트릴(멜로글립틴이라고도 명명됨) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
Figure pat00023
당해 화합물 및 이의 제조방법은 WO 제2006/040625호 및 WO 제2008/001195호에 기재되어 있다. 구체적으로 청구된 염으로는 메탄설폰산염 및 p-톨루엔설폰산염이 포함된다. 예를 들면, 당해 화합물 또는 이의 염의 제조방법, 제형화 방법 또는 용도에 대한 세부사항은 상기 문헌들이 참조된다.
- (R)-2-[6-(3-아미노-피페리딘-1-일)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일메틸]-4-플루오로-벤조니트릴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
Figure pat00024
당해 화합물 및 이의 제조방법 및 용도는 WO 제2005/095381호, US 제2007060530호, WO 제2007/033350호, WO 제2007/035629호, WO 제2007/074884호, WO 제2007/112368호, WO 제2008/033851호, WO 제2008/114800호 및 WO 제2008/114807호에 기재되어 있다. 구체적으로 청구된 염으로는 석신산염(WO 제2008/067465호), 벤조산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염, (R)-만델산염 및 하이드로클로라이드가 포함된다. 예를 들면, 당해 화합물 또는 이의 염의 제조방법, 제형화 방법 또는 용도에 대한 세부사항은 상기 문헌들이 참조된다.
- 5-{(S)-2-[2-((S)-2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-프로필}-5-(1H-테트라졸-5-일)-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-2,8-디카복실산 비스-디메틸아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
Figure pat00025
당해 화합물 및 이의 제조방법은 WO 제2006/116157호 및 US 제2006/270701호에 기재되어 있다. 예를 들면, 당해 화합물 또는 이의 염의 제조방법, 제형화 방법 또는 용도에 대한 세부사항은 상기 문헌들이 참조된다.
- 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카보닐}티아졸리딘(테네리글립틴이라고도 명명됨) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
당해 화합물 및 이의 제조방법은 WO 제02/14271호에 기재되어 있다. 특정 염은 WO 제2006/088129호 및 WO 제2006/118127호(여러 가지 중에서도 특히 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 포함)에 기재되어 있다. 당해 화합물을 사용하는 병용 요법은 WO 제2006/129785호에 기재되어 있다. 예를 들면, 당해 화합물 또는 이의 염의 제조방법, 제형화 방법 또는 용도에 대한 세부사항은 상기 문헌들이 참조된다.
- [(2R)-1-{[(3R)-피롤리딘-3-일아미노]아세틸}피롤리딘-2-일]보론산(두토글립틴이라고도 명명됨) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
당해 화합물 및 이의 제조방법은 WO 제2005/047297호, WO 제2008/109681호 및 WO 제2009/009751호에 기재되어 있다. 특정 염은 WO 제2008/027273호(시트르산염, 타르타르산염 포함)에 기재되어 있다. 당해 화합물의 제형은 WO 제2008/144730호에 기술되어 있다. 두토글립틴(이의 타르타르산염으로서)과 메트포르민의 제형은 WO 제2009/091663호에 기술되어 있다. 예를 들면, 당해 화합물 또는 이의 염의 제조방법, 제형화 방법 또는 용도에 대한 세부사항은 상기 문헌들이 참조된다.
- (2S,4S)-1-[2-[(4-에톡시카보닐바이사이클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카보니트릴(비세글립틴으로도 명명됨) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
당해 화합물 및 이의 제조방법은 WO 제2005/075421호, US 제2008/146818호 및 WO 제2008/114857호에 기재되어 있다. 예를 들면, 당해 화합물 또는 이의 염의 제조방법, 제형화 방법 또는 용도에 대한 세부사항은 상기 문헌들이 참조된다.
- 2-({6-[(3R)-3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일]-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}메틸)-4-플루오로벤조니트릴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 6-[(3R)-3-아미노-피페리딘-1-일]-5-(2-클로로-5-플루오로-벤질)-1,3-디메틸-1,5-디하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
당해 화합물들 및 이들의 제조방법은 WO 제2009/084497호 및 WO 제2006/068163호에 각각 기재되어 있다. 이들 두 화합물을 사용하는 병용 요법은 WO 제2009/128360호에 기술되어 있다. 예를 들면, 당해 화합물들 또는 이의 염의 제조방법, 제형화 방법 또는 용도에 대한 세부사항은 상기 문헌들이 참조된다.
- (S)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복실산 {2-[(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸아미노]-2-메틸프로필}아미드(아나글립틴이라고도 명명됨) 또는 약제학적으로 허용되는 염:
당해 화합물 및 이의 제조방법은 WO 제2004/067509호에 기술되어 있다. 이 화합물을 사용하는 병용 요법은 WO 제2009/139362호에 기술되어 있다. 예를 들면, 당해 화합물 또는 이의 염의 제조방법, 제형화 방법 또는 용도에 대한 세부사항은 상기 문헌들이 참조된다.
바람직하게는, 본 발명의 DPP-4 억제제는 리나글립틴, 시타글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴, 삭사글립틴, 테네리글립틴, 아나글립틴, 게미글립틴 및 두토글립틴 또는 앞서 언급된 DPP-4 억제제들 중 하나의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 프로드럭으로 이루어진 그룹(그룹 G1)으로부터 선택된다.
본 발명 내에서 특히 바람직한 DPP-4 억제제는 리나글립틴이다. 본원에 사용된 용어 "리나글립틴"은 이의 수화물 및 용매화물 및 이의 결정형을 포함하는 리나글립틴 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 의미하고, 바람직하게는 리나글립틴은 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴을 의미한다. 결정형은 WO 제2007/128721호에 기술되어 있다. 리나글립틴의 제조방법은, 예를 들면, 특허 출원 WO 제2004/018468호 및 WO 제2006/048427호에 기술되어 있다. 리나글립틴은, 유리한 약리학적 특성들, 수용체 선택성 및 유리한 부작용 프로파일과 함께 뛰어난 효능 및 장기간 지속되는 효과가 조합되거나, 단일요법에서 또는 이중 또는 삼중 병용 요법에서 예기치 못한 치료학적 이점 또는 개선을 유도하기 때문에, 구조적으로 필적할 만한 DPP-4 억제제들로부터 구별된다.
모든 의심의 소지를 없애기 위해, 명시된 DPP-4 억제제와 관련된 상기 및 이후 인용된 문헌들 각각의 기재 내용은 구체적으로 이의 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
본 발명의 의미 내에서 장기간 작용성 인슐린은 상기 및 이하 언급된 장기간 작용성 인슐린들 중의 어느 것, 바람직하게는 피하 활성 장기간 작용성 인슐린을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
장기간 작용성 인슐린의 예는 다음(그룹 G2)을 포함할 수 있다: 인슐린 글라르긴; 인슐린 데테미르; 인슐린 데글루덱; WO 제2009/152128호에 기재된 고분자량 폴리(에틸렌 글리콜) 유도체로 페그화된 인슐린 리스프로; GlyA21, ArgB31, ArgB32-NH2 사람 인슐린 형태의 아미드화 인슐린 글라르긴; LysB29(Nε-리토콜릴-γ-Glu) 데스(B30) 사람 인슐린; NεB29-ω-카복시펜타데카노일-γ-아미노-부타노일 데스(B30) 사람 인슐린; WO 제2009/087082호에 기재된 아미드화 인슐린 동족체(특히, 본원에 특허청구범위 제14항으로부터 선택된 것) 또는 WO 제2009/087081호에 기재된 아미드화 인슐린 동족체(특히, 본원에 특허청구범위 제16항으로부터 선택된 것).
본 발명의 장기간 작용성 인슐린의 바람직한 예는 인슐린 글라르긴, 인슐린 데테미르 및 인슐린 데글루덱이다.
달리 주지되지 않는 한, 본 발명에 따라서, 상기 및 이하 언급된 활성제(DPP-4 억제제 및 장기간 작용성 인슐린 동족체 포함)의 정의가 또한 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이의 프로드럭, 수화물, 용매화물 및 다형체 형태들을 예상할 수 있음을 이해하여야 한다. 특히, 본원에 제공된 치료제의 용어는 각각의 활성 약물을 의미한다. 이의 염, 수화물 및 다형체 형태들에 대하여, 본원에 언급한 것들을 특별히 참조한다.
한 양태에서, 본 발명에 따르는 병용물, 조성물, 방법 및 용도는 DPP-4 억제제 및 장기간 작용성 인슐린이 표 1의 항목들에 따라서 바람직하게 선택되는 조합에 관한 것이다.
DPP-4 억제제 장기간 작용성 인슐린
양태 A로부터 선택됨 그룹 G2로부터 선택됨
양태 A로부터 선택됨 인슐린 글라르긴
양태 A로부터 선택됨 인슐린 데테미르
양태 A로부터 선택됨 인슐린 데글루덱
양태 B로부터 선택됨 그룹 G2로부터 선택됨
양태 B로부터 선택됨 인슐린 글라르긴
양태 B로부터 선택됨 인슐린 데테미르
양태 B로부터 선택됨 인슐린 데글루덱
그룹 G1로부터 선택됨 그룹 G2로부터 선택됨
그룹 G1로부터 선택됨 인슐린 글라르긴
그룹 G1로부터 선택됨 인슐린 데테미르
그룹 G1로부터 선택됨 인슐린 데글루덱
그룹 G1 + 메트포르민으로부터 선택됨 그룹 G2로부터 선택됨
그룹 G1 + 메트포르민으로부터 선택됨 인슐린 글라르긴
그룹 G1 + 메트포르민으로부터 선택됨 인슐린 데테미르
그룹 G1 + 메트포르민으로부터 선택됨 인슐린 데글루덱
그룹 G1 + 피오글리타존으로부터 선택됨 그룹 G2로부터 선택됨
그룹 G1 + 피오글리타존으로부터 선택됨 인슐린 글라르긴
그룹 G1 + 피오글리타존으로부터 선택됨 인슐린 데테미르
그룹 G1 + 피오글리타존으로부터 선택됨 인슐린 데글루덱
리나글립틴 그룹 G2로부터 선택됨
리나글립틴 인슐린 글라르긴
리나글립틴 인슐린 데테미르
리나글립틴 인슐린 데글루덱
메트포르민과 병용된 리나글립틴 그룹 G2로부터 선택됨
메트포르민과 병용된 리나글립틴 인슐린 글라르긴
메트포르민과 병용된 리나글립틴 인슐린 데테미르
메트포르민과 병용된 리나글립틴 인슐린 데글루덱
피오글리타존과 병용된 리나글립틴 그룹 G2로부터 선택됨
피오글리타존과 병용된 리나글립틴 인슐린 글라르긴
피오글리타존과 병용된 리나글립틴 인슐린 데테미르
피오글리타존과 병용된 리나글립틴 인슐린 데글루덱
특정 양태(양태 E)에서, 본 발명에 따르는 병용물, 조성물, 방법 및 용도는, DPP-4 억제제가 리나글립틴인 조합에 관한 것이다. 이 특정 양태(양태 E)에 따르면, 장기간 작용성 인슐린은 바람직하게는 표 2의 항목 E1 내지 E3에 따라 선택된다.
양태 장기간 작용성 인슐린
E1 인슐린 글라르긴
E2 인슐린 데테미르
E3 인슐린 데글루덱
본 발명 내에서, 본 발명에 따르는 병용물, 조성물 또는 병용 사용은 활성 성분들 또는 요소들을 동시에, 순차적 또는 개별적으로 투여함을 예상할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
본 맥락에서, 본 발명의 의미 내의 "병용" 또는 "병용된"은 제한되지 않고, 고정 및 비-고정(예를 들면, 유리) 형태(키트 포함) 및 사용, 예를 들면, 성분들 또는 요소들의 동시, 순차적 또는 개별적 사용을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 a) 본원에서 정의된 DPP-4 억제제를, 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물 및 b) 본원에서 정의된 장기간 작용성 인슐린을 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 부품들의 키트(kit-of-parts) 또는 병용 치료 제품을 제공한다.
본 발명은 또한 a) 본원에서 정의된 DPP-4 억제제 및 b) 본원에서 정의된 장기간 작용성 인슐린, 및 임의로, 예를 들면, 본 발명의 목적을 위한, 예를 들면, (사람) 환자에서 제2형 당뇨병을 치료하기 위한 병용물(예를 들면, 동시에, 개별적으로, 순차적으로 또는 시간 교차적으로(chronologically staggered))로 DPP-4 억제제 및 장기간 작용성 인슐린의 사용을 지시하는 지침서를 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명은 또한 a) 본원에서 정의된 DPP-4 억제제 및 b) 본원에서 정의된 장기간 작용성 인슐린, 및 임의로, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물 또는 고정 용량 병용물을 제공한다.
본 발명은 또한 a) 본원에서 정의된 DPP-4 억제제 및, 임의로, b) 본원에서 정의된 장기간 작용성 인슐린, 및 임의로, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함하는, 전신 사용을 위한 경피 또는 피하 (주입가능한) 약제학적 조성물, 전달 시스템 또는 장치를 제공한다.
본 발명의 병용 투여는 활성 성분들 또는 요소들을 함께 투여함으로써, 예를 들면, 이들을 하나의 단일 제형으로 또는 두 개의 개별 제형 또는 투여형으로 동시에 투여함으로써 발생할 수 있다. 또는, 투여는 활성 성분들 또는 요소들을 순차적으로, 예를 들면, 두 개의 개별 제형 또는 투여형으로 연속 투여함으로써 발생할 수 있다.
본 발명의 병용 요법을 위해, 활성 성분들 또는 요소들은 개별적으로(이들이 개별적으로 제형화됨을 의미함) 투여될 수 있거나 함께(이들이 동일 제제로 또는 동일 투여형으로 제형화됨을 의미함) 제형화될 수 있다. 따라서, 본 발명의 병용물의 한 성분의 투여는 병용물의 기타 성분의 투여 전, 동시에 또는 후속적일 수 있다. 하나의 양태에서, 본 발명에 따르는 병용 요법을 위해, DPP-4 억제제 및 장기간 작용성 인슐린은 상이한 제형으로 또는 상이한 투여형으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 본 발명에 따르는 병용 요법을 위해, DPP-4 억제제 및 장기간 작용성 인슐린은 동일한 제형으로 또는 동일한 투여형으로 투여된다.
달리 주지되지 않는 한, 병용 요법은 제1 라인, 제2 라인 또는 제3 라인 요법, 또는 초기 또는 추가 병용 요법 또는 대체 요법을 의미할 수 있다.
양태 A에 대하여, 본 발명의 양태 A에 따르는 DPP-4 억제제의 합성 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 유리하게는, 본 발명의 양태 A에 따르는 DPP-4 억제제는 문헌에 기술된 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 화학식 I의 퓨린 유도체는 WO 제2002/068420호, WO 제2004/018468호, WO 제2005/085246호, WO 제2006/029769호 또는 WO 제2006/048427호에 기술된 바와 같이 수득될 수 있으며, 이의 기재 내용은 본원에 인용된다. 화학식 II의 퓨린 유도체는, 예를 들면, WO 제2004/050658호 또는 WO 제2005/110999호에 기술된 바와 같이 수득될 수 있으며, 이의 기재 내용은 본원에 인용된다. 화학식 III 및 화학식 IV의 퓨린 유도체는, 예를 들면, WO 제2006/068163호, WO 제2007/071738호 또는 WO 제2008/017670호에 기술된 바와 같이 수득될 수 있으며, 이의 기재 내용은 본원에 인용된다. 상기 구체적으로 언급된 DPP-4 억제제의 제조는 이와 관련하여 언급된 공보에 기재되어 있다. 특정 DPP-4 억제제의 다형체 결정 변형 및 제형은 각각 WO 제2007/128721호 및 WO 제2007/128724호에 기재되어 있으며, 이의 기재 내용은 이의 전문이 본원에 인용된다. 특정 DPP-4 억제제와 메트포르민 또는 기타 병용 파트너와의 제형은 WO 제2009/121945호에 기술되어 있으며, 이의 기재 내용은 이의 전문이 본원에 인용된다.
리나글립틴/메트포르민 IR(즉시 방출)의 이중 고정 병용물(정제)의 통상적인 투여 강도는 2.5/500㎎, 2.5/850㎎ 및 2.5/1000㎎이며, 이들은 1일 1회 내지 3회, 특히 1일 2회 투여될 수 있다.
리나글립틴/메트포르민 XR(연장 방출)의 이중 고정 병용물(정제)의 통상적인 투여 강도는 5/500㎎, 5/1000mg 및 5/1500㎎(각각 하나의 정제) 또는 2.5/500mg, 2.5/750mg 및 2.5/1000㎎(각각 두 개의 정제)이며, 이들은 1일 1회 내지 2회, 특히 1일 1회 투여될 수 있고, 바람직하게는 식사와 함께 저녁에 섭취된다.
본 발명은 추가로 메트포르민(예를 들면, 500 내지 2000mg 메트포르민 하이드로클로라이드, 예를 들면, 500mg, 850mg 또는 1000mg의 1일 총량을 1일 1회 또는 2회)과의 (추가 또는 초기) 병용 요법에 사용하기 위한, 본원에 정의된 DPP-4 억제제를 제공한다.
양태 B에 대하여, 양태 B의 DPP-4 억제제에 대한 합성 방법은 과학 문헌 및/또는 공개된 특허 문서, 특히 본원에 인용된 문서에 기술되어 있다.
본 발명의 병용물의 성분들은 다양한 방식으로, 예를 들면, 경구, 구강, 설하, 장, 비경구(예를 들면, 경피, 근육내 또는 피하), 흡입(예를 들면, 액체 또는 분말 흡입, 에어로졸), 폐, 비내(예를 들면, 스프레이), 복강내, 질, 직장 또는 국소 투여 경로로 투여될 수 있고, 단독으로 또는 함께, 각 투여 경로에 적합한 약제학적으로 허용되는 통상적 무독성 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 적합한 투여 단위 제형으로 제형화될 수 있다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 병용물의 성분 DPP-4 억제제는 바람직하게는 경구 투여된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 병용물의 성분 장기간 작용성 인슐린은 바람직하게는 주입(바람직하게는 피하) 투여된다. 또 다른 양태에서, 병용물의 성분 장기간 작용성 인슐린은 경피 전달 시스템으로 투여된다.
DPP-4 억제제의 적합한 용량 및 투여형은 당업자에 의해 측정될 수 있고, 본원에서 또는 관련 문헌에서 기술된 것들을 포함할 수 있다.
온혈 척추동물, 특히 사람에 있어서의 약제학적 적용을 위해, 본 발명의 화합물은 통상적으로 체중 1kg당 0.001 내지 100㎎, 바람직하게는 체중 1kg당 0.01 내지 15㎎ 또는 체중 1kg당 0.1 내지 15㎎의 투여량으로, 각각 1일 1회 내지 4회 사용된다. 이를 위하여, 임의로 기타 활성 물질과 병용된 화합물은 하나 이상의 통상적인 불활성 담체 및/또는 희석제, 예를 들면, 옥수수 전분, 락토스, 글루코스, 미세결정성 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르비톨, 물/폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 세틸스테아릴 알코올, 카복시메틸셀룰로스 또는 지방 물질, 예를 들면, 경질 지방 또는 이들의 적합한 혼합물과 함께 통상적인 갈레닉(galenic) 제제, 예를 들면, 일반 정제 또는 피복정, 캡슐제, 산제, 현탁제 또는 좌제로 혼입될 수 있다.
따라서, 본원에서 정의된 DPP-4 억제제를 포함하는 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 당해 기술 분야에 기술되고 목적하는 투여 경로에 적합한 약제학적으로 허용되는 제형 부형제를 사용하여 당업자에 의해 제조된다. 이러한 부형제의 예는 희석제, 결합제, 담체, 충전제, 윤활제, 유동 촉진제, 결정화 지연제, 붕해제, 가용화제, 착색제, pH 조절제, 계면활성제 및 유화제를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 DPP-4 억제제의 경구 제제 또는 투여형은 공지된 기술에 따라 제조될 수 있다.
양태 A에 따르는 화합물에 적합한 희석제의 예는 셀룰로스 분말, 인산수소칼슘, 에리트리톨, 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 만니톨, 예비젤라틴화 전분 또는 크실리톨을 포함한다.
양태 A에 따르는 화합물에 적합한 윤활제의 예는, 활석, 폴리에틸렌글리콜, 칼슘 베헤네이트, 칼슘 스테아레이트, 수소화 피마자유 또는 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
양태 A에 따르는 화합물에 적합한 결합제의 예는 코포비돈(비닐피롤리돈과 기타 비닐유도체와의 공중합화물), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 예비젤라틴화 전분 또는 저 치환된 하이드록시프로필셀룰로스(L-HPC)를 포함한다.
양태 A에 따르는 화합물에 적합한 붕해제의 예는 옥수수 전분 또는 크로스포비돈을 포함한다.
본 발명의 양태 A에 따르는 DPP-4 억제제의 약제학적 제형의 적합한 제조방법은,
Figure pat00026
분말 혼합물 중의 활성 물질을 적합한 정제화 부형제와 직접 정제화;
Figure pat00027
적합한 부형제와 과립화 후, 적합한 부형제와 혼합한 다음, 정제화 및 막 피복; 또는
Figure pat00028
분말 혼합물 또는 과립의 캡슐로의 패킹이다.
적합한 과립화 방법은,
Figure pat00029
강력 혼합기에서 습윤 과립화 후 유동층 건조;
Figure pat00030
원-포트(one-pot) 과립화;
Figure pat00031
유동층 과립화; 또는
Figure pat00032
적합한 부형제와 건식 과립화(예를 들면, 롤러 압축에 의해) 후 정제화 또는 캡슐로의 패킹이다.
본 발명의 양태 A에 따르는 DPP-4 억제제의 예시적 조성물(예를 들면, 정제 코어)은 제1 희석제 만니톨 및 제2 희석제로서 추가의 결합제 특성을 갖는 예비젤라틴화 전분, 결합제 코포비돈, 붕해제 옥수수 전분, 및 윤활제로서의 마그네슘 스테아레이트를 포함하고, 여기서 코포비돈 및/또는 옥수수 전분은 임의적일 수 있다.
본 발명의 양태 A에 따르는 DPP-4 억제제의 정제는 필름 피복될 수 있고, 바람직하게는 필름 피복물은 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 활석, 이산화티탄 및 산화철(예를 들면, 적색 및/또는 황색)을 포함한다.
추가의 양태에서, 본 발명에 따르는 병용물의 성분 DPP-4 억제제는 주입(바람직하게는 피하)에 의해 투여된다. 또 다른 양태에서, 병용물의 성분 장기간 작용성 인슐린은 또한 주입(바람직하게는 피하)에 의해 투여된다. 또 다른 양태에서, 병용물의 성분 장기간 작용성 인슐린은 경피 전달 시스템으로 투여된다.
(특히, 피하 사용하기 위한) 본 발명의 장기간 작용성 인슐린 및/또는 DPP-4 억제제의 주입가능한 제형은 공지된 제형화 기술에 따라, 예를 들면, 적합한 액체 담체를 사용하여 제조될 수 있고, 이는 일반적으로 주입가능한 용액 또는 현탁액을 수득하기 위해 멸균수, 및 임의로, 추가의 첨가제, 예를 들면, 방부제, pH 조정제, 완충제, 등장화제, 용해 조제 및/또는 텐사이드 등을 포함한다. 또한, 주입가능한 제형은 추가의 첨가제, 예를 들면, 염, 용해도 변형제 또는 약물(들)의 방출을 지연시키는 침전제를 포함할 수 있다.
추가로 또한, 주입가능한 인슐린 제형은 인슐린 가용화제, 예를 들면, 아연 화합물을 포함할 수 있다.
추가의 양태에서, 본 발명에 따르는 병용물의 성분 DPP-4 억제제는 경피 전달 시스템으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 병용물의 성분 장기간 작용성 인슐린은 또한 경피 전달 시스템으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 병용물의 성분 장기간 작용성 인슐린은 바람직하게는 주입(바람직하게는 피하) 투여된다. 또 다른 양태에서, 병용물의 성분 장기간 작용성 인슐린은 (피하 이식된) 인슐린 펠릿으로 투여된다.
본 발명의 장기간 작용성 인슐린 및/또는 DPP-4 억제제의 경피 제형(예를 들면, 경피 패치 또는 겔)은 공지된 제형화 기술에 따라, 예를 들면, 적합한 담체 및, 임의로, 추가의 첨가제를 사용하여 제조될 수 있다. 경피 통과를 촉진시키기 위해, 상이한 방법론 및 시스템, 예를 들면, 피부에 마이크로채널 또는 미소구의 형성을 포함하는 기술, 예를 들면, 이온영동법(iontophoresis)(낮은 수준의 전류 기준), 소노포레시스(sonophoresis)(저주파수 초음파 기준) 또는 마이크로니들링(microneedling), 또는 약물-담체 제제(예를 들면, 탄성 또는 지질 소포, 예를 들면, 트랜스퍼솜(transfersome)) 또는 침투 향상제의 사용이 사용될 수 있다.
본 발명의 DPP-4 억제제 및/또는 본 발명의 장기간 작용성 인슐린의 투여형, 제형 및 투여에 대한 추가의 세부사항에 대하여, 과학 문헌 및/또는 공개된 특허 문서, 특히 본원에 인용된 문서를 참조한다.
약제학적 조성물(또는 제형)은 각종 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 분배 용품은 하나 이상의 약제학적 조성물을 적합한 형태로 함유하는 하나 이상의 용기를 포함한다. 정제는 통상적으로 용이한 취급, 분배 및 저장 및 저장 동안 환경과의 연장 접촉시 조성물의 적절한 안정성을 보장하기 위한 적합한 1차 패키지에 포장된다. 정제를 위한 1차 용기는 병 또는 블리스터 팩일 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 양태 A에 따르는 DPP-4 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 또는 병용물(정제)에 적합한 병은 유리 또는 중합체(바람직하게는 폴리프로필렌(PP) 또는 고밀도 폴리에틸렌(HD-PE))로 제조될 수 있고, 스크류 캡으로 밀봉될 수 있다. 스크류 캡에는 어린이들이 내용물에 접근하는 것을 예방하거나 방해하기 위한 어린이 방지 안전 폐쇄(child resistant safety closure)(예를 들면, 누름-및-비틀기 폐쇄)가 제공될 수 있다. 필요할 경우(예를 들면, 고습도 지역에서), 건조제(예를 들면, 벤토나이트 점토, 분자체, 또는 바람직하게는 실리카겔)를 추가로 사용함으로써, 포장된 조성물의 저장 수명이 연장될 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 양태 A에 따르는 DPP-4 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 또는 병용물(정제)에 적합한 블리스터 팩은 (정제에 의해 파열가능한) 탑 호일(top foil) 및 (정제용 포켓을 함유하는) 기저 파트(bottom part)를 포함하거나 이들로 형성된다. 탑 호일은, 이의 내부 측면(밀봉 측면) 상에서 가열 밀봉 중합체 층으로 피복된 금속성 호일, 특히 알루미늄 또는 알루미늄 합금 호일(예를 들면, 20 내지 45㎛, 바람직하게는 20 내지 25㎛의 두께를 가짐)을 함유할 수 있다. 기저 파트는 다층 중합체 호일(예를 들면, 폴리(비닐리덴 클로라이드)(PVDC)로 피복된 폴리(비닐 클로라이드)(PVC); 또는 폴리(클로로트리플루오로에틸렌)(PCTFE)으로 적층된 PVC 호일) 또는 다층 중합체-금속-중합체 호일(예를 들면, 냉각 형성가능한 적층된 PVC/알루미늄/폴리아미드 조성물)을 함유할 수 있다.
특히, 덥고 습한 기후 조건하에 긴 저장 기간을 보장하기 위해, 다층 중합체-금속-중합체 호일(예를 들면, 적층된 폴리에틸렌/알루미늄/폴리에스테르 조성물)로 제조된 추가의 오버랩 또는 파우치가 블리스터 팩용으로 사용될 수 있다. 이 파우치 패키지 중의 보충 건조제(예를 들면, 벤토나이트 점토, 분자체, 또는 바람직하게는 실리카겔)는 이러한 엄격한 조건하에서도 저장 수명을 훨씬 더 연장시킬 수 있다.
주입용 용액은 추가로 포장될 수 있는 통상적인 적합한 제시 형태, 예를 들면, 바이알, 카트리지 또는 예비충전된(1회용) 펜으로 이용가능하다.
용품은 추가로, 상기 치료 제품의 사용에 대한 표시, 사용, 투여량, 투여, 금기 및/또는 경고에 대한 정보를 함유할 수 있는, 치료 제품의 상업적 패키지에 통상적으로 포함되는 지침을 의미하는 라벨 또는 패키지 삽입물을 포함할 수 있다. 하나의 양태에서, 라벨 또는 패키지 삽입물은, 조성물이 본원에 기술된 목적 중의 어느 하나에 사용될 수 있음을 지시한다.
제1 양태(양태 A)에 대하여, 양태 A에서 본원에 언급된 DPP-4 억제제의 통상적으로 필요한 투여량은, 정맥내 투여시 0.1 내지 10㎎, 바람직하게는 0.25 내지 5㎎이고, 경구 투여시 0.5 내지 100㎎, 바람직하게는 2.5 내지 50㎎ 또는 0.5 내지 10㎎, 보다 바람직하게는 2.5 내지 10㎎ 또는 1 내지 5㎎이며, 각각의 경우 1일 1회 내지 4회 투여된다. 따라서, 예를 들면, 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴의 투여량은 경구 투여시 1일 환자당 0.5 내지 10㎎, 바람직하게는 2.5 내지 10㎎이거나, 1일 환자당 1 내지 5㎎이다.
양태 A에서 본원에 언급된 DPP-4 억제제를 포함하는 약제학적 조성물로 제조된 투여형은 활성 요소를 0.1 내지 100㎎의 투여량 범위로 함유한다. 따라서, 예를 들면, 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴의 특정 경구 투여 강도는 0.5㎎, 1㎎, 2.5㎎, 5㎎ 및 10㎎이다.
제2 양태(양태 B)에 대하여, 포유동물, 예를 들면, 체중 약 70㎏의 사람에게 투여되는 양태 B에서 본원에 언급된 DPP-4 억제제의 용량은 일반적으로 1일 1인당 활성 잔기 약 0.5 내지 약 350㎎, 예를 들면, 약 10 내지 약 250㎎, 바람직하게는 20 내지 200㎎, 보다 바람직하게는 20 내지 100㎎, 또는 1일 1인당 약 0.5 내지 약 20㎎, 바람직하게는 2.5 내지 10㎎이며, 바람직하게는, 예를 들면, 동일한 크기일 수 있는 1 내지 4개의 단일 용량으로 분배된다. 단일 경구 투여 강도는, 예를 들면, DPP-4 억제제 활성 잔기 10, 25, 40, 50, 75, 100, 150 및 200㎎을 포함한다.
DPP-4 억제제 시타글립틴의 경구 투여 강도는 통상적으로 활성 잔기 25 내지 200㎎이다. 시타글립틴의 권장 용량은 1일 1회 활성 잔기(유리 염기 무수물)에 대하여 계산된 100㎎이다. 시타글립틴 유리 염기 무수물(활성 잔기)의 단위 투여 강도는 25, 50, 75, 100, 150 및 200㎎이다. 시타글립틴의 특정 단위 투여 강도(예를 들면, 정제당)는 25, 50 및 100㎎이다. 시타글립틴 유리 염기 무수물에 대한 시타글립틴 포스페이트 일수화물의 당량, 즉, 32.13, 64.25, 96.38, 128.5, 192.75 및 257㎎이 각각 약제학적 조성물에 사용된다. 시타글립틴 25 및 50㎎의 조정된 투여량이 신부전 환자에게 사용된다. 시타글립틴/메트포르민의 이중 병용물의 통상적인 투여 강도는 50/500㎎ 및 50/1000㎎이다.
DPP-4 억제제 빌다글립틴의 경구 투여량 범위는 통상적으로 1일 10 내지 150㎎, 특히 25 내지 150㎎, 25 내지 100㎎ 또는 25 내지 50㎎ 또는 50 내지 100㎎이다. 1일 경구 투여량의 특정 예는 25, 30, 35, 45, 50, 55, 60, 80, 100 또는 150㎎이다. 보다 특정 측면에서, 빌다글립틴의 1일 투여량은 25 내지 150㎎ 또는 50 내지 100㎎일 수 있다. 또 다른 더욱 특별한 측면에서, 빌다글립틴의 1일 투여량은 50㎎ 또는 100㎎일 수 있다. 활성 요소의 적용은 1일 3회 이하, 바람직하게는 1일 1회 또는 2회 발생할 수 있다. 특정 투여 강도는 빌다글립틴 50㎎ 또는 100㎎이다. 빌다글립틴/메트포르민의 이중 병용물의 통상적인 투여 강도는 50/850㎎ 및 50/1000㎎이다.
알로글립틴은 1일당 5 내지 250㎎, 임의로 알로글립틴 10 내지 200㎎, 임의로 10 내지 150㎎, 임의로 10 내지 100㎎의 경구 1일 용량(각각의 경우 알로글립틴의 유리 염기 형태의 분자량을 기준으로 함)으로 환자에게 투여될 수 있다. 따라서, 사용될 수 있는 특정 경구 투여량은, 1일당 알로글립틴 10㎎, 12.5㎎, 20㎎, 25㎎, 50㎎, 75㎎ 및 100㎎을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 알로글립틴은 이의 유리 염기 형태로 또는 약제학적으로 허용되는 염으로서 투여될 수 있다.
삭사글립틴은 1일당 2.5㎎ 내지 100㎎, 임의로 2.5㎎ 내지 50㎎의 경구 1일 용량으로 환자에게 투여될 수 있다. 사용될 수 있는 특정 경구 투여량은, 1일당 삭사글립틴 2.5㎎, 5㎎, 10㎎, 15㎎, 20㎎, 30㎎, 40㎎, 50㎎ 및 100㎎을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 삭사글립틴/메트포르민의 이중 병용물의 통상적인 투여 강도는 2.5/500㎎ 및 2.5/1000㎎이다.
본 발명의 DPP-4 억제제의 특정 양태는 저용량 수준에서, 예를 들면, 1일 환자당 < 100㎎ 또는 < 70㎎, 바람직하게는 < 50㎎, 보다 바람직하게는 < 30㎎ 또는 < 20㎎, 보다 더 바람직하게는 1 내지 10㎎, 특히 1 내지 5㎎(보다 특히 5㎎)(필요한 경우, 동일한 크기일 수 있는 1 내지 4개의 단일 용량, 특히 1 또는 2개의 단일 용량으로 분배됨)의 경구 용량 수준에서 치료학적으로 유효하고, 바람직하게는 1일 1회 또는 2회(보다 바람직하게는 1일 1회) 경구 투여되고, 유리하게는 식사를 하거나 하지 않고, 하루중 어느 때라도 투여되는, 경구 투여되는 DPP-4 억제제를 의미한다. 따라서, 예를 들면, 1일 경구량 5㎎ BI 1356은 하루중 어느 때라도, 식사를 하거나 하지 않고, 1일 1회 투여 섭생(즉, 1일 1회 5㎎ BI 1356) 또는 1일 2회 투여 섭생(즉, 1일 2회 2.5㎎ BI 1356)으로 제공될 수 있다.
장기간 작용성 인슐린은 통상적으로, 예를 들면, 1일 2회, 1일 1회 내지 1주일에 1회 주입 범위로 피하 주입으로 투여된다. 장기간 작용성 인슐린의 적합한 용량 및 투여형은 당해 분야의 숙련가가 결정될 수 있다. 혈당 모니터링은 인슐린 요법을 수용하는 모든 환자에게 필수적이다.
예를 들면, 인슐린 글라르긴(란투스)은 1일 1회 피하 투여된다. 란투스는 하루 동안 어느 때라도, 그러나 매일 동일 시간에 투여될 수 있다. 란투스의 용량은 임상 반응에 기초하여 개별적으로 취급된다. 인슐린으로 현재 치료되지 않은 제2형 당뇨병 환자에게 란투스의 권장된 출발 용량은 1일 1회 10유니트(또는 0.2유니트/kg)이고, 이는 후속적으로 환자의 필요에 따라 조정되어야 한다.
인슐린 데테미르(레베미르)는 1일 1회 또는 2회 피하 투여된다. 1일 1회 레베미르로 치료된 환자의 경우, 용량은 바람직하게는 저녁 식사와 함께 또는 취침시 투여된다. 1일 2회 투여를 필요로 하는 환자의 경우, 저녁 용량은 저녁 식사와 함께, 취침시 또는 아침 용량 후 12시간에 투여될 수 있다. 레베미르의 용량은 임상 반응에 기초하여 개별적으로 취급된다. 경구 항당뇨병 약물에 대해 부적합하게 조절된 제2형 당뇨병을 앓고 있는 인슐린을 투약하지 않은 환자의 경우, 레베미르는 저녁에 1일 1회 0.1 내지 0.2유니트/kg 또는 1일 1회 또는 2회 10유니트의 용량으로 출발해야 하고, 용량은 혈당 목표를 달성하기 위해 조정되어야 한다.
본 발명에 따르는 병용물 및 조성물 중의 활성 요소의 투여량은 가변적일 수 있지만, 활성 요소의 양은 적합한 투여형이 수득되도록 하는 정도이다. 따라서, 선택된 투여량 및 선택된 투여형은 목적하는 치료 효과, 투여 경로 및 치료 지속 기간에 좌우될 것이다. 병용물에 적합한 투여량 범위는 단일 제제에 대해 최대 허용 용량부터 낮은 용량, 예를 들면, 최대 허용 용량의 1/10까지이다.
본 발명의 의미 내에서 강조되는 특히 바람직한 DPP-4 억제제는 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(BI 1356 또는 리나글립틴으로도 공지됨)이다. BI 1356은 높은 효능, 24시간 작용 지속성 및 넓은 적정 약물 농도를 나타낸다. 12일 동안 1일 1회 다수의 경구 용량 1, 2.5, 5, 또는 10mg의 BI 1356을 수용한 제2형 당뇨병 환자에서, BI 1356은 정상 상태를 신속하게 달성하고(예를 들면, 모든 투여 그룹에서 치료 2일째 및 5일째 사이에 정상 상태 혈장 수준(13일째에 투여전 혈장 농도의 > 90%)에 도달함), 축적이 거의 없고(예를 들면, 1mg을 초과하는 용량으로 평균 축적 비 RA,AUC ≤ 1.4), DPP-4 억제에 대한 장시간 지속 효과를 보유하고(예를 들면, 5mg 및 10mg 용량 수준에서 거의 완전한(>90%) DPP-4 억제, 즉, 각각 정상 상태에서 92.3 및 97.3% 억제, 및 약물 섭취후 24시간 간격 동안 > 80% 억제), 용량 ≥ 2.5mg에서 식후 2시간 혈당 상승에서의 ≥80%만큼의 상당한 감소(이미 1일째) 및 투여된 용량의 1% 미만이고 12일째에 약 3-6% 이하로 증가된 1일째에 뇨에서 배설된 변하지 않은 모 화합물의 누적량(신장 청소율 CLR,ss는 투여된 경구 용량의 경우 약 14 내지 약 70mL/분, 예를 들면, 5mg 용량의 경우, 신장 청소율는 약 70ml/분이다)과 함께 유리한 약력학적 및 약동학적 프로파일(참조: 이하 표 3)을 나타낸다. 제2형 당뇨병을 앓고 있는 사람에게서, BI 1356은 위약과 같은 안전성 및 내약성을 나타낸다. 약 ≥ 5㎎의 저용량으로, BI 1356은 완전한 24시간의 DPP-4 억제 지속성으로 사실상 1일 1회 경구 약물로서 작용한다. 치료적 경구 용량 수준에서, BI 1356은 주로 간을 통하여 그리고 신장을 통해서는 단지 최소 정도로(투여된 경구 용량의 약 < 7%) 배설된다. BI 1356은 주로 담즙을 통하여 변하지 않고 배설된다. 신장을 통하여 제거되는 BI 1356의 분율은 시간 경과에 따라 그리고 증가된 용량에 따라 매우 약간만 증가하기 때문에, 환자의 신장 기능을 기초로 한 BI 1356의 용량을 변경하는 것이 필요하지 않을 것이다. BI 1356의 비신장 제거는 이의 저 축적 가능성 및 넓은 안전성 마진(margin)과 함께 신기능부전 및 당뇨병성 신장병증의 높은 유병률을 갖는 환자 집단에 있어서 상당히 유리할 수 있다.
Figure pat00033
* 중앙값 및 범위[min-max]
NC는 정량화의 하한치 이하의 대부분의 값으로서 계산되지 않음.
상이한 대사 기능장애가 종종 동시에 발생함에 따라, 다수의 상이한 활성 성분들을 서로 병용하는 것이 매우 흔히 지시된다. 따라서, 진단된 기능적 장애에 따라, DPP-4 억제제가 각각의 장애에 대하여 통상적인 활성 물질, 예를 들면, 기타 항당뇨병성 물질, 특히 혈당 수준 또는 혈중 지질 수준을 저하시키거나, 혈중 HDL 수준을 상승시키거나, 혈압을 저하시키거나 죽상동맥경화증 또는 비만의 치료에 지시되는 활성 물질로부터 선택된 하나 이상의 활성 물질과 병용되는 경우, 개선된 치료 결과가 수득될 수 있다.
상기 언급된 DPP-4 억제제는- 이의 단일 요법에서의 용도 외에- 개선된 치료 결과가 수득될 수 있으므로, 기타 활성 물질과 함께 사용될 수도 있다. 이러한 병용 치료는 물질의 자유 병용물로서 또는 고정된 병용물 형태로, 예를 들면, 정제 또는 캡슐제로 제공될 수 있다. 이에 대하여 필요한 병용 파트너의 약제학적 제형은 약제학적 조성물로서 상업적으로 입수될 수 있거나 통상적인 방법을 사용하여 숙련가에 의하여 제형화될 수 있다. 약제학적 조성물로서 상업적으로 입수될 수 있는 활성 물질은 선행 기술 분야에서 다수의 부분에, 예를 들면, 매년 발간하는 약물 목록인, 연방 약제 산업 협회(the federal association of the pharmaceutical industry)의 "Rote Liste®", 또는 "Physicians' Desk Reference"로 공지된 매년 개정되는 처방약에 대한 제조자의 정보 편찬물에 기술되어 있다.
항당뇨병성 병용 파트너의 예는 메트포르민; 설포닐우레아, 예를 들면, 글리벤클라미드, 톨부타미드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리퀴돈, 글리보르누리드 및 글리클라지드; 나테글리니드; 레파글리니드; 미티글리니드; 티아졸리딘디온, 예를 들면, 로시글리타존 및 피오글리타존; PPAR 감마 조절제, 예를 들면, 메타글리다제; PPAR-감마 효능제, 예를 들면, 리보글리타존, 미토글리타존, INT-131 및 발라글리타존; PPAR-감마 길항제; PPAR-감마/알파 조절제, 예를 들면, 테사글리타자르, 무라글리타자르, 알레글리타자르, 인데글리타자르 및 KRP297; PPAR-감마/알파/델타 조절제, 예를 들면, 로베글리타존; AMPK-활성제, 예를 들면, AICAR; 아세틸-CoA 카복실라제(ACC1 및 ACC2) 억제제; 디아실글리세롤-아세틸트랜스퍼라제(DGAT) 억제제; 췌장 베타 세포 GCRP 효능제, 예를 들면, SMT3-수용체-효능제 및 GPR119, 예를 들면, GPR 효능제 5-에틸-2-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘 또는 5-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일메톡시]-2-(4-메탄설포닐-페닐)-피리딘; 11β-HSD-억제제; FGF19 효능제 또는 유사체; 알파-글루코시다제 차단제, 예를 들면, 아카르보스, 보글리보스 및 미글리톨; 알파2-길항제; 인슐린 및 인슐린 유사체, 예를 들면, 사람 인슐린, 인슐린 리스프로, 인슐린 글루실린, r-DNA-인슐린아스파르트, NPH 인슐린, 인슐린 데테미르, 인슐린 데글루덱, 인슐린 트레고필, 인슐린 아연 현탁액 및 인슐린 글라르긴; 위 억제 펩타이드(GIP); 아밀린 및 아밀린 유사체(예를 들면, 프람린티드 또는 다바린티드); GLP-1 및 GLP-1 유사체, 예를 들면, 엑센딘-4, 예를 들면, 엑세나티드, 엑세나티드 LAR, 리라글루티드, 타스포글루티드, 릭시세나티드(AVE-0010), LY-2428757(GLP-1의 페그화된 버젼), 둘라글루티드(LY-2189265), 세마글루티드 또는 알비글루티드; SGLT2-억제제, 예를 들면, 다파글리플로진, 세르글리플로진(KGT-1251), 아티글리플로진, 카나글리플로진, 이프라글리플로진, 루세오글리플로진 또는 토포글리플로진; 단백질 티로신-포스파타제의 억제제(예를 들면, 트로두스퀘민); 글루코스-6-포스파타제의 억제제; 프럭토스-1,6-비스포스파타제 조절제; 글리코겐 포스포릴라제 조절제; 글루카곤 수용체 길항제; 포스포에놀피루베이트카복시키나제(PEPCK) 억제제; 피루베이트 데하이드로게나제키나제(PDK) 억제제; 티로신-키나제의 억제제(50㎎ 내지 600㎎), 예를 들면, PDGF-수용체-키나제(참조: EP-A 제564409호, WO 제98/35958호, US 제5093330호, WO 제2004/005281호 및 WO 제2006/041976호) 또는 세린/트레오닌 키나제의 억제제; 글루코키나제 활성제를 포함한 글루코키나제/조절 단백질 조절제; 글리코겐 신타제 키나제 억제제; SH2-도메인 함유 이노시톨 5-포스파타제 제2형(SHIP2)의 억제제; IKK 억제제, 예를 들면, 고용량 살리실레이트; JNK1 억제제; 단백질 키나제 C-세타 억제제; 베타 3 효능제, 예를 들면, 리토베그론, YM 178, 솔라베그론, 탈리베그론, N-5984, GRC-1087, 라파베그론, FMP825; 알도스리덕타제 억제제, 예를 들면, AS 3201, 제나레스타트, 피다레스타트, 에팔레스타트, 라니레스타트, NZ-314, CP-744809 및 CT-112; SGLT-1 또는 SGLT-2 억제제; KV 1.3 채널 억제제; GPR40 조절제, 예를 들면, [(3S)-6-({2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸설포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메톡시)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산; SCD-1 억제제; CCR-2 길항제; 도파민 수용체 효능제(브로모크립틴 메실레이트[사이클로세트]); 4-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-4-옥소부탄산; 시르투인 자극제; 및 기타 DPP IV 억제제이다.
메트포르민은 통상적으로 약 100 내지 500㎎ 또는 200 내지 850㎎(1일 1회 내지 3회)의 다양한 투여 섭생을 사용하여 1일 약 500㎎ 내지 2000㎎, 2500㎎ 이하로 가변적인 용량으로, 또는 약 300 내지 1000㎎ 1일 1회 또는 2회로 제공되거나, 지연 방출 메트포르민은 약 100 내지 1000㎎ 또는 바람직하게는 500 내지 1000㎎ 1일 1회 또는 2회 또는 약 500 내지 2000㎎ 1일 1회의 용량으로 제공된다. 특정 투여 강도는 메트포르민 하이드로클로라이드 250, 500, 625, 750, 850 및 1000㎎일 수 있다.
10세 내지 16세 어린이의 경우, 메트포르민의 권장된 출발 용량은 1일 1회 500mg이다. 이 용량이 적합한 결과를 생성하지 못하면, 용량을 1일 2회 500mg으로 증가시킬 수 있다. 분배 용량(예를 들면, 2 또는 3개 분할 용량)으로 제공되는, 주당 500mg의 증분으로 최대 1일 용량 2000mg까지 추가로 증가시킬 수 있다. 메트포르민은 오심을 감소시키기 위해 식사와 함께 투여될 수 있다.
피오글리타존의 투여량은 통상적으로 1일 1회 약 1 내지 10㎎, 15㎎, 30㎎ 또는 45㎎이다.
로시글리타존은 통상적으로 1일 1회(또는 2회로 분배되어) 4 내지 8㎎의 용량(통상적인 투여 강도는 2, 4 및 8㎎이다)으로 제공된다.
글리벤클라미드(글리부리드)는 통상적으로 1일 1회(또는 2회로 분배되어) 2.5-5 내지 20㎎의 용량(통상적인 투여 강도는 1.25, 2.5 및 5㎎이다)으로 제공되거나, 미분된 글리벤클라미드는 1일 1회(또는 2회로 분배되어) 0.75-3 내지 12㎎의 용량(통상적인 투여 강도는 1.5, 3, 4.5 및 6㎎이다)으로 제공된다.
글리피지드는 통상적으로 1일 1회 2.5 내지 10-20㎎(또는 2회로 분배되어 40㎎ 이하)의 용량(통상적인 투여 강도는 5 및 10㎎이다)으로 제공되거나, 연장 방출 글리벤클라미드는 1일 1회 5 내지 10㎎(20㎎ 이하)의 용량(통상적인 투여 강도는 2.5, 5 및 10㎎이다)으로 제공된다.
글리메피리드는 통상적으로 1일 1회 1-2 내지 4㎎(8㎎ 이하)의 용량(통상적인 투여 강도는 1, 2 및 4㎎이다)으로 제공된다.
글리벤클라미드/메트포르민의 이중 병용물은 통상적으로 1일 1회 1.25/250㎎ 내지 1일 2회 10/1000㎎의 용량(통상적인 투여 강도는 1.25/250, 2.5/500 및 5/500㎎이다)으로 제공된다.
글리피지드/메트포르민의 이중 병용물은 통상적으로 1일 2회 2.5/250 내지 10/1000㎎의 용량(통상적인 투여 강도는 2.5/250, 2.5/500 및 5/500㎎이다)으로 제공된다.
글리메피리드/메트포르민의 이중 병용물은 통상적으로 1일 2회 1/250 내지 4/1000㎎의 용량으로 제공된다.
로시글리타존/글리메피리드의 이중 병용물은 통상적으로 1일 1회 또는 2회 4/1㎎ 내지 1일 2회 4/2㎎의 용량(통상적인 투여 강도는 4/1, 4/2, 4/4, 8/2 및 8/4㎎이다)으로 제공된다.
피오글리타존/글리메피리드의 이중 병용물은 통상적으로 1일 1회 30/2 내지 30/4㎎의 용량(통상적인 투여 강도는 30/4 및 45/4㎎이다)으로 제공된다.
로시글리타존/메트포르민의 이중 병용물은 통상적으로 1일 2회 1/500 내지 4/1000㎎의 용량(통상적인 투여 강도는 1/500, 2/500, 4/500, 2/1000 및 4/1000㎎이다)으로 제공된다.
피오글리타존/메트포르민의 이중 병용물은 통상적으로 1일 1회 또는 2회 15/500㎎ 내지 1일 3회 15/850㎎의 용량(통상적인 투여 강도는 15/500 및 15/850㎎이다)으로 제공된다.
비-설포닐우레아 인슐린 분비촉진제 나테글리니드는 통상적으로 식사와 함께 60 내지 120㎎의 용량(1일 360㎎ 이하, 통상적인 투여 강도는 60 및 120㎎이다)으로 제공되고; 레파글리니드는 통상적으로 식사와 함께 0.5 내지 4㎎의 용량(1일 16㎎ 이하, 통상적인 투여 강도는 0.5, 1 및 2㎎이다)으로 제공된다. 레파글리니드/메트포르민의 이중 병용물은 1/500 및 2/850㎎의 투여 강도로 이용가능하다.
아카르보스는 통상적으로 식사와 함께 25 내지 100㎎의 용량으로 제공된다. 미글리톨은 통상적으로 식사와 함께 25 내지 100㎎의 용량으로 제공된다.
혈중 지질 수준을 저하시키는 병용 파트너의 예는 HMG-CoA-리덕타제 억제제, 예를 들면, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 피타바스타틴 및 로수바스타틴; 피브레이트, 예를 들면, 베자피브레이트, 페노피브레이트, 클로피브레이트, 겜피브로질, 에토피브레이트 및 에토필린클로피브레이트; 니코틴산 및 이의 유도체, 예를 들면, 아시피목스; PPAR-알파 효능제; PPAR-델타 효능제, 예를 들면, {4-[(R)-2-에톡시-3-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-프로필설파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산; 아실-조효소 A의 억제제; 콜레스테롤아실트랜스퍼라제(ACAT; EC 2.3.1.26), 예를 들면, 아바시미베; 콜레스테롤 재흡수 억제제, 예를 들면, 에제티미브; 담즙산에 결합하는 물질, 예를 들면, 콜레스티라민, 콜레스티폴 및 콜레세벨람; 담즙산 수송 억제제; HDL 조절 활성 물질, 예를 들면, D4F, 리버스(reverse) D4F, LXR 조절 활성 물질 및 FXR 조절 활성 물질; CETP 억제제, 예를 들면, 토르세트라피브, JTT-705(달세트라피브) 또는 WO 제2007/005572호로부터의 화합물 12(아나세트라피브); LDL 수용체 조절제; MTP 억제제(예를 들면, 로미타피드); 및 ApoB100 안티센스 RNA이다.
아토르바스타틴의 투여량은 통상적으로 1일 1회 1 내지 40㎎ 또는 10 내지 80㎎이다.
혈압을 저하시키는 병용 파트너의 예는 베타-차단제, 예를 들면, 아테놀롤, 비소프롤롤, 셀리프롤롤, 메토프롤롤 및 카르베딜올; 이뇨제, 예를 들면, 하이드로클로로티아지드, 클로르탈리돈, 크시파미드, 푸로세미드, 피레타니드, 토라세미드, 스피로놀락톤, 에플레레논, 아밀로리드 및 트리암테렌; 칼슘 채널 차단제, 예를 들면, 암로디핀, 니페디핀, 니트렌디핀, 니솔디핀, 니카르디핀, 펠로디핀, 라시디핀, 레르카니피딘, 마니디핀, 이스라디핀, 닐바디핀, 베라파밀, 갈로파밀 및 딜티아젬; ACE 억제제, 예를 들면, 라미프릴, 리시노프릴, 실라자프릴, 퀴나프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 베나제프릴, 페린도프릴, 포시노프릴 및 트란돌라프릴; 뿐만 아니라 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB), 예를 들면, 텔미사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 로사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄, 아질사르탄 및 에프로사르탄이다.
텔미사르탄의 투여량은 통상적으로 1일 20 내지 320㎎ 또는 40 내지 160㎎이다.
혈중 HDL 수준을 증가시키는 병용 파트너의 예는 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질(CETP) 억제제; 내피 리파제의 억제제; ABC1의 조절제; LXR알파 길항제; LXR베타 효능제; PPAR-델타 효능제; LXR알파/베타 조절제 및 아포지단백 A-I의 발현 및/또는 혈장 농도를 증가시키는 물질이다.
비만 치료용 병용 파트너의 예는 시부트라민; 테트라하이드로립스타틴(오를리스타트); 알리자임(세틸리스타트); 덱스펜플루라민; 악소킨; 칸나비노이드 수용체 1 길항제, 예를 들면, CB1 길항제 리모노반트; MCH-1 수용체 길항제; MC4 수용체 효능제; NPY5 및 NPY2 길항제(예를 들면, 벨네페리트); 베타3-AR 효능제, 예를 들면, SB-418790 및 AD-9677; 5HT2c 수용체 효능제, 예를 들면, APD 356(로르카세린); 미오스타틴 억제제; Acrp30 및 아디포넥틴; 스테로일 CoA 데사투라제(SCD1) 억제제; 지방산 신타제(FAS) 억제제; CCK 수용체 효능제; 그렐린 수용체 조절제; Pyy 3-36; 오렉신 수용체 길항제; 및 테소펜신; 및 이중 병용물 부프로피온/날트렉손, 부프로피온/조니사미드, 토피라메이트/펜테르민 및 프람린티드/메트렐렙틴이다.
죽상동맥경화증 치료용 병용 파트너의 예는 포스포리파제 A2 억제제; 티로신-키나제의 억제제(50㎎ 내지 600㎎), 예를 들면, PDGF-수용체-키나제(참조: EP-A 제564409호, WO 제98/35958호, US 제5093330호, WO 제2004/005281호 및 WO 제2006/041976호); oxLDL 항체 및 oxLDL 백신; apoA-1 Milano; ASA; 및 VCAM-1 억제제이다.
본 발명은 본원에 기술된 특정 양태에 의하여 범위가 제한되지 않는다. 본원에 기술된 것 이외의 본 발명의 다양한 변형이 본 명세서로부터 당업자에게 자명해질 수 있다. 이러한 변형은 첨부된 특허청구범위의 범위 내에 속하도록 의도된다.
본원에 인용된 모든 특허 출원은 이의 전문이 참조로 인용된다.
본 발명의 추가의 양태, 특성 및 이점은 다음 실시예로부터 명백해질 것이다. 다음의 실시예는 예로써 본 발명의 원리를 제한하지 않고 설명하고자 한다.
도 1: 리나글립틴 피하 투여 후 혈장에서 DPP-4 활성.
실시예
리나글립틴 피하 투여 및 혈장에서의 이의 DPP-4 억제
리나글립틴 피하(s.c.) 투여 및 혈장에서의 DPP-4 억제는 경구 투여에 대한 효능 및 작용 지속 기간에 필적할 만하고, 이는 피하 인슐린과의 고정 병용물로 사용하기에 적합하도록 할 수 있다:
수컷 ZDF 래트(n=5)를 3mg/kg p.o.(0.5% 나트로솔 중, 5ml/kg 용적의 적용)와 비교하여 피하 투여 섭생(0.5ml/kg NaCl 용액 중의 0.001mg/kg, 0.01mg/kg, 0.1mg/kg 및 1mg/kg)으로 상이한 농도의 BI 1356으로 처리했다.
EDTA 혈장 중의 DPP-4 활성은 약물 투여 후 1, 3, 5, 7, 24, 31, 48, 72시간에 검출되었다(혈액은 설하 정맥으로부터 이소플루란 마취하에 정맥 천공으로 채취했다).
0.01mg/kg의 BI 1356의 용량(피하 투여됨)은 대조군에 비해 DPP-4 활성의 상당한 억제를 입증했다. BI 1356의 0.1mg/kg 및 1mg/kg의 용량(피하 투여)은 7시간 동안 64% 이상의 지속적인 DPP-4 억제를 가졌다. 1mg/kg 피하 용량은 효능 및 지속기간에 있어 3mg/kg 경구 용량에 필적할 만했다.
도 1: 리나글립틴 피하 투여 후 혈장에서 DPP-4 활성.
체중, 총 체지방, 간 지방 및 근세포간 지방에 대한 리나글립틴의 효과
추가의 연구에서, 식욕 억제제 수부트라민과 비교하여 식이 유도된 비만(DIO)의 비당뇨병 모델에서 체중, 총 체지방, 근세포간 지방, 간 지방에 대한 리나글립틴을 사용하는 만성 치료 효능을 조사한다:
래트에게 3개월 동안 고지방 식이를 공급하고, 추가의 6주 동안 고지방 식이를 계속하면서 비히클, 리나글립틴(10mg/kg) 또는 시부트라민(5mg/kg)을 제공했다. 총 체지방, 근육 지방 및 간 지방의 자기 공명 분광학(MRS) 분석은 처리 전 및 연구 말기에 수행된다.
시부트라민은 대조군에 비해 상당한 체중 감소(-12%)를 야기하는 반면, 리나글립틴은 상당한 효과를 갖지 않는다(-3%). 총 체지방은 또한 시부트라민에 의해 상당히 감소되었지만(-12%), 리나글립틴 처리 동물들은 상당한 감소를 나타내지 않는다(-5%). 그러나, 리나글립틴 및 시부트라민은 둘 다 근세포간 지방의 강한 감소를 유도한다(각각, -24% 및 -34%). 또한, 리나글립틴에 의한 처리는 간 지방의 엄청난 감소(-39%)를 유도하는 반면, 시부트라민의 효과(-30%)는 유의성에 도달하지 않는다(참조: 표 4). 따라서, 리나글립틴은 중량 중성이지만, 근세포간 및 간 지질 축적을 향상시킨다.
Figure pat00034
결론적으로, 리나글립틴 처리는 근세포간 지방 및 간 지방의 강한 감소를 야기하고, 이는 모두 체중 감소와 무관하다. 근육 및 간 지방에 대한 시부트라민의 효과는 주로 이 화합물에 의해 유도된 공지된 체중 감소에 기인한다.
비-비만 제1형 당뇨병에서 당뇨병 발병의 지연 및 베타-세포기능의 보존:
감소된 췌장 T-세포 이동 및 변경된 사이토킨 생산이 인슐리니티스(insulinitis)의 발병에 중요한 역할자인 것으로 간주되지만, 췌장 세포 풀에 대한 정확한 메카니즘 및 효과는 여전히 불완전하게 이해된다. 췌장 염증 및 베타-세포 질량에 대한 리나글립틴의 효과를 평가하기 위한 시도에서, 세포상 췌장 변화의 말단 입체분석학적 평가와 커플링된 60일 실험 기간 동안 비-비만 당뇨병(NOD) 마우스에서 당뇨병의 진행을 시험된다.
60마리 암컷 NOD 마우스(10주령)를 연구에 포함시키고, 연구 기간에 걸쳐 표준 식사 식이 또는 리나글립틴을 함유하는 식이(0.083g 리나글립틴/kg 식사; 3-10mg/kg에 상응, 경구)를 공급한다. 당뇨병 발병(BG > 11mmol/l)을 측정하기 위해 격주 혈장 샘플을 수득한다. 종결시, 췌장을 제거하고, 말단 혈액 샘플을 활성 GLP-1 수준의 평가용으로 수득했다.
연구 기간의 말기에, 당뇨병 발생률은 대조군 그룹(30마리 마우스 중 18마리, p=0.021)과 비교하여 리나글립틴 처리 마우스(30마리 중 9마리)에서 상당히 감소된다. (인슐린 면역반응성에 의해 확인된) 베타 세포 질량의 후속적인 입체분석학적 평가는 리나글립틴 처리된 마우스에서 상당히 큰 베타 세포 질량(비히클 0.18±0.03mg; 리나글립틴 0.48±0.09mg, p<0.01) 및 총 섬(islet) 질량(비히클 0.40±0.04mg; 리나글립틴 0.70±0.09mg, p<0.01)을 입증한다. 리나글립틴은 섬주위(peri-islet) 침윤 림프구를 감소시키는 경향이 있다(1.06±0.15; 리나 0.79±0.12mg, p=0.17). 기대된 바와 같이, 활성 플라스마 GLP-1은 리나글립틴 처리된 마우스에서 종결시 더 높다.
요약하면, 데이터는 리나글립틴이 제1형 당뇨병 모델(NOD 마우스)에서 당뇨병의 발병을 지연시킬 수 있음을 입증한다. 이 동물 모델에서 관찰될 수 있는 명백한 베타-세포 절약 효과는 이러한 DPP-4 억제가 활성 GLP-1 수준을 증가시켜 베타-세포를 보호할 뿐만 아니라 또한 소염 작용을 직접 또는 간접적으로 발휘할 수 있음을 지시한다.

Claims (21)

  1. 활성 성분들의 개별적, 순차적 또는 동시 치료적 사용을 위한, 장기간 작용성 인슐린, 및 바람직하게는 리나글립틴인 DPP-4 억제제를 포함하는 병용물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 장기간 작용성 인슐린이, 바람직하게는 인슐린 데테미르, 인슐린 글라르긴 및 인슐린 데글루덱으로부터 선택된 기저 인슐린인, 병용물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 장기간 작용성 인슐린 및 DPP-4 억제제가 각각 개별 투여형으로 존재하는, 병용물.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 장기간 작용성 인슐린 및 DPP-4 억제제가 동일 투여형으로 존재하는, 병용물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 DPP-4 억제제가 경구 투여용인, 병용물.
  6. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 DPP-4 억제제가 피하 또는 경피 투여용인, 병용물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 장기간 작용성 인슐린이 피하 또는 경피 투여용인, 병용물.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 두 활성 성분들이 피하 투여용인, 병용물.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 장기간 작용성 인슐린 및 DPP-4 억제제가 피하 주입 투여용 약제학적 조성물에 포함되는, 병용물.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 기타 치료제, 예를 들면, 메트포르민 또는 피오글리타존을 추가로 포함하는, 병용물.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서,
    - 대사 장애 또는 질환, 예를 들면, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 고혈당증, 식후 고혈당증, 흡수후 고혈당증, 과체중, 비만, 이상지질혈증, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 고혈압, 죽상동맥경화증, 내피 기능장애, 골다공증, 만성 전신 염증, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 망막병증, 신경병증, 신장병증, 다낭성 난소 증후군 및/또는 대사 증후군을 예방하거나, 이의 진행을 늦추거나, 이를 지연시키거나 치료하는 방법;
    - 혈당 조절을 향상시키고/시키거나 유지시키고/시키거나, 공복 혈장당, 식후 혈장당, 흡수후 혈장당 및/또는 당화 헤모글로빈 HbA1c를 감소시키는 방법;
    - 전-당뇨병, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 인슐린 내성으로부터 및/또는 대사 증후군으로부터 제2형 당뇨병으로의 진행을 예방하거나, 늦추거나, 지연시키거나 역전시키는 방법;
    - 당뇨병의 합병증, 예를 들면, 미세혈관 및 대혈관 질환, 예를 들면, 신장병증, 미세알부민뇨 또는 거대알부민뇨, 단백뇨, 망막병증, 백내장, 신경병증, 학습 또는 기억 장애, 신경퇴행성 또는 인지 장애, 심혈관 또는 뇌혈관 질환, 조직 허혈, 당뇨성 발 또는 궤양, 죽상동맥경화증, 고혈압, 내피 기능장애, 심근 경색, 급성 관상 동맥 증후군, 불안정성 협심증, 안정성 협심증, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 심근병증, 심부전, 심장 리듬 장애, 혈관 재협착 및/또는 뇌졸중을 예방하거나, 이의 위험을 감소시키거나, 이의 진행을 늦추거나, 이를 지연시키거나 치료하는 방법;
    - 체중 및/또는 체지방 및/또는 간 지방 및/또는 근세포간 지방(intra-myocellular fat)을 감소시키거나 체중 및/또는 체지방 및/또는 간 지방 및/또는 근세포간 지방의 증가를 예방하거나 체중 및/또는 체지방 및/또는 간 지방 및/또는 근세포간 지방의 감소를 촉진시키는 방법;
    - 췌장 베타 세포의 변성 및/또는 췌장 베타 세포의 기능성의 감소를 예방하거나, 늦추거나, 지연시키거나 치료하고/하거나 췌장 베타 세포의 기능성을 향상시키고, 보존하고/하거나 회복하고/하거나 췌장 인슐린 분비 기능성을 자극하고/하거나 회복하거나 보호하는 방법;
    - 간 지방증, 비알코올성 지방간염(NASH) 및/또는 간 섬유증을 포함하는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)을 예방하거나, 늦추거나, 지연시키거나 치료하는 방법(예를 들면, 간 지방증, (간) 염증 및/또는 비정상적인 간 지방 축적을 예방하거나, 이의 진행을 늦추거나, 이를 지연시키거나, 감쇠시키거나, 치료하거나 역전시키는 방법);
    - 통상의 항당뇨병 단일요법 또는 병용 요법에 실패한 제2형 당뇨병을 예방하거나, 이의 진행을 늦추거나, 이를 지연시키거나 치료하는 방법;
    - 적합한 치료 효과에 필요한 통상의 항당뇨병 약제의 용량 감소를 달성하는 방법;
    - 통상의 항당뇨병 약제와 관련되는 부작용(예를 들면, 저혈당증 또는 체중 증가)의 위험을 감소시키는 방법; 및/또는
    - 인슐린 감도를 유지시키고/시키거나 향상시키고/시키거나 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 내성을 치료하거나 예방하는 방법 중의 하나 이상에 사용하기 위한, 병용물.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 공복 및 식후 혈당 수준의 조절을 향상시키고/시키거나 유지시키는 것을 필요로 하는 환자, 바람직하게는 제2형 당뇨병 환자에서 공복 및 식후 혈당 수준의 조절을 향상시키고/시키거나 유지시키는 방법에 사용하기 위한, 병용물.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 당뇨병의 합병증, 예를 들면, 미세혈관 또는 대혈관 당뇨병 합병증 또는 혈관병증을 예방하거나, 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키고, 이의 진행을 늦추고, 이의 발병을 지연시키고, 이를 감쇠시키거나 치료하는 방법에 사용하기 위한, 병용물.
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 신장 장애 또는 신장 합병증, 예를 들면, 당뇨병성 신장병증을 앓고 있거나 이의 위험이 있는 환자, 바람직하게는 제2형 당뇨병 환자에게 치료용으로 사용하기 위한, 병용물.
  15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 제1형 당뇨병, LADA 또는 제2형 당뇨병을 진단받은 환자를 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한, 병용물.
  16. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 적합한 치료 효과에 필요한 인슐린의 용량의 감소를 달성하는 방법에 사용하기 위한, 병용물.
  17. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 인슐린 요법과 관련된 저혈당증 및/또는 체중 증가를 감소시키는 방법에 사용하기 위한, 병용물.
  18. 제2형 당뇨병의 치료 방법에 사용하기 위한, 바람직하게는 리나글립틴인, DPP-4 억제제로서, 상기 방법은 DPP-4 억제제, 인슐린 데테미르, 인슐린 글라르긴 및 인슐린 데글루덱으로부터 선택된 장기간 작용성 인슐린, 및 임의로, 하나 이상의 추가의 치료제(예를 들면, 메트포르민 또는 피오글리타존)를 투여(예를 들면, 개별적, 순차적 또는 동시 투여)함을 포함하는, DPP-4 억제제.
  19. 제2형 당뇨병의 치료 방법에 사용하기 위한, 바람직하게는 인슐린 데테미르, 인슐린 글라르긴 및 인슐린 데글루덱으로부터 선택된, 장기간 작용성 기저 인슐린으로서, 상기 방법은 장기간 작용성 기저 인슐린, 리나글립틴인 DPP-4 억제제, 및 임의로, 하나 이상의 추가의 치료제(예를 들면, 메트포르민 또는 피오글리타존)를 투여(예를 들면, 개별적, 순차적 또는 동시 투여)함을 포함하는, 장기간 작용성 기저 인슐린.
  20. 제2형 당뇨병의 치료에서, 예를 들면, 1일 1회, 2일 1회, 1주 3회, 1주 2회 또는 1주 1회 피하 또는 경피 투여하기 위한, 바람직하게는 리나글립틴인, DPP-4 억제제.
  21. a) 바람직하게는 리나글립틴인, DPP-4 억제제 및, 임의로
    b) 바람직하게는 인슐린 데테미르, 인슐린 글라르긴 및 인슐린 데글루덱으로부터 선택된, 장기간 작용성 기저 인슐린, 및, 임의로,
    하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함하는,
    바람직하게는 피하 또는 경피 투여를 위한, 약제학적 조성물.
KR1020237011271A 2010-06-24 2011-06-22 당뇨병 요법 KR20230051307A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10167243.4 2010-06-24
EP10167243 2010-06-24
PCT/EP2011/060449 WO2011161161A1 (en) 2010-06-24 2011-06-22 Diabetes therapy
KR1020227004998A KR20220025926A (ko) 2010-06-24 2011-06-22 당뇨병 요법

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227004998A Division KR20220025926A (ko) 2010-06-24 2011-06-22 당뇨병 요법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230051307A true KR20230051307A (ko) 2023-04-17

Family

ID=44509854

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237011271A KR20230051307A (ko) 2010-06-24 2011-06-22 당뇨병 요법
KR1020227004998A KR20220025926A (ko) 2010-06-24 2011-06-22 당뇨병 요법
KR1020187017848A KR102018038B1 (ko) 2010-06-24 2011-06-22 당뇨병 요법
KR20127033437A KR20130093012A (ko) 2010-06-24 2011-06-22 당뇨병 요법
KR1020207006530A KR20200028498A (ko) 2010-06-24 2011-06-22 당뇨병 요법
KR1020197012928A KR20190050871A (ko) 2010-06-24 2011-06-22 당뇨병 요법

Family Applications After (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227004998A KR20220025926A (ko) 2010-06-24 2011-06-22 당뇨병 요법
KR1020187017848A KR102018038B1 (ko) 2010-06-24 2011-06-22 당뇨병 요법
KR20127033437A KR20130093012A (ko) 2010-06-24 2011-06-22 당뇨병 요법
KR1020207006530A KR20200028498A (ko) 2010-06-24 2011-06-22 당뇨병 요법
KR1020197012928A KR20190050871A (ko) 2010-06-24 2011-06-22 당뇨병 요법

Country Status (17)

Country Link
US (1) US9149478B2 (ko)
EP (4) EP3725325B1 (ko)
JP (3) JP5843855B2 (ko)
KR (6) KR20230051307A (ko)
CN (2) CN102971005A (ko)
AR (1) AR082767A1 (ko)
AU (1) AU2011268940B2 (ko)
BR (1) BR112012032579B1 (ko)
CA (2) CA2803504C (ko)
CL (1) CL2012003393A1 (ko)
EA (2) EA201201657A1 (ko)
ES (2) ES2953123T3 (ko)
IL (1) IL222778A0 (ko)
MX (1) MX2012014247A (ko)
NZ (1) NZ603319A (ko)
TW (1) TWI618537B (ko)
WO (1) WO2011161161A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102650597B1 (ko) 2023-11-07 2024-03-22 주식회사 순수스토리 농수산물 및 가공식품의 온라인 유통 판매를 위한 주문 처리 및 재고 관리 방법, 장치 및 시스템

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
CN102838599A (zh) 2006-05-04 2012-12-26 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 多晶型
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
JP5395160B2 (ja) 2008-03-26 2014-01-22 オラムド エルティーディー． タンパク質の経口投与方法及び組成物
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
AU2009290911A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
AU2009331471B2 (en) 2008-12-23 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of organic compound
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
CA2751834C (en) 2009-02-13 2018-07-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
KR102668834B1 (ko) 2009-11-27 2024-05-24 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
ES2935300T3 (es) 2010-05-05 2023-03-03 Boehringer Ingelheim Int Combiterapia
KR20230051307A (ko) 2010-06-24 2023-04-17 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
AU2016202261B2 (en) * 2010-11-15 2017-11-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
US11759441B2 (en) 2011-01-07 2023-09-19 Anji Pharmaceuticals Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US11974971B2 (en) 2011-01-07 2024-05-07 Anji Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
UA113626C2 (xx) 2011-06-02 2017-02-27 Композиція для лікування діабету, що містить кон'югат інсуліну тривалої дії та кон'югат інсулінотропного пептиду тривалої дії
EA030121B1 (ru) 2011-07-15 2018-06-29 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Замещенные хиназолины, их получение и их применение в фармацевтических композициях
CN103172633B (zh) * 2011-12-22 2016-08-03 成都地奥制药集团有限公司 一种化合物及其制备方法和用途
KR20200137035A (ko) 2012-01-06 2020-12-08 앤지 파마 유에스 엘엘씨 바이구아나이드 조성물 및 대사 장애를 치료하는 방법
KR102231554B1 (ko) * 2012-01-06 2021-03-23 앤지 파마 유에스 엘엘씨 대사 장애를 치료하는 조성물 및 방법
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
CN104334183A (zh) * 2012-03-28 2015-02-04 赛诺菲 基底胰岛素治疗
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2013174768A1 (en) * 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of autoimmune diabetes, particularly lada
US8492426B1 (en) * 2012-07-12 2013-07-23 Anis Ahmad Use of carvedilol for treatment of diabetes mellitus
JP2016505613A (ja) * 2013-01-03 2016-02-25 オラムド エルティーディー． Ｎａｆｌｄ、脂肪肝、および、その後遺症を処置するための方法および組成物
US20140288010A1 (en) * 2013-02-22 2014-09-25 Georgia Regents Research Institute, Inc. Compositions and Methods for Increasing Stem Cell Survival
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
US9968659B2 (en) 2016-03-04 2018-05-15 Novo Nordisk A/S Liraglutide in cardiovascular conditions
EP4233840A3 (en) 2016-06-10 2023-10-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations of linagliptin and metformin
CN107049240A (zh) * 2017-01-18 2017-08-18 英华达（上海）科技有限公司 身体年龄计算方法及体脂测量系统
MX2020007410A (es) 2018-01-23 2020-11-09 Gila Therapeutics Inc Formulaciones, composiciones y métodos farmacéuticos de péptido yy.
WO2020026471A1 (ja) * 2018-07-31 2020-02-06 株式会社親広産業 グルコース消費促進剤および解糖系促進剤
US10357476B1 (en) 2018-10-30 2019-07-23 Anis Ahmad Method for treating coronary artery disease
WO2020091406A1 (ko) * 2018-10-31 2020-05-07 주식회사 엘지화학 제2형 당뇨병 치료용 약제학적 조성물
JP7417475B2 (ja) 2020-06-01 2024-01-18 小松マテーレ株式会社 防風性生地及び衣服
WO2022051319A1 (en) * 2020-09-03 2022-03-10 Coherus Biosciences, Inc. Fixed dose combinations of chs-131 and a dpp-4 inhibitor

Family Cites Families (404)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2056046A (en) 1933-05-19 1936-09-29 Rhone Poulenc Sa Manufacture of bases derived from benz-dioxane
US2375138A (en) 1942-05-01 1945-05-01 American Cyanamid Co Alkamine esters of aryloxymethyl benzoic acid
US2629736A (en) 1951-02-24 1953-02-24 Searle & Co Basically substituted n-alkyl derivatives of alpha, beta, beta-triarylpropionamides
US2730544A (en) 1952-07-23 1956-01-10 Sahyun Lab Alkylaminoalkyl esters of hydroxycyclohexylbenzoic acid
US2750387A (en) 1953-11-25 1956-06-12 Searle & Co Basically substituted derivatives of diarylaminobenzamides
DE1211359B (de) 1955-11-29 1966-02-24 Oreal Oxydationsmittelfreies Kaltfaerbemittel fuer menschliches Haar
US2928833A (en) 1959-03-03 1960-03-15 S E Massengill Company Theophylline derivatives
US3174901A (en) 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
US3454635A (en) 1965-07-27 1969-07-08 Hoechst Ag Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
US3673241A (en) 1968-04-04 1972-06-27 Ciba Geigy Corp Substituted benzaldehyde guanylhydrazones
ES385302A1 (es) 1970-10-22 1973-04-16 Miquel S A Lab Procedimiento para la obtencion de derivados trisubstitui- dos de etilendiamina.
DE2205815A1 (de) 1972-02-08 1973-08-16 Hoechst Ag Piperazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5512435B2 (ko) 1972-07-01 1980-04-02
US4005208A (en) 1975-05-16 1977-01-25 Smithkline Corporation N-Heterocyclic-9-xanthenylamines
US4061753A (en) 1976-02-06 1977-12-06 Interx Research Corporation Treating psoriasis with transient pro-drug forms of xanthine derivatives
DE2758025A1 (de) 1977-12-24 1979-07-12 Bayer Ag Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
NO154918C (no) 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
DE2929596A1 (de) 1979-07-21 1981-02-05 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von oxoalkyl-xanthinen
GB2084580B (en) 1980-10-01 1984-07-04 Glaxo Group Ltd Aminoalkyl furan derivative
US4382091A (en) 1981-04-30 1983-05-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Stabilization of 1-substituted imidazole derivatives in talc
FR2558162B1 (fr) 1984-01-17 1986-04-25 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FI79107C (fi) 1984-06-25 1989-11-10 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av stabil -form av prazosinhydroklorid.
AR240698A1 (es) 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
US5258380A (en) 1985-06-24 1993-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
GB8515934D0 (en) 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
ES2058061T3 (es) 1985-10-25 1994-11-01 Beecham Group Plc Derivado de piperidina, su preparacion y su uso como medicamento.
US5433959A (en) 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
EP0237608B1 (de) 1986-03-21 1992-01-29 HEUMANN PHARMA GMBH &amp; CO Kristalline, wasserfreie Sigma -Form von 2-[4-(2-Furoyl-(2-piperazin)-1-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU619444B2 (en) 1986-06-02 1992-01-30 Nippon Chemiphar Co. Ltd. 2-(2-aminobenzylsulfinyl)- benzimidazole derivatives
US4968672A (en) 1987-01-02 1990-11-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Adenosine receptor prodrugs
US4743450A (en) 1987-02-24 1988-05-10 Warner-Lambert Company Stabilized compositions
US5093330A (en) 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
JPS6440433A (en) 1987-08-05 1989-02-10 Green Cross Corp Aqueous liquid composition of thrombin
JPH0395177A (ja) 1988-05-19 1991-04-19 Chugai Pharmaceut Co Ltd 新規キノロンカルボン酸誘導体
US5329025A (en) 1988-09-21 1994-07-12 G. D. Searle & Co. 3-azido compound
DE3926119A1 (de) 1989-08-08 1991-02-14 Bayer Ag 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivate
US5234897A (en) 1989-03-15 1993-08-10 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazoles
GB8906792D0 (en) 1989-03-23 1989-05-10 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Treatment and compounds
DE3916430A1 (de) 1989-05-20 1990-11-22 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivaten
US5332744A (en) 1989-05-30 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
US5223499A (en) 1989-05-30 1993-06-29 Merck & Co., Inc. 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists
IL94390A (en) 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
HU208115B (en) 1989-10-03 1993-08-30 Biochemie Gmbh New process for producting pleuromutilin derivatives
FR2654935B1 (fr) 1989-11-28 1994-07-01 Lvmh Rech Utilisation de xanthines, eventuellement incorporees dans des liposomes, pour favoriser la pigmentation de la peau ou des cheveux.
DE122007000050I1 (de) 1990-02-19 2007-11-08 Novartis Ag Acylverbindungen
KR930000861B1 (ko) 1990-02-27 1993-02-08 한미약품공업 주식회사 오메프라졸 직장투여 조성물
DE69104453T2 (de) 1990-09-13 1995-03-16 Akzo Nv Stabilisierte feste chemische Zusammensetzungen.
GB9020959D0 (en) 1990-09-26 1990-11-07 Beecham Group Plc Novel compounds
US5084460A (en) 1990-12-24 1992-01-28 A. H. Robins Company, Incorporated Methods of therapeutic treatment with N-(3-ouinuclidinyl)-2-hydroxybenzamides and thiobenzamides
US5594003A (en) 1991-02-06 1997-01-14 Dr. Karl Thomae Gmbh Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-(benzimidazol-1-yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
US5602127A (en) 1991-02-06 1997-02-11 Karl Thomae Gmbh (Alkanesultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl)-1yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
US5591762A (en) 1991-02-06 1997-01-07 Dr. Karl Thomae Gmbh Benzimidazoles useful as angiotensin-11 antagonists
GB9109862D0 (en) 1991-05-08 1991-07-03 Beecham Lab Sa Pharmaceutical formulations
DE4124150A1 (de) 1991-07-20 1993-01-21 Bayer Ag Substituierte triazole
TW225528B (ko) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
US5300298A (en) 1992-05-06 1994-04-05 The Pennsylvania Research Corporation Methods of treating obesity with purine related compounds
GB9215633D0 (en) 1992-07-23 1992-09-09 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
ES2115725T3 (es) 1992-07-31 1998-07-01 Shionogi & Co Hidrocloruro de triazoliltiometiltiocefalosporina, su hidrato cristalino y la preparacion de este.
TW252044B (ko) 1992-08-10 1995-07-21 Boehringer Ingelheim Kg
DE4242459A1 (de) 1992-12-16 1994-06-23 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
FR2707641B1 (fr) 1993-07-16 1995-08-25 Fournier Ind & Sante Composés de l'imidazol-5-carboxamide, leur procédé de préparation leurs intermédiaires et leur utilisation en thérapeutique.
DE4339868A1 (de) 1993-11-23 1995-05-24 Merck Patent Gmbh Imidazopyridazine
DE4404183A1 (de) 1994-02-10 1995-08-17 Merck Patent Gmbh 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine
US5545745A (en) 1994-05-23 1996-08-13 Sepracor, Inc. Enantioselective preparation of optically pure albuterol
CO4410191A1 (es) 1994-09-19 1997-01-09 Lilly Co Eli SINTESIS DE 3-[4-(2-AMINOETOXI)BENZOIL]-2-ARIL-6- HIDROXIBENZO [b] TIOFENOS
ATE248153T1 (de) 1994-10-12 2003-09-15 Euro Celtique Sa Neue benzoxazole
GB9501178D0 (en) 1995-01-20 1995-03-08 Wellcome Found Guanine derivative
EP0825993A1 (en) 1995-05-19 1998-03-04 Chiroscience Limited Xanthines and their therapeutic use
DE19543478A1 (de) 1995-11-22 1997-05-28 Bayer Ag Kristallines Hydrochlorid von {(R)-(-)-2- N-[4-(1,1-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2-yl)-buytl]-aminomethyl}-chroman
FR2742751B1 (fr) 1995-12-22 1998-01-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2000502684A (ja) 1995-12-26 2000-03-07 アルテオン インコーポレイテッド Ｎ―アシルアミノアルキルヒドラジンカルボキシイミダミド類
DE122010000020I1 (de) 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
AU1153097A (en) 1996-06-07 1998-01-05 Eisai Co. Ltd. Stable polymorphs of donepezil (1-benzyl-4-{(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl}methylpiperidine ) hydrochloride and process for production
US5965555A (en) 1996-06-07 1999-10-12 Hoechst Aktiengesellschaft Xanthine compounds having terminally animated alkynol side chains
US5958951A (en) 1996-06-14 1999-09-28 Novo Nordiskials Modified form of the R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride
US5753635A (en) 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
ID21924A (id) 1996-09-23 1999-08-12 Lilly Co Eli Olanzapin dihidrat d
AU4699697A (en) 1996-10-28 1998-05-22 Novo Nordisk A/S A process for the preparation of (-)-3,4-trans-diarylchromans
GB9623859D0 (en) 1996-11-15 1997-01-08 Chiroscience Ltd Novel compounds
ES2224290T5 (es) 1996-12-24 2012-03-12 Biogen Idec Ma Inc. Formulaciones l�?quidas estables de interferón.
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
US6011049A (en) 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes
KR100563764B1 (ko) 1997-03-13 2006-03-24 헥살 아게 아미노산과 시클로덱스트린과의 병용에 의한 산(酸) 민감성 벤즈이미다졸류의 안정화 방법
US5972332A (en) 1997-04-16 1999-10-26 The Regents Of The University Of Michigan Wound treatment with keratinocytes on a solid support enclosed in a porous material
CO4750643A1 (es) 1997-06-13 1999-03-31 Lilly Co Eli Formulacion estable de la insulina que contiene l-arginina y protamina
IL136499A0 (en) 1997-12-05 2001-06-14 Astrazeneca Uk Ltd Astrazeneca Pyrrolo-, thieno-, furano- and pyrazolo-[3,4,d] pypyrrolo-, thieno-, furano- and pyrazolo-[3,4,d] pyridazinone compounds, process for their preparatioridaziones compounds, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, a n, pharmaceutical compositions containing them, a process for prepating the pharmaceutical compositiprocess for preparing the pharmaceutical compositions, and use thereof ons, and use thereof
JPH11193270A (ja) 1997-12-26 1999-07-21 Koei Chem Co Ltd 光学活性１−メチル−３−ピペリジンメタノールの製造方法
CA2315736A1 (en) 1998-01-05 1999-07-15 Eisai Co., Ltd. Purine compounds and adenosine a2 receptor antagonist as preventive or therapeutic for diabetes mellitus
EP2823812A1 (en) 1998-02-02 2015-01-14 Trustees Of Tufts College Dipeptidylpeptidase IV inhibitors for use in the treatment of Type II diabetes
CN1293661A (zh) 1998-03-31 2001-05-02 日产化学工业株式会社 盐酸哒嗪酮化合物及其制备方法
CA2268621A1 (en) 1998-04-13 1999-10-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-pipirazinone-1-acetic acid derivative, production and use thereof
US6207207B1 (en) 1998-05-01 2001-03-27 Mars, Incorporated Coated confectionery having a crispy starch based center and method of preparation
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
IT1312018B1 (it) 1999-03-19 2002-04-04 Fassi Aldo Procedimento migliorato per la produzione di sali non igroscopicidella l(-)-carnitina.
US6545002B1 (en) 1999-06-01 2003-04-08 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 8-phenylxanthines useful as antagonists of A2B adenosine receptors
WO2000078735A1 (de) 1999-06-21 2000-12-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
ES2166270B1 (es) 1999-07-27 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de 8-fenil-6,9-dihidro-(1,2,4,)triazolo(3,4-i)purin-5-ona.
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
EP1248869A2 (en) 2000-01-07 2002-10-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms
US6362172B2 (en) 2000-01-20 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
BRPI0107715B8 (pt) 2000-01-21 2021-05-25 Novartis Ag produto farmacêutico compreendendo um inibidor de dipeptidilpeptidase-iv e metformina, bem como usos do dito produto farmacêutico e do inibidor de dipeptidilpeptidase-iv
JP4621326B2 (ja) 2000-02-01 2011-01-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 テプレノンの安定化組成物
IL145756A0 (en) 2000-02-05 2002-07-25 Vertex Pharma Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
EP1132389A1 (en) 2000-03-06 2001-09-12 Vernalis Research Limited New aza-indolyl derivatives for the treatment of obesity
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
GB0006133D0 (en) 2000-03-14 2000-05-03 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
EP2266665B1 (en) 2000-03-31 2016-05-11 Royalty Pharma Collection Trust Method for the improvement of islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention
GB0008694D0 (en) 2000-04-07 2000-05-31 Novartis Ag Organic compounds
EP1295873A4 (en) 2000-06-14 2004-05-19 METHODS OF PRODUCING RACEMIC PIPERIDINE DERIVATIVE AND PRODUCING OPTICALLY ACTIVE PIPERIDINE DERIVATIVE
US7078397B2 (en) 2000-06-19 2006-07-18 Smithkline Beecham Corporation Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
AU6895801A (en) 2000-07-04 2002-01-14 Novo Nordisk As Heterocyclic compounds, which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
AU7775401A (en) 2000-08-10 2002-02-25 Welfide Corp Proline derivatives and use thereof as drugs
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
WO2004081006A1 (en) 2003-03-12 2004-09-23 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Weak base salts
US20060034922A1 (en) 2000-11-03 2006-02-16 Andrx Labs, Llc Controlled release metformin compositions
CA2433090A1 (en) 2000-12-27 2002-07-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
FR2819254B1 (fr) 2001-01-08 2003-04-18 Fournier Lab Sa Nouveaux composes de la n-(phenylsulfonyl) glycine, leur procede de preparation et leur utilisation pour obtenir des compostions pharmaceutiques
DE10117803A1 (de) 2001-04-10 2002-10-24 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10109021A1 (de) 2001-02-24 2002-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
ATE353900T1 (de) 2001-02-24 2007-03-15 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US6936590B2 (en) 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6693094B2 (en) 2001-03-22 2004-02-17 Chrono Rx Llc Biguanide and sulfonylurea formulations for the prevention and treatment of insulin resistance and type 2 diabetes mellitus
JP2002348279A (ja) 2001-05-25 2002-12-04 Nippon Kayaku Co Ltd 光学活性ピリジルケトン誘導体の製造方法並びに光学活性ピリジルケトン誘導体
DE10130371A1 (de) 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika
CN1723196A (zh) 2001-06-27 2006-01-18 史密丝克莱恩比彻姆公司 作为二肽酶抑制剂的氟代吡咯烷
US6869947B2 (en) 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
ATE388951T1 (de) 2001-07-03 2008-03-15 Novo Nordisk As Dpp-iv-inhibierende purin-derivative zur behandlung von diabetes
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
US7638522B2 (en) 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
JP2005509603A (ja) 2001-09-19 2005-04-14 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ Ｄｐｐ−ｉｖ酵素の阻害剤であるヘテロ環化合物
WO2003034944A1 (de) 2001-10-15 2003-05-01 Hemoteq Gmbh Beschichtung von stents zur verhinderung von restenose
DE10151296A1 (de) 2001-10-17 2003-04-30 Boehringer Ingelheim Pharma Keratinozyten verwendbar als biologisch aktive Substanz bei der Behandlung von Wunden
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
US20030083354A1 (en) 2001-10-26 2003-05-01 Pediamed Pharmaceuticals, Inc. Phenylephrine tannate and pyrilamine tannate salts in pharmaceutical compositions
CA2363053C (en) 2001-11-09 2011-01-25 Bernard Charles Sherman Clopidogrel bisulfate tablet formulation
WO2003053929A1 (fr) 2001-12-21 2003-07-03 Toray Fine Chemicals Co., Ltd. Procede de production de derives de cis-piperidine optiquement actifs
US6727261B2 (en) 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
EP1496877B1 (en) 2002-01-11 2008-10-01 Novo Nordisk A/S Method and composition for treatment of diabetes, hypertension, chronic heart failure and fluid retentive states
EP1333033A1 (en) 2002-01-30 2003-08-06 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG FAP-activated anti-tumor compounds
EP1469829B1 (en) 2002-02-01 2016-01-27 Bend Research, Inc Immediate release dosage forms containing solid drug dispersions
US7610153B2 (en) 2002-02-13 2009-10-27 Virginia Commonwealth University Multi-drug titration and evaluation
EP1338595B1 (en) 2002-02-25 2006-05-03 Eisai Co., Ltd. Xanthine derivatives as DPP-IV inhibitors
JP4298212B2 (ja) 2002-03-29 2009-07-15 大日本印刷株式会社 塩酸エピナスチン高融点型結晶の製造法
JP2003300977A (ja) 2002-04-10 2003-10-21 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd キサンチン誘導体
AU2003226051A1 (en) 2002-04-16 2003-11-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Solid forms of salts with tyrosine kinase activity
JP4424203B2 (ja) 2002-04-26 2010-03-03 味の素株式会社 糖尿病予防・治療剤
WO2003094909A2 (en) 2002-05-09 2003-11-20 Enos Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment and prevention of intermittent claudication or alzheimer's disease
GB0212412D0 (en) 2002-05-29 2002-07-10 Novartis Ag Combination of organic compounds
AR040232A1 (es) 2002-05-31 2005-03-23 Schering Corp Proceso para preparar inhibidores de la xantina fosfodiesterasa v, y precursores de los mismos
RU2297418C9 (ru) 2002-06-06 2009-01-27 Эйсай Ко., Лтд. Новые конденсированные производные имидазола, ингибитор дипептидилпептидазы iv, фармацевтическая композиция, способ лечения и применение на их основе
FR2840897B1 (fr) 2002-06-14 2004-09-10 Fournier Lab Sa Nouveaux derives d'arylsulfonamides et leur utilisation en therapeutique
US20040002615A1 (en) 2002-06-28 2004-01-01 Allen David Robert Preparation of chiral amino-nitriles
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
US20040023981A1 (en) 2002-07-24 2004-02-05 Yu Ren Salt forms with tyrosine kinase activity
TW200409746A (en) 2002-07-26 2004-06-16 Theravance Inc Crystalline β2 adrenergic receptor agonist
TW200404796A (en) 2002-08-19 2004-04-01 Ono Pharmaceutical Co Nitrogen-containing compound
DE10238243A1 (de) 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CA2496249C (en) 2002-08-21 2012-01-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the production thereof and the use of the same as medicaments
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7569574B2 (en) 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10238470A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7495005B2 (en) 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
DE10238477A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Purinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10238724A1 (de) 2002-08-23 2004-03-04 Bayer Ag Alkyl-substituierte Pyrazolpyrimidine
DE10238723A1 (de) 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Phenyl-substituierte Pyrazolyprimidine
AU2003262059A1 (en) 2002-09-11 2004-04-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sustained release preparation
BR0314356A (pt) 2002-09-16 2005-07-19 Wyeth Corp Formulações de liberação retardada para administração oral de um agente terapêutico polipetìdeo e métodos utilizando as mesmas
BR0314655A (pt) 2002-09-26 2005-08-02 Eisai Co Ltd Droga de combinação
AU2003269850A1 (en) 2002-10-08 2004-05-04 Novo Nordisk A/S Hemisuccinate salts of heterocyclic dpp-iv inhibitors
US20040122048A1 (en) 2002-10-11 2004-06-24 Wyeth Holdings Corporation Stabilized pharmaceutical composition containing basic excipients
US6861526B2 (en) 2002-10-16 2005-03-01 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-benzhydryl-3-benzylaminoquinuclidine
JP2004161749A (ja) 2002-10-24 2004-06-10 Toray Fine Chemicals Co Ltd 光学活性含窒素化合物の製造方法
WO2004048379A1 (ja) 2002-11-01 2004-06-10 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. キサンチン化合物
DE10251927A1 (de) 2002-11-08 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10254304A1 (de) 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7109192B2 (en) 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
UY28103A1 (es) 2002-12-03 2004-06-30 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos
CN101396559A (zh) * 2002-12-06 2009-04-01 法布罗根股份有限公司 糖尿病等的治疗
US7420079B2 (en) 2002-12-09 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compounds for producing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates thereof
CN100348189C (zh) 2002-12-10 2007-11-14 诺瓦提斯公司 DPP－IV抑制剂与PPAR－α化合物的组合
DE10351663A1 (de) 2002-12-20 2004-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverförmige Arzneimittel enthaltend ein Tiotropiumsalz und Salmeterolxinafoat
EP2174663A1 (en) 2003-01-08 2010-04-14 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Stabilized aqueous compositions comprising tissue factor pathway inhibitor (TFPI) or tissue factor pathway inhibitor variant
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
CN100434420C (zh) 2003-01-31 2008-11-19 株式会社三和化学研究所 阻碍二肽基肽酶ⅳ的化合物
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
US20060159746A1 (en) 2003-03-18 2006-07-20 Troup John P Compositions comprising fatty acids and amino acids
US20040220186A1 (en) 2003-04-30 2004-11-04 Pfizer Inc. PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease
JPWO2004096806A1 (ja) 2003-04-30 2006-07-13 大日本住友製薬株式会社 縮合イミダゾール誘導体
TW200510277A (en) 2003-05-27 2005-03-16 Theravance Inc Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist
AU2003902828A0 (en) 2003-06-05 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10327439A1 (de) 2003-06-18 2005-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazopyridazinon- und Imidazopyridonderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CN100374439C (zh) 2003-06-20 2008-03-12 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为dpp-iv抑制剂的吡啶并‘2,1-a-异喹啉衍生物
WO2005000846A1 (en) 2003-06-20 2005-01-06 F.Hoffmann-La Roche Ag Hexahydropyridoisoqinolines as dpp-iv inhibitors
JO2625B1 (en) 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
AU2004257267B2 (en) 2003-07-14 2009-12-03 Arena Pharmaceuticals,Inc Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
ATE457166T1 (de) 2003-07-24 2010-02-15 Wockhardt Ltd Orale zusammensetzungen zur behandlung von diabetes
AU2004261667A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Genelabs Technologies, Inc. Bicyclic imidazol derivatives against Flaviviridae
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
CA2535889A1 (en) 2003-08-29 2005-03-17 Aton Pharma, Inc. Combination methods of treating cancer
US7790734B2 (en) 2003-09-08 2010-09-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1671649B1 (en) 2003-10-03 2011-11-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase IV inhibitors for treating diabetic patients with sulfonylurea secondary failure
KR20070054762A (ko) 2003-11-12 2007-05-29 페노믹스 코포레이션 헤테로시클릭 보론산 화합물
MXPA06005518A (es) 2003-11-17 2006-08-17 Novartis Ag Uso de inhibidores de la dipeptidil peptidasa iv.
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2005053695A1 (ja) 2003-12-04 2005-06-16 Eisai Co., Ltd. 多発性硬化症予防剤または治療剤
US7217711B2 (en) 2003-12-17 2007-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperazin-1-yl and 2-([1,4]diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]-pyridazin-4-ones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10359098A1 (de) 2003-12-17 2005-07-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-(Piperazin-1-yl)- und 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CN1894239A (zh) 2003-12-18 2007-01-10 泰博特克药品有限公司 作为呼吸道合胞病毒复制的抑制剂的哌啶－氨基－苯并咪唑类衍生物
DE10360835A1 (de) 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
KR101154830B1 (ko) 2003-12-24 2012-06-18 프로시디온 리미티드 Ｇｐｃｒ 수용체 효능제로서의 헤테로사이클릭 유도체
WO2005067976A2 (en) 2004-01-20 2005-07-28 Novartis Ag Direct compression formulation and process
US7754757B2 (en) 2004-02-05 2010-07-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bicycloester derivative
EP2119717B1 (de) 2004-02-18 2018-01-17 Boehringer Ingelheim International GmbH 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-Xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als DPP IV Hemmer
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004019540A1 (de) 2004-04-22 2005-11-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP1593671A1 (en) 2004-03-05 2005-11-09 Graffinity Pharmaceuticals AG DPP-IV inhibitors
US7393847B2 (en) 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
AU2004318013B8 (en) 2004-03-15 2011-10-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
NZ550464A (en) 2004-03-16 2010-10-29 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituted benzol derivatives, drugs containing said compounds, the use thereof and method for the production thereof
EP1577306A1 (de) 2004-03-17 2005-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Neue Benzoxazinonderivate als langwirksame Betamimetika zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
WO2005097798A1 (de) 2004-04-10 2005-10-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue 2-amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one und 2-amino-imidazo[4,5-c]pyridin-4-one, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US7179809B2 (en) 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7741082B2 (en) 2004-04-14 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates therefor
US20050239778A1 (en) 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel medicament combinations for the treatment of respiratory diseases
US20050244502A1 (en) 2004-04-28 2005-11-03 Mathias Neil R Composition for enhancing absorption of a drug and method
DE102004022970A1 (de) 2004-05-10 2005-12-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazolderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Intermediate zur Herstellung von Arzneimitteln und Pestiziden
US7439370B2 (en) 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
EP1753748B1 (en) 2004-05-12 2009-07-29 Pfizer Products Inc. Proline derivatives and their use as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
DE102004024454A1 (de) 2004-05-14 2005-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Enantiomerenreine Betaagonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PE20060315A1 (es) 2004-05-24 2006-05-15 Irm Llc Compuestos de tiazol como moduladores de ppar
US7214702B2 (en) 2004-05-25 2007-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Process for producing a dipeptidyl peptidase IV inhibitor
TWI354569B (en) 2004-05-28 2011-12-21 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
WO2005117948A1 (en) 2004-06-01 2005-12-15 Ares Trading S.A. Method of stabilizing proteins
US7935723B2 (en) 2004-06-04 2011-05-03 Novartis Pharma Ag Use of organic compounds
WO2005120576A2 (en) 2004-06-09 2005-12-22 Yasoo Health Composition and method for improving pancreatic islet cell survival
DE102004030502A1 (de) 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
WO2006005613A1 (en) 2004-07-14 2006-01-19 Novartis Ag Combination of dpp-iv inhibitors and compounds modulating 5-ht3 and/or 5-ht4 receptors
JP2006045156A (ja) 2004-08-06 2006-02-16 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 縮合ピラゾール誘導体
TW200613275A (en) 2004-08-24 2006-05-01 Recordati Ireland Ltd Lercanidipine salts
US20070259927A1 (en) 2004-08-26 2007-11-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Remedy for Diabetes
DE102004043944A1 (de) 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CN1759834B (zh) 2004-09-17 2010-06-23 中国医学科学院医药生物技术研究所 黄连素或其与辛伐他汀联合在制备用于预防或治疗与血脂有关疾病或症状的产品中用途
AU2005289881A1 (en) 2004-09-23 2006-04-06 Amgen Inc. Substituted sulfonamidopropionamides and methods of use
WO2006041976A1 (en) 2004-10-08 2006-04-20 Novartis Ag Combination of organic compounds
KR20070073887A (ko) 2004-10-12 2007-07-10 그렌마크 파머수티칼스 에스. 아. 신규한 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제, 이를 함유하는약제학적 조성물, 및 이의 제조공정
RU2007119320A (ru) 2004-10-25 2008-11-27 Новартис АГ (CH) Комбинация ингибитора dpp-iv, антидиабетического агента ppar и метформина
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102005013967A1 (de) 2004-11-05 2006-10-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Bradykinin-B1-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
AU2005320134B2 (en) 2004-12-24 2011-04-28 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Bicyclic pyrrole derivatives
KR100760430B1 (ko) 2004-12-31 2007-10-04 한미약품 주식회사 당뇨병 치료제의 경구 투여용 서방성 복합 제제 및 이의제조 방법
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
MY148521A (en) 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
GT200600008A (es) 2005-01-18 2006-08-09 Formulacion de compresion directa y proceso
CN102372704B (zh) 2005-02-18 2014-10-08 田边三菱制药株式会社 脯氨酸衍生物的盐，其溶剂合物，及其生产方法
AU2006226447B2 (en) 2005-03-22 2009-07-16 F. Hoffmann-La Roche Ag New salt and polymorphs of a DPP-IV inhibitor
US7553861B2 (en) 2005-04-22 2009-06-30 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
ES2355156T3 (es) 2005-04-26 2011-03-23 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Agente profiláctico/terapéutico para las anomalías del metabolismo lipídico.
RU2007143161A (ru) 2005-05-25 2009-07-10 Вайет (Us) Способы синтеза замещенных 3-цианохинов и их продуктов
CN101237870B (zh) 2005-06-03 2011-05-25 田边三菱制药株式会社 伴随的药物试剂及其用途
GT200600218A (es) 2005-06-10 2007-03-28 Formulación y proceso de compresión directa
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
CA2612475C (en) 2005-06-20 2015-07-28 Decode Genetics Ehf. Genetic variants in the tcf7l2 gene as diagnostic markers for risk of type 2 diabetes mellitus
CA2612142A1 (en) 2005-07-01 2007-01-11 Merck & Co., Inc. Process for synthesizing a cetp inhibitor
EP1904531B1 (en) 2005-07-08 2010-10-06 Pfizer Limited Madcam antibodies
UY29694A1 (es) 2005-07-28 2007-02-28 Boehringer Ingelheim Int Metodos para prevenir y tratar trastornos metabolicos y nuevos derivados de pirazol-o-glucosido
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AU2006278596A1 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Novartis Ag Salts of vildagliptin
CA2617715A1 (en) 2005-08-11 2007-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical composition comprising a dpp-iv inhibitor
EP1760076A1 (en) 2005-09-02 2007-03-07 Ferring B.V. FAP Inhibitors
CN102908351B (zh) 2005-09-14 2014-07-23 武田药品工业株式会社 用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂
EP1942898B2 (en) * 2005-09-14 2014-05-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
WO2007035355A2 (en) 2005-09-16 2007-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
JP5122462B2 (ja) 2005-09-16 2013-01-16 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
TW200745079A (en) 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
CA2622579C (en) * 2005-09-20 2013-12-31 Novartis Ag Use of a dpp-iv inhibitor to reduce hypoglycemic events
JOP20180109A1 (ar) 2005-09-29 2019-01-30 Novartis Ag تركيبة جديدة
EP1942921A4 (en) 2005-10-25 2011-03-09 Merck Sharp & Dohme COMBINATION OF A DIPEPTIDYL PEPTIDASE-4 INHIBITOR AND AN ANTI-HYPERTENING AGENT FOR THE TREATMENT OF DIABETES AND HYPERTENSION
BRPI0620718A2 (pt) 2005-10-28 2011-11-22 Takeda Pharmaceutical agente para a proteção do páncreas, e, uso de uma droga para a redução de glicose
JP2009515005A (ja) 2005-11-04 2009-04-09 エルエス ケーブル リミテッド 水酸化マグネシウムポリマーハイブリッド粒子の製造方法
CN101365432B (zh) 2005-12-16 2011-06-22 默沙东公司 二肽基肽酶-4抑制剂与二甲双胍的组合的药物组合物
CA2633181A1 (en) 2005-12-21 2007-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Salt and polymorph of dpp-iv inhibitor
RU2008129873A (ru) 2005-12-23 2010-01-27 Новартис АГ (CH) Конденсированные гетероциклические соединения, полезные в качестве ингибиторов дпп-iv
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
US20090054512A1 (en) 2006-01-06 2009-02-26 Foley James E Use of organic compounds
EA200801773A1 (ru) 2006-02-15 2009-02-27 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Глюкопиранозилзамещенные производные бензонитрила, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, их применение и способ их получения
WO2007099345A1 (en) 2006-03-02 2007-09-07 Betagenon Ab Medical use of bmp-2 and/ or bmp-4
EP1999108A1 (en) 2006-03-28 2008-12-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparation of (r)-3-aminopiperidine dihydrochloride
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
US8455435B2 (en) 2006-04-19 2013-06-04 Ludwig-Maximilians-Universitat Munchen Remedies for ischemia
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
CN102838599A (zh) 2006-05-04 2012-12-26 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 多晶型
KR20070111099A (ko) 2006-05-16 2007-11-21 영진약품공업주식회사 시타글립틴 염산염의 신규 결정형, 이의 제조 방법과 이를포함하는 약학적 조성물
SI2020996T1 (sl) 2006-05-16 2012-03-30 Gilead Sciences Inc Postopek in sestavki za zdravljenje hematološkihmalignosti
WO2007137107A2 (en) 2006-05-19 2007-11-29 Abbott Laboratories Inhibitors of diacylglycerol o-acyltransferase type 1 enzyme
WO2007149797A2 (en) 2006-06-19 2007-12-27 Novartis Ag Use of organic compounds
WO2007148185A2 (en) 2006-06-21 2007-12-27 Pfizer Products Inc. Substituted 3 -amino- pyrrolidino-4 -lactams as dpp inhibitors
AT503443B1 (de) 2006-06-23 2007-10-15 Leopold Franzens Uni Innsbruck Verfahren zur herstellung einer eisfläche für eissportbahnen
WO2008001195A2 (en) 2006-06-27 2008-01-03 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel processes for the preparation of dpp iv inhibitors
TW200811147A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200811140A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
DE102006031962A1 (de) 2006-07-11 2008-01-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Amidiertes Insulin Glargin
US8071583B2 (en) 2006-08-08 2011-12-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo[3,2-D] pyrimidines as DPP-IV inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
EP2054426A1 (en) 2006-08-15 2009-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as sglt inhibitors and process for their manufacture
MX2009001763A (es) 2006-08-17 2009-02-25 Wellstat Therapeutics Corp Tratamiento combinado para trastornos metabolicos.
CL2007002499A1 (es) 2006-08-30 2008-03-14 Phenomix Corp Sales citrato y tartrato de compuestos derivados de acido pirrolidinilaminoacetilpirrolidinboronico, inhibidores de dpp-iv; metodo de preparacion; forma solida; combinacion farmaceutica, util para el tratamiento de diabetes.
DE102006042586B4 (de) 2006-09-11 2014-01-16 Betanie B.V. International Trading Verfahren zum mikropartikulären Beladen von hochpolymeren Kohlenhydraten mit hydrophoben Wirkflüssigkeiten
PE20081150A1 (es) 2006-09-13 2008-10-03 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de dipetidilpeptidasa
CA2662413C (en) 2006-09-15 2015-08-25 Stefan Abrecht Process for the preparation of pyrido[2,1-a]isoquinoline derivatives comprising optical resolution of an enamine
CN101511830B (zh) 2006-09-15 2013-07-24 霍夫曼-拉罗奇有限公司 通过烯胺的催化不对称氢化制备吡啶并[2,1-a]异喹啉衍生物的方法
US7956201B2 (en) 2006-11-06 2011-06-07 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of (S)-4-fluoromethyl-dihydro-furan-2-one
EP2079753A1 (en) 2006-11-06 2009-07-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2008055940A2 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy with sglt-2 inhibitors and their pharmaceutical compositions
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
UA97817C2 (ru) 2006-12-06 2012-03-26 Глаксосмиткляйн Ллк Гетероциклические производные 4-(метилсульфонил)фенила и их применение
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
AR064736A1 (es) 2007-01-04 2009-04-22 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr
CL2008000133A1 (es) 2007-01-19 2008-05-23 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un compuesto derivado de pirazol-o-glucosido combinado con al menos un segundo agente terapeutico; y uso de la composicion para el tratamiento de diabetes mellitus, cataratas, neuropatia, infarto de miocardio, e
TW200836774A (en) 2007-02-01 2008-09-16 Takeda Pharmaceutical Solid preparation
UA95828C2 (ru) 2007-02-01 2011-09-12 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Твердая рецептура, которая содержит алоглиптин и пиоглитазон
MX2009009575A (es) 2007-03-08 2009-11-12 Phenomix Corp Metodos e intemediarios para la sintesis de inhibidores selectivos de dpp-iv.
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
US7994183B2 (en) 2007-03-13 2011-08-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation comprising 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-4-fluorobenzonitrile
WO2008113000A1 (en) 2007-03-15 2008-09-18 Nectid, Inc. Anti-diabetic combinations comprising a slow release biguanide composition and an immediate release dipeptidyl peptidase iv inhibitor composition
EP2123636B1 (en) 2007-03-22 2012-03-21 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative
JP5616630B2 (ja) 2007-04-03 2014-10-29 田辺三菱製薬株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ４阻害化合物と甘味料との併用
AU2008242981B2 (en) 2007-04-16 2014-06-12 Smith & Nephew, Inc. Powered surgical system
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
US7910583B2 (en) 2007-05-04 2011-03-22 Bristol-Myers Squibb Company [6,6] and [6,7]-bicyclic GPR119 G protein-coupled receptor agonists
CA2688721A1 (en) 2007-05-21 2008-11-27 Phenomix Corporation Stable pharmaceutical formulation for a dpp-iv inhibitor
WO2007135196A2 (en) 2007-07-09 2007-11-29 Symrise Gmbh & Co. Kg Stable soluble salts of phenylbenzimidazole sulfonic acid at phs at or below 7.0
CL2008002044A1 (es) 2007-07-12 2009-01-16 Phenomix Corp Forma cristalina del ester (1s, 2s, 3r, 5s)-pinanodiol del acido 2(r)-1-{2-[(3r)-pirrolidinilamino]-acetil}-pirrolidin-2-boronico; metodo de preparacion, util como intermediario en la preparacion de un compuesto inhibidor de la enzima dpp-iv.
EP2185138B1 (en) 2007-07-19 2016-09-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation comprising alogliptin and metformin hydrochloride
PE20090603A1 (es) 2007-08-16 2009-06-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de sglt2 y un inhibidor de dpp iv
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
UY31291A1 (es) 2007-08-16 2009-03-31 Composicion farmacéutica que comprende un derivado de pirazol-0-glucosido
CL2008002424A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un compuesto derivado de pirazol-o-glucosido; y uso de la composicion farmaceutica para el tratamiento de la diabetes mellitus, tolerancia anormal a la glucosa e hiperglucemia, trastornos metabolicos, entre otras.
NZ600126A (en) 2007-08-17 2013-12-20 Boehringer Ingelheim Int Purine derivatives for use in the treatment of fap-related diseases
CL2008003361A1 (es) 2007-11-13 2010-02-05 Boehringer Ingelheim Int Anticuerpos monoclonales que se unen al hgm-csf y las composicones medias que los comprenden.
PL2209800T3 (pl) * 2007-11-16 2013-12-31 Novo Nordisk As Stabilne kompozycje farmaceutyczne zawierające liraglutyd i degludec
TW200938200A (en) 2007-12-28 2009-09-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Methyl-substituted piperidine derivative
EP2229407B1 (de) 2008-01-09 2016-11-16 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Neue insulinderivate mit extrem verzögertem zeit- / wirkungsprofil
CN101234105A (zh) 2008-01-09 2008-08-06 北京润德康医药技术有限公司 一种含有二甲双胍和维格列汀的药用组合物及其制备方法
JP5695909B2 (ja) 2008-01-09 2015-04-08 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 極度に遅延した時間作用プロファイルを有する新規なインスリン誘導体
WO2009091663A1 (en) 2008-01-14 2009-07-23 Phenomix Corporation Stable pharmaceutical formulation of a dpp-iv inhibitor with metformin
US20090186086A1 (en) 2008-01-17 2009-07-23 Par Pharmaceutical, Inc. Solid multilayer oral dosage forms
TW200936136A (en) 2008-01-28 2009-09-01 Sanofi Aventis Tetrahydroquinoxaline urea derivatives, their preparation and their therapeutic application
US20100330177A1 (en) 2008-02-05 2010-12-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of a combination of metformin and a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
EP2259676A4 (en) 2008-03-04 2011-03-16 Merck Sharp & Dohme PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF A COMBINATION OF METFORMIN AND A DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV INHIBITOR
US8436043B2 (en) 2008-03-05 2013-05-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US8551524B2 (en) 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
CA2719507C (en) 2008-03-31 2018-03-27 Metabolex, Inc. Oxymethylene aryl compounds and uses thereof
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
WO2009128360A1 (ja) 2008-04-18 2009-10-22 大日本住友製薬株式会社 糖尿病治療剤
KR101607081B1 (ko) 2008-05-14 2016-03-29 가부시키가이샤산와카가쿠켄큐쇼 디피피-4 저해약과 다른 당뇨병 치료약과의 병용 또는 조합으로 이루어지는 의약
PE20100156A1 (es) 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
TWI451876B (zh) 2008-06-13 2014-09-11 Lilly Co Eli 聚乙二醇化之離脯胰島素化合物
UY32030A (es) * 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
AU2009281122C1 (en) 2008-08-15 2016-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
JP2010053576A (ja) 2008-08-27 2010-03-11 Sumitomo Forestry Co Ltd 舗装用マット
AU2009290911A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
UY32177A (es) 2008-10-16 2010-05-31 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con control glucémico insuficiente a pesar de la terapia con fármaco, oral o no, antidiabético
WO2010045656A2 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Nectid, Inc. Novel sglt2 inhibitor dosage forms
AU2009331471B2 (en) 2008-12-23 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of organic compound
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
TWI466672B (zh) 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
CA2751834C (en) 2009-02-13 2018-07-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
MX2011008416A (es) 2009-02-13 2011-09-08 Boehringer Ingelheim Int Medicaciones antidiabeticas que comprenden un inhibidor de dpp-4 (linagliptina) opcionalmente en combinacion con otros antidiabeticos.
UY32427A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
TW201031661A (en) 2009-02-17 2010-09-01 Targacept Inc Fused benzazepines as neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands
JP2012520868A (ja) 2009-03-20 2012-09-10 ファイザー・インク ３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
US8815292B2 (en) 2009-04-27 2014-08-26 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating insulin resistance and diabetes mellitus
CA2764438A1 (en) 2009-06-15 2010-12-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with pioglitazone
KR101665968B1 (ko) 2009-07-21 2016-10-13 케릭스 바이오파마슈티컬스 인코포레이티드 구연산철 투여형태
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
ES2942185T3 (es) 2009-10-02 2023-05-30 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que comprenden BI-1356 y metformina
KR102668834B1 (ko) 2009-11-27 2024-05-24 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
JP2010070576A (ja) 2009-12-28 2010-04-02 Sato Pharmaceutical Co Ltd 速溶解性錠剤
EP2547339A1 (en) 2010-03-18 2013-01-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
ES2935300T3 (es) 2010-05-05 2023-03-03 Boehringer Ingelheim Int Combiterapia
CA2795105A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Peter Schneider Pharmaceutical formulations comprising pioglitazone and linagliptin
US8486453B2 (en) 2010-06-22 2013-07-16 Twi Pharmaceuticals, Inc. Controlled release compositions with reduced food effect
KR20230051307A (ko) 2010-06-24 2023-04-17 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
MX2013002146A (es) 2010-09-03 2013-04-03 Astrazeneca Uk Ltd Formulaciones farmaceuticas que utilizan antioxidantes solubles en agua.
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
CN103442697A (zh) 2011-02-01 2013-12-11 百时美施贵宝公司 包含胺化合物的药物制剂
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
JP6028016B2 (ja) 2011-05-10 2016-11-16 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト リナグリプチンベンゾエートの多形体
EA030121B1 (ru) 2011-07-15 2018-06-29 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Замещенные хиназолины, их получение и их применение в фармацевтических композициях
US20130172244A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
CN106968050B (zh) 2012-01-04 2019-08-27 宝洁公司 具有多个区域的含活性物质纤维结构
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174768A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of autoimmune diabetes, particularly lada

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102650597B1 (ko) 2023-11-07 2024-03-22 주식회사 순수스토리 농수산물 및 가공식품의 온라인 유통 판매를 위한 주문 처리 및 재고 관리 방법, 장치 및 시스템

Also Published As

Publication number Publication date
ES2802243T3 (es) 2021-01-18
EA201991014A1 (ru) 2019-09-30
CA3164653A1 (en) 2011-12-29
KR20180074805A (ko) 2018-07-03
CL2012003393A1 (es) 2013-07-26
CA2803504A1 (en) 2011-12-29
JP2017193582A (ja) 2017-10-26
JP2013529617A (ja) 2013-07-22
KR20190050871A (ko) 2019-05-13
EP3725325B1 (en) 2023-05-31
US9149478B2 (en) 2015-10-06
AR082767A1 (es) 2013-01-09
JP5843855B2 (ja) 2016-01-13
MX2012014247A (es) 2013-01-18
TWI618537B (zh) 2018-03-21
KR20130093012A (ko) 2013-08-21
EA201201657A1 (ru) 2013-06-28
NZ603319A (en) 2015-04-24
BR112012032579B1 (pt) 2021-05-11
AU2011268940B2 (en) 2015-05-21
EP3725325A1 (en) 2020-10-21
IL222778A0 (en) 2012-12-31
JP6189374B2 (ja) 2017-08-30
KR102018038B1 (ko) 2019-09-05
EP3366304B1 (en) 2020-05-13
EP3124041A1 (en) 2017-02-01
KR20220025926A (ko) 2022-03-03
ES2953123T3 (es) 2023-11-08
EP3366304A1 (en) 2018-08-29
EP2585101A1 (en) 2013-05-01
JP6643286B2 (ja) 2020-02-12
KR20200028498A (ko) 2020-03-16
BR112012032579A2 (pt) 2016-10-04
CN102971005A (zh) 2013-03-13
CA2803504C (en) 2022-08-30
US20120165251A1 (en) 2012-06-28
CN106975074A (zh) 2017-07-25
AU2011268940A1 (en) 2012-11-22
JP2015205925A (ja) 2015-11-19
WO2011161161A1 (en) 2011-12-29
TW201212919A (en) 2012-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6643286B2 (ja) 糖尿病療法
US10004747B2 (en) Combination therapy
EA044961B1 (ru) Лечение диабета
EA041228B1 (ru) Лечение диабета

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
E902 Notification of reason for refusal