WO2020091406A1 - 제2형 당뇨병 치료용 약제학적 조성물 - Google Patents

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acceptable salt
diabetes
type
gemigliptin
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윤혜진
전선희
김연화
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주식회사 엘지화학
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for effectively treating type 2 diabetes, and more specifically, a dipeptidyl peptidase IV inhibitor for a type 2 diabetes patient who does not properly control blood sugar when administered alone or in combination with metformin
  • the present invention relates to efficient blood sugar control by providing a pharmaceutical composition comprising gemigliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the International Diabetes Federation estimated an estimated 366 million people with diabetes worldwide. Of these, 80% are concentrated in developing countries, and about 36% are reported to belong to the West Pacific region, which includes Korea. However, considering about 185 million people who are currently diabetic but have not been diagnosed with diabetes, it is expected that there will be more than 490 million people worldwide with diabetes. One hundred thousand people reported died from diabetes. (International Diabetic Federation, One adult in ten will have diabetes by 2030, Press release, Brussels, 14 November 2011)
  • Diabetes mellitus is a metabolic disease in which blood sugar is elevated due to a defect in insulin secretion, a defect in insulin action, or both.
  • Type 1 diabetes is a result of the destruction of pancreatic beta-cells ( ⁇ -cells), which is a serious disease that can lead to ketosis if not treated. It usually develops in childhood, but sometimes the first hyperglycemic symptoms can develop in older adults without being obese.
  • Type 2 diabetes which is currently on the rise, accounts for 90 to 95% of all diabetes and is a complex disease whose mechanism is not clearly known, but may occur in puberty, but usually occurs in adults. Symptoms are not severe and appear in a variety of forms, including beta-cell dysfunction, peripheral insulin resistance, and liver glucose metabolism abnormalities. In the case of type 2 diabetes, it becomes difficult to control blood sugar over time, and for proper blood sugar control, new hypoglycemic drugs should be administered every 3 to 4 years on average. In addition, proper blood sugar control is difficult despite combination therapy and insulin therapy.
  • HbA1c glycated hemoglobin
  • ADA American Society for Diabetes
  • patients with type 2 diabetes are advised to use insulin alone or in combination with other medications when glycated hemoglobin (HbA1c) and / or blood sugar levels are high.
  • HbA1c glycated hemoglobin
  • additional drug treatment is to be started.
  • About 25-30% of diabetics have been reported to be treated with insulin alone or in combination with other oral antidiabetic drugs (OADs) and insulin.
  • OADs oral antidiabetic drugs
  • metformin is widely used.
  • Metformin is an oral biguanides hypoglycemic agent that prevents the production of glucose in the liver, reduces glucose uptake in the intestine, and improves sensitivity to insulin.
  • the combination of insulin and metroramine may also cause insufficient blood sugar control in patients with type 2 diabetes.
  • an object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition capable of efficiently controlling blood sugar in a type 2 diabetes patient in which blood sugar control is not properly controlled even when insulin alone or a combination of insulin and metformin is administered.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for treating type 2 diabetes comprising gemigliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in combination with insulin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention is a pharmaceutical for treating type 2 diabetes comprising gemigliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in combination with insulin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof Provided is a composition.
  • kits for the combination treatment of type 2 diabetes comprising the following set of (i) and (ii):
  • kits for the combination treatment of type 2 diabetes comprising the following set of (i) to (iii):
  • HbA1c glycated hemoglobin
  • a hypoguanide-based hypoglycemic agent a hypoguanide-based hypoglycemic agent. It may not be.
  • gemigliptin may show excellent hypoglycemic efficacy in patients with type 2 diabetes, which is difficult to control sufficient blood sugar in insulin alone or in combination therapy with insulin and metformin.
  • a pharmaceutical composition for treating type 2 diabetes comprising gemigliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in combination with insulin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • type 2 diabetes treatment comprising gemigliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in combination with insulin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof Pharmaceutical compositions are provided.
  • Gemigliptin is a relatively recently developed potent and selective dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitor, and DPP-IV inhibitor is GLP-1 (glucagon-like pepetide-1) DPP- It is a drug designed to inhibit degradation by IV.
  • GLP-1 is an incretin that promotes insulin secretion from beta cells, increases sugar use in peripheral tissues, inhibits glucagon secretion in alpha cells and reduces sugar production in the liver.
  • Gemigliptin may be used in various forms of pharmaceutically acceptable salts.
  • Pharmaceutically acceptable salts of gemigliptin in the present invention include, for example, hydrochloric acid, bromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, formic acid, maleic acid, oxalic acid, succinic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid. , Manderic acid, ascorbic acid, dried acid, methanesulfonic acid, and the like, most preferably a tartaric acid salt can be used.
  • the pharmaceutical composition may preferably contain 30 to 100 mg, more preferably 40 to 80 mg of gemigliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition may further include a stabilizer, a binder, a disintegrant, a lubricant, a bulking agent, and the like as pharmaceutically acceptable excipients.
  • the binder may include, but are not limited to, polyvinyl acetate, vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, copovidone, gelatin, alginate, corn starch, potato starch, and the like. It does not work.
  • disintegrants may include, but are not limited to, croscarmellose sodium, crospovidone, sodium starch glycolate, and the like.
  • Examples of the lubricant may include, but are not limited to, colloidal silicon dioxide, hydrous silicon dioxide, magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, glyceryl behenate, calcium stearate, stearic acid, talc (talcum), and the like.
  • Examples of the bulking agent may include, but are not limited to, microcrystalline cellulose, silicified microcrystalline cellulose, mannitol, lactose (lactose), and the like.
  • the pharmaceutical composition may be coated with a film, and as a usable coating agent, a coating agent commonly used in the art, for example, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, nose Povidone, Opadry series, Eudragit series, and the like, but are not limited thereto.
  • a coating agent commonly used in the art, for example, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, nose Povidone, Opadry series, Eudragit series, and the like, but are not limited thereto.
  • kit for combination treatment of type 2 diabetes comprising the following set of (i) and (ii):
  • kit for combination treatment of type 2 diabetes comprising the following set of (i) to (iii):
  • the kit may preferably contain 30 to 100 mg, more preferably 40 to 80 mg of gemigliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the kit allows simultaneous, sequential or separate administration of a formulation containing insulin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a formulation containing gemigliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof. do.
  • the kit comprises an agent containing insulin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an agent containing metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and gemigliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof Simultaneous, sequential or separate administration of the formulation containing is allowed.
  • the formulation containing each of the active ingredients may further include a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the kit may include a packaging container, an instruction manual, an accompanying document, etc., in addition to the formulation containing the active ingredient.
  • the packaging container, the instruction manual, and the attached document may describe a combination for using the substance in combination.
  • a form, a dosage form, a dosage form, and the like, which are used in combination when a separate substance is administered, may be described.
  • a pharmaceutical composition comprising dipeptidyl peptidase IV inhibitor gemigliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided to a patient with type 2 diabetes who is unable to adequately control blood sugar when administered alone or in combination with metformin. By controlling blood sugar efficiently and safely, type 2 diabetes can be treated.
  • the investigator Prior to participation in the trial, the investigator described the objectives, methods, expected benefits, potential risks, and discomforts of participating in the trial in a separate space to potential subjects or subject representatives. If the subject sufficiently understood the clinical trial, consent was obtained by writing the date and signature on the subject consent by the subject himself or the subject's representative, and the screening test was used to confirm compliance with the selection / exclusion criteria. Only those who met the criteria selected / excluded by Screening (Visit 1 or Visit 1-1) participated in a two-week single blind run-in period, and the subjects who received hypoglycemic drugs other than metformin with insulin were 8 I participated in the run-in peroid after the week's washout period. The selection criteria were as follows.
  • the subjects participated in a double blind treatment period for a total of 24 weeks, and were orally administered the drug for clinical trials (gemigliptin 50 mg or gemigliptin placebo) once a day for 24 weeks.
  • Subjects visited the test institute 6, 12, 18, and 24 weeks after Visit 2 (Week 1; baseline).
  • Visit 3 Visit 7 was allowed to visit within ⁇ 7 days of the scheduled visit.
  • Visit 4 (Week 13) to Visit 6 (Week 25) was allowed to visit for ⁇ 10 days.
  • Table 1 and 2 provide information on the drug for clinical trials, Gemigliptin 50 mg and Gemigliptin placebo, respectively.
  • This clinical trial was a double-blind trial, and randomization was performed through dynamic allocation using the following stratification factors to minimize the imbalance in the number of subjects in each group.
  • HbA1c Glycosylated hemoglobin
  • the baseline mean (SD) of HbA1c in the test subjects was 8.439 (0.9896)% in the test group (gemiliptin) and 8.431 (1.0561)% in the control group (placebo), which was similar between the two groups.
  • Table 3 shows the results of covariance analysis (ANCOVA), which included the presence or absence of metformin use and the country as factors as the basis of HbA1c.
  • ANCOVA covariance analysis
  • SE corrected mean of HBA1c change compared to baseline was the test group (Zemigliptin) -0.816 (0.1150)%, control group (placebo) -0.131 (0.1357) )%
  • HbA1c decreased at week 25 (Week 25) in both groups.
  • adverse drug reactions related to clinical trial drugs occurred in 7 subjects in the test group (zemigliptin) only, but the adverse drug reactions recovered during the trial period.
  • the number of subjects who experienced hypoglycemia was 29 in the test group (zemigliptin) and 15 in the control group (placebo), and the rate of hypoglycemia was similar in both groups, and both recovered during the test period.
  • the baseline of vital signs before administration of the study drug was similar between the two groups, and the results of the vital signs for each visit after the study drug administration were similar in the two groups.

Abstract

본 발명은 제2형 당뇨병을 효율적으로 치료하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 인슐린 단독 또는 메트포르민과 병용 투여 시 적절히 혈당 조절이 되지 않는 제2형 당뇨병 환자에게 디펩티딜 펩티다아제 IV 억제제인 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공함으로써 효율적으로 혈당 조절을 하기 위한 것에 관한 것이다.

Description

제2형 당뇨병 치료용 약제학적 조성물
본 발명은 제2형 당뇨병을 효율적으로 치료하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 인슐린 단독 또는 메트포르민과 병용 투여 시 적절히 혈당 조절이 되지 않는 제2형 당뇨병 환자에게 디펩티딜 펩티다아제 IV 억제제인 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공함으로써 효율적으로 혈당 조절을 하기 위한 것에 관한 것이다.
2011년 국제당뇨병연맹(IDF)은 전 세계 당뇨병 환자를 약 3억 6천 6백만명으로 추산하였다. 이 중 80%는 개발도상국에 집중되어 있고, 또한 약 36%는 우리나라가 포함되는 서태평양 지역에 속해 있는 것으로 보고하였다. 그러나 현재 당뇨병 상태에 있으나 당뇨병으로 진단되지 않은 약 1억 8천 3백만명의 환자들을 고려하면, 실제 당뇨병 환자는 전 세계적으로 5억 4천 9백만명 이상이 될 것으로 예상하였으며, 2011년에만 4백 6십만명이 당뇨병으로 인해 사망하였다고 보고하였다. (International Diabetic Federation, One adult in ten will have diabetes by 2030, Press release, Brussels, 14 November 2011)
당뇨병은 인슐린 분비의 결함, 인슐린 작용의 결함 또는 두 가지 모두의 결함으로 인하여 혈당이 높아지는 대사질환이다. 제1형 당뇨병은 췌장 베타세포(β-cell)가 파괴되어 나타나는 결과로, 치료하지 않으면 케톤혈증(ketosis)를 초래할 수 있는 중한 질환으로 인슐린 치료로 혈당 관리를 해야 한다. 보통 유년기에 발병하지만 때로는 비만하지 않으면서도 첫 고혈당 증상이 나이가 들어서 나타나는 성인에서도 발병할 수 있다. 현재 증가하고 있는 제2형 당뇨병은 전체 당뇨의 90 내지 95%를 차지하며, 그 기전이 명확하게 밝혀지지 않은 복합 질환으로 사춘기 때 나타날 수도 있지만 대개 성인에서 발생한다. 증상이 심하지 않으며 다양한 형태로 나타나는데, 이에는 베타세포의 기능부전, 말초 인슐린 저항, 간포도당 대사 이상 등이 복합적으로 관여하고 있다. 제2형 당뇨병의 경우 시간이 지날수록 혈당조절이 어려워져, 적절한 혈당조절을 위하여 평균 3~4년마다 새로운 혈당강하제를 투여해야 한다. 또한, 병용 요법과 인슐린 요법에도 불구하고 적절한 혈당 조절이 어렵다.
미국당뇨병학회(ADA)의 “Standards of Medical Care in Diabetes”에 따르면 제2형 당뇨병 환자에서 당화혈색소(HbA1c) 및/또는 혈당이 높을 경우 인슐린 단독 또는 다른 약제와의 병용 요법을 권고하고 있으며, 기존의 인슐린 단독 또는 병용 요법에도 불구하고 당화혈색소(HbA1c)가 조절되지 않을 경우에는 추가 약물 치료를 시작하도록 하고 있다. 당뇨병 환자 중 약 25-30%는 인슐린 단독 또는 다른 경구 혈당강하제(oral antidiabetic drug, OAD)와 인슐린을 병용하여 치료를 받고 있는 것으로 보고되었다. 그러나 인슐린 단독 또는 OAD와 인슐린 병용 투여를 하고 있는 환자 중에서 HbA1c를 7% 미만으로 유지하는 환자는 소수인 것으로 보고되었다. 인슐린과의 병용 요법을 위한 약제로는 메트포르민(metformin)이 널리 사용되고 있다. 메트포르민은 경구용 비구아니드계(biguanides) 혈당강하제로, 간에서 포도당이 생성되는 것을 막고 장에서는 포도당의 흡수를 감소시키며 인슐린에 대한 민감성을 개선한다. 그러나 인슐린과 메트로르민의 병용으로도 제2형 당뇨병 환자에서의 혈당 조절이 불충분할 수 있다.
이에 본 발명은 인슐린 단독 또는 인슐린과 메트포르민의 병용 투여에도 적절히 혈당 조절이 되지 않는 제2형 당뇨병 환자에 있어서 효율적으로 혈당 조절을 할 수 있는 약제학적 조성물을 제공하는 것을 그 기술적 과제로 한다.
상기 과제를 해결하고자 본 발명은 인슐린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 병용하기 위한, 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 2형 당뇨병 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 인슐린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 병용하기 위한, 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 2형 당뇨병 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 다음의 (i) 및 (ii)의 세트를 포함하는 제2형 당뇨병의 병용 치료용 키트를 제공한다:
(i) 인슐린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 제제 및
(ii) 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 제제.
또한, 본 발명은 다음의 (i) 내지 (iii)의 세트를 포함하는 제2형 당뇨병의 병용 치료용 키트를 제공한다:
(i) 인슐린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 제제,
(ii) 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 제제, 및
(iii) 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 제제.
이하에서 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
제2형 당뇨병 환자에서는 당화혈색소(HbA1c) 및/또는 혈당이 높을 경우 인슐린 단독 또는 인슐린과 비구아니드계(biguanides) 혈당강하제인 메트포르민(metformin)의 병용 요법이 사용되고 있으나, 이에 의하여도 적절히 혈당 조절이 되지 않는 경우가 있다.
본 발명에서는 인슐린 단독 또는 인슐린과 메트포르민과의 병용 요법에서 충분한 혈당 조절이 어려운 제2형 당뇨병 환자에게 제미글립틴의 병용 투여가 우수한 혈당 강하 효능을 보일 수 있다는 것을 입증하였다.
본 발명의 일 측면에서, 인슐린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 병용하기 위한, 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 2형 당뇨병 치료용 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서, 인슐린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 병용하기 위한, 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 2형 당뇨병 치료용 약제학적 조성물이 제공된다.
제미글립틴은 비교적 최근에 개발된 강력하고 선택적인 디펩티딜 펩티다아제 IV 억제제(dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitor)로, DPP-IV 저해제는 GLP-1(glucagon-like pepetide-1)이 DPP-IV에 의해 분해되는 것을 저해하도록 설계된 약물이다. GLP-1은 베타세포로부터 인슐린 분비를 촉진하고, 말초조직에서 당 이용을 증가시키며, 알파세포에서 글루카곤 분비를 억제하고 간에서 당 생성을 감소시키는 역할을 하는 인크레틴(incretin)이다.
제미글립틴은 다양한 형태의 약제학적으로 허용가능한 염이 사용될 수 있다. 본 발명에서 제미글립틴의 약제학적으로 허용가능한 염은 예를 들면 염산, 브롬산, 인산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 구연산, 포름산, 말레인산, 수산, 호박산, 벤조인산, 타르타르산, 푸말산, 만데린산, 아스코르빈산, 말린산, 메탄술폰산 등이 있으며, 가장 바람직하게는 타르타르산 염이 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 바람직하게는 30 내지 100 mg, 더 바람직하게는 40 내지 80 mg의 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 부형제로서 안정화제, 결합제, 붕해제, 활택제, 증량제(bulking agent) 등을 추가로 포함할 수 있다. 결합제의 예로는 폴리비닐아세테이트, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 젤라틴, 알지네이트, 옥수수 전분, 감자 전분 등을 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 붕해제의 예로는 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 전분글리콘산나트륨 등을 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 활택제의 예로는 콜로이드성 이산화규소, 함수 이산화규소, 스테아린산 마그네슘, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 스테아린산 칼슘, 스테아린산, 탈크(활석) 등을 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 증량제의 예로는 미결정 셀룰로오스, 규화(silicified) 미결정 셀룰로오스, 만니톨, 유당(락토오스) 등을 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 필름으로 코팅될 수 있으며, 사용 가능한 코팅제로는 당 분야에서 통상적으로 사용되는 코팅제, 예를 들면 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 오파드라이 시리즈, 유드라짓 시리즈 등을 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 측면에서, 다음의 (i) 및 (ii)의 세트를 포함하는 제2형 당뇨병의 병용 치료용 키트가 제공된다:
(i) 인슐린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 제제, 및
(ii) 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 제제.
본 발명의 다른 측면에서, 다음의 (i) 내지 (iii)의 세트를 포함하는 제2형 당뇨병의 병용 치료용 키트가 제공된다:
(i) 인슐린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 제제,
(ii) 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 제제, 및
(iii) 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 제제.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 키트는 바람직하게는 30 내지 100 mg, 더 바람직하게는 40 내지 80 mg의 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서 상기 키트는 인슐린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 제제, 및 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 제제의 동시, 순차적 또는 별도의 투여를 허용한다.
본 발명의 일 구체예에서 상기 키트는 인슐린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 제제, 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 제제, 및 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 제제의 동시, 순차적 또는 별도의 투여를 허용한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 각각의 활성성분을 함유하는 제제는 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 키트는 상기 활성성분을 함유하는 제제 이외에, 포장 용기, 취급 설명서, 첨부 문서 등을 포함할 수 있다. 포장 용기, 취급 설명서, 첨부 문서 등에는 물질을 병용하여 사용하기 위한 조합을 기재할 수 있다. 또한, 별개의 물질을 투여시에 병용하는 형태 또는 혼합물로서의 형태나, 용법, 용량 등을 기재할 수도 있다.
본 발명에 따르면, 인슐린 단독 또는 메트포르민과 병용 투여 시 적절히 혈당 조절이 되지 않는 제2형 당뇨병 환자에게 디펩티딜 펩티다아제 IV 억제제인 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공함으로써 효율적이고 안전하게 혈당 조절을 하여 제2형 당뇨병을 치료할 수 있다.
도 1은 각 방문(visit)에 있어 HbA1c (%)의 변화를 나타낸 그래프이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위하여 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이에 의하여 한정되는 것은 아니다.
실시예: 임상 연구
제2형 당뇨병 환자 중 인슐린 단독 또는 인슐린과 메트포르민의 병용 치료에 반응을 보이지 않는 환자에게 제미글립틴을 추가로 투약하였을 때의 제미글립틴의 효능과 안정성을 평가하기 위하여 다음의 연구를 수행하였다.
제2형 당뇨병 환자에서 8주간 안정적으로 인슐린 단독 또는 메트포르민과 병용으로 투여 받은 환자 중 적절히 혈당 조절이 되지 않는 환자를 대상으로 제미글립틴 50 mg 또는 그 위약(placebo)을 1일 1회 24주 동안 추가 경구투여 하였을 때의 효능과 안정성을 비교 평가하였다.
임상시험 대상
임상시험 참여 전, 시험자는 독립된 공간에서 잠재적인 시험대상자 또는 시험대상자 대리인에게 임상시험의 목적, 방법, 기대되는 이득, 잠재적 위험 및 임상시험 참여로 인해 발생할 수 있는 불편에 대하여 설명하였다. 시험대상자가 임상시험에 대해 충분히 이해한 경우, 시험대상자 본인 또는 시험대상자 대리인이 직접 시험대상자 동의서에 날짜 및 서명을 기입함으로써 동의가 이루어졌고, 선별검사를 통하여 선정/제외 기준 적합여부를 확인하였다. Screening(Visit 1 또는 Visit 1-1)에서 선정/제외 기준에 적합한 시험대상자에 한해 2주간의 single blind run-in period에 참여하였으며, 메트포르민 이외의 다른 혈당강하제를 인슐린과 함께 투여 받던 시험대상자는 8주의 washout period를 거쳐 run-in peroid에 참여하였다. 선정 기준은 다음과 같았다.
1) 만 19세 이상인 제2형 당뇨병 환자로 메트포르민 이외의 다른 경구혈당강하제(OAD)를 Visit 1(screening) 이전 8주 이내에 복용하지 않은 환자: 7.0% ≤ HbA1c ≤ 11%, fasting plasma glucose (FPG) < 270 mg/dL
2) 메트포르민 이외의 다른 경구혈당강하제(OAD)를 Visit 1(screening) 이전 8주 이내에 복용한 환자: 6.5% ≤ HbA1c ≤ 10.5%, FPG < 270 mg/dL
3) 인슐린(15 U/day ≤ 인슐린 허용량 ≤ 1U/kg/day)을 Visit 1(screeing) 방문 전 8주 동안 안정적으로 투여 받은 환자
4) 메트포르민을 복용하는 경우 Visit 1(screeing) 방문 전 8주 동안 1일 최소 1,000 mg의 메트포르민을 용량 변경 없이 복용한 환자
본 임상시험은 총 18개(한국 8개, 태국 10개)의 시험기관(병원)에서 수행되어, 선정/제외 기준에 적합한 290명의 대상자가 본 임상시험에서 무작위 배정되었다(시험군: 193명, 대조군: 97명). 그 중 본 연구의 주분석군(FA군)은 총 283명(시험군: 188명, 대조군: 95명)이었다.
약물 투여
무작위배정 이후, 시험대상자는 총 24주간의 double blind treatment period에 참여하여 임상시험용 의약품(제미글립틴 50 mg 또는 제미글립틴 placebo)을 1일 1회 1정씩 24주 동안 경구 투여 받았다. 시험대상자는 Visit 2 (Week 1; baseline)를 기준으로 6주, 12주, 18주 및 24주 후에 시험기관을 방문하였으며, Visit 3 (Week 7)의 방문 허용 기간은 예정된 방문의 ±7일, Visit 4 (Week 13) ~ Visit 6 (Week 25)의 방문 허용 기간은 예정된 방문의 ±10일이었다.
임상시험용 의약품인 제미글립틴 50 mg 및 제미글립틴 placebo에 대한 정보는 각각 표 1 및 2와 같다.
Figure PCTKR2019014439-appb-T000001
Figure PCTKR2019014439-appb-T000002
치료군 선정 방법
본 임상시험은 이중눈가림 시험으로 각 군의 시험대상자 수의 불균형을 최소화하기 위하여 다음과 같은 층화 요인을 사용한 dynamic allocation을 통해 무작위배정을 실시하였다.
- Visit 1 (screening) 또는 Visit 1-1 (screening)의 HbA1c가 8.5% 미만 또는 이상
- 메트포르민 사용 유무
눈가림(blinding)
본 임상시험은 run-in period 동안에는 모든 시험대상자에게 제미글립틴 placebo를 제공하여 단일눈가림으로 진행하였으며, treatment period 동안에는 이중눈가림으로 진행하여 시험자와 시험대상자 모두에게 임상시험용 의약품이 시험약인지 대조약(위약)인지 모르게 함으로서 시험결과의 객관성을 유지하고자 하였다. 이중눈가림을 유지하기 위하여, 본 임상시험에서는 시험약과 외형상으로 구분이 불가능한 동일 제형 및 성상의 위약을 사용하였으며, Kit no.로 구분하여 무작위배정 되도록 하였다. 따라서 시험대상자가 어느 군에 배정되는지는 무작위배정 코드를 작성한 무작위배정담당자, 코드관리자, IWRS 담당자만이 알고 있었으며, 시험 대상자, 시험자를 포함한 그 외 시험관련자는 알지 못했다. 시험결과가 모두 데이터베이스에 입력되고 DB Lock이 된 후에 ㈜엘지화학 담당자는 무작위배정된 결과를 알 수 있었다.
효능 평가
당화혈색소(hemoglobin A1c, HbA1c)는 당뇨병 환자의 장기간에 걸친 전반적인 혈당 조절 상태를 측정하는데 가장 널리 사용되는 적절한 측정 방법으로, 지난 2-3개월 동안의 평균 혈당 수치를 반영한다. HbA1c의 감소는 미세혈관계 합병증의 발생 위험 감소와 연관된 것으로 알려져 있어, 혈당 조절을 뒷받침하는 적절한 일차 효능 평가변수이다. 이에 본 임상실험에서는 기저(Week 1) 대비 25주째 (Week 25) HbA1c의 변화량을 측정하여 그 결과를 표 3 및 도 1에 나타내었다.
시험대상자의 HbA1c의 기저치 평균(SD)은 시험군(제미글립틴) 8.439 (0.9896)%, 대조군(placebo) 8.431 (1.0561)%로, 두 군간 유사한 수준이었다. HbA1c의 기저치를 공변량으로 하고, 메트포르민 사용 유무 및 국가를 요인으로 포함하는 공분산분석(ANCOVA) 결과를 표 3에 나타내었다. 임상시험용 의약품 투여 25주째(Week 25)에 기저치 대비 HBA1c 변화량의 보정된 평균(Least Square Mean)(SE)은 시험군(제미글립틴) -0.816 (0.1150)%, 대조군(placebo) -0.131 (0.1357)%로, 두 군에서 모두 25주째(Week 25)에 HbA1c가 감소하였다. 두 군간 평균 변화량의 차이는 -0.685%, 두 군간 차이에 대한 95% CI(confidence interval)는 [-0.941%, -0.429%]로, 95% CI의 상한치가 0 보다 작음을 보여 임상시험용 의약품 투여 후 시험군(제미글립틴)에서의 HbA1c 감소 효능이 대조군(placebo) 대비 우월함을 증명하였다.
또한, 공변량(HbA1c의 기저치) 및 요인(메트포르민 사용 유무 및 국가)과 각 치료군 사이의 교호작용 검정 결과 교호작용의 p-value는 모두 0.1 이상(p-value = 0.6953, 0.9997, 0.9250)으로 각 공변량 및 요인과 치료군 사이에 교호작용은 없는 것으로 나타났다.
Figure PCTKR2019014439-appb-T000003
안전성 평가
이상반응, 저혈당 및 활력징후(혈압, 맥박 및 체온)에 대한 평가를 하였고, 이상반응이란 임상시험 기간 동안 발생한 모든 유해하고 의도하지 않은 증상(symptom) 및 증후(sign) 및 질병을 말한다.
이상반응 중 임상시험용 의약품과 관련성이 있는 약물이상반응(adverse drug reactions, ADR)은 시험군(제미글립틴)에서만 7명의 시험대상자에게 발생되었으나, 약물이상반응은 시험기간 중 회복되었다.
저혈당을 경험한 시험대상자의 수는 시험군(제미글립틴) 29명, 대조군(placebo) 15명으로, 저혈당 발현율은 두 군에서 유사하였고, 모두 시험기간 중에 회복되었다.
임상시험용 의약품 투여 전 활력징후의 기저치는 두 군간 유사하였으며, 임상시험용 의약품 투여 후에도 각 방문별 활력징후에 대한 결과는 두 군에서 대체로 유사하였다.

Claims (10)

  1. 인슐린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 병용하기 위한, 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 2형 당뇨병 치료용 약제학적 조성물.
  2. 인슐린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 병용하기 위한, 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 2형 당뇨병 치료용 약제학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제미글립틴의 약제학적으로 허용가능한 염이 타르타르산염인 것을 특징으로 하는 2형 당뇨병 치료용 약제학적 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 30 내지 100 mg으로 포함하는 것을 특징으로 하는 2형 당뇨병 치료용 약제학적 조성물.
  5. 다음의 (i) 및 (ii)의 세트를 포함하는 제2형 당뇨병의 병용 치료용 키트:
    (i) 인슐린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 제제, 및
    (ii) 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 제제.
  6. 다음의 (i) 내지 (iii)의 세트를 포함하는 제2형 당뇨병의 병용 치료용 키트:
    (i) 인슐린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 제제,
    (ii) 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 제제, 및
    (iii) 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 제제.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 제미글립틴의 약제학적으로 허용가능한 염이 타르타르산염인 것을 특징으로 하는 제2형 당뇨병의 병용 치료용 키트.
  8. 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 30 내지 100 mg으로 포함하는 것을 제2형 당뇨병의 병용 치료용 키트.
  9. 제5항에 있어서, 인슐린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 제제, 및 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 제제가 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여되는 것을 특징으로 하는 제2형 당뇨병의 병용 치료용 키트.
  10. 제6항에 있어서, 인슐린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 제제, 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 제제가 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여되는 것을 특징으로 하는 제2형 당뇨병의 병용 치료용 키트.
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130143800A1 (en) * 2011-11-07 2013-06-06 Research Development Foundation Combination therapies to treat diabetes
KR20130093012A (ko) * 2010-06-24 2013-08-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
KR20140045271A (ko) * 2012-10-08 2014-04-16 주식회사 엘지생명과학 제미글립틴 및 메트포르민을 포함하는 복합 제제 및 이의 제조방법
WO2014080383A1 (en) * 2012-11-26 2014-05-30 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical composition of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv) inhibitors in combination with other antidiabetics
KR20180002460A (ko) * 2016-06-29 2018-01-08 주식회사 엘지화학 제2형 당뇨병 및 당뇨성 이상지질혈증 치료용 조성물, 키트 및 병용 요법
US20180140653A1 (en) * 2016-11-22 2018-05-24 Vitnovo, Inc. Compositions, kits and methods for treating type ii diabetes mellitus

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20130093012A (ko) * 2010-06-24 2013-08-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
US20130143800A1 (en) * 2011-11-07 2013-06-06 Research Development Foundation Combination therapies to treat diabetes
KR20140045271A (ko) * 2012-10-08 2014-04-16 주식회사 엘지생명과학 제미글립틴 및 메트포르민을 포함하는 복합 제제 및 이의 제조방법
WO2014080383A1 (en) * 2012-11-26 2014-05-30 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical composition of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv) inhibitors in combination with other antidiabetics
KR20180002460A (ko) * 2016-06-29 2018-01-08 주식회사 엘지화학 제2형 당뇨병 및 당뇨성 이상지질혈증 치료용 조성물, 키트 및 병용 요법
US20180140653A1 (en) * 2016-11-22 2018-05-24 Vitnovo, Inc. Compositions, kits and methods for treating type ii diabetes mellitus

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