KR20070054762A - 헤테로시클릭 보론산 화합물 - Google Patents

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KR20070054762A
KR20070054762A KR1020077011094A KR20077011094A KR20070054762A KR 20070054762 A KR20070054762 A KR 20070054762A KR 1020077011094 A KR1020077011094 A KR 1020077011094A KR 20077011094 A KR20077011094 A KR 20077011094A KR 20070054762 A KR20070054762 A KR 20070054762A
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윌리암 리프카
리푸 마
케빈 쉬레더
멜리사 옹
민 우
데이비드 티. 윈
데이비드 알란 캠프벨
이 후
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Abstract

하기 화학식 I을 갖는 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP-IV)-억제 화합물이 제공된다.
<화학식 I>
Figure 112007035963535-PAT00001
식 중, n은 1 내지 3이고; X는 CH2; S; O; CF2 또는 C(CH3)2이고; Z는 H; 할로겐; 히드록실; (C1-6)알콕시; (C1-12)알킬; (C3-12)시클로알킬; 페닐; 또는 헤테로아릴이고; 상기 페닐 및 헤테로아릴기는 임의로 R7로 일치환 또는 독립적으로 다치환되고; 임의로, X는 인접한 고리 탄소 및 Z와 함께 융합된 시클로프로필을 형성하고; 임의로, X 함유 고리 내 결합 중 하나는 이중결합이고; CRR,R1, R2, R3, R4 및 R5는 본원에 기재된 바와 같다.
디펩티딜 펩티다아제-IV 억제제, 보론산-함유 헤테로사이클, 항-당뇨병제, 항-비만제, 지질-조절제

Description

헤테로시클릭 보론산 화합물{HETEROCYCLIC BORONIC ACID COMPOUNDS}

<기술분야>

본 발명은 보론산 화합물 및 포스트-프롤린/아닐린 절단 아미노-디펩티다아제의 억제제로서 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 DPP-관련 질환을 치료하기 위해 이러한 억제제를 사용하는 방법에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 약학, 약리학 및 의학 분야에서 응용성을 갖는다.

<배경기술>

디펩티딜 펩티다아제 (DPP)는 포스트-프롤린/알라닌 절단 아미노-디펩티다아제의 군에 속하는 세린 프로테아제의 패밀리이다. DPP의 생리학적 역할은 완전하게 규명되지 않았지만, 다수의 질병 상태에 관련되어 왔다. 예를 들어, DPP-IV는 오직 N-말단 전종단 프롤린 또는 알라닌을 갖는 단백질로부터 N-말단 디펩티드의 방출을 촉진시키고, 공복 혈당 장애 (IFG) 및 당뇨병에 중요한 역할을 담당하는 것으로 여겨진다. 특히, DPP-IV는 그의 기질이 두 개의 N-말단 아미노산의 제거에 의해 비활성화되는 인슐린성 호르몬, 글루칸 유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 위 억제성 펩티드 (GIP)를 포함하기 때문에 글루코스 대사 조절에 밀접하게 관여하고 있다.

DPP-IV의 합성 억제제의 생체내 투여는 GLP-1 및 GIP의 N-말단 분해를 방해하여 이들 호르몬의 혈장 농도를 보다 높이고, 인슐린 분비를 증가시켜 글루코스 내성을 향상시킨다. 따라서, 이러한 억제제는 저하된 글루코스 내성 및 인슐린 내성으로 특징지어진 질환인 제2형 당뇨병의 치료를 위해 제안되어 왔다.

따라서, DPP, 예컨대 DPP-IV를 억제하는데 유용한 화합물에 대한 필요성이 제기되고 있다.

<발명의 개요>

본 발명은 DPP의 억제에 의해 조절되거나 정상화될 수 있는 질병을 치료하는데 효과적인 DPP 억제제를 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 DPP-IV를 억제하는 보론산-함유 헤테로사이클 및 그의 유도체에 관한 것이다.

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 수화물 및 제약상 허용가능한 염을 제공한다.

[화학식 I]

Figure 112007035963535-PAT00002

식 중,

n은 1 내지 3이고;

X는 CH2; S; O; CF2 또는 C(CH3)2이고;

Z는 H; 할로겐; 히드록실; (C1-6)알콕시; (C1-12)알킬; (C3-12)시클로알킬; 페닐; 또는 헤테로아릴이며; 여기서 상기 페닐 및 헤테로아릴기는 임의로 R7로 일치환 또는 독립적으로 다치환되고;

R7은 할로겐; (C1-10)알킬; (C1-10)알콕시; (C1-10)알킬아미노; (C1-10)디알킬아미노; 벤질; 벤질옥시; 히드록실(C1-6)알킬; 히드록시메틸; 니트로; 트리플루오로메틸; 트리플루오로메톡시; 트리플루오로메틸티오; N-히드록시이미노; 시아노; 카르복시; 아세트아미도; 히드록시; 술파모일; 술폰아미도; 또는 카르바모일이고;

임의로, X는 인접한 고리 탄소 및 Z와 함께 융합된 시클로프로필을 형성하고;

임의로, X 함유 고리 내 결합 중 하나는 이중결합이고;

R1 및 R2는 독립적으로 또는 함께 수소; 보론산 보호기; 또는 생리적 pH의 수용액 또는 생체액 중에서 히드록실기로 가수분해될 수 있는 기이고;

CRR는 존재하거나 존재하지 않을 수 있고,

CRR가 존재하는 경우, R, R, R3, R4 및 R5는 하기 (aa) 또는 (bb)로부터 선택되고:

(aa) R, R, R3 및 R4는 수소이고; R5는 수소, (C1-12)알킬 또는 (C3-12)시클로알킬이고;

(bb) Ri, Rii, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소; 알킬; 알케닐; 알키닐; 시클로알킬; 시클로알킬알킬; 비시클로알킬; 트리시클로알킬; 알킬시클로알킬; 히드록시알킬; 히드록시알킬시클로알킬; 히드록시시클로알킬; 히드록시비시클로알킬; 히드록시트리시클로알킬; 비시클로알킬알킬; 알킬비시클로알킬; 알킬티오알킬; 아릴알킬티오알킬; 시클로알케닐; 아릴; 아르알킬; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 시클로헤테로알킬 또는 시클로헤테로알킬알킬이거나 (이들 모두는 임의로 할로겐, 알킬, 폴리할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 폴리할로알콕시, 알콕시카르보닐, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 폴리시클로알킬, 헤테로아릴아미노, 아릴아미노, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 니트로, 시아노, 아미노, 치환된 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 티올, 알킬티오, 알킬카르보닐, 아실, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알키닐아미노-카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 알킬아미노카르보닐-아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술포닐, 아미노술피닐, 아미노술포닐, 알킬술피닐, 술폰아미도 또는 술포닐로 일치환 또는 독립적으로 다치환됨); 또는 달리

CRiRii가 존재하지 않는 경우, R3, R4 및 R5는 하기 (cc), (dd) 또는 (ee)로부 터 선택되고:

(cc) R3 및 R4는 수소이고;

R5

a) 수소이거나 (단, n이 1이고, X가 CH2이고, Z가 H인 경우, R5는 수소가 아님);

b) (C1-12)알킬; (C2-12)알케닐; (C2-12)알키닐; (C3-12)시클로알킬; 또는 (C3-12)시클로알케닐이거나 {상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐기는 임의로 R6으로 일치환 또는 독립적으로 다치환되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐 부분은 직쇄 또는 분지쇄를 포함하고 시클릭 부분을 포함할 수 있고;

R6은 (C1-6)알킬; (C1-6)알콕시; 시클로알킬; 카르복시; 아세트아미도; 시아노; 니트로; 할로겐; 히드록시; 히드록시(C1-6)알킬; 히드록시메틸; 트리플루오로메틸; 트리플루오로메톡시; 술파모일; 술폰아미도; 카르바모일; 아릴; 헤테로아릴; 아미노이며; 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴기는 임의로 R7로 일치환 또는 독립적으로 다치환되며; 여기서 상기 아미노기는 임의로 R8; -SOR8; -SO2R8; -COR8; -CO2R8, -CONHR8; -CON(R8)2; -OR8; 또는 -S-R8로 일치환 또는 독립적으로 다치환되고;

R7은 할로겐; (C1-10)알킬; (C1-10)알콕시; (C1-10)알킬아미노; (C1-10)디알킬아미노; 벤질; 벤질옥시; 히드록실(C1-6)알킬; 히드록시메틸; 니트로; 트리플루오로메틸; 트리플루오로메톡시; 트리플루오로메틸티오; N-히드록시이미노; 시아노; 카르복시; 아세트아미도; 히드록시; 술파모일; 술폰아미도; 또는 카르바모일이고;

R8은 (C1-10)알킬; (C2-l0)알케닐; (C2-10)알키닐; (C3-10)시클로알킬; (C5-10)시클로알케닐; 벤질; 페네틸; 아릴; 또는 헤테로아릴이며; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐기는 임의로 아릴 또는 헤테로아릴로 일치환 또는 독립적으로 다치환되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴기는 임의로 R7로 일치환 또는 독립적으로 다치환됨};

c) (C3-l0)시클로알킬에 임의로 융합된 아릴; 또는 (C3-10)시클로알킬에 임의로 융합된 헤테로아릴이거나 (상기 아릴 및 헤테로아릴기는 임의로 R7로 일치환 또는 독립적으로 다치환됨);

d) 인다닐; 1,2,3,4-테트라히드로나프틸; (CH2)j아다만틸 (이 때, j는 0 내지 3임); 또는 (4-펜틸비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아민을 비롯한 [2.2.1] 또는 [3.1.1]비시클릭 카르보시클릭 잔기이거나 (상기 인다닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, (CH2)j아다만틸, 및 [2.2.1] 또는 [3.1.1]비시클릭 카르보시클릭 잔기는 임의 로 히드록시, (C1-8)알킬, (C1-8)알콕시, (C1-8)알카노일옥시 또는 R9R10N-CO-O-로 일치환 또는 독립적으로 다치환되고, 상기 R9 및 R10은 독립적으로 (C1-8)알킬 또는 페닐이고, 상기 알킬 및 페닐기는 임의로 (C1-8)알킬, (C1-8)알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 일치환 또는 독립적으로 다치환되거나, 또는 R9 및 R10은 함께 (C3-6)알킬렌임);

e) R11(CH2)p-이거나 {상기 R11은 2-옥소피롤리디닐; (C1-6)알콕시; 페닐; 페녹시; (C1-8)시클로알킬; [3.3.3]비시클릭 카르보시클릭 잔기; 피리디닐; 나프틸; 시클로헥세닐; 또는 아다만틸이며; 여기서 상기 2-옥소피롤리디닐, (C1-6)알콕시, 페닐, 피리디닐 및 나프틸기는 임의로 R12로 일치환 또는 독립적으로 이치환 또는 독립적으로 삼치환되며; 여기서 상기 페녹시기는 임의로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시 또는 할로겐으로 일치환 또는 독립적으로 이치환되며; 여기서 상기 [3.3.3]비시클릭 카르보시클릭 잔기는 임의로 (C1-8)알킬로 일치환 또는 독립적으로 다치환되고; p는 0 내지 3이고;

R12는 할로겐; 트리플루오로메틸; 시아노; 니트로; (C1-6)알킬; (C1-6)알콕시; 시클로알킬; 카르복시; 아세트아미도; 히드록시; 히드록시(C1-6)알킬; 히드록시메틸; 트리플루오로메톡시; 술파모일; 카르바모일; 술폰아미도; 알킬술포닐; 페닐술포닐; 아릴; 헤테로아릴이며; 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴기는 임의로 R7로 일치환 또는 독립적으로 다치환됨};

f) (R13)2CH(CH2)q-이거나 (상기 R13은 페닐이며; 여기서 상기 페닐기는 독립적으로 임의로 R12로 일치환 또는 독립적으로 이치환되고; q는 0 내지 3임);

g) 화학식

Figure 112007035963535-PAT00003
의 기이거나 (식 중, R14 및 R15는 독립적으로 수소; (C1-8)알킬; (C1-6)알킬카르보닐; (C3-12)시클로알킬 고리; (C3-12)시클로알케닐 고리; 벤질; 벤조일; 피리딘; 피리미딘; 페닐; 페닐아미노-카르보닐; 알킬술포닐; 또는 페닐술포닐이며; 여기서 상기 시클로알킬 고리는 임의로 히드록시(C1-6)알킬로 치환되고, 상기 벤질, 벤조일, 피리딘, 피리미딘, 페닐, 페닐아미노카르보닐, 알킬술포닐 및 페닐술포닐기는 임의로 R12로 일치환 또는 독립적으로 이치환되거나; 또는 R14 및 R15는 함께 (C3-12)시클로알킬 고리를 형성하고; r은 2 내지 6임);

h) 화학식

Figure 112007035963535-PAT00004
의 기이거나 (식 중, R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소; (C1-8)알킬; (C1-6)알킬카르보닐; 디-(C1-6)알킬아미노카르보닐; 벤질; 벤조일; 피리딘; 피리미딘; 페닐; 페닐아미노카르보닐; 알킬술포닐; 또는 페닐술포닐이며; 여기서 상기 벤질, 벤조일, 피리딘, 피리미딘, 페닐, 페닐아미노카르보닐, 알킬술포닐 및 페닐술포닐기는 임의로 R12로 일치환 또는 독립적으로 이치환되거나; 또는 R16 및 R17은 함께 (C3-12)시클로알킬 고리를 형성하고; s는 1 내지 6임);

i) 화학식

Figure 112007035963535-PAT00005
의 기이거나 (식 중, R18 및 R19는 독립적으로 수소; (C1-8)알킬; (C1-6)알킬카르보닐; 디-(C1-6)알킬아미노카르보닐; 벤질; 벤조티아졸; 벤조일; 피리딘; 피리미딘; 페닐; 페닐아미노카르보닐; 알킬술포닐; 또는 페닐술포닐이며; 여기서 상기 벤질, 벤조일, 벤조티아졸, 피리딘, 피리미딘, 페닐, 페닐아미노카르보닐, 알킬술포닐 및 페닐술포닐기는 임의로 R12로 일치환 또는 독립적으로 이치환되거나; 또는 R18 및 R19는 N과 함께 질소 원자 함유 (N,C3-12)헤테로시클로알킬 고리를 형성하고; 각각의 t는 독립적으로 0 내지 6이고; u는 0 내지 3임);

j) 화학식 (페닐-CH2-C(CH3)2-)의 기이거나 (식 중, 페닐기는 임의로 R12로 일치환 또는 독립적으로 다치환됨);

k) 화학식

Figure 112007035963535-PAT00006
의 기이며 (식 중, R21은 수소; (C1-8)알킬; 벤질; 또는 페닐이며; 여기서 상기 벤질 및 페닐기는 임의로 R12로 고리 상에서 일치환 또는 독립적으로 이치환되고; 각각의 t는 독립적으로 0 내지 6이고; u는 0 내지 3임);

여기서, 물결선을 함유하는 결합은 부착 지점을 나타내거나;

(dd) R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소; 알킬; 알케닐; 알키닐; 시클로알킬; 시클로알킬알킬; 비시클로알킬; 트리시클로알킬; 알킬시클로알킬; 히드록시알킬; 히드록시알킬시클로알킬; 히드록시시클로알킬; 히드록시비시클로알킬; 히드록시트리시클로알킬; 비시클로알킬알킬; 알킬비시클로알킬; 알킬티오알킬; 아릴알킬티오알킬; 시클로알케닐; 아릴 또는 아르알킬이거나 (이들 모두는 임의로 할로겐, 알킬, 폴리할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 폴리할로알콕시, 알콕시카르보닐, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 폴리시클로알킬, 아릴아미노, 히드록시, 히드록시알킬, 니트로, 시아노, 아미노, 치환된 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 티올, 알킬티오, 알킬카르보닐, 아실, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알키닐아미노-카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 알킬아미노카르보닐-아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술포닐, 아미노술피닐, 아미노술포닐, 알킬술피 닐, 술폰아미도 또는 술포닐로 일치환 또는 독립적으로 다치환되되, 단, n이 1이고, X가 CH2이고, X 함유 고리가 포화되고, Z, R3 및 R5가 H인 경우, R4는 천연 발생 α-아미노산의 측쇄가 아니며; n이 1이고, X가 CH2이고, X 함유 고리가 포화되고, Z 및 R5가 H인 경우, R3 및 R4는 모두 메틸이 아님); 또는

(ee) R3은 수소이고; R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 3 내지 7개의 탄소 및 1개의 질소를 갖는 4 내지 8원 헤테로시클릭 고리를 형성하며,

여기서, R4 및 N에 연결된 탄소 이외의 헤테로시클릭 고리 탄소 원자는 화학식 -(CR22R23)m-을 가진다 (상기 m은 2 내지 6이고, R22 및 R23은 독립적으로 수소; 히드록실; 알콕시; 알킬; 알케닐; 알키닐; 시클로알킬; 할로; 아미노; 치환된 아미노; 시클로알킬알킬; 시클로알케닐; 아릴; 아릴알킬; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 시클로헤테로알킬; 시클로헤테로알킬알킬; 알킬카르보닐아미노; 아릴카르보닐아미노; 알콕시카르보닐아미노; 아릴옥시카르보닐아미노; 알콕시카르보닐; 아릴옥시카르보닐; 또는 알킬아미노카르보닐아미노이고; 임의로 헤테로시클릭 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 그에 융합된 3 내지 7원의 시클로알킬 고리를 가지되, 단, n이 1이고, X가 CH2이고, X 함유 고리가 포화되고, Z 및 R3은 H인 경우, R4 및 R5는 모두 -(CH2)2- 또는 -(CH2)3-이 아님).

화학식 I의 화합물은 또한 X가 CH2이고; X 함유 고리가 포화되고; CRiRii가 존재하지 않고; R1, R2가 수소이고; R3, R4 및 R5가 상기 (cc)b)에 의해 주어진 하위개념 의미를 가지는 화합물을 포함한다. 일부 이러한 실시양태에서, R5는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, 1-시클로헥실에틸, 또는 아다만틸을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 (C1-12)알킬 또는 (C3-12)시클로알킬이다.

화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, X는 CH2이고; X 함유 고리는 포화되고; CRiRii는 존재하지 않고; R1, R2는 수소이고; R3, R4 및 R5는 상기 (cc)d)에 의해 주어진 하위개념 의미를 가진다.

화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, X는 CH2이고; X 함유 고리는 포화되고; CRiRii는 존재하지 않고; R1, R2는 수소이고; R3, R4 및 R5는 상기 (cc)e)에 의해 주어진 하위개념 의미를 가진다.

화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, X는 CH2이고; X 함유 고리는 포화되고; CRiRii는 존재하지 않고; R1, R2는 수소이고; R3, R4 및 R5는 상기 (cc)f)에 의해 주어진 하위개념 의미를 가진다.

화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, X는 CH2이고; X 함유 고리는 포화되고; CRiRii는 존재하지 않고; R1, R2는 수소이고; R3, R4 및 R5는 상기 (cc)g)에 의해 주어진 하위개념 의미를 가진다.

화학식 I의 화합물은 X가 CH2이고; X 함유 고리가 포화되고; CRiRii가 존재하지 않고; R1, R2가 수소이고; R3, R4 및 R5가 상기 (cc)h)에 의해 주어진 하위개념 의미를 가지는 화합물을 포함한다.

화학식 I의 화합물은 X가 CH2이고; X 함유 고리가 포화되고; CRiRii가 존재하지 않고; R1, R2가 수소이고; R3, R4 및 R5가 상기 (cc)i)에 의해 주어진 하위개념 의미를 가지는 화합물을 포함한다.

화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, X는 CH2이고; X 함유 고리는 포화되고; CRiRii는 존재하지 않고; R1, R2는 수소이고; R3, R4 및 R5는 상기 (cc)j)에 의해 주어진 하위개념 의미를 가진다.

화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, X는 CH2이고; X 함유 고리는 포화되고; CRiRii는 존재하지 않고; R1, R2는 수소이고; R3, R4 및 R5는 상기 (cc)k)에 의해 주어진 하위개념 의미를 가진다.

CRiRii가 존재하지 않는 본 발명의 화학식 I의 바람직한 하위개념 화합물에는 하기 선형 알킬 피롤리딘 화학식을 갖는 화학식 II의 화합물이 포함된다.

[화학식 II]

Figure 112007035963535-PAT00007

화학식 II의 실시양태에서, R3, R4 및 R5는 화학식 I의 (cc), (dd) 및 (ee)에 나타낸 바와 같이 정의되고, R1 및 R2는 독립적으로 또는 함께 -OH, -O-M+ (여기서, M+은 양이온임), 히드록실 함유 보론산 보호기 또는 생리적 pH의 수용액 또는 생체액에서 히드록실기로 가수분해될 수 있는 기이다.

화학식 II의 이러한 실시양태에서, R5는 알킬, 시클로알킬일 수 있으며, 이는 상기한 바와 같이 임의로 일치환 또는 독립적으로 다치환된다.

화학식 II의 화합물의 일부 실시양태에서, R3 R4는 모두 수소이다.

화학식 II의 다른 실시양태에서, n은 1이다.

또한, X가 CH2이고; X 함유 고리가 포화되고; R1, R2, R3 및 R4가 수소이고; R5가 하기 화학식의 기인 화학식 II의 화합물을 포함한다.

Figure 112007035963535-PAT00008

식 중, R21은 수소; (C1-8)알킬; 벤질; 또는 페닐이고; 상기 벤질 및 페닐기는 임의로 R12로 고리 상에서 일치환 또는 독립적으로 이치환되고; 각각의 t는 독립적으로 0 내지 6이고; u는 0 내지 3이다. 일부 이러한 실시양태에서, R5는 하기 화학식을 갖는다.

Figure 112007035963535-PAT00009

CRiRii가 존재하는 본 발명의 화학식 I의 또다른 바람직한 하위개념 화합물에는 하기 화학식 III의 화합물이 포함된다.

[화학식 III]

Figure 112007035963535-PAT00010

식 중, R1 및 R2는 독립적으로 또는 함께 -OH, -O-M+ (여기서, M+은 양이온임), 히드록실 함유 보론산 보호기 또는 생리적 pH의 수용액 또는 생체액에서 히드록 실기로 가수분해될 수 있는 기이고; R3, R4, R5, Ri 및 Rii는 상기 화학식 I의 (aa) 및 (bb)에 나타낸 바와 같다.

본 발명은 또한 상기에 기재된 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 하기에 나타나고 실시예에 기재된 바와 같이, 화학식 II 및 III의 화합물은 표준 보호기, 예컨대 Boc-, Fmoc-, CBz- 등으로 적절히 보호된 시클릭 아민 (예컨대, 피롤리딘 또는 피페리딘)을 sec-BuLi/TMEDA와 반응시키고, 이어서 B(OCH3)3과 반응시켜, 메틸 보론산 에스테르 유도체를 제공하여 제조된다. 2N HCl로 상기 메틸 에스테르를 산 가수분해하여 보론산 중간체 1을 제공한다. 상기 중간체 1과 (+) 피나네디올의 반응, 아미노 보호기의 탈보호 및 재결정으로 이성질적으로 순수한 염으로서 피나네디올 에스테르 2를 제공한다.

중간체 2는 일련의 A 및 일련의 B의 화합물 모두의 합성에 유용하다. 예를 들어, 클로로아세틸 클로라이드로 2를 N-아실화하여 α-클로로 아미드 3을 제공한다. Na2CO3 및 시클로펜틸아민으로 3을 처리하고, 피나네디올 보론산 에스테르를 가수분해하여 화학식 I의 화합물 4를 제공한다. 별법으로, EDAC/HOBT를 이용하여 중간체 2와 N-Boc-5-페닐-Pro의 커플링으로 아미드 5를 제공한다. 아미노기의 탈보호 및 보론산 에스테르의 가수분해는 화학식 II의 화합물 6을 제공한다.

Figure 112007035963535-PAT00011

상기 합성 반응식은 적합한 시클릭 아민 (피롤리딘, 피페리딘 및 기타 시클릭 아민)을 sec-BuLi/B(OCH3)3과 반응시키고, 보론산 에스테르 중간체를 경로 A 또는 B를 통해 상기 목적하는 산 클로라이드 또는 산과 각각 커플링시킴으로써 본 발명의 모든 화합물의 제조에 적용가능하다. 적합한 시클릭 아민은 시판되거나, 공지된 방법, 예를 들어 전체 내용이 본원에 참고로 포함된 미국 특허 제6,617,340 호; 제6,432,969호; 제6,380,398호; 제6,172,081호; 제6,166,063호; 제6,124,305호; 제6,110,949호; 제6,107,317호; 제6,011,155호; 및 제6,395,767호에 기재된 방법을 통해 용이하게 제조된다.

따라서, 본 발명의 또다른 측면은 화학식

Figure 112007035963535-PAT00012
(여기서, L은 이탈기이고, R1, R2, R3, R4, Ri, Rii, n, X 및 Z는 본원에 정의된 바와 같음)의 반응성 화합물을 화학식 R5-NH2의 아민과 커플링시키고; 임의로 상기 보론산 에스테르를 탈보호시키고; 얻어진 화합물을 유리산 또는 산부가염으로서 회수함으로써 하기 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공한다.

<화학식 I>

Figure 112007035963535-PAT00013

바람직한 실시양태는 R3 및 R4가 수소이고, L이 이에 한정되는 것은 아니지만 Cl을 비롯한 할로겐이고, R5-NH2가 시클로펜틸아민인 화합물이다.

본 발명의 화합물은 제약상 허용가능한 염, 특히 유기산 및 무기산의 염을 포함하는 산-부가염의 형태로 제조될 수 있다. 이러한 염의 예로는 포름산, 푸마 르산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 숙신산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 살리실산 등의 유기산의 염을 들 수 있다. 적합한 무기산-부가염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산 등의 염을 들 수 있다. 제약상 허용가능한 무기산 또는 유기산-부가염의 추가 예로는 당업자들에게 공지된 문헌 [Journal of Pharmaceutical Science, 66,2 (1977)]에 열거된 제약상 허용가능한 염을 들 수 있다.

상기 산부가염은 화합물 합성의 직접적인 산물로서 얻어질 수 있다. 다르게는, 유리 염기가 적합한 산을 함유하는 적합한 용매에 용해되고, 상기 용매를 증발시키거나 다르게는 상기 염 및 용매를 분리시킴으로써 염이 단리될 수 있다.

본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 표준 저분자량 용매 (수화물을 얻기 위해서는 물을 포함함)로 용매화물을 형성할 수 있다.

본 발명이 라세미체 뿐만 아니라 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 비롯한 청구된 화합물의 모든 입체이성질체 형태로 확장됨을 이해해야 한다.

제약 조성물

본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 통상적인 기술, 예를 들어 문헌 [Remington: The Science and Practise of Pharmacy, 19th Ed., 1995]에 기재된 기술로 제조될 수 있다. 상기 조성물은 통상적인 형태, 예를 들어 캡슐, 정제, 에어로졸, 액제, 현탁제 또는 국소 도포제일 수 있다

본 발명의 화합물은 광범위한 투여량 범위에서 DPP-IV 억제에 효과적이다. 예를 들어, 성인 치료에서 1일 약 0.05 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 500 mg의 투여량을 사용할 수 있다. 전형적인 투여량은 하루에 약 10 mg 내지 약 500 mg이다. 환자에 대한 요법을 선택함에 있어서, 보다 많은 투여량으로 시작하고 상태가 하향 조절될 때 상기 투여량을 줄이는 것이 빈번하게 요구될 수 있다. 정확한 투여량은 투여 방식, 원하는 치료법, 투여 형태, 치료할 환자 및 치료할 환자의 체중, 및 담당 의사 또는 수의사의 선호도 및 경험에 좌우될 것이다.

일반적으로, 본 발명의 화합물은 단위 투여량 당 제약상 허용가능한 담체와 함께 약 0.05 내지 약 1000 mg의 활성성분을 포함하는 단위 투여형으로 투여된다.

정의

이에 한정되는 것은 아니지만, 화학식 VA 및 VB의 화합물과 같은 본 발명의 화합물과 관련하여 "실질적으로 순수한"은 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 수화물 및 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 하나의 이성질체 또는 다른 하나가 상기 조성물의 적어도 90 중량%를 나타내는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 하나의 이성질체는 상기 조성물의 적어도 98 중량%를 나타낸다.

본원에 사용된 용어 "보론산 보호기"는 상기 화합물의 다른 관능성 자리가 관여하는 반응이 수행되는 동안 상기 보론산 관능성을 차단하거나 보호하기 위하여 사용되는 잔기를 의미한다. 전형적으로, 상기 보론산 OH기는 (+)-피나네디올; 피나콜; 1,2-디시클로헥실-에탄디올; 1,2-에탄디올; 2,2-디에탄올아민; 1,3-프로판디올; 2,3-부탄디올; 디이소프로필 타르트레이트; 1,4-부탄디올; 디이소프로필에탄디올; (S,S)-5,6-데칸디올; 1,1,2-트리페닐-1,2-에탄디올; (2R,3R)-1,4-디메틸옥시-1,1,4,4-테트라페닐-2,3-부탄디올; 메탄올; 에탄올; 이소프로판올; 카테콜; 1-부탄 올 등과 같은 알코올로부터 유도되는 보론산 에스테르로서 보호된다. 메탄올과 같은 단일 히드록시기를 갖는 알코올은 R이 알코올 유래 유기 잔기 (예를 들어, -B(OMe)2)인 -B(OR)2 구조를 갖는 디에스테르를 형성한다는 것을 당업자는 알 것이다. 이에 반하여, 피나콜과 같은 디올은 유기 잔기 (예를 들어, -C(Me)2-C(Me)2-)가 두 개의 산소에 부착된 -B(OH)2를 갖는 시클릭 보론산 디에스테르를 형성한다.

본원에 사용된 용어 "N-보호기" 또는 "N-보호된"은 합성 과정 동안 바람직하지 못한 반응에 대하여 아미노산 또는 펩티드의 N-말단을 보호하거나 아미노기를 보호하는 기를 나타낸다. 통상적으로 사용되는 N-보호기는 본원에 참고로 포함된 문헌 [T. W. Greene, P. G. Wuts, "Protective Groups In Organic Synthesis, 3rd Ed." (John Wiley & Sons, New York (1999))]에 개시되어 있다. N-보호기는 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, t-부틸아세틸, 2-클로로아세틸, 2-브로모아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 프탈릴, o-니트로페녹시아세틸, α-클로로부티릴, 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-브로모벤조일, 4-니트로벤조일 등과 같은 아실기; 벤젠술포닐, p-톨루엔술포닐 등과 같은 술포닐기; 벤질옥시카르보닐, p-클로로벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐, p-브로모벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 3,5-디메톡시벤질옥시카르보닐, 2,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로-4,5-디메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4,5-트리메톡시벤질옥시카르보닐, 1-(p-비페닐릴)-1-메틸에톡시카르보닐, α,α-디메틸-3,5-디메톡시벤질옥시 카르보닐, 벤즈히드릴옥시카르보닐, t-부틸옥시카르보닐, 디이소프로필메톡시카르보닐, 이소프로필옥시카르보닐, 에톡시카르보닐, 메톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 페녹시카르보닐, 4-니트로페녹시카르보닐, 플루오레닐-9-메톡시카르보닐, 시클로펜틸옥시카르보닐, 아다만틸옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐, 페닐티오카르보닐 등과 같은 카르바메이트 형성기; 벤질, 트리페닐메틸, 벤질옥시메틸 등과 같은 알킬기; 및 트리메틸실릴 등과 같은 실릴기를 포함한다. 바람직한 N-보호기는 포밀, 아세틸, 벤조일, 피발로일, t-부틸아세틸, 페닐술포닐, 벤질, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc), t-부틸옥시카르보닐 (Boc) 및 벤질옥시카르보닐 (Cbz)이다.

단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "알킬" 또는 "(C1-12)알킬"은 이에 한정되는 것은 아니지만, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 4-메틸펜틸, 네오펜틸, 2,2-디메틸프로필 등과 같은 1-12개의 탄소 원자 (여기서, 1-12의 사용은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12 각각을 의미함)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄를 나타내고, 시클릭 부분을 포함할 수 있다.

단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "(C1-l0)알킬", "(C1-8)알킬" 및 "(C1-6)알킬"은 이에 한정되는 것은 아니지만, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 4-메틸펜틸, 네오펜틸, 2,2-디메틸프로필 등과 같은 각각 1-10, 1-8, 또는 1-6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄를 나타내고, 시클릭 부분을 포함할 수 있다.

단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "(C1-4)알킬"은 이에 한정되는 것은 아니지만, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸 등과 같은 1-4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄를 나타내고, 시클릭 부분을 포함할 수 있다.

단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "(C2-12)알케닐" 및 "(C2-10)알케닐"은 이에 한정되는 것은 아니지만, 예컨대 비닐, 1-프로필, 알릴, 이소프로필, n-부테닐, n-펜테닐, n-헥세닐 등과 같은 각각 2-12 또는 2-10개 탄소 원자와 적어도 하나의 이중결합을 갖는 선형 또는 분지형 불포화 탄화수소 쇄를 나타낸다.

단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "(C2-12)알키닐" 및 "(C2-10)알키닐"은 이에 한정되는 것은 아니지만, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2C≡CH, -CH2-CH2-C≡CH, -CH(CH3)C≡CH 등과 같은 각각 2-12 또는 2-10 탄소 원자 및 적어도 하나의 삼중결합을 갖는 불포화 탄화수소 쇄를 의미한다.

용어 "(C3-12)시클로알킬" 및 "(C3-10)시클로알킬"은 이에 한정되는 것은 아니지만, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아다만틸 및 기타 등등과 같은 하나 이상의 포화 시클릭 탄화수소를 의미한다.

상기 용어 "(C5-10)시클로알케닐"은 이에 한정되는 것은 아니지만, 시클로펜 테닐, 시클로헥세닐 등과 같은 5-10개의 탄소 원자와 적어도 하나의 이중결합을 갖는 하나 이상의 시클릭 탄화수소의 라디칼을 의미한다.

상기 용어 "시클로알킬렌"은 두 개의 상이한 탄소 원자에서의 부착을 위하여 단일 결합을 갖는 "시클로알킬"기를 의미한다.

용어 "(C1-6)디알킬아미노카르보닐" 및 "디-(C1-6)디알킬아미노카르보닐"은 NC(=O)에 연결된 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 나타낸다. 예시적인 알킬기는 이에 한정되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다.

용어 "(C1-6)알킬카르보닐"은 C(=O)에 연결된 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 및 시클릭 탄화수소기를 나타낸다. 예시적인 알킬기로는 이에 한정되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다.

용어 "(C3-8)시클로알킬카르보닐"은 C(=O)에 연결된 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 탄화수소기를 의미한다. 예시적인 시클로알킬기로는 이에 한정되는 것은 아니지만, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함한다.

단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "(C1-10)알콕시", "(C1-8)알콕시" 및 "(C1-6)알콕시"는 각각 1-10, 1-8 또는 1-6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 를 갖는 알킬에 "O"가 연결됨을 의미하고 시클릭 부분을 포함할 수 있다. 선형 알콕시기의 예로는 이에 한정되는 것은 아니지만, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시 등을 들 수 있다. 분지형 알콕시의 예로는 이에 한정되는 것은 아니지만, 이소프로폭시, sec-부톡시, tert-부톡시, 이소펜톡시, 이소헥속시 등을 들 수 있다. 시클릭 알콕시의 예로는 이에 한정되는 것은 아니지만, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 등을 들 수 있다.

용어 "아릴옥시"는 O에 결합된 아릴기를 나타낸다.

단독으로 또는 또다른 기의 일부로서, 용어 "알카노일"은 카르보닐기에 연결된 알킬을 나타낸다.

용어 "알킬렌"은 두 개의 상이한 탄소 원자에서의 부착을 위하여 단일결합을 갖는 알킬기를 나타낸다.

용어 "알케닐렌"은 두 개의 서로 다른 탄소 원자에서의 부착을 위하여 단일결합을 갖는 알케닐기를 나타낸다.

용어 "알키닐렌"은 두 개의 상이한 탄소 원자에서의 부착을 위하여 단일결합들을 갖는 알키닐기를 나타낸다.

용어 "아릴"은 고리 부분에 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 카르보시클릭 방향족 고리계를 의미한다. 아릴기의 예로는 이에 한정되는 것은 아니지만, 페닐, 나프틸, 비페닐, 안트라세닐, 아줄레닐 등을 들 수 있다. 아릴은 또한 1,2,3,4-테트라히드로-나프틸, 인다닐 등을 포함하는 카르보시클릭계의 부분 수소화 유도체를 포함하도록 의도된다.

"아릴"의 예로는 이에 한정되는 것은 아니지만, 페닐, 비페닐, 인데닐, 나프틸 (1-나프틸, 2-나프틸), 안트라세닐 (1-안트라세닐, 2-안트라세닐, 3-안트라세닐) 등을 포함한다.

단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 용어 "아릴알케닐" 및 "아릴알키닐"은 아릴 치환기를 갖는 상기에 기재된 바와 같은 알케닐 및 알키닐기를 나타낸다.

용어 "할로겐" 및 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.

단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 용어 "알킬아미노", "아릴아미노", 또는 "아릴알킬아미노"는 질소 원자에 연결된 임의의 상기 알킬, 아릴 또는 아릴알킬기를 포함한다.

단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 본원에 사용된 용어 "치환된 아미노"는 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬 또는 티오알킬과 같은 동일하거나 상이할 수 있는, 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 아미노를 나타낸다. 이러한 치환기는 추가로 상기에 언급된 바와 같은 임의의 기로 치환될 수 있다.

단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 용어 "알킬티오", "아릴티오" 또는 "아르알킬티오"는 황 원자에 연결된 임의의 상기 알킬, 아르알킬 또는 아릴기를 포함한다.

단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 용어 "아실"은 카르보닐기에 연결된 유 기 라디칼을 의미한다: 아실기들의 예시로는 알카노일, 알케노일, 아로일, 아르알카노일, 헤테로아로일, 시클로알카노일, 시클로헤테로알카노일 및 기타 등등과 같은, 카르보닐에 부착된 관능기들의 하나를 포함한다.

어구 "천연 발생 α-아미노산 측쇄"는 글리신, 알라닌, 2-아미노부티르산, 발린, 루신, 이소루신, tert-루신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 아스파라긴, 아스파르트산, 글루타민, 글루탐산, 페닐알라닌, 히스티딘, 트립토판, 티로신, 페닐글리신, 리신, 메티오닌 및 알기닌과 같은 천연 발생 α-아미노산 중 α-아미노 탄소에 부착된 잔기 (측쇄)를 나타낸다. 이러한 아미노산의 측쇄는 당업계에 잘 공지되어 있다. 예를 들어, 알라닌의 α-아미노산 측쇄는 메틸이고; 페닐알라닌의 측쇄는 벤질이고; tert-루신의 측쇄는 tert-부틸이다.

용어 "폴리할로알킬"은 2 내지 9개, 바람직하게는 2 내지 5개의 할로 치환기, 예컨대 F 또는 Cl, 바람직하게는 F를 포함하는 상기에 정의된 바와 같은 "알킬", 예컨대 CF3CH2, CF3 또는 CF3CF2CH2를 나타낸다.

용어 "폴리할로알콕시"는 2 내지 9개, 바람직하게는 2 내지 5개의 할로 치환기, 예컨대 F 또는 Cl, 바람직하게는 F를 포함하는 상기에 정의된 바와 같은 "알콕시" 또는 "알킬옥시", 예컨대 CF3CH2O, CF3O 또는 CF3CF2CH2O를 나타낸다.

용어 "폴리시클릭" 및 "폴리사이클"은 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 고리 (예를 들어, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및(또는) 시클로헤테로알킬)를 나타내고, 예를 들어 상기 고리는 "융합 고리" 이다. 인접하지 않은 원자를 통해 결합한 융합 고리는 또한 "가교" 고리로 알려져 있다. 폴리사이클 고리 각각은 상기에 기재된 치환기, 예를 들어 할로겐, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 아미노, 니트로, 술피히드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 예테르, 알킬티오, 술포닐, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 잔기, 트리플루오로메틸, 시아노 등으로 치환될 수 있다.

<실시예>

본 발명의 추가의 상세한 기재는 하기 비제한적인 실시예를 참조한다.

실시예 1

(2R)-보로Pro-(1S,2S,3R,5S)-피나네디올 에스테르, 염산염 (2)의 합성

자석 교반 막대가 구비된 화염 건조된 둥근 바닥 플라스크를 질소 분위기하 N-Boc-피롤리딘 (20 g, 117 mmol, 1 당량) 및 무수 THF (60 mL)로 충전하였다. 투명한 무색 용액을 -78 ℃로 냉각하고, s-BuLi 용액 (시클로헥산 중 1.4 M 용액 100 mL, 140 mmol)을 30 분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 밝은 오렌지색 용액을 -78 ℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 이어서 B(OME)3 (39 mL, 350 mmol)으로 처리한 후, 냉각조를 제거하고, 투명한 무색 용액을 0 ℃로 서서히 가온하였다. 0 ℃에 도달하면, 상기 반응을 소량의 물 (약 2 mL)로 켄칭하고, 실온으로 가온하고, 이어서 2 N NaOH (250 mL)로 추출하고, 추가의 EtOH (150 mL)로 다시 세척하였다. 수성상을 2 N HCl을 첨가하여 pH 3으로 산성화하고, 이어서 EtOAc (3 x 120 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하여 유리 보론산 (22.08 g, 103 mmol)을 끈적끈적한 백색 고체로서 88%의 수율로 생성하였다. 추가의 정제 없이 보론산을 tert-부틸 메틸 에테르 (150 mL)에 용해하고, 일정하게 교반하면서 (+)-피나네디올 (17.5 g, 103 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 18 시간 후, 에테르를 제거하고, (+)-피나네디올 보론 에스테르를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 1:3 헥산/EtOAc)로 정제하여 투명한 점성 오일 (26.84 g, 76.8 mmol, 76% 수율, Rf = 0.6 (2:1 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하고, I2 및(또는) PMA 착색을 통해 시각화함))을 수득하였다. 무수 에테르에 오일을 용해하고, 얼음조로 0 ℃로 냉각하여 Boc 보호기를 제거하고, 일정하게 교반하면서 무수 HCl (g)을 10 분 동안 용액으로 버블링하였다. 2 시간 후, 백색 침전물이 플라스크에 생성되었고, 에테르 및 과량의 HCl을 진공에서 제거하여 백색 고체로서 라세미 HCl 염을 수득하였다. 균일 용액을 촉진하기 위해 적당히 가열하면서 디클로로메탄의 최소량 (250 mL)에 HCl 염을 용해하고, 이어서 8 시간 동안 연속적으로 교반하여 솜털 같은 백색 침전물을 수득하고, 이를 진공 여과로 수집하여 목적 이성질체의 결정화 및 단리를 수행하고, 건조하고, 이어서 균일해질 때까지 적당히 가열하면서 최소량의 2-프로판올 (약 200 mL)에 용해하였다. 알콜성 용액을 밤새 교반하고, 얻어진 백색 침전물을 진공 여과로 수집하여 백색 고체로서 순수한 이성질체 1 (7.0 g, 27 mmol, 23% 수율)을 수득하였다.

Figure 112007035963535-PAT00014

실시예 2

일련의 A 화합물: (2R)-1-(2-시클로펜틸아미노-아세틸)-보로Pro-OH (4)의 합성

단계 1: (2R)-1-(2-클로로아세틸)-보로Pro-(1S,2S,3R,5S)-피나네디올 에스테르 (3A)

0 ℃로 냉각된 무수 CH2Cl2 (200 mL)에 용해된 2 (36.7 g, 129.3 mmol)의 용액에 클로로아세틸 클로라이드 (12.34 mL, 155.2 mmol)를 N2 블랭킷 하에 첨가하였다. 여기에 4-메틸모르폴린 (42.4 mL, 182 mmol)을 서서히 적가하여 거의 투명한 밝은 오렌지색 용액을 수득하고, 실온으로 가온하였다. 30 분 후, 상기 용액을 다시 0 ℃로 냉각하고, HCl 0.2 N 용액 200 mL를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 건조하고, 농축하여 암갈색 오일을 수득하고, TLC (2:1 헥산/EtOAc, Rf = 0.22, I2 및(또는) PMA 착색으로 시각화함)로 단일 스팟하고, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

Figure 112007035963535-PAT00015

단계 2: (2R)-1-(2-시클로펜틸아미노-아세틸)-보로Pro-(1S,2S,3R,5S)-피나네디올 에스테르 (3B)

화합물 3A를 무수 THF (약 150 mL)에 용해하고, 이어서 K2CO3 (35 g)을 첨가하고, 0 ℃로 냉각한 후, 시클로펜틸아민 (21.93 g, 258 mmol)을 첨가하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. TLC 결과 모든 출발 물질이 소비된 것으로 나타났다. 상기 혼합물을 셀라이트 및 실리카 패드를 통해 여과하고, CH2Cl2 (200 mL) 중 5% MeOH로 세척하고, 농축하여 끈적끈적한 밝은 오렌지색 고체를 수득하였다. 상기 끈적끈적한 붉은 고체를 CH2Cl2 (150 mL)에 용해하고, 이어서 Et2O (약 200 mL)를 첨가하고, 상기 용액을 밤새 교반하였다. 이어서 얻어진 우유빛 용액을 여과하고, 침전물을 차가운 EtOAc (2 x 60 mL) 및 헥산 (2 x 50 mL)으로 세척하고, 건조하여 솜털 같은 백색 고체로서 3B (28.92 g, 120.5 mmol)를 수득하였다. 암갈색 모액 여액을 농축하고, 상기 재결정화 조건하에 처리하여 73%의 3B (35.09 g, 93.8 mmol)의 합한 총 수율로 제2 수득물 3B (6.17 g, 25.7 mmol)를 수득하였다. Rf = 0.45 (CH2Cl2 중의 10% MeOH).

Figure 112007035963535-PAT00016

단계 3: (2R)-1-(2-시클로펜틸아미노-아세틸)-보로Pro-OH (4)

H2O (200 mL, 2 N HCl을 첨가하여 pH 2로 조정) 중 3B (40.59 g, 108.5 mmol)의 용액에 헥산 (200 mL) 및 페닐 보론산 (13.37 g, 109.5 mmol)을 첨가하고, 상기 2-상 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 헥산층을 주기적으로 제거하고, 24 시 간에 걸쳐 새로운 헥산으로 6회 대체하였다. 수성층을 분리하고, 다우엑스(Dowex) 50-X2-100 이온 교환 칼럼 (H+ 형태)에 적용하고, 용출액이 중화될 때까지 물로 용리하였다. 수성 수산화암모늄 (2 중량%)으로 용리한 후, 적합한 분획을 동결건조하여 4 (23.91 g, 99.6 mmol)를 백색 결정 고체로서 92%의 수율로 수득하였다.

Figure 112007035963535-PAT00017

실시예 3

1-(2-시클로프로필아미노-아세틸)-피롤리딘-(2R)-보론산 (A2)의 합성:

표제 화합물을 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 2의 방법에 따라 제조하였다.

Figure 112007035963535-PAT00018

실시예 4

1-[2-(3-히드록시-아다만탄-1-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-(2R)-보론산 (A3)의 합성:

표제 화합물을 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 2의 방법에 따라 제조하였다.

Figure 112007035963535-PAT00019

실시예 5

1-(5R-페닐-피롤리딘-2S-카르보닐)-피롤리딘-(2R)-보론산 (6)의 합성:

단계 1: N-Boc-5-페닐Pro-(2R)-보로Pro-(1S,2S,3R,S5)-피나네디올 에스테르 (5):

무수 CH2Cl2 중 N-Boc-5-페닐-Pro-OH (0.84 mmol)의 빙냉 (0 ℃) 용액에 EDAC (174 mg, 0.91 mmol) 및 HOBt (105 mg, 0.775 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 0 ℃에서 15 분 동안 교반하고, 이어서 2 (200 mg, 0.7 mmol) 및 N-메틸 모르폴린 (0.25 mL, 2.1 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 서서히 실온으로 가온하고, 반응을 8 시간 동안 계속하였다. 이어서 커플링 반응을 NaHCO3 (10 mL)을 첨가하겨 켄칭하고, EtOAc(2 x 15 mL)로 추출하고, 염수 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 내 EtOAc의 농도구배로 용리, 30-50%)로 더 정제하여 회백색 고체로서 5 (320 mg, 0.62 mmol, 88%)를 수득하였다.

단계 2: 1-(5R-페닐-피롤리딘-2S-카르보닐)-피롤리딘-(2R)-보론산 (6):

무수 에테르 중 5 (320 mg, 0.62 mmol)의 빙냉 용액을 무수 HCl (g)로 포화시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 용액을 진공에서 농축하여 끈적끈적한 백색 고체를 얻고, 이를 H2O (10 mL, 2 N HCl을 첨가하여 pH 2로 조정) 및 헥산 (10 mL) 및 페닐 보론산 (74 mg, 0.62 mmol)에 용해하고, 상기 2-상 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 헥산층을 주기적으로 제거하고, 24 시간에 걸쳐 새로운 헥산으로 6회 대체하였다. 수성층을 분리하고, 다우엑스 50-X2-100 이온 교환 칼럼 (H+ 형태)에 적용하고, 용출액이 중화될 때까지 물로 용리하였다. 수성 수산화암모늄 (2 중량%)으로 용리를 계속하고, 적합한 분획을 동결건조하여 무정형 백색 고체로서 유리 보론산 B1 (76 mg, 0.26 mmol)을 수득하였다.

Figure 112007035963535-PAT00020

실시예 6

1-(피페리딘-2S-카르보닐)-피롤리딘-(2R)-보론산 (B2)의 합성:

표제 화합물을 실시예 5의 방법에 따라 적합한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.

Figure 112007035963535-PAT00021

실시예 7

1-(2,3-디히드로-1H-인돌-2S-카르보닐)-피롤리딘-(2R)-보론산 (B3)의 합성:

표제 화합물을 실시예 5의 방법에 따라 적합한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.

Figure 112007035963535-PAT00022

실시예 8

1-(4S-페닐-피롤리딘-2S-카르보닐)-피롤리딘-(2R)-보론산 (B4)의 합성:

표제 화합물을 실시예 5의 방법에 따라 적합한 출발 물질을 사용하여 제조하 였다.

Figure 112007035963535-PAT00023

실시예 9

일련의 C 화합물: (2R)-1-[(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-2-카르보닐]-보로Pro-OH (15)의 합성

단계 1: (2R)-1-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-벤질옥시카르보닐아미노-피롤리딘-2-카르보닐]-보로Pro-(1S,2S,3R,5S)-피나네디올 에스테르 (13)

아제티딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 대신에 (2S,4S)-Fmoc-4-아미노-1-boc-피롤리딘-2-카르복실산 (628 mg, 2.2 mmol)을 사용하여 11의 합성에 대해 기재된 프로토콜을 수행하였다. 화합물 13을 투명한 무색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 더이상 정제하지 않고 사용하였다.

단계 2: (2R)-1-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-아미노-피롤리딘-2-카르보닐]-보로Pro-(1S,2S,3R,5S)-피나네디올 에스테르 (14)

DCM (10 ml)에 용해된 13의 용액에 디에틸 아민 (5 ml)을 한번에 첨가하고, 얻어진 무색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 증발 건조하고, 추가의 DCM을 첨가한 후, 이어서 다시 증발 건조하였다. 얻어진 오일을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM 중의 2.5 내지 5% MeOH의 농도구배로 용리, I2 및(또는) PMA로 시각화함)로 정제하여 14를 2 단계에 걸쳐 투명 무색 오일로서 48%의 수율 로 수득하였다.

단계 3: (2R)-1-[(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-2-카르보닐]-보로Pro-OH (15)

화합물 12의 합성에서 N-Boc 탈보호 및 피나네디올 에스테르 가수분해에 대해 상기에 기재된 프로토콜을 14에 적용하였다. 화합물 15를 백색 고체로서 수득하였다. 15·TFA 염.

Figure 112007035963535-PAT00024

실시예 10

일련의 D 화합물: (2R)-1-[(2S)-4-메탄술포닐-피페라진-2-카르보닐]-보로Pro-OH (19)의 합성

단계 1: (2S)-1-[(2S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-벤질옥시카르보닐-피페라진-2-카르보닐]-보로Pro-(1S,2S,3R,5S)-피나네디올 에스테르 (16)

아제티딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 대신에 (2S)-N-1-Boc-N-4-Cbz-2-피페라진 카르복실산 (1 g, 2.6 mmol)을 사용하여 11의 합성에 대해 상기에 기재된 프로토콜을 수행하였다. 화합물 16 (690 mg, 1.5 mmol)을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 후 57%의 수율로 오일로서 수득하였다.

Figure 112007035963535-PAT00025

단계 2: (2R)-1-[(2S)-1-tert-부톡시카르보닐-피페라진-2-카르보닐]-보로Pro-(1S,2S,3R,5S)-피나네디올 에스테르 (17)

MeOH (6 mL) 중 화합물 16 (314 mg, 0.53 mmol)의 용액에 Pd/C (40 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 H2 분위기하에 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 셀라이트의 플로우를 통해 여과하였다. 용매를 감압하 제거하고, 오일 잔류물을 다음 단계에서 더이상 정제하지 않고 사용하였다.

Figure 112007035963535-PAT00026

단계 3: (2R)-1-[(2S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-메탄술포닐-피페라진-2-카르보닐]-보로Pro-(1S,2S,3R,5S)-피나네디올 에스테르 (18)

0 ℃로 냉각한 CH2Cl2 (5 mL) 중의 화합물 17 (214mg, 0.46 mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린 (204 μL, 1.9 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (72 μL, 0.93 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3 시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 반응물을 CH2Cl2 (6 ml) 및 물 (6 mL)로 희석하였다. 유기상을 단리하고, MgS04로 건조하였다. 여과 후, 용매를 감압하 제거하였다. 오일 잔류물을 용리액으로서 EtOAc/헥산의 혼합물을 사용하여 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔)를 통해 정제하였다. 화합물 18 (112 mg, 0.21 mmol)을 45%의 수율로 수득하였다.

Figure 112007035963535-PAT00027

단계 4: (2R)-1-[(2S)-4-메탄술포닐-피페라진-2-카르보닐]-보로Pro-OH (19)

화합물 12의 합성에서 N-Boc 탈보호 및 피나네디올 에스테르 가수분해에 대해 상기에 기재된 프로토콜을 18 (112 mg, 0.21 mg)에 적용하였다. 화합물 19 (32 mg, 0.11 mmol)를 53%의 수율로 수득하였다. 19·TFA 염.

Figure 112007035963535-PAT00028

실시예 11

상기에 설명된 방법을 이용하여 하기 표의 화합물을 제조하고, 액체 크로마토그래피-질량 분석기 (LC-MS)를 이용하여 특성화하였다.

Figure 112007035963535-PAT00029

Figure 112007035963535-PAT00030

Figure 112007035963535-PAT00031

Figure 112007035963535-PAT00032

Figure 112007035963535-PAT00033

본 발명은 이를 제조하고 사용할 당업자들에게 충분히 상세하게 기재 및 예시되어 있지만, 청구항의 취지와 범위를 벗어나지 않는다면 다양한 변형, 개질 및 개선은 당업자에게 명백할 것이다.

모든 특허 및 공보는 마치 각각의 공보가 참조로 포함된다는 것을 구체적으로 및 독립적으로 나타낸 것처럼 동일한 정도에 대해 본원에 참조로 포함된다.

사용되는 용어 및 표현은 제한이 아니라 설명하기 위한 용어로서 사용되고, 이러한 용어 및 표현의 사용에서, 나타내고 기재한 특징의 임의 동등물 또는 그의 일부를 제외하고자 하는 의도는 없으며, 다양한 변형이 청구된 발명의 범위 내에서 가능하다는 것을 인지해야 한다. 따라서, 본 발명은 바람직한 실시양태 및 임의의 특징에 의해 구체적으로 개시되었지만, 본원에 개시된 내용의 변형 및 변경이 당업자에 의해 재분류될 수 있고, 이러한 변형 및 변경은 하기 첨부되는 청구항에 정의된 본 발명의 범주에 속하는 것으로 고려된다.

또한, 마르쿠쉬(Markush) 군에 의해 기재된 본 발명의 특징 또는 측면에서, 당업자는 본 발명이 또한 이에 따라 마르쿠쉬 군의 임의의 개별 구성원 또는 구성원의 아군으로 기재될 수 있음을 알 것이며, 예를 들어 X가 브롬, 염소 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것으로 기재되는 경우, X가 브롬인 청구항 및 X가 브롬 및 염소인 청구항이 완전히 기재된다.

본 발명에 의해, DPP의 억제에 의해 조절되거나 정상화될 수 있는 질병을 치료하는데 효과적인 DPP 억제제를 제공할 수 있게 되었다.

Claims (3)

  1. 하기 화학식 I의 피롤리딘 화합물, 그의 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 수화물 또는 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 I>
    Figure 112007035963535-PAT00034
    식 중,
    n은 1 내지 3이고;
    X는 CH2; S; O; CF2 또는 C(CH3)2이고;
    Z는 H; 할로겐; 히드록실; (C1-6)알콕시; (C1-12)알킬; (C3-12)시클로알킬; 페닐; 또는 헤테로아릴이며; 여기서 상기 페닐 및 헤테로아릴기는 임의로 R7로 일치환 또는 독립적으로 다치환되고;
    R7은 할로겐; (C1-10)알킬; (C1-10)알콕시; (C1-10)알킬아미노; (C1-10)디알킬아미노; 벤질; 벤질옥시; 히드록실(C1-6)알킬; 히드록시메틸; 니트로; 트리플루오로메틸; 트리플루오로메톡시; 트리플루오로메틸티오; N-히드록시이미노; 시아노; 카르복시; 아세트아미도; 히드록시; 술파모일; 술폰아미도; 또는 카르바모일이고;
    임의로, X는 인접한 고리 탄소 및 Z와 함께 융합된 시클로프로필을 형성하고;
    임의로, X 함유 고리 내 결합 중 하나는 이중결합이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 또는 함께 수소; 보론산 보호기; 또는 생리적 pH의 수용액 또는 생체액 중에서 히드록실기로 가수분해될 수 있는 기이고;
    CRR는 존재하거나 존재하지 않을 수 있고,
    CRR가 존재하는 경우, R, R, R3, R4 및 R5는 하기 (aa) 또는 (bb)로부터 선택되고:
    (aa) R, R, R3 및 R4는 수소이고; R5는 수소, (C1-12)알킬 또는 (C3-12)시클로알킬이고;
    (bb) Ri, Rii, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소; 알킬; 알케닐; 알키닐; 시클로알킬; 시클로알킬알킬; 비시클로알킬; 트리시클로알킬; 알킬시클로알킬; 히드록시알킬; 히드록시알킬시클로알킬; 히드록시시클로알킬; 히드록시비시클로알킬; 히드록시트리시클로알킬; 비시클로알킬알킬; 알킬비시클로알킬; 알킬티오알킬; 아릴알킬티오알킬; 시클로알케닐; 아릴; 아르알킬; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 시클로헤테로알킬 또는 시클로헤테로알킬알킬이거나 (이들 모두는 임의로 할로겐, 알킬, 폴리할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 폴리할로알콕시, 알콕시카르보닐, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 폴리시클로알킬, 헤테로아릴아미노, 아릴아 미노, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 니트로, 시아노, 아미노, 치환된 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 티올, 알킬티오, 알킬카르보닐, 아실, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알키닐아미노-카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 알킬아미노카르보닐-아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술포닐, 아미노술피닐, 아미노술포닐, 알킬술피닐, 술폰아미도 또는 술포닐로 일치환 또는 독립적으로 다치환됨); 또는 달리
    CRiRii가 존재하지 않는 경우, R3, R4 및 R5는 하기 (cc), (dd) 또는 (ee)로부터 선택되고:
    (cc) R3 및 R4는 수소이고;
    R5
    a) 수소이거나 (단, n이 1이고, X가 CH2이고, Z가 H인 경우, R5는 수소가 아님);
    b) (C1-12)알킬; (C2-12)알케닐; (C2-12)알키닐; (C3-12)시클로알킬; 또는 (C3-12)시클로알케닐이거나 {상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐기는 임의로 R6으로 일치환 또는 독립적으로 다치환되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐 부분은 직쇄 또는 분지쇄를 포함하고 시클릭 부분을 포함할 수 있고;
    R6은 (C1-6)알킬; (C1-6)알콕시; 시클로알킬; 카르복시; 아세트아미도; 시아노; 니트로; 할로겐; 히드록시; 히드록시(C1-6)알킬; 히드록시메틸; 트리플루오로메틸; 트리플루오로메톡시; 술파모일; 술폰아미도; 카르바모일; 아릴; 헤테로아릴; 아미노이며; 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴기는 임의로 R7로 일치환 또는 독립적으로 다치환되며; 여기서 상기 아미노기는 임의로 R8; -SOR8; -SO2R8; -COR8; -CO2R8, -CONHR8; -CON(R8)2; -OR8; 또는 -S-R8로 일치환 또는 독립적으로 다치환되고;
    R7은 할로겐; (C1-10)알킬; (C1-10)알콕시; (C1-10)알킬아미노; (C1-10)디알킬아미노; 벤질; 벤질옥시; 히드록실(C1-6)알킬; 히드록시메틸; 니트로; 트리플루오로메틸; 트리플루오로메톡시; 트리플루오로메틸티오; N-히드록시이미노; 시아노; 카르복시; 아세트아미도; 히드록시; 술파모일; 술폰아미도; 또는 카르바모일이고;
    R8은 (C1-10)알킬; (C2-l0)알케닐; (C2-10)알키닐; (C3-10)시클로알킬; (C5-10)시클로알케닐; 벤질; 페네틸; 아릴; 또는 헤테로아릴이며; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐기는 임의로 아릴 또는 헤테로아릴로 일치환 또는 독립적으로 다치환되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴기는 임의로 R7로 일치환 또는 독립적으로 다치환됨};
    c) (C3-l0)시클로알킬에 임의로 융합된 아릴; 또는 (C3-10)시클로알킬에 임의로 융합된 헤테로아릴이거나 (상기 아릴 및 헤테로아릴기는 임의로 R7로 일치환 또는 독립적으로 다치환됨);
    d) 인다닐; 1,2,3,4-테트라히드로나프틸; (CH2)j아다만틸 (이 때, j는 0 내지 3임); 또는 (4-펜틸비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아민을 비롯한 [2.2.1] 또는 [3.1.1]비시클릭 카르보시클릭 잔기이거나 (상기 인다닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, (CH2)j아다만틸, 및 [2.2.1] 또는 [3.1.1]비시클릭 카르보시클릭 잔기는 임의로 히드록시, (C1-8)알킬, (C1-8)알콕시, (C1-8)알카노일옥시 또는 R9R10N-CO-O-로 일치환 또는 독립적으로 다치환되고, 상기 R9 및 R10은 독립적으로 (C1-8)알킬 또는 페닐이고, 상기 알킬 및 페닐기는 임의로 (C1-8)알킬, (C1-8)알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 일치환 또는 독립적으로 다치환되거나, 또는 R9 및 R10은 함께 (C3-6)알킬렌임);
    e) R11(CH2)p-이거나 {상기 R11은 2-옥소피롤리디닐; (C1-6)알콕시; 페닐; 페녹시; (C1-8)시클로알킬; [3.3.3]비시클릭 카르보시클릭 잔기; 피리디닐; 나프틸; 시클로헥세닐; 또는 아다만틸이며; 여기서 상기 2-옥소피롤리디닐, (C1-6)알콕시, 페 닐, 피리디닐 및 나프틸기는 임의로 R12로 일치환 또는 독립적으로 이치환 또는 독립적으로 삼치환되며; 여기서 상기 페녹시기는 임의로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시 또는 할로겐으로 일치환 또는 독립적으로 이치환되며; 여기서 상기 [3.3.3]비시클릭 카르보시클릭 잔기는 임의로 (C1-8)알킬로 일치환 또는 독립적으로 다치환되고; p는 0 내지 3이고;
    R12는 할로겐; 트리플루오로메틸; 시아노; 니트로; (C1-6)알킬; (C1-6)알콕시; 시클로알킬; 카르복시; 아세트아미도; 히드록시; 히드록시(C1-6)알킬; 히드록시메틸; 트리플루오로메톡시; 술파모일; 카르바모일; 술폰아미도; 알킬술포닐; 페닐술포닐; 아릴; 헤테로아릴이며; 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴기는 임의로 R7로 일치환 또는 독립적으로 다치환됨};
    f) (R13)2CH(CH2)q-이거나 (상기 R13은 페닐이며; 여기서 상기 페닐기는 독립적으로 임의로 R12로 일치환 또는 독립적으로 이치환되고; q는 0 내지 3임);
    g) 화학식
    Figure 112007035963535-PAT00035
    의 기이거나 (식 중, R14 및 R15는 독립적으로 수소; (C1-8)알킬; (C1-6)알킬카르보닐; (C3-12)시클로알킬 고리; (C3-12)시클로알케닐 고리; 벤질; 벤조일; 피리딘; 피리미딘; 페닐; 페닐아미노-카르보닐; 알킬술포닐; 또는 페닐술포닐이며; 여기서 상기 시클로알킬 고리는 임의로 히드록시(C1-6)알킬로 치환되고, 상기 벤질, 벤조일, 피리딘, 피리미딘, 페닐, 페닐아미노카르보닐, 알킬술포닐 및 페닐술포닐기는 임의로 R12로 일치환 또는 독립적으로 이치환되거나; 또는 R14 및 R15는 함께 (C3-12)시클로알킬 고리를 형성하고; r은 2 내지 6임);
    h) 화학식
    Figure 112007035963535-PAT00036
    의 기이거나 (식 중, R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소; (C1-8)알킬; (C1-6)알킬카르보닐; 디-(C1-6)알킬아미노카르보닐; 벤질; 벤조일; 피리딘; 피리미딘; 페닐; 페닐아미노카르보닐; 알킬술포닐; 또는 페닐술포닐이며; 여기서 상기 벤질, 벤조일, 피리딘, 피리미딘, 페닐, 페닐아미노카르보닐, 알킬술포닐 및 페닐술포닐기는 임의로 R12로 일치환 또는 독립적으로 이치환되거나; 또는 R16 및 R17은 함께 (C3-12)시클로알킬 고리를 형성하고; s는 1 내지 6임);
    i) 화학식
    Figure 112007035963535-PAT00037
    의 기이거나 (식 중, R18 및 R19는 독립적으로 수소; (C1-8)알킬; (C1-6)알킬카르보닐; 디-(C1-6)알킬아미노카르보닐; 벤질; 벤조티아졸; 벤조일; 피리딘; 피리미딘; 페닐; 페닐아미노카르보닐; 알킬술포닐; 또는 페닐술포닐이며; 여기서 상기 벤질, 벤조일, 벤조티아졸, 피리딘, 피리미딘, 페닐, 페닐아미노카르보닐, 알킬술포닐 및 페닐술포닐기는 임의로 R12로 일치환 또는 독립적으로 이치환되거나; 또는 R18 및 R19는 N과 함께 질소 원자 함유 (N,C3-12)헤테로시클로알킬 고리를 형성하고; 각각의 t는 독립적으로 0 내지 6이고; u는 0 내지 3임);
    j) 화학식 (페닐-CH2-C(CH3)2-)의 기이거나 (식 중, 페닐기는 임의로 R12로 일치환 또는 독립적으로 다치환됨);
    k) 화학식
    Figure 112007035963535-PAT00038
    의 기이며 (식 중, R21은 수소; (C1-8)알킬; 벤질; 또는 페닐이며; 여기서 상기 벤질 및 페닐기는 임의로 R12로 고리 상에서 일치환 또는 독립적으로 이치환되고; 각각의 t는 독립적으로 0 내지 6이고; u는 0 내지 3임);
    여기서, 물결선을 함유하는 결합은 부착 지점을 나타내거나;
    (dd) R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소; 알킬; 알케닐; 알키닐; 시클로알킬; 시클로알킬알킬; 비시클로알킬; 트리시클로알킬; 알킬시클로알킬; 히드록시알킬; 히드록시알킬시클로알킬; 히드록시시클로알킬; 히드록시비시클로알킬; 히드록시트리시클로알킬; 비시클로알킬알킬; 알킬비시클로알킬; 알킬티오알킬; 아릴알킬티오알킬; 시클로알케닐; 아릴 또는 아르알킬이거나 (이들 모두는 임의로 할로겐, 알 킬, 폴리할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 폴리할로알콕시, 알콕시카르보닐, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 폴리시클로알킬, 아릴아미노, 히드록시, 히드록시알킬, 니트로, 시아노, 아미노, 치환된 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 티올, 알킬티오, 알킬카르보닐, 아실, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알키닐아미노-카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 알킬아미노카르보닐-아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술포닐, 아미노술피닐, 아미노술포닐, 알킬술피닐, 술폰아미도 또는 술포닐로 일치환 또는 독립적으로 다치환되되, 단, n이 1이고, X가 CH2이고, X 함유 고리가 포화되고, Z, R3 및 R5가 H인 경우, R4는 천연 발생 α-아미노산의 측쇄가 아니며; n이 1이고, X가 CH2이고, X 함유 고리가 포화되고, Z 및 R5가 H인 경우, R3 및 R4는 모두 메틸이 아님); 또는
    (ee) R3은 수소이고; R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 3 내지 7개의 탄소 및 1개의 질소를 갖는 4 내지 8원 헤테로시클릭 고리를 형성하며,
    여기서, R4 및 N에 연결된 탄소 이외의 헤테로시클릭 고리 탄소 원자는 화학식 -(CR22R23)m-을 가진다 (상기 m은 2 내지 6이고, R22 및 R23은 독립적으로 수소; 히드록실; 알콕시; 알킬; 알케닐; 알키닐; 시클로알킬; 할로; 아미노; 치환된 아미노; 시클로알킬알킬; 시클로알케닐; 아릴; 아릴알킬; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 시클로헤테로알킬; 시클로헤테로알킬알킬; 알킬카르보닐아미노; 아릴카르보닐아미노; 알콕시카르보닐아미노; 아릴옥시카르보닐아미노; 알콕시카르보닐; 아릴옥시카르보닐; 또는 알킬아미노카르보닐아미노이고; 임의로 헤테로시클릭 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 그에 융합된 3 내지 7원의 시클로알킬 고리를 가지되, 단, n이 1이고, X가 CH2이고, X 함유 고리가 포화되고, Z 및 R3은 H인 경우, R4 및 R5는 모두 -(CH2)2- 또는 -(CH2)3-이 아님).
  2. 제1항에 있어서,
    CRiRii가 존재하지 않고,
    R3, R4 및 R5가 상기 (cc), (dd) 및 (ee)에서 정의된 바와 같고,
    하기 화학식 II를 갖는 선형 알킬 피롤리딘 화합물.
    <화학식 II>
    Figure 112007035963535-PAT00039
  3. 제1항에 있어서,
    CRiRii가 존재하고,
    R3, R4 및 R5가 상기 (aa) 및 (bb)에서 정의된 바와 같고,
    하기 화학식 III를 갖는 선형 베타 피롤리딘 화합물.
    <화학식 III>
    Figure 112007035963535-PAT00040
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