CN103172633B - 一种化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种式I所示化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供了所述化合物的制备方法和用途。本发明提供的新化合物，能够有效抑制二肽基肽酶-IV活性，其效果比现有DPP-IV酶抑制剂Linagliptin更好，同时，该类化合物对DPP-IV的选择性更高，安全性更好，降低了DPP抑制剂的毒副作用，为治疗或/和预防与二肽基肽酶-IV酶活相关的疾病提供了新的用药选择。

Description

一种化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种化合物及其制备方法和用途，具体的，本发明涉及一种可抑制二肽基肽酶-IV活性的化合物。
背景技术
DPP-IV含有766个氨基酸，是位于细胞表面的丝氨酸蛋白酶，广泛存在于体内各组织、器官，如肾脏、肠道、肝脏、胎盘、子宫、前列腺、皮肤和毛细血管内皮细胞表面，其可溶性形式也存在于血浆和其他体液内。DPP-IV的活性部位是Asp-His-Ser阶段，可以选择性裂解氨基端含有脯氨酸和丙氨酸的肽链。而GLP-1(胰高血糖样肽-1)及其相关的胰高血糖样肽家族成员在该位置含有氨基酸，因而很容易被DPP-IV所降解而丧失生理活性。GLP-1具有促进胰岛素分泌、抑制胰血糖素释放、抑制胃空、保护并增加β细胞数量等作用，DPP-IV抑制剂通过抑制DPP-IV的活性来维持体内GLP-1水平，并延长GLP-1的半衰期而达到降血糖的效果。
DPP-IV抑制剂是新一代治疗糖尿病的药物，临床结果显示该类化合物具有良好的降糖效果，同时未发现其他糖尿病所产生的常见体重增加和低血糖等不良反应。2006年默克公司的抗糖尿病治疗药物西他列汀(Sitagliptin，商品名JanuviaTM)作为首个DPP-IV抑制剂成功上市。随后诺华公司的维格列汀(Vildagliptin，商品名Galvus)2007年也获得欧盟、美国等国的批准。百时美施贵宝公司的沙格列汀(Saxagliptin商品名Onglyza)、武田公司的阿格列汀(Alogliptin，商品名：NESINA)、勃林格殷格翰的林格列汀(Linagliptin，商品名Tradjenta)也先后上市，目前疗效较好的药物是林格列汀（Linagliptin），其结构式如下：
林格列汀。
发明内容
本发明提供了一种具有良好的二肽基肽酶-IV抑制活性的化合物，及其制备方法和用途。
本发明提供了式I所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1表示C1-8-烷基，
C3-8-链烯烃，经卤素，氨基，羟基，羧基，三氟甲基，氰基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C1-5-烷基羰基，C1-3-烷氧基羰基，C1-3-烷基胺基-羰基，C3-7-环烷基，吡咯烷基-1-基羰基，哌啶-1-基羰基，或吗啉-4-基羰基取代，
C3-8-炔基，
C1-6-烷基，经Ra取代，其中，
Ra表示卤素，氨基，羟基，羧基，三氟甲基，氰基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C1-5-烷基羰基，C1-3-烷氧基羰基，C3-7-环烷基，杂芳基，吡咯烷基-1-基羰基，哌啶-1-基羰基，吗啉-4-基羰基，N-甲基哌嗪-1-基羰基，N-乙基哌嗪-1-基羰基，
C1-6-烷基，经苯基取代，其中苯基经1-5个Rb取代，并且，
Rb独立的选自下列基团：
（1）氢
（2）未取代或被一个或多个选自下述的取代基取代的C1-10烷基：
(A)羟基
(B)氧代
(C)C1-6-烷氧基
(D)苯基-C1-6-烷氧基
(E)苯基
(F)氰基
(G)卤素
(H)-NR3R4，其中R3和R4独立选自：
(i)氢
(ii)C1-6-烷基
(iii)羟基-C1-6-烷基
(iv)苯基
(I)-NR3COR4，其中R3和R4的定义同上，
(J)-NR3COOR4，其中R3和R4的定义同上，
(K)-CONR3R4，其中R3和R4的定义同上，
(L)-COR3，其中R3的定义同上，
(M)-COOR3，其中R3的定义同上，
(N)杂环，其中该杂环选自呋喃基，噻吩基，咪唑基，嘧啶基，吡唑基，吡嗪基，恶唑基，吡啶基，哒嗪基，噻唑基，异噻唑基，三唑基，四唑基，噻二唑基，吡咯基，哌啶基，哌嗪基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并恶唑基，环氧乙烷基，
并且，其中杂环是未取代或被选自下列一个或多个取代基所取代，
(i)C1-6-烷基，未被取代的或被卤素，三氟甲基，甲氧基或苯基取代，
(ii)C1-6-烷氧基
(iii)氧代
(iv)羟基
(v)硫代
(vi)-SR3，其中R3的定义同上，
(vii)卤素
(viii)氰基
(ix)硝基
(x)苯基
(xi)三氟甲基
(xii)-(CH2)m-NR3R4，其中m为0、1、2或3，R3和R4如上定义，
(xiii)-NR3COR4，其中R3和R4的定义同上，
(xiv)-CONR3R4，其中R3和R4的定义同上，
(xv)-COOR3，其中R3的定义同上，
(xvi)-(CH2)m-OR3，其中m和R3的定义同上；
萘基-(CH2)m-基，其中m如上定义，
萘基-(CH2)m-A-(CH2)n基，其中m如上定义，并且
A表示氧原子，硫原子，胺基，羰基，氰基亚氨基甲基，羟基亚氨基甲基，C1-3-烷氧基亚胺基甲基，n表示1,2或3，
萘基-(CH2)m-B-(CH2)n基，其中m，n如上定义，并且
B表示亚甲基，经羟基，巯基，C1-3烷氧基，胺基，C1-3烷基胺基，C1-3烷基亚磺酰基，C1-3烷基磺酰基取代，
杂芳基-(CH2)m-基，其中m如上定义，
杂芳基-(CH2)m-A-(CH2)n基，其中A，m及n如上定义，
杂芳基-(CH2)m-B-(CH2)n基，其中B，m及n如上定义，
但在通式(I)中，R1不包括甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，氰基甲基，甲氧羰基甲基，苯基，苯乙基，苯基羰基甲基，被氟原子、甲基和甲氧基取代的苯基；
R2表示C1-10-烷基，
C1-6-烷基，经Rc取代，其中
Rc表示C3-6-环烷基，任选经1至3个C1-4-烷基取代，
C5-7-环烯基，任选1或2个C1-4-烷基取代，
芳基，
1至5个Rb取代的芳基，Rb如上定义，
杂芳基
1至3个Rb取代的杂芳基，Rb如上定义，
C3-8-链烯基，
C3-6-链烯基，经氟，氯，溴，或碘原子，三氟甲基，羟基，或胺基取代，
C3-8-炔基，
芳基，
芳基-C2-4-链烯基，
R3表示哌啶-1-基，其在2位，3位或4位经一个或经独立的两个胺基，甲基胺基，二甲基胺基，氰基，硝基，羟基，卤素原子，C1-3-烷基，C1-3-烷氧基取代，
3-胺基-哌啶-1-基，其中2位的氢原子与5位的氢原子一起以-CH2-CH2-桥基替代，
3-胺基-哌啶-1-基，其中2位的氢原子与6位的氢原子一起以-CH2-CH2-桥基替代，
3-胺基-哌啶-1-基，其中4位的氢原子与6位的氢原子一起以-CH2-CH2-桥基替代，
3-胺基-哌啶-1-基，其中2位和6位的亚甲基经羰基替代，
哌啶-2-基，哌啶-3-基，哌啶-4-基，
胺基，其中氮原子经Rd及Re取代，
Rd表示氢，C1-6-烷基，及
Re表示2-胺基乙基，2-(甲基胺基)乙基，或2-(二甲基胺基)乙基，2-羟基乙基，2-氰基乙基，2-硝基乙基，其中在各种情况下乙基可经一个或两个甲基，乙基，或甲胺基羰基取代，
3-胺基丙基，4-胺基丁基，
C1-4-烷基，其经2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基，2-吗啉基，3-吗啉基，
C3-7-环烷基，其经胺基，胺基甲基，或胺基乙基取代，
C3-7-环烷基-C1-4-烷基，其中环烷基经胺基，胺基甲基，或胺基乙基取代，
吗啉-1-基，
哌嗪-1-基，
[1,4]二氮杂环庚-1-基，
[1,4]二氮杂环庚-1-基，其在3位或6位经胺基取代，
吡咯-1-基，其在2位或3位经胺基，甲基胺基，或二甲基胺基取代，
氮杂环丁-1-基，其经胺基，甲基胺基，或二甲基胺基取代，
C3-7-环烷基-胺基，其中环烷基经胺基，甲基胺基，或二甲基胺基取代，
C3-7-环烷基-胺基，其中环烷基经胺基甲基或胺基乙基取代，
N-(C3-7-环烷基)-N-(C1-3-烷基)-胺基，其中环烷基经胺基，甲基胺基，或二甲基胺基取代，
N-(C3-7-环烷基)-N-(C1-3-烷基)-胺基，其中环烷基经胺基甲基或胺基乙基取代，N-(C3-7-环烷基)-N-(C1-3-烷基)-胺基，其中环烷基经羟基甲基或羟基乙基取代，C3-7-环烷基-C1-3-烷基-胺基，其中环烷基经胺基，甲基胺基，或二甲基胺基取代，
C3-7-环烷基-C1-3-烷基-胺基，其中环烷基经胺基甲基或胺基乙基取代，
C3-7-环烷基-C1-3-烷基-胺基，其中环烷基经羟甲基或羟基乙基取代。
进一步地，所述化合物中R2为2-丁炔-1-基，R3为(R)-3-氨基-哌啶-1-基，其结构如式Ia所示：
其中，所述R1为取代的C1-3烷基，该C1-3烷基的取代基选自：取代或未取代的含1-3个N、O或S的杂原子的9-12元饱和或不饱和稠杂环，取代或未取代的含1-3个N、O或S的杂原子的3-7元饱和或不饱和单环杂环，取代或未取代的C5-10芳香基，或，取代或未取代的C3-10环烷基；其中，所述取代的稠杂环、取代的单环杂环、取代的芳香基或取代的环烷基的取代基选自甲基、氰基、甲氧羰基、甲氧基、氧甲基、羧基、硝基或三氟甲基。
进一步地，所述R1为取代的甲基，该甲基的取代基选自：取代或未取代的苯并含1-2个N杂原子的5元杂环，取代或未取代的含1-2个N、O或S的杂原子的5-6元不饱和单环杂环，取代或未取代的苯基，或，取代或未取代的C3-6环烷基。
更进一步地，R1为取代的甲基，该甲基的取代基选自：取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的喹唑啉基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的环丙烷基；
所述喹啉基、喹唑啉基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、苯基或环丙烷基的取代基选自甲基、氰基、甲氧羰基、甲氧基、氧甲基、羧基、硝基或三氟甲基中的1~3个。
进一步优选地，所述化合物或其盐选自以下化合物：
(1)1,3-二[(喹啉-2-基)-甲基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤
(2)1,3-二(2-氰基苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤
(3)1,3-二[(3-甲氧基羰基)-苄基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤
(4)1,3-二[(3,5-二甲基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-甲基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤
(5)1,3-二[(2-氰基吡啶-3-基)-甲基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤
(6)1,3-二(吡啶-2-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤
(7)1,3-二[(3,4-二甲氧基-吡啶-2-基)-甲基)]-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤
(8)1,3-二(4-羟甲基-苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤
(9)1,3-二(环丙基甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤
(10)1,3-二(3-氰基苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤
(11)1,3-二(4-氰基苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤
(12)1,3-二(3-羧基苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤
(13)1,3-二[(4-甲氧羰基)-苄基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤
(14)1,3-二(4-甲基-喹唑啉-2-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤
(15)1,3-二(呋喃-2-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤
(16)1,3-二(2-甲基噻唑-5-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤
(17)1,3-二(呋喃-3-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤(18)1,3-二(噻吩-2-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤(19)1,3-二(6-氰基吡啶-2-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤
(20)1,3-二(5-氰基吡啶-2-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤
(21)1,3-二(4-氰基吡啶-2-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤
(22)1,3-二(3-氰基吡啶-2-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤
(23)1,3-二(2-羧基苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤
(24)1,3-二(4-羧基苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤
(25)1,3-二(2-硝基苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤
(26)1,3-二(2-三氟甲基苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤
(27)1,3-二(2-羟基苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤。
更进一步优选地，所述化合物为：
1,3-二[(2-氰基吡啶-3-基)-甲基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤。
本发明所述“药学上可接受的盐”包括通式I或Ia化合物与对活生物体无毒性的无机酸或有机酸形成的盐，所述的无机酸或有机酸诸如有盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、苹果酸、甲酸、马来酸、乙酸、丙二酸、双羟萘酸、1,5-萘二磺酸、环己基氨基磺酸、水杨酸、己二酸、戊二酸、香草酸、草酰乙酸、抗坏血酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等，但并不局限于这些酸。
本发明还提供了制备上述通式Ia化合物的方法，该方法包括下列步骤：
(a)式II化合物与式III化合物反应生成式IV化合物，其中R1如权利要求1中所定义，X表示离去基团；
(b)式IV化合物与式V化合物反应得到式VI化合物，Y表示氨基的保护基，式VI化合物脱去保护基得到式Ia化合物
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐，在用于制备二肽基肽酶-IV抑制剂中的用途。
其中，所述二肽基肽酶-IV抑制剂是治疗或/和预防糖尿病、非胰岛素依赖性葡萄糖、高血糖、胰岛素抗性的药物。
本发明还提供了一种二肽基肽酶-IV抑制剂，它是以上述化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
本发明提供的新化合物，能够有效抑制二肽基肽酶-IV活性，其效果比现有DPP-IV酶抑制剂Linagliptin更好，同时，该类化合物对DPP-IV的选择性更高，安全性更好，降低了DPP抑制剂的毒副作用，为治疗或/和预防与二肽基肽酶-IV酶活相关的疾病提供了新的用药选择。
具体实施方式
1HNMR光谱数据测量使用VarianMercury-600MHz核磁共振，ESI-MS使用FinniganLCQDeca质谱仪测定。试剂从阿法埃莎、梯希爱、爱斯特公司购得。
实施例1：化合物1（1,3-二[(喹啉-2-基)-甲基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤）的制备
a.中间体8-溴黄嘌呤的制备
取黄嘌呤15g，加入250mL水、7.6mL溴素，加热至100℃，溴的颜色消失即停止反应，将反应液冷却至室温，抽滤，滤饼用少量水洗涤，真空干燥，得产品18.4g；
b.中间体7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤
称取8-溴黄嘌呤2.3g溶于30mLDMF中，然后依次加入1.75mLDIPEA和0.9mL1-溴-2-丁炔，反应液加热至80℃，17h后停止反应，冷却至室温，然后向反应液中加入50mL水，析出白色固体，抽滤，滤饼用少量水洗涤，真空干燥10h，得产品2.1g；
c.中间体1,3-二[(喹啉-2-基)-甲基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黄嘌呤
将283mg的7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤溶于10mLDMF中，然后依次加入280mgK2CO3和430mg2-氯甲基喹啉盐酸盐，60℃下反应，TLC跟踪监测至原料反应完全，向反应液中加入50mL水，析出白色固体，抽滤，滤饼用少量水洗涤，真空干燥8h，得产品510mg；
d.中间体1,3-二[(喹啉-2-基)-甲基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)3-叔-丁氧羰基氨基哌啶-1-基]-黄嘌呤
将282mg1,3-二[(喹啉-2-基)-甲基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黄嘌呤溶于10mLDMF中，然后依次加入70mgK2CO3和110mg(R)-3-叔-丁氧羰基氨基哌啶，加热至80℃，TLC跟踪监测至原料反应完全，反应18h，冷却至室温，向反应液中加入50mL水，析出白色固体，抽滤，滤饼用少量水洗涤，真空干燥8h，得黄色固体320mg；
e.化合物1(1,3-二[(喹啉-2-基)-甲基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤)的制备：
将1,3-二[(喹啉-2-基)-甲基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)3-叔-丁氧羰基氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤300mg溶解在10mLDCM中，然后加入0.5mLTFA，加热至40℃下反应，TLC跟踪监测至原料反应完全，停止反应，减压浓缩，制备分离得到黄色固体210mg。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ:8.33(d,J=8.6Hz,1H),8.31(d,J=8.6Hz,1H),7.96-7.91(m,4H),7.78-7.74(m,2H),7.59-7.56(m,2H),7.48(d,J=8.6Hz,1H),7.44(d,J=8.6Hz,1H),5.45(s,2H),5.37(s,2H),4.99-4.91(m,2H),3.63-3.59(m,1H),3.58-3.54(m,1H),2.98-2.93(m,1H),2.80-2.76(m,1H),2.73-2.69(m,1H),1.84-1.82(m,1H),1.81(incompletelyresolvedt,J=2.1Hz,3H),1.76-1.71(m,1H),1.60-1.54(m,1H),1.21-1.15(m,1H).ESI-MSm/z:calc.584.2,found585.1[M+H]+
实施例2：化合物2(1,3-二(2-氰基苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤)的制备
本发明化合物2的制备参考实施例1，只是用2-氰基苄氯替换实施例1中的2-氯甲基喹啉盐酸盐，制备相应于通式（I）中R1为2-氰基苄基的黄嘌呤。
得到黄色固体。1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ:7.87(d,J=7.8Hz,1H),7.85(d,J=7.2Hz,1H),7.67-7.62(m,2H),7.50-7.45(m,2H),7.39(d,J=7.6Hz,1H),7.29(d,J=8.0Hz,1H),5.32(s,2H),5.24(s,2H),4.97-4.91(m,2H),3.66-3.62(m,1H),3.56-3.50(m,1H),3.15-3.09(m,2H),2.99-2.96(m,1H),1.93-1.89(m,1H),1.85-1.84(m,1H),1.81(brs,3H),1.68-1.61(m,1H),1.50-1.43(m,1H).ESI-MSm/z:calc.532.2,found533.2[M+H]+
实施例3：化合物3(1,3-二[(3-甲氧基羰基)-苄基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤)的制备
本发明化合物3的制备参考实施例1，只是用3-甲氧基羰基-苄氯替换实施例1中的2-氯甲基喹啉盐酸盐，制备相应于通式（I）中R1为3-甲氧基羰基苄基的黄嘌呤，得到黄色固体。1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ:8.03-7.98(m,1H),7.89-7.86(m,2H),7.84(d,J=6.8Hz,1H),7.63(d,J=7.9Hz,1H),7.57(d,J=7.7Hz,1H),7.50-7.45(m,2H),5.18(s,2H),5.10(s,2H),4.97-4.90(m,2H),3.83(s,3H),3.82(s,3H),3.68-3.65(m,1H),3.20-3.12(m,3H),2.01-1.96(m,1H),1.92-1.86(m,1H),1.80(brs,3H),1.71-1.65(m,1H),1.63-1.58(m,1H).ESI-MSm/z:calc.598.2,found599.2[M+H]+
实施例4：化合物4(1,3-二[(3,5-二甲基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-甲基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤)的制备
本发明化合物4的制备参考实施例1，只是用2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶替换实施例1中的2-氯甲基喹啉盐酸盐，制备相应于通式（I）中R1为3，5-二甲基-吡啶-2-基的黄嘌呤，得到黄色固体。1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ:8.03(s,1H),7.98(s,1H),5.12(s,2H),5.03(s,2H),4.96-4.88(m,2H),3.71(s,3H),3.70(s,3H),3.53-3.51(m,1H),3.43-3.38(m,1H),3.18-3.14(m,1H),3.07-3.02(m,1H),2.96-2.91(m,1H),2.23(s,3H),2.20(s,3H),2.13(s,6H)，1.92-1.87(m,1H),1.85-1.82(m,1H),1.79(brs,3H),1.65-1.59(m,1H),1.49-1.42(m,1H).ESI-MSm/z:calc.600.3,found623.3[M+Na]+
实施例5：化合物5(1,3-二[(2-氰基吡啶-3-基)-甲基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤)的制备
a.中间体1,3-二[(2-氰基吡啶-3-基)-甲基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黄嘌呤
将114mg的7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤溶于5mLDMF中，然后依次加入70mgK2CO3和160mg2-氰基-3-溴甲基吡啶，60℃下反应，TLC跟踪监测至原料反应完全，向反应液中加入30mL水，析出黄色固体，抽滤，滤饼用少量水洗涤，真空干燥8h，得产品216mg；
ESI-MSm/z:calc.514.1,found515.3[M+H]+
b.中间体1,3-二[(2-氰基吡啶-3-基)-甲基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)3-叔-丁氧羰基氨基哌啶-1-基]-黄嘌呤
将154mg1,3-二[(喹啉-2-基)-甲基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黄嘌呤溶于5mLDMF中，然后依次加入62mgK2CO3和65mg(R)-3-叔-丁氧羰基氨基哌啶，加热至80℃，TLC跟踪监测至原料反应完全，反应17h，冷却至室温，向反应液中加入30mL水，析出棕色固体，抽滤，滤饼用少量水洗涤，真空干燥8h，得棕色固体173mg；
ESI-MSm/z:calc.634.2,found635.8[M+H]+
c.化合物1(1,3-二[(2-氰基吡啶-3-基)-甲基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤)的制备：
将1,3-二[(2-氰基吡啶-3-基)-甲基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)3-叔-丁氧羰基氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤133mg溶解在10mLDCM中，然后加入0.5mLTFA，加热至40℃下反应，TLC跟踪监测至原料反应完全，停止反应，减压浓缩，制备分离得到黄色固体102mg。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ:8.69-8.66(m,1H),8.65-8.63(m,1H),7.92(d,J=8.0Hz,1H),7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.70-7.66(m,2H),5.33(s,2H),5.25(s,2H),4.97-4.88(m,2H),3.65-3.60(m,1H),3.50-3.48(m,1H),3.22-3.18(m,1H),3.14-3.11(m,1H),3.03-3.00(m,1H),1.94-1.91(m,1H),1.86-1.82(m,1H),1.79(brs,3H),1.66-1.60(m,1H),1.54-1.46(m,1H).ESI-MSm/z:calc.534.6,found535.2[M+H]+
实施例6：化合物6(1,3-二(吡啶-2-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤)的制备
本发明化合物6的制备参考实施例1，只是用2-氯甲基吡啶替换实施例1中的2-氯甲基喹啉盐酸盐，制备相应于通式（I）中R1为吡啶-2基-甲基的黄嘌呤，得到黄色固体。1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ:8.59(d,J=1.3Hz,1H),8.51(d,J=1.3Hz,1H),8.47(dd,J=4.6,1.0Hz,1H),8.43(dd,J=4.7,1.0Hz,1H),7.75(d,J=7.9Hz,1H),7.65(d,J=8.0Hz,1H),7.34(dd,J=7.9,4.9Hz,1H),7.30(dd,J=7.8,4.7Hz,1H),5.12(s,2H),5.04(s,2H),4.93-4.86(m,2H),3.66-3.62(m,1H),3.53-3.48(m,1H),3.21-3.15(m,1H),3.12-3.07(m,1H),3.01-2.98(m,1H),1.94-1.89(m,1H),1.86-1.80(m,1H),1.77(incompletelyresolvedt,J=1.9Hz,3H),1.68-1.60(m,1H),1.49-1.43(m,1H).ESI-MSm/z:calc.484.6,found485.2[M+H]+
实施例7：化合物7(1,3-二[(3,4-二甲氧基-吡啶-2-基)-甲基)]-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤)的制备
本发明化合物7的制备参考实施例1，只是用2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶替换实施例1中的2-氯甲基喹啉盐酸盐，制备相应于通式（I）中R1为3，4-二甲氧基吡啶-2-基的黄嘌呤，得到黄色固体。1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ:8.03(d,J=5.5Hz,1H),7.99(d,J=5.5Hz,1H),7.00(d,J=5.6Hz,1H),6.97(d,J=5.6Hz,1H),5.18(s,2H),5.11(s,2H),5.02-4.89(m,2H),3.86(s,3H),3.85(s,3H),3.81(s,3H),3.78(s,3H),3.58-3,53(m,1H),3.40-3.38(m,1H),3.21-3.18(m,1H),3.08-3.00(m,2H),1.94-1.90(m,1H),1.88-1.83(m,1H),1.79(incompletelyresolvedt,J=1.9Hz,3H),1.63-1.54(m,2H).ESI-MSm/z:calc.604.7,found605.1[M+H]+
实施例8：化合物8(1,3-二(4-羟甲基-苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤)的制备
本发明化合物8的制备参考实施例1，只是用4-羟甲基苄氯替换实施例1中的2-氯甲基喹啉盐酸盐，制备相应于通式（I）中R1为4-羟甲基苄基的黄嘌呤，得到黄色固体。1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ:7.31(d,J=8.1Hz,2H),7.25(d,J=8.1Hz,2H),7.23-7.20(m,4H),5.08(s,2H),5.02(s,2H),4.97-4.89(m,2H),4.44(s,2H),4.43(s,2H),3.73-3.67(m,1H),3.53-3.51(m,1H),3.23-3.19(m,1H),3.12-3.08(m,2H),2.00-1.94(m,1H),1.91-1.85(m,1H),1.78(incompletelyresolvedt,J=2.0Hz,3H),1.66-1.57(m,2H).ESI-MSm/z:calc.542.6,幻und543.1[M+H]+
实施例9：化合物9(1,3-二(环丙基甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤)的制备
本发明化合物9的制备参考实施例1，只是用氯甲基环丙烷替换实施例1中的2-氯甲基喹啉盐酸盐，制备相应于通式（I）中R1为环丙基甲基的黄嘌呤，得到黄色固体。1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ:4.91(s,2H),3.81(d,J=6.7Hz,2H),3.75(d,J=7.2Hz,2H),3.65-3.60(m,1H),3.50-3.47(m,1H),3.15-3.11(m,1H),3.09-3.02(m,1H),2.99-2.94(m,1H),1.96-1.90(m,1H),1.86-1.82(m,1H),1.80(incompletelyresolvedt,J=2.0Hz,3H),1.68-1.63(m,1H),1.50-1.43(m,1H),1.26-1.23(m,1H),1.19-1.13(m,1H),0.47-0.44(m,2H),0.42-0.39(m,4H),0.34-0.32(m,2H).ESI-MSm/z:calc.410.5,found411.3[M+H]+
实施例10：化合物10(1,3-二(3-氰基苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤)的制备
本发明化合物10的制备参考实施例1，只是用3-氰基苄氯替换实施例1中的2-氯甲基喹啉盐酸盐，制备相应于通式（I）中R1为3-氰基苄基的黄嘌呤，得到黄色固体。1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ:7.80(s,1H),7.75(d,J=7.5Hz,1H),7.73-7.67(m,3H),7.61(d,J=7.7Hz,1H),7.53(t,J=7.8Hz,1H),7.50(t,J=7.9Hz,1H,),5.14(s,2H),5.06(s,2H),4.99-4.89(m,2H),3.69-3.64(m,1H),3.55-3.49(m,1H),3.12-3.05(m,2H),3.00-2.94(m,1H),1.95-1.89(m,1H),1.87-1.83(m,1H),1.78(brs,3H),1.66-1.61(m,1H),1.50-1.43(m,1H).ESI-MSm/z:calc.532.6,found533.3[M+H]+
实施例11：化合物11(1,3-二(4-氰基苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤)的制备
本发明化合物11的制备参考实施例1，只是用4-氰基基苄氯替换实施例1中的2-氯甲基喹啉盐酸盐，制备相应于通式（I）中R1为4-氰基苄基的黄嘌呤，得到黄色固体。1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ:7.78(d,J=8.2Hz,2H),7.76(d,J=8.2Hz,2H),7.50(d,J=8.1Hz,2H),7.42(d,J=8.1Hz,2H),5.17(s,2H),5.09(s,2H),4.87-4.83(m,2H),3.67-3.62(m,1H),3.57-3.51(m,1H),3.20-3.12(m,1H),3.04-2.97(m,1H),2.02-1.95(m,1H),1.92-1.85(m,1H),1.78(brs,3H),1.65-1.61(m,1H),1.45-1.40(m,1H).ESI-MSm/z:calc.532.6,found556.0[M+Na]+
实施例12：化合物12(1,3-二(3-羧基苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤)的制备
本发明化合物12的制备参考实施例1，只是用3-氯甲基苯甲酸替换实施例1中的2-氯甲基喹啉盐酸盐，制备相应于通式（I）中R1为3-羧基苄基的黄嘌呤，得到黄色固体。1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ:12.94(brs,2H),7.99(s,1H),7.84-7.81(m,2H),7.8-7.76(m,1H),7.61-7.59(m,1H),7.48-7.43(m,2H),7.40-7.35(m,1H),5.16(s,2H),5.06(s,2H),4.97-4.87(m,2H),3.67-3.65(m,1H),3.52-3.49(m,1H),3.13-3.11(m,1H),3.05-2.99(m,1H),1.95-1.90(m,1H),1.87-1.81(m,1H),1.76(brs,3H),1.68-1.60(m,1H),1.54-1.45(m,1H).ESI-MSm/z:calc.570.7,found571.5[M+H]+
实施例13：化合物13(1,3-二[(4-甲氧羰基)-苄基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤)的制备
本发明化合物13的制备参考实施例1，只是用4-氯甲基苯甲酸甲酯替换实施例1中的2-氯甲基喹啉盐酸盐，制备相应于通式（I）中R1为4-甲氧羰基苄基的黄嘌呤，得到黄色固体。1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ:7.90(d,J=8.2Hz,2H),7.87(d,J=8.2Hz,2H),7.45(d,J=8.1Hz,2H),7.37(d,J=8.1Hz,2H),5.17(s,2H),5.09(s,2H),4.97-4.87(m,2H),3.82(s,6H),3.64-3.60(m,1H),3.52-3.48(m,1H),3.16-3.11(m,1H),3.10-3.06(m,1H),2.97-2.94(m,1H),1.94-1.88(m,1H),1.84-1.80(m,1H),1.78(brs,3H),1.65-1.58(m,1H),1.46-1.40(m,1H).ESI-MSm/z:calc.597.7,found599.1[M+H]+
实施例14：化合物14(1,3-二(4-甲基-喹唑啉-2-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤)的制备
本发明化合物14的制备参考实施例1，只是用2-氯甲基4-甲基喹唑啉替换实施例1中的2-氯甲基喹啉盐酸盐，制备相应于通式（I）中R1为4-甲基-喹唑啉-2-基的黄嘌呤，得到黄色固体。1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ:8.24(d,J=8.1Hz,2H),7.92-7.89(m,2H),7.86(d,J=8.2Hz,2H),7.67-7.64(m,2H),5.41(s,2H),5.39(s,2H),4.94-4.90(m,2H),3.62-3.56(m,1H),3.52-3.46(m,2H),2.94-2.90(m,1H),2.86(s,6H),2.80-2.76(m,1H),1.78(incompletelyresolvedt,J=2.0Hz,3H),1.75-1.71(m,2H),1.61-1.55(m,1H).ESI-MSm/z:calc.613.7,found615.4[M+H]+
实施例15：化合物15(1,3-二(呋喃-2-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤)的制备
本发明化合物15的制备参考实施例1，只是用2-氯甲基呋喃换实施例1中的2-氯甲基喹啉盐酸盐，制备相应于通式（I）中R1为呋喃-2-基-甲基的黄嘌呤，得到黄色固体。1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ:7.54(brs,1H),7.50(brs,1H),6.38(brs,1H),6.35-6.34(m,2H),6.22(d,J=2.8Hz,1H),5.08(s,2H),5.01(s,2H),4.93-4.86(m,2H),3.66-3.62(m,1H),3.53-3.49(m,1H),3.09-3.05(m,2H),2.97-2.93(m,1H),1.94-1.90(m,1H),1.85-1.80(m,1H),1.78(brs,3H),1.67-1.58(m,1H),1.47-1.40(m,1H).ESI-MSm/z:calc.462.5,found485.1[M+Na]+
实施例16：化合物16(1,3-二(2-甲基噻唑-5-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤)的制备
本发明化合物16的制备参考实施例1，只是用4-氯甲基-2-甲基噻唑替换实施例1中的2-氯甲基喹啉盐酸盐，制备相应于通式（I）中R1为2-甲基噻唑-5-基-甲基的黄嘌呤，得到黄色固体。1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ:7.20(s,1H),7.08(s,1H),5.14(s,2H),5.07(s,2H),4.98-4.89(m,2H),3.65-3.60(m,1H),3.47-3.43(m,1H),3.14-3.05(m,2H),2.59(s,3H),2.58(s,3H),1.98-1.92(m,1H),1.90-1.83(m,1H),1.79(incompletelyresolvedt,J=2.1Hz,3H),1.68-1.62(m,1H),1.61-1.55(m,1H).ESI-MSm/z:calc.524.7,found525.4[M+H]+
实施例17：化合物17(1,3-二(呋喃-3-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤)的制备
本发明化合物17的制备参考实施例1，只是用3-氯甲基呋喃替换实施例1中的2-氯甲基喹啉盐酸盐，制备相应于通式（I）中R1为呋喃-3-基-甲基的黄嘌呤，得到黄色固体。ESI-MSm/z:calc.462.5,found485.9[M+Na]+
实施例18：化合物18(1,3-二(噻吩-2-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤)的制备
本发明化合物18的制备参考实施例1，只是用2-氯甲基噻吩替换实施例1中的2-氯甲基喹啉盐酸盐，制备相应于通式（I）中R1为噻唑-2-基-甲基的黄嘌呤，得到黄色固体。ESI-MSm/z:calc.494.6,found517.2[M+Na]+
实施例19：化合物19(1,3-二(2-氰基吡啶-6-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤)的制备
本发明化合物19的制备参考实施例1，只是用2-氰基-6-氯甲基吡啶替换实施例1中的2-氯甲基喹啉盐酸盐，制备相应于通式（I）中R1为2-氰基-吡啶-6-基-甲基的黄嘌呤，得到黄色固体。ESI-MSm/z:calc.534.6,found535.2[M+H]+
实施例20：化合物20(1,3-二(3-氰基吡啶-6-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤)的制备
本发明化合物20的制备参考实施例1，只是用3-氰基-6-氯甲基吡啶替换实施例1中的2-氯甲基喹啉盐酸盐，制备相应于通式（I）中R1为3-氰基吡啶-6-基-甲基的黄嘌呤，得到黄色固体。ESI-MSm/z:calc.534.6,found535.4[M+H]+
实施例21：化合物21(1,3-二(4-氰基吡啶-2-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤)的制备
本发明化合物21的制备参考实施例1，只是用2-氯甲基-4-氰基吡啶替换实施例1中的2-氯甲基喹啉盐酸盐，制备相应于通式（I）中R1为4-氰基吡啶-2-基-甲基的黄嘌呤，得到黄色固体。ESI-MSm/z:calc.534.6,found535.2[M+H]+
实施例22：化合物22(1,3-二(3-氰基吡啶-2-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤)的制备
本发明化合物22的制备参考实施例1，只是用2-氯甲基-3-氰基吡啶替换实施例1中的2-氯甲基喹啉盐酸盐，制备相应于通式（I）中R1为3-氰基吡啶-2-基-甲基的黄嘌呤，得到黄色固体。ESI-MSm/z:calc.534.6,found535.5[M+H]+
实施例23：化合物23(1,3-二(2-羧基苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤)的制备
本发明化合物23的制备参考实施例1，只是用2-氯甲基苯甲酸替换实施例1中的2-氯甲基喹啉盐酸盐，制备相应于通式（I）中R1为2-羧基苄基的黄嘌呤，得到黄色固体。ESI-MSm/z:calc.570.6,found593.2[M+Na]+
实施例24：化合物24(1,3-二(4-羧基苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤)的制备
本发明化合物24的制备参考实施例1，只是用4-氯甲基苯甲酸替换实施例1中的2-氯甲基喹啉盐酸盐，制备相应于通式（I）中R1为4-羧基苄基的黄嘌呤，得到黄色固体。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.80(brs,1H),7.74(d,J=7.5Hz,1H),7.73-7.67(m,3H),7.62(d,J=7.7Hz,1H),7.56-7.50(m,2H),5.15(s,2H),5.08(s,2H),4.99-4.89(m,2H),3.69-3.64(m,1H),3.55-3.49(m,1H),3.12-3.05(m,2H),3.00-2.94(m,1H),1.95-1.89(m,1H),1.87-1.83(m,1H),1.80(brs,3H),1.66-1.61(m,1H),1.50-1.43(m,1H);ESI-MSm/z:calc.570.6,found593.5[M+Na]+
实施例25：化合物25(1,3-二(2-硝基苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤)的制备
本发明化合物25的制备参考实施例1，只是用1-氯甲基-2-硝基苯替换实施例1中的2-氯甲基喹啉盐酸盐，制备相应于通式（I）中R1为2-硝基苄基的黄嘌呤，得到黄色固体。ESI-MSm/z:calc.572.6,found573.7[M+H]+
实施例26：化合物26(1,3-二(2-三氟甲基苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤)的制备
本发明化合物26的制备参考实施例1，只是用1-氯甲基-2-三氟甲基苯替换实施例1中的2-氯甲基喹啉盐酸盐，制备相应于通式（I）中R1为2-三氟甲基苄基的黄嘌呤，得到黄色固体。ESI-MSm/z:calc.618.6,found619.1[M+H]+
实施例27：化合物27(1,3-二(2-羟基苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤)的制备
本发明化合物27的制备参考实施例1，只是用2-氯甲基苯酚替换实施例1中的2-氯甲基喹啉盐酸盐，制备相应于通式（I）中R1为2-羟基苄基的黄嘌呤，得到黄色固体。ESI-MSm/z:calc.514.6,found537.3[M+Na]+
以下通过药效试验进一步说明本发明的有益效果。
试验例1本发明化合物对DPP-IV酶抑制活性的体外检测试验：
反应体系中加入适量DPP-IV酶(SIGMA)、3倍浓度梯度稀释的样品盒HEPES缓冲液(25mMHEPES，140mMNaCl,1%BSA,80mMMgCl2)，同时设立空白对照(不含酶和样品)、阴性对照(不含样品)和阳性对照(阳性对照物为Linagliptin)，室温反应10min，加入底物Gly-Pro-7-amido-4-methylcoumarin(SIGMA)，室温避光反应30min，检测荧光，激发波长355nm，发射波长460nm。
根据荧光测量值计算抑制率，抑制率=[1-(样品-空白)/(阴性-空白)]*100%，应用Xlfit软件中的4ParameteriLogisticModel计算IC50。试验结果见表1所示。
表1：化合物DPP-IV体外活性测定结果
化合物编号 DPP-IV活性IC50(nM)
5 0.09
7 0.11
10 0.14
13 0.12
14 0.13
16 0.14
24 0.11
林格列汀 0.20
通过本发明化合物对DPP-IV酶抑制活性的体外检测试验可知，与阳性对照药物林格列汀相比，本发明化合物抑制DPP-IV酶活性的作用均比阳性对照好。
试验例2：本发明化合物对DPP-8和DPP-9的选择性
DPP-8、DPP-9是DPP家族的其他成员，研究发现，在抑制DPP-8、DPP-9酶活时，将引起休眠T细胞死亡，肠胃毒性及机体免疫功能等一系列毒副作用，因此，目前对DPP-4（即DPP-IV）酶抑制剂的开发中，要求提高抑制剂对DPP-4的选择性，同时降低对DPP其他家族的选择性，从而降低抑制剂的毒副作用。一般药物对DPP-4的选择性是DPP-8或DPP-9的1000倍以上。
本发明通过如下试验来测定本发明化合物对DPP的选择性。
试验方法如下：
200μL反应体系中含DPP-8（Sigma）、50mM磷酸钠缓冲液（含NaH2PO4、Na2HPO4、0.1%BSA）和样品，同时设立空白对照（不含酶和样品）和阴性对照（不含样品），37℃反应15min，加入二肽基肽酶底物Ala-Pro-AFC，37℃室温反应15min，测定荧光强度F，激发波长400nm，发射波长505nm。根据荧光强度F值计算抑制率，抑制率=[1-（F样品-F空白）/（F阴性-F空白）]×100。初筛时每个样品单浓度设双复孔，抑制率大于50%的样品进行假阳性排除实验,确证为阳性的测定IC50值，测定时每个样品梯度稀释六个浓度，每个浓度设双复孔。根据抑制率，应用Xlfit软件中的4ParameterLogisticModel计算IC50。化合物对DPP-IV的抑制剂活性与对DPP-8和DPP-9的抑制活性的比值即为选择性（单位：倍），试验结果见表2所示。
表2：化合物对酶DPP-8和DPP-9选择性测定结果
表2数据中，倍数越高，表明化合物对DPP-IV的选择性更好，与DPP-8或DPP-9的选择性差异越大。
通过本发明化合物对DPP酶的体外检测试验可知，与阳性对照药物林格列汀相比，本发明化合物对DPP-IV的选择性更高，这就表明，本发明化合物除具有良好的DPP-IV抑制活性外，对DPP家族其他成员的酶活抑制作用更低，安全性更高，可以有效避免DPP抑制剂带来的毒副作用。

Claims (10)

1.式Ia所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1为取代的甲基，该甲基的取代基选自：取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的喹唑啉基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的环丙烷基；
所述喹啉基、喹唑啉基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、苯基或环丙烷基的取代基选自甲基、氰基、甲氧羰基、甲氧基、羟甲基、羧基、硝基或三氟甲基中的1～3个。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物或其盐选自以下化合物：
1,3-二[(喹啉-2-基)-甲基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、
1,3-二(2-氰基苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、
1,3-二[(3-甲氧基羰基)-苄基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、
1,3-二[(3,5-二甲基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-甲基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、
1,3-二(吡啶-2-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、
1,3-二(4-羟甲基-苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、
1,3-二(环丙基甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、
1,3-二(4-氰基苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、
1,3-二(3-羧基苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、
1,3-二(呋喃-2-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、
1,3-二(呋喃-3-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、1,3-二(噻吩-2-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、
1,3-二(6-氰基吡啶-2-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、
1,3-二(5-氰基吡啶-2-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、
1,3-二(4-氰基吡啶-2-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、
1,3-二(3-氰基吡啶-2-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、
1,3-二(2-羧基苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、
1,3-二(2-硝基苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤或
1,3-二(2-三氟甲基苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述化合物为：
1,3-二[(2-氰基吡啶-3-基)-甲基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、
1,3-二(4-羧基苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述化合物为：
1,3-二[(3,4-二甲氧基-吡啶-2-基)-甲基)]-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、
1,3-二(3-氰基苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、
1,3-二[(4-甲氧羰基)-苄基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤，
或1,3-二(4-甲基-喹唑啉-2-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述化合物为：
1,3-二(2-甲基噻唑-5-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤。
6.一种化合物，其特征在于：它是1,3-二(2-羟基苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤。
7.制备如权利要求1中所述式Ia化合物的方法，该方法包括下列步骤：
(a)式II化合物与式III化合物反应生成式IV化合物，其中R1如权利要求1中所定义，X表示离去基团；
(b)式IV化合物与式V化合物反应得到式VI化合物，Y表示氨基的保护基，式VI化合物脱去保护基得到式Ia化合物
8.权利要求1-6任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐在用于制备二肽基肽酶-IV抑制剂中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述二肽基肽酶-IV抑制剂是治疗或/和预防糖尿病、高血糖、胰岛素抗性的药物。
10.一种二肽基肽酶-IV抑制剂，其特征在于：它是以权利要求1-3任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
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