JP2023502662A - Ａｌｋ５阻害剤としての置換１，５－ナフチリジンまたはキノリン - Google Patents

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スティーブン ディー．イー． サリバン，
ポール アレグレッティ，
マンディー ルー，
ジェニファー コザック，
チェン ジャオ，
エリック フェンスター，
アダム ディー． ヒューズ，
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セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー
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Abstract

本開示は、アクチビン受容体様キナーゼ５（ＡＬＫ５）の阻害剤を提供する。ＡＬＫ５の活性をモジュレートするための方法、およびＡＬＫ５により媒介される障害の処置の方法も、開示される。本開示の化合物は、限定されるものではないが、肺線維症、肝線維症、腎糸球体硬化症およびがんを含む他の疾患を処置するために使用することができる。本開示の化合物は、吸入、経口、静脈内、皮下または局所により送達されるかどうかに関わらず、単独治療として、または他の治療と共投与することができる。

Description

相互参照
本出願は、その各々の全体が本明細書において参照により組み込まれる、２０１９年１１月２２日付で提出された米国仮特許出願第６２／９３９，１８６号；２０２０年６月５日付で提出された米国仮特許出願第６３／０３５，１００号；および２０２０年１０月３０日付で提出された米国仮特許出願第６３／１９８，６３７号の利益を主張する。
背景
ヒト線維性疾患、例えば全身性硬化症（ＳＳｃ）、強皮症移植片対宿主病（sclerodermatous graft vs. host disease）、腎性全身性線維症（nephrogenic system fibrosis）および放射線誘導性線維症、ならびに心臓、肺、皮膚、肝臓、膀胱および腎線維症は、主要な健康問題を構成する。これらの疾患は、主に暴走する線維症の病因の機構が複雑、異種であり、解読が困難であるため、多くの場合、臓器機能不全へと進行し、利用可能な処置がないために最終的に臓器不全となり死亡する。活性化した筋線維芽細胞は、正常組織を非機能性の線維化組織へと置き換える原因であり得る。したがって、筋線維芽細胞中の線維症を進行させる反応を刺激する原因となるシグナル伝達経路は、線維性疾患を処置するための治療の開発のための標的としての潜在性を有する。
正常組織修復は、恒常性調節機構を通した線維化反応に関与する。しかし、非制御性の線維症は、時間とともに硬化する、間質空間中の細胞外基質（ＥＣＭ）巨大分子の過剰な沈着をもたらすことがある。限定されるものではないが、トランスフォーミング増殖因子－β（ＴＧＦ－β）および骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）シグナル伝達経路を含む、筋線維芽細胞活性化に至る分子経路に沿った多くの部位が存在する。本開示において重要なものは、トランスフォーミング増殖因子－β（ＴＧＦ－β）、ＴＧＦ－β受容体Ｉ（ＴＧＦ－βＲＩ）およびＴＧＦ－β受容体ＩＩ（ＴＧＦ－βＲＩＩ）に関与する経路である。
ＴＧＦ－βシグナル伝達は、典型的には、ＴＧＦ－βリガンドのＴＧＦ－βＲＩＩへの結合により開始される。これは次に、アクチビン受容体様キナーゼ５（ＡＬＫ５）としても公知のＴＧＦ－βＲＩをリクルートおよびリン酸化することがある。リン酸化されると、ＡＬＫ５は、典型的には活性な立体配置となり、Ｓｍａｄ２またはＳｍａｄ３と自由に会合し、リン酸化する。リン酸化されると、Ｓｍａｄ２および３タンパク質は、次に核膜を通って移行し、例えばコラーゲンの産生を含むＳｍａｄ媒介性遺伝子発現をモジュレートすることが可能な、Ｓｍａｄ４とのヘテロ二量体複合体を形成することがある。Ｓｍａｄタンパク質は、転写の細胞内調節因子であり、したがって、とりわけ上皮および造血細胞の細胞周期停止、間葉系細胞の増殖および分化の制御、創傷治癒、細胞外基質産生、免疫抑制ならびに発癌に関与するＴＧＦ－β調節遺伝子のモジュレーターとして働くことがある。
ＡＬＫ５は、線維化過程におけるアクチビン様キナーゼ（ＡＬＫ）のうち最も関連性があると考えられている（Rosenbloom, et al., Fibrosis: Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology, 2017, Vol. 1627, Chapter 1, pp. 1-21）。いくつかの小分子が、様々な治療適応について、大抵は腫瘍学に関して、ＡＬＫ５の活性を阻害するために開発されている（Yingling, et al., Nature Reviews: Drug Discovery, December 2004, Vol. 3, pp. 1011-1022を参照されたい）。
Rosenbloom, et al., Fibrosis: Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology, 2017, Vol. 1627, Chapter 1, pp. 1-21 Yingling, et al., Nature Reviews: Drug Discovery, December 2004, Vol. 3, pp. 1011-1022
発明の概要
今日までに開発されたＡＬＫ５阻害剤の主要な問題のうちの１つは、前臨床安全性試験において、これらの分子が、経口投与からの著しい全身曝露に起因して心室または心臓のリモデリングと関連しているということである。上記の観点から、ＡＬＫ５を標的とする小分子についての、ならびに、有害な副作用を制限しながらの、様々な疾患、例えばがんおよび線維症の処置におけるそのような化合物の使用についての必要性が存在する。本開示は、これらのおよび他の関連する利点を提供する。本開示の１つの目的は、処置中のＡＬＫ５阻害の意図されず所望されない全身のいかなる副作用にも対処するために、強力なＡＬＫ５阻害剤を、全身曝露を最小限としながら局所に送達することである。したがって、一部の態様では、本開示は、特発性肺線維症の処置のための、吸入、長時間作用型および肺選択的ＡＬＫ５阻害剤を提供する。本開示の化合物は、限定されるものではないが、肺線維症、肝線維症、腎糸球体硬化症およびがんを含む他の疾患を処置するために使用することができる。本開示の化合物は、吸入、経口、静脈内、皮下または局所により送達されるかどうかに関わらず、単独治療として、または他の治療と共投与することができる。
ある特定の態様では、本開示は、式（Ｉ）
Figure 2023502662000001
 の化合物またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｗは、ＣＨおよびＮから選択され；
ＸおよびＹは、ＣおよびＮから各々独立して選択され；
ａは０～３の整数であり；
Ｒ１は、各出現で、Ｒ１０から独立して選択され；
Ｌ１は、存在しないか；その各々が１つまたは複数のＲ１０で必要に応じて置換されている、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ２～６アルケニレン、Ｃ２～６アルキニレン、Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環から選択され；
Ｌ２は、存在しないか、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｃ（ＮＲ１１）－、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（ＮＲ１１）－、－Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＯＳ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＯＳ（Ｏ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）－、および－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－から選択され；
Ｒ２は、各出現で、Ｒ１０から独立して選択され；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して、存在しないか、またはＲ１１から選択され；
Ｒ１０は、各出現で、
ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１２）；
その各々が、各出現で、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１２）、Ｃ３～１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択される１個または複数の置換基で独立して必要に応じて置換されている、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ２～１０アルケニルおよびＣ２～１０アルキニル；ならびに
Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環
から独立して選択され、
Ｒ１０中の各Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環は、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１２）、Ｒ１２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、およびＣ２～６アルキニルから選択される１個または複数の置換基で独立して必要に応じて置換されており；
Ｒ１１は、各出現で、
水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４；
その各々が、各出現で、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１２）、Ｃ３～１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択される１個または複数の置換基で独立して必要に応じて置換されている、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルおよびＣ２～６アルキニル；ならびに
Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環
から独立して選択され、
Ｒ１１中の各Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環は、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１２）、Ｒ１２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、およびＣ２～６アルキニルから選択される１個または複数の置換基で独立して必要に応じて置換されており；
Ｒ１２は、各出現で、水素；ならびにその各々がハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）３、Ｃ３～１２炭素環、または３～６員の複素環により必要に応じて置換されている、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、１～６員のヘテロアルキル、Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環から独立して選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ１２で必要に応じて置換されている複素環を形成する）
を提供する。
式（Ｉ）の化合物について、ＷはＮであってもよい。一部の実施形態では、ＷはＣＨである。一部の実施形態では、ＸはＣであり、ＹはＮであり、必要に応じて、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は存在しない。一部の実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＣであり、必要に応じて、Ｒ３は存在せず、Ｒ４およびＲ５は各々水素である。一部の実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＮであり、必要に応じて、Ｒ３およびＲ４は各々存在せず、Ｒ５は水素である。一部の実施形態では、ａは１または２である。
ある特定の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ａ）
Figure 2023502662000002
 の化合物である。
ある特定の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｂ）
Figure 2023502662000003
 の化合物である。
ある特定の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｃ）
Figure 2023502662000004
 の化合物である。
式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）または（Ｉ－Ｃ）の化合物について、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１～４アルキルおよびＣ１～４ハロアルキルから選択されてもよく、例えばＲ１はＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｌ１は、存在しないか、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環から選択され、例えばＬ１は、３～１０員のヘテロシクロアルキレン、５～１０員のヘテロアリーレンおよびＣ６～１０アリーレンから選択される。一部の実施形態では、Ｌ１はＣ１～６アルキレンである。一部の実施形態では、Ｌ１は存在しない。一部の実施形態では、Ｌ２は、存在しないか、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－および－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－から選択され、例えばＬ２は、存在しないか、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－および－ＮＨＣ（Ｏ）－から選択される。一部の実施形態では、Ｌ２は－ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｌ２は存在しない。
式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）または（Ｉ－Ｃ）の化合物について、Ｒ２は、
ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２；
ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環から選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換されているＣ１～１０アルキル；ならびに
Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環
から選択されてもよく、
Ｒ２中の各Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、＝Ｏ、Ｒ１２、Ｃ１～６アルキルおよびＣ１～６ハロアルキルから選択される１個または複数の置換基で独立して必要に応じて置換されている。
式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）または（Ｉ－Ｃ）の化合物について、Ｒ２は、
－ＣＮ、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２；
ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環から選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換されているＣ１～１０アルキル；ならびに
Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環
から選択されてもよく、
Ｒ２中の各Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環は、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、＝Ｏ、Ｒ１２、Ｃ１～６アルキルおよびＣ１～６ハロアルキルから選択される１個または複数の置換基で独立して必要に応じて置換されている。
式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）または（Ｉ－Ｃ）の化合物について、Ｒ１２は、各出現で、水素、ならびにハロゲン、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、および－ＯＣＨ３から選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換されているＣ１～６アルキルから独立して選択されてもよい。
式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）または（Ｉ－Ｃ）の化合物について、Ｒ２は、その各々が－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、および－ＣＨ３から選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換されている、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルケン、３～６員のヘテロシクロアルキル、および５～６員のヘテロアリールから選択されてもよい。一部の実施形態では、Ｒ２は、その各々が－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、および－ＣＨ３から選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換されている、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルケン、３～６員のヘテロシクロアルキルまたは５～６員のヘテロアリールで置換されているＣ１～３アルキルである。
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）または（Ｉ－Ｃ）の化合物について、Ｌ１は、存在しないか、Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環から選択され；
Ｌ２は存在せず；
Ｒ２は、
－ＣＮ、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２；
ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環から選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換されているＣ１～１０アルキル；ならびに
Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環
から選択され、
Ｒ２中の各Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環は、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、＝Ｏ、Ｒ１２、Ｃ１～６アルキルおよびＣ１～６ハロアルキルから選択される１個または複数の置換基で独立して必要に応じて置換されている。
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）または（Ｉ－Ｃ）の化合物について、Ｌ１は存在しないことから選択され；
Ｌ２は、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－および－ＮＨＣ（Ｏ）－から選択され；
Ｒ２は、
－ＣＮ、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２；
ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環から選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換されているＣ１～１０アルキル；ならびに
Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環
から選択され、
Ｒ２中の各Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環は、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、＝Ｏ、Ｒ１２、Ｃ１～６アルキルおよびＣ１～６ハロアルキルから選択される１個または複数の置換基で独立して必要に応じて置換されている。
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）または（Ｉ－Ｃ）の化合物について、Ｒ１はＣＨ３であり；
Ｌ１は、存在しないか、Ｃ３～６炭素環および３～６員の複素環から選択され；
Ｌ２は、存在しないこと、および－ＮＨ－から選択され；
Ｒ２は、
－ＮＨ２；
Ｃ３～６炭素環および３～６員の複素環から選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換されているＣ１～６アルキル；ならびに
Ｃ３～６炭素環および３～６員の複素環
から選択され、
Ｒ２中の各Ｃ３～６炭素環および３～６員の複素環は、－Ｎ（Ｒ１２）２、＝Ｏ、Ｒ１２、およびＣ１～６アルキルから選択される１個または複数の置換基で独立して必要に応じて置換されており；
Ｒ１２は、各出現で、水素、ならびにハロゲン、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、および－ＮＨＣＨ２ＣＨ３により必要に応じて置換されているＣ１～６アルキルから独立して選択される。
ある特定の態様では、本開示は、本明細書において開示されている化合物の実質的に純粋な立体異性体を提供する。立体異性体は、少なくとも９０％鏡像異性体過剰で提供され得る。
ある特定の態様では、本開示は、表１から選択される化合物を提供する。
ある特定の態様では、本開示は、本明細書において開示されている化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、吸入のために製剤化されてもよい。
ある特定の態様では、本開示は、ＡＬＫ５を阻害する方法であって、ＡＬＫ５を有効量の本明細書において開示されている化合物と接触させるステップを含む、方法を提供する。ある特定の態様では、本開示は、対象におけるＡＬＫ５媒介性疾患または状態を処置する方法であって、対象に、治療有効量の本明細書において開示されている化合物を投与するステップを含む、方法を提供する。対象の方法のいずれかの実践において、疾患または状態は、線維症、脱毛症およびがんから選択されてもよい。一部の実施形態では、疾患または状態は、線維症である。一部の実施形態では、本開示は、線維症を処置する方法であって、患者に、治療有効量の本明細書において開示されている化合物を投与するステップを含む、方法を提供する。線維症は、全身性硬化症、腎性全身性線維症、臓器特異的線維症、がんに関連する線維症、嚢胞性線維症、および自己免疫疾患に関連する線維症から選択されてもよい。必要に応じて、臓器特異的線維症は、心臓線維症、腎線維症、肺線維症、肝線維症、門脈線維症、皮膚線維症、膀胱線維症、腸線維症、腹膜線維症、骨髄線維症、口腔粘膜下線維症および網膜線維症から選択される。一部の実施形態では、臓器特異的線維症は腸線維症である。必要に応じて、肺線維症は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、家族性肺線維症（ｆａｍｉｌｉａｌ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）（ＦＰＦ）、間質性肺線維症、喘息に関連する線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に関連する線維症、シリカ誘導性線維症、アスベスト誘導性線維症および化学療法誘導性肺線維症から選択される。必要に応じて、肺線維症は特発性肺線維症（ＩＰＦ）である。一部の実施形態では、肺線維症は、ウイルス感染により誘導された。
対象の方法のいずれかの実践において、疾患または状態はがんであってもよく、必要に応じて、がんは、乳がん、結腸がん、前立腺がん、肺がん、肝細胞癌、膠芽腫、黒色腫および膵臓がんから選択される。一部の実施形態では、がんは、肺がん、必要に応じて非小細胞肺がんである。対象の開示の方法は、第２の治療剤を投与するステップをさらに含んでもよい。必要に応じて、第２の治療剤は、免疫療法剤、例えばＰＤ－１阻害剤またはＣＴＬＡ－４阻害剤である。一部の実施形態では、免疫療法剤は、ペムブロリズマブおよびデュルバルマブから選択される。本開示の方法は、有効量の放射線を施すステップをさらに含んでもよい。対象の方法のいずれかの実践において、本明細書において開示されている化合物または塩は、吸入により投与することができる。
ある特定の態様では、本開示は、線維症の処置における使用のための、本明細書において開示されている化合物を提供する。ある特定の態様では、本開示は、線維症の処置のための医薬の製造のための、本明細書において開示されている化合物の使用を提供する。
参照による組込み
本明細書において言及されるすべての刊行物および特許出願は、各個別の刊行物または特許出願が具体的にかつ個別に参照により組み込まれることを示すのと同程度に本明細書に参照により組み込まれる。
詳細な説明
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。
化学構造は、本明細書において、ＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェア（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）に実装されているようなＩＵＰＡＣの慣習により命名される。
本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、単数形「１つの」（「ａ」、「ａｎ」）および「その」（「ｔｈｅ」）は、別途文脈が明確に指示していない限り、複数の参照を含む。
「Ｃｘ～ｙ」または「Ｃｘ～Ｃｙ」という用語は、化学部分、例えばアルキル、アルケニルまたはアルキニルと併せて使用される場合、ｘ～ｙ個の炭素を鎖中に含有する基を含むことを意味する。例えば、「Ｃｘ～ｙアルキル」という用語は、ｘ～ｙ個の炭素を鎖中に含有する直鎖アルキルおよび分枝鎖アルキル基を含む、置換または非置換の飽和炭化水素基を指す。
「アルキル」は、直鎖および分枝鎖アルキル基を含む、置換または非置換の飽和炭化水素基を指す。アルキル基は、１～１２個の炭素原子（例えばＣ１～１２アルキル）、例えば１～８個の炭素原子（Ｃ１～８アルキル）または１～６個の炭素原子（Ｃ１～６アルキル）を含有してもよい。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、セプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。アルキル基は、単結合により分子の残部に結合する。本明細書において具体的に別途記載のない限り、アルキル基は、１個または複数の置換基、例えば本明細書において記載されている置換基により、必要に応じて置換されている。
「ハロアルキル」は、１つまたは複数のハロゲンにより置換されているアルキル基を指す。例示的なハロアルキル基としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル、および１，２－ジブロモエチルが挙げられる。
「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含有する、直鎖および分枝鎖アルケニル基を含む、置換または非置換の炭化水素基を指す。アルケニル基は、２～１２個の炭素原子（例えばＣ２～１２アルケニル）、例えば２～８個の炭素原子（Ｃ２～８アルケニル）または２～６個の炭素原子（Ｃ２～６アルケニル）を含有してもよい。例示的なアルケニル基としては、エテニル（すなわち、ビニル）、プロパ－１－エニル、ブタ－１－エニル、ペンタ－１－エニル、ペンタ－１，４－ジエニル等が挙げられる。本明細書において具体的に別途記載のない限り、アルケニル基は、１個または複数の置換基、例えば本明細書において記載されている置換基により、必要に応じて置換されている。
「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含有する、直鎖および分枝鎖アルキニル基を含む、置換または非置換の炭化水素基を指す。アルキニル基は、２～１２個の炭素原子（例えばＣ２～１２アルキニル）、例えば２～８個の炭素原子（Ｃ２～８アルキニル）または２～６個の炭素原子（Ｃ２～６アルキニル）を含有してもよい。例示的なアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等が挙げられる。本明細書において具体的に別途記載のない限り、アルキニル基は、１個または複数の置換基、例えば本明細書において記載されている置換基により、必要に応じて置換されている。
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、１～１２個の炭素原子（例えばＣ１～１２アルキレン）、例えば１～８個の炭素原子（Ｃ１～８アルキレン）または１～６個の炭素原子（Ｃ１～６アルキレン）を含有する、直鎖アルキレンおよび分枝鎖アルキレン基を含む、置換または非置換の二価の飽和炭化水素基を指す。例示的なアルキレン基としては、メチレン、エチレン、プロピレン、およびｎ－ブチレンが挙げられる。同様に、「アルケニレン」および「アルキニレン」は、１つまたは複数の炭素－炭素二重結合または三重結合をそれぞれ含む、上記で定義されるようなアルキレン基を指す。アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン鎖の分子の残部への結合点は、鎖の１個の炭素または任意の２個の炭素を通したものであることができる。本明細書において具体的に別途記載のない限り、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、１個または複数の置換基、例えば本明細書において記載されている置換基により、必要に応じて置換されている。
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」は、それぞれ置換または非置換のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基であって、炭素原子のうちの１個または複数、例えば１、２または３個が、ヘテロ原子、例えばＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、Ｓ、またはそれらの組合せと置き換えられているものを指す。鎖中に存在する任意の窒素、リン、および硫黄ヘテロ原子は、必要に応じて酸化されてもよく、任意の窒素ヘテロ原子は、必要に応じて四級化されてもよい。与えられる場合、数値範囲は合計の鎖長を指す。例えば、３～８員のヘテロアルキル基は、３～８個の原子の鎖長を有する。分子の残部への接続は、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルまたはヘテロアルキニル鎖中のヘテロ原子または炭素のいずれかを通したものであってもよい。本明細書において具体的に別途記載のない限り、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルまたはヘテロアルキニル基は、１個または複数の置換基、例えば本明細書において記載されている置換基により、必要に応じて置換されている。
「ヘテロアルキレン」、「ヘテロアルケニレン」および「ヘテロアルキニレン」は、それぞれ置換または非置換のアルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基であって、炭素原子のうちの１個または複数、例えば１、２または３個が、ヘテロ原子、例えばＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、Ｓ、またはそれらの組合せと置き換えられているものを指す。鎖中に存在する任意の窒素、リン、および硫黄ヘテロ原子は、必要に応じて酸化されてもよく、任意の窒素ヘテロ原子は、必要に応じて四級化されてもよい。与えられる場合、数値範囲は合計の鎖長を指す。例えば、３～８員のヘテロアルキレン基は、３～８個の原子の鎖長を有する。ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンまたはヘテロアルキニレン鎖の分子の残部への結合点は、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンまたはヘテロアルキニレン鎖中の、１個のヘテロ原子または１個の炭素、または任意の２個のヘテロ原子、任意の２個の炭素、または任意の１個のヘテロ原子および任意の１個の炭素のいずれかを通したものであることができる。本明細書において具体的に別途記載のない限り、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、またはヘテロアルキニレン基は、１個または複数の置換基、例えば本明細書において記載されている置換基により、必要に応じて置換されている。
「炭素環」は、環の各原子が炭素原子である、飽和、不飽和または芳香族環を指す。炭素環は、Ｃ３～１０単環、Ｃ６～１２二環、Ｃ６～１２スピロ環状環およびＣ６～１２架橋環を含み得る。二環炭素環の各環は、飽和、不飽和および芳香族環から選択され得る。一部の実施形態では、炭素環は、Ｃ６～１２アリール基、例えばＣ６～１０アリールである。一部の実施形態では、炭素環はＣ６～１２シクロアルキル基である。一部の実施形態では、炭素環はＣ６～１２シクロアルケニル基である。例示的な実施形態では、芳香族環、例えばフェニルは、飽和または不飽和の環、例えばシクロヘキサン、シクロペンタンまたはシクロヘキセンと縮合し得る。飽和、不飽和および芳香族二環の任意の組合せは、原子価が許容される場合、炭素環の定義中に含まれる。例示的な炭素環としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、アダマンチル、フェニル、インダニルおよびナフチルが挙げられる。本明細書において具体的に別途記載のない限り、炭素環は、１個または複数の置換基、例えば本明細書において記載されている置換基により、必要に応じて置換されている。
「複素環」は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個または複数のヘテロ原子、例えば１、２または３個のヘテロ原子を含む、飽和、不飽和または芳香族環を指す。複素環は、３～１０員の単環、６～１２員の二環、６～１２員のスピロ環状環および６～１２員の架橋環を含む。二環複素環の各環は、飽和、不飽和および芳香族環から選択され得る。複素環は、原子価が許容される場合、複素環の任意の原子、例えば複素環の炭素または窒素原子を通して、分子の残部と結合し得る。一部の実施形態では、複素環は、５～１０員のヘテロアリール基、例えば５～６員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、複素環は、３～１２員のヘテロシクロアルキル基である。例示的な実施形態では、複素環、例えばピリジルは、飽和または不飽和の環、例えばシクロヘキサン、シクロペンタンまたはシクロヘキセンと縮合し得る。例示的な複素環としては、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、モルホリニル、インダゾリル、インドリルおよびキノリニルが挙げられる。本明細書において具体的に別途記載のない限り、複素環は、１個または複数の置換基、例えば本明細書において記載されている置換基により、必要に応じて置換されている。
「ヘテロアリール」は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、例えば１、２または３個のヘテロ原子を含む、５～１２員の芳香族環を指す。本明細書で使用される場合、ヘテロアリール環は、縮合、スピロ環状および架橋環系を含み、環系中の環の少なくとも１つが芳香族である、単環または二環から選択され得る。ヘテロアリール中のヘテロ原子は、必要に応じて酸化されてもよい。１個または複数の窒素原子は、存在する場合、必要に応じて四級化される。ヘテロアリールは、原子価が許容される場合、ヘテロアリールの任意の原子、例えばヘテロアリールの炭素または窒素原子を通して、分子の残部と結合し得る。ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、アゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキザリニル、テトラヒドロキノリニル、チアジアゾリル、チアゾリルおよびチエニル基が挙げられる。本明細書において具体的に別途記載のない限り、ヘテロアリールは、１個または複数の置換基、例えば本明細書において記載されている置換基により、必要に応じて置換されている。
別途記載のない限り、水素原子は、原子価の必要性を満たすために必要とされる場合、本明細書において描かれる構造中に暗に示される。
結合を通って描かれる波線
Figure 2023502662000005
 または破線
Figure 2023502662000006
 は、結合の切断または付着が起こる場所を描くために、本明細書において互換的に使用される。例えば、構造
Figure 2023502662000007
 中、Ｒａは、単結合を通してフルオロフェニル環のパラ位に結合する。Ｒａが、
Figure 2023502662000008
 におけるような２－ピリジンである場合、Ｒａは、
Figure 2023502662000009
 または
Figure 2023502662000010
 として描かれ得る。
「置換されている」という用語は、構造の１個または複数の炭素またはヘテロ原子上で水素を置き換える置換基を有する部分を指す。「置換」または「で置換されている」は、そのような置換が、置換された原子および置換基の許容される原子価に従い、置換が、例えば再配置、環化、脱離等のような変換を自発的に受けない安定な化合物を生じるという、暗黙の条件を含むことが理解されるであろう。本明細書で使用される場合、「置換されている」という用語は、有機化合物のすべての許容可能な置換基を含むことが企図される。幅広い態様では、許容可能な置換基は、有機化合物の、非環状および環状、分枝鎖および非分枝鎖の、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族置換基を含む。許容可能な置換基は、１個または複数であってもよく、適切な有機化合物について同じあっても異なっていてもよい。本開示の目的のために、ヘテロ原子、例えば窒素は、ヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書において記載されている有機化合物の任意の許容可能な置換基を有してもよい。
本明細書において開示されている化合物、例えば式（Ｉ）の化合物は、
ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１２）；
その各々が、各出現で、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１２）、Ｃ３～１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択される１個または複数の置換基で独立して必要に応じて置換されている、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ２～１０アルケニルおよびＣ２～１０アルキニル；ならびに
Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環
から選択される、１個または複数の、例えば１、２または３個の置換基により、必要に応じて置換されており、
各Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環は、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１２）、Ｒ１２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、およびＣ２～６アルキニルから選択される１個または複数の置換基で独立して必要に応じて置換されており；
Ｒ１２は、各出現で、水素；ならびにその各々がハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）３、Ｃ３～１２炭素環、または３～６員の複素環により必要に応じて置換されている、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、１～６員のヘテロアルキル、Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環から独立して選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ１２で必要に応じて置換されている複素環を形成する。
一部の実施形態では、本明細書において開示されている化合物、例えば式（Ｉ）の化合物は、
ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１２）；
その各々が、各出現で、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１２）、Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環から選択される１個または複数の置換基で独立して必要に応じて置換されている、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ２～１０アルケニルおよびＣ２～１０アルキニル；ならびに
Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環
から選択される、１個または複数の、例えば１、２または３個の置換基により、必要に応じて置換されており、
各Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環は、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１２）、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニルおよびＣ２～６アルキニルから選択される１個または複数の置換基で独立して必要に応じて置換されており；
Ｒ１２は、各出現で、水素；ならびにその各々がハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）３、Ｃ３～１２炭素環、または３～６員の複素環により必要に応じて置換されている、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、１～６員のヘテロアルキル、Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環から独立して選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ１２で必要に応じて置換されている複素環を形成する。
一部の実施形態では、本明細書において開示されている化合物、例えば式（Ｉ）の化合物は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３および－ＯＣＨ２ＣＨ３；ならびにその各々がハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）３、Ｃ３～１２炭素環、または３～６員の複素環により必要に応じて置換されている、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、１～６員のヘテロアルキル、Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環から選択される、１個または複数の、例えば１、２または３個の置換基により、必要に応じて置換されている。
適切な場合、置換基はそれ自身置換され得ることが、当業者により理解されるであろう。「置換されていない」と具体的に示されない限り、本明細書における化学的部分への参照は、置換されたバリアントを含むことが理解される。例えば、「ヘテロアリール」基または部分への参照は、置換および非置換のバリアントの両方を暗に含む。
二価の置換基が、左から右へと書かれるこれらの従来の化学式により本明細書において指定される場合、これらは、構造を右から左へと書く結果生じる異性体を包含することが意図され、例えば－ＣＨ２Ｏ－は－ＯＣＨ２－を包含することも意図される。
「必要に応じた」または「必要に応じて」は、続いて記載される事象または状況が起こり得るかまたは起こり得ないこと、および記載が、事象または状況が起こる場合およびそれが起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「必要に応じて置換されている」基は、置換または非置換のいずれであってもよい。
本開示の化合物は、これらの化合物、薬学的に許容される塩、ならびに、例えば多形体、偽多型体、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形体（無水物を含む）、立体配座多形体、化合物のアモルファス形態およびそれらの混合物を含む、同じ種類の活性を有する活性代謝物の、結晶およびアモルファス形態も含む。
本明細書において記載されている化合物は、これらの天然の同位体存在度を呈し得るか、または、同じ原子番号を有するが原子質量または質量数が天然に主に見出される原子質量または質量数とは異なる特定の同位体中で、原子の１個または複数が人工的に濃縮され得る。本開示の化合物のすべての同位体のバリエーションは、放射性であるかどうかに関わらず、本開示の範囲内に包含される。例えば、水素は、１Ｈ（プロチウム）、２Ｈ（ジュウテリウム）および３Ｈ（トリチウム）と示される３種の天然に存在する同位体を有する。プロチウムは、天然で最も豊富な水素の同位体である。ジュウテリウムの濃縮は、ある特定の治療の利点、例えばｉｎ ｖｉｖｏ半減期および／もしくは曝露の増大を与えることができるか、または薬物排出および代謝のｉｎ ｖｉｖｏ経路を調査するのに有用な化合物を提供することができる。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、限定されるものではないが、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１８Ｆが挙げられる。特に興味深いものは、例えば組織分布研究において使用することができる、トリチウムまたは炭素－１４を濃縮した式（Ｉ）の化合物；例えば結果としてより大きな代謝安定性を有する化合物を生じる、特に代謝部位でのジュウテリウムを濃縮した本開示の化合物；ならびに、例えば陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）研究において使用することができる、ポジトロン放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎを濃縮した式（Ｉ）の化合物である。同位体濃縮化合物は、当業者に周知の従来の技術により調製することができる。
本明細書で使用される場合、「式の」または「式を有する」または「構造を有する」という句は、制限的であることを意図せず、「含む」という用語が一般的に使用されるのと同じように使用される。例えば、１つの構造が描かれる場合、別途記載のない限り、すべての立体異性体および互変異性体形態が包含されることが理解される。
本明細書において記載されているある特定の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有し、よって、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体形態を生じることができ、その不斉中心は、絶対立体化学に関して、（Ｒ）－または（Ｓ）－として定義することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物の治療活性、例えば線維症の処置を最適化するために、炭素原子が特定の立体配置（例えば（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）または（Ｒ，Ｓ））を有するか、またはそのような立体配置を有する立体異性体形態で濃縮されることが望ましいであろう。本開示の化合物は、ラセミ混合物として提供されてもよい。したがって、本開示は、別途指示のない限り、ラセミ混合物、純粋な立体異性体（例えばエナンチオマーおよびジアステレオ異性体）、立体異性体濃縮混合物等に関する。化学構造が本明細書においていかなる立体化学もなく描かれる場合、すべての可能な立体異性体がそのような構造により包含されることが理解される。同様に、特定の立体異性体が本明細書において示されるかまたは命名される場合、別途指示のない限り、少量の他の立体異性体が本開示の組成物中に存在し得るが、それは全体としての組成物の有用性がそのような他の異性体の存在により排除されないことを条件とすることが、当業者により理解される。個別の立体異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用する調製、好適なキラル固定相もしくは支持体を使用するキラルクロマトグラフィーを使用する分割を含む、当該技術分野において公知である無数の方法によるか、またはこれらをジアステレオ異性体へと化学的に変換し、ジアステレオ異性体を従来の方法、例えばクロマトグラフィーもしくは再結晶により分離し、次に元の立体異性体を再生することにより、得ることができる。
加えて、適用可能な場合、別途指定されない限り、本発明の化合物のすべてのシス－トランスまたはＥ／Ｚ異性体（幾何異性体）、互変異性体形態およびトポ異性体形態が、本発明の範囲内に含まれる。
「互変異性体」という用語は、本明細書で使用される場合、平衡で存在し、容易に相互変換する、化合物の２つまたはそれよりも多い異性体の各々を指す。例えば、当業者は、１，２，３－トリアゾールが２つの互変異性体形態
Figure 2023502662000011
 で存在することを容易に理解するであろう。別途指定されない限り、本明細書において記載されている化学実体は、構造がこれらのうちの１つのみを描く場合でさえも、すべての可能な互変異性体を含むことが意図される。例えば、たとえ式（Ｉ－Ａ）の化合物の単一の互変異性体が本明細書において描かれ得るとしても、本開示は、
Figure 2023502662000012
 を含むすべての可能な互変異性体を含むことが意図される。
「薬学的に許容される」という用語は、対象の組成物および方法において使用される場合に生物学的にも他の点でも許容不可能でない材料を指す。例えば、「薬学的に許容される担体」という用語は、組成物中へと組み込むことができ、許容不可能な生物学的効果もなく、許容不可能な方法で組成物の他の構成成分と相互作用することもなく、患者に投与することができる材料 － 例えばアジュバント、賦形剤、滑剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、染料、着色剤、風味強化剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒または乳化剤を指す。そのような薬学的に許容される材料は、典型的には、毒性学および製造試験の必要基準に適合しており、米国食品医薬品局により好適な不活性成分として特定された材料を含む。
「塩」および「薬学的に許容される塩」という用語は、塩基または酸から調製された塩を指す。薬学的に許容される塩は、患者、例えば哺乳動物への投与に好適である（例えば、所与の投薬量レジメンについて許容される哺乳動物安全性を有する塩）。塩は、無機塩基、有機塩基、無機酸および有機酸から形成することができる。加えて、化合物が塩基性部分、例えばアミン、ピリジンまたはイミダゾール、および酸性部分、例えばカルボン酸またはテトラゾールの両方を含有する場合、双性イオンが形成されることがあり、本明細書で使用される場合に「塩」という用語内に含まれる。無機塩基に由来する塩としては、アンモニウム、カルシウム、銅、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、第２マンガン、第１マンガン、カリウム、ナトリウム、および亜鉛塩等が挙げられる。有機塩基に由来する塩としては、置換アミン、環状アミン、天然に存在するアミン等を含む１級、２級および３級アミンの塩、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ、Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が挙げられる。無機酸に由来する塩としては、ホウ酸、炭酸、ハロゲン化水素酸（臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸またはヨウ化水素酸）、硝酸、リン酸、スルファミン酸および硫酸の塩が挙げられる。有機酸に由来する塩としては、脂肪族ヒドロキシル酸（例えば、クエン酸、グルコン酸、グリコール酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸および酒石酸）、脂肪族モノカルボン酸（例えば、酢酸、酪酸、ギ酸、プロピオン酸およびトリフルオロ酢酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸）、芳香族カルボン酸（例えば、安息香酸、ｐ－クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、ゲンチジン酸、馬尿酸およびトリフェニル酢酸）、芳香族ヒドロキシル酸（例えば、ｏ－ヒドロキシ安息香酸、ｐ－ヒドロキシ安息香酸、１－ヒドロキシナフタレン－２－カルボン酸および３－ヒドロキシナフタレン－２－カルボン酸）、アスコルビン酸、ジカルボン酸（例えば、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸およびコハク酸）、グルクロン（glucoronic）酸、マンデル酸、粘液酸、ニコチン酸、オロト酸、パモ酸、パントテン酸、スルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、エジシル酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、ナフタレン－２，６－ジスルホン酸およびｐ－トルエンスルホン酸）、キシナホ酸等の塩が挙げられる。
「治療有効量」という用語は、それを必要とする対象に投与される場合に処置に影響を与えるのに十分な、本明細書において記載されている化合物の量を指す。例えば、肺線維症を処置するための治療有効量は、例えば対象における線維症の形成を減少するか、抑制するか、排除するかもしくは予防するのに必要な、または肺線維症の根底にある原因を処置するのに必要な、化合物の量である。治療有効量は、意図される処置の適用（ｉｎ ｖｉｖｏ）、または処置されている対象および疾患の状態、例えば、対象の体重および年齢、疾患状態の重症度、投与様式等に依存して変動してもよく、これは当業者により容易に決定することができる。特定の用量は、選択される特定の化合物、従うこととなる投薬レジメン、他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与の時期、投与される組織、およびそれが運ばれる物理的な送達システムに依存して変動する。「有効量」という用語は、所望の結果を得るのに十分な量を指し、所望の結果は必ずしも治療結果でなくてもよい。例えば、「有効量」は、酵素を阻害するのに必要とされる量であり得る。
本明細書で使用される場合、「処置すること」または「処置」は、限定されるものではないが以下を含む、対象における疾患、障害または医学的状態（例えば肺線維症）に関して有益なまたは所望の結果を得るための手段を指す：（ａ）疾患もしくは医学的状態が発症するのを予防すること、例えば疾患もしくは医学的状態の再発を予防すること、または、疾患もしくは医学的状態の素因を有する対象の予防処置；（ｂ）疾患もしくは医学的状態を改善すること、例えば対象における疾患もしくは医学的状態を排除するか、またはその回復を引き起こすこと；（ｃ）疾患または医学的状態を抑制すること、例えば対象における疾患または医学的状態の発生を緩徐化するか、または停止すること；あるいは（ｄ）対象における疾患または医学的状態の症状を緩和すること。例えば、「肺線維症を処置すること」には、線維症が発症するのを予防すること、線維症を改善すること、線維症を抑制すること、および線維症の症状を緩和すること（例えば、血液中の酸素レベルを増大すること、または肺機能試験の改善）が含まれるであろう。また、治療的利益は、対象がなお根底にある障害を患っているにもかかわらず対象において改善が観察されるような、根底にある障害に関連する生理学的症状のうちの１つまたは複数の根絶または改善とともに達成される。
「治療効果」は、この用語が本明細書で使用される場合、上記のような治療利益および／または予防利益を包含する。予防効果は、疾患もしくは状態の出現を遅延させるかもしくは排除すること、疾患もしくは状態の症状の開始を遅延させるかもしくは排除すること、疾患もしくは状態の進行を緩徐化すること、止めること、もしくは逆転させること、またはそれらの任意の組合せを含む。
「共投与」、「と組み合わせて投与される」という用語およびこれらの文法的な等価物は、本明細書で使用される場合、２つまたはそれよりも多い薬剤および／またはこれらの代謝産物が同時に対象中に存在するような、ヒトを含む動物への両方の薬剤の投与を包含する。共投与としては、別々の組成物での同時投与、別々の組成物での異なる時間での投与、または両方の薬剤が存在する組成物での投与が挙げられる。
「アンタゴニスト」および「阻害剤」という用語は互換的に使用され、これらは、標的タンパク質（例えばＡＬＫ５）の生物学的機能（例えば、活性、発現、結合、タンパク質－タンパク質相互作用）を阻害する能力を有する化合物を指す。したがって、「アンタゴニスト」および「阻害剤」という用語は、標的タンパク質の生物学的役割の文脈内で定義される。本明細書における好ましいアンタゴニストが特異的に標的と相互作用（例えば結合）する一方、標的タンパク質がメンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーと相互作用することにより、標的タンパク質の生物活性を阻害する化合物も、この定義内に特に含まれる。
「選択的阻害」または「選択的に阻害する」という用語は、標的との直接または間接的な相互作用を介して、オフターゲットシグナル伝達活性と比較して標的シグナル伝達活性を優先的に減少させる生物活性剤の能力を指す。
「対象」および「患者」は、動物、例えば哺乳動物、例えばヒトを指す。本明細書において記載されている方法は、ヒトの治療法および獣医学的適用の両方において有用であり得る。一部の実施形態では、対象は哺乳動物であり、一部の実施形態では、対象はヒトである。「哺乳動物」は、ヒト、ならびに飼育動物、例えば実験動物および家庭用愛玩動物（例えばネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）、および非飼育動物、例えば野生動物等の両方を含む。
「プロドラッグ」は、生理学的状態下または加溶媒分解により、本明細書において記載されている生物学的に活性な化合物（例えば式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ’）、（Ｉ’－Ａ）、（Ｉ’－Ｂ）または（Ｉ’－Ｃ）の化合物）へと変換され得る化合物を示すことを意味する。よって、「プロドラッグ」という用語は、薬学的に許容される、生物学的に活性な化合物の前駆体を指す。一部の態様では、プロドラッグは、対象に投与されるときに不活性であるが、ｉｎ ｖｉｖｏで、例えば加水分解により、活性な化合物へと変換される。プロドラッグ化合物は、多くの場合、哺乳類生物において溶解度、組織適合性または遅延放出の利点をもたらし（例えば、Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24(Elsevier, Amsterdam)；Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," (1987) A.C.S. Symposium Series, Vol. 14；およびBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Pressを参照されたい）、その各々が完全に参照により本明細書に組み込まれる。「プロドラッグ」という用語は、そのようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与される場合にｉｎ ｖｉｖｏで活性化合物を放出する、任意の共有結合で結合された担体を含むことも意味する。本明細書において記載されているような活性化合物のプロドラッグは、典型的には、修飾物が日常的な操作またはｉｎ ｖｉｖｏのいずれかで切断されて親活性化合物となるような方法で、活性化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグは、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物対象に投与される場合に、切断され、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノまたは遊離メルカプト基を形成する、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基が任意の基と結合している化合物を含む。プロドラッグの例としては、限定されるものではないが、活性化合物中のヒドロキシ官能基の酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体、またはアミン官能基のアセトアミド、ホルムアミドおよびベンズアミド誘導体等が挙げられる。
「ｉｎ ｖｉｖｏ」という用語は、対象の身体中で起こる事象を指す。
「ｉｎ ｖｉｔｒｏ」という用語は、対象の身体の外で起こる事象を指す。例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイは、対象の外で行われる任意のアッセイを包含する。ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイは、生きているかまたは死んでいる細胞が採用される細胞に基づくアッセイを包含する。ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイは、無傷細胞が採用されない無細胞アッセイも包含する。
本開示は、開示されている化合物のｉｎ ｖｉｖｏの代謝産物を包含することも意味する。そのような産物は、例えば、主に酵素処理による、投与される化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化等に起因する。したがって、本開示は、本開示の化合物を、哺乳動物に、その代謝産物が得られるのに十分な時間投与するステップを含むプロセスにより製造される化合物を含む。そのような産物は、典型的には、放射線標識された本開示の化合物を、検出可能用量で、動物、例えばラット、マウス、モルモット、サルに、またはヒトに、代謝が起こるのに十分な時間となるように投与すること、および尿、血液または他の生体試料からその変換産物を単離することにより、特定される。
肺機能試験は、肺がどれだけ良好に機能するか確認する試験を含む。肺活量測定は、例えば、肺が保持できる空気の量、および肺から空気をどれだけ力強く出すことができるかを測定する。強制呼気量（ＦＥＶ）は、人が強制呼吸の間に吐き出すことのできる空気の量の測定値である。ＦＥＶ１は、例えば、人が肺から１秒間で出すことのできる空気の量である。努力肺活量（ＦＶＣ）は、ＦＥＶ試験の間に吐き出した空気の合計量である。ＦＥＶ１／ＦＶＣの比は、空気流指標（Index of Air Flow）またはＴｉｆｆｅｎｅａｕ－Ｐｉｎｅｌｌｉ指標としても公知であり、患者の肺機能の健康状態を評価するために使用される測定値である。＜８０％の比は、肺に閉塞性障害、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）が存在することを示す。＞８０％の比は、肺に拘束性障害、例えば肺線維症が存在することを示す。拘束性肺疾患における＞８０％の比は、ＦＥＶ１およびＦＶＣの両方が減少することに起因するが、ＦＶＣの低下はＦＥＶ１よりも大きく、結果として８０％より高い値となる。
「トランスフォーミング増殖因子－β」という用語は、ＴＧＦ－β、トランスフォーミング増殖因子ベータ－１、またはＴＧＦ－ベータ－１とも称されることがある。これはまた、潜伏関連ペプチド（ＬＡＰ）へと切断される。
「ＴＧＦ－β受容体ＩＩ」という用語も、ＴβＲＩＩ、ＩＩ型ＴＧＦ－β受容体、ＴＧＦ－βＲＩＩ、ＴＧＦ－ベータ受容体２型、ＴＧＦＲ－２、ＴＧＦ－ベータＩＩ型受容体、トランスフォーミング増殖因子－ベータ受容体ＩＩ型、ＴＧＦ－ベータ受容体ＩＩ型またはＴベータＲ－ＩＩと称されることがある。
「ＴＧＦ－β受容体Ｉ」という用語も、ＴβＲＩ、Ｉ型ＴＧＦ－β受容体、ＴＧＦ－βＲＩ、ＴＧＦ－ベータ受容体１型、ＴＧＦＲ－１、５３ｋＤのアクチビンＡ受容体ＩＩ型様タンパク質キナーゼ、アクチビン受容体様キナーゼ５、ＡＬＫ－５、ＡＬＫ５、セリン／トレオニン－タンパク質キナーゼ受容体Ｒ４、ＳＫＲ４、ＴＧＦ－ベータＩ型受容体、トランスフォーミング増殖因子－ベータ受容体Ｉ型、ＴＧＦ－ベータ受容体Ｉ型、トランスフォーミング増殖因子ベータ受容体Ｉ、ＴＧＦ－ベータ受容体１またはＴベータＲ－Ｉと称されることがある。
本開示は、ＡＬＫ５に選択的に結合する、および／またはそれをモジュレートすることが可能な化合物を提供する。一部の実施形態では、化合物は、１つもしくは複数のアミノ酸および／または１つもしくは複数の金属イオンと結合するかまたはそれと相互作用することにより、ＡＬＫ５をモジュレートする。これらの化合物の結合は、ＡＬＫ５の下流のシグナル伝達を妨害し得る。
ある特定の態様では、本開示は、式（Ｉ’）
Figure 2023502662000013
 の化合物またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｗは、ＣＨおよびＮから選択され；
ＸおよびＹは、ＣおよびＮから各々独立して選択され；
ａは０～３の整数であり；
ｂは０～３の整数であり；
Ｒ１は、各出現で、Ｒ１０から独立して選択され；
Ｌ１は、各出現で、存在しないか；その各々が１つまたは複数のＲ１０で必要に応じて置換されている、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ２～６アルケニレン、Ｃ２～６アルキニレン、Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環から独立して選択され；
Ｌ２は、各出現で、存在しないか、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｃ（ＮＲ１１）－、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（ＮＲ１１）－、－Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＯＳ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＯＳ（Ｏ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）－、および－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－から独立して選択され；
Ｒ２は、各出現で、Ｒ１０から独立して選択され；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して、存在しないか、もしくはＲ１１から選択され；またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、その各々が１つもしくは複数のＲ１０で必要に応じて置換されているＣ３～８炭素環もしくは３～８員の複素環を形成し；またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、その各々が１つもしくは複数のＲ１０で必要に応じて置換されている３～８員の複素環を形成し；
Ｒ１０は、各出現で、
ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１２）；
その各々が、各出現で、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１２）、Ｃ３～１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択される１個または複数の置換基で独立して必要に応じて置換されている、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ２～１０アルケニルおよびＣ２～１０アルキニル；ならびに
Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環
から独立して選択され、
Ｒ１０中の各Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環は、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１２）、Ｒ１２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、およびＣ２～６アルキニルから選択される１個または複数の置換基で独立して必要に応じて置換されており；
Ｒ１１は、各出現で、
水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４；
その各々が、各出現で、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１２）、Ｃ３～１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択される１個または複数の置換基で独立して必要に応じて置換されている、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルおよびＣ２～６アルキニル；ならびに
Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環
から独立して選択され、
Ｒ１１中の各Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環は、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１２）、Ｒ１２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、およびＣ２～６アルキニルから選択される１個または複数の置換基で独立して必要に応じて置換されており；
Ｒ１２は、各出現で、水素；ならびにその各々がハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）３、Ｃ３～１２炭素環、または３～６員の複素環により必要に応じて置換されている、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、１～６員のヘテロアルキル、Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環から独立して選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ１２で必要に応じて置換されている複素環を形成する）。
一部の実施形態では、式（Ｉ’）の化合物について、ｂは１～３の整数であり、例えばｂは１または２である。一部の実施形態では、ｂは１である。一部の実施形態では、ｂは２である。一部の実施形態では、式（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉ’－Ａ）、（Ｉ’－Ｂ）または（Ｉ’－Ｃ）
Figure 2023502662000014
Figure 2023502662000015
 の化合物である。
一部の実施形態では、式（Ｉ’）、（Ｉ’－Ａ）、（Ｉ’－Ｂ）または（Ｉ’－Ｃ）の化合物について、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、その各々が１つまたは複数のＲ１０で必要に応じて置換されているＣ３～８炭素環または３～８員の複素環を形成する。例えば、Ｒ３およびＲ４は一緒になって、
Figure 2023502662000016
 を形成してもよく、その各々は１つまたは複数のＲ１０と必要に応じてさらに置換されていてもよい。一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、その各々が１つまたは複数のＲ１０で必要に応じて置換されている３～８員の複素環を形成する。例えば、Ｒ４およびＲ５は一緒になって、
Figure 2023502662000017
 を形成してもよく、その各々は１つまたは複数のＲ１０と必要に応じてさらに置換されていてもよい。
ある特定の態様では、本開示は、式（Ｉ）
Figure 2023502662000018
 の化合物またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｗは、ＣＨおよびＮから選択され；
ＸおよびＹは、ＣおよびＮから各々独立して選択され；
ａは０～３の整数であり；
Ｒ１は、各出現で、Ｒ１０から独立して選択され；
Ｌ１は、存在しないか；その各々が１つまたは複数のＲ１０で必要に応じて置換されている、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ２～６アルケニレン、Ｃ２～６アルキニレン、Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環から選択され；
Ｌ２は、存在しないか、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｃ（ＮＲ１１）－、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（ＮＲ１１）－、－Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＯＳ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＯＳ（Ｏ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）－、および－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－から選択され；
Ｒ２は、各出現で、Ｒ１０から独立して選択され；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して、存在しないか、またはＲ１１から選択され；
Ｒ１０は、各出現で、
ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１２）；
その各々が、各出現で、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１２）、Ｃ３～１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択される１個または複数の置換基で独立して必要に応じて置換されている、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ２～１０アルケニルおよびＣ２～１０アルキニル；ならびに
Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環
から独立して選択され、
Ｒ１０中の各Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環は、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１２）、Ｒ１２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、およびＣ２～６アルキニルから選択される１個または複数の置換基で独立して必要に応じて置換されており；
Ｒ１１は、各出現で、
水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４；
その各々が、各出現で、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１２）、Ｃ３～１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択される１個または複数の置換基で独立して必要に応じて置換されている、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルおよびＣ２～６アルキニル；ならびに
Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環
から独立して選択され、
Ｒ１１中の各Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環は、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１２）、Ｒ１２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、およびＣ２～６アルキニルから選択される１個または複数の置換基で独立して必要に応じて置換されており；
Ｒ１２は、各出現で、水素；ならびにその各々がハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）３、Ｃ３～１２炭素環、または３～６員の複素環により必要に応じて置換されている、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、１～６員のヘテロアルキル、Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環から独立して選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ１２で必要に応じて置換されている複素環を形成する）
を提供する。
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’－Ｂ）または（Ｉ’－Ｃ）の化合物について、ａは１～３の整数である。例えば、ａは、１または２であり得る。
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’－Ａ）、（Ｉ’－Ｂ）または（Ｉ’－Ｃ）の化合物について、ＸおよびＹのうちの少なくとも１つはＮである。一部の実施形態では、ＸはＣであり、ＹはＮであり、必要に応じて、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は存在しない。一部の実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＣであり、必要に応じて、Ｒ３は存在せず、Ｒ４およびＲ５は各々水素である。一部の実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＮであり、必要に応じて、Ｒ３およびＲ４は各々存在せず、Ｒ５は水素である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’－Ａ）、（Ｉ’－Ｂ）または（Ｉ’－Ｃ）の化合物について、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して、存在しないか、または水素；ハロゲン、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環から選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換されているＣ１～６アルキル；ならびにＣ３～１２炭素環および３～１２員の複素環から選択され、各Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環は、Ｒ１２から選択される１個または複数の置換基で独立して必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して、存在しないか、または水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２－フェニル、－ＣＨ２－ピリジル、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、テトラヒドロピラニル、－ＣＨ２ＮＨ－（２－フルオロフェニル）、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２－モルホリニルおよび－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨから選択される。一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して、存在しないか、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して、存在しないか、または－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）およびＲ１１から選択される。一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して、存在しないか、または水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２－フェニル、－ＣＨ２－ピリジル、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨ２、テトラヒドロピラニル、－ＣＨ２ＮＨ－（２－フルオロフェニル）、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２－モルホリニルおよび－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨから選択される。一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して、存在しないか、または水素、－ＯＨ、－ＯＣＨ３および－ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）または（Ｉ’－Ａ）の化合物は、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）または（Ｉ－Ｃ）
Figure 2023502662000019
Figure 2023502662000020
 の化合物である。一部の実施形態では、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）または（Ｉ－Ｃ）の化合物について、Ｒ１は－ＣＨ３である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ’－Ａ）、（Ｉ’－Ｂ）または（Ｉ’－Ｃ）の化合物について、ＷはＮである。一部の実施形態では、ＷはＣＨである。
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ’－Ａ）、（Ｉ’－Ｂ）または（Ｉ’－Ｃ）の化合物について、Ｒ１は、各出現で、ハロゲン、－Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６炭素環および３～６員の複素環から独立して選択される。一部の実施形態では、Ｒ１は、各出現で、ハロゲン、Ｃ１～４アルキルおよびＣ１～４ハロアルキルから独立して選択される。一部の実施形態では、Ｒ１は、各出現で、フルオロ、Ｃ１～４アルキルおよびＣ１～４フルオロアルキルから独立して選択される。一部の実施形態では、Ｒ１は、各出現で、－Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２および－ＣＦ３から独立して選択される。一部の実施形態では、ａは１または２であり、例えばａは１である。一部の実施形態では、ａは１であり、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１～４アルキルおよびＣ１～４ハロアルキルから選択される。一部の実施形態では、ａは１であり、Ｒ１は、－Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２および－ＣＦ３から選択される。一部の実施形態では、ａは１であり、Ｒ１はＣＨ３であり、例えばＲ１は６－メチルである。一部の実施形態では、ａは２であり、Ｒ１は、各出現で、ハロゲン、Ｃ１～４アルキルおよびＣ１～４ハロアルキルから独立して選択される。一部の実施形態では、ａは２であり、Ｒ１は、各出現で、－Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２および－ＣＦ３から独立して選択される。一部の実施形態では、ａは２であり、Ｒ１は５－フルオロ－６－メチルである。
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ’－Ａ）、（Ｉ’－Ｂ）または（Ｉ’－Ｃ）の化合物について、Ｌ１は、存在しないか；その各々が１つまたは複数のＲ１０で必要に応じて置換されている、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環から選択される。一部の実施形態では、Ｌ１は、存在しないか；その各々が１つまたは複数のＲ１０で必要に応じて置換されている、Ｃ１～６アルキレン、３～１０員のヘテロシクロアルキレン、５～１０員のヘテロアリーレンおよびＣ６～１０アリーレンから選択される。一部の実施形態では、Ｌ１は、その各々が１つまたは複数のＲ１０で必要に応じて置換されている、３～１０員のヘテロシクロアルキレン、５～１０員のヘテロアリーレンおよびＣ６～１０アリーレンから選択される。一部の実施形態では、Ｌ１は、１つまたは複数のＲ１０で必要に応じて置換されているＣ１～６アルキレンである。一部の実施形態では、Ｌ１は、存在しないか、ピラゾリレン、トリアゾリレン、イミダゾリレン、オキサゾリレン、イミダゾール［１，２－ａ］ピラジニレン、フェニレン、ピリジレン、ピラジニレン、アゼチジニレン、ピロリジニレン、２、５－ジヒドロピロリレン、ピペリジレン、ピペラジニレン、ジアゼパニレン、アザビシクロ［３．２．１］オクタニレン、ジアザスピロ［４．４］ノナニレン、アザスピロ［３．３］ヘプタニレン、シクロヘキシレン、シクロヘキセニレン、メチレン、エチレンおよびプロピレンから選択される。一部の実施形態では、Ｌ１は、存在しないか、ピラゾリレン、ピペリジレン、ピペラジニレン、シクロヘキセニレン、メチレンおよびエチレンから選択される。一部の実施形態では、Ｌ１は、存在しないか、ピラゾリレン、シクロヘキセニレンおよびメチレンから選択される。一部の実施形態では、Ｌ１は存在しない。一部の実施形態では、Ｌ１はピラゾリレンである。一部の実施形態では、Ｌ１はシクロヘキセニレンである。一部の実施形態では、Ｌ１はメチレンである。一部の実施形態では、Ｌ１は非置換である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ’－Ａ）、（Ｉ’－Ｂ）または（Ｉ’－Ｃ）の化合物について、Ｌ２は、存在しないか、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｃ（ＮＲ１１）－、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（ＮＲ１１）－、－Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２－および－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）－から選択される。一部の実施形態では、Ｌ２は、存在しないか、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－および－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－から選択される。一部の実施形態では、Ｌ２は、存在しないか、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－および－ＮＨＣ（Ｏ）－から選択される。一部の実施形態では、Ｌ２は存在しない。一部の実施形態では、Ｌ２は－Ｏ－である。一部の実施形態では、Ｌ２は－ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｌ２は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である。一部の実施形態では、Ｌ２は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｌ２は－ＮＨＣ（Ｏ）－である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ’－Ａ）、（Ｉ’－Ｂ）または（Ｉ’－Ｃ）の化合物について、Ｒ２は、
ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２；
ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環から選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換されているＣ１～１０アルキル；ならびに
Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環
から選択され、
Ｒ２中の各Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、＝Ｏ、Ｒ１２、Ｃ１～６アルキルおよびＣ１～６ハロアルキルから選択される１個または複数の置換基で独立して必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、Ｒ１２は、各出現で、水素、ならびにハロゲン、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、および－ＯＣＨ３から選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換されているＣ１～６アルキルから独立して選択される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ’－Ａ）、（Ｉ’－Ｂ）または（Ｉ’－Ｃ）の化合物について、Ｒ２は、
－ＣＮ、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２；
ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環から選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換されているＣ１～１０アルキル；ならびに
Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環
から選択され、
Ｒ２中の各Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環は、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、＝Ｏ、Ｒ１２、Ｃ１～６アルキルおよびＣ１～６ハロアルキルから選択される１個または複数の置換基で独立して必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、Ｒ１２は、各出現で、水素、ならびにハロゲン、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、および－ＯＣＨ３から選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換されているＣ１～６アルキルから独立して選択される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ’－Ａ）、（Ｉ’－Ｂ）または（Ｉ’－Ｃ）の化合物について、Ｒ２は、その各々が－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、および－ＣＨ３から選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換されている、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルケン、３～６員のヘテロシクロアルキル、および５～６員のヘテロアリールから選択される。一部の実施形態では、Ｒ２は、その各々が－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、および－ＣＨ３から選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換されている、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルケン、３～６員のヘテロシクロアルキルまたは５～６員のヘテロアリールで置換されているＣ１～３アルキルである。
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ’－Ａ）、（Ｉ’－Ｂ）または（Ｉ’－Ｃ）の化合物について、
Ｌ１は、存在しないか、Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環から選択され；
Ｌ２は存在せず；
Ｒ２は、
－ＣＮ、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２；
ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環から選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換されているＣ１～１０アルキル；ならびに
Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環
から選択され、
Ｒ２中の各Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環は、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、＝Ｏ、Ｒ１２、Ｃ１～６アルキルおよびＣ１～６ハロアルキルから選択される１個または複数の置換基で独立して必要に応じて置換されている。
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ’－Ａ）、（Ｉ’－Ｂ）または（Ｉ’－Ｃ）の化合物について、
Ｌ１は、存在しないことから選択され；
Ｌ２は、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－および－ＮＨＣ（Ｏ）－から選択され；
Ｒ２は、
－ＣＮ、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２；
ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環から選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換されているＣ１～１０アルキル；ならびに
Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環
から選択され、
Ｒ２中の各Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環は、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、＝Ｏ、Ｒ１２、Ｃ１～６アルキルおよびＣ１～６ハロアルキルから選択される１個または複数の置換基で独立して必要に応じて置換されている。
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ’－Ａ）、（Ｉ’－Ｂ）または（Ｉ’－Ｃ）の化合物について、Ｒ２－Ｌ２－Ｌ１－は、
Figure 2023502662000021
Figure 2023502662000022
Figure 2023502662000023
 から選択される。一部の実施形態では、Ｒ２－Ｌ２－Ｌ１－は、
Figure 2023502662000024
Figure 2023502662000025
 から選択される。一部の実施形態では、Ｒ２－Ｌ２－Ｌ１－は、
Figure 2023502662000026
 から選択される。一部の実施形態では、Ｒ２－Ｌ２－Ｌ１－は、
Figure 2023502662000027
 から選択される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ’－Ａ）、（Ｉ’－Ｂ）または（Ｉ’－Ｃ）の化合物について、Ｒ２－Ｌ２－Ｌ１－は、
Figure 2023502662000028
Figure 2023502662000029
Figure 2023502662000030
Figure 2023502662000031
 から選択される。一部の実施形態では、Ｒ２－Ｌ２－Ｌ１－は、
Figure 2023502662000032
 から選択される。一部の実施形態では、Ｒ２－Ｌ２－Ｌ１－は、
Figure 2023502662000033
 から選択される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ’－Ａ）、（Ｉ’－Ｂ）または（Ｉ’－Ｃ）の化合物は、式－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５または－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５の末端エステルを含み、Ｒ１５は、１～１２個の炭素原子および少なくとも１個の塩基性アミンを含む。一部の実施形態では、Ｒ１５の分子量は、３０～２００ｇ／ｍｏｌの間である。末端エステルは、ヒト血漿および／またはヒト肝臓中に存在する１つまたは複数のヒドロラーゼ（例えばエステラーゼ）により、カルボン酸およびアルコールへと代謝可能であり得る。化合物の生物活性は、カルボン酸およびアルコールよりも大きいことがある。例えば、化合物は、カルボン酸およびアルコールよりも少なくとも１単位またはそれよりも大きいＢＥＡＳ２Ｂ ｐＩＣ５０を呈し得る（実施例７１において提供されるアッセイにより評価した）。一部の実施形態では、Ｒ１５は、－（Ｃ０～４アルキル）（４～１０員のヘテロシクロアルキル）であり、ヘテロシクロアルキルは、１、２または３個の窒素原子を含み、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１～４アルキルから選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換されている。
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ’－Ａ）、（Ｉ’－Ｂ）または（Ｉ’－Ｃ）の化合物について、Ｌ２は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－もしくは－ＯＣ（Ｏ）－であるか、またはＲ２は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２もしくは－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２を含む。一部の実施形態では、Ｌ２は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－であり、Ｒ２は少なくとも１つの塩基性アミンを含む。一部の実施形態では、Ｒ２は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２を含み、Ｒ１２は少なくとも１つの塩基性アミンを含む。一部の実施形態では、Ｒ２－Ｌ２－Ｌ１－は、
Figure 2023502662000034
 から選択され、ＤおよびＥは、その各々が－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）３、Ｃ３～８炭素環および３～６員の複素環から選択される１個または複数の置換基で独立して必要に応じて置換されている３～８員の複素環から、各々独立して選択される。一部の実施形態では、ＤおよびＥは、その各々が１つまたは複数の－ＣＨ３と独立して必要に応じて置換されている、４～６員の複素環から、各々独立して選択される。一部の実施形態では、複素環は、少なくとも１個の窒素原子を含む。一部の実施形態では、ＤおよびＥは各々非置換である。一部の実施形態では、Ｒ２－Ｌ２－Ｌ１－は、
Figure 2023502662000035
Figure 2023502662000036
 から選択される。一部の実施形態では、Ｒ２－Ｌ２－Ｌ１－は、
Figure 2023502662000037
 から選択される。一部の実施形態では、Ｒ２－Ｌ２－Ｌ１－は、
Figure 2023502662000038
 から選択される。一部の実施形態では、Ｒ２－Ｌ２－Ｌ１－は、
Figure 2023502662000039
 から選択される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ’－Ａ）、（Ｉ’－Ｂ）または（Ｉ’－Ｃ）の化合物について、
Ｌ１は、存在しないか；Ｃ１～６アルキレン、Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環から選択され；
Ｌ２は、存在しないか、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－および－ＯＣ（Ｏ）－から選択され；
Ｒ２は、
－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２および－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２；
－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環から選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換されているＣ１～１０アルキル；ならびに
Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環
から選択され、
Ｒ２中の各Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環は、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２およびＣ１～６アルキルから選択される１個または複数の置換基で独立して必要に応じて置換されており；
Ｒ１２は、各出現で、水素；ならびにその各々が－ＮＨ２、－ＣＨ３、Ｃ３～１２炭素環－ＮＨ２または３～６員の複素環により必要に応じて置換されているＣ１～１０アルキル、Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環から独立して選択される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ’－Ａ）、（Ｉ’－Ｂ）または（Ｉ’－Ｃ）の化合物について、
Ｌ１は存在せず；
Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－および－ＯＣ（Ｏ）－から選択され；
Ｒ２は、
－ＮＨ２、Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環から選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換されているＣ１～１０アルキル；ならびに
Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環
から選択され、
Ｒ２中の各Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環は、－ＮＨ２およびＣ１～６アルキルから選択される１個または複数の置換基で独立して必要に応じて置換されている。
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ’－Ａ）、（Ｉ’－Ｂ）または（Ｉ’－Ｃ）の化合物について、
Ｌ１は３～１２員の複素環であり；
Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－および－ＯＣ（Ｏ）－から選択され；
Ｒ２は、
－ＮＨ２、Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環から選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換されているＣ１～１０アルキル；ならびに
Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環
から選択され、
Ｒ２中の各Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環は、－ＮＨ２およびＣ１～６アルキルから選択される１個または複数の置換基で独立して必要に応じて置換されている。
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ’－Ａ）、（Ｉ’－Ｂ）または（Ｉ’－Ｃ）の化合物について、
Ｌ１は存在せず；
Ｌ２は－ＮＨ－であり；
Ｒ２は、
Ｃ３～１２炭素環または３～１２員の複素環で置換されているＣ１～１０アルキル；ならびに
Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環
から選択され、
Ｒ２中の各Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２または－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２で置換されており；
Ｒ１２は、各出現で、水素；ならびにその各々が－ＮＨ２、－ＣＨ３、Ｃ３～１２炭素環－ＮＨ２または３～６員の複素環により必要に応じて置換されているＣ１～１０アルキル、Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環から独立して選択される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’－Ａ）、（Ｉ’－Ｂ）または（Ｉ’－Ｃ）の化合物について、
ＸおよびＹは、ＣおよびＮから各々独立して選択され、ＸおよびＹのうちの少なくとも１つはＮであり；
ａは１であり；
Ｒ１はＣＨ３であり；
Ｌ１は、存在しないか、Ｃ３～６炭素環および３～６員の複素環から選択され；
Ｌ２は、存在しないこと、および－ＮＨ－から選択され；
Ｒ２は、
－ＮＨ２；
Ｃ３～６炭素環および３～６員の複素環から選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換されているＣ１～６アルキル；ならびに
Ｃ３～６炭素環および３～６員の複素環
から選択され、
Ｒ２中の各Ｃ３～６炭素環および３～６員の複素環は、－Ｎ（Ｒ１２）２、＝Ｏ、Ｒ１２、およびＣ１～６アルキルから選択される１個または複数の置換基で独立して必要に応じて置換されており；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して、存在しないか、もしくは水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２－フェニル、－ＣＨ２－ピリジル、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、テトラヒドロピラニル、－ＣＨ２ＮＨ－（２－フルオロフェニル）、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２－モルホリニルおよび－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨから選択され；またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、その各々が１つもしくは複数のＲ１０で必要に応じて置換されているＣ３～８炭素環もしくは３～８員の複素環を形成し；またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、その各々が１つもしくは複数のＲ１０で必要に応じて置換されている３～８員の複素環を形成し；
Ｒ１２は、各出現で、水素、ならびにハロゲン、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、および－ＮＨＣＨ２ＣＨ３により必要に応じて置換されているＣ１～６アルキルから独立して選択される。一部の実施形態では、ＷはＣＨである。一部の実施形態では、ＷはＮである。
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’－Ａ）、（Ｉ’－Ｂ）または（Ｉ’－Ｃ）の化合物について、
Ｗは、ＣＨおよびＮから選択され；
ＸおよびＹは、ＣおよびＮから各々独立して選択され；
ａは０～３の整数であり；
ｂは０～３の整数であり；
Ｒ１は、各出現で、Ｒ１０から独立して選択され；
Ｌ１は、各出現で、存在しないか；その各々が１つまたは複数のＲ１０で必要に応じて置換されている、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ２～６アルケニレン、Ｃ２～６アルキニレン、Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環から独立して選択され；
Ｌ２は、各出現で、存在しないか、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｃ（ＮＲ１１）－、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（ＮＲ１１）－、－Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＯＳ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＯＳ（Ｏ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）－および－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－から独立して選択され；
Ｒ２は、各出現で、Ｒ１０から独立して選択され；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して、存在しないか、もしくは－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）およびＲ１１から選択され；またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、その各々が１つもしくは複数のＲ１０で必要に応じて置換されているＣ３～８炭素環もしくは３～８員の複素環を形成し；またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、その各々が１つもしくは複数のＲ１０で必要に応じて置換されている３～８員の複素環を形成する。
一部の実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物について、
Ｒ１はＣＨ３であり；
ＷはＣＨであり；
Ｌ１は、存在しないか、Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環から選択され；
Ｌ２は、存在しないか、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－および－ＮＨＣ（Ｏ）－から選択され；
Ｒ２は、
－ＮＨ２；および
Ｃ０～６アルキル－（３～１２員の複素環）
から選択される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ’－Ａ）、（Ｉ’－Ｂ）または（Ｉ’－Ｃ）の化合物について、
Ｒ１はＣＨ３であり；
Ｌ１は、存在しないか、Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環から選択され；
Ｌ２は存在せず；
Ｒ２は、
－ＣＮ、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２；
ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環から選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換されているＣ１～１０アルキル；ならびに
Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環
から選択され、
Ｒ２中の各Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環は、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、＝Ｏ、Ｒ１２、Ｃ１～６アルキルおよびＣ１～６ハロアルキルから選択される１個または複数の置換基で独立して必要に応じて置換されている。
一部の実施形態では、ＷはＣＨである。一部の実施形態では、ＷはＮである。
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ’－Ａ）、（Ｉ’－Ｂ）または（Ｉ’－Ｃ）の化合物について、
Ｒ１はＣＨ３であり；
Ｌ１は、存在しないことから選択され；
Ｌ２は、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－および－ＮＨＣ（Ｏ）－から選択され；
Ｒ２は、
－ＣＮ、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２；
ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環から選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換されているＣ１～１０アルキル；ならびに
Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環
から選択され、
Ｒ２中の各Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環は、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、＝Ｏ、Ｒ１２、Ｃ１～６アルキルおよびＣ１～６ハロアルキルから選択される１個または複数の置換基で独立して必要に応じて置換されている。
一部の実施形態では、ＷはＣＨである。一部の実施形態では、ＷはＮである。
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ’－Ａ）、（Ｉ’－Ｂ）または（Ｉ’－Ｃ）の化合物について、
Ｒ１はＣＨ３であり；
Ｌ１は、存在しないか、Ｃ３～６炭素環および３～６員の複素環から選択され；
Ｌ２は、存在しないこと、および－ＮＨ－から選択され；
Ｒ２は、
－ＮＨ２；
Ｃ３～６炭素環および３～６員の複素環から選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換されているＣ１～６アルキル；ならびに
Ｃ３～６炭素環および３～６員の複素環
から選択され、
Ｒ２中の各Ｃ３～６炭素環および３～６員の複素環は、－Ｎ（Ｒ１２）２、＝Ｏ、Ｒ１２、およびＣ１～６アルキルから選択される１個または複数の置換基で独立して必要に応じて置換されており；
Ｒ１２は、各出現で、水素、ならびにハロゲン、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、および－ＮＨＣＨ２ＣＨ３により必要に応じて置換されているＣ１～６アルキルから独立して選択される。一部の実施形態では、ＷはＣＨである。一部の実施形態では、ＷはＮである。
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’－Ａ）、（Ｉ’－Ｂ）または（Ｉ’－Ｃ）の化合物について、
ＷはＣＨであり；
Ｌ１は、存在しないか、Ｃ３～６炭素環および３～６員の複素環から選択され；
Ｌ２は、存在しないこと、および－ＮＨ－から選択され；
Ｒ２は、
－ＮＨ２；
Ｃ３～６炭素環および３～６員の複素環から選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換されているＣ１～６アルキル；ならびに
Ｃ３～６炭素環および３～６員の複素環
から選択され、
Ｒ２中の各Ｃ３～６炭素環および３～６員の複素環は、－Ｎ（Ｒ１２）２、＝Ｏ、Ｒ１２、およびＣ１～６アルキルから選択される１個または複数の置換基で独立して必要に応じて置換されており；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して、存在しないか、または水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２－フェニル、－ＣＨ２－ピリジル、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、テトラヒドロピラニル、－ＣＨ２ＮＨ－（２－フルオロフェニル）、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２－モルホリニルおよび－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨから選択され；
Ｒ１２は、各出現で、水素、ならびにハロゲン、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、および－ＮＨＣＨ２ＣＨ３により必要に応じて置換されているＣ１～６アルキルから独立して選択される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’－Ａ）、（Ｉ’－Ｂ）または（Ｉ’－Ｃ）の化合物について、
ＷはＮであり；
Ｌ１は、存在しないか、Ｃ３～６炭素環および３～６員の複素環から選択され；
Ｌ２は、存在しないこと、および－ＮＨ－から選択され；
Ｒ２は、
－ＮＨ２；
Ｃ３～６炭素環および３～６員の複素環から選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換されているＣ１～６アルキル；ならびに
Ｃ３～６炭素環および３～６員の複素環
から選択され、
Ｒ２中の各Ｃ３～６炭素環および３～６員の複素環は、－Ｎ（Ｒ１２）２、＝Ｏ、Ｒ１２、およびＣ１～６アルキルから選択される１個または複数の置換基で独立して必要に応じて置換されており；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して、存在しないか、または水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２－フェニル、－ＣＨ２－ピリジル、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、テトラヒドロピラニル、－ＣＨ２ＮＨ－（２－フルオロフェニル）、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２－モルホリニルおよび－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨから選択され；
Ｒ１２は、各出現で、水素、ならびにハロゲン、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、および－ＮＨＣＨ２ＣＨ３により必要に応じて置換されているＣ１～６アルキルから独立して選択される。
一部の実施形態では、式（Ｉ’）の化合物は、
Figure 2023502662000040
Figure 2023502662000041
Figure 2023502662000042
 から選択される式の化合物またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、式（Ｉ’）の化合物は、式
Figure 2023502662000043
 の化合物、例えば
Figure 2023502662000044
 である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ’－Ａ）、（Ｉ’－Ｂ）または（Ｉ’－Ｃ）の化合物は、実質的に純粋な立体異性体として提供される。一部の実施形態では、立体異性体は、少なくとも８０％鏡像異性体過剰、例えば少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または少なくとも９９．９％鏡像異性体過剰で提供される。
一部の実施形態では、本開示は、ソフトＡＬＫ５阻害剤を提供する。本明細書で使用される場合、「ソフトドラッグ」、または「ソフトＡＬＫ５阻害剤」という用語は、全身循環に進入する際に、親化合物と比較して減少した生物活性を呈する予測可能な代謝産物へと変換される、生物学的に活性な化合物を指す。ソフトドラッグは、好ましくは、その所望の治療効果を、標的臓器または組織で局所的に発揮し、次に、全身循環に進入する際に親ソフトドラッグよりも活性が低くなるように設計された予測可能な代謝産物へと急速に変換され、よって、生物学的に活性な化合物への全身曝露を減少させる。したがって、ソフトドラッグは、同等な生物活性を有する非ソフトドラッグ化合物と比較して、所望されない副作用についてのより低い潜在性を有する。好ましくは、本開示のソフトドラッグは、意図される作用部位（例えば肺）で良好な安定性を呈し、全身循環に進入する際に急速に代謝され、対応する代謝産物よりも機能的な活性を示す。
一部の実施形態では、本明細書において提供されるソフトドラッグは、９よりも大きいかまたはそれと等しいＡＬＫ５ ｐＫｉを呈し、一方で、対応するソフトドラッグ代謝産物は、９またはそれ未満、例えば８またはそれ未満のＡＬＫ５ ｐＫｉを呈する（実施例７０において提供されるアッセイにより評価された）。一部の実施形態では、ソフトドラッグと対応するソフトドラッグ代謝産物とのｐＫｉの差異は、少なくとも０．５、例えば少なくとも０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１，１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９または少なくとも２．０である。一部の実施形態では、本明細書において提供されるソフトドラッグは、７よりも大きいかまたはそれと等しいＢＥＡＳ２Ｂ ｐＩＣ５０を呈し、一方で、対応するソフトドラッグ代謝産物は、６またはそれ未満のＢＥＡＳ２Ｂ ｐＩＣ５０を呈する（実施例７１において提供されるアッセイにより評価された）。一部の実施形態では、ソフトドラッグと対応するソフトドラッグ代謝産物とのｐＩＣ５０の差異は、少なくとも１．０、例えば少なくとも１．１，１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９または少なくとも２．０である。一部の実施形態では、ソフトドラッグおよび対応するソフトドラッグ代謝産物は、類似したＡＬＫ５ ｐＫｉ値を呈するが、ソフトドラッグは細胞中でより活性である（例えばソフトドラッグは、ソフトドラッグ代謝産物よりも少なくとも１．０大きいＢＥＡＳ２Ｂ ｐＩＣ５０を呈する）。
一部の実施形態では、本開示は、エステルを含むソフトＡＬＫ５阻害剤を提供する。好ましくは、エステルは、ＡＬＫ５活性を阻害するが、エステルの対応するカルボン酸は、減少したＡＬＫ５阻害活性を呈する。例えば、エステルと対応する酸とのＡＬＫ５ ｐＫｉの差異は、少なくとも１．０であり得る。一部の実施形態では、本開示のソフトドラッグエステルは、例えば吸入により肺に投与され、肺中でＡＬＫ５の活性を阻害する。しかし、肺から出る際、エステルは対応するカルボン酸へと容易に加水分解されることがあり、よってエステルへの全身曝露が減少する。
Figure 2023502662000045
本明細書において記載されている化学物質は、１つまたは複数の本明細書における例示的なスキームおよび／または当該技術分野において公知の技術により合成することができる。本明細書において使用される材料は、市販のものであるか、または一般に当該技術分野において公知の合成方法により調製されるかのいずれかである。これらのスキームは、例において列挙されている化合物、または例示目的で採用される任意の特定の置換基により限定されない。様々なステップがスキーム１～５および実施例１～６９において記載され描かれているが、一部の場合のステップは、スキーム１～５および実施例１～６９において示される順序とは異なる順序で行われてもよい。これらの合成反応スキームに様々な修飾を行うことができ、本開示を参照している当業者に示唆される。各スキームにおける番号付けまたはＲ基は、典型的には、別途指示のない限り、本明細書の他の箇所において定義されているものと同じ意味を有する。
別途反対のことが指定されない限り、本明細書において記載されている反応は、大気圧で、一般的に－１０℃～２００℃の温度範囲内で行われる。さらに、別途指定された場合を除き、反応時間および条件は近似的であることを意図され、例えば、ほぼ大気圧で約－１０℃～約１１０℃の温度範囲内で、約１～約２４時間にわたり行われ、反応は平均約１６時間の期間で終夜放置される。
一般に、本開示の化合物は、以下の反応スキーム
Figure 2023502662000046
 により調製することができる。
一部の実施形態では、式１ｈまたは式１ｋの化合物は、スキーム１により調製することができる。例えば、３－アミノピリジン１ａを、好適な酸の存在下でブテナール１ｂと反応させ、ナフチリジン（napthyridine）１ｃを提供することができる。非置換またはＲ１置換Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルピコリンアミドのカップリングを進めて、エタノン１ｅを得ることができる。１ｅのピラゾールへの変換のために、１ｅを、最初に高温でＤＭＦ・ＤＭＡと反応させ、中間体１ｆを得ることができ、これをヒドラジン一水和物と反応させてピラゾール１ｇを提供することができる。必要に応じて、１ｇを、１回または複数のカップリング反応、および必要に応じて１回または複数の保護基操作に供して、式１ｈのピラゾールを提供することができる。あるいは、１ｅの酸化により、ジオン１ｉを提供することができ、これをウロトロピンおよび酢酸アンモニウムの存在下でイミダゾール１ｊに変換することができる。必要に応じて、１ｊを、１回または複数のカップリング反応、および必要に応じて１回または複数の保護基操作に供して、式１ｋのイミダゾールを提供することができる。
Figure 2023502662000047
一部の実施形態では、式２ｆの化合物は、スキーム２により調製することができる。例えば、ナフチリジン１ｃを酸化させて、アルデヒド２ａを提供することができる。アルデヒドに、必要に応じてＢｅｓｔｍａｎｎ－Ｏｈｉｒａ試薬を使用して、セイファース－ギルバート増炭反応を行って、アルキン２ｂを提供することができる。薗頭反応による２ｂの非置換またはＲ１置換ヨードピリジン（２ｃ）とのクロスカップリングはアルキン２ｄを提供し、これを好適なアジド、例えばＴＭＳ－Ｎ３の存在下でトリアゾール２ｅへと変換することができる。必要に応じて、２ｅを、１回または複数のカップリング反応、および必要に応じて１回または複数の保護基操作に供して、式２ｆのトリアゾールを提供することができる。
Figure 2023502662000048
一部の実施形態では、式３ｈまたは式３ｋの化合物は、スキーム３により調製することができる。例えば、非置換またはＲ１置換ピコリンアルデヒド（３ａ）を、ＰｈＮＨ２の存在下でホスホネート３ｂと反応させて３ｃを提供することができ、これをアルデヒド３ｄとカップリングしてエタノン３ｅを得ることができる。３ｅから、スキーム１において概説された同じ一般手順に従って、式３ｈのピラゾールまたは式３ｋのイミダゾールを提供することができる。
Figure 2023502662000049
一部の実施形態では、式４ｂの化合物は、スキーム４により調製することができる。例えば、スキーム２において概説された同じ一般手順に従って、キノリン３ｄをセイファース－ギルバート増炭反応に供し、薗頭反応により好適なピリジンとカップリングして、アルキン４ａを提供することができる。トリアゾールへの環化に続けて、１回または複数の必要に応じたカップリング反応および必要に応じて１回または複数の保護基操作により、式４ｂのトリアゾールを提供することができる。
Figure 2023502662000050
一部の実施形態では、式５ｃ、式５ｅまたは式５ｇの化合物は、スキーム５により調製することができる。例えば、臭化ヘテロアリール５ａを、非環状の１級もしくは２級アミン（５ｂ）または環状２級アミン（５ｄ）とのＣ－Ｎカップリング反応、必要に応じてＰｄ触媒カップリング反応、例えばバックワルド－ハートウィッグアミノ化に供して、式５ｃまたは式５ｅのヘテロアリールアミンをそれぞれ提供することができる。あるいは、所望の－Ｌ１Ｌ２Ｒ２置換基の組込みにより、鈴木反応を進めて式５ｇの化合物を得ることができる。
一部の実施形態では、本開示の化合物、例えば表１に与えられる式の化合物は、スキーム１～５、実施例１～６９において概説される一般経路のうちの１つによるか、または一般に当該技術分野において公知の方法により、合成される。一部の実施形態では、例示的な化合物としては、限定されるものではないが、表１から選択される化合物またはその塩を挙げることができる。
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方法
一部の態様では、本開示は、ＴＧＦβシグナル伝達を阻害する方法であって、細胞を有効量の本明細書において開示されている化合物、例えば式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ’）、（Ｉ’－Ａ）、（Ｉ’－Ｂ）または（Ｉ’－Ｃ）の化合物と接触させるステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＡＬＫ５を阻害する方法であって、ＡＬＫ５を有効量の本明細書において開示されている化合物と接触させるステップを含む、方法を提供する。ＡＬＫ５またはＴＧＦβシグナル伝達の阻害は、当該技術分野において公知の様々な方法により、評価することができる。非限定的な例としては、（ａ）ＡＬＫ５のキナーゼ活性の低減；（ｂ）ＴＧＦβ／ＴＧＦβ－ＲＩＩ複合体とＡＬＫ５との間の結合親和性の低減；（ｃ）ＴＧＦβシグナル伝達経路中の下流のリン酸化細胞内シグナル伝達分子のレベルの低減、例えばｐＳＭＡＤ２もしくはｐＳＭＡＤ３レベルの低減；（ｄ）ＡＬＫ５の、下流のシグナル伝達分子、例えばＳＭＡＤ２およびＳＭＡＤ３への結合の低減；ならびに／または（ｅ）ＡＴＰレベルの増大もしくはＡＤＰレベルの低減を示すことが挙げられる。キットおよび市販のアッセイを、上記のうちの１つまたは複数を決定するために利用することができる。
一部の態様では、本開示は、対象におけるＡＬＫ５媒介性疾患または状態を処置する方法であって、対象に治療有効量の本明細書において開示されている化合物を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、疾患または状態は、線維症およびがんから選択される。一部の実施形態では、疾患または状態は、肺線維症、例えば特発性肺線維症またはウイルス誘導性線維症である。一部の実施形態では、疾患または状態は、腸線維症である。一部の実施形態では、疾患または状態は、脱毛症である。一部の実施形態では、疾患は、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病である。一部の実施形態では、本開示は、老化の症状を逆転させる方法を提供する。例えば、方法は、神経発生を強化し、神経炎症を減少させ、認知機能を改善し、肝臓組織を再生し、ｐ１６レベルを減少させることができる。
一部の態様では、本開示は、線維症を処置する方法であって、患者に有効量の本明細書において開示されている化合物を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、線維症はＡＬＫ５により媒介される。一部の実施形態では、線維症は、全身性硬化症、全身性線維症、臓器特異的線維症、腎線維症、肺線維症、肝線維症、門脈線維症、皮膚線維症、膀胱線維症、腸線維症、腹膜線維症、骨髄線維症、口腔粘膜下線維症および網膜線維症から選択される。一部の実施形態では、線維症は、肺線維症、例えば特発性肺線維症（ＩＰＦ）、家族性肺線維症（ＦＰＦ）、間質性肺線維症、喘息に関連する線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に関連する線維症、シリカ誘導性線維症、アスベスト誘導性線維症または化学療法誘導性肺線維症である。一部の実施形態では、線維症は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）である。一部の実施形態では、線維症は、ＴＧＦ－β媒介性肺線維症である。一部の実施形態では、患者は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）と診断されている。一部の実施形態では、線維症は急性線維症である。一部の実施形態では、線維症は慢性線維症である。
一部の態様では、本開示は、ウイルス感染により誘導される肺線維症を処置する方法であって、患者に有効量の本明細書において開示されている化合物を投与するステップを含む、方法を提供する。肺線維症は、エリスロウィルス、ディペンドウイルス、パピローマウィルス、ポリオーマウィルス、マストアデノウイルス、アルファヘルペスウイルス亜科、バリセロウィルス、ガンマヘルペスウイルス亜科、ベータヘルペスウイルス亜科、ロゼオロウイルス、オルソポックスウイルス、パラポックスウイルス、モルシポックスウイルス、オルトヘパドナウイルス、エンテロウイルス、ライノウイルス、ヘパトウイルス、アフタウイルス、カリシウイルス、アストロウイルス、アルファウイルス、ルビウイルス、フラビウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、レオウイルス、オルビウイルス、ロタウイルス、インフルエンザウイルスＡ、インフルエンザウイルスＢ、インフルエンザウイルスＣ、パラミクソウイルス、モルビリウイルス、ルブラウイルス、ニューモウイルス、ベシクロウイルス、リッサウイルス、ブニヤウイルス、ハンタウイルス、ナイロウイルス、フレボウイルス、コロナウイルス、アレナウイルス、ＢＬＶ－ＨＴＬＶ－レトロウイルス、レンチウイルス、スプマウイルス亜科またはフィロウイルスにより誘導され得る。一部の実施形態では、線維症は、ウイルス誘導性線維症、例えばウイルス誘導性肺線維症である。一部の実施形態では、線維症は、ＥＢＶ誘導性肺線維症、ＣＭＶ誘導性肺線維症、ヘルペスウイルス誘導性肺線維症およびコロナウイルス誘導性肺線維症から選択される。一部の実施形態では、線維症は、ＥＢＶ誘導性肺線維症、ＣＭＶ誘導性肺線維症、ＨＨＶ－６誘導性肺線維症、ＨＨＶ－７誘導性肺線維症、ＨＨＶ－８誘導性肺線維症、Ｈ５Ｎ１ウイルス誘導性肺線維症、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ誘導性肺線維症、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ誘導性肺線維症およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２誘導性肺線維症から選択される。一部の実施形態では、肺線維症は、コロナウイルス誘導性肺線維症である。一部の実施形態では、肺線維症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２誘導性肺線維症である。一部の実施形態では、肺線維症は、ＣＯＶＩＤ－１９誘導性肺線維症である。
一部の態様では、本開示は、急性肺傷害（ＡＬＩ）を処置する方法であって、患者に有効量の本明細書において開示されている化合物を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を処置する方法であって、患者に有効量の本明細書において開示されている化合物を投与するステップを含む、方法を提供する。ＡＲＤＳは、初期の急性傷害期または線維増殖性期であり得る。一部の実施形態では、ＡＲＤＳは線維増殖性ＡＲＤＳである。一部の実施形態では、本開示は、ＡＲＤＳに起因する線維症を処置する方法であって、患者に有効量の本明細書において開示されている化合物を投与するステップを含む、方法を提供する。ＡＲＤＳに起因する線維症は、肺線維症であり得る。一部の実施形態では、本開示は、ＡＬＩに起因する線維症を処置する方法であって、患者に有効量の本明細書において開示されている化合物を投与するステップを含む、方法を提供する。ＡＬＩに起因する線維症は、肺線維症であり得る。
一部の態様では、本開示は、腸線維症を処置する方法であって、患者に有効量の本明細書において開示されている化合物を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、腸線維症はＡＬＫ５により媒介される。一部の実施形態では、化合物は、腸線維症に関連する１つまたは複数の特徴の進行を遅延するか、発生率を減少させるか、または程度を減少させるのに有効な量で、投与される。一部の実施形態では、化合物は、単回用量または複数用量のいずれかで、既存の線維症を逆転させるのに有効な量で投与される。
一部の態様では、本開示は、がんを処置する方法であって、患者に有効量の本明細書において開示されている化合物を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、がんはＡＬＫ５により媒介される。一部の実施形態では、がんは、乳がん、結腸がん、前立腺がん、肺がん、肝細胞癌、膠芽腫、黒色腫および膵臓がんから選択される。一部の実施形態では、がんは、肺がん、例えば非小細胞肺がんである。一部の態様では、本開示は、がん、例えば非小細胞肺がんを処置する方法であって、患者に有効量の本明細書において開示されている化合物および免疫療法剤を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、がんは、ステージＩＩＩ非小細胞肺がんである。一部の実施形態では、方法は、患者に放射線を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、免疫療法剤は、ＰＤ－１阻害剤またはＣＴＬＡ－４阻害剤である。一部の実施形態では、免疫療法剤は、アテゾリズマブ、アベルマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、デュルバルマブ、ＢＧＢ－Ａ３１７、トレメリムマブおよびイピリムマブである。一部の実施形態では、免疫療法剤は、ペムブロリズマブおよびデュルバルマブから選択される。
式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ’）、（Ｉ’－Ａ）、（Ｉ’－Ｂ）および（Ｉ’－Ｃ）の化合物を含む、本明細書において記載されている化合物は、ＴＧＦβの活性を制限するＡＬＫ５阻害剤である。ＴＧＦβは、身体中の線維性疾患の開始および発生に関与するいくつかの因子のうちの１つである。そのため、本開示の化合物は、治療有効量の本明細書において開示されている化合物を投与することにより、患者における線維症の処置、予防および／または減少に有用であると予測される。ＡＬＫ５を阻害することにより、化合物は、細胞外基質の過剰な沈着を患う身体の領域における線維症の形成を増強すると予測される。これらの領域を下に記載する。
全身線維性疾患
全身性硬化症（ＳＳｃ）は、皮膚および内臓を冒し、自己抗体産生、微小血管の血管内皮活性化、および線維芽細胞機能不全の結果としての組織線維症をもたらす、自己免疫障害である。トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ－β）は、ＳＳｃにおける病理学的線維発生の調節因子として特定されている（Ayers, N.B., et al., Journal of Biomedical Research, 2018, 32(1), pp. 3-12）。著者らによると、「全身性硬化症の病理におけるＴＧＦ－β経路の必須の役割を理解することは、処置についての潜在的な出口、およびこの重度の疾患のより良好な理解をもたらすことができる」。一部の実施形態では、本開示は、ＳＳｃを処置する方法であって、対象に有効量の本明細書において開示されている化合物を投与するステップを含む、方法を提供する。
多巣性線維硬化症（ＭＦ）および特発性多巣性線維硬化症（ＩＭＦ）は、様々な部位での線維病変を特徴とする障害であり、後腹膜線維症、縦隔線維症およびリーデル甲状腺炎が挙げられる。多巣性線維硬化症および特発性多巣性線維硬化症の両方は、ＩｇＧ４関連線維症／疾患の転帰であると考えられ、ＴＧＦ－βは、線維症の開始および発生に関与する１つの因子であると考えられる（Pardali, E., et. al., Int. J. Mol. Sci., 18, 2157, pp. 1-22）。一部の実施形態では、本開示は、多巣性線維硬化症または特発性多巣性線維硬化症を処置する方法であって、対象に有効量の本明細書において開示されている化合物を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、腎性全身性線維症を処置する方法であって、対象に有効量の本明細書において開示されている化合物を投与するステップを含む、方法を提供する。腎性全身性線維症は、透析を伴うかまたは伴わない進行した腎臓不全を有する人々において主に発症する、まれな疾患である。Ｋｅｌｌｙ ｅｔ ａｌ．（J. Am. Acad. Dermatol., 2008, 58, 6, pp. 1025-1030）により行われた試験では、ＴＧＦ－βおよびＳｍａｄ２／３が、腎性全身性線維症においてみられる線維症と関連するようであることが示された。
強皮症移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）は、同種異系の骨髄移植の２～３ヶ月後に出現する、同種異系の造血幹細胞移植片の一般的な合併症である。疾患は、自己抗体の産生、ならびに皮膚および内臓の線維症をもたらす。マウス皮膚ＧＶＨＤモデルを使用して、初期の皮膚および肺疾患の進行を、ＴＧＦ－β中和抗体を用いて阻害することができることが示されている（McCormick, L.L., et al., J. Immunol., 1999, 163, pp. 5693-5699）。一部の実施形態では、本開示は、強皮症ＧＶＨＤを処置する方法であって、対象に有効量の本明細書において開示されている化合物を投与するステップを含む、方法を提供する。
臓器特異的線維性疾患
心臓線維症は、心臓の線維芽細胞の異常な増殖に起因し、心筋中のＥＣＭの過剰な沈着をもたらす、心臓弁の異常な肥厚を指す。線維芽細胞は、心臓の構造支持体として働くコラーゲンを分泌する。しかし、コラーゲンが心臓中で過剰に分泌されると、壁および弁の肥厚が三尖弁および肺動脈弁上の組織の蓄積をもたらすことがある。これは次に、柔軟性の喪失、および最終的には弁の機能不全を引き起こし、心不全となる。特定の種類の心臓線維症は、Ｊ．Ｄｉｅｚ（J. Clin. Hypertens., 2007, July 9(7), pp. 546-550）により記載されるような高血圧関連心臓線維症である。Ｄｉｅｚによると、左室肥大を有する高血圧患者において心組織の組成変化が発生し、心組織の構造リモデリングをもたらす。ある変化は、コラーゲンＩ型およびＩＩＩ型分子の合成と分解との間の平衡の妨害に関連し、心組織中のコラーゲン線維の過剰な蓄積をもたらす。他の種類の心臓線維症としては、心筋梗塞後およびシャーガス病誘導性心筋線維症が挙げられる。シャーガス病では、トランスフォーミング増殖因子β１（ＴＧＦ－β１）がシャーガス病の生理病理学に関係しており、動物モデルは、感染の間にＴＧＦ－β１経路が上方制御されることを示唆する（Araujo-Jorge, T.C., et al., Clin. Pharmacol. Ther., 2012, 92(5), pp. 613-621；Curvo, E., Mem Inst Oswaldo Cruz, 2018, Vol. 113(4), e170440, pp. 1-8）。一部の実施形態では、本開示は、心臓線維症の様々な形態、例えば高血圧関連心臓線維症、心筋梗塞後またはシャーガス病誘導性心筋線維症を処置する方法であって、対象に有効量の本明細書において開示されている化合物を投与するステップを含む、方法を提供する。
腎線維症は、限定されるものではないが、糖尿病および高血圧性腎症、尿路閉塞誘導性腎線維症、炎症性／自己免疫誘導性腎線維症、アリストロキア酸腎症、進行性腎線維症および多発性嚢胞（polysystic）腎疾患を含む、ＴＧＦ－βの異常な発現および活性に関連する多様な障害を包含する。上記で議論されるように、線維症はＥＣＭの過剰な蓄積を伴い、次に、正常組織が瘢痕組織と置き換えられる場合に機能の喪失を引き起こす（Wynn, T.A., J Clin Invest., 2007, 117, pp. 524-529）。早くも２００５年には、ＡＬＫ５阻害剤は腎疾患についてのモデルにおいて試験されていた（Laping, N.J., Current Opinion in Pharmacology, 2003, 3, pp. 204-208）。一部の実施形態では、本開示は、腎線維症を処置する方法であって、対象に有効量の本明細書において開示されている化合物を投与するステップを含む、方法を提供する。
処置が特に困難であった１つの線維性疾患は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）である。ＩＰＦは、生存期間が肺移植によってのみ改善する、慢性、進行性かつ致死的な線維化肺疾患である。現在の経口療法、例えばニンテダニブおよびピルフェニドンは、疾患の進行を緩徐化することが示されているが、患者による中止およびコンプライアンス不足につながる有害効果を有する。様々な経路を標的とする他の治療が開発中であるが、ＩＰＦを有する患者についての満たされていない必要性が依然としてある。
ＡＬＫ５は、線維性疾患経路における重要かつ公知の構成要素であるが、ＩＰＦにおけるＡＬＫ５阻害剤の有効性は、全身の、特に心臓における有害効果のために実現していない。よって、本開示の目標の１つは、高い肺選択性および急速なクリアランスを有するＡＬＫ５阻害剤を開発することである。本開示の１つの好ましい実施形態は、特発性肺線維症を有する患者を、本明細書において記載されている化合物を用いて、例えば全身曝露が最小限である吸入可能なＡＬＫ５阻害剤の１日１回または１日２回の投与により、処置することである。吸入ＡＬＫ５阻害剤は、単剤療法として投与されるか、または他の経口で利用可能なＩＰＦ療法と共投薬される。一部の実施形態では、本開示は、特発性肺線維症を処置する方法であって、対象に有効量の本明細書において開示されている化合物を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、化合物は、吸入により投与される。
家族性肺線維症は、２人またはそれよりも多い家族が確認済のＩＰＦを有する、遺伝性疾患である。一部の実施形態では、本開示は、家族性肺線維症を処置する方法であって、対象に有効量の本明細書において開示されている化合物を投与するステップを含む、方法を提供する。
肺線維症は、ウイルス感染、例えばＳＡＲＳおよびＣＯＶＩＤ－１９に関連する典型的な臨床特性である。ＳＡＲＳ媒介性ＴＧＦ－βシグナル伝達は、線維症を促進し、ＳＡＲＳ－ＣｏＶに感染した宿主細胞のアポトーシスを妨げることが示されている（Zhao, X. et al., J. Biol. Chem., 2008, 283(6), pp. 3272-3280）。ＴＧＦ－β発現の増大は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した患者において同様に観察されたが、最終的に肺線維症の発生をもたらす。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２により媒介されるＴＧＦ－βシグナル伝達は、線維芽細胞増殖および筋線維芽細胞分化を促進し、宿主細胞のアポトーシスを妨げることがある。（Xiong, Y. et al., Emerging Microbes & Infections, 2020, 9(1), pp. 761-770）。本開示の化合物は、ウイルス感染により媒介されるＴＧＦ－βシグナル伝達の増大を阻害し、感染に関連する肺線維症の進行を予防するか、止めるか、緩徐化するかまたは逆転させると予測される。したがって、一部の実施形態では、本開示は、ウイルス感染により誘導される肺線維症を処置する方法であって、対象に有効量の本明細書において開示されている化合物を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、肺線維症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２により誘導される。一部の実施形態では、化合物は、吸入により投与される。
慢性肺疾患、例えば間質性肺疾患（ＩＬＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および特発性肺線維症（ＩＰＦ）は、肺高血圧症（ＰＨ）をもたらすことがある。肺高血圧症は、肺における高血圧を特徴とする進行性疾患である。世界保健機関（ＷＨＯ）は、ＰＨの５つの分類（ＷＨＯ第Ｉ群：肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）；ＷＨＯ第ＩＩ群：左心疾患に起因する肺高血圧症；ＷＨＯ第ＩＩＩ群：肺疾患および／または低酸素症に起因する肺高血圧症；ＷＨＯ第ＩＶ群：慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＣＴＥＰＨ）；ならびにＷＨＯ第Ｖ群：不明な多因子的機構を有する肺高血圧症）を定義している。ＴＧＦ－βシグナル伝達は、ＰＨの発病に関係している。さらに、重度ＰＨのモノクロタリン（ＭＣＴ）モデルにおけるＡＬＫ５の阻害は、用量依存的な様式で、すなわちＲＶ収縮期血圧を減少させ、ＲＶ拡張期血圧を減少させ、心拍出量を増大させ、ＲＶ肥大を減少させることにより、ＰＨの発生を減弱し、肺血管リモデリングを減少させることが示された（Zaiman, A. L.; et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2008, 177, pp. 896-905）。本開示の化合物は、肺組織中のＴＧＦ－βシグナル伝達を阻害し、ＰＨ、特にＷＨＯ第ＩＩＩ群ＰＨの進行を予防するか、止めるか、緩徐化するかまたは逆転させると予測される。したがって、一部の実施形態では、本開示は、肺高血圧症を処置する方法であって、対象に有効量の本明細書において開示されている化合物を投与するステップを含む、方法を提供する。肺高血圧症は、ＷＨＯ第ＩＩＩ群肺高血圧症、例えば肺線維症関連肺高血圧症（ＰＨ－ＰＦ）または間質性肺疾患関連肺高血圧症（ＰＨ－ＩＬＤ）であり得る。一部の実施形態では、化合物は、吸入により投与される。
他の種類の間質性肺疾患としては、限定されるものではないが、（１）細菌、ウイルスまたは真菌により引き起こされる間質性肺炎；（２）通常、自己免疫状態、例えば関節リウマチまたは強皮症に関連する、非特異的間質性肺臓炎；（３）粉塵、黴または他の刺激物質の吸入により引き起こされる過敏性肺臓炎；（４）特発性器質化肺炎；（５）急性間質性肺臓炎；（６）剥離性間質性肺臓炎；（７）サルコイドーシス；（８）薬物誘導性間質性肺疾患；および（９）進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）が挙げられる。一部の実施形態では、本開示は、間質性肺疾患を処置する方法であって、対象に有効量の本明細書において開示されている化合物を投与するステップを含む、方法を提供する。
トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）－ベータ（１）およびアクチビン－Ａの両方は、喘息における気道リモデリングに関係している（Kariyawasam, H.H., J Allergy Clin Immunol., 2009, September, 124(3), pp. 454-462）。一部の実施形態では、本開示は、喘息を処置する方法であって、対象に有効量の本明細書において開示されている化合物を投与するステップを含む、方法を提供する。
ＩＰＦが拡散能力の障害に関連する一方、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、気道の炎症および気腫により引き起こされる、可逆性不良かつ進行性の気道制限を特徴とする肺障害である（Chilosi, M., et al., Respir. Res., 2012, 13(1), 3, pp. 1-9）。しかし、両方の疾患は、重度の呼吸器機能の障害をもたらす、進行性の肺胞実質の喪失を示す。気腫に関連する線維症は公知であり、調査では、慢性副鼻腔炎、肺線維症、喘息およびＣＯＰＤにおけるＴＧＦ－β１の関与が示されている（Yang, Y.C., et al., Allergy, 2012, 67, pp. 1193-1202）。一部の実施形態では、本開示は、ＣＯＰＤを処置する方法であって、対象に有効量の本明細書において開示されている化合物を投与するステップを含む、方法を提供する。
線維症をもたらす他の種類の肺傷害としては、シリカ誘導性塵肺症（ケイ肺症）、アスベスト誘導性肺線維症（石綿症）および化学療法剤誘導性肺線維症が挙げられる。一部の実施形態では、本開示は、傷害誘導性線維症を処置する方法であって、対象に有効量の本明細書において開示されている化合物を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、肝線維症を処置する方法であって、対象に有効量の本明細書において開示されている化合物を投与するステップを含む、方法を提供する。線維症は、肝臓が繰り返しまたは連続的に損傷を受ける場合に、例えば慢性肝炎を有する患者において、肝臓で発生する。ＴＧＦ－βシグナル伝達は、炎症および線維症を通した最初の肝臓傷害から肝硬変およびがんまでの、疾患進行のすべての段階に関与する（Fabregat, I., et al., The FEBS J., 2016, 283(12), pp. 2219-2232）。
関連する状態は、特発性非肝硬変門脈高血圧症（idiopathic non-cirrhotic portal hypertension）（ＩＮＣＰＨ）に起因する線維症を伴う。この疾患は、病因が不明であり、門脈周囲の線維症および門脈の小中枝（small and medium branches）の関与を特徴とする。Ｎａｋａｎｕｍａ ｅｔ ａｌ．によると、小門脈および皮膚の知見は、強皮症およびＩＮＣＰＨを有する患者の間で類似する（Nakanuma, Y., Hepatol. Res., 2009, 39, pp. 1023-1031）。それぞれ線維症に関連し、血管内皮細胞増殖因子である、トランスフォーミング増殖因子－β（ＴＧＦ－β）および結合組織増殖因子は、血清、皮膚および門脈中で増大し、これらがＩＮＣＰＨにおける門脈閉塞の機構であり得ることを示唆する。さらに、内皮間葉移行（ＥｎｄＭＴ）理論が、これらの知見に基づいて、Ｋｉｔａｏ ｅｔ ａｌ．により提唱された（Kitao, A., et al., Am. J. Pathol., 2009, 175, pp. 616-626）。血清中のＴＧＦ－βの増大は、ＥｎｄＭＴの強力な誘導物質として働くことがある。一部の実施形態では、本開示は、ＩＮＣＰＨを処置する方法であって、対象に有効量の本明細書において開示されている化合物を投与するステップを含む、方法を提供する。
他の種類の肝線維症としては、アルコール性および非アルコール性肝線維症、Ｃ型肝炎誘導性肝線維症、原発性胆汁性肝硬変または胆管炎、および寄生虫誘導性肝線維症（住血吸虫症）が挙げられる。一部の実施形態では、本開示は、アルコール性肝線維症、非アルコール性肝線維症、Ｃ型肝炎誘導性肝線維症、原発性胆汁性肝硬変、原発性胆汁性胆管炎または寄生虫誘導性肝線維症（住血吸虫症）を処置する方法であって、対象に有効量の本明細書において開示されている化合物を投与するステップを含む、方法を提供する。
原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）および原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）は、多くの場合肝硬変および肝不全をもたらす、２種の慢性肝疾患である。ＰＢＣまたはＰＳＣを有する患者の肝生検は、典型的には、炎症および線維症を示す。上皮細胞でＴＧＦβ１に結合しそれを活性化することが示されているインテグリンαｖβ６の阻害は、げっ歯類において胆管線維症を抑制する。（Peng, Z-W., et al., Hepatology, 2016, 63, pp. 217-232）。したがって、ＴＧＦ－β経路の阻害は、ＰＢＣおよびＰＳＣの両方において線維化過程を抑制することも予測される。本開示の化合物は、肝組織中のＴＧＦ－βシグナル伝達を阻害し、ＰＢＣおよびＰＳＣの進行を予防するか、止めるか、緩徐化するかまたは逆転させると予測される。よって、一部の実施形態では、本開示は、原発性胆汁性胆管炎または原発性硬化性胆管炎を処置する方法であって、対象に有効量の本明細書において記載されている化合物を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、必要に応じてＰＢＣまたはＰＳＣを患う対象における肝線維症を処置する方法であって、対象に有効量の本明細書において記載されている化合物を投与するステップを含む、方法を提供する。
線維化皮膚状態としては、限定されるものではないが、肥厚性瘢痕、ケロイド、および局所または全身性硬化症（強皮症）が挙げられる。前に議論したように、ＴＧＦ－βは、結合組織蓄積の強力な刺激物であり、強皮症および他の線維化障害の発病に関係している（Lakos, G., et al., Am. J. Pathol., 2004, 165(1), pp. 203-217）。Ｌａｋｏｓ ｅｔ．ａｌ．は、正常な皮膚線維芽細胞において、Ｓｍａｄ３が線維症を進行させるＴＧＦ－β反応についての重要な細胞内シグナル伝達物質として機能することを示し、標的とされたＴＧＦ－β／Ｓｍａｄ３シグナル伝達の妨害が、強皮症のマウスモデルにおいて皮膚線維症をモジュレートすることを発見した。一部の実施形態では、本開示は、皮膚線維症を処置する方法であって、対象に有効量の本明細書において開示されている化合物を投与するステップを含む、方法を提供する。
腸線維症は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の一般的な合併症であり、重篤な臨床問題である。ＴＧＦ－βは、腸線維症の主要な駆動因子として関係している。さらに、ＴＧＦ－β１シグナル伝達は、腸の平滑筋においてインスリン様増殖因子Ｉ（ＩＧＦ－Ｉ）およびメカノ増殖因子（ＭＧＦ）産生を誘導することにより、線維狭窄性（fibrostenotic）クローン病における狭窄形成に寄与する。（Latella, G., Rieder, F., Curr. Opin. Gastroenterol., 2017, 33(4), pp. 239-245）。ＴＧＦ－βシグナル伝達の阻害は、よって、腸における線維症の進行を緩徐化するか、止めるか、または逆転させることができる。しかし、ＩＢＤを有する患者に懸念される有害副作用、例えば炎症および新生物は、ＴＧＦ－βシグナル伝達の全身性の阻害に起因するようである。本開示の１つの目標は、胃腸管への高い選択性および急速なクリアランスを有するＡＬＫ５阻害剤を開発することである。一部の実施形態では、本開示は、腸線維症を処置する方法であって、対象に有効量の本明細書において記載されている化合物を、例えば全身曝露が最小限である経口ＡＬＫ５阻害剤を１日１回または１日２回投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、対象は、炎症性腸疾患、例えばクローン病または大腸炎を患う。治療有効性の程度は、対象の開始状態（例えば、ベースラインのＭａｙｏスコア、ベースラインのＬｉｃｈｔｉｇｅｒスコア、または１つもしくは複数の症状の重症度もしくは発生率）に関するものでもよく、または参照集団（例えば、未処置の集団、または異なる薬剤を用いて処置された集団）に関するものであってもよい。腸線維症の重症度は、任意の好適な方法、例えば遅延造影ＭＲＩ、超音波エラストグラフィ、剪断波エラストグラフィ、磁化ＭＲＩ（magnetization MRI）を使用するか、または巨大分子、例えばコラーゲンの直接検出により、評価することができる。好ましくは、本開示の化合物を用いた処置は、線維症の重症度を、例えば重度線維症から中等度または軽度線維症へと減少させる。一部の実施形態では、処置は、腸組織の弾性を増大させ、組織硬直を減少させ、および／またはコラーゲンレベルを減少させる。一部の実施形態では、処置は、筋線維芽細胞蓄積を予防し、線維症を進行させる因子の発現を阻害し、および／または線維化組織の蓄積を阻害する。
ＴＧＦ－β経路が関与する他の種類の臓器特異的線維症または線維性疾患としては、限定されるものではないが、放射線誘導性線維症（様々な臓器）、膀胱線維症、腸線維症、腹膜硬化症、びまん性筋膜炎、デュピュイトラン病、骨髄線維症、口腔粘膜下線維症および網膜線維症が挙げられる。一部の実施形態では、本開示は、放射線誘導性線維症、膀胱線維症、腸線維症、腹膜硬化症、びまん性筋膜炎、デュピュイトラン病、骨髄線維症、口腔粘膜下線維症、または網膜線維症を処置する方法であって、対象に有効量の本明細書において開示されている化合物を投与するステップを含む、方法を提供する。
本開示の目標のうちの１つは、線維化および肺疾患を局所にまたは標的化様式で処置することであるが、本明細書において記載されている化合物は、患者を全身的に処置するために使用することもできる。全身的に処置することができる疾患としては、例えば、腫瘍性疾患、例えば膠芽腫、膵臓がんおよび肝細胞癌、肺に転移した乳がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、嚢胞性線維症および他形態の原発性がんのサブタイプの転移が挙げられる。前述の疾患のうちのいくつかは、局所的にも処置することができる。
本明細書において開示されている化合物が処置することができる他の線維性疾患としては、血管性浮腫、抗老化および脱毛症が挙げられる。脱毛症としては、全頭脱毛症、汎発性脱毛症、アンドロゲン性脱毛症、円形脱毛症、びまん性脱毛症、産褥性脱毛症および牽引性脱毛症が挙げられる。
他の適応症
ある特定の態様では、本開示は、老化の１つまたは複数の症状を逆転させる方法であって、対象にＡＬＫ５阻害剤を投与するステップを含む、方法を提供する。方法は、ＭＡＰＫ経路の活性化因子、例えばオキシトシンを投与するステップをさらに含んでもよい。方法は、海馬中の神経発生の強化、神経炎症の減少、認知能力の改善、肝脂肪症の減少、肝線維症の減少、およびｐ１６＋細胞の数の低減のうちの１つまたは複数において有効であり得る。一部の実施形態では、本明細書において記載されている方法は、幹細胞活性を増大させる。幹細胞活性の増大は、対象が新しい筋肉線維を生成すること、および／または海馬中に新しいニューロンを形成することを可能とし得る。ＡＬＫ５阻害剤、例えば本明細書において記載されている化合物を用いた処置は、年齢関連疾患、例えばアルツハイマー病の開始を予防するかまたは緩徐化することができる（Mehdipour, M. et al. Aging 2018, 10, 5628-5645を参照されたい）。
医薬組成物
一部の態様では、本開示は、医薬組成物を提供する。医薬組成物は、本明細書において開示されている化合物、例えば式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ’）、（Ｉ’－Ａ）、（Ｉ’－Ｂ）または（Ｉ’－Ｃ）の化合物、および薬学的に許容される担体を含むことができる。一部の実施形態では、医薬組成物は経口投与のために製剤化される。一部の実施形態では、医薬組成物は吸入のために製剤化される。一部の実施形態では、医薬組成物は、本明細書において開示されている化合物および追加の治療剤を含む。そのような治療剤の非限定的な例を、本明細書の下記に記載する。
医薬組成物は、典型的には、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤、および式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ’）、（Ｉ’－Ａ）、（Ｉ’－Ｂ）もしくは（Ｉ’－Ｃ）のうちの少なくとも１つの化合物、または本明細書において活性剤と記載される表１に提供される化合物を含む。活性剤は、投与の特定の様式に好適な任意の形態、例えば遊離塩基、遊離酸または薬学的に許容される塩で提供されてもよい。加えて、本開示の方法および医薬組成物は、Ｎ－オキシド、結晶形態（例えば多形体）、および類似の活性を有するこれらの化合物の代謝産物の使用を含む。本明細書において記載されている化合物のすべての互変異性体は、本開示の範囲内に含まれる。加えて、本明細書において記載されている化合物は、非溶媒和、および薬学的に許容される溶媒、例えば水、エタノール等を有する溶媒和物形態を包含する。
好適な投与経路としては、限定されるものではないが、経口、静脈内、直腸、膣、エアロゾル、肺、経鼻、経粘膜、局所、経皮、耳、眼内、非経口様式の投与が挙げられる。加えて、例のみとして、非経口送達としては、筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、ならびに髄腔内、直接的脳室内、腹腔内、リンパ内および鼻腔内注射が挙げられる。
ある特定の実施形態では、本明細書において記載されている化合物は、全身様式よりもむしろ局所で、例えば化合物の臓器中への直接的な注射により、多くの場合デポ製剤または持続放出製剤で投与される。一部の実施形態では、長時間作用型製剤は、埋め込み（例えば皮下または筋肉内）によるか、または筋肉内注射により、投与される。一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物は、急速放出製剤、徐放性製剤または中間放出製剤の形態で提供される。一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物は、噴霧製剤の形態で提供される。一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物は、吸入により肺へと局所投与される。
本開示の化合物は、広範な投薬範囲にわたり有効である。例えば、ヒト成人の処置において、１日あたり０．０１～１０００ｍｇ、０．５～１００ｍｇ、１～５０ｍｇまたは５～４０ｍｇの投薬量が、それを必要とする対象に投与され得る。正確な投薬量は、投与経路、化合物が投与される形態、処置される対象、処置される対象の体重、ならびに主治医の好みおよび経験に依存する。
本開示の化合物は、単回用量で投与することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物は、複数回用量で、例えば１日あたり約１回、２回、３回、４回、５回、６回または６回よりも多く、投与される。一部の実施形態では、投薬は、１ヶ月に約１回、２週毎に１回、１週に１回、または隔日毎に１回である。一部の実施形態では、本開示の化合物および追加の治療剤は、１日あたり約１回～１日あたり約６回で、一緒に投与される。一部の実施形態では、投与は、約６、１０、１４、２８日、２ヶ月、６ヶ月よりも長く、または約１年よりも長く継続する。一部の実施形態では、投薬スケジュールは、必要なだけ長く維持される。本開示の化合物は、例えば慢性の効果の処置のために、慢性的に、継続的に投与することができる。
本開示の医薬組成物は、典型的には、治療有効量の本開示の化合物を含有する。しかし、当業者は、医薬組成物が、治療有効量よりも多く、例えばバルク組成物、または治療有効量未満で、例えば治療有効量を達成するための共投与のために設計された個別の単位用量を含有し得ることを認識する。
典型的には、本開示の医薬組成物は、例えば約０．０５～約３０重量％；および約０．１％～約１０重量％の活性剤を含む、約０．０１～約９５重量％の活性剤を含有する。
任意の従来の担体または賦形剤を、本開示の医薬組成物中に使用することができる。特定の担体もしくは賦形剤、または担体もしくは賦形剤の組合せの選択は、特定の患者を処置するために使用されている投与様式、または医学的状態もしくは疾患状態の種類に依存する。加えて、本開示の医薬組成物中に使用される担体または賦形剤は、市販のものであってもよい。従来の製剤技術は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (2000)；およびH.C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th Edition, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (1999)に記載されている。
薬学的に許容される担体として働くことのできる材料の代表的な例としては、限定されるものではないが、糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えばトウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン；セルロース、例えば微結晶セルロース、およびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末状トラガカント；麦芽；ゼラチン；滑石；賦形剤、例えばココアバターおよび坐剤ワックス；油、例えば落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油；グリコール、例えばプロピレングリコール；ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェンフリーの水；等張食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；ならびに医薬組成物中に採用される他の非毒性の適合性物質が挙げられる。
医薬組成物は、典型的には、活性剤を薬学的に許容される担体および１つまたは複数の必要に応じた成分と充分かつ緊密に混合またはブレンドすることにより、調製される。結果として生じた均一に配合された混合物は、次に、従来の手順および器具を使用して、錠剤、カプセル、丸剤等へと成形または積載することができる。
一態様では、医薬組成物は、吸入投与に好適である。吸入投与のための医薬組成物は、典型的には、エアロゾルまたは粉末の形態である。そのような組成物は、一般に、吸入送達デバイス、例えば乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）、ネブライザー吸入器または類似の送達デバイスを使用して投与される。
特定の一実施形態では、医薬組成物は、乾燥粉末吸入器を使用して吸入により投与される。そのような乾燥粉末吸入器は、典型的には、医薬組成物を、吸入の間に患者の気流中に拡散する自由流動性粉末として投与する。自由流動性粉末組成物を達成するために、治療剤は、典型的には、好適な賦形剤、例えばラクトース、デンプン、マンニトール、デキストロース、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリラクチド－ｃｏ－グリコリド（ＰＬＧＡ）またはそれらの組合せとともに製剤化される。典型的には、治療剤は、吸入に好適な組成物を形成するために、微粒子化され、好適な担体と合わせられる。
乾燥粉末吸入器における使用のための代表的な医薬組成物は、ラクトースおよび微粒子化形態の本明細書において開示されている化合物を含む。そのような乾燥粉末組成物は、例えば、乾式粉砕ラクトースを治療剤と合わせ、次に構成成分をドライブレンドすることにより、作製することができる。組成物は、次に典型的には、乾燥粉末ディスペンサー中、または乾燥粉末送達デバイスとともに使用するための吸入カートリッジもしくはカプセル中に積載される。
吸入により治療剤を投与するのに好適な乾燥粉末吸入送達デバイスは、当該技術分野において記載されており、そのようなデバイスの例は、市販されている。例えば、代表的な乾燥粉末吸入送達デバイスまたは製品としては、Ａｅｏｌｉｚｅｒ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；Ａｉｒｍａｘ（ＩＶＡＸ）；ＣｌｉｃｋＨａｌｅｒ（Ｉｎｎｏｖａｔａ Ｂｉｏｍｅｄ）；Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；Ｄｉｓｋｕｓ／Ａｃｃｕｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；Ｅｌｌｉｐｔａ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；Ｅａｓｙｈａｌｅｒ（Ｏｒｉｏｎ Ｐｈａｒｍａ）；Ｅｃｌｉｐｓｅ（Ａｖｅｎｔｉｓ）；ＦｌｏｗＣａｐｓ（Ｈｏｖｉｏｎｅ）；Ｈａｎｄｉｈａｌｅｒ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；Ｐｕｌｖｉｎａｌ（Ｃｈｉｅｓｉ）；Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＳｋｙｅＨａｌｅｒ／Ｃｅｒｔｉｈａｌｅｒ（ＳｋｙｅＰｈａｒｍａ）；Ｔｗｉｓｔｈａｌｅｒ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－Ｐｌｏｕｇｈ）；Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ（Ａｖｅｎｔｉｓ）等が挙げられる。
本開示の医薬組成物は、定量噴霧式吸入器を使用して、吸入により投与することができる。そのような定量噴霧式吸入器は、典型的には、圧縮された推進剤ガスを使用して、測定された量の治療剤を放出する。したがって、定量噴霧式吸入器を使用して投与される医薬組成物は、典型的には、液化した推進剤中に治療剤の溶液または懸濁液を含む。ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）、例えば１，１，１，２－テトラフルオロエタン（ＨＦＡ １３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロ－ｎ－プロパン（ＨＦＡ ２２７）；ならびにクロロフルオロカーボン、例えばＣＣｌ３Ｆを含む、任意の好適な液化した推進剤を採用することができる。特定の一実施形態では、推進剤はヒドロフルオロアルカンである。一部の実施形態では、ヒドロフルオロアルカン製剤は、共溶媒、例えばエタノールもしくはペンタン、ならびに／または界面活性剤、例えばソルビタントリオレエート、オレイン酸、レシチンおよびグリセリンを含有する。
定量噴霧式吸入器における使用のための代表的な医薬組成物は、約０．０１重量％～約５重量％の本開示の化合物；約０重量％～約２０重量％のエタノール；および約０重量％～約５重量％の界面活性剤を含み、残部はＨＦＡ推進剤である。そのような組成物は、典型的には、冷却または加圧したヒドロフルオロアルカンを、治療剤、エタノール（存在する場合）および界面活性剤（存在する場合）を含有する好適な容器に添加することにより、調製される。懸濁液を調製するために、治療剤は微粒子化され、次に推進剤と合わせられる。組成物は次に、典型的には、定量噴霧式吸入器デバイスの一部を形成するエアロゾルキャニスター中に積載される。
吸入により治療剤を投与するのに好適な定量噴霧式吸入デバイスは、当該技術分野において記載されており、そのようなデバイスの例は、市販されている。例えば、代表的な定量噴霧式吸入デバイスまたは製品としては、ＡｅｒｏＢｉｄ Ｉｎｈａｌｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｆｏｒｅｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；Ａｔｒｏｖｅｎｔ Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ Ａｅｒｏｓｏｌ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；Ｆｌｏｖｅｎｔ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；Ｍａｘａｉｒ Ｉｎｈａｌｅｒ（３Ｍ）；Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ Ｉｎｈａｌｅｒ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）；Ｓｅｒｅｖｅｎｔ Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ Ａｅｒｏｓｏｌ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）等が挙げられる。
本開示の医薬組成物は、ネブライザー吸入器を使用して、吸入により投与することができる。そのようなネブライザーデバイスは、典型的には、患者の気道中へと運ばれる霧として医薬組成物をスプレーさせる、高速の空気のストリームをもたらす。したがって、ネブライザー吸入器における使用のために製剤化される場合、治療剤は、好適な担体中に溶解され、溶液を形成することができる。あるいは、治療剤は、微粒子化またはナノ粉砕（nanomilled）され、好適な担体と合わせられて懸濁液を形成することができる。
ネブライザー吸入器における使用のための代表的な医薬組成物は、約０．０５μｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの本開示の化合物、および噴霧製剤と適合性である賦形剤を含む、溶液または懸濁液を含む。一実施形態では、溶液は約３～約８のｐＨを有する。
吸入により治療剤を投与するのに好適なネブライザーデバイスは、当該技術分野において記載されており、そのようなデバイスの例は、市販されている。例えば、代表的なネブライザーデバイスまたは製品としては、Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）Ｓｏｆｔｍｉｓｔ（商標）Ｉｎｈａｌａｌｅｒ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＡＥＲｘ（登録商標）Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｒａｄｉｇｍ Ｃｏｒｐ．）；ＰＡＲＩ ＬＣ Ｐｌｕｓ（登録商標）Ｒｅｕｓａｂｌｅ ＮｅｂｕｌｉｚｅｒまたはＰＡＲＩ ｅＦｌｏｗ（登録商標）ｒａｐｉｄ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐａｒｉ ＧｍｂＨ）等が挙げられる。
本開示の医薬組成物は、経口投与を意図した剤形で調製されてもよい。経口投与に好適な医薬組成物は、各々が所定の量の本開示の化合物を活性成分として含有する、カプセル剤、錠剤、丸剤、ロゼンジ、カシェ剤、糖剤、散剤、顆粒剤；または水性もしくは非水性の液体中の溶液もしくは懸濁液として；または水中油型もしくは油中水型液体エマルションとして；またはエリキシル剤もしくはシロップ剤等としての形態であってもよい。
固体剤形における経口投与を意図する場合、本開示の医薬組成物は、典型的には、活性剤および１つまたは複数の薬学的に許容される担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムを含む。必要に応じて、またはあるいは、このような固体剤形はまた、充填剤または増量剤、結合剤、保水剤、溶解遅延剤（solution retarding agent）、吸収促進剤、湿潤剤、吸収剤、滑沢剤、着色剤および緩衝剤を含んでもよい。放出剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味料、香味料および芳香剤、保存剤および抗酸化剤も、本医薬組成物中に存在することができる。
代替の製剤としては、制御放出製剤、経口投与のための液体剤形、経皮パッチおよび非経口製剤を挙げることができる。そのような代替の製剤の調製のための従来の賦形剤および方法は、例えばRemington、上記を参照して記載される。
以下の非限定的な例は、代表的な本開示の医薬組成物を例示する。
乾燥粉末組成物
微粒子化された本開示の化合物（１ｇ）を、粉砕ラクトース（２５ｇ）とともにブレンドする。ブレンドされた混合物を、次に、用量あたり約０．１ｍｇ～約４ｍｇの間の化合物を提供するのに十分な量で、剥離可能なブリスターパックの個別のブリスターに積載する。ブリスターの内容物は、乾燥粉末吸入器を使用して投与される。
乾燥粉末組成物
微粒子化された本開示の化合物（１ｇ）を、粉砕ラクトース（２０ｇ）とともにブレンドして、化合物の粉砕ラクトースに対する１：２０の重量比を有するバルク組成物を形成する。ブレンドされた組成物を、用量あたり約０．１ｍｇ～約４ｍｇの間の化合物を送達することが可能な乾燥粉末吸入デバイス中に包装する。
定量噴霧式吸入器組成物
微粒子化された本開示の化合物（１０ｇ）を、レシチン（０．２ｇ）を脱塩水（２００ｍＬ）中に溶解することにより調製された溶液中に分散させる。結果として生じた懸濁液をスプレー乾燥し、次に微粒子化して、約１．５μｍ未満の平均直径を有する粒子を含む微粒子化された組成物を形成する。微粒子化された組成物を、次に、定量噴霧式吸入器により投与される場合に用量あたり約０．１ｍｇ～約４ｍｇの化合物を提供するのに十分な量で、加圧された１，１，１，２－テトラフルオロエタンを含有する定量噴霧式吸入器カートリッジ中に積載する。
ネブライザー組成物
代表的なネブライザー組成物は、以下のとおりである。本開示の化合物（２ｇの遊離塩基当量）を、８０ｍＬの逆浸透水（reverse-osmosis water）、０．１～１重量％の無水クエン酸および０．５～１．５当量の塩酸を含有する溶液中に溶解し、続けて水酸化ナトリウムを添加してｐＨを３．５～５．５に調整する。その後、４～６重量％の間のＤ－マンニトールを添加し、続けて溶液を１００ｍＬまで適量添加する。溶液を、次に０．２μｍフィルターを通して濾過し、使用前に室温で保管する。溶液を、用量あたり約０．１ｍｇ～約４ｍｇの化合物を提供するネブライザーデバイスを使用して投与する。
キット
ある特定の態様では、本開示は、１つまたは複数の単位用量の本明細書において記載されている化合物または医薬組成物を含むキットであって、必要に応じて、化合物または医薬組成物を使用するための使用説明書をさらに含む、キットを提供する。一部の実施形態では、キットは、担体、包装、または１つもしくは複数の容器、例えばバイアル、管等を受け入れるために区分化された容器を含み、容器の各々は、本明細書において記載されている方法において使用される別々の要素のうちの１つを含む。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジおよび試験管が挙げられる。容器は、様々な材料、例えばガラスまたはプラスチックから形成することができる。
本明細書において提供される製造品は、包装材料を含有することができる。医薬製品の包装における使用のための包装材料としては、米国特許第５，３２３，９０７号，第５，０５２，５５８号および第５，０３３，２５２号において見られるものが挙げられる。医薬品包装材料の例としては、限定されるものではないが、ブリスターパック、ボトル、管、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ボトル、ならびに選択された製剤、および投与および処置の意図された様式に好適な任意の包装材料が挙げられる。例えば、容器は、１つまたは複数の本明細書において記載されている化合物を、必要に応じて組成物中に、または本明細書において開示されているような他の薬剤と組み合わせて含んでもよい。容器は、必要に応じて、滅菌されたアクセスポートを有してもよい（例えば、容器は、皮下注射針により貫通可能な栓を有する静脈内溶液バッグまたはバイアルである）。そのようなキットは、必要に応じて、化合物を、識別用の記載もしくはラベル、または本明細書において記載されている方法における使用に関する使用説明書とともに含んでもよい。
一部の実施形態では、キットは１つまたは複数の容器を含み、各々は、本明細書において記載されている化合物の使用のために商業的および使用者の見地から所望される、様々な材料（例えば、必要に応じて濃縮形態である試薬および／またはデバイス）のうちの１つまたは複数を有する。そのような材料の非限定的な例としては、限定されるものではないが、緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、担体、包装、容器、バイアルおよび／または管、内容物を列挙するラベルおよび／または使用のための使用説明書、ならびに使用説明を有する添付文書が挙げられる。使用説明書のセットも、典型的には含まれる。ラベルは、必要に応じて、容器上にあるかまたはそれに関連付けられる。例えば、ラベルを形成する活字、数字または他の文字が容器自体に付着するか、かたどられているか、または銘記されている場合、ラベルは容器上にあり、ラベルは、それが、例えば添付文書として、容器も保持する入れ物またはキャリア内に存在する場合、容器と関連付けられている。加えて、ラベルは、内容物が特定の治療適用のために使用されることを示すために使用される。加えて、ラベルは、例えば本明細書において記載されている方法における、内容物の使用のための指示を示す。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書において提供される化合物を含有する１つまたは複数の単位剤形を含有するパックまたはディスペンサーデバイス中に存在する。パックは、金属またはプラスチックホイル、例えばブリスターパックを含有してもよい。一部の実施形態では、パックまたはディスペンサーデバイスは、投与のための使用説明書を伴う。必要に応じて、パックまたはディスペンサーは、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関により定められた形態で、容器と関連付けられた通知を伴い、この通知は、ヒトまたは獣医学的投与のための薬物の形態の政府機関による承認を反映する。そのような通知は、例えば、処方薬についての米国食品医薬品局により承認されたラベルであるか、または承認された製品挿入物である。一部の実施形態では、適合可能な医薬担体中で製剤化される本明細書において提供される化合物を含有する組成物は、調製され、適切な容器中に入れられ、指定された状態の処置のためにラベル付けされる。
併用療法
本開示の化合物および医薬組成物は、同じ機構または異なる機構により疾患を処置するように作用する１つまたは複数の治療剤と組み合わせて使用することができる。１つまたは複数の薬剤は、順次または同時に、別々の組成物中または同じ組成物中で投与することができる。併用療法のために有用なクラスの薬剤としては、限定されるものではないが、心臓、腎臓、肺、肝臓、皮膚、免疫学的および腫瘍学的状態を処置するために使用される化合物が挙げられる。
対象の方法のいずれかの実践において、ＡＬＫ５阻害剤および第２の治療剤は、順次投与することができ、２つの薬剤は、２つの異なる時点で対象に導入される。２つの時点は、２時間を超えて、１日もしくはそれよりも多く、１週もしくはそれよりも多く、１ヶ月もしくはそれよりも多く、または本明細書において開示されている任意の間欠的レジメンスケジュールに従って、空けることができる。
一部の実施形態では、ＡＬＫ５阻害剤および第２の治療剤は同時に投与される。２つの薬剤は、同じ組成物の一部を形成してもよく、または２つの薬剤は１つまたは複数の単位用量中に用意されてもよい。
一部の実施形態では、ＡＬＫ５阻害剤または第２の治療剤は、非経口、経口、吸入、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、筋肉内、リポソーム、カテーテルもしくはステントによる局所送達を通して、皮下、脂肪内（intraadiposally）または髄腔内に投与される。本明細書で使用される場合、治療有効量のＡＬＫ５阻害剤と第２の治療剤との組合せは、限定されるものではないが、本明細書において定義されているような疾患の処置を含む意図された適用に影響を与えるのに十分である、ＡＬＫ５阻害剤と第２の治療剤との組合せを指す。意図された疾患状態を処置するための、治療量未満のＡＬＫ５阻害剤および第２の治療剤の組合せでの使用も、対象の方法においてまた企図されている。組合せの個別の構成成分は、治療量未満で存在するが、意図された適用において有効な効果および／または減少した副作用を相乗的にもたらす。
投与されるＡＬＫ５阻害剤および第２の治療剤の量は、意図される適用（ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ）、または処置されている対象および疾患状態、例えば対象の体重および年齢、疾患状態の重症度、投与様式等に依存して変動してもよく、これは当業者により容易に決定することができる。
ＡＬＫ５の生物学的効果の免疫応答の測定および／または阻害は、生体試料、例えば対象からの試料に対するアッセイを行うことを含むことができる。様々な試料のいずれかを、アッセイに依存して選択することができる。試料の例としては、限定されるものではないが、血液試料（例えば血漿または血清）、呼気凝縮液試料、気管支肺胞洗浄液、喀痰試料、尿試料および組織試料が挙げられる。
ＡＬＫ５阻害剤および第２の治療剤を用いて処置されている対象は、処置の有効性を決定するためにモニタリングされてもよく、処置レジメンは、処置に対する対象の生理学的応答に基づき調整されてもよい。例えば、ＡＬＫ５阻害の生物学的効果の阻害が閾値を超えるかまたは下回る場合、投薬量または頻度はそれぞれ低減または増大し得る。あるいは、処置レジメンは、免疫応答に関して調整されてもよい。方法は、治療が有効であると決定された場合に治療を継続するステップをさらに含むことができる。方法は、治療が有効であると決定された場合に、治療における化合物の投与量を維持するか、次第に少なくするか、減少させるか、または止めるステップを含むことができる。方法は、治療が有効でないと決定された場合に、治療における化合物の投与量を増大させるステップを含むことができる。あるいは、方法は、治療が有効でないと決定された場合に、治療を止めるステップを含むことができる。一部の実施形態では、生物学的効果の阻害が閾値を超えるかまたはそれを下回る場合、例えば応答の欠如、または有害反応がある場合、ＡＬＫ５阻害剤および第２の治療剤を用いた処置は中止される。生物学的効果は、様々な生理学的指標のいずれかの変化であり得る。
本明細書において開示されている化合物と組み合わせて使用することができる特定の薬剤としては、限定されるものではないが、ＯＦＥＶ（登録商標）（ニンテダニブ）およびＥｓｂｒｉｅｔ（登録商標）（ピルフェニドン）が挙げられる。一部の実施形態では、本明細書において開示されている化合物は、ピルフェニドンと組み合わせて投与され、必要に応じて、ピルフェニドンは吸入により投与される。一部の実施形態では、本開示は、対象における線維症、例えば特発性肺線維症を処置する方法であって、対象にＡＬＫ５阻害剤、例えば表１に開示されている化合物、およびニンテダニブまたはピルフェニドンを投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、対象におけるがん、例えば肺がんを処置する方法であって、対象にＡＬＫ５阻害剤、例えば表１に開示されている化合物、およびニンテダニブまたはピルフェニドンを投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、それを必要とする対象における増殖性障害（例えば肺がん）を処置するための方法であって、前記対象にＡＬＫ５阻害剤および免疫療法剤を投与するステップを含む、方法を提供する。ＴＧＦ－βは、リンパ球分化を調節し、Ｔ細胞増殖を抑制し、腫瘍成長を強化することが示されている。さらに、ＴＧＦ－βは、免疫療法抵抗性の患者における免疫系の最適な活性化を妨害することが示されている（その全体が本明細書において参照により組み込まれる、Loffek, S. J. Oncolo. 2018, 1-9を参照されたい）。任意の特定の理論により拘束されることを望むものではないが、本発明者らは、ＡＬＫ５の阻害が特定の免疫療法の有効性を強化し得ると予測する。そのため、免疫療法剤、例えばデュルバルマブまたはペムブロリズマブ、およびＡＬＫ５阻害剤、例えば本開示の化合物を用いた処置は、がんを有する対象、例えば非小細胞肺がんを有する対象の臨床転帰を改善すると予測される。組合せは、相乗効果をもたらすと予測される。相乗的組合せは、放射線療法、免疫療法およびＡＬＫ５阻害の三重の組合せについても予測される。加えて、ＡＬＫ５阻害剤は、（例えば吸入により肺へと）局所投与される場合でさえも、局所および全身の両方の免疫応答を刺激し、局所送達の部位を超えて、組織中の原発性または転移性腫瘍の処置を可能とすることができる。例えば、吸入ＡＬＫ５阻害剤は、黒色腫、腎細胞癌、結腸がんまたは乳がんを処置するために、免疫療法剤と組み合わせて投与することができる。
一部の実施形態では、ＡＬＫ５阻害剤および免疫療法剤は、順次または同時に投与される。一部の実施形態では、ＡＬＫ５阻害剤および免疫療法剤は、増殖性障害の処置において、いずれかの薬剤単独よりも有効である。一部の実施形態では、ＡＬＫ５阻害剤および免疫療法剤は、増殖性障害の処置において相乗的効果をもたらす。相乗効果は、同等の量、同等の条件下で単独で使用されるいずれかの薬剤よりも大きい治療効果であり得る。相乗効果は、各薬剤単独の効果を加えることにより予測される結果よりも大きい治療効果であり得る。一部の実施形態では、増殖性障害は、がん状態である。一部の実施形態では、がん状態は、肺がん、例えば非小細胞肺がんである。
「免疫療法剤」という用語は、免疫応答を誘導するか、強化するか、抑制するかまたはその他の点で修正する、任意の薬剤を指す。これには、免疫応答を修正する目的で対象へと行われる、活性剤の投与または任意の種類の介入もしくはプロセスを含む。免疫療法剤は、例えば、内因性宿主免疫反応を強化する機構を刺激すること、または内因性宿主免疫反応を抑制する機構を克服することにより、例えば、対象における既存の免疫応答の有効性または効力を増大させるかまたは強化することができる。
「免疫応答」は、例えば、Ｂリンパ球、Ｔリンパ球、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、好酸球、マスト細胞、骨髄系由来サプレッサー細胞、樹状細胞および好中球、ならびに、侵入する病原菌、病原菌に冒される細胞もしくは組織、がん性もしくは他の異常な細胞、または自己免疫もしくは病理学的炎症の場合には対象の身体からの正常なヒト細胞もしくは組織を、選択的に標的とする、結合する、損傷させる、破壊する、および／または排除することとなる、これらの細胞のいずれかまたは肝臓により産生される可溶性巨大分子（抗体、サイトカインおよび補体を含む）を含む、免疫系の細胞の作用を指す。
一実施形態では、免疫療法剤は、ＰＤ－１阻害剤を含んでもよい。別の実施形態では、免疫療法剤は、ＣＴＬＡ－４阻害剤を含んでもよい。なお別の実施形態では、免疫療法剤は、Ｂ７阻害剤を含んでもよい。
例示的なＰＤ－１阻害剤：対象の方法における使用に好適なＰＤ－１阻害剤は、様々な種類の分子から選択することができる。例えば、ＰＤ－１阻害剤は、生物学的または化学的化合物、例えば、有機もしくは無機分子、ペプチド、ペプチド模倣体、抗体または抗体の抗原結合性断片であることができる。対象の方法における使用に好適ないくつかの例示的なクラスの薬剤を、以下の項で詳述する。本開示における使用のためのＰＤ－１阻害剤は、当該技術分野において公知である任意のＰＤ－１阻害剤であることができ、患者への投与の際に患者におけるＰＤ－１経路の阻害をもたらす任意の実体を含むことができる。ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ１／ＰＤ－Ｌ２およびＰＤ－Ｌ１／ＣＤ８０相互作用のうちの任意の１つまたは複数の妨害を含む任意の生化学的機構により、ＰＤ－１を阻害することができる。
一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－１のそのリガンド結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－１リガンド結合パートナーは、ＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２である。別の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１結合パートナーは、ＰＤ１および／またはＣＤ８０である。別の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－Ｌ２のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－Ｌ２結合パートナーはＰＤ１である。阻害剤は、抗体、その抗原結合性断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質またはオリゴペプチドであってもよい。
一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体である。一部のさらなる実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の結合を阻害することが可能である。別の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ２との間の結合を阻害することが可能である。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１との間および／またはＰＤ－Ｌ１とＣＤ８０との間の結合を阻害することが可能である。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は抗ＰＤ－Ｌ２抗体である。一部のさらなる実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ２抗体は、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ２との間の結合を阻害することが可能である。さらに別の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤はニボルマブまたはペムブロリズマブである。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、アテゾリズマブ、アベルマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、デュルバルマブおよびＢＧＢ－Ａ３１７から選択される。
ＰＤ－１経路の阻害は、患者におけるがん性細胞に対する免疫応答を強化することができる。ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の低減およびＴ細胞受容体媒介性増殖の低減により表されるようなＴ細胞応答を妨害し、結果としてＴ細胞のアネルギー、疲弊またはアポトーシス、ならびにがん性細胞による免疫回避をもたらす。この免疫抑制は、例えば抗ＰＤ－１および／または抗ＰＤ－Ｌ１ Ａｂを含むＰＤ－１阻害剤を使用して、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１との間の局所相互作用を阻害することにより逆転させることができる。ＰＤ－１阻害剤は、抗腫瘍Ｔ細胞機能を改善するかまたは復元することができる。
本開示における使用に好適な抗ＰＤ－１抗体は、当該技術分野において周知の方法を使用して生成することができる。例示的な的なＰＤ－１阻害剤としては、限定されるものではないが、ニボルマブ（ＢＭＳ９３６５５８）、ペムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）、ピジリズマブ（ＣＴ－０１１）、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４、ＢＭＳ－９３６５５９、ＲＧ７４４６（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＭＤＸ－１１０６（Ｍｅｄａｒｅｘ Ｉｎｃ．）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＭＥＤＩ４７３６およびＨｅｎＧｒｕｉ ｍＡＢ００５（ＷＯ１５／０８５８４７）が挙げられる。さらなるＰＤ－１抗体および他のＰＤ－１阻害剤としては、そのすべてが本明細書において参照により組み込まれる、ＷＯ０４／０５６８７５、ＷＯ０６／１２１１６８、ＷＯ０７／００５８７４、ＷＯ０８／１５６７１２、ＷＯ０９／０１４７０８、ＷＯ０９／１１４３３５、ＷＯ０９／１０１６１１、ＷＯ１０／０３６９５９、ＷＯ１０／０８９４１１、ＷＯ１０／０２７８２７、ＷＯ１０／０７７６３４、ＷＯ１１／０６６３４２、ＷＯ１２／１４５４９３、ＷＯ１３／０１９９０６、ＷＯ１３／１８１４５２、ＷＯ１４／０２２７５８、ＷＯ１４／１０００７９、ＷＯ１４／２０６１０７、ＷＯ１５／０３６３９４、ＷＯ１５／０８５８４７、ＷＯ１５／１１２９００、ＷＯ１５／１１２８０５、ＷＯ１５／１１２８００、ＷＯ１５／１０９１２４、ＷＯ１５／０６１６６８、ＷＯ１５／０４８５２０、ＷＯ１５／０４４９００、ＷＯ１５／０３６９２７、ＷＯ１５／０３５６０６；米国特許出願公開第２０１５／００７１９１０号；ならびに米国特許第７，４８８，８０２号；第７，５２１，０５１号；第７，５９５，０４８号；第７，７２２，８６８号；第７，７９４，７１０号；第８，００８，４４９号；第８，３５４，５０９号；第８，３８３，７９６号；第８，６５２，４６５号；および第８，７３５，５５３号に記載されているものが挙げられる。いくつかの抗ＰＤ－１抗体は、例えば、ＡＢＣＡＭ（ＡＢ１３７１３２）、ＢＩＯＬＥＧＥＮＤ（ＥＨ１２．２Ｈ７、ＲＭＰ１－１４）およびＡＦＦＹＭＥＴＲＩＸ ＥＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥ（Ｊ１０５、Ｊ１１６、Ｍ１Ｈ４）から市販されている。
例示的なＣＴＬＡ－４阻害剤：対象の方法における使用に好適なＣＴＬＡ－４阻害剤は、様々な種類の分子から選択することができる。例えば、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、生物学的または化学的化合物、例えば、有機もしくは無機分子、ペプチド、ペプチド模倣体、抗体または抗体の抗原結合性断片であることができる。対象の方法における使用に好適ないくつかの例示的なクラスの薬剤を、以下の項で詳述する。本開示における使用のためのＣＴＬＡ－４阻害剤は、当該技術分野において公知である任意のＣＴＬＡ－４阻害剤であることができ、患者への投与の際に患者におけるＣＴＬＡ－４経路の阻害をもたらす任意の実体を含むことができる。ＣＴＬＡ－４阻害剤は、ＣＴＬＡ－４／ＣＤ８０およびＣＴＬＡ－４／ＣＤ８６相互作用の一方または両方のいずれかの妨害を含む任意の生化学的機構により、ＣＴＬＡ－４を阻害することができる。
一部の実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、ＣＴＬＡ－４のそのリガンド結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＣＴＬＡ－４リガンド結合パートナーは、ＣＤ８０および／またはＣＤ８６である。別の実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、ＣＤ８０のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＣＤ８０結合パートナーはＣＴＬＡ－４である。別の実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、ＣＤ８６のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＣＤ８６結合パートナーはＣＴＬＡ－４である。阻害剤は、抗体、その抗原結合性断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質またはオリゴペプチドであってもよい。
一部の実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、抗ＣＴＬＡ－４抗体である。一部のさらなる実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、ＣＴＬＡ－４とＣＤ８０との間の結合を阻害することが可能である。別の実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、ＣＴＬＡ－４とＣＤ８６との間の結合を阻害することが可能である。一部の実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、抗ＣＤ８０抗体である。一部の実施形態では、抗ＣＤ８０抗体は、ＣＴＬＡ－４とＣＤ８０との間の結合を阻害することが可能である。一部の実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、抗ＣＤ８６抗体である。一部のさらなる実施形態では、抗ＣＤ８６抗体は、ＣＴＬＡ－４とＣＤ８６との間の結合を阻害することが可能である。さらに別の実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、トレメリムマブまたはイピリムマブである。
ＣＴＬＡ－４経路の阻害は、患者におけるがん性細胞に対する免疫応答を強化することができる。ＣＴＬＡ－４とその天然リガンド、ＣＤ８０およびＣＤ８６のうちの１つとの間の相互作用は、Ｔ細胞に対して負の調節シグナルを送達する。この免疫抑制は、例えば抗ＣＴＬＡ－４ Ａｂ、抗ＣＤ８０ Ａｂまたは抗ＣＤ８６ Ａｂを含むＣＴＬＡ－４阻害剤を使用して、ＣＤ８０またはＣＤ８６とＣＴＬＡ－４との間の局所相互作用を阻害することにより逆転させることができる。ＣＴＬＡ－４阻害剤は、抗腫瘍Ｔ細胞機能を改善するかまたは復元することができる。
本開示における使用に好適な抗ＣＴＬＡ－４抗体は、当該技術分野において周知の方法を使用して生成することができる。例示的なＣＴＬＡ－４阻害剤としては、限定されるものではないが、トレメリムマブおよびイピリムマブ（１０Ｄ１またはＭＤＸ－０１０としても公知）が挙げられる。さらにＣＴＬＡ－４抗体および他のＣＴＬＡ－４阻害剤としては、その各々が本明細書において参照により組み込まれる、ＷＯ９８／０４２７５２、ＷＯ００／０３７５０４、ＷＯ０１／０１４４２４およびＷＯ０４／０３５６０７；米国特許出願公開第２００２／００３９５８１号、第２００２／０８６０１４号および第２００５／０２０１９９４号；米国特許第５，８１１，０９７号；第５，８５５，８８７号；第５，９７７，３１８号；第６，０５１，２２７号；第６，２０７，１５６号；第６，６８２，７３６号；第６，９８４，７２０号；第７，１０９，００３号；第７，１３２，２８１号；第７，６０５，２３８号；第８，１４３，３７９号；第８，３１８，９１６号；第８，４３５，５１６号；第８，７８４，８１５号；および第８，８８３，９８４号；欧州特許第１２１２４２２号；Hurwitz et al., PNAS 1998, 95(17): 10067-10071；Camacho et al., J Clin Oncology 2004, 22(145): abstract no. 2505(antibody CP675206)；ならびにMokyr, et al., Cancer Research 1998, 58:5301-5304に記載されているものが挙げられる。
本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩、および１つまたは複数の他の治療剤を含む医薬組成物も、本明細書において提供される。治療剤は、上記に指定されるクラスの薬剤から、および上記の特定の薬剤の列挙から選択されてもよい。一部の実施形態では、医薬組成物は、肺への送達に好適である。一部の実施形態では、医薬組成物は、吸入または噴霧投与に好適である。一部の実施形態では、医薬組成物は、乾燥粉末または液体組成物である。
さらに、方法の態様では、本開示は、哺乳動物における疾患または障害を処置する方法であって、哺乳動物に本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩および１つまたは複数の他の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
併用療法において使用される場合、薬剤は、単一の医薬組成物に製剤化されてもよく、または薬剤は、同時にもしくは別々の時間に同じもしくは異なる投与経路で投与される別々の組成物で提供されてもよい。そのような組成物は、別々に包装することができ、またはキットとして一緒に包装されてもよい。キット中の２つまたはそれよりも多い治療剤は、同じ投与経路によるか、または異なる投与経路により投与され得る。
以下の実施例は、本開示の様々な実施形態を説明する目的で与えられており、いかなる方法でも本開示を限定することを意味するものではない。本実施例は、本明細書に記載した方法および組成物とともに、現在、好ましい実施形態を代表するものであり、例示的なものであり、本開示の範囲を限定することを意図するものではない。特許請求の範囲によって定義される開示の精神に含まれるその中の変更および他の使用は、当業者に明らかであろう。
以下の略語は、特に明記していない限り、以下の意味を有し、ここで使用され、定義されていない他の略語は、標準の一般的に受け入れられている意味を有する：
ＡｃＯＨ ＝ 酢酸
ＡｃＯＮａ ＝ 酢酸ナトリウム
ＡＣＮ ＝ アセトニトリル
Ａｔｍ ＝ 雰囲気
Ｂｏｃ２Ｏ ＝ ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート
（Ｂｐｉｎ）２ ＝ ビス（ピナコラト）ジボロン
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ ＝ ２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４ ＝ Ｎ－置換２－アミノビフェニルパラジウムメタンスルホネートプレ触媒
ＢＳＡ ＝ ウシ血清アルブミン、フラクションＶ
Ｃｐ＊ＲｕＣｌ（ＰＰｈ３）２ ＝ ペンタメチルシクロペンタジエニルビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）クロリド
ｄ ＝ 日（複数）
ＤＣＥ ＝ １，２－ジクロロエタン
ＤＣＭ ＝ ジクロロメタンまたはメチレンクロリド
ＤＨＰ ＝ ジヒドロピラン
ＤＩＡＤ ＝ ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＢＡＨ ＝ ジイソブチルアルミニウム水素化物
ＤＩＰＥＡ ＝ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡまたはＤＭＡｃ ＝ ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ＝ ４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥＤＡ ＝ １，２－ビス（メチルアミノ）エタン
ＤＭＦ ＝ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ＝ ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ ＝ ジフェニルホスホリルアジド
ＤＴＴ ＝ ジチオトレイトール
ＥＤＣＩ ＝ Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＥＤＴＡ ＝ エチレンジアミン四酢酸
ＥＧＴＡ ＝ エチレングリコール－ビス（β－アミノエチルエーテル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸
ＥｔＯＨ ＝ エタノール
ＥｔＯＡｃまたはＥＡ ＝ 酢酸エチル
ｇ ＝ グラム（複数）
ｈ ＝ 時間（複数）
ＨＡＴＵ ＝ Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＥＰＥＳ ＝ ４－（２－ヒルドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＯＢＴ ＝ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｉ－ＰｒＯＢＰｉｎ ＝ ２－イソプロピル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
ＫＨＭＤＳ ＝ カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＬＤＡ ＝ リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＤＭＳ ＝ ヘキサメチルジシラザンリチウム塩
ｍ－ＣＰＢＡ ＝ メタ－クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＣＮ ＝ アセトニトリル
ＭｅＯＨ ＝ メタノール
ｍｉｎ ＝ 分（複数）
ＭＴＢＥ ＝ メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＮＢＳ ＝ Ｎ－ブロモスクシンイミド
ｎ－ＢｕＬｉ ＝ ｎ－ブチルリチウム
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＝ ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＯＡｃ）２ ＝ 酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ ＝ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ／Ｃ ＝ 活性炭担持パラジウム、１０％装填
Ｐｄ２（ｄｂａ）３ ＝ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＥ ＝ 石油エーテル
ＰｈＮ２ ＝ ベンゼンジアゾニウムイオン
ＲＴ、ｒｔまたはｒ．ｔ． ＝ 室温
ＲｕＰｈｏｓ ＝ ２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル
ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２ ＝ クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４ ＝ Ｂｕｃｈｗａｌｄの第４世代パラダサイクル用のリガンド
ＳＥＭＣｌ ＝ ２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド
ＳｉＯ２ ＝ 二酸化ケイ素またはシリカ
ＳＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３ ＝ （２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート
ＴＢＡＢ ＝ テトラブチルアンモニウムブロミド
ＴＢＳＣｌ ＝ ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン
ｔ－ＢｕＯＫ ＝ カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド
ＴＥＡ、Ｅｔ３Ｎ ＝ トリエチルアミン
ＴＦＡ ＝ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン
ＴＭＳ ＝ テトラメチルシラン
ＴｏｓＣｌ ＝ ｐ－トルエンスルホニルクロリド
Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ＝ トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩
Ｔｗｅｅｎ－２０ ＝ ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート
Ｘａｎｔｐｈｏｓ ＝ ４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン
ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４ ＝ Ｂｕｃｈｗａｌｄの第４世代パラダサイクル
特に明記していない限り、試薬、出発物質および溶媒などの全ての材料は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ Ｒｉｅｄｅｌ－ｄｅ Ｈａｅｎなどの商用製造業者から購入し、更には精製せずに使用した。
特に明記していない限り、反応は窒素雰囲気下で行った。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、分析用高速液体クロマトグラフィー（分析用ＨＰＬＣ）および質量分析により監視し、これらの詳細は特定の実施例に示す。
各調製に具体的に記載されているように反応を行い、一般に、反応混合物は、抽出ならびに温度および溶媒依存性の結晶化、および沈殿などの他の精製方法により精製した。更に、Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ Ｃ１８およびＭｉｃｒｏｓｏｒｂ ＢＤＳカラムパッキングならびに従来の溶離液を通常使用して、分取ＨＰＬＣにより反応混合物を日常的に精製した。液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）により、反応の進行を通常監視した。核オーバーハウザー効果分光法（ＮＯＥ）により、異性体の特性評価を通常行った。質量分析および／または１Ｈ－ＮＭＲ分光法により、反応生成物の特性評価を日常的に実施した。ＮＭＲ測定では、試料を重水素化溶媒（ＣＤ３ＯＤ、ＣＤＣｌ３またはＤＭＳＯ－ｄ６）に溶解し、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ ２０００装置（４００ＭＨｚ）を用いて標準的な観察条件下で１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを取得した。化合物の質量分析による同定を、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）モデルＡＰＩ １５０ＥＸ機器またはＡｇｉｌｅｎｔ（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ）モデル１２００ＬＣ／ＭＳＤ機器を用いたエレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＭＳ）を使用して通常行った。
（実施例１）
６－［３－（６－メチル－２－ピリジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－Ｎ－（２－ピロリジン－１－イルエチル）－１，５－ナフチリジン－３－アミン（５９７）の合成。
Figure 2023502662000245
ステップＡ：Ｎ－メトキシ－Ｎ，６－ジメチルピコリンアミドの調製。１－１（２５．０ｇ、０．１８２ｍｏｌ）、１－２（２６．６ｇ、０．２７３ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２９．５ｇ、０．２１８ｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４１．８ｇ、０．２１８ｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中溶液に、２５℃でＥｔ３Ｎ（７３．７ｇ、０．７２８ｍｏｌ）を滴下添加した。次いで混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。残渣をＥＡ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濃縮した後、粗生成物をカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１～１０：１）により精製して、１－３（２３ｇ、収率７０％）を黄色油状物として得た。
ステップＢ：７－ブロモ－２－メチル－１，５－ナフチリジン（１－４）の調製。トルエン（９０ｍＬ）中の（Ｅ）－ブタ－２－エナール（３０．６６ｇ、４３７ｍｍｏｌ）を、１００℃でＨＣｌ（１．８Ｌ、６Ｍ）中の５－ブロモピリジン－３－アミン（１８．０ｇ、１０４．０ｍｍｏｌ）に滴下添加し、混合物を１００℃で１時間撹拌した。更なる量のトルエン（９０ｍＬ）中（Ｅ）－ブタ－２－エナール（３０．６６ｇ、４３７ｍｍｏｌ）を一度で加え、混合物を１００℃で更に４時間撹拌した。溶媒を真空で乾燥除去し、残渣のｐＨをＮａＨＣＯ３固体でｐＨ８．０に調整した。この手順を４回繰り返し、粗生成物を合わせ、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１から５：１）により精製して、表題化合物１－４を黄色固体として得た（７１ｇ、純度９５％、収率１５．３％）。Ｃ９Ｈ８ＢｒＮ２としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２２２．９９、実測値２２２．９。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H).
ステップＣ：２－（７－ブロモ－１，５－ナフチリジン－２－イル）－１－（６－メチルピリジン－２－イル）エタン－１－オン（１－５）の調製。１－４（２３．０ｇ、１０３．６ｍｍｏｌ）および１－３（１８．７ｇ、１０３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下－７８℃でＫＨＭＤＳ（１５５ｍＬ、１５５．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を－７８℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃に加温し、２５℃で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（８００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×１２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をＥＡ（２×１００ｍＬ）で洗浄して、１－５（１１ｇ、収率３１％）を黄色固体として得た。化合物１－４（１５ｇ）を回収した。
ステップＤ：（Ｅ）－２－（７－ブロモ－１，５－ナフチリジン－２－イル）－３－（ジメチルアミノ）－１－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン（１－６）の調製。１－５（１１ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ－ＤＭＡ（１２０ｍＬ）中溶液を８０℃で４時間撹拌して、１－６を得た。混合物を真空下で濃縮し、残渣を次のステップに直接使用した（１６ｇ）。Ｃ１９Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏとしての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３９７．０６、実測値３９７．１。
ステップＥ：７－ブロモ－２－（３－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（１－７）の調製。１－６（１６ｇ、粗製物）のＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中溶液に、ＡｃＯＨ（１３．８ｇ、２２９．３ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（８．９ｇ、１７７．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：６～１：１）により精製して、１－７（６．０ｇ、収率５１％）を茶褐色固体として得、これを更には精製せずに直接使用した。
ステップＦ：７－ブロモ－２－（３－（６－メチルピリジン－２－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（１－８）の調製。１－７（５．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）のＤＨＰ（４０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．１５ｍＬ、触媒量）を加えた。混合物を８０℃で１５時間撹拌した。混合物を同じ反応の他のバッチ（１．０ｇの１－７で出発）と合わせた。反応物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中に注ぎ入れた。混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮乾固して、粗生成物を得た。粗生成物をカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～１：１）により精製して、１－８（５．４ｇ、収率７３％、純度９８％）を黄色固体として得た。Ｃ２２Ｈ２０ＢｒＮ５Ｏとしての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４５０．０９、実測値４５０．２。
ステップＧ：６－（３－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）－１，５－ナフチリジン－３－アミン（５９７）の調製。化合物１－８（３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）および１－（２－アミノエチル）ピロリジン（１１．４ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）に、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（７．１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（１２．２６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６５．１ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物にジオキサン（６６６μＬ）を加え、その後窒素で５分間スパージした。得られた黄色反応混合物を密栓し、８５℃で１６時間撹拌した。反応物を冷却し、真空で濃縮した。得られた残渣をＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理し、５０℃で１時間撹拌した。粗生成物を真空で濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（７から３５％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（３４ｍｇ）を得た。Ｃ２３Ｈ２５Ｎ７としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４０．２２、実測値４００．２。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.87 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.20 - 8.08 (m, 2H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 5.9 Hz, 3H), 3.70 - 3.57 (m, 3H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.17 (s, 2H), 2.08 (s, 3H).
（実施例２）
２－（３－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（４－（ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－１，５－ナフチリジン（３３５）の合成。
Figure 2023502662000246
化合物１－８（６０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）および４－（１－ピロリジニル）ピペリジン（３１ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに、ＲｕＰｈｏｓ（６．２２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１０．３５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３８．４ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物にジオキサン（７００μＬ）を加え、その後窒素で５分間スパージした。得られた黄色反応混合物を密栓し、１０５℃で１６時間撹拌した。反応物を冷却し、次いで真空で濃縮した。得られた残渣をＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、５５℃で１時間撹拌した。粗生成物を真空で濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（１３から２７％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（２０ｍｇ）を得た。Ｃ２６Ｈ２９Ｎ７としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４４０．２５、実測値４４０．３。
（実施例３）
２－（３－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）－１，５－ナフチリジン（７５）の合成。
Figure 2023502662000247
ステップＡ：（６－（３－（６－メチルピリジン－２－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）ボロン酸（３－２）の調製。１－８（５×５００ｍｇ、５×１．１１ｍｍｏｌ）、３－１（５×４２３ｍｇ、５×１．６７ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（５×３２７ｍｇ、５×３．３３ｍｍｏｌ）のジオキサン（５×２５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５×８１ｍｇ、５×０．１１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下１００℃で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥＡ（４×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を真空で濃縮乾固して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ／ＡＣＮを５～２５％含む水、カラム（Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５、５μｍ）、１００ｍＬ／分）により精製して、３－２（１．２ｇ．収率５２％、純度９８％）を黄色固体として得た。Ｃ２２Ｈ２２ＢＮ５Ｏ３としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４１６．１８、実測値４１６．４。
ステップＢ：２－（３－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）－１，５－ナフチリジン（７５）の調製。化合物３－２（７０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（６１．１ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を、続いてリン酸カリウム三塩基酸（１０７ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（１４．５１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（８．０４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素でパージした後、脱気水（３３７μＬ）および１，４－ジオキサン（３３７μＬ）を加えた。バイアルを密栓し、１０５℃で１．５時間撹拌した。次いで反応物を冷却し、セライトのプラグに通して濾過し、ＴＨＦ（７ｍＬ）で洗浄し、真空で濃縮した。得られた残渣をＴＦＡ（１．２ｍＬ）で処理し、５５℃で１時間撹拌した。粗生成物を真空で濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（１０から４０％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（４１．３ｍｇ）を得た。Ｃ２３Ｈ２０Ｎ８としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４０９．１８、実測値４０９．３。
（実施例４）
２－（２－（６－メチルピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（１１５）の合成。
Figure 2023502662000248
ステップＡ：（５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）ボロン酸およびｔｅｒｔ－ブチル２－（６－メチルピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート（４－３）の調製。１，４－ジオキサン（４．７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート４－１（３００ｍｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２９２ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５０４ｍｇ、１．９８６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４５ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を含むバイアルを、Ｎ２で１０分間スパージした後、１００℃に１６時間加熱した。反応物を冷却し、４－２を０．２１Ｍ溶液として次のステップに使用した。Ｃ１１Ｈ１８ＢＮ３Ｏ４としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２６８．１４、実測値２６８．０。水（１．８ｍＬ）中の２－ブロモ－６－メチル－ピリジン（０．２２６ｍＬ、１．９８６ｍｍｏｌ）、ジオキサン中４－２（４．７ｍＬ、０．９９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１４５ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．３１６ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を含むバイアルを、Ｎ２で１０分間スパージした後、１００℃に１６時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、真空で濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（ヘキサン中０から１００％ＥＡ）により精製して、４－３（１５２ｍｇ、収率４９％）を茶褐色固体として得た。Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ２としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３１５．１７、実測値３１５．０。
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル３－ヨード－２－（６－メチルピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート（４－４）の調製。ＤＭＦ（１９５μＬ）中の４－３（４１ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を含むバイアルを０℃に冷却し、ＮＩＳ（５８．７ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、次いで混合物を９０℃に１６時間加熱した。反応混合物をシリカのパッド上に濃縮し、順相クロマトグラフィー（ＤＣＭ中０から２０％ＭｅＯＨ）により精製して、４－４（２９．８ｍｇ、収率５１．９％）を黄色固体として得た。Ｃ１７Ｈ２１ＩＮ４Ｏ２としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４４１．０７、実測値４４１．０。
ステップＣ：３－ブロモ－１，５－ナフチリジン（４－６）の調製。４－５（４４．０ｇ、３３８ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＮａ（５５．４ｇ、６７６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３５０ｍＬ）中混合物に、８０℃でＢｒ２（５９．２ｇ、３７２ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮してＡｃＯＨを除去し、次いで水（１００ｍＬ）でゆっくり希釈し、固体のＮａ２ＣＯ３でｐＨ７に中和し、ＥＡ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１～１０：１）により精製して、４－６（３０．０ｇ、収率４２％）を黄色固体として得た。
ステップＤ：７－ブロモ－１，５－ナフチリジン１－オキシド（４－７）の調製。４－６（３０．０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）中溶液に、０℃でｍ－ＣＰＢＡ（３５．０ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を２５℃で２５時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（２００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）で順次洗浄し、次いでブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＥＡ（２００ｍＬ）からの摩砕により精製して、４－７（１８．０ｇ、収率５６％）を黄色固体として得た。Ｃ８Ｈ５ＢｒＮ２Ｏとしての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２２４．９６、実測値２２５．０。
ステップＥ：７－ブロモ－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（４－８）の調製。
４－７（１３．０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）、ＴｏｓＣｌ（１３．２ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１３０ｍＬ）中混合物に、Ｈ２Ｏ（４３ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（２３．９ｇ、１７３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾過ケーキを水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、４－８（１５．０ｇ、純度８３％）を白色固体として得た。
ステップＦ：７－ブロモ－２－クロロ－１，５－ナフチリジン（４－９）の調製。４－８（１２．０ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（２２０．０ｇ）中溶液を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチし、３．０Ｍ ＮａＯＨでｐＨ８に塩基性化し、濾過した。ケーキをＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。残渣を真空乾固して、４－９（１３．０ｇ、収率８０％、純度９１％）を灰色固体として得た。Ｃ８Ｈ４ＢｒＣｌＮ２としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２４２．９２、実測値２４２．９。
ステップＧ：２－クロロ－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（４－１１）の調製。４－９（９．０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）、４－１０（１０．３ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５．３ｇ、１１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．７ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下８０℃で１時間撹拌した。反応混合物をカラム（ＥＡ：ＰＥ＝１：５から１：１）により精製して、４－１１（５．７ｇ、収率５０％）を黄色固体として得た。
ステップＨ：２－ヨード－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（４－１２）の調製。４－１１（５．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１４．３ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）のＨＩ（１００ｍＬ）中の混合物を、２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を固体のＮａＨＣＯ３でｐＨ８に塩基性化し、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を真空で濃縮して、４－１２（３．５ｇ、収率７０％）を黄色固体として得た。
ステップＩ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ヨード－１，５－ナフチリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（４－１３）の調製。４－１２（１．０ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１．４ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１８９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中混合物を、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をカラム（ＥＡ：ＰＥ＝１：５から１：１）により精製して、４－１３（１．０ｇ、収率７６％、収率９５％）を白色固体として得た。Ｃ１６Ｈ１５ＩＮ４Ｏ２としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４２３．０２、実測値４２２．９。
ステップＪ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（トリメチルスタンニル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（４－１４）の調製。４－１３（８５０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、Ｓｎ２Ｍｅ６（３．４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１４２ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０．０ｍＬ）中溶液を、Ｎ２下８０℃で６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣を０．０５％アンモニアヒドロキシド（ammonia hydroxide）を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（５０から８０％）を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、４－１４（４５０ｍｇ、収率３８％、純度９５％）を白色固体として得た。Ｃ１９Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓｎとしての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４６１．０９、実測値４６１．２。
ステップＫ：２－（２－（６－メチルピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（１１５）の調製。ジオキサン（５２４μＬ）中の４－１４（２４．０６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、４－４（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホフィン）パラジウム（３．０３ｍｇ、２．６２μｍｏｌ）を含むバイアルを、Ｎ２で１０分間スパージした後、２５℃で１時間撹拌した。次いで反応物を１００℃に１６時間加熱した。ＳｉｌａＭｅｔＳ（登録商標）システイン（０．０５２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、真空で濃縮した。ＴＦＡ（３００μＬ）を残渣に加え、５０℃に１時間加熱した。ＴＦＡを真空で除去し、残渣を０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（２から５０％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（５．８ｍｇ）を得た。Ｃ２３Ｈ２０Ｎ８としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４０９．１８、実測値４０９．２。
（実施例５）
２－（６－クロロ－２－（６－メチルピリジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－１，５－ナフチリジン（５－１）の合成。
Figure 2023502662000249
ステップＡ：２－メチル－６－（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン（５－４）の調製。５－２（１００．０ｇ、５８２ｍｍｏｌ）、５－３（１１４．２ｇ、１１６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１１．０ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）のＴＥＡ（１０００ｍＬ）中溶液を、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過した。濾液を真空で濃縮して、粗製の５－４（１２０．０ｇ、純度７５％）を茶褐色油状物として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。Ｃ１１Ｈ１５ＮＳｉとしての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値１９０．１０、実測値１９０．０。
ステップＢ：２－エチニル－６－メチルピリジン（５－５）の調製。５－４（１２０ｇ、４７６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１９７ｇ、１４２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中溶液を、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラム（ＥＡ：ＰＥ＝１：２０から１：１０）により精製して、５－５（３６．０ｇ、収率５３％、２ステップにより）を黄色油状物として得た。
ステップＣ：メチル３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロピオレート（５－７）の調製。５－５（３６．０ｇ、２９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液に、－７８℃でｎ－ＢｕＬｉ（１２８．０ｍＬ、３１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をこの温度で１時間撹拌した。次いで－７８℃で５－６（１３４．７ｇ、１４２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２０℃に加温し、この温度で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（３００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラム（ＥＡ／ＰＥ＝１／５０から１／５）により精製して、５－７（３８．７ｇ、収率７２％）を黄色固体として得た。
ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル（（メシチルスルホニル）オキシ）カルバメート（５－１１）の調製。５－８（８０．０ｇ、３６７ｍｍｏｌ）、５－９（５３．７ｇ、４０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８００ｍＬ）中混合物に、０℃でＴＥＡ（４４．４ｇ、４４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を真空で濃縮して、５－１０（１１０．０ｇ、収率９５％）を黄色固体として得た。
ステップＥ：Ｏ－（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（５－１１）の調製。ＴＦＡ（４００ｍＬ）の溶液に、０℃で５－１０（１１０．０ｇ、３６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（２Ｌ）中に注ぎ入れた。沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ×６）でｐＨ＝７に洗浄した。ケーキをＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液５－１１（５００ｍＬ、ＤＣＭ中０．７２Ｍ）を次のステップに直接使用した。
ステップＦ：１－アミノ－３－クロロピリジン－１－イウム２，４，６－トリメチルベンゼンスルホネート（５－１３）の調製。５－１１の溶液（５００ｍＬ、ＤＣＭ中０．７２Ｍ）に、０℃でＤＣＭ（２００ｍＬ）中の５－１２（２５．０ｇ、２２１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物にＰＥ（２Ｌ）を加えた。沈殿物を濾過し、ケーキを真空乾固して、５－１３（３５．０ｇ、収率８１％）を白色固体として得た。
ステップＧ：メチル６－クロロ－２－（６－メチルピリジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート（５－１４）の調製。５－７（１５．０ｇ、８５．７ｍｍｏｌ）、５－１３（３１．０ｇ、９４．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＭｅ（９．３ｇ、１７１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をカラム（ＥＡ／ＰＥ＝１／１０から１／３）により精製して、５－１４（３．０ｇ、収率１２％）を黄色固体として得た。Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ２としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３０２．０６、実測値３０２．０。
ステップＨ：６－クロロ－２－（６－メチルピリジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（５－１５）の調製。５－１４（３．０ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）中のＮａＯＨ（２．０ｇ、４９．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１３時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＯＡｃでｐＨ＝６に酸性化し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を真空で濃縮して、５－１５（２．４ｇ、収率８５％、純度９０％）を黄色固体として得た。Ｃ１４Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ２としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２８８．０５、実測値２８８．０。
ステップＩ：３－ブロモ－６－クロロ－２－（６－メチルピリジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（５－１６）の調製。５－１５（２．４ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１．４ｇ、１６．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中混合物に、ＮＢＳ（１．８ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を真空で濃縮して、５－１６（２．５ｇ、収率９３％、純度８６％）を黄色固体として得た。Ｃ１３Ｈ９ＢｒＣｌＮ３としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３２１．９７、実測値３２１．９。
ステップＪ：（６－クロロ－２－（６－メチルピリジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ボロン酸（５－１７）の調製。５－１６（３００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびｉ－ＰｒＯＢＰｉｎ（１．０４ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）中混合物に、Ｎ２下０℃でｉ－ＰｒＭｇＣｌ（２．４ｍＬ、４．６６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を０．０５％アンモニアヒドロキシドを含む水中アセトニトリルの濃度勾配（５０から８０％）を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、５－１７（６０ｍｇ、収率２０％、純度９６％）を黄色固体として得た。Ｃ１３Ｈ１１ＢＣｌＮ３Ｏ２としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２８８．０６、実測値２８８．２。
ステップＫ：１，５－ナフチリジン１－オキシド（５－１８）の調製。４－５（４０．０ｇ、３０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．８Ｌ）中溶液に、０℃でｍ－ＣＰＢＡ（５８．４ｇ、３３８ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。添加した後、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過した。濾過母液を濃縮乾固し、ＰＥ（２×２００ｍＬ）で摩砕し、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１からＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１～１０／１）により精製して、５－１８（３９．０ｇ、収率８４％、純度９９％）を白色固体として得た。Ｃ８Ｈ６Ｎ２Ｏとしての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値１４７．０５、実測値１４７．３。
ステップＬ：２－ブロモ－１，５－ナフチリジンおよび３－ブロモ－１，５－ナフチリジン（５－１９および５－２０）の調製。５－１８（３６ｇ、２４６．３ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（０．２６Ｌ）中溶液に、０℃でＰＯＢｒ３（８４．６ｇ×３、２９５．５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（０．１８Ｌ）中溶液を滴下添加した。添加した後、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで２０℃で更に３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）中に少しずつ注ぎ入れた。得られた混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１００／１～１／１）により２回精製して、５－１９（１３．３ｇ、収率１５％、純度９９％）を白色固体として、５－２０（６．８ｇ、純度８７％）を白色固体として、および５－２０を含む５－１９の混合物（３．８ｇ）を白色固体として得た。Ｃ８Ｈ５ＢｒＮ２としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２０８．９６、実測値２０９．０。
ステップＭ：２－（６－クロロ－２－（６－メチルピリジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－１，５－ナフチリジン（５－１）の調製。脱気水（１１６μＬ）：ＤＭＦ（２３２μＬ）中の５－１９（２９．１ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、５－１７（２０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２２．１２ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０．１８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を含むバイアルを、９５℃に１６時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、真空で濃縮した。残渣を０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（５から７５％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（１０．９ｍｇ）を得た。Ｃ２１Ｈ１４ＣｌＮ５としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３７２．０９、実測値３７２．２。
（実施例６）
３－（６－メチルピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－モルホリノエチル）－４－（７－（ピリジン－４－イル）－１，５－ナフチリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（４６８）の合成。
Figure 2023502662000250
ステップＡ：中間体６－１の調製。バイアルに、４－ピリジンボロン酸（１２．０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．６５８ｍｇ、７．３８μｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスフィン（７．０４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７２．２ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を窒素でパージした後、脱気水（２５０μＬ）をエアーフリー条件下で加え、続いて１－８（３５．０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の脱気したＴＨＦ（２５０μＬ）中保存液を加えた。得られた混合物を密栓し、８５℃で１６時間撹拌し、次いでセライトのパッドに通して濾過し、フィルター上ＴＨＦ（３ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣を５５℃で１時間ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。粗製の混合物を濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（７から２２％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、中間体６－１の２ＴＦＡ塩（１８．０ｍｇ、収率４１％）を白色固体として得た。Ｃ２２Ｈ１６Ｎ６としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３６５．１４、実測値３６５．１。
ステップＢ：中間体６－２の調製。６－１、２ＴＦＡ（１４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５０μＬ）中溶液を、室温にてｎ－ヨードスクシンイミド（１５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで８０℃で終夜撹拌した。透明黄色溶液は加熱すると曇黄色になった。１５時間後、更なる量のｎ－ヨードスクシンイミド（２５ｇ）（２６ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を反応混合物中に導入し、更に７時間加熱を続けた。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０から１５％メタノール濃度勾配）により精製して、中間体６－２（１３ｍｇ、純度８０％、収率９０％）を黄色固体として得た。Ｃ２２Ｈ１５ＩＮ６としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４９１．０４、実測値４９１．０。
ステップＣ：３－（６－メチルピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－モルホリノエチル）－４－（７－（ピリジン－４－イル）－１，５－ナフチリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（４６８）の調製。６－２（１３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、４－（２－アミノエチル）モルホリン（４．１８μＬ、０．０３２ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（１．９５３ｍｇ、２．１２１μｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１．１３９ｍｇ、２．１２１μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を窒素でパージし、窒素雰囲気下ＴＨＦ中１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ（７０μＬ、０．０７０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた暗色混合物を８５℃で１６時間撹拌した。その後反応混合物をセライトのプラグに通して濾過し、ＴＨＦ（２ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（２から２２％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（３．９ｍｇ）を薄黄色固体として得た。Ｃ２８Ｈ２８Ｎ８Ｏとしての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４９３．２４、実測値４９３．２。
（実施例７）
６－（５－メトキシ－３－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－アミン（６００）の合成。
Figure 2023502662000251
ステップＡ：ベンジル（６－（３－（６－メチルピリジン－２－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）カルバメート（７－１）の調製。１－８（３．０ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸ベンジル（１．５１ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６１０ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１．１５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．２５ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を真空下で脱気し、Ｎ２で３回パージした。次いで反応混合物を８５℃に加熱し、１６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を真空で除去して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ ６：１から１：２濃度勾配）により精製して、７－１（２．０ｇ、６０％）を薄黄色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５２１．４。
ステップＢ：中間体７－２の調製。７－１（２．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル中の１Ｍ塩化水素（４０ｍＬ）に加えた。混合物を２５℃で３．０時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥＡ（８０ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ×３）およびブライン（４０ｍＬ×３）で洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮乾固して、７－２（１．６ｇ）を黄色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した。
ステップＣ：ベンジル（６－（５－ヨード－３－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）カルバメート（７－３）の調製。７－２（１．５ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮＩＳ（３．１ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で１５時間撹拌した。反応物を水（８０ｍＬ）中に注ぎ入れた。混合物を濾過した。ケーキを乾燥し、ＥＡ（５ｍＬ×２）で洗浄して、７－３（１．０ｇ）を黄色固体として得た。Ｃ２０Ｈ１９ＩＮ６Ｏ２としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５６３．０６、実測値５６３．０。
ステップＤ：メチル（６－（５－メトキシ－３－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）カルバメート（７－４）の調製。７－３（４５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中溶液に、ナトリウムメトキシド（４３２ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＬ－プロリン（９２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を真空で濃縮乾固して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ ５：１から１：２濃度勾配）により精製して、７－４（２２０ｍｇ、収率３１％）を黄色固体として得た。Ｃ２０Ｈ１８Ｎ６Ｏ３としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３９１．１４、実測値３９１．３。
ステップＥ：６－（５－メトキシ－３－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－アミン（６００）の調製。７－４（１８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／２ｍＬ）中混合物に、ＮａＯＨ（１１０．０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。その後混合物を濃縮した。ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／３ｍＬ）で摩砕して、表題化合物（８８ｍｇ）を黄色固体として得た。Ｃ１８Ｈ１６Ｎ６Ｏとしての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３３３．１４、実測値３３３．１。
（実施例８）
７－ブロモ－２－（５－メトキシ－３－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（４２）の合成。
Figure 2023502662000252
ステップＡ：７－ブロモ－２－（５－ヨード－３－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（８－１）の調製。１－７（３．０ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ＮＩＳ（２．８ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で５時間撹拌した。その後混合物を氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、次いでＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。固体をＥＡ（５ｍＬ）で摩砕し、濾取して、８－１（３．０ｇ、収率７５％）を黄色固体として得た。Ｃ１７Ｈ１１ＢｒＩＮ５としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４９１．９２、実測値４９２．１。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 9.04 (s, 1H), 8.67 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.65 - 8.54 (m, 2H), 8.47 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.00 (s, 3H).
ステップＢ：７－ブロモ－２－（５－メトキシ－３－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（４２）の調製。８－１（１００ｍｇ×４、０．２０ｍｍｏｌ×４）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ×４）中溶液に、ナトリウムメトキシド（５５ｍｇ×４、１．０２ｍｍｏｌ×４）、ＣｕＩ（１９ｍｇ×４、０．１０ｍｍｏｌ×４）およびＬ－プロリン（２２ｍｇ×４、０．２０ｍｍｏｌ×４）を加えた。混合物をマイクロ波照射下８５℃で１０時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ ５：１から１：２濃度勾配）により精製して、表題化合物（４２）（４００ｍｇ、２５％）を黄色固体として得た。Ｃ１８Ｈ１４ＢｒＮ５Ｏとしての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３９６．０４、実測値３９６．１。
（実施例９）
２－（５－メトキシ－３－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（ピペラジン－１－イル）－１，５－ナフチリジン（３３）の合成。
Figure 2023502662000253
４２（１６．１９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ピペラジン（１４．０７ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．７４ｍｇ、４．０８μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（３．８１ｍｇ、８．１７μｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５．８９ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルの内容物を窒素でパージし、ジオキサン（１６３μＬ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間静置し、次いで１０５℃で５０分間撹拌した。暗色スラリー液をセライトのプラグに通して濾過し、フィルター上ＴＨＦ（３ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（５から４５％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（８．８ｍｇ）を薄黄色固体として得た。Ｃ２２Ｈ２３Ｎ７Ｏとしての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４０２．２０、実測値４０２．１。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 9.06 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.82 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.49 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.91 (s, 3H).
（実施例１０）
２－（５－メトキシ－３－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（ピリジン－３－イル）－１，５－ナフチリジン（１０５）の合成。
Figure 2023502662000254
ステップＡ：４２（１００ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（７．２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を、続いてＤＭＦ（１．２ｍＬ）を加えた。得られた黄色スラリー液を３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．１１５ｍＬ、１．２６２ｍｍｏｌ）で処理し、８５℃で１８時間撹拌した。その後トリエチルアミン（１０．５５μＬ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１００％ＥＡ）を使用して精製して、所望の中間体７－ブロモ－２－（５－メトキシ－３－（６－メチルピリジン－２－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（１０－１）（３２ｍｇ、収率２６％）を白色固体として得た。Ｃ２３Ｈ２２ＢｒＮ５Ｏ２としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４８０．１０、実測値４８０．０。
ステップＢ：ピリジン－３－ボロン酸（４．９８ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．９３５ｍｇ、４．１６μｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（３．９７ｍｇ、８．３３μｍｏｌ）および炭酸セシウム（２０．３５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルの内容物を窒素でパージした後、１０－１（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）のジオキサン（９５μＬ）および水（９．４６μＬ）中溶液を加えた。混合物を１０５℃で３．５時間撹拌した後、室温に冷却し、セライトのプラグに通して濾過し、ＴＨＦ（２ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残渣を５０にて１時間ＴＦＡ（０．７ｍＬ）で処理した。得られた混合物を濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（１５から４０％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（５．２ｍｇ）を薄黄色固体として得た。Ｃ２３Ｈ１８Ｎ６Ｏとしての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３９５．１５、実測値３９５．３。
（実施例１１）
２－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（６４４）の合成。
Figure 2023502662000255
ステップＡ：１－（７－ブロモ－１，５－ナフチリジン－２－イル）－２－（６－メチルピリジン－２－イル）エタン－１，２－ジオン（１１－１）の調製。１－５（７．０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）、ＳｅＯ２（６．８ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）中溶液を、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過した。濾液を真空で濃縮して、１１－１（７．０ｇ、粗製物）を黄色固体として得た。Ｃ１６Ｈ１０ＢｒＮ３Ｏ２としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３５６．００、実測値３５６．１。
ステップＢ：７－ブロモ－２－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（１１－２）の調製。粗製の１１－１（７．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）、ヘキサアミン（８．３ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＡｃ（９．１ｇ、１１８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中溶液を、９５℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）でｐＨ＝９に塩基性化した。混合物をＥＡ（４００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラム（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝１：０から１０：１）により精製して、１１－２（３．６ｇ、収率３９％、純度７４％）を黄色固体として得た。Ｃ１７Ｈ１２ＢｒＮ５としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３６６．０３、実測値３６６．２。
ステップＣ：７－ブロモ－２－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（１１－３）および７－ブロモ－２－（４－（６－メチルピリジン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，５－ナフチリジン（１１－４）の調製。１１－２（３．３ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨ（４６９ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで混合物にＳＥＭＣｌ（１．８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～１：１）により精製して、異性体１１－３および１１－４の混合物（２．０ｇ、収率４３％、収率９６％）を黄色固体として得た。Ｃ２３Ｈ２６ＢｒＮ５ＯＳｉとしての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４９６．１１、実測値４９６．３。
ステップＤ：２－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（６４４）の調製。脱気水（１６１μＬ）：ＤＭＦ（６４５μＬ）中の１－Ｂｏｃ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（２８．５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、１１－３および１１－４（４０．０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３４．２ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）ならびにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１．８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を含むバイアルを、９５℃に１６時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、真空で濃縮した。粗製物質をＤＣＥ（０．３００ｍＬ）に溶解し、６Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．２００ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃に３時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣を０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（１０から９５％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（１４．３ｍｇ）を得た。Ｃ２０Ｈ１５Ｎ７としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３５４．１４、実測値３５４．１。
（実施例１２）
Ｎ－（２－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）エチル）－６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－アミン（１０４）の合成。
Figure 2023502662000256
脱気した１，４－ジオキサン（３８２μＬ）中の１１－３および１１－４（１９．０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、２－（４－イソプロピル－ピペラジン－１－イル）－エチルアミン（２４．６９ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１１．０３ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２．０５ｍｇ、３．８３μｍｏｌ）ならびにＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３．４７ｍｇ、３．８３μｍｏｌ）を含むバイアルを、９０℃に１６時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、真空で濃縮した。粗製物質をＤＣＥ（０．３００ｍＬ）に溶解し、６Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．２００ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃に３時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣を０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（２から６０％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（７．４ｍｇ）を得た。Ｃ２６Ｈ３２Ｎ８としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４５７．２８、実測値４５７．３。
（実施例１３）
７－（１，４－ジアゼパン－１－イル）－２－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（３０７）の合成。
Figure 2023502662000257
１，４－ジオキサン（２５０μＬ）中の１１－３および１１－４（１９ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（３．５７ｍｇ、７．６５μｍｏｌ）、１－Ｂｏｃ－ヘキサヒドロ－１，４－ジアゼピン（３０．７ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１１．０３ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）ならびにＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（５．９４ｍｇ、７．６５μｍｏｌ）を含むバイアルを、９０℃に１６時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、真空で濃縮した。粗製物質をＤＣＥ（０．３００ｍＬ）に溶解し、６Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．２００ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃に３時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣を０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（２から６０％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（５．７ｍｇ）を得た。Ｃ２２Ｈ２３Ｎ７としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３８６．２０、実測値３８６．２。
（実施例１４）
２－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－７－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）－１，５－ナフチリジン（４１４）の合成。
Figure 2023502662000258
ステップＡ：６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）ボロン酸および（６－（４－（６－メチルピリジン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）ボロン酸の調製。１，４－ジオキサン（０．４８０ｍＬ）中の１１－３および１１－４（５０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３３．２ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．７４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）ならびに酢酸カリウム（２９．７ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を含むバイアルを、Ｎ２で５分間スパージした後、８５℃に１６時間加熱した。粗製の１４－１および１４－２をジオキサン中０．２１Ｍ溶液として次の反応に直接使用した。Ｃ２３Ｈ２８ＢＮ５Ｏ３Ｓｉとしての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４６２．２１、実測値４６２．０。
ステップＢ：２－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－７－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）－１，５－ナフチリジン（４１４）の調製。水（２４０μＬ）中の１４－１および１４－２（４８０μＬ、０．１０１ｍｍｏｌ、粗製物、ジオキサン中０．２１Ｍ）、１４－３（３０．５ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３２．１ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）ならびにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．７８ｍｇ、０．０２０ｍｏｌ）を含むバイアルを、Ｎ２で１０分間スパージした後、９５℃に１６時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、真空で濃縮した。粗製物質をＤＣＥ（０．３００ｍＬ）に溶解し、６Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．２００ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃に３時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣を０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（５から６５％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（１２．４ｍｇ）を得た。Ｃ２３Ｈ２０Ｎ８としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４０９．１８、実測値４０９．２。
（実施例１５）
Ｎ－（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－アミン（６５３）の合成。
Figure 2023502662000259
ステップＡ：６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１，５－ナフチリジン－３－アミン（１５－１）の調製。脱気した１，４－ジオキサン（６７３μＬ）中の１１－３および１１－４（５０．１ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３３．７ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９９．０ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１０．８３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）ならびにＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（１８．６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を含むバイアルを、９０℃に１６時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、真空で濃縮した。粗製物質をＤＣＥ（０．３００ｍＬ）に溶解し、６Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．２００ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃に３時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣を０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（１０から８０％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、１５－１のＴＦＡ塩（４４．６ｍｇ）を得た。Ｃ２６Ｈ２５Ｎ９としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４６４．２２、実測値４６４．２。
ステップＢ：Ｎ－（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－アミン（６５３）の調製。メタノール（０．２ｍＬ）中の１５－１（１０．３８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ中３７重量％ホルムアルデヒド（３．３３μＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１．２８μＬ、０．０２２ｍｍｏｌ）を含むバイアルを、２５℃で１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６．６７ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応をＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）でクエンチし、真空で濃縮した。残渣を０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（５から７５％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（５．８ｍｇ）を得た。Ｃ２７Ｈ２７Ｎ９としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４７８．２４、実測値４７８．１。
（実施例１６）
Ｎ－イソプロピル－４－（６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－アミン（２５８）の合成。
Figure 2023502662000260
ステップＡ：４－（６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－アミン（１６－１）の調製。４－（Ｎ－Ｂｏｃ－アミノ）シクロヘキサ－１－エニル－１－ボロン酸ピナコールエステル（３３．９ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、１１－３および１１－４（４０．０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３４．２ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）ならびにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１．８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の脱気水（１３０μＬ）：ジオキサン（３００μＬ）中混合物を、９５℃に１６時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、真空で濃縮した。粗製物質をＤＣＥ（０．３００ｍＬ）に溶解し、６Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．２００ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃に３時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣を０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（２から６０％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、１６－１のＴＦＡ塩（４５．５ｍｇ）を得た。Ｃ２３Ｈ２２Ｎ６としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３８３．１９、実測値３８３．２。
ステップＢ：メタノール（０．２ｍＬ）中の１６－１（１０．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、アセトン（３．８５μｌ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１．５０μＬ、０．０６１ｍｍｏｌ）を含むバイアルを、２５℃で１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６．６７ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応をＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）でクエンチし、真空で濃縮した。残渣を０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（２から６０％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（６．０ｍｇ）を得た。Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４２５．２４、実測値４２５．１。
（実施例１７）
２－（２－（６－メチルピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（４６９）の合成。
Figure 2023502662000261
ステップＡ：２－ブロモ－２－（７－ブロモ－１，５－ナフチリジン－２－イル）－１－（６－メチルピリジン－２－イル）エタン－１－オン（１７－１）の調製。１－５（２．３ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中混合物を０℃に冷却し、次いでＮＢＳ（１．２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により精製して、１７－１（２．６ｇ、収率８１％、純度９１％）を茶褐色油状物として得た。Ｃ１６Ｈ１１Ｂｒ２Ｎ３Ｏとしての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４２１．９２、実測値４２１．８。
ステップＢ：７－ブロモ－２－（２－（６－メチルピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－１，５－ナフチリジン（１７－２）の調製。１７－１（２．６ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中混合物に、２－アミノピリジン（１．８ｇ、１８．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で摩砕し、濾過ケーキを集め、真空乾固して、１７－２（１．７ｇ、収率６３％、純度９８％）を白色固体として得た。Ｃ２１Ｈ１４ＢｒＮ５としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４１６．０４、実測値４１５．９。
ステップＣ：２－（２－（６－メチルピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（４６９）の調製。脱気水（２００μＬ）：ＤＭＦ（４００μＬ）中の１－Ｂｏｃ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（１４．１３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、１７－２（１０．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７．６４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．９２ｍｇ、４．８０μｍｏｌ）を含むバイアルを、９５℃に１６時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、真空で濃縮した。Ｂｏｃ基は鈴木反応の間に除去された。残渣を０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（５から６５％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（２．７ｍｇ）を得た。Ｃ２４Ｈ１７Ｎ７としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４０４．１５、実測値４０４．２。
（実施例１８）
Ｎ－メチル－２－（４－（６－（２－（６－メチルピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－アミン（５２７）の合成。
Figure 2023502662000262
実施例１７の手順を使用し、追加のＢｏｃ脱保護化ステップを用いて、表題化合物を調製した。ＴＦＡ（３００μＬ）を残渣に加え、５０℃に１時間加熱した。ＴＦＡを真空で除去した後、精製した。Ｃ２７Ｈ２４Ｎ８としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４６１．２１、実測値４６１．２。
（実施例１９）
Ｎ－（２－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）エチル）－６－（２－（６－メチルピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－１，５－ナフチリジン－３－アミン（１２０）の合成。
Figure 2023502662000263
脱気した１，４－ジオキサン（３６０μＬ）中の１７－２（３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、２－（４－イソプロピル－ピペラジン－１－イル）－エチルアミン（２４．６９ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２０．７８ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３．８７ｍｇ、７．２１μｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６．５３ｍｇ、７．２１μｍｏｌ）を含むバイアルを、９０℃に１６時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（５から７５％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（３６．１ｍｇ）を得た。Ｃ３０Ｈ３４Ｎ８としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５０７．２９、実測値５０７．２。
（実施例２０）
２－（２－（６－メチルピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－７－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－１，５－ナフチリジン（５８７）の合成。
Figure 2023502662000264
ステップＡ：（６－（２－（６－メチルピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）ボロン酸（２０－１）の調製。１，４－ジオキサン（６．３０ｍＬ）中の１７－２（５５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６７１ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９３ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３８９ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を含むバイアルを、Ｎ２で５分間スパージした後、８５℃に１６時間加熱した。粗製の２０－１をジオキサン中０．２１Ｍ溶液として次の反応に直接使用した。Ｃ２１Ｈ１６ＢＮ５Ｏ２としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３８２．１４、実測値３８２．０。
ステップＢ：２－（２－（６－メチルピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－７－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－１，５－ナフチリジン（５８７）の調製。水（６５．６μＬ）：１，４－ジオキサン（１３１μＬ）中の２０－１（１５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、粗製物、ジオキサン中０．２１Ｍ）、２０－２（１７．８４ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８．３４ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．７６ｍｇ、７．８７μｍｏｌ）を含むバイアルを、Ｎ２で１０分間スパージした後、９５℃に１６時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、真空で濃縮した。ＴＦＡ（３００μＬ）を残渣に加え、５０℃に１時間加熱した。ＴＦＡを真空で除去し、残渣を０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（２から６０％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（２３．５ｍｇ）を得た。Ｃ２７Ｈ２２Ｎ８としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４５９．２０、実測値４５９．２。1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ 9.45 (dt, J = 7.1, 1.2 Hz, 1H), 9.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.99 - 7.83 (m, 4H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 6.9, 1.3 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.57 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H).
（実施例２１）
２－（２－（６－メチルピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（６７６）の合成。
Figure 2023502662000265
ステップＡ：７－ブロモ－２－（２－（６－メチルピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－イル）－１，５－ナフチリジン（２１－１）の調製。９：１アセトニトリル（５２６μｌ）：ＣＢｒＣｌ３（５８．４μｌ）中の１－５（１００ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）、ピリミジン－２－アミン（３０．６ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）および重炭酸カリウム（２９．３ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）を含むバイアルを、マイクロ波中１００℃に４時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（ＤＣＭ中０から１０％ＭｅＯＨ）により精製して、２１－１（５３．６ｍｇ、収率４４．１％）をベージュ色固体として得た。Ｃ２０Ｈ１３ＢｒＮ６としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４１７．０４、実測値４１６．９。
ステップＢ：２－（２－（６－メチルピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（６７６）の調製。脱気水（２００μＬ）：ＤＭＦ（４００μＬ）中の１－Ｂｏｃ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（１７．４８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、２１－１（１２．４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９．４５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．８５ｍｇ、５．９４μｍｏｌ）を含むバイアルを、９５℃に１６時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、真空で濃縮した。Ｂｏｃ基は鈴木反応の間で除去される。残渣を０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（５から６５％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（３．４ｍｇ）を得た。Ｃ２３Ｈ１６Ｎ８としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４０５．１５、実測値４０５．０。
（実施例２２）
５－（７－ブロモ－１，５－ナフチリジン－２－イル）－６－（６－メチルピリジン－２－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール（５１１）の合成。
Figure 2023502662000266
９：１アセトニトリル（５２６μｌ）：ＣＢｒＣｌ３（５８．４μｌ）中の１－５（１００ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）、２－アミノ－１，３－チアゾール（３２．２ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）および重炭酸カリウム（２９．３ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）を含むバイアルを、マイクロ波中１００℃に４時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣を０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（２０から８０％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（５．３ｍｇ）を得た。Ｃ１９Ｈ１２ＢｒＮ５Ｓとしての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４２２．００、実測値４２１．９。
（実施例２３）
６－（１－ベンジル－４－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－Ｎ－（２－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）エチル）－１，５－ナフチリジン－３－アミン（３７３）の合成。
Figure 2023502662000267
ステップＡ：７－ブロモ－１，５－ナフチリジン－２－カルバルデヒド（２３－１）の調製。１－４（１６．０ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（３００ｍＬ）中溶液に、ＳｅＯ２（９．５ｇ、８６．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下１００℃で３時間撹拌した。混合物を濾過し、真空で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１～５／１）により精製して、２３－１（１２．８ｇ、収率５４％、純度７２％）を茶褐色固体として得た。Ｃ９Ｈ５ＢｒＮ２Ｏとしての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２３６．９６、実測値２３６．９。
ステップＢ：７－ブロモ－２－エチニル－１，５－ナフチリジン（２３－２）の調製。２３－１（７．８ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９．０ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）およびＢＯＲ（７．５ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下２５℃で１．５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、水性相をＥＡ（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ、水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ）およびカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１～１／１）により精製して、２３－２（５．８ｇ、収率４６％、純度９９％）を黄色固体として得た。Ｃ１０Ｈ５ＢｒＮ２としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２３２．９６、実測値２３３．０。
ステップＣ：７－ブロモ－２－（（６－メチルピリジン－２－イル）エチニル）－１，５－ナフチリジン（２３－４）の調製。２３－２（２．９ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）および２３－３（３．６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４５５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２３７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）ならびにＴＥＡ（２．５ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下６０℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、水性相をＥＡ（８０ｍＬ×３）で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、次いでカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１～１／１）により精製して、２３－４（２．０ｇ、収率４８％、純度９８％）を黄色固体として得た。Ｃ１６Ｈ１０ＢｒＮ３としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３２４．０１、実測値３２３．９。
ステップＤ：２－（１－ベンジル－４－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－７－ブロモ－１，５－ナフチリジン（２３－６）の調製。１，４－ジオキサン（９．２５ｍＬ）中の２３－４（３００ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）、ペンタメチルシクロペンタジエニルビス－（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）クロリド（３６．８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）および２３－５（２０３６μｌ、１．０１８ｍｍｏｌ）を含むバイアルを、１０分間脱気した。次いで反応混合物を密封し、８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（ＥＡ／ヘキサン０％～７０％）により精製して、２３－６（２１１ｍｇ、収率５０％）を可能な両方の異性体の混合物として得た。Ｃ２３Ｈ１７ＢｒＮ６としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４５７．０７、実測値４５７。
ステップＥ：６－（１－ベンジル－４－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－Ｎ－（２－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）エチル）－１，５－ナフチリジン－３－アミン（３７３）の調製。２－（１－ベンジル－４－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－７－ブロモ－１，５－ナフチリジン（２３－６）（両方のトリアゾール異性体の混合物として）（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）および２－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）エタン－１－アミン（３３．７ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）に、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３．５２ｍｇ、６．５６μｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５．９５ｍｇ、６．５６μｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１８．９１ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物にジオキサン（３２８μＬ）を加え、その後窒素で５分間スパージした。得られた黄色反応混合物を密栓し、８０℃で１６時間撹拌した。反応物を冷却し、真空で濃縮した。粗生成物を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（１０から５０％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製（所望しないトリアゾール位置異性体から分離）して、表題化合物のＴＦＡ塩（９．８ｍｇ）を得た。Ｃ３２Ｈ３７Ｎ９としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５４８．３２、実測値５４８．２。
（実施例２４）
２－（１－ベンジル－４－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－７－（ピペラジン－１－イル）－１，５－ナフチリジン（３５９）の合成。
Figure 2023502662000268
２－（１－ベンジル－４－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－７－ブロモ－１，５－ナフチリジン（２３－６）（両方のトリアゾール異性体の混合物として）（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）および１－Ｂｏｃ－ピペラジン（４８．９ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに、ＲｕＰｈｏｓ（６．１２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１０．１９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１８．９１ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物にジオキサン（２１９μＬ）を加え、その後窒素で５分間スパージした。得られた黄色反応混合物を密栓し、９０℃で１６時間撹拌した。反応物を冷却し、次いで真空で濃縮した。得られた残渣をＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、５５℃で１時間撹拌した。粗生成物を真空で濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（１０から５０％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製（所望しないトリアゾール位置異性体から分離）して、表題化合物のＴＦＡ塩（１１．１ｍｇ）を得た。Ｃ２７Ｈ２６Ｎ８としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４６３．２３、実測値４６２．１。
（実施例２５）
２－（１－ベンジル－４－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－７－（１－（ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（２１６）の合成。
Figure 2023502662000269
２－（１－ベンジル－４－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－７－ブロモ－１，５－ナフチリジン（２３－６）（両方のトリアゾール異性体の混合物として）（３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに、３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジンＨＣｌ（４１．１ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を、続いて炭酸ナトリウム（２０．８６ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０．７１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素でパージした後、脱気水（１６４μｌ）およびＤＭＦ（３２５μｌ）を加えた。バイアルを密栓し、９５℃で１６時間撹拌した。次いで反応物を冷却し、セライトのプラグに通して濾過し、ＴＨＦ（５ｍＬ）で洗浄し、真空で濃縮した。得られた残渣をＴＦＡ（０．３ｍＬ）で処理し、室温で３時間撹拌した。粗生成物を真空で濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（１５から５５％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製（所望しないトリアゾール位置異性体から分離）して、表題化合物のＴＦＡ塩（９．１ｍｇ）を得た。Ｃ２４Ｈ２３Ｎ７としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４１０．２０、実測値４１０．１。
（実施例２６）
Ｎ－メチル－２－（４－（６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－アミン（２９）の合成。
Figure 2023502662000270
ステップＡ：７－ブロモ－２－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（２６－１）の調製。ＤＭＦ（９．２５ｍＬ）中の２３－４（３００ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１８０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を含むバイアルを、１００℃に１６時間加熱した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（ＤＣＭ中０から２０％ＭｅＯＨ）により精製して、２６－１（３１１ｍｇ、収率９２％）をベージュ色固体として得た。Ｃ１６Ｈ１１ＢｒＮ６としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３６７．０２、実測値３６７．０。
ステップＢ：Ｎ－メチル－２－（４－（６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－アミン（２９）の調製。脱気水（２７２μＬ）：ＤＭＦ（５４５μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルメチル（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバメート（５７．４ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、２６－１（３０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２６．０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３．３４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を含むバイアルを、９５℃に１６時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、真空で濃縮した。ＴＦＡ（３００μＬ）を残渣に加え、５０℃に１時間加熱した。ＴＦＡを真空で除去し、残渣を０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（２から６０％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（１６．９ｍｇ）を得た。Ｃ２２Ｈ２１Ｎ９としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４１２．１９、実測値４１２．１。
（実施例２７）
（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）ピロリジン－３－アミン（１８８）の合成。
Figure 2023502662000271
１，４－ジオキサン（２７２μＬ）（Ｎ２で脱気した）中の２６－１（３０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－（－）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン（１８．６６、０．１６３ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（７．６２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２３．５５ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（６３．４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を含むバイアルを、９０℃に７２時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、真空で濃縮した。残渣を０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（２から４０％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（２０．１ｍｇ）を得た。Ｃ２２Ｈ２４Ｎ８としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４０１．２１、実測値４０１．３。
（実施例２８）
２－（３－（６－エチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（４－（ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－１，５－ナフチリジン（５３２）の合成。
Figure 2023502662000272
ステップＡ：６－エチル－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルピコリンアミド（２８－３）の調製。２８－１（８５０ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ）、２８－２（８２２ｍｇ、８．４３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９１１ｍｇ、６．７４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１．３ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、２５℃でＥｔ３Ｎ（２．３ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～１：１）により精製して、２８－３（８００ｍｇ、収率７３％、純度８５％）を黄色油状物として得た。Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ２としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値１９５．１１、実測値１９５．３。
ステップＢ：２－（７－ブロモ－１，５－ナフチリジン－２－イル）－１－（６－エチルピリジン－２－イル）エタン－１－オン（２８－４）の調製。１－４（７６５ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）および２８－３（８００ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物に、－７８℃でＫＨＭＤＳ（６．９ｍＬ、６．８６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。混合物を同じ反応の他のバッチと合わせ（１４３ｍｇの１－４で出発）、次いでＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、粗生成物２８－４（１．６ｇ）を黄色固体として得た。Ｃ１７Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏとしての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３５６．０３、実測値３５６．２。
ステップＣ：（Ｅ）－２－（７－ブロモ－１，５－ナフチリジン－２－イル）－３－（ジメチルアミノ）－１－（６－エチルピリジン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン（２８－５）の調製。２８－４（１．５ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ－ＤＭＡ（２０ｍＬ）中溶液に、８０℃で４時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、粗製の残渣２８－５（１．５ｇ）を次のステップに直接使用した。Ｃ２０Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏとしての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４１１．０８、実測値４１３．３。
ステップＤ：７－ブロモ－２－（３－（６－エチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（２８－６）の調製。２８－５（１．５ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、ＡｃＯＨ（１．２ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＮＨ２Ｈ２Ｏ（７４６ｍｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１５時間撹拌した。混合物（１００ｍｇの２８－５を出発物とする同じ反応の他のバッチと合わせた）を真空で濃縮し、残渣をカラム（ＰＥ：ＥＡ＝６／１～１：１）により精製して、２８－６（７８０ｍｇ、収率７１％、純度９５％）を茶褐色固体として得た。Ｃ１８Ｈ１４ＢｒＮ５としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３８０．０４、実測値３８０．２。
ステップＥ：７－ブロモ－２－（３－（６－エチルピリジン－２－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（２８－７）の調製。２８－６（６８０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＤＨＰ（１．５ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（３１ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物（１００ｍｇの２８－６を出発物とする同じ反応の他のバッチと合わせた）をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、固体のＮａＨＣＯ３でｐＨ＝９に塩基性化し、ＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～３：１）により精製して、２８－７（２６０ｍｇ、収率２７％、純度９４％）を黄色油状物として得た。Ｃ２３Ｈ２２ＢｒＮ５Ｏとしての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４６４．１０、実測値４６６．３。
ステップＦ：２－（３－（６－エチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（４－（ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－１，５－ナフチリジン（５３２）の調製。７－ブロモ－２－（３－（６－エチルピリジン－２－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（２８－７）（２１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）および４－（１－ピロリジニル）－ピペリジン（１０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに、ＲｕＰｈｏｓ（２．０５ｍｇ、４．４０μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（３．４２ｍｇ、４．４０μｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１３ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物にジオキサン（４００μＬ）を加え、その後窒素で５分間スパージした。得られた黄色反応混合物を密栓し、１０５℃で１６時間撹拌した。反応物を冷却し、次いで真空で濃縮した。得られた残渣をＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、４５℃で１時間撹拌した。粗生成物を真空で濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（１０から４３％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（８．２ｍｇ）を得た。Ｃ２７Ｈ３１Ｎ７としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４５４．２６、実測値４５４．２。
（実施例２９）
２－（３－（６－（３－（６－エチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－メチルエタン－１－アミン（９２）の合成。
Figure 2023502662000273
７－ブロモ－２－（３－（６－エチルピリジン－２－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（２８－７）（３５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチルメチル（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバメート（３０．５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を、続いてリン酸カリウム三塩基酸（４８ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（６．４９ｍｇ、７．５４μｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（３．５９ｍｇ、７．５４μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素でパージした後、脱気水（１５１μｌ）および１，４－ジオキサン（１５１μｌ）を加えた。バイアルを密栓し、１０５℃で１６時間撹拌した。次いで反応物を冷却し、セライトのプラグに通して濾過し、ＴＨＦ（５ｍＬ）で洗浄し、真空で濃縮した。得られた残渣をＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、５５℃で１時間撹拌した。粗生成物を真空で濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（１０から６０％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（２１．１ｍｇ）を得た。Ｃ２４Ｈ２４Ｎ８としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４２５．２１、実測値４２５．１。1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ 9.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.91 - 8.84 (m, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.64 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 8.9, 0.8 Hz, 1H), 8.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 2H), 7.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.70 - 4.62 (m, 2H), 3.68 - 3.61 (m, 2H), 3.49 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.53 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
（実施例３０）
Ｎ－（２－（２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）エチル）－６－（３－（５－フルオロ－６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－アミン（５２６）。
Figure 2023502662000274
Figure 2023502662000275
ステップＡ：メチル５－フルオロ－６－メチルピコリネート（３０－２）の調製。３０－１（２９．０ｇ、１５３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．５ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（４６．３ｇ、４５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＣＯ（５０ｐｓｉ）下８０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０～２０％ＥＡ）により精製して、３０－２（２４．４ｇ、収率９４％、純度９９％）を白色固体として得た。
ステップＢ：５－フルオロ－６－メチルピコリン酸（３０－３）の調製。３０－２（１３．８ｇ、８１．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１７．１ｇ、４０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を同じ反応の他のバッチと合わせた（１３．８ｇの３０－２で出発）。２Ｍ ＨＣｌを加えてｐＨ＝６にし、ＥｔＯＨを減圧下で除去した。混合物をＥＡ（４００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、真空乾固して、３０－３（２０．７ｇ、収率８２％）を白色固体として得た。
ステップＣ：５－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ，６－ジメチルピコリンアミド（３０－４）の調製。３０－３（１９．７ｇ、１２７ｍｍｏｌ）、２８－２（１８．６ｇ、１９０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０．６ｇ、１５２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２９．２ｇ、１５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８００ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５１．４ｇ、５０８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を同じ反応の他のバッチと合わせた（１．０ｇの３０－３で出発）。合わせた混合物をＨ２Ｏ（８００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ層を分離し、水性層をＥＡ（８０ｍＬ×２）で抽出し、ＤＣＭ層を有機層と合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ中０～２０％ＥＡ）により精製して、３０－４（１５．３ｇ、収率５５％、純度９５％）を薄黄色油状物として得た。Ｃ９Ｈ１１ＦＮ２Ｏ２としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値１９９．０８、実測値１９９．１。
ステップＤ：２－（７－ブロモ－１，５－ナフチリジン－２－イル）－１－（５－フルオロ－６－メチルピリジン－２－イル）エタン－１－オン（３０－５）の調製。１－４（１．２５ｇ×２、５．６０ｍｍｏｌ×２）および３０－４（１．３３ｇ×２、６．７２ｍｍｏｌ×２）のＴＨＦ（３０ｍＬ×２）中混合物に、Ｎ２下－７８℃でＫＨＭＤＳ（１１．２ｍＬ×２、１１．２ｍｍｏｌ×２）を加えた。混合物を－７８℃で１．０時間撹拌した。反応を－７８℃にてＨ２Ｏ（２０ｍＬ×２）でクエンチした。混合物を同じ反応の他の７バッチと合わせた（それぞれ１．０ｇの３０－４で出発）。合わせた混合物を濾過し、濾液をＥＡ（３００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を濾過ケーキと合わせた。合わせた混合物を減圧下で濃縮し、真空乾固して、粗製の３０－５（１４．０ｇ、収率５０％、純度５２％）を黄色固体として得た。Ｃ１６Ｈ１１ＢｒＦＮ３Ｏとしての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３６０．０１、実測値３６０．１。
ステップＥ：（Ｅ）－２－（７－ブロモ－１，５－ナフチリジン－２－イル）－３－（ジメチルアミノ）－１－（５－フルオロ－６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン（３０－６）の調製。３０－５（１３．０ｇ×２、１６．３×２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ・ＤＭＡ（１３０×２ｍＬ）中溶液を、Ｎ２下８０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、真空乾固して、粗製の３０－６（１５．０ｇ、収率７９％、純度４１％）を茶褐色固体として得た。Ｃ１９Ｈ１６ＢｒＦＮ４Ｏとしての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４１５．０５、実測値４１５．１。
ステップＦ：７－ブロモ－２－（３－（５－フルオロ－６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（３０－７）の調製。３０－６（１５．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中溶液に、ＡｃＯＨ（６．３ｇ、１０５ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＮＨ２Ｈ２Ｏ（４．１ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。混合物を同じ反応の他の２バッチと合わせた（１．０ｇおよび１．５ｇの３０－６で出発）。合わせた混合物を濾過し、濾過ケーキをＨ２Ｏ（５０ｍＬ×３）で洗浄し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に塩基性化した。濾液をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた混合物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、合わせた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を濾過ケーキと合わせ、真空乾固して、粗製の３０－７（１７．６ｇ）を茶褐色固体として得た。Ｃ１７Ｈ１１ＢｒＦＮ５としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３８４．０２、実測値３８６．１。
ステップＧ：７－ブロモ－２－（３－（５－フルオロ－６－メチルピリジン－２－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（３０－８）の調製。３０－７（１２．５ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３０ｍＬ）中溶液に、ＭｓＯＨ（５０滴）およびＤＨＰ（１３．７ｇ、１６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を同じ反応の他のバッチと合わせた（１００ｍｇの３０－７で出発）。合わせた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ中５％～３０％ＥＡ）により精製して、３０－８（４．９ｇ、収率２２％、純度９５％）を黄色固体として、３０－８および３０－９の混合物（０．７ｇ）を黄色油状物として得た。Ｃ２２Ｈ１９ＢｒＦＮ５Ｏとしての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４６８．０８、実測値４７０．１。
ステップＨ：Ｎ－（２－（２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）エチル）－６－（３－（５－フルオロ－６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－アミン（５２６）の調製。７－ブロモ－２－（３－（５－フルオロ－６－メチルピリジン－２－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（３０－８）（２９．３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）および２－（２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）エタン－１－アミン（１１．６ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）に、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（６．７２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（１１．５２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１８．０４ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物にジオキサン（４１７μＬ）を加え、その後窒素で５分間スパージした。得られた黄色反応混合物を密栓し、８５℃で１６時間撹拌した。反応物を冷却し、真空で濃縮した。得られた残渣をＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理し、５０℃で１時間撹拌した。粗生成物を真空で濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（５から４５％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（１７．５ｍｇ）を得た。Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ７としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４４６．２４、実測値４４６。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.86 (s, 1H), 8.73 - 8.63 (m, 2H), 8.28 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.78 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 1H), 3.36 (s, 2H), 2.86 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.17 (s, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).
（実施例３１）
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（４－（６－（３－（５－フルオロ－６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキサン－１－アミン（４９０）の合成。
Figure 2023502662000276
ステップＡ：２－（３－（５－フルオロ－６－メチルピリジン－２－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（３１－２）の調製。３０－８（１５０ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、３１－１（１２２ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）を、続いてリン酸カリウム三塩基酸（２０４ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（２７．６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（１５．２７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素でパージした後、脱気水（６５０μｌ）および１，４－ジオキサン（６５０μｌ）を加えた。バイアルを密栓し、８５℃で１．５時間撹拌した。その後、反応物を１０５℃で２０分間撹拌した。次いで反応物を冷却し、真空で濃縮した。残渣をカラム（ＤＣＭ中０％～１５％ＭｅＯＨ）により精製して、３１－２（１１７ｍｇ、収率７２％、純度９０％）を得た。Ｃ２５Ｈ２２ＦＮ７Ｏとしての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４５６．１９、実測値４５６。
ステップＢ：（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－（６－（３－（５－フルオロ－６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキサン－１－アミン（４９０）の調製。（１Ｒ，２Ｒ）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－Ｂｏｃ－２－アミノシクロヘキサノール（３５．４ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ＤＣＭ（１ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０３８ｍＬ、０．２７４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃に冷却した後、メタンスルホニルクロリド（０．０１５ｍＬ、０．１９８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた透明溶液を０℃で撹拌し、室温に終夜ゆっくり加温した。反応をＮａＨＣＯ３（飽和）でクエンチし、水性層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。得られた白色固体に炭酸セシウム（７１．５ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を、続いてアセトニトリル（１０００μＬ）中の３１－２（５０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を含む溶液を加え、得られた混合物を密栓し、１００℃で６時間撹拌した。その後、反応物を真空で濃縮した。得られた残渣をＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、５０℃で１時間撹拌した。粗生成物を真空で濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（１０から５０％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（４０．４ｍｇ）を得た。Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ８としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４６９．２２、実測値４６９．２。生成物の立体化学をＮＯＥにより確認した。
（実施例３２）
Ｎ－メチル－２－（４－（６－（３－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－アミン（２３７）の合成。
Figure 2023502662000277
ステップＡ：２－（７－ブロモ－１，５－ナフチリジン－２－イル）－１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）エタン－１－オン（３２－２）の調製。窒素雰囲気下、３２－１（３６．８ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）および１－４（４０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（８９７μＬ）中溶液を－７８℃に冷却した。１５分後、１．０Ｍ ＫＨＭＤＳのＴＨＦ中溶液（２１５μＬ、０．２１５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を２５℃にゆっくり加温し、１６時間撹拌した。反応をＨ２Ｏ（２００μＬ）でクエンチした。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加え、混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中０から１００％ＥＡ）により精製して、３２－２（４９．２ｍｇ、収率６９．３％）を得た。Ｃ１６Ｈ９ＢｒＦ３Ｎ３Ｏとしての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３９５．９９、実測値３９６．０。
ステップＢ：７－ブロモ－２－（３－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（３２－４）の調製。３２－２（４９．２ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４１２μＬ、３．１０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製の３２－３を得た。Ｃ１９Ｈ１４ＢｒＦ３Ｎ４Ｏとしての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４５１．０３、実測値４５１．０。粗製の３２－３のＥｔＯＨ（６２１μＬ）中溶液に、酢酸（３５．５μＬ、０．６２１ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（３１．１μＬ、０．６２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０から１５％ＭｅＯＨ）により精製して、３２－４（２６．５ｍｇ、収率５０．８％）を得た。Ｃ１７Ｈ９ＢｒＦ３Ｎ５としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４２０．００、実測値４２０．０。
ステップＣ：７－ブロモ－２－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－３－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（３２－５）の調製。３２－４（２６．５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４２０μＬ）中溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１．７９９ｍｇ、９．４６μｍｏｌ）および３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１７．２６μＬ、０．１８９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をトリエチルアミン（２．１９８μＬ、０．０１６ｍｍｏｌ）で処理し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０から１０％ＭｅＯＨ）により精製して、３２－５（７．３ｍｇ、収率２３％）を得た。Ｃ２２Ｈ１７ＢｒＦ３Ｎ５Ｏとしての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５０４．０６、実測値５０４．０。
ステップＤ：Ｎ－メチル－２－（４－（６－（３－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－アミン（２３７）の調製。３２－５（６．８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびカルバミン酸、ｔｅｒｔ－ブチルメチル（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバメート（７．１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１．１４１ｍｇ、１．３４８μｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（０．６４３ｍｇ、１．３４８μｍｏｌ）およびリン酸カリウム、三塩基酸（１０．０２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を、続いてＴＨＦ（３３．７μＬ）および水（３３．７μＬ）を加えた。反応混合物をＮ２で３分間スパージした後、密栓し、８５℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理し、５５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣を０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（１０から５０％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（３．７ｍｇ）を得た。Ｃ２３Ｈ１９Ｆ３Ｎ８としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４６５．１７、実測値４６５．０。
（実施例３３）
Ｎ－（２－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）エチル）－６－（３－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－アミン（２０１）の合成。
Figure 2023502662000278
ジオキサン（２３８μＬ）中のＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（６．５７ｍｇ、７．１４μｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３．８３ｍｇ、７．１４μｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（９．１５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、２－（４－イソプロピル－ピペラジン－１－イル）－エチルアミン（１３．００μＬ、０．０７１ｍｍｏｌ）および３２－４（２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに、窒素で１０分間スパージし、１０５℃で７時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、真空で濃縮した。残渣を０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（５から６５％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（２４．８ｍｇ）を得た。Ｃ２６Ｈ２９Ｆ３Ｎ８としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５１１．２５、実測値５１１．２。
（実施例３４）
Ｎ－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－（３－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－３－アミン（６６４）の合成。
Figure 2023502662000279
ステップＡ：ジフェニル（（６－メチルピリジン－２－イル）（フェニルアミノ）メチル）ホスホネート（３４－３）の調製。３４－１（２０．０ｇ、１６５ｍｍｏｌ）、ＰｈＮＨ２（１８．４ｇ、１９８ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（５００ｍＬ）中混合物に、２５℃で３４－２（６７．１ｇ、２１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を濾過した。固体を真空で濃縮して、３４－３（２９．０ｇ、収率４１％、純度１００％）を白色固体として得た。Ｃ２５Ｈ２３Ｎ２Ｏ３Ｐとしての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４３１．１４、実測値４３１．２。
ステップＢ：２－（３－ブロモキノリン－６－イル）－１－（６－メチルピリジン－２－イル）エタン－１－オン（３４－５）の調製。３４－３（１８．８ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２１．３ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）およびｉ－ＰｒＯＨ（４０ｍＬ）中混合物に、２０℃で３４－４（１０．３ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を３．０Ｍ ＨＣｌ（８０ｍＬ）で希釈し、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を固体のＮａＯＨでｐＨ＝８に塩基性化し、ＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。一部を再結晶化により精製して、３４－５（９．２ｇ、純度８８％）を黄色固体として得た。Ｃ１７Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏとしての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３４１．０２、実測値３４２．９。他の一部をシリカゲルカラムにより精製して、３４－５（６．０ｇ、収率４０％、純度９９％）を白色固体として得た。Ｃ１７Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏとしての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３４１．０２、実測値３４２．９。
ステップＣ：（Ｚ）－２－（３－ブロモキノリン－６－イル）－３－（ジメチルアミノ）－１－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン（３４－６）の調製。３４－５（１１．２ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ・ＤＭＡ（１００ｍＬ）中溶液を、８０℃で４時間撹拌した。反応物を真空で濃縮して、粗製の３４－６（１７．５ｇ）を赤色油状物として得た。
ステップＤ：３－ブロモ－６－（３－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン（３４－７）の調製。粗製の３４－６（１７．５ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＮＨ２Ｈ２Ｏ（８．２ｇ、１６４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中溶液を、８０℃で４時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ中２０％～６０％ＥＡ）により精製して、３４－７（８．０ｇ、収率６６％（２ステップにかけて）、純度９１％）を赤色固体として得た。Ｃ１８Ｈ１３ＢｒＮ４としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３６５．０３、実測値３６６．９。
ステップＥ：３－ブロモ－６－（３－（６－メチルピリジン－２－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン（３４－８）の調製。３４－７（８．０ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）、ＤＨＰ（９．２ｇ、１１０ｍｍｏｌ）およびｐ－ＴｓＯＨ（３７７ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を、８０℃で２時間撹拌した。反応物をＴＬＣにより検出した。混合物を真空で濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ中１０％～６０％ＥＡ）により精製し、これを同じ反応の他のバッチ（４６０ｍｇの３４－７で出発）と合わせて、３４－８（８．０ｇ、収率７６％、純度９８％）を黄色固体として得た。Ｃ２３Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏとしての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４４９．０９、実測値４５０．９。
ステップＦ：Ｎ－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－（３－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－３－アミン（６６４）の調製。３－ブロモ－６－（３－（６－メチルピリジン－２－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン（３４－８）（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）および４－（４－メチル－１－ピペラジニル）アニリン（１７．０３ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）に、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２．３８９ｍｇ、４．４５μｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（４．１０ｍｇ、４．４５μｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１２．８３ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物にジオキサン（２２３μＬ）を加え、その後窒素で５分間スパージした。得られた黄色反応混合物を密栓し、８５℃で１６時間撹拌した。反応物を冷却し、真空で濃縮した。得られた残渣をＴＦＡ（０．３ｍＬ）で処理し、６０℃で１時間撹拌した。粗生成物を真空で濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（２から４０％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（２１．５ｍｇ）を得た。Ｃ２９Ｈ２９Ｎ７としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４７６．２５、実測値４７６．２。
（実施例３５）
３－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－６－（３－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン（８２）の合成。
Figure 2023502662000280
３－ブロモ－６－（３－（６－メチルピリジン－２－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン（３４－８）（３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）および１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン（４９．０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに、ＲｕＰｈｏｓ（６．２３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１０．３７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１９．２５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物にジオキサン（２２３μＬ）を加え、その後窒素で５分間スパージした。得られた黄色反応混合物を密栓し、８０℃で１６時間撹拌した。反応物を冷却し、次いで真空で濃縮した。得られた残渣をＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理し、５０℃で１時間撹拌した。粗生成物を真空で濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（２から３０％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（１１．２ｍｇ）を得た。Ｃ２７Ｈ３１ＦＮ８としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４８７．２７、実測値４８７．２。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 9.03 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.21 - 8.12 (m, 3H), 8.05 - 7.98 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 2H), 3.50 (s, 4H), 3.41 (s, 4H), 3.24 (tt, J = 11.6, 3.7 Hz, 1H), 3.07 (td, J = 12.7, 2.3 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.26 - 2.17 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 2H).
（実施例３６）
Ｎ－メチル－２－（４－（６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－アミン（１７）の合成。
Figure 2023502662000281
ステップＡ：１－（３－ブロモキノリン－６－イル）－２－（６－メチルピリジン－２－イル）エタン－１，２－ジオン（３６－２）の調製。３６－１（７．０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）およびＳｅＯ２（４．６ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）中混合物を、１００℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、３６－２（９．５ｇ、純度７０％）を黄色油状物として得、これを次のステップに直接使用した。Ｃ１７Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ２としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３５５．００、実測値３５５．０。
ステップＢ：３－ブロモ－６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン（３６－３）の調製。３６－２（９．５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）、ヘキサアミン（７．９ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＡｃ（８．６ｇ、１１２ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中混合物を、９５℃で２．５時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して約４０ｍＬにした。残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、０℃にて固体のＮａＯＨでｐＨ＝７に塩基性化した。混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を真空乾固して、残渣を得た。残渣をカラム（ＥＡ中０から１０％ＭｅＯＨ）により精製して、３６－３（３．４ｇ、収率４０％、純度８０％）を茶褐色固体として得た。Ｃ１８Ｈ１３ＢｒＮ４としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３６５．０３、実測値３６４．９。
ステップＣ：３－ブロモ－６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリンおよび３－ブロモ－６－（４－（６－メチルピリジン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）キノリン（３６－４）の調製。３６－３（３．３ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（７２３ｍｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を加え、０℃で０．５時間撹拌した。ＳＥＭＣｌ（２．３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラム（ＰＥ中０から１００％ＥＡ（２５％ＤＣＭ含有））により精製して、３６－４（１．９ｇ、収率４３％、純度９８％、２種の異性体を合わせた）を茶褐色油状物として得た。Ｃ２４Ｈ２７ＢｒＮ４ＯＳｉとしての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４９５．１１、実測値４９５．０。
ステップＤ：Ｎ－メチル－２－（４－（６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－アミン（１７）の調製。脱気水（１３７μＬ）：ＤＭＦ（２７４μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルメチル（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバメート（２５．１ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、３６－４（２７．３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１７．４９ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．９８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を含むバイアルを、９５℃に１６時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、真空で濃縮した。粗製物質をＤＣＥ（０．３００ｍＬ）に溶解し、６Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．２００ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃に３時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣を０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（２から４０％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（３２．７ｍｇ）を得た。Ｃ２４Ｈ２３Ｎ７としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４１０．２０、実測値４１０．２。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 9.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.22 - 8.12 (m, 2H), 7.90 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (ddt, J = 9.5, 7.8, 0.8 Hz, 2H), 4.65 - 4.57 (m, 2H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.63 (s, 3H).
（実施例３７）
４－［６－［５－（６－メチル－２－ピリジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］－３－キノリル］シクロヘキサ－３－エン－１－アミン（１９６）の合成。
Figure 2023502662000282
４－（Ｎ－ｂｏｃ－アミノ）シクロヘキサ－１－エニル－１－ボロン酸ピナコールエステル（３３．９ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、３６－４（４０．１ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３４．２ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１．８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の脱気水（１３０μＬ）：ジオキサン（３００μＬ）中混合物を、９５℃に１６時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、真空で濃縮した。粗製物質をＤＣＥ（０．３００ｍＬ）に溶解し、６Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．２００ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃に３時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣を０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（２から６０％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、１９６のＴＦＡ塩（４８．２ｍｇ）を得た。Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３８２．２０、実測値３８２．１。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 9.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 - 8.14 (m, 1H), 7.94 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (ddt, J = 21.7, 7.9, 0.8 Hz, 2H), 6.47 (td, J = 3.2, 1.6 Hz, 1H), 3.61 - 3.47 (m, 1H), 2.85 - 2.71 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.48 - 2.22 (m, 2H), 1.95 (dddd, J = 12.6, 10.7, 8.5, 7.1 Hz, 1H).
（実施例３８）
Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン－３－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－アミン（６２９）の合成。
Figure 2023502662000283
メタノール（０．２ｍＬ）中の１９６（１０．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ中３７重量％ホルムアルデヒド（３．９０μｌ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１．５０μｌ、０．０６１ｍｍｏｌ）を含むバイアルを、２５℃で１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６．６７ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応をＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）でクエンチし、真空で濃縮した。残渣を０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（２から６０％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（５．１ｍｇ）を得た。Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４１０．２３、実測値４１０．１。
（実施例３９）
Ｎ－（４－（６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン－３－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）－２－（（２－オキソテトラヒドロフラン－３－イル）チオ）アセトアミド（９８）の合成。
Figure 2023502662000284
ＤＭＦ（５６８μＬ）中の２－［（２－オキソオキソラン－３－イル）スルファニル］酢酸（１０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３９．７μＬ、０．２２７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２１．５８ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を含むバイアルを、１時間撹拌した後、１９６（２５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（５から７５％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（２．２ｍｇ）を得た。Ｃ３０Ｈ２９Ｎ５Ｏ３Ｓとしての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５４０．２０、実測値５４０．１。
（実施例４０）
２－（４－（６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン－３－イル）ピペラジン－２－イル）酢酸（５００）の合成。
Figure 2023502662000285
１，４－ジオキサン（８０７μＬ）中の３６－４（８０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１５．０７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、１－Ｂｏｃ－２－メトキシカルボニルメチルピペラジン（５０．０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５８ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（１３．７３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を含むバイアルを、９０℃に１６時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、真空で濃縮した。粗製物質をＤＣＥ（０．３００ｍＬ）に溶解し、６Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．２００ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃に３時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮して、表題化合物を得、２－（４－（６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン－３－イル）ピペラジン－２－イル）酢酸を次の反応に直接使用した。Ｃ２４Ｈ２４Ｎ６Ｏ２としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４２９．２０、実測値４２９．０。
（実施例４１）
メチル２－（４－（６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン－３－イル）ピペラジン－２－イル）アセテート（６０）の合成。
Figure 2023502662000286
粗製の２－（４－（６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン－３－イル）ピペラジン－２－イル）酢酸（５００）（２３ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）および硫酸（２．８６μＬ、０．０５４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中混合物を、１６時間加熱還流した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣を０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（５から７５％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（１２．２ｍｇ）を得た。Ｃ２５Ｈ２６Ｎ６Ｏ２としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４４３．２１、実測値４４３．１。
（実施例４２）
６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）キノリン－３－アミン（３３８）の合成。
Figure 2023502662000287
ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン－３－イル）カルバメートおよびｔｅｒｔ－ブチル（６－（４－（６－メチルピリジン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）キノリン－３－イル）カルバメート（４２－１）の調製。３６－４（３．７ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）、ＮＨ２Ｂｏｃ（１．３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６８４ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４３２ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７．３ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下１００℃で２時間撹拌した。混合物を２番目の反応と合わせた。合わせた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中２０から１００％ＥＡ）により精製して、４２－１（１．７ｇ、純度９２％、２種の異性体を合わせた）を黄色固体として得た。Ｃ２９Ｈ３７Ｎ５Ｏ３Ｓｉとしての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５３２．２７、実測値５３２．４。
ステップＢ：６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン－３－アミン（４２－２）および６－（４－（６－メチルピリジン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）キノリン－３－アミン（４２－３）の調製。４２－１（１．１ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（８２８ｍｇ、２０．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中混合物を、１００℃で１２時間撹拌した。混合物を２番目の反応と合わせた。合わせた混合物をＡｃＯＨでｐＨ＝６に酸性化した。ＥｔＯＨを減圧下で除去した。混合物をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を０．２５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（２２から５２％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、４２－２（７３０ｍｇ、純度５６％、収率９９％）を黄色固体として、４２－３（２２０ｍｇ、純度１７％、純度９７％）を薄黄色固体として得た。Ｃ２４Ｈ２９Ｎ５ＯＳｉとしての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４３２．２１、実測値４３２．３。
ステップＣ：６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）キノリン－３－アミン（３３８）の調製。１，４－ジオキサン（６９５μｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル－２－ヨード－５，６－ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（２６．８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、４２－２（３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（７．４６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（１２．８０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６７．９ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を含むバイアルを、９０℃に１６時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、真空で濃縮した。粗製物質をＤＣＥ（０．３００ｍＬ）に溶解し、６Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．２００ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃に３時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（２から６０％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（３．５ｍｇ）を得た。Ｃ２３Ｈ２１Ｎ９としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４２４．１９、実測値４２４．１。
（実施例４３）
（Ｒ）－Ｎ－（６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン－３－イル）－１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボキサミド（４０７）の合成。
Figure 2023502662000288
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボン酸（１４．１１ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６０．７μＬ、０．３４８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３９．６ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３４８μｌ）中溶液を、０．５時間撹拌した後、４２－２（３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。粗製物質をＤＣＥ（０．３００ｍＬ）に溶解し、６Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．２００ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃に３時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（２から２０％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（８．２ｍｇ）を得た。Ｃ２５Ｈ２５Ｎ７Ｏとしての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４４０．２１、実測値４４０．１。
（実施例４４）
Ｎ－（２－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）エチル）－６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン－３－アミン（３１３）の合成。
Figure 2023502662000289
ステップＡ：２－（（６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン－３－イル）アミノ）エタン－１－オールおよび２－（（６－（４－（６－メチルピリジン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）キノリン－３－イル）アミノ）エタン－１－オールの調製。３６－４（２７２ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）およびエタノールアミン（１３２．８μＬ、２．１９６ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（５０．５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２９．５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１５８ｍｇ、１．６４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２でパージし、ジオキサン（２７４５μＬ）を加えた。得られた混合物を密栓し、９５℃で３２時間撹拌した。ＬＣＭＳは４４－１の生成を示した。反応物をセライトのパッドに通して濾過し、真空で濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（ＤＣＭ中０から１５％ＭｅＯＨ）により精製して、４４－１（７６ｍｇ、収率２９．１％）を黄色油状物として得た。Ｃ２６Ｈ３３Ｎ５Ｏ２Ｓｉとしての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４７６．２４、実測値４７６．０。
ステップＢ：２－（（６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン－３－イル）アミノ）エチルメタンスルホネートおよび２－（（６－（４－（６－メチルピリジン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）キノリン－３－イル）アミノ）エチルメタンスルホネート（４４－２）の調製。ＤＣＭ（１．６ｍＬ）中の４４－１（７６ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ＴＥＡ（４４．５μＬ、０．３２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃に冷却した後、メタンスルホニルクロリド（２４．７３μＬ、０．３２０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２５℃に加熱し、１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して、４４－２（６８．５ｍｇ、２種の異性体を合わせた、粗製物）を黄色油状物として得た。Ｃ２７Ｈ３５Ｎ５Ｏ４ＳＳｉとしての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５５４．２２、実測値５５４．０。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.92 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1H), 7.81 - 7.69 (m, 3H), 7.36 (ddt, J = 21.6, 7.9, 0.8 Hz, 2H), 3.71 - 3.55 (m, 6H), 3.24 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.76 (dd, J = 12.9, 11.3 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
ステップＣ：Ｎ－（２－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）エチル）－６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン－３－アミン（３１３）の調製。４４－２の粗製混合物（１７ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２１．４５μＬ、０．１２３ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（１４．５３ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．３ｍＬ）中溶液を、８０℃に１６時間加熱した。反応物を真空で濃縮した。粗製物質をＤＣＥ（０．３００ｍＬ）に溶解し、６Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．２００ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃に３時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣を０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（２から１５％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（４．８ｍｇ）を得た。Ｃ２６Ｈ３１Ｎ７としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４４２．２６、実測値４４２．２。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.92 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1H), 7.81 - 7.69 (m, 3H), 7.36 (ddt, J = 21.6, 7.9, 0.8 Hz, 2H), 3.71 - 3.55 (m, 6H), 3.24 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.76 (dd, J = 12.9, 11.3 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
（実施例４５）
Ｎ－メチル－２－（４－（６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）キノリン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－アミン（１２５）の合成。
Figure 2023502662000290
ステップＡ：３－ブロモ－６－エチニルキノリン（４５－２）の調製。４５－１（２．８ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．３ｇ、２３．７２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中懸濁液に、ジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホネート（４．６ｇ、２３．７２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、２５℃で２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中０から１０％ＥＡ）により精製して、４５－２（２．２ｇ、収率８０％、純度１００％）を白色固体として得た。Ｃ１１Ｈ６ＢｒＮとしての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２３１．９７、実測値２３１．９。
ステップＢ：３－ブロモ－６－（（６－メチルピリジン－２－イル）エチニル）キノリン（４５－４）の調製。４５－２（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、４５－３（１．７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（９００ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下６０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中０から３０％ＥＡ）により精製して、４５－４（２．８５ｇ、収率７５％、純度９７％）を黄色固体として得た。Ｃ１７Ｈ１１ＢｒＮ２としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３２３．０１、実測値３２３．０。
ステップＣ：３－ブロモ－６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）キノリン（４５－５）の調製。ＤＭＦ（３．０９ｍＬ）中の４５－４（１００ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（６０．３ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）を含むバイアルを、１００℃に１６時間加熱した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（ＤＣＭ中０から２０％ＭｅＯＨ）により精製して、４５－５（５８ｍｇ、収率５１．２％）を黄色固体として得た。Ｃ１７Ｈ１２ＢｒＮ５としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３６６．０３、実測値３６６．０。
ステップＤ：Ｎ－メチル－２－（４－（６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）キノリン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－アミン（１２５）の調製。脱気水（２６４μＬ）：ＤＭＦ（５２８μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルメチル（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバメート（５５．６ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、４５－５（２９ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２５．２ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２．９３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を含むバイアルを、９５℃に１６時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、真空で濃縮した。ＴＦＡ（３００μＬ）を残渣に加え、５０℃に１時間加熱した。ＴＦＡを真空で除去し、残渣を０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（２から４０％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（１３．２ｍｇ）を得た。Ｃ２３Ｈ２２Ｎ８としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４１１．２０、実測値４１１．１。
（実施例４６）
Ｎ－（２－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）エチル）－６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）キノリン－３－アミン（６２１）の合成。
Figure 2023502662000291
１，４－ジオキサン（７７４μＬ）中の４５－４（５０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、２－（４－イソプロピル－ピペラジン－１－イル）－エチルアミン（７９ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４４．６ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（８．３０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１４．０２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を含むバイアル（Ｎ２で脱気した）を、９０℃に１６時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中０から７０％ＥＡ）により精製して、Ｎ－（２－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）エチル）－６－（（６－メチルピリジン－２－イル）エチニル）キノリン－３－アミン（６１ｍｇ）を得た。ＤＭＦ（０．８１５ｍＬ）中のＮ－（２－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）エチル）－６－（（６－メチルピリジン－２－イル）エチニル）キノリン－３－アミン（５８ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアジド（７４．１μＬ、０．５６１ｍｍｏｌ）を、１００℃に１６時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣を０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（２から４０％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（２．１ｍｇ）を得た。Ｃ２６Ｈ３２Ｎ８としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４５７．２８、実測値４５７．２。
（実施例４７）
Ｎ－メチル－２－（４－（６－（１－メチル－４－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）キノリン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－アミン（６２８）の合成。
Figure 2023502662000292
ステップＡ：３－ブロモ－６－（４－（６－メチルピリジン－２－イル）－１－（（トリメチルシリル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）キノリン（４７－１）の調製。１，４－ジオキサン（２．４７ｍＬ）中の４５－４（１５０ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルメチルアジド（９６ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）およびＣｐ＊ＲｕＣｌ（ＰＰｈ３）２（３７．０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を含むバイアルを、Ｎ２で１０分間スパージした。次いで反応混合物を８０℃に１６時間加熱した。２種の異性体が生成した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、真空で濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（Ｈｅｘ中０から８５％ＥＡ）により精製して、４７－１（１３９ｍｇ、収率６６．２％、２種の異性体を合わせた）を得た。Ｃ２１Ｈ２２ＢｒＮ５Ｓｉとしての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４５２．０８、実測値４５２．０。
ステップＢ：Ｎ－メチル－２－（４－（６－（１－メチル－４－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）キノリン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－アミン（６２８）の調製。脱気水（１９２μＬ）：ＤＭＦ（３８３μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルメチル（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバメート（４０．４ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、４７－１（２６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１８．２７ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．３９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を含むバイアルを、９５℃に１６時間加熱した。ＴＭＳ基は鈴木－宮浦反応の間に除去された。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、真空で濃縮した。ＴＦＡ（３００μＬ）を残渣に加え、５０℃に１時間加熱した。ＴＦＡを真空で除去し、残渣を０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（５から６５％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（２８．４ｍｇ）を得た。Ｃ２４Ｈ２４Ｎ８としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４２５．２１、実測値４２５．２。
（実施例４８）
Ｎ－（２－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）エチル）－６－（２－（６－メチルピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）キノリン－３－アミン（２９３）の合成。
Figure 2023502662000293
ステップＡ：３－ブロモ－６－（２－（６－メチルピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）キノリン（４８－１）の調製。９：２アセトニトリル（１．０５ｍＬ）：ＣＢｒＣｌ３（０．１１７ｍＬ）中の３６－１（２００ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）、２－アミノピリジン（１１２ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）および重炭酸カリウム（５８．７ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）を含むバイアルを、マイクロ波中１１０℃に３時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（ＤＣＭ中０から１０％ＭｅＯＨ）により精製して、４８－１（２２２ｍｇ、収率９１％）をベージュ色固体として得た。Ｃ２２Ｈ１５ＢｒＮ４としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４１５．０５、実測値４１５．０。
ステップＢ：Ｎ－（２－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）エチル）－６－（２－（６－メチルピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）キノリン－３－アミン（２９３）の調製。１，４－ジオキサン（３４６μＬ）（Ｎ２で脱気した）中の４８－１（３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、２－（４－イソプロピル－ピペラジン－１－イル）－エチルアミン（２４．７２ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２０．８３ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３．８８ｍｇ、７．２２μｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６．５５ｍｇ、７．２２μｍｏｌ）を含むバイアルを、９０℃に１６時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、真空で濃縮した。残渣を０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（２から５０％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（２５．８ｍｇ）を得た。Ｃ３１Ｈ３５Ｎ７としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５０６．３０、実測値５０６．１。
（実施例４９）
Ｎ－メチル－２－（４－（６－（２－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）キノリン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－アミン（３０６）の合成。
Figure 2023502662000294
ステップＡ：キノリン－６－イルアセテート（４９－２）の調製。４９－１（２４．０ｇ、１６５ｍｍｏｌ）およびピリジン（１５．７ｇ、１９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中溶液に、０℃で塩化アセチル（１５．５ｇ、１９８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで混合物をＮ２下２５℃で８時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液によりｐＨ＝８に塩基性化し、ＥＡ（３００ｍＬ×２）により抽出した。有機層を真空で濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ中０から３６％ＥＡ）により精製して、４９－２（２６．８ｇ、収率８６％、純度９９％）を黄色固体として得た。Ｃ１１Ｈ９ＮＯ２としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値１８８．０６、実測値１８８．０。
ステップＢ：３－ブロモキノリン－６－イルアセテート（４９－３）の調製。４９－２（２６．８ｇ、１４３ｍｍｏｌ）およびピリジン（２４．９ｇ、３１５ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（４００ｍＬ）中溶液に、０℃でＢｒ２（４５．７ｇ、２８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣を摩砕（ＰＥ中１０％ＥＡ（５０ｍＬ））により精製して、４９－３（３２．８ｇ、収率８６％、純度８７％）を白色固体として得た。Ｃ１１Ｈ８ＢｒＮＯ２としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２６５．９７、実測値２６５．８。
ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（メチル）カルバメート（４９－６）の調製。４９－５（２４．０ｇ、１２４ｍｍｏｌ）、４９－４（４７．９ｇ、２４７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８０．５ｇ、２４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４００ｍＬ）中混合物を、８０℃で３時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液をブライン（１Ｌ）で希釈し、ＥＡ（５００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を真空で濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ中０から２０％ＥＡ）により精製して、４９－６（４０．０ｇ、収率９３％、純度９７％）を黄色油状物として得た。Ｃ１１Ｈ１８ＩＮＯ２としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３５２．０４、実測値３５１．９。
ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチルメチル（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバメート（４９－７）の調製。４９－６（４０．０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）、ｉ－ＰｒＯＢＰｉｎ（３１．８ｇ、１７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中混合物に、０℃でｉ－ＰｒＭｇＣｌ（１１４ｍＬ、２２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、４９－７（９１．０ｇ、純度５１％）を黄色固体として得、これを直接使用した。Ｃ１７Ｈ３０ＢＮ３Ｏ４としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３５２．２３、実測値３５２．０。
ステップＥ：３－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イルアセテート（４９－８）の調製。４９－３（９．２ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）、４９－７（３０．０ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１４．７ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３２ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．５ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下６０℃で２時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中４０％から８０％ＥＡ）により精製して、４９－８を黒色油状物として得た（６．３ｇ、収率４１％）。
ステップＦ：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（６－ヒドロキシキノリン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（メチル）カルバメートの調製。４９－８（６．３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）のＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ（１４ｍＬ、４０％）およびＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中溶液を、４０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣは出発物質が消費されていることを示した。混合物を真空で濃縮した。残渣をＨＣｌ（２Ｍ）によりｐＨ＝７に酸性化した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中４０から９０％ＥＡ）により精製して、表題アルコール（４．６ｇ、収率８１％）を白色固体として得た。
ステップＧ：３－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イルトリフルオロメタンスルホネートの調製。ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（６－ヒドロキシキノリン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（メチル）カルバメート（４．６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３．１ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、０℃で０．５時間かけてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（４．２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣは出発物質が消費されていることを示した。混合物を真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中３０から６０％ＥＡ）により精製して、表題トリフレート（４．０ｇ、収率６４％）を白色固体として得た。
ステップＨ：ｔｅｒｔ－ブチルメチル（２－（４－（６－（４，４，５－トリメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバメート（４９－９）の調製。３－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イルトリフルオロメタンスルホネート（４．０ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）および（ＢＰｉｎ）２（２．４ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５８４ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１．６ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下１００℃で２時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中３０から７０％ＥＡ）により精製して、４９－９（４．１ｇ、収率７６％、純度９９％）を白色固体として得た。
ステップＩ：２－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４９－１２）の調製。４９－１０（６０．８μｌ、０．５３５ｍｍｏｌ）、４９－１１（６６．６ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６０．２ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１３１ｍｇ、１．２３４ｍｍｏｌ）の水（６８６μｌ）：１，４－ジオキサン（１３７１μｌ）中混合物を、Ｎ２で５分間スパージした後、９５℃に１６時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、真空で濃縮して、４９－１２（８６ｍｇ）を得、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した。Ｃ１３Ｈ１１Ｎ３としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２１０．１０、実測値２１０．０。
ステップＪ：３－ブロモ－２－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４９－１３）の調製。４９－１２（８６ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ、粗製物）の無水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１１７ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を順相クロマトグラフィー（Ｈｅｘ中５から８０％ＥＡ）により精製して、４９－１３（２１ｍｇ、収率１７．７％）をベージュ色固体として得た。Ｃ１３Ｈ１０ＢｒＮ３としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２８８．０１、実測値２８８．０。
ステップＫ：Ｎ－メチル－２－（４－（６－（２－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）キノリン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－アミン（３０６）の調製。脱気水（６９μＬ）：１，４－ジオキサン（２７８μＬ）中の４９－９（１６．５０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、４９－１３（１０．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１４．７ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．１ｍｇ、６．９４μｍｏｌ）を含むバイアルを、９５℃に１６時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、真空で濃縮した。ＴＦＡ（３００μＬ）を残渣に加え、５０℃に１時間加熱した。ＴＦＡを真空で除去した。残渣を０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（５から７５％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（４．４ｍｇ）を得た。Ｃ２８Ｈ２５Ｎ７としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４６０．２２、実測値４６０．１。
（実施例５０）
６－（２－（６－メチルピリジン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン（６３５）の合成。
Figure 2023502662000295
ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル２－（６－メチルピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（５０－３）の調製。１，４－ジオキサン（１３２４μｌ）中の５０－１（８０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）、５０－２（１７２ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３８．７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を含むバイアルを、Ｎ２で１０分間スパージした後、２５℃で１時間撹拌した。次いで反応物を１００℃に１６時間加熱した。ＳｉｌａＭｅｔＳ（登録商標）システイン（０．６９１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０から２０％ＭｅＯＨ）により精製して、５０－３（５５ｍｇ、収率６６．１％）を得た。Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ２としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３１５．１７、実測値３１５．０。
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル３－ヨード－２－（６－メチルピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（５０－４）の調製。ＡＣＮ（８７５μＬ）中の５０－３（５５ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、Ｎ－ヨードスクシンイミド（５５．１ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０から１０％ＭｅＯＨ）により精製して、５０－４（３７ｍｇ、収率４８％）を黄色固体として得た。Ｃ１７Ｈ２１ＩＮ４Ｏ２としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４４１．０７、実測値４４１．０。
ステップＣ：６－（２－（６－メチルピリジン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン（６３５）の調製。１，４－ジオキサン（３３６μＬ）：水（８４μＬ）中の５０－５（４４．３ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、５０－４（３７．０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２．３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２６．７ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を含むバイアルを、Ｎ２で１０分間スパージした後、１００℃に１６時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、真空で濃縮した。ＴＦＡ（３００μＬ）を残渣に加え、５０℃に１時間加熱した。ＴＦＡを真空で除去した。残渣を０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（２から２０％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（６．４ｍｇ）を得た。Ｃ２４Ｈ２１Ｎ７としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４０８．１９、実測値４０８．１。
（実施例５１）
Ｎ－メチル－１－（６－（３－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－４－イル）メタンアミン（３５６）の合成。
Figure 2023502662000296
ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－ブロモ－６－（３－（６－メチルピリジン－２－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－４－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５１－２）の調製。３４－８（１５．０６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、５１－１（１４．３５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、（Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ））ＰＦ６（０．７５２ｍｇ、０．６７０μｍｏｌ）、アセトン（３３５μＬ）、ＴＦＡ（５．１６μＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）および無臭のミネラルスピリッツ中ｔｅｒｔ－ブチルペルアセテート、５０重量％溶液（２１．４０μＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色混合物を窒素で１分間スパージし、次いで密封し、３６Ｗの青色ＬＥＤを用いる照射下室温で２４時間撹拌した。得られた混合物をＴＥＡ（２３．３６μＬ、０．１６８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで真空で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０％～１０％）により精製して、５１－２（１２．６ｍｇ、収率５５％、純度９０％）を白色固体として得た。Ｃ３２Ｈ３６ＢｒＮ５Ｏ３としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６１８．１０、実測値６１８。
ステップＢ：Ｎ－メチル－１－（６－（３－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－４－イル）メタンアミン（３５６）の調製。５１－２（１２．６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１５．４５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を、続いてリン酸カリウム三塩基酸（potassium phospate, tribasic）（１６．７ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１．２５ｍｇ、２．６３μｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（２．２６ｍｇ、２．６３μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素でパージした後、脱気水（１３μｌ）および１，４－ジオキサン（１１８μｌ）を加えた。バイアルを密栓し、１００℃で２時間撹拌した。次いで反応物を冷却し、真空で濃縮した。得られた残渣をＴＦＡ（０．３ｍＬ）で処理し、５０℃で１時間撹拌した。粗生成物を真空で濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（２から４０％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（２．３ｍｇ）を得た。Ｃ２５Ｈ２３Ｎ７としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４２２．２０、実測値４２２．１。
（実施例５２）
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（４－（６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキサン－１－アミン（１９４）の合成。
Figure 2023502662000297
ステップＡ：６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン（５２－１）の調製。３６－４（３０３ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、３１－１（２３４ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）を、続いて１Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（３．０６ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２でパージした後、１，４－ジオキサン（３．０６ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。その後、反応物をセライトのパッドに通して濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラム（ＤＣＭ中０から１０％ＭｅＯＨ）により精製して、５２－１（２３８ｍｇ）を茶褐色油状物として得た。Ｃ２７Ｈ３０Ｎ６ＯＳｉとしての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４８３．２３、実測値４８３．１。
ステップＢ：（１Ｒ，２Ｒ）－２－（４－（６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキサン－１－アミン（１９４）の調製。（１Ｒ，２Ｒ）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－Ｂｏｃ－２－アミノシクロヘキサノール（１９４ｍｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ＤＣＭ（４．５１ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．３１４ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃に冷却した後、メタンスルホニルクロリド（０．１２６ｍＬ、１．６２４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた透明溶液を０℃で撹拌し、２５℃に７時間ゆっくり加温した。反応をＮａＨＣＯ３（飽和）でクエンチし、水性層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。得られた白色固体に炭酸セシウム（３９９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、続いて５２－１（２９５ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（３．０６ｍＬ）中溶液を加え、得られた混合物を密栓し、１００℃で１６時間撹拌した。その後、反応物を真空で濃縮した。得られた残渣をＴＦＡ（５ｍＬ）で処理し、５０℃で１時間撹拌した。粗生成物を真空で濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（５から７５％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（１０３．８ｍｇ）を得た。Ｃ２７Ｈ２７Ｎ７としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４５０．２３、実測値４５０．２。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 9.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.24 - 8.14 (m, 2H), 7.90 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (ddt, J = 16.8, 7.9, 0.8 Hz, 2H), 4.41 - 4.29 (m, 1H), 3.72 (td, J = 11.2, 4.1 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.30 - 2.17 (m, 2H), 1.96 (q, J = 9.0, 7.0 Hz, 4H), 1.55 (q, J = 11.1, 9.9 Hz, 2H).生成物の立体化学をＮＯＥにより確認した。
（実施例５３）
６－［５－（６－メチル－２－ピリジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］キノリン－３－カルボン酸（７９６）の合成。
Figure 2023502662000298
３－ブロモ－６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン（１．２５ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、シュウ酸エチルカリウム、５ｇ（０．４９２ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．０３１ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ－ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０３５ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を０．５～２．０ｍＬμＷのバイアルに加え、真空下で２分間置いた。バイアルをＮ２で逆充填し、次いでＮ－メチル－２－ピロリジノン（５．０５ｍＬ）を加え、得られた混合物を真空／Ｎ２逆充填（５回）により脱気し、密封し、１５０℃に８時間加熱した。反応物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶解し、５０℃に３０分間加熱した。反応物を濃縮し、トルエン（２×５ｍＬ）と共沸させ、次いでＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ（１０ｍＬ、３．０Ｍ、３０．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２３℃で２時間撹拌した。反応はＬＣＭＳにより完結していると思われ、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）で酸性化し、次いで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物（１．０１ｇ、収率９０％）を黄色粉体として得た。
（実施例５４）
ピペリジン－４－イル６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン－３－カルボキシレート（７４０）の合成。
Figure 2023502662000299
６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン－３－カルボン酸（７９６）、ＴＦＡ（１５．０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、１－Ｂｏｃ－４－ヒドロキシピペリジン（１０．２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ））を、続いてｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（９．７１ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．８２５ｍｇ、６．７５μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００μＬ）中溶液を加えた。バイアルを密封し、反応を２３℃で３日間行った。ＴＦＡ（２００μＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を追加の１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗製の残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望のエステル（９．９ｍｇ、収率５３％）を淡黄色粉体として得た。
（実施例５５）
６－［５－（６－メチル－２－ピリジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］キノリン－３－カルボン酸（７８３）の合成。
Figure 2023502662000300
３－ブロモ－６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン（０．３００ｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）、シュウ酸エチルカリウム（０．１３０ｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（８．２６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ－ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（９．３７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を０．５～２．０ｍＬμＷのバイアルに加え、真空下で２分間置いた。バイアルをＮ２で逆充填し、次いでＮ－メチル－２－ピロリジノン（１．３４ｍＬ）を加え、得られた混合物を真空／Ｎ２逆充填（５回）により脱気し、密封し、１５０℃に８時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、粗製物質をＴＦＡ（５．０ｍＬ）に溶解し、５０℃に１時間加熱した。反応物を濃縮し、ＰｈＭｅ（３×５ｍＬ）と共沸した。粗製の残渣をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（３．２０ｍＬ、９．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３日間撹拌した。完結した時点で、反応物をＴＦＡ（１．０ｍＬ）で酸性化し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物（０．１７５ｇ、収率５９％）を黄色粉体として得た。
（実施例５６）
アゼチジン－３－イルメチル６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－３－カルボキシレート（７９０）の合成。
Figure 2023502662000301
６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－３－カルボン酸（７８３）、ＴＦＡ（１５．０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、１－Ｂｏｃ－アゼチジン－３－イル－メタノール（９．５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ））を、続いてｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（９．７１ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．８２５ｍｇ、６．７５μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００μＬ）中溶液を加えた。バイアルを密封し、反応を２３℃で３日間行った。ＴＦＡ（２００μＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を追加の１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗製の残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望のエステル（４．６ｍｇ、収率２０％）を淡黄色粉体として得た。
（実施例５７）
２－（６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン（７２７）の合成。
Figure 2023502662000302
ステップＡ：（６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン－３－イル）ボロン酸および（６－（４－（６－メチルピリジン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）キノリン－３－イル）ボロン酸の調製。１，４－ジオキサン（０．６２５ｍＬ）中の３６－４（６５ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４３．３ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９．２０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３８．６ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を含むバイアルを、Ｎ２で５分間スパージした後、８５℃に１６時間加熱した。粗製物５７－１および５７－２をジオキサン中０．２１Ｍ溶液として次の反応に直接使用した。Ｃ２４Ｈ２９ＢＮ４Ｏ３Ｓｉとしての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４６１．２１、実測値４６１．０。
ステップＢ：２－（６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン（７２７）の調製。１，４－ジオキサン（０．５２４ｍＬ）および水（０．１３１ｍＬ）の混合物中の粗製の５７－１および５７－２（７１．０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、ジオキサン中０．２１Ｍ）、５７－３（５０．０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４２．０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）ならびにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を含むバイアルを、Ｎ２で１０分間スパージした後、９５℃に１時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、真空で濃縮した。粗製物質を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（０．４２６ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＨ（０．４２１ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃に１時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣を０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（２から５０％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（４６．８ｍｇ）を得た。Ｃ２４Ｈ２０Ｎ６Ｓとしての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４２５．１５、実測値４２５．１。
（実施例５８）
５－（６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン－３－イル）ピコリン酸（５４１）の合成。
Figure 2023502662000303
１，４－ジオキサン（２．５８ｍＬ）および水（０．６４５ｍＬ）の混合物中の粗製の５７－１および５７－２（３５０ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ、ジオキサン中０．２１Ｍ）、ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモピコリネート（１８３ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２０５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）ならびにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９４ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を含むバイアルを、Ｎ２で１０分間スパージした後、９５℃に１時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０から１５％ＭｅＯＨ）により精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、真空で濃縮した。ＴＦＡ（１．１６ｍＬ）：ＤＣＭ（１．３６ｍＬ）の混合物を残渣に加え、４５℃で２時間穏やかに加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣を０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（２から５０％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（２６ｍｇ）を得た。Ｃ２４Ｈ１７Ｎ５Ｏ２としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４０８．１４、実測値４０８．１。
（実施例５９）
（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル５－（６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン－３－イル）ピコリネート（２７３）の合成。
Figure 2023502662000304
ＤＣＭ（０．５００ｍＬ）に溶解した５４１（５０．０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２２．６３ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（１．９２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－（－）－１－メチル－３－ピロリジノール（１１．９４ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣を０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（２から５０％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（２１．６ｍｇ）を得た。Ｃ２９Ｈ２６Ｎ６Ｏ２としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４９１．２１、実測値４９１．１。
（実施例６０）
１－（６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン－３－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（２１３）の合成。
Figure 2023502662000305
３６－４（１００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）およびメチルイソニペコテート（８７ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに、ＲｕＰｈｏｓ（１８．８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（３４．３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２６３ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物にジオキサン（１．００ｍＬ）を加え、その後Ｎ２で１０分間スパージした。得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応物を真空で濃縮した。粗製物質をＤＣＥ（０．３００ｍＬ）に溶解し、６Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．２００ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃に３時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣を０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（２から５０％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（１３．３ｍｇ）を得た。Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５Ｏ２としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４１４．１９、実測値４１４．２。
（実施例６１）
ピペリジン－４－イル１－（６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（７０１）の合成。
Figure 2023502662000306
２１３（１９．５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３５．９ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４１ｍＬ、０．２３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２００ｍＬ）中溶液を、２５℃で０．５時間撹拌した後、１－ｂｏｃ－ヒドロキシピペリジン（１８．９８ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。ＴＦＡ（０．２００ｍＬ）を残渣に加え、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣を０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（２から５０％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（１．６ｍｇ）を得た。Ｃ２９Ｈ３２Ｎ６Ｏ２としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４９７．２５、実測値４９７．１。
（実施例６２）
ピペリジン－４－イル５－（６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン－３－イル）ピコリネート（１１０）の合成。
Figure 2023502662000307
ＤＣＭ（０．８００ｍＬ）に溶解した５４１（３５．０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１９．３０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（１．６４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２０．２６ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。ＴＦＡ（２００μＬ）を反応混合物に加え、２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（２から５０％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（４４．７ｍｇ）を得た。Ｃ２９Ｈ２６Ｎ６Ｏ２としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４９０．５７、実測値４９１．２。
（実施例６３）
（Ｓ）－ピロリジン－３－イル２－（６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン－３－イル）チアゾール－４－カルボキシレート（７４８）の合成。
Figure 2023502662000308
ステップＡ：メチル２－（６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン－３－イル）チアゾール－４－カルボキシレート（６３－１、６３－２）の調製。１，４－ジオキサン（４．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）の混合物中の粗製の５７－１および５７－２（５４７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、メチル２－ブロモチアゾール－４－カルボキシレート（２６９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３２１ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）ならびにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７４ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を含むバイアルを、Ｎ２で１０分間スパージした後、９５℃に１時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０から１５％ＭｅＯＨ）により精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、真空で濃縮して、６３－１および６３－２の混合物（３１３ｍｇ）を得た。Ｃ２９Ｈ３１Ｎ５Ｏ３ＳＳｉとしての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５５７．７４、実測値５５８．１。
ステップＢ：２－（６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン－３－イル）チアゾール－４－カルボン酸（７９７）の調製。ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏの３：２：１混合物（１．４ｍＬ、０．９ｍＬ、０．５ｍＬ）に溶解した６３－１および６３－２（３１３ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、水酸化リチウム（２６．９ｍｇ、１．１２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で３時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮して、粗製の残渣を得た。残渣にＤＣＭ（１．６ｍＬ）およびＴＦＡ（１．９ｍＬ）を直接加え、４５℃で１時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（５から３０％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、７９７のＴＦＡ塩（５９．８ｍｇ）を得た。Ｃ２２Ｈ１５Ｎ５Ｏ２Ｓとしての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４１３．４６、実測値４１４．１。
ステップＣ：（Ｓ）－ピロリジン－３－イル２－（６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン－３－イル）チアゾール－４－カルボキシレート（７４８）の調製。ＤＣＭ（０．５００ｍＬ）に溶解した７９７（２０．０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１０．９ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（０．９３ｍｇ、７．５８μｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（１０．６５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。ＴＦＡ（２００μＬ）を反応混合物に加え、４５℃で３０分間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（５から６５％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（１４．５ｍｇ）を得た。Ｃ２６Ｈ２２Ｎ６Ｏ２Ｓとしての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４８２．５６、実測値４８３．０。
（実施例６４）
アゼチジン－３－イルメチル４－（６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン－３－イル）チオフェン－２－カルボキシレート（７５３）の合成。
Figure 2023502662000309
ステップＡ：メチル４－（６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン－３－イル）チオフェン－２－カルボキシレート（６４－１、６４－２）の調製。１，４－ジオキサン（２．８ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）の混合物中の３６－４（３５０ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）、（５－（メトキシカルボニル）チオフェン－３－イル）ボロン酸（１５８ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２２４ｍｇ、２．１１８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０３ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を含むバイアルを、Ｎ２で１０分間スパージした後、９５℃に１時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０から１５％ＭｅＯＨ）により精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、真空で濃縮して、６４－１および６４－２の混合物（３４９ｍｇ）を得た。Ｃ３０Ｈ３２Ｎ４Ｏ３ＳＳｉとしての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５５６．７６、実測値５５７．１。
ステップＢ：４－（６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン－３－イル）チオフェン－２－カルボン酸（７９８）の調製。ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏの３：２：１混合物（１．４ｍＬ、０．９ｍＬ、０．５ｍＬ）に溶解した６４－１および６４－２（３４９ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、水酸化リチウム（２６．９ｍｇ、１．１２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で３時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮して、粗製の残渣を得た。残渣にＤＣＭ（１．６ｍＬ）およびＴＦＡ（１．９ｍＬ）を直接加え、４５℃で１時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（５から３０％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、７９８のＴＦＡ塩（４９．７ｍｇ）を得た。Ｃ２３Ｈ１６Ｎ４Ｏ２Ｓとしての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４１２．４７、実測値４１３．１。
ステップＣ：アゼチジン－３－イルメチル４－（６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン－３－イル）チオフェン－２－カルボキシレート（７５３）の調製。ＤＣＭ（０．５００ｍＬ）に溶解した７９８（２０．０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１０．９ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（０．９３ｍｇ、７．５８μｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１０．６７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。ＴＦＡ（２００μＬ）を反応混合物に加え、４５℃で３０分間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（５から６５％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（１７．２ｍｇ）を得た。Ｃ２７Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓとしての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４８１．５７、実測値４８２．１。
（実施例６５）
２－（６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン－３－イル）－４－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）チアゾール（１０５１）の合成。
Figure 2023502662000310
ステップＡ：４－ブロモ－２－（６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン－３－イル）チアゾール（６５－１および６５－２）の調製。化合物５７－１および５７－２（２．５０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、２，４－ジブロモチアゾール（９２３ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）ならびにＮａ２ＣＯ３（２．３０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中混合物を、脱気しＮ２でパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５９ｍｇ、２１７μｍｏｌ）を加え、混合物を脱気し、Ｎ２でパージし、Ｎ２雰囲気下１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０．０ｍＬ）とＤＣＭ（４０．０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、ブライン（１５．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２：１から０：１、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ２％）により精製して、表題化合物を位置異性体６５－１および６５－２の混合物（９５０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）として茶褐色油状物として得た。Ｃ２７Ｈ２８ＢｒＮ５ＯＳＳｉとしての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５７８．６０、実測値５７８．２。
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン－３－イル）チアゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（６５－３および６５－４）の調製。６５－１および６５－２（０．５０ｇ、８６４μｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３６６ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）ならびにｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（４０１ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のジオキサン（４．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中混合物を、脱気しＮ２でパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６３．２ｍｇ、８６．４μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を脱気し、Ｎ２でパージし、Ｎ２雰囲気下１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５．０ｍＬ）とＤＣＭ（２５．０ｍＬ）との間で分配し、有機相を分離し、ブライン（１５．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１から０：１、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物を位置異性体６５－３および６５－４の混合物（３７０ｍｇ、５４３μｍｏｌ）として黄色固体として得た。Ｃ３７Ｈ４４Ｎ６Ｏ３ＳＳｉとしての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６８０．９４、実測値６８１．４。
ステップＣ：２－（６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン－３－イル）－４－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）チアゾール（１０５１）の調製。６５－３および６５－４（３５０ｍｇ、５１４μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ水溶液（１２．０Ｍ、２１４μＬ）を加えた。混合物を７０℃で１時間撹拌した。反応物を濾過し、濾過ケーキを減圧下で濃縮して、表題化合物１０５１（５７．０ｍｇ、１０９μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。Ｃ２６Ｈ２２Ｎ６Ｓとしての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４５０．５６、実測値４５１．２。
（実施例６６）
３－（５－（（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）ピリジン－３－イル）－６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン（１０４５）の合成。
Figure 2023502662000311
ステップＡ：５－ブロモピコリンアルデヒド（６６－２）の調製。６６－１（０．５ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中溶液に、－７８℃でＤＩＢＡＬ－Ｈ（１Ｍ、４．６３ｍＬ）を加えた。混合物を－７８℃で２時間撹拌し、次いで０～１０℃でＨ２Ｏ（１０．０ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物６６－２（０．４ｇ、粗製物）を白色固体として得た。
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（５－ブロモピリジン－２－イル）メチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（６６－３）の調製。６６－２（０．２０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（２１５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６３９ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで０～１０℃でＨ２Ｏ（１０．０ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物６６－３（０．３ｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。
ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－（（５－（６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン－３－イル）ピリジン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６６－４）の調製。６６－３（０．３ｇ、７８０．６２μｍｏｌ）、５７－１および５７－２（３５９．４ｍｇ、７８１μｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２４８ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）ならびにＰｄ（ＰＰｈ３）４（３６．１ｍｇ、３１．２μｍｏｌ）のジオキサン（４．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）中混合物を、脱気しＮ２でパージし、混合物をＮ２雰囲気下１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を０～１０℃でＨ２Ｏ（１０．０ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物６６－４（０．３ｇ、粗製物）を茶褐色油状物として得た。Ｃ４１Ｈ５３Ｎ７Ｏ３Ｓｉとしての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値７２０．０１、実測値７２０．３。
ステップＤ：３－（６－（（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）ピリジン－３－イル）－６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン（１０４５）の調製。化合物６６－４（０．３ｇ、４１６．６７μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中溶液に、１２Ｍ ＨＣｌ水溶液（１５．２ｍｇ、４１７μｍｏｌ、１４．９μＬ）を加えた。混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％～２０％、７分）により精製して、表題化合物１０４５（８０．０ｍｇ、１６３μｍｏｌ）を黄色固体として得た。Ｃ３０Ｈ３１Ｎ７としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４８９．６３、実測値４９０．２。
（実施例６７）
９－（６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン－３－イル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカ－８－エン（３９２）の合成。
Figure 2023502662000312
ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル９－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカ－８－エン－３－カルボキシレート（６７－２）の調製。窒素雰囲気下、－７８℃に冷却した９－オキソ－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル６７－１（３００ｍｇ、１．１２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６２３４μＬ）中溶液に、ＴＨＦ中１．０Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１２９０μＬ、１．２９０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を－７８℃で４５分間撹拌した。Ｎ－フェニル－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（６３３ｍｇ、１．７７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。得られた水性相を酢酸エチル（３回）で抽出し、有機抽出物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２回）、水（２回）、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（Ｈｅｘ中０から４０％ＥＡ）により精製して、６７－２（５５２ｍｇ）を無色透明油状物として得た。
ステップＢ：９－（６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン－３－イル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカ－８－エン（３９２）の調製。１４－１および１４－２（２３２ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ、粗製物）、６７－２（２４１ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２１４ｍｇ、２．０１６ｍｍｏｌ）ならびにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３．８ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０１６μｌ）：水（５０４μｌ）中混合物を、Ｎ２で１０分間スパージした後、９５℃に１６時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、真空で濃縮して、粗製の６７－３を得た。ＴＦＡ（５００μｌ）を６７－３に加え、得られた混合物を６０℃に１．５時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣を０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（１０から３０％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（１５５ｍｇ）を得た。Ｃ２８Ｈ２９Ｎ５としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４３６．２４、実測値４３６．２。
（実施例６８）
（２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｒ）－４－［６－［５－（６－メチル－２－ピリジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］－３－キノリル］シクロヘキサ－３－エン－１－イル］ピロリジン－２－カルボキサミド（４１８）の合成。
Figure 2023502662000313
ステップＡ：（１Ｒ）－４－［６－［５－（６－メチル－２－ピリジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］－３－キノリル］シクロヘキサ－３－エン－１－アミン（８１）の調製。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）カルバメート６８－１（２２．４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、３６－４（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２５．７ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．８６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の脱気水（６０．５μＬ）：ジオキサン（２４２μＬ）中混合物を、９５℃に１６時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、真空で濃縮した。粗製物質をＴＦＡ（５００μｌ）に溶解した。混合物を６０℃に１．５時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣を０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（１０から２０％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、８１のＴＦＡ塩（３．９ｍｇ）を得た。Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３８２．２０、実測値３８２．１。
ステップＢ：（２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｒ）－４－［６－［５－（６－メチル－２－ピリジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］－３－キノリル］シクロヘキサ－３－エン－１－イル］ピロリジン－２－カルボキサミド（４１８）の調製。Ｂｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨ６８－２（３３．９ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６８．７μＬ、０．３９３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７１．８ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３９３μＬ）中混合物を、０．５時間撹拌した後、８１（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。ＴＦＡ（５００μＬ）を加え、得られた混合物を５０℃に１時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣を０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリルの濃度勾配（１３から４８％）を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（４０ｍｇ）を得た。Ｃ２９Ｈ３０Ｎ６Ｏとしての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４７９．２５、実測値４７９．２。
（実施例６９）
２－（ピペラジン－１－イル）エチル６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン－３－カルボキシレート（７５６）の合成。
Figure 2023502662000314
ステップＡ：６－［５－（６－メチル－２－ピリジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］キノリン－３－カルボン酸（７９６）の調製。３－ブロモ－６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン３６－４（１．００ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、シュウ酸エチルカリウム（０．３９４ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）－プロパン（０．０２５ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ－ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０２８ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）をバイアルに加え、真空下で２分間置いた。バイアルをＮ２で逆充填し、次いでＮ－メチル－２－ピロリジノン（４．０４ｍＬ）を加え、得られた混合物を真空／Ｎ２逆充填（５回）により脱気し、密封し、１５０℃に８時間加熱した。ＬＣＭＳは、３６－４が所望のエチルエステル／ＳＥＭ保護化物質、遊離酸／ＳＥＭ保護化、遊離酸／ＳＥＭ脱保護化および完全に脱保護化された７９６の混合物に完全に変換されていることを確認した。混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物の混合物を茶褐色油状物として得た。この混合物を以下に記載したＴＦＡ／ＮａＯＨ手順により脱保護化した。水性洗液をＴＦＡでｐＨ約３に酸性化し、次いで３：１ＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨ（２×１５ｍＬ）で抽出して、反応中に生成した７９６を回収した。これをＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ抽出物からの残渣をＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶解し、５０℃に３０分間加熱した。反応物を濃縮し、トルエン（２×５ｍＬ）と共沸させ、次いでＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ（５．３８ｍＬ、１６．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２３℃で２時間撹拌した。反応はＬＣＭＳにより完結していると思われ、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）で酸性化し、次いで濃縮した。残渣を粗製の７９６と合わせ、逆相クロマトグラフィーにより精製して、７９６のＴＦＡ塩（０．５６４ｇ）を黄色粉体として得た。Ｃ１９Ｈ１４Ｎ４Ｏ２としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３３１．１、実測値３３１．２。
ステップＢ：２－（ピペラジン－１－イル）エチル６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン－３－カルボキシレート（７５６）の調製。ＣＨ２Ｃｌ２（５００μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３４．５ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）および６－（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン－３－カルボン酸、ＨＣｌ７９６（３６．７ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ＥＤＣ（２８．８ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を、続いてＤＭＡＰ（１．２２ｍｇ、１０．０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３４．８μＬ、０．２００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３日間撹拌した。反応物をＴＦＡ（５００μＬ）で希釈し、１５分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、７５６のビスＴＦＡ塩（０．０４８４ｇ）を黄色粉体として得た。Ｃ２５Ｈ２６Ｎ６Ｏ２としての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４４３．２、実測値４４３．２。
（実施例７０）
ｐＫｉを測定するための生化学的ＡＬＫ５（ＴＧＦ－βＲ１）アッセイ
本開示の化合物についての見かけのｐＫｉ値を、組換えヒトＡＬＫ５（ＴＧＦ－βＲ１）タンパク質（製品番号ＰＲ９０７５Ａまたは等価物、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）および市販のキナーゼアッセイ（ＬＡＮＣＥ（登録商標）ランタニドキレート励起（lanthanide chelate excite）Ｕｌｔｒａ ＵＬｉｇｈｔ（商標）キナーゼアッセイ、製品番号ＴＲＦ０１３０－ＭおよびＴＲＦ０２１０８－Ｍ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して、以下に記載するように決定した。
アッセイを、３８４ウェルプレート（２４カラム×１６ウェル／行）中で行った。Ｅｃｈｏ（登録商標）５５０ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｅｒ（Ｌａｂｃｙｔｅ）を使用して、１００％ＤＭＳＯ中で様々な中間濃度の本開示の化合物を調製した。中間濃度から、ある濃度範囲（最大１０５ｎＬの体積に対応する１０μＭ～２５ｐＭ）を調製し、最終アッセイプレート中へと排出して、対象化合物の各々についての個別の用量反応曲線を創出するために使用した。アッセイプレート中の別々のカラムに、各ウェル中１０５ｎＬのＤＭＳＯを使用して最大アッセイシグナルを確立した。加えて、１０５ｎＬの１００μＭ ＳＤ－２０８、選択的ＴＧＦ－βＲ１阻害剤（カタログ番号Ｓ７６２４、Ｓｅｌｌｅｃｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）をウェルの別のカラム中で使用して、最小アッセイシグナルを確立した。
マルチドロップディスペンサーを用いて、８μＬの酵素混合物（１．２５×最終）を各ウェルに添加した。酵素混合物は、２ｍＭ ＤＴＴを使用前に添加したアッセイ緩衝剤（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ－２０、室温でｐＨ７．５）中で調製した、２５０ｐＭ ＡＬＫ５酵素および６２．５ｎＭペプチド基質（ＬＡＮＣＥ（登録商標）ランタニドキレート励起）Ｕｌｔｒａ ＵＬｉｇｈｔ（商標）－ＤＮＡトポイソメラーゼ２－アルファ（Ｔｈｒ１３４２））からなった。プレートを、次に接着シールで密封し、６０分室温で平衡化した。
次に、２μＬの１２５μＭ ＡＴＰ（５×最終、１２５μＭ ＡＴＰ、２ｍＭ ＤＴＴを有するアッセイ緩衝剤中で調製）を、インキュベートした混合物に添加し、ＭｉｃｒｏＣｌｉｍｅ（登録商標）Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ Ｌｉｄ（製品番号ＬＬＳ－０３１０、Ｌａｂｃｙｔｅ）で覆い、すぐに３７℃へと移した。反応を３７℃で６０分進め、その後に、検出混合物（１２ｍＭ ＥＤＴＡ、４ｎＭ検出抗体、検出緩衝剤（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．５％ＢＳＡ（フラクションＶ）、ｐＨ７．０）中で調製）中の１０μＬの検出抗体（ＬＡＮＣＥ（登録商標）（ランタニドキレート励起）Ｕｌｔｒａ Ｅｕｒｏｐｉｕｍ－抗ホスホ－ＤＮＡトポイソメラーゼ２－アルファ（Ｔｈｒ１３４２））の室温での添加を用いて終了させた。プレートを、次に、それぞれ３２０または３４０ｎｍおよび６６５ｎｍに設定した励起および発光波長を用いたユウロピウム特異的リーダー設定を使用して、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒで読み取った。これらのデータを使用して、ＤＭＳＯおよびＳＤ－２０８バックグラウンド対照に基づく酵素阻害パーセント値を算出した。
用量反応分析については、阻害パーセント対化合物濃度をプロットし、ｐＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｖ５ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）を用いて、４パラメーターのロバストな適合モデルから決定した。このモデルは、シグモイド用量応答（可変勾配）式をデータに適合させることにより、ｐＩＣ５０値を得る。結果をｐＩＣ５０（ＩＣ５０の負対数）として表し、続いて、Ｃｈｅｎｇ－Ｐｒｕｓｏｆｆ式を使用してｐＫｉ（解離定数Ｋｉの負対数）に変換した。ｐＫｉの値が高い（Ｋｉの値が低い）ほど、ＡＬＫ５活性の阻害は大きい。本明細書において開示されているある特定の化合物は、生化学的ＡＬＫ５アッセイにおいて試験した場合、８よりも大きいかまたは９よりも大きいｐＫｉ値を示した。
表２は、生化学的ＡＬＫ５アッセイにおける選択された化合物の生物活性を示す。化合物番号は、表１および実施例１～６９に提供される番号および構造に対応する。
Figure 2023502662000315
Figure 2023502662000316
Figure 2023502662000317
（実施例７１）
ＢＥＡＳ－２Ｂ細胞中のｐＩＣ５０、ＴＧＦ－β刺激ｐＳＭＡＤ３形成の阻害を測定するための細胞ＡＬＫ５効力アッセイ
ＴＧＦ－β刺激ＳＭＡＤ３リン酸化の阻害についての本開示の化合物の効力を、ＢＥＡＳ－２Ｂ細胞、ヒト肺上皮細胞株中で測定した。ＴＧＦ－βは、ＳＭＡＤ３リン酸化の直前に、アクチビン受容体様キナーゼ５（ＡＬＫ５）を通してシグナルを送る。ＡｌｐｈａＬＩＳＡ ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｕｌｔｒａキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）でライセート中のｐＳＭＡＤ３レベルを定量的に測定する場合、アッセイは、試験化合物のＡＬＫ５細胞効力を示す。
ＢＥＡＳ－２Ｂ細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＡＴＣＣ）、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）および１×Ｐｅｎ－Ｓｔｒｅｐ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を補充した、５０％ＤＭＥＭ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）および５０％Ｆ－１２（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）培地を使用して増殖させた。細胞を、３７℃、５％ＣＯ２に設定した加湿インキュベーター中で培養し、０．２５％トリプシンを０．５％ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）とともに使用してトリプシン処理した。
アッセイのために、ＢＥＡＳ－２Ｂ細胞を３８４ウェルプレート中に７，５００個の細胞／ウェル（２５μＬ／ウェル）で播種し、終夜培養した。投薬前、増殖培地を吸引し、ウェルを、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）および１％ウシ血清アルブミン（Ｒｏｃｈｅ）を補充したＨＢＳＳ緩衝剤（カルシウムおよびマグネシウムを有するＨＢＳＳ、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）ですすいだ。化合物をＤＭＳＯ中で段階希釈し、次に補充されたＨＢＳＳ緩衝剤（５０μＬ／ウェル）でさらに希釈して、０．３％ＤＭＳＯでの最終アッセイ濃度の化合物プレート３×を創出した。希釈した化合物を、次に細胞（８μＬ／ウェル）に添加し、３７℃、５％ＣＯ２で１時間インキュベートした。化合物のインキュベーション後、補充されたＨＢＳＳ緩衝剤中で再構成されたＴＧＦ－β（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を細胞（１２μＬ／ウェル、最終濃度１０ｎｇ／ｍＬ）に添加し、さらに３０分インキュベートし、その後細胞を、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ溶解緩衝剤（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いてすぐに溶解した。ＡｌｐｈａＬＩＳＡ ＡｃｃｅｐｔｏｒおよびＤｅｔｅｃｔｏｒビーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を２時間空けて添加し、次に終夜インキュベートして次の日に読み取った。化合物の効力を、ベースライン（化合物で処理していないＴＧＦ－β刺激細胞）からのｐＳＭＡＤ３シグナルの用量依存的な定量変化の分析を通して決定した。データを、ｐＩＣ５０（ＩＣ５０の負の１０を底とする対数（negative decadic logarithm））値として表す。本明細書において開示されているある特定の化合物は、ＢＥＡＳ－２Ｂ細胞中で試験した場合、６よりも大きいかまたは７よりも大きいｐＩＣ５０値を示した。
表３は、細胞のＡＬＫ５効力アッセイにおける選択された化合物の生物活性を示す。化合物番号は、表１および実施例１～６９に提供される番号および構造に対応する。
Figure 2023502662000318
Figure 2023502662000319
Figure 2023502662000320
（実施例７２）
未成熟染色体凝縮（Premature Chromosome Condensation）［１５］（ｐＣＣ１５）により測定される細胞毒性
細胞のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）レベルに対する本開示の化合物の影響を、Ｂｅａｓ２Ｂ細胞、ヒト肺上皮細胞株中で測定した。ＡＴＰのレベルは細胞の生存能力と相関し、多くの場合、化合物の潜在的な細胞毒性を決定するために測定される。細胞を溶解し、存在するＡＴＰの量と比例する発光シグナルを生成するＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏを使用して、細胞生存能力に対する試験化合物の効果を決定した。
Ｂｅａｓ２Ｂ細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＡＴＣＣ）、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）および１×Ｐｅｎ－Ｓｔｒｅｐ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を補充した、５０％ＤＭＥＭ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）および５０％Ｆ－１２（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）培地中で増殖させた。細胞を、３７℃、５％ＣＯ２に設定した加湿インキュベーター中で培養し、０．２５％トリプシンを０．５％ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）とともに使用してトリプシン処理した。
アッセイのために、Ｂｅａｓ２Ｂ細胞を３８４ウェルプレート中に５００個の細胞／ウェル（２５μＬ／ウェル）で播種し、終夜培養した。化合物をＤＭＳＯ中で段階希釈し、次に増殖培地（４０μＬ／ウェル）でさらに希釈して、０．６％ＤＭＳＯでの最終アッセイ濃度の化合物プレート６×を創出した。希釈した化合物を、次に細胞（５μＬ／ウェル）に添加し、３７℃、５％ＣＯ２で４８時間インキュベートした。化合物インキュベーションの後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を細胞（３０μＬ／ｍＬ）に直接添加した。アッセイプレートを密封し、７００ｒｐｍで１５分、暗い環境で振盪し、次に２分、１５００ｒｐｍで遠心分離にかけて、ライセートをウェルの底部に沈殿させた。細胞生存能力に対する化合物の効果を、ベースライン（化合物で処理していない細胞）、および十分に特徴付けられた細胞毒性化合物である６０μＭ ＡＴ９２８３で処理したウェルからの、ＡＴＰの用量依存的な定量変化の分析を通して決定した。データを、ｐＣＣ１５（ＣＣ１５の負の１０を底とする対数）値として表す。本明細書において開示されているある特定の化合物は、Ｂｅａｓ２Ｂ細胞中で試験した場合、６未満または５．５未満のｐＣＣ１５値を示した。
表４は、未成熟染色体凝縮アッセイにおける、選択された化合物の細胞毒性を示す。化合物番号は、表１および実施例１～６９に提供される番号および構造に対応する。
Figure 2023502662000321
Figure 2023502662000322
Figure 2023502662000323
（実施例７３）
ｉｎ ｖｉｔｒｏヒト肝ミクロソーム固有クリアランス（ＨＬＭ Ｃｌｉｎｔ）
肝ミクロソームを使用して、本開示の化合物の肝クリアランスをｉｎ ｖｉｔｒｏで決定した。ミクロソームインキュベーション補因子溶液（microsomal incubation cofactor solution）を、２ｍＭ ＮＡＤＰＨ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を補充した、ｐＨ７．４に緩衝化した１００ｍＭリン酸カリウム（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｗｏｂｕｒｎ、ＭＡ）を用いて調製した。試験化合物の１０ｍＭ ＤＭＳＯストックを希釈し、補因子溶液中にスパイクして、０．２μＭ濃度（０．０２％ｖ／ｖ ＤＭＳＯ）を得た。冷凍ヒト肝ミクロソーム（Ｂｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎ ＩＶＴ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ ＭＤ）のアリコートを解凍し、１００ｍＭリン酸カリウム緩衝剤中に希釈して、０．２ｍｇ／ｍＬのミクロソームタンパク質濃度を得た。補因子／薬物およびミクロソーム溶液を、３７℃に保った水浴中で別々に４分予熱した。インキュベーション（ｎ＝１）を、等量の補因子／薬物溶液のミクロソーム溶液との組合せにより開始した。試験化合物の最終濃度は０．１μＭであり、最終タンパク質濃度は０．１ｍｇ／ｍＬであり、最終ＮＡＤＰＨ濃度は１ｍＭであった。試料を０、３、８、１５、３０および４５分の時点で収集し、試験化合物の消失をモニタリングした。各時点で５０μＬのインキュベーション試料を除去し、反応終了のために、２５μＬの、内部標準を加えた３％ギ酸を加えた水中にスパイクした。試料を次に、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによる定量化のために、ＡＢ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ ４０００トリプル四重極質量分析上に注入した。０．２％ギ酸を有するＨＰＬＣグレード水からなる移動相Ａおよび０．２％ギ酸を有するＨＰＬＣグレードアセトニトリルからなる移動相Ｂを、すべての試料とともに、Ｔｈｅｒｍｏ ＨｙＰＵＲＩＴＹ Ｃ１８ ５０×２．１ｍｍカラム（Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）にかけた。ＨＬＭ Ｃｌｉｎｔデータを、μＬ／分／ｍｇの単位で報告した。Riley, R.J., et al., Drug Metab. Dispos., 2005, September, 33(9), pp. 1304-1311を参照されたい。本明細書において開示されているある特定の化合物は、５０μＬ／分／ｍｇよりも大きいかまたは１００μＬ／分／ｍｇよりも大きいＨＬＭ Ｃｌｉｎｔを示した。
（実施例７４）
肺ＰＫ／ＰＤ
存命部分（In-Life Portion）
Ｃ５７ｂｌ／６ｎマウスを、使用前に少なくとも３日馴化した。実験の日、動物を５のサンプルサイズ（ＴＧＦ－β刺激群についてはｎ＝１０）に群分けした。本開示の化合物（ＰＢＳ中の３％グリセロール中で製剤化、ｐＨ＝４）を経口吸引（ＯＡ、動物に、鼻を覆うことにより肺へと溶液を強制的に吸引させる）により前処理した。すべての経口吸引を、５０μＬ投薬量を使用して、適切なビヒクル対照群を伴って行った。化合物のＯＡ処置に続けて、動物をホームケージに戻し、モニタリングした。スクリーニングおよび用量応答研究のための回収の４時間前に化合物前処置を開始し、持続研究は可変的な化合物前処置時間を有した。回収の１時間前に、動物を、ＰＢＳビヒクルまたは組換えヒトＴＧＦ－β１タンパク質（動物あたり０．０１μｇ、ＰＢＳ中の１部の４ｍＭ ＨＣｌおよび２部の３％グリセロール中に溶解した）を用いた２回目の経口吸引により攻撃した。回収の５分前、動物をイソフルランで深麻酔し、頚椎脱臼により安楽死させた。気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）、血漿および左肺葉を、回収の間に収集した。
試料収集および処理
血漿を、開放心穿刺（open cardiac puncture）により収集した。全血収集後、凝析を防止するために、試料をＥＤＴＡコーティングされた管に入れた。血液試料を１５３００×ｇで４分、４℃でスピンし、血漿を分離した。血漿をすぐに単離し、冷凍し、生体分析的（ＢＡ）分析のために提出した。
ＢＡＬＦを収集するために、肺を、気管を介して０．７ｍＬのＰＢＳで３回フラッシュした。組織由来のマクロファージからほぼ全体的になるＢＡＬＦを、すぐに７００×ｇで１５分遠心分離にかけた。遠心分離後、上清を除去し、ＢＡＬＦを１×細胞溶解緩衝剤中に再懸濁し、すぐに冷凍した。ＢＡ提出の前に、ＢＡＬＦを液状にし、３０分冷水上で超音波処理して細胞を溶かし出した（lyse open）。
左肺葉を、ＢＡＬＦ収集の直後に回収した。肺試料を、５００μＬの１×細胞溶解緩衝剤中で均質化した。均質化後、試料を分け、試料の半量をすぐにロティサリーに１０分入れ、他の半量をＢＡ分析のためにすぐに冷凍した。ロティサリーに入れた試料を、次に、ペレット化した細片からの上清中のタンパク質を分離するために、１０，０００×ｇで１０分遠心分離にかけた。上清の収集に続けて、すべての試料の濃度を正規化するために、総タンパク質定量アッセイ（Ｂｒａｄｆｏｒｄ）を行った。Ｈａｍｉｌｔｏｎ ｓｔａｒリキッドハンドリングシステムを使用して、各試料を、１×細胞溶解緩衝剤中で２ｍｇ／ｍＬのタンパク質へと希釈した。試料を－８０℃で保管するか、またはＭｅｓｏ－ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙシステムを使用してすぐに処理した。
Ｍｅｓｏ－ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙを使用した、ホスホＳＭＡＤ３（ｐＳＭＡＤ３）および総ＳＭＡＤ３（ｔＳＭＡＤ３）定量化
Ｍｅｓｏ－ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）は、炭素電極が底部に付着した特殊なマイクロプレートを必要とする、電気化学的なタンパク質定量化アッセイである。これらの炭素電極は、生物学的試薬がマイクロプレートへより多く付着することを可能とし、よって、従来のＥＬＩＳＡと比較した場合に、より感度の高い読み出しを可能とする。標準的なサンドイッチＥＬＩＳＡと同様に、ＭＳＤは、試料中の標的タンパク質に結合するコーティング抗体の使用を必要とする。試料インキュベーション後、一次抗体を使用して、目的のエピトープに結合する。一次抗体の添加に続き、ＳＵＬＦＯ－ＴＡＧ検出を有する二次抗体を使用して、目的のエピトープを定量化する。最後に、マイクロプレートを、ＳＵＬＦＯ－ＴＡＧを発光させる電気パルスにより読み取り、これはアッセイの最終の読み出しとしての役割を有する。
コーティング抗体（ＳＭＡＤ３、クローン＝５Ｇ－１１）を、特殊なＭＳＤマイクロプレート中、４℃で終夜インキュベートした。次の日、マイクロプレートを３％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）で７０分ブロックして、非特異的タンパク質のマイクロプレートの底部への結合を防止した。洗浄ステップの後、５０μｇの肺試料をＭＳＤプレートに載せ、２時間、室温でインキュベートした。プレートを再び洗浄して、結合していない試料を除去し、ホスホＳＭＡＤ３（ｐＳＭＡＤ３；クローン＝ＥＰ５６８Ｙ）または総ＳＭＡＤ３（ｔＳＭＡＤ３）一次抗体のいずれかを１時間インキュベートした。洗浄ステップに続き、抗ウサギＳＵＬＦＯタグ検出抗体を、５０分インキュベートした。最終洗浄ステップの後、ＭＳＤ読み取り緩衝剤を各試料に添加した。ｐＳＭＡＤ３およびｔＳＭＡＤ３定量化を、ＭＳＤ特異的プレートリーダー（Ｓｅｃｔｏｒ Ｓ ６００）を使用して行った。
データ分析
試料を、外れ値分析を使用してすぐに分析した（グラブス検定、α＝０．０５）。外れ値の除去後、生のｐＳＭＡＤ３をｔＳＭＡＤ３発光読み取り値により分けた。スクリーニングおよび用量応答研究では、刺激間の変動性を最小化するために、ｐＳＭＡＤ３／ｔＳＭＡＤ３比をＴＧＦ－β誘導群（１００％に設定）に対して正規化した。最初に、ｐＳＭＡＤ３ウィンドウを確実に存在させるために、スチューデントのｔ検定（カットオフ：ｐ＝０．０５）を用いて、３％グリセロール／ＰＢＳ群を３％グリセロール／ＴＧＦ－βと比較した。一元配置分散分析（フィッシャーの未修正ＬＳＤ）を使用して、すべての薬物処置群を３％グリセロール／ＴＧＦ－β群と比較して、統計学的に有意な差異が観察されるかどうかを決定した。ｐＳＭＡＤ３阻害パーセントを、ビヒクルｐＳＭＡＤ３をベースライン値として使用して算出し、最終の読み出しとして示した。用量応答曲線を４パラメーター非線形回帰アルゴリズムに適合させ、最小応答を０％ｐＳＭＡＤ３阻害に設定し、最大応答を１００％ｐＳＭＡＤ３阻害に設定した。化合物の効力を回帰から得て、ＩＤ５０として報告した。
ＰＫ研究
血漿、肺およびマクロファージの薬物濃度を定量化した。総マクロファージ濃度を、ＢＡＬＦ中で回収した総薬物に対する総マクロファージ細胞体積に対して正規化した。算出に使用する肺胞マクロファージ体積は、ラットの肺胞マクロファージ体積がおよそ１２００μｍ３または１．２ｅ－９ｍＬであると推定する、Ｋｒｏｍｂａｃｈ ｅｔ ａｌ．（Environmental Health Perspectives, September 1997, Vol. 105, Supplement 5, pp. 1261-1263)による刊行物に基づいた。マウスの肺胞マクロファージ体積はラットと同様であると仮定した。正規化した、回収された総マクロファージ濃度＝（ＢＡＬＦから回収された総薬物）／（総細胞計数×１．２ｅ－９ｍＬ）。
本明細書において開示されているある特定の化合物は、１０よりも大きい、例えば５０よりも大きいか、７５よりも大きいか、または１００よりも大きい、（肺ＡＵＣ０－ｔ）：（血漿ＡＵＣ０－ｔ）比を示した。全身曝露が最小限である肺への局所送達を意図した化合物は、好ましくは５０よりも大きい（肺ＡＵＣ０－ｔ）：（血漿ＡＵＣ０－ｔ）比を示す。９．５よりも大きなｐＫｉ値を有する、表２に提供されるある特定の化合物は、７５よりも大きい（肺ＡＵＣ０－ｔ）：（血漿ＡＵＣ０－ｔ）比を示した。
（実施例７５）
心臓ＰＫ／ＰＤ
存命部分
Ｃ５７ｂｌ／６ｎマウスを、使用前に少なくとも３日馴化した。実験の日、動物を５～１０のサンプルサイズに群分けした。試験化合物を、経口吸引（ＯＡ、動物に、鼻を覆うことにより肺へと溶液を強制的に吸引させる）により前処理した。すべての経口吸引を、５０μＬ投薬量を使用して、ビヒクル対照群（ＰＢＳ中の３％グリセロール、ｐＨ＝４）を伴って行った。化合物のＯＡ処置に続けて、動物をホームケージに戻し、モニタリングした。化合物前処置を、回収の２または４時間前に開始した。回収の１時間前に、動物を、ＰＢＳビヒクルまたは組換えヒトＴＧＦ－β１タンパク質（動物あたり１μｇ、ＰＢＳ中の１部の４ｍＭ ＨＣｌおよび２部の３％グリセロール中に溶解した）を用いた尾静脈内注入により攻撃した。回収の５分前、動物をイソフルランで深麻酔し、頚椎脱臼により安楽死させた。血漿、左肺葉および全心臓を、回収の間に収集した。
試料収集および処理
血漿を、上記の肺ＰＫ／ＰＤ実験において記載したように回収した。全心臓を、肺ＰＫ／ＰＤ実験における左肺葉と同じ方法で処理した。左肺葉を５００μＬの水で均質化し、ＢＡ分析のために提出した。
Ｍｅｓｏ－ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙを使用した、ホスホＳＭＡＤ３（ｐＳＭＡＤ３）および総ＳＭＡＤ３（ｔＳＭＡＤ３）定量化
心臓試料を、上記の左肺葉と同じ方法でＭＳＤを使用して処理した。データ分析を、肺ＰＫ／ＰＤ実験と同じ方法で行った。血漿、肺および心臓の薬物濃度を定量化した。
ＳＭＡＤ３リン酸化阻害により測定される場合、１つまたは複数の本明細書において開示されている化合物を用いて処置した後に、最小限の全身的な標的エンゲージメント（target engagement）が存在した。一部の例では、ＳＭＡＤ３リン酸化阻害により測定される場合、本明細書において開示されている化合物は、１０％未満の全身的な標的エンゲージメントを示した。
（実施例７６）
同系がんモデルにおける有効性研究
９．５よりも大きい、好ましくは１０．５よりも大きいＡＬＫ５ ｐＫｉ値を有する（測定値はＡＬＫ５活性を阻害する化合物の能力を反映し、実施例７０に従って測定された）、１つまたは複数の本明細書において開示されている化合物、例えば表１に提供されている化合物は、単独で、または免疫療法剤と組み合わせて投与される場合に同系がんモデルにおいて腫瘍成長を抑制すると予測される。６～８週齢のＢＡＬＢ／ｃマウスを、ＩＡＣＵＣガイドラインに従って、ｉｎ ｖｉｖｏ有効性研究のために使用する。市販の４Ｔ１細胞（細胞０．５～２．０×１０４個／マウス）を、ＢＡＬＢ／ｃマウスの右側腹部に皮下埋め込みする。腫瘍が直径およそ８～１０ｍｍの触診可能なサイズに達した場合、原発腫瘍を外科的に除去し、マウスをビヒクル対照または化合物処置群に無作為に割り付ける。あるいは、ＣＴ２６細胞（細胞０．５～２．０×１０４個／マウス）をＢＡＬＢ／ｃマウスに静脈内注射し、がんモデルを生成する。手術の２日後、またはＣＴ２６細胞の注射の７日後、マウスを（１）ビヒクル対照、（２）経口吸引もしくは鼻腔内による、適切な量および頻度の本開示の化合物（ＰＢＳ中の３％グリセロール中で製剤化；ｐＨ＝４）、（３）適切な量および頻度の免疫療法剤（例えばペムブロリズマブまたはデュルバルマブ）、または（４）各々適切な量および頻度の本開示の化合物および免疫療法剤、のいずれかを用いて処置する。
体重を週に２回測定する。処置の２～４週後、各動物の肺および肝臓を回収し、各組織試料中の転移性細胞の数を、クローン原性転移アッセイ（clonogenic metastasis assay）を使用して決定する。細胞は、ＦＡＣＳ解析、Ｔ細胞機能アッセイおよびＲＮＡ抽出のうちの１つまたは複数にさらに供してもよい。本明細書において開示されているＡＬＫ５阻害剤のうちの１つまたは複数を用いて処置された動物群は、肺腫瘍負荷の減少を示すと予測される。ＡＬＫ５阻害剤による免疫応答の活性化は、局所および全身の両方の抗腫瘍Ｔ細胞活性化を刺激することがあり、よって肝臓腫瘍負荷の減少も観察され得る。免疫療法剤と組み合わせて投与される場合、本開示の化合物、例えば表１に提供される化合物は、いずれかの単剤のみを用いて処置された動物において観察される腫瘍負荷の減少と比較して、肺腫瘍負荷の減少の増大をもたらすと予測される。本明細書において記載されている化合物は、免疫療法剤と相乗的に相互作用し、腫瘍成長を抑制し、生存率を増大させると予測される。
（実施例７７）
マウスＤＳＳ誘導性腸線維症モデルにおける予防研究
９．５よりも大きい、好ましくは１０．５よりも大きいＡＬＫ５ ｐＫｉ値を有する（測定値はＡＬＫ５活性を阻害する化合物の能力を反映し、実施例７０に従って測定された）、１つまたは複数の本明細書において開示されている化合物、例えば表１に提供されている化合物は、マウス大腸炎モデルにおける腸線維症の進行を緩徐化するか、止めるか、または逆転させると予測される。６～８週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスをタグ付けし、秤量する。動物の飲水を２．５％デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）で７日間処理して急性大腸炎を誘導し、続けて２日間は通常の飲水とする。その後、３回の、２．５％ＤＳＳ処置の３週間のサイクル（水中の２．５％ＤＳＳを１週間、通常の水を２週間）を完了して、腸線維症を誘導する。
ＤＳＳ投与の１日目の開始時、マウスを、適切な量および頻度のビヒクル対照または本開示の化合物のいずれかを用いて強制経口投与により（例えば１日１回）処置する。動物を、最初のＤＳＳ投与の９週後に屠殺し、次に組織学分析、ＲＮＡ抽出およびサイトカイン測定のために、結腸の遠位、中位および近位の切片を回収する。本開示の化合物、例えば表１に提供される化合物は、ビヒクル処置対照と比較した（１）結腸の重量の結腸の長さに対する比の減少；（２）組織学により観察される場合の細胞外基質の沈着の減少；（３）結腸組織中のコラーゲン１（Ｃｏｌ１ａ１）および結合組織増殖因子（Ｃｔｇｆ）の発現の減少；ならびに（４）結腸におけるＴＧＦ－β１およびＩＬ６の産生の減少のうちの１つまたは複数により明らかとなるように、結腸におけるＡＬＫ５活性を低減し、腸線維症を緩徐化するかまたは予防すると予測される。
（実施例７８）
マウスＤＳＳ誘導性腸線維症モデルにおける有効性研究
９．５よりも大きい、好ましくは１０．５よりも大きいＡＬＫ５ ｐＫｉ値を有する（測定値はＡＬＫ５活性を阻害する化合物の能力を反映し、実施例７０に従って測定された）、１つまたは複数の本明細書において開示されている化合物、例えば表１に提供されている化合物は、マウス大腸炎モデルにおける腸線維症の進行を緩徐化するか、止めるか、または逆転させると予測される。６～８週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスをタグ付けし、秤量する。動物の飲水を２．５％デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）で７日間処理して急性大腸炎を誘導し、続けて２日間は通常の飲水とする。その後、３回の、２．５％ＤＳＳ処置の３週間のサイクル（水中の２．５％ＤＳＳを１週間、通常の水を２週間）を完了して、腸線維症を誘導する。
３サイクルのＤＳＳ投与の２回目に続けて、マウスを、適切な量および頻度のビヒクル対照または本開示の化合物のいずれかを用いて強制経口投与により（例えば１日１回）処置する。動物を、最初のＤＳＳサイクルの６、９または１２週後のいずれかで屠殺し、次に組織学分析、ＲＮＡ抽出およびサイトカイン測定のために、結腸の遠位、中位および近位の切片を回収する。本開示の化合物、例えば表１に提供される化合物は、ビヒクル処置対照と比較した（１）結腸の重量の結腸の長さに対する比の減少；（２）組織学により観察される場合の細胞外基質の沈着の減少；（３）結腸組織中のコラーゲン１（Ｃｏｌ１ａ１）および結合組織増殖因子（Ｃｔｇｆ）の発現の減少；ならびに（４）結腸におけるＴＧＦ－β１およびＩＬ６の産生の減少のうちの１つまたは複数により明らかとなるように、結腸におけるＡＬＫ５活性を低減し、腸線維症を緩徐化するか、止めるか、または逆転させると予測される。
（実施例７９）
大腸炎の養子Ｔ細胞移植モデルにおける有効性研究
９．５よりも大きい、好ましくは１０．５よりも大きいＡＬＫ５ ｐＫｉ値を有する（測定値はＡＬＫ５活性を阻害する化合物の能力を反映し、実施例７０に従って測定された）、１つまたは複数の本明細書において開示されている化合物、例えば表１に提供されている化合物は、大腸炎の養子Ｔ細胞移植モデルにおける腸線維症の進行を緩徐化するか、止めるか、または逆転させると予測される。６～８週齢の雌ＣＢ１７ ＳＣＩＤマウスをタグ付けし、秤量し、次にＢａｌｂ／Ｃマウスの脾臓から単離したＣＤ４＋ＣＤ２５－ＣＤ６２Ｌ＋ナイーブＴ細胞（ＩＰ；細胞１×１０６個）を投与して大腸炎を誘導する。
下痢および１０％またはそれより大きい体重の低減が観察されたら（典型的には第２週前後）、マウスを、適切な量および頻度のビヒクル対照または本開示の化合物のいずれかを用いて強制経口投与により（例えば１日１回）処置する。動物を、大腸炎の誘導の４５日後に屠殺し、次に組織学分析、ＲＮＡ抽出およびサイトカイン測定のために、結腸の遠位、中位および近位の切片を回収する。本開示の化合物、例えば表１に提供される化合物は、ビヒクル処置対照と比較した（１）結腸の重量の結腸の長さに対する比の減少；（２）組織学により観察される場合の細胞外基質の沈着の減少；（３）結腸組織中のコラーゲン１（Ｃｏｌ１ａ１）および結合組織増殖因子（Ｃｔｇｆ）の発現の減少；ならびに（４）結腸におけるＴＧＦ－β１およびＩＬ６の産生の減少のうちの１つまたは複数により明らかとなるように、結腸におけるＡＬＫ５活性を低減し、腸線維症を緩徐化するか、止めるか、または逆転させると予測される。
（実施例８０）
重度肺高血圧症のモノクロタリンモデルにおける有効性研究
９．５よりも大きい、好ましくは１０．５よりも大きいＡＬＫ５ ｐＫｉ値を有する（測定値はＡＬＫ５活性を阻害する化合物の能力を反映し、実施例７０に従って測定された）、１つまたは複数の本明細書において開示されている化合物、例えば表１に提供されている化合物は、重度肺高血圧症のモノクロタリン（ＭＣＴ）モデルにおける肺高血圧症の進行を緩徐化するか、止めるか、または逆転させると予測される。雄Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットをタグ付けし、秤量し、対照およびＭＣＴ処置群に無作為に分ける。ＭＣＴ処置群のラットに単回用量のＭＣＴ（６０ｍｇ／ｋｇ、皮下注射）を投与し、次に（１）ビヒクル対照；（２）シルデナフィル（３０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日２回）；または（３）経口吸引による、適切な量および頻度の本開示の化合物（ＰＢＳ中の３％グリセロール中で製剤化；ｐＨ＝４）のいずれかを用いて処置する。
２週間の処置に続けて、肺および全身の動脈圧を心拍数とともに末期モニタリング（terminal monitoring）するために、動物をケタミン／キシラジンを用いて麻酔する。各動物の肺を、次に組織学分析のために回収する。本開示の化合物、例えば表１に提供される化合物は、（１）収縮期肺動脈圧の減少；（２）右心室性（ＲＶ）収縮期圧の減少；（３）ＲＶ拡張期圧の減少；（４）心拍出量の増大；（５）ＲＶ肥大の減少；（６）血管および／または肺胞細胞中のｐＳｍａｄ２またはｐＳｍａｄ３染色の減少；（７）中膜の厚みの減少；（８）血管平滑筋細胞増殖の減少；（９）血管平滑筋肥大の減少；ならびに（１０）マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）－２および／またはＭＭＰ－９の発現の減少のうちの１つまたは複数により明らかとなるように、肺におけるＡＬＫ５活性を低減し、肺高血圧症の進行を緩徐化するか、止めるか、または逆転させると予測される。

Claims (58)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2023502662000324
     の化合物またはその薬学的に許容される塩（式中、
    Ｗは、ＣＨおよびＮから選択され；
    ＸおよびＹは、ＣおよびＮから各々独立して選択され；
    ａは０～３の整数であり；
    Ｒ１は、各出現で、Ｒ１０から独立して選択され；
    Ｌ１は、存在しないか；その各々が１つまたは複数のＲ１０で必要に応じて置換されている、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ２～６アルケニレン、Ｃ２～６アルキニレン、Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環から選択され；
    Ｌ２は、存在しないか、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｃ（ＮＲ１１）－、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（ＮＲ１１）－、－Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＯＳ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＯＳ（Ｏ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）－、および－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－から選択され；
    Ｒ２は、各出現で、Ｒ１０から独立して選択され；
    Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して、存在しないか、またはＲ１１から選択され；
    Ｒ１０は、各出現で、
    ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１２）；
    その各々が、各出現で、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１２）、Ｃ３～１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択される１個または複数の置換基で独立して必要に応じて置換されている、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ２～１０アルケニルおよびＣ２～１０アルキニル；ならびに
    Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環
    から独立して選択され、
    Ｒ１０中の各Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環は、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１２）、Ｒ１２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、およびＣ２～６アルキニルから選択される１個または複数の置換基で独立して必要に応じて置換されており；
    Ｒ１１は、各出現で、
    水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４；
    その各々が、各出現で、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１２）、Ｃ３～１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択される１個または複数の置換基で独立して必要に応じて置換されている、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルおよびＣ２～６アルキニル；ならびに
    Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環
    から独立して選択され、
    Ｒ１１中の各Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環は、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１２）、Ｒ１２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、およびＣ２～６アルキニルから選択される１個または複数の置換基で独立して必要に応じて置換されており；
    Ｒ１２は、各出現で、水素；ならびにその各々がハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）３、Ｃ３～１２炭素環、または３～６員の複素環により必要に応じて置換されている、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、１～６員のヘテロアルキル、Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環から独立して選択され；
    Ｒ１３およびＲ１４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ１２で必要に応じて置換されている複素環を形成する）。
  2. ＷがＮである、請求項１に記載の化合物または塩。
  3. ＷがＣＨである、請求項１に記載の化合物または塩。
  4. ＸがＣであり、ＹがＮである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  5. Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が存在しない、請求項４に記載の化合物または塩。
  6. ＸがＮであり、ＹがＣである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  7. Ｒ３が存在せず、Ｒ４およびＲ５が各々水素である、請求項６に記載の化合物または塩。
  8. ＸがＮであり、ＹがＮである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  9. Ｒ３およびＲ４が各々存在せず、Ｒ５が水素である、請求項８に記載の化合物または塩。
  10. ａが１または２である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  11. 前記化合物が、式（Ｉ－Ａ）
    Figure 2023502662000325
     の化合物である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  12. 前記化合物が、式（Ｉ－Ｂ）
    Figure 2023502662000326
     の化合物である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  13. 前記化合物が、式（Ｉ－Ｃ）
    Figure 2023502662000327
     の化合物である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  14. Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１～４アルキルおよびＣ１～４ハロアルキルから選択される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  15. Ｒ１がＣＨ３である、請求項１４に記載の化合物または塩。
  16. Ｌ１が、存在しないか、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環から選択される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  17. Ｌ１が、３～１０員のヘテロシクロアルキレン、５～１０員のヘテロアリーレンおよびＣ６～１０アリーレンから選択される、請求項１６に記載の化合物または塩。
  18. Ｌ１がＣ１～６アルキレンである、請求項１６に記載の化合物または塩。
  19. Ｌ１が存在しない、請求項１６に記載の化合物または塩。
  20. Ｌ２が、存在しないか、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－および－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－から選択される、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  21. Ｌ２が、存在しないか、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－および－ＮＨＣ（Ｏ）－から選択される、請求項２０に記載の化合物または塩。
  22. Ｌ２が－ＮＨ－である、請求項２０に記載の化合物または塩。
  23. Ｌ２が存在しない、請求項２０に記載の化合物または塩。
  24. Ｒ２が、
    ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２；
    ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環から選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換されているＣ１～１０アルキル；ならびに
    Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環
    から選択され、
    Ｒ２中の各Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、＝Ｏ、Ｒ１２、Ｃ１～６アルキルおよびＣ１～６ハロアルキルから選択される１個または複数の置換基で独立して必要に応じて置換されている、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  25. Ｒ２が、
    －ＣＮ、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２；
    ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環から選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換されているＣ１～１０アルキル；ならびに
    Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環
    から選択され、
    Ｒ２中の各Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環は、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、＝Ｏ、Ｒ１２、Ｃ１～６アルキルおよびＣ１～６ハロアルキルから選択される１個または複数の置換基で独立して必要に応じて置換されている、請求項２４に記載の化合物または塩。
  26. Ｒ１２が、各出現で、水素、ならびにハロゲン、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、および－ＯＣＨ３から選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換されているＣ１～６アルキルから独立して選択される、請求項２４または２５に記載の化合物または塩。
  27. Ｒ２が、その各々が－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、および－ＣＨ３から選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換されている、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルケン、３～６員のヘテロシクロアルキルおよび５～６員のヘテロアリールから選択される、請求項２４に記載の化合物または塩。
  28. Ｒ２が、その各々が－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、および－ＣＨ３から選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換されている、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルケン、３～６員のヘテロシクロアルキルまたは５～６員のヘテロアリールで置換されているＣ１～３アルキルである、請求項２４に記載の化合物または塩。
  29. Ｌ１が、存在しないか、Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環から選択され；
    Ｌ２が存在せず；
    Ｒ２が、
    －ＣＮ、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２；
    ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環から選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換されているＣ１～１０アルキル；ならびに
    Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環
    から選択され、
    Ｒ２中の各Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環は、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、＝Ｏ、Ｒ１２、Ｃ１～６アルキルおよびＣ１～６ハロアルキルから選択される１個または複数の置換基で独立して必要に応じて置換されている、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  30. Ｌ１が、存在しないことから選択され；
    Ｌ２が、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－および－ＮＨＣ（Ｏ）－から選択され；
    Ｒ２が、
    －ＣＮ、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２；
    ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環から選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換されているＣ１～１０アルキル；ならびに
    Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環
    から選択され、
    Ｒ２中の各Ｃ３～１２炭素環および３～１２員の複素環は、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、＝Ｏ、Ｒ１２、Ｃ１～６アルキルおよびＣ１～６ハロアルキルから選択される１個または複数の置換基で独立して必要に応じて置換されている、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  31. Ｒ１がＣＨ３であり；
    Ｌ１が、存在しないか、Ｃ３～６炭素環および３～６員の複素環から選択され；
    Ｌ２が、存在しないこと、および－ＮＨ－から選択され；
    Ｒ２が、
    －ＮＨ２；
    Ｃ３～６炭素環および３～６員の複素環から選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換されているＣ１～６アルキル；ならびに
    Ｃ３～６炭素環および３～６員の複素環
    から選択され、
    Ｒ２中の各Ｃ３～６炭素環および３～６員の複素環は、－Ｎ（Ｒ１２）２、＝Ｏ、Ｒ１２、およびＣ１～６アルキルから選択される１個または複数の置換基で独立して必要に応じて置換されており；
    Ｒ１２が、各出現で、水素、ならびにハロゲン、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、および－ＮＨＣＨ２ＣＨ３により必要に応じて置換されているＣ１～６アルキルから独立して選択される、請求項１１から１３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  32. 請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物または塩の、実質的に純粋な立体異性体。
  33. 前記立体異性体が、少なくとも９０％鏡像異性体過剰で提供される、請求項３２に記載の化合物または塩。
  34. 表１から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  35. 請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物または塩および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  36. 前記医薬組成物が吸入のために製剤化される、請求項３５に記載の医薬組成物。
  37. ＡＬＫ５を阻害する方法であって、ＡＬＫ５を有効量の請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物または塩と接触させるステップを含む、方法。
  38. 対象におけるＡＬＫ５媒介性疾患または状態を処置する方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物または塩を投与するステップを含む、方法。
  39. 前記疾患または状態が、線維症、脱毛症およびがんから選択される、請求項３８の方法。
  40. 前記疾患または状態が線維症である、請求項３８の方法。
  41. 線維症を処置する方法であって、患者に、治療有効量の請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物または塩を投与するステップを含む、方法。
  42. 前記線維症が、全身性硬化症、腎性全身性線維症、臓器特異的線維症、がんに関連する線維症、嚢胞性線維症、および自己免疫疾患に関連する線維症から選択される、請求項４０または４１に記載の方法。
  43. 前記臓器特異的線維症が、心臓線維症、腎線維症、肺線維症、肝線維症、門脈線維症、皮膚線維症、膀胱線維症、腸線維症、腹膜線維症、骨髄線維症、口腔粘膜下線維症および網膜線維症から選択される、請求項４２に記載の方法。
  44. 前記肺線維症が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、家族性肺線維症（ＦＰＦ）、間質性肺線維症、喘息に関連する線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に関連する線維症、シリカ誘導性線維症、アスベスト誘導性線維症および化学療法誘導性肺線維症から選択される、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記肺線維症が特発性肺線維症（ＩＰＦ）である、請求項４３に記載の方法。
  46. 前記肺線維症がウイルス感染により誘導された、請求項４３に記載の方法。
  47. 前記臓器特異的線維症が腸線維症である、請求項４３に記載の方法。
  48. 前記疾患または状態ががんである、請求項３８に記載の方法。
  49. 前記がんが、乳がん、結腸がん、前立腺がん、肺がん、肝細胞癌、膠芽腫、黒色腫および膵臓がんから選択される、請求項４８に記載の方法。
  50. 前記肺がんが非小細胞肺がんである、請求項４９に記載の方法。
  51. 第２の治療剤を投与するステップを含む、請求項３７から５０のいずれか一項に記載の方法。
  52. 前記第２の治療剤が免疫療法剤である、請求項５１に記載の方法。
  53. 前記免疫療法剤が、ＰＤ－１阻害剤またはＣＴＬＡ－４阻害剤である、請求項５２に記載の方法。
  54. 前記免疫療法剤が、ペムブロリズマブおよびデュルバルマブから選択される、請求項５３に記載の方法。
  55. 有効量の放射線を施すステップをさらに含む、請求項３７から５４のいずれか一項に記載の方法。
  56. 前記化合物または塩が、吸入により投与される、請求項３７から５５のいずれか一項に記載の方法。
  57. 線維症の処置における使用のための、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  58. 線維症の処置のための医薬の製造のための、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物または塩の使用。
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