KR20070073887A - 신규한 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제, 이를 함유하는약제학적 조성물, 및 이의 제조공정 - Google Patents

신규한 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제, 이를 함유하는약제학적 조성물, 및 이의 제조공정 Download PDF

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acetyl
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아브라함 토마스
발리수브라마니안 고팔란
쁘라싸드 라오 브이. 에스. 링감
데이지 매니시 샤
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그렌마크 파머수티칼스 에스. 아.
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Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 디펩티딜 펩티다제 Ⅳ (DPP-Ⅳ) 억제제로서 유용한 신규한 화합물에 관한 것이다:
<화학식 1>
Figure 112007033587007-PCT00138
여기서, Y는 -S(O)m-, -CH2-, CHF, 또는 -CF2이고; m은 0, 1, 또는 2이고;
X는 결합, C1-C5 알킬(예를 들어, -CH2-), 또는 -C(=O)-이고; 카르보사이클릭 고리(carbocyclic ring)에 있는 점선[----]은 선택적인 이중 결합을 나타내고; R1은 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭 고리, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클일알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴알킬, CN, -COOR3, -CONR3R4, -OR3, -NR3R4, 또는 NR3COR3이고; R2는 수소, 시아노, COOH, 또는 카르복실 산의 동위체(isostere)(예를 들어, SO3H, CONOH, B(OH)2, PO3R3R4, SO2NR3R4, 테트라졸, -COOR3, -CONR3R4, -NR3COR4, 또는 -COOCOR3)이 다.
디펩티딜 펩티다제 Ⅳ, 억제제, 약제학적 조성물, 당뇨병, DPP-Ⅳ

Description

신규한 디펩티딜 펩티다제 Ⅳ 억제제, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 및 이의 제조공정{Novel dipeptidyl peptidase Ⅳ inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation}
본 출원은 2004년 10월 12일에 출원한 미국 가출원 번호 제60/618,102호, 2004년 10월 12일에 출원한 인도 특허 출원 번호 1096/MUM/2004, 2004년 12월 14일에 출원한 인도 특허 출원 번호 1332/MUM/2004호의 이점을 청구하며, 상기의 모든 것은 참고문헌으로서 통합된다.
본 발명은 디펩티틸 펩디다제 Ⅳ (DPP-IV) 억제제, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 이를 제조하는 방법, 및 DPP-IV(유형 Ⅱ 당뇨병 등)의 억제에 의해 조절되거나 표준화된 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
당뇨병은 일반적으로 복합적인 원인이되는 요인들로부터 유래된 질병 과정을 말하는 것으로, 구강 당부하 검사(oral glucose tolerance test) 동안 금식 상태 또는 글루코오스 투여 후 플라즈마 글루코오스의 증가된 정도 또는 고혈당증(hyperglycemia)에 의해 특성화된다. 지속적이거나 조절되지않은 고혈당증은 증가된 조기 이환율(morbidity) 및 사망율(mortality)과 관련이 있다. 종종 비정상적인 글루코오스 항상성은 지방, 리포단백질(lipoprotein) 및 아포리포프로테 인(apolipoprotein) 대사의 변이 및 다른 대사성 및 혈류역학(hemodynamic) 질병과 직접 및 간접적으로 관련이 있다. 유형 2 당뇨병을 가진 환자들은 심장동맥병(coronary heart disease), 뇌졸증(stroke), 말초혈관 질환(peripheral vascular disease), 고혈압(hypertension), 신장병(nephropathy), 신경장애(neuropathy), 및 망막증(retinopathy)을 포함하는, 거대혈관(macrovascular) 및 미세혈관(microvascular)의 합병증(complications)을 가진다. 따라서, 글루코오스 항상성, 지방 대사 및 고혈압의 치료상 조절은 당뇨병의 임상 조절 및 치료에 있어서 중요하다.
두 가지 일반적으로 인식된 형태의 당뇨병, 유형 Ⅰ, Ⅱ이 있다. 유형 Ⅰ 당뇨병(또한 인슐린-의존성 당뇨병 (IDDM)으로 알려짐)에서 환자들은 글루코오스 이용을 조절하는 호르몬인 인슐린을 거의 또는 전혀 생성하지 못한다. 유형 Ⅱ의 당뇨병(또한 비-인슐린 의존성 당뇨병 (NIDDM)으로 알려짐)에서 환자들은 종종 비당뇨성 개체(subjects)에 비해 동일하거나 심지어 증가된 플라즈마 인슐린 수준을 가진다; 하지만, 이러한 환자들은 주요 인슐린-민감 세포들, 근육, 간 및 지방 세포에서 글루코오스 및 지방 대사에 대한 인슐린 촉진 효과에 대해 저항성(resistance)이 발전되고, 플라즈마 인슐린 수준이 증가되어도 현저한 인슐린 저항성을 극복하기에는 불충분하다. 인슐린 저항성은 주로 제거된 인슐린 수용체(receptors) 수 때문이 아니라, 아직 이해되지 않은 포스트(post)-인슐린 수용체 결합 장애 때문이다. 인슐린 반응(responsiveness)에 대한 이 저항성은 근육에서의 글루코오스 섭취, 산화 및 저장의 불충분한 인슐린 활성 및 지방세포에서의 지방 분해(lipolysis) 및 간에서의 글루코오스 생성 및 분비의 부적절한 인슐린 억제를 초래한다.
수년간 변하지 않는, 유형 Ⅱ 당뇨병을 위한 이용가능한 치료는 인지된 한계를 가지고 있다. 물리적인 운동 및 칼로리의 음식물의 섭취 감소는 당뇨병의 상태를 극적으로 개선시키는 반면에, 이 치료의 준수는 잘-굳어진(well-entrenched) 앉아 일하는 생활방식 및 과량의 음식 소비, 특히 높은 량의 포화 지방을 함유하는 음식 소비 때문에 매우 어렵다. 췌장 베타-세포가 더 많은 인슐린을 분비하도록 자극하는, 설포닐우레아 (예를 들어, 톨부타마이드 및 글리피자이드) 또는 메그리티나이드의 투여 및/또는 설포닐우레아 또는 메트리티나이드(metlitinide)의 효과가 없어질 때 인슐린의 주입에 의해 인슐린의 플라즈마 수준을 증가시키는 것은 인슐린-저항성 세포들을 자극하기에 충분히 높은 인슐린 농도의 결과를 가져올 수 있다. 하지만, 위험하게 낮은 수준의 플라즈마 글루코오스는 인슐린 또는 인슐린 분비촉진물질(secretagogues)(설포닐우레아 또는 네그리티나이드)의 투여에서 기인되고, 더 높은 플라즈마 인슐린 수준으로 인한 증가된 수준의 인슐린 저항성이 발생할 수 있다. 비구아나이드(biguanides)는 고혈당증의 몇가지 조정(correction)을 일으키는 인슐린 민감성을 증가시킬 수 있다. 하지만, 두 개의 비구아나이드인 펜포민(phenformin) 및 메트포민(metformin)은 유산 산증 및 구토/설사를 유도할 수 있다. 매트포민은 펜포민에 비해 적은 부작용을 가져서 유형 Ⅱ 당뇨병의 치료에 종종 처방된다.
글리타존(glitazone)(즉, 5-벤질싸이아졸리딘-2,4-디온)은 유형 Ⅱ 당뇨병의 많은 증상들을 개선하기 위한 잠재성을 가진 화합물의 더 최근 기재된 분류이다. 이러한 작용제(agent)는 유형 Ⅱ 당뇨병의 여러 동물 모델들에서 근육, 간 및 지방 세포 실질적으로 인슐린 민감성을 증가시켜서 고혈당증의 발병 없이 글루코오스의 증가된 플라즈마 수준의 부분적인 또는 완전한 조정하는 결과를 낳는다. 현재 시판되는 글리타존은 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체(PPAR), 주로 PPAR-감마 서브타입의 촉진제(agonist)이다. PPAR-감마 촉진제는 일반적으로 글리타존으로 관찰된 개선된 인슐린 민감화에 책임이 있다고 믿어진다. 유형 Ⅱ 당뇨병의 치료를 위해 테스트 중인 새로운 PPAR 촉진제는 알파, 감마 또는 델타 서브타입의 촉진제, 또는 이들의 조합이며, 여러 면에서 글리타존과 화화적으로 다르다(즉, 그것들은 싸이아졸리지온이 아니다). 심각한 부작용(예를 들어, 간 독성)은 트로글리타존(troglitazone) 등의 몇몇 PPAR 촉진제에서 발생한다.
알파-글루코시다제 억제제(예를 들어, 아크라보스) 및 단백질 티로신 포스파타제-1B(PTP-1B) 억제제로의 치료를 포함하는 다른 치료법들이 조사중에 있다.
디펩티틸 펩티다제-Ⅳ("DP-Ⅳ" 또는 "DPP-Ⅳ") 효소의 억제제인 화합물은 또한 당뇨병, 및 특히 유형 Ⅱ 당뇨병의 치료에 유용할 수 있는 약(drugs)으로서 조사중에 있다. 예를 들어, WO 97/40832, WO 98/19998, 미국 특허 번호 제5,939,560호, Bioorg . Med . Chem . Lett . 6(10):1163-1166 (1996), 및 Bioorg . Med . Chem . Lett. 6(22):2745-2748 (1996)을 참고. 유형 Ⅱ 당뇨병의 치료에 있어서 DPP-Ⅳ 억제제의 유용성은 생체 내에서 DPP-Ⅳ 억제제가 펩타이드-1 (GLP-1) 및 위장관 운동억제 펩타이드(GIP)와 같은 글루카곤(glucagon)을 쉽게 비활성화시킨다는 사실에 기반을 둔다. GLP-1 및 GIP는 인크레틴(incretin)이고, 음식이 소비될 때 생성된다. 상기 인크레틴은 인슐린의 생성을 촉진한다. DPP-Ⅳ의 억제는 인크레틴의 감소된 비활성화를 유도하고, 이것은 반대로 췌장에 의한 인슐린 생성을 촉진하는데 있어서 인크레틴의 증가된 유효성을 낳는다. 따라서 DPP-Ⅳ의 억제는 증가된 수준의 세럼 인슐린의 결과를 낳는다. 이롭게도, 상기 인크레틴이 단지 음식이 소비될 때 몸에 의해 생성되기 때문에, DPP-Ⅳ 억제는 식사 중과 같은 부적절한 시기에 인슐린의 수준을 증가시키지 않고, 이것은 과도하게 낮은 혈당(저혈당증)을 유도할 수 있다. 따라서 DPP-Ⅳ의 억제는 인슐린 분비촉진물질의 사용과 관련된 위험한 부작용인 저혈당증의 위험을 증가시키지 않고 인슐린을 증가시키는 것으로 기대된다. 개선된 DPP-Ⅳ 억제제가 더 나은 당뇨병 치료를 위해 요구된다.
하기에 나타낸 것은 인간의 임상시험의 증진된 단계에 도달한 DPP-Ⅳ 억제제들이다:
Figure 112007033587007-PCT00001
화학식 A, B, 및 C는 각각 노바티스 NVP-DPP-728, 프로바이오드러그 P32/98, 및 노바티스 NVP-LAF-237이다. 다른 항-당뇨의 작용제들은 WO 2003/084940, JMC (2003) 46(13):2774-2789, WO 03/037327, EP 1354882 A1, 미국 특허 번호 제6,011,155호, WO 00/34241, 및 미국 특허 제6,166,063호에 기재되어 있다.
일본 특허 출원 번호 JP 2004-26820호 국제 특허 출원 번호 WO2002/0384541, 및 미국 특허 공보 제2004/0072829호는 DPP-Ⅳ 억제 활성을 가지는 시아노피롤리딘 유도체들을 기재하고 있다. US 2004/0072892호에 따르면, 이러한 화합물을 하기 화학식을 가진다:
Figure 112007033587007-PCT00002
여기서, R1은 할로겐 원자, 하이드록실 기, 1 내지 5 탄소 원자를 가진 알콕시 기 또는 1 내지 5 탄소 원자를 가진 알킬 기이고;
R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 기, 1 내지 5 탄소 원자를 가진 알콕시 기 또는 1 내지 5 탄소 원자를 가진 알킬 기이고, 또는 R1 및 R2는 함께 옥소, 하이드록시이미노 기, 1 내지 5 탄소 원자를 가진 알콕시이미노 기 또는 1 내지 5 탄소 원자를 가진 알킬리덴 기를 형성하고;
R3 및 R4는 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 기, 1 내지 5 탄소 원자를 가진 알콕시 기 또는 1 내지 5 탄소를 가진 알킬 기이고, 또는 R3 및 R4는 함께 옥소, 하이드록시이미노 기, 1 내지 5 탄소 원자를 가진 알콕시이미노 기 또는 1 내지 5 탄소 원자를 가진 알킬리덴 기를 형성하고;
X는 산소 원자 또는 황 원자이고;
Y는 -C5R6- (여기서, R5 및 R6는 동일하거나 다르고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 1 내지 10 탄소 원자를 가진 선택적으로 치환된 알킬 기 또는 2 내지 10 탄소 원자를 가진 선택적으로 치환된 알케닐 기임), 또는 -CR7R8-CR9R10-(여기서, R7, R8, R9 및 R10은 동일하거나 다르고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자 또는 1 내지 10 탄소 원자를 가진 선택적으로 치환된 알킬 기이고, 또는 R7 및 R9는 그것들이 부착된 탄소 원자와 함께 3 내지 8 탄소 원자를 가진 선택적으로 치환된 사이클로알킬 기, 4 내지 8 탄소 원자를 가진 선택적으로 치환된 사이클로알케닐 기, 5 내지 10 탄소 원자를 가진 선택적으로 치환된 바이사이클로알킬 기, 또는 5 내지 10 탄소 원자를 가진 선택적으로 치환된 바이사이클로알케닐 기를 형성함)이고; 그리고
Z는 수소 원자 또는 1 내지 10 탄소 원자를 가진 선택적으로 치환된 알킬 기이고, 또는 Y 및 Z는 그것들이 부착된 질소 원자와 함께 2 내지 10 탄소 원자를 가진 선택적으로 치환된 사이클릭 아미노 기, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염을 형성한다.
미국 특허 출원 공보 번호 제2004/0121964호 및 제2004/0259843호는 하기 화학식의 화합물을 개시한다:
Figure 112007033587007-PCT00003
여기서, X는 CH2, CHF, 또는 CF2이고,
R은 알킬카르보닐, 알킬카르보닐, 시아노, 헤테로사이클카르보닐, R4R5NC(O)-, B(OR6)2, (1,2,3)-디옥소보로란 또는 4,4,5,5-테트라메틸-(1,2,3)-디옥소보로란이고,
R1은 알콕시알킬, 알킬, 알킬카르보닐, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 시아노, 할로알킬, 할로알케닐, 헤테로사이클알킬, 또는 하이드록시알킬이고,
R2 및 R3는 독립적으로 수소, 알콕시알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 알릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 또는 하이드록시알킬; 또는 R2 및 R3는 그것들이 부착된 원소들과 함께 특정한 모노 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성하고, 그리고
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 아릴알킬이다. 본 출원에 따르면, 이러한 화합물들은 DPP-Ⅳ을 억제하고 당뇨병(특히 유형 Ⅱ 당뇨병), 고혈당증, 증후군 X(syndrome X), 고인슐린혈증(hyperinsulinemia), 비만, 동맥경화증, 및 여러 가지 면역조절 질환(immunodulatory diseases)의 예방 또는 치료에 유용하다.
국제 공보 번호 WO 2005/023762호는 하기 화학식의 화합물을 개시하고 있다:
Figure 112007033587007-PCT00004
여기서 A는 특정한 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 기이다. 본 출원에 따르면, 이러한 화합물들은 DPP-Ⅳ를 억제하고 당뇨병, 고혈당증, 증후군 X, 고인슐린혈증, 비만, 포만 장애, 동맥경화증, 및 여러 가지 면역조절 질환의 예방 또는 치료에 유용하다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의, 디펩티틸 펩티다제 Ⅳ(DPP-Ⅳ) 억제제로서 유용한 신규한 화합물에 관한 것이다:
Figure 112007033587007-PCT00005
여기서:
Y는 -S(O)m-, -CH2-, CHF, 또는 -CF2이고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
X는 결합, C1-C5 알킬(예를 들어, -CH2-), 또는 -C(=O)-이고;
카르보사이클릭 고리(carbocyclic ring)에 있는 점선[----]은 선택적인 이중 결합을 나타내고;
R1은 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭 고리, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클일알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴알킬, CN, -COOR3, -CONR3R4, -OR3, -NR3R4, 또는 NR3COR4이고;
R2는 수소, 시아노, COOH, 또는 카르복실산의 동위체(isostere)(예를 들어, SO3H, CONOH, B(OH)2, PO3R3R4, SO2NR3R4, 테트라졸, -COOR3, -CONR3R4, -NR3COR4, 또는 -COOCOR3)이고;
R3 및 R4는 동일하거나 다를 수 있고, 독립적으로 수소, 니트로, 하이드록시, 시아노, 포밀, 아세틸, 할로겐, 치환형 또는 비치환형 아미노, 치환형 또는 비치환형 알킬, 치환형 또는 비치환형 알콕시, 치환형 또는 비치환형 알케닐, 치환형 또는 비치환형 알키닐, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭 고리, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클일알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴알킬, 또는 치환형 또는 비치환형 카르복실산 유도체, 및 이의 유사체(analog), 이의 프로드러그(prodrugs), 이의 호변이성질체(tautomeric form), 이의 위치 이성질체(regioisomer), 이의 입체 이성질체(stereoisomer), 이의 광학 이성질체(enantiomer), 이의 기하학적 이성질체(diastereomer), 이의 다형체(polymorph), 이의 용매 화합물(solvate), 이의 N-옥사이드, 및 이의 약제학적으로 수용가능한 염이다.
하나의 구체화에 따르면, -X-R1은 -(CH2)dR5-Z-R6가 아니고, 여기서,
R5 및 Z는 독립적으로 -C(O)-, -NR7, -O-, 또는 -S(O)m-이고,
R6는 치환형 또는 비치환형 알킬, 치환형 또는 비치환형 알케닐, 치환형 또는 비치환형 알키닐, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭 고리, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클일알킬, 또는 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴알킬이고,
R7는 수소, 하이드록시, 아세틸, 치환형 또는 비치환형 알킬, 또는 치환형 또는 비치환형 알콕시이고,
m은 0, 1, 또는 2이고,
d는 0, 1, 또는 2이다.
다른 하나의 구체화에 따르면, -X-R1은
Figure 112007033587007-PCT00006
가 아니다.
바람직하게는, X는 결합이다.
더욱 바람직하게는, X는 -CH2이다.
더욱 바람직하게는, X는 -CH2-CH2-이다.
더욱 바람직하게는, X는 -C(=O)-이다.
더욱 바람직하게는, Y는 CH2이다.
더욱 바람직하게는, Y는 CHF이다.
더욱 바람직하게는, R1은 시아노, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭 고리, -NR3COR4, 또는 -NR3R4로부터 선택되고, 여기서 R3 및 R4는 동일하거나 다를 수 있고, 독립적으로 수소, 치환형 또는 비치환형 알콕시, 치환형 또는 비치환형 아미노, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 아릴 또는 치환형 또는 비치환형 아릴 알킬이다. 예를 들어, R3 및 R4는 동일하거나 다를 수 있고, 독립적으로 수소, 치환형 또는 비치환형 알콕시, 또는 치환형 또는 비치환형 아미노로부터 선택된다.
더욱 바람직하게는, R1은 -NR3R4를나타내고, 여기서 R3 및 R4는 동일하거나 다를 수 있고, 독립적으로 수소 또는 하기 그룹
Figure 112007033587007-PCT00007
으로부터 선택된다.
더욱 바람직하게는, R1은 -NR3COR4를 나타내고, 여기서 R3 및 R4는 동일하거나 다를 수 있고, 독립적으로 수소 또는 하기로부터 선택된 치환형 또는 비치환형 아미노로부터 선택된다:
Figure 112007033587007-PCT00008
더욱 바람직하게는, R1은
Figure 112007033587007-PCT00009
Figure 112007033587007-PCT00010
Figure 112007033587007-PCT00011
로부터 선택된다.
더욱 바람직하게는, R1은 시아노 기이다.
더욱 바람직하게는, R1은 페닐 기이다.
더욱 바람직하게는, R1은 2-메톡시-페닐 기이다.
더욱 바람직하게는, R1은 3-시아노-인돌-1-일 기이다.
더욱 바람직하게는, R1은 1,2,3,4 테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일 기이다.
더욱 바람직하게는, R1은 N-4 치환된 피페라진-1-일 기이다.
더욱 바람직하게는, N-4 치환된 피페라진-1-일에서 N-4 치환체는 메틸이다.
더욱 바람직하게는, N-4 치환된 피페라진-1-일에서 N-4 치환체는 페닐이다.
더욱 바람직하게는, N-4 치환된 피페라진-1-일에서 N-4 치환체는 벤질이다.
더욱 바람직하게는, R1은 이미다졸-1-일이다.
더욱 바람직하게는, R1은 1,2,4 트리아졸-1-일이다.
더욱 바람직하게는, R1은 모르폴린-1-일이다.
더욱 바람직하게는, R1은 4-니트로-이미다졸-1-일이다.
더욱 바람직하게는, R1은 4-시아노-피페리딘-1-일이다.
더욱 바람직하게는, R1은 4-카르복스아미도-피롤리딘-1-일이다.
더욱 바람직하게는, R1은 3-싸이아졸-1-일이다.
더욱 바람직하게는, R1은 2-시아노-피롤리딘-1-일이다.
더욱 바람직하게는, R1은 1,1-디옥소-이소싸이아졸리딘-2-일이다.
더욱 바람직하게는, R1은 2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸-1H-이미다졸-1-일이다.
더욱 바람직하게는, R1은 2-부틸-4-클로로-5-시아노-1H-이미다졸-1-일이다.
더욱 바람직하게는, R1은 1H-벤조[d]이미다졸-1-일이다.
더욱 바람직하게는, R1은 2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일이다.
더욱 바람직하게는, R1은 2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일이다.
더욱 바람직하게는, R1은 2,5-디메틸-1H-아졸-1-일이다.
더욱 바람직하게는, R1은 2H-1,2,3,4-테트라졸-2-일이다.
더욱 바람직하게는, R1은 5-(4-플루오로페닐)-2H-1,2,3,4-테트라졸-2-일이다.
더욱 바람직하게는, R1은 4,5-디시아노-1H-이미다졸-1-일이다.
더욱 바람직하게는, R1은 2-시아노-1H-아졸-1-일이다.
더욱 바람직하게는, R1은 1H-피라졸-1-일이다.
더욱 바람직하게는, R1은 1,2,3 트리아졸-1-일이다.
더욱 바람직하게는, R1은 1,2,3 트리아졸-2-일이다.
더욱 바람직하게는, R1은 1H-인다졸-1-일이다.
더욱 바람직하게는, R1은 2H-인다졸-2-일이다.
더욱 바람직하게는, R1은 2,3 디하이드로-1H-인돌-1-일이다.
더욱 바람직하게는, R1은 2,3 디하이드로-1H-이소인돌-2-일이다.
더욱 바람직하게는, R1은 -NR3R4이다.
더욱 바람직하게는, R1은 -NR3COR4이다.
더욱 바람직하게는, R3는 수소이다.
더욱 바람직하게는, R4는 수소이다.
더욱 바람직하게는, R4는 아닐린이다.
더욱 바람직하게는, R4는 2,4-디플루오로-아닐린이다.
더욱 바람직하게는, R2는 수소이다.
더욱 바람직하게는, R2는 시아노(-CN) 기이다.
더욱 바람직하게는, 카르복실 고리에 있는 점선[----]은 결합을 나타낸다,
더욱 바람직하게는, 화학식(I)의 사이클릭 고리는 어떠한 이중 결합을 포함하지 않는다.
그것의 1 및 3 위치에서 치환체를 가지는 화학식(I)에서 사이클로펜탄 또는 사이클로펜텐은 시스 또는 트랜스 기하학적 구조(geometry)가 될 수 있다. 1 및 3 위치에서 탄소 원자가 키랄(chiral)이기 때문에, 최대 2쌍의 광학 이성질체가 있을 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 단일 기하학적 이성질체 또는 기하학적 이성질체들의 혼합물(예를 들어, 라세믹 혼합물)로서 제조될 수 있다. 그러한 단일 기하학적 이성질체 및 기하학적 이성질체의 혼합물은 본 발명의 영역 내에 있다. 본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 부가적인 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 포함할 수 있다. 이것은 부가적인 입체이성질체가 발생할 수 있고, 각 경우에서 본 발명은 광학 이성질체 및 기하학적 이성질체를 포함하는 모든 그러한 입체이성질체 및 라세믹 혼합물을 포함하는 그들의 혼합물까지 연장될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
하나의 바람직한 구체화에 따르면, 본 발명의 화합물은 하기 화학식(I-A)을 가진다:
<화학식 I-A>
Figure 112007033587007-PCT00012
여기서
Y는 CH2 또는 CHF이고,
R1은 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭 고리이다. 바람직하게는 R1은 치환형 또는 비치환형 질소 함유 헤테로사이클릭 고리 또는 치환형 또는 비치환형 질소 함유 헤테로아릴 이다. 더욱 바람직하게는, R1은 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 고리에 있는 질소 원자를 통해 화합물의 나머지(remainder)에 부착된다. 적당한 질소 함유 헤테로사이클릭 고리, 질소 함유 헤테로아릴 및 치환형 또는 비치환형 아릴 기의 비-제한적인 실시예는
Figure 112007033587007-PCT00013
Figure 112007033587007-PCT00014
를 포함한다.
바람직하게는, R1은
Figure 112007033587007-PCT00015
이다.
하나의 구체화에 따르면, Y는 CH2이다. 다른 하나의 구체화에 따르면, Y는 CHF이다.
더욱 바람직한 구체화에 따르면, 화합물은 하기 화학식(I-B)을 가진다:
<화학식 I-B>
Figure 112007033587007-PCT00016
여기서 Y 및 R1은 전술한 단락에서와 같이 정의된다.
다른 하나의 더욱 바람직한 구체화에 따르면, 화합물은 하기 화학식(I-C)을 가진다:
Figure 112007033587007-PCT00017
여기서 Y 및 R1은 전술한 단락에서와 같이 정의된다.
본 발명의 대표적인 화합물은 하기와 같이 열거된다. 본 발명은 이들에 한정되어서는 안된다.
(1SR,3RS)-3-2{(2S)-2-시아노피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸아미노사이클로펜탄-1-카르복스아미드
(2S)-1-{2-[(3SR,1RS)-3-시아노사이클로펜틸아미노]아세틸}-2-피롤리딘카르보니트릴
(2S)-1-{2-[(3SR,1RS)-3-시아노메틸사이클로펜틸아미노]아세틸}-2-피롤리딘카르보니트릴
(2S)-1-{2-[(3S,1R)-3-시아노메틸사이클로펜틸아미노]아세틸}-2-피롤리딘카르보니트릴
(2S)-1-{2-[(3S,1R)-3-시아노메틸사이클로펜틸아미노]아세틸}-2-피롤리딘카르보니트릴 하이드로클로라이드
(2S)-1-{2-[(3R,1S)-3-시아노메틸사이클로펜틸아미노]아세틸}-2-피롤리딘카르보니트릴
(2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-시아노메틸사이클로펜틸아미노]아세틸}-4-플로오로-2-피롤리딘카르보니트릴
(2S,4S)-1-{2-[(3R,1S)-3-시아노메틸사이클로펜틸아미노]아세틸}-4-플루오로-2-피롤리딘카르보니트릴
3-((1R,3R)-3-{2-[(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸아미노}사이클로펜틸)프로판니트릴
(2S)-1-((1SR,3RS)-3-{2-[(2S)-2-시아노피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸아미노}사이클로펜틸-메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드
(2S)-1-(2-{(3SR,1RS)-3-[2S)-2-시아노피롤리딘-1-일카보닐]사이클로펜틸아미노]-아세틸}피롤리딘-2-카르보니트릴
N1-벤질옥시-(1SR,3RS)-3-{2-[(2S)-2-시아노피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸아미노}-사이클로펜탄-1-카르복스아미드
N1-페닐-N3-((1S,3R)-3-{2-[(2S)-2-시아노피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸아미노}-사이클로펜틸메틸)우레아
N1-(2,4-디플루오로펜틸)-N3-((1S,3R)-3-{2-[(2S)-2-시아노피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸-아미노}사이클로펜틸메틸)우레아
(2S,4S)-1-{2-[(1R,3R)-3-벤질사이클로펜틸아미노]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-일 시아나이드
(2S,4S)-4-플루오로-1-{2-[(1R,3R)-3-(2-메톡시벤질사이클로펜틸아미노]아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-{2-[(3RS,1RS)-3-(3-싸이아졸리딘일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1,1-디옥소-2-이소싸이아졸리디닐메틸)사이클로아미노]아세틸}피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-{2-[(3S,1R)-3-모르폴리노메틸사이클로펜틸아미노]아세틸}피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-{2-[(3SR,1RS)-3-(4-메틸피페라진오메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-{2-[(3SR,1RS)-3-(4-시아노피페리딘일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-{2-[(3SR,1RS)-3-(4-벤질피페라진오메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-{2-[(1S,3R)-3-(4-페닐피페라진오메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(2,5-디메틸-1H-1-피롤일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(2,5-디메틸-1H-1-피롤일메틸)사이클로펜틸아미노]-아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴
1-((1S,3R)-3-{2-[(2S)-2-시아노피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸아미노}사이클로펜틸메틸)-1H-피롤-2-카르보니트릴
(2S,4S)-1-{2-[(3SR,1RS)-3-(2-시아노-1H-피롤-1-일메틸)사이클로펜틸아미노)-아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-{2-[(1S,3R)-3-(1H-피라졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1-이미다졸일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-{2-[(3SR,1RS)-3-(1H-4-니트로-1-이미다졸일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-{2-[(3SR,1RS)-3-(2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸-1H-1-이미다졸일메틸)-사이클로펜틸아미노]아세틸}피롤리딘-2-카르보니트릴
2-n-부틸-4-클로로-1-((1SR,3RS)-3-{2-[(2S)-2-시아노피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸-아미노}사이클로펜틸메틸)-1H-5-이미다졸카르보니트릴
1-((1SR,3RS)-3-{2-[(2S)-2-시아노피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸아미노}사이클로펜틸-메틸)-1H-4,5-이미다졸디카르보니트릴
1-((1S,3R)-3-{2-[(2S)-2-시아노피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸아미노}사이클로펜틸-메틸)-1H-4,5-이미다졸디카르보니트릴
(2S)-1-{2-[(1S,4R)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-2-사이클로펜틸아미노]아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-{2-[(3SR,1RS)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴 하이드로클로라이드
(2S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴 말레이트
(2S)-1-{2-[(3R,1S)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S,4S)-1-{2-[(3SR,1RS)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴 하이드로클로라이드
(2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴 메탄설폰에이트
(2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴 옥살레이트
(2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴 숙신에이트
(2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴 2-옥소글루타레이트
(2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴 벤조에이트
(2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴 살리실에이트
(2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴 벤젠설폰에이트
(2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴 나프탈렌-1,5-디설폰산
(2S,4S)-1-{2-[(1S,3R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S,4S)-4-플루오로-1-{2-[(1R,3R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}피롤리딘-2-카르보니트릴
(4S)-3-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-1,3-싸이아졸란-4-카르보니트릴
1-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-2-[(1S,3S)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]-1-에탄온
(2S)-1-{2-[(1S,3R)-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S,4S)-1-{2-[(1S,3R)-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S,4S)-1-{2-[(1S,3R)-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-{2-[(3S,1R)-3-[1H-1,2,3,4-테트라아졸-1-일메틸]사이클로펜틸아미노]아세틸}피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-{2-[(3S,1R)-3-[1H-1,2,3,4-테트라아졸-1-일메틸]사이클로펜틸아미노]아세틸}피롤리딘-2-카르보니트릴 말레이트
(2S)-1-{2-[(1S,3R)-3-(1H-1,2,3,4-테트라아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-(2-{(3S,1R)-3-[5-(4-플루오로페닐)-2H-1,2,3,4-테트라졸-2-일메틸]사이틀로펜틸아미노}아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(2,3-디하이드로-1H-1-일돌일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴
1-((1S,3R)-3-{2-[(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸아미노}사이클로펜틸메틸)-1H-3-일돌카르보니트릴
(2S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(2,3-디하이드로-1H-2-이소일돌일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S,4S)-4-플로오로-1-{2-[(3S,1R)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-2-이소퀴놀리닐메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-{2-[(1S,3R)-3-(2H-인다졸-2-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-{2-[(1S,3R)-3-(1H-인다졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}피롤리딘-2-카르보니트릴
1-((1SR,3RS)-3-{2-[(2S)-2-시아노피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸아미노}사이클로펜틸카르복스아미도)아드만틴
1-((1SR,3RS)-3-{2-[(2S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸아미노}사이클로펜틸-카르복스아미도)-2,5-디플루오로벤젠
1-((1SR,3RS)-3-{2-[(2S)-2-시아노피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸아미노}사이클로펜틸-카르복스아미도)-2,4,5-트리플루오로벤젠
1-((1SR,3RS)-3-{2-[(2S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸아미노}사이클로펜틸-카르복스아미도)-2-페닐벤젠
및 전술한 화합물의 약제학적으로 수용가능한 염들.
또 다른 하나의 구체화는 본 발명의 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 수용가능한 첨가제(예를 들어, 하나 이상의 운반체 또는 희석제)를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료상 유효량을 검체에 투여함으로써 검체에서 DPP-Ⅳ의 억제를 통해 조절되거나 또는 표준화된 상 태를 치료하는 방법을 포함한다.
하나의 구체화에 따르면, 본 발명은:
(a) 대사성 질환(metabolic disorder), 유형 Ⅱ 당뇨병, 당부하 부전(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 음식 섭취 장애, 비만, 고지혈증, 또는 기능성 소화불량(예를 들어, 과민성 대장증후군)을 치료하고,
(b)) 혈당을 낮추고,
(c) 고혈당을 예방 또는 치료하고,
(d) 당부하 부전(IGT)의 유형 Ⅱ 당뇨병으로의 진행을 지연시키고,
(e) 비-인슐린 요구 유형 Ⅱ 당뇨병의 인슐린 요구 유형 Ⅱ 당뇨병으로의 진행을 지연시키고,
(f) 베타 세포의 수 및/또는 크기를 증가시키고,
(g) 베타 세포의 아폽토시스(apoptosis)와 같은 베타 세포 파괴를 예방 또는 치료하고, 또는
(h) 식욕을 조절하거나 포만감을 유도하기 위한 방법을 제공한다.
본 방법은 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료상 유효량을 검체에 투여하는 단계를 포함한다.
다른 하나의 구체화는, 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료상 유효량을 검체에 투여함으로써 해당 검체에서 당뇨병(비-인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM)), 당 항상성 장애(impaired glucose homeostasis), 당부하 부전(IGT), 불임, 다낭성 난소 증후군(polycystic ovary syndrome), 성장 장애, 약 함(frailty), 관절염, 동종이식 거부반응, 자가면역 질환, AIDS, 알레르기성 장애(allergic disorders), 창자 질환, 염증성 장 질환(염증성 장 증후군 및 만성 염증성 장 질환 포함), 비만, 거식증(anorexia nervosa), 골다공증, 고혈당, 증후군 X, 당뇨 합병증(diabetic complications), 인슐린혈증, 죽상동맥경화증(또는 관련 질환), 면역조절 질환(immunomodulatory disease), 또는 대사성 증후군을 치료 및/또는 예방치료하는(prophylaxis) 방법이다.
또 다른 하나의 구체화는, 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료상 유효량을 검체에 투여함으로써 검체에서 비-인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM)의 발병을 예방 또는 지연시키기 위해서 인슐린 저항성 비-당부하 부전을 치료하는 방법이다.
또 다른 하나의 구체화는 하기 화학식(3)의 화합물을
<화학식 3>
Figure 112007033587007-PCT00018
(여기서 R1 및 X는 화학식(I)에 대하여 상술한 바와 같음) 하기 화학식(4)의 화합물과 결합시켜서,
<화학식 4>
Figure 112007033587007-PCT00019
(여기서, L2는 리빙 그룹이고 R2 및 Y는 화학식(I)에 대하여 상술한 바와 같 음) 화학식(I)의 화합물을 형성함으로써 하기 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법이다:
<화학식 I>
Figure 112007033587007-PCT00020
바람직하게는, 상기 결합 반응은 비활성 용매에서 염기의 존재하에서 수행된다. 상기 결합 반응은 약 -15℃ 내지 약 110℃ 범위의 온도에서 수행되는 것이 바람직하다. 상기 결합 반응은 약 1 시간 내지 약 7일간 수행되는 것이 바람직하다.
화학식(3)의 화합물은 하기 화학식의 화합물을 디프로텍팅(deprotecting) 함으로써 제조될 수 있다:
<화학식 2>
Figure 112007033587007-PCT00021
(여기서 PG는 프로텍팅 그룹이다). 상기 프로텍팅된 화합물은 하기 화학식(1)의 화합물과 화학식 R1-H의 화합물을 결합시킴으로써 제조될 수 있다:
<화학식 1>
Figure 112007033587007-PCT00022
(여기서 L1은 리빙 그룹이다). 바람직하게는, 이 결합 반응은 비활성 기체에 서 염기의 존재하에서 수행된다. 이 결합 반응은 약 -15℃ 내지 약 110℃ 범위의 온도에서 수행되는 것이 바람직하다. 상기 결합 반응은 약 2 시간 내지 약 7일간 수행되는 것이 바람직하다. 상기 결합 반응에 적절한 비활성 용매는 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. L1 및 L2에 적당한 리빙 그룹은 브롬, 염소, 요오드, O-톨루엔 설포닐 및 O-메틸 설포닐을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
정의
용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 바이페닐 등과 같은 4 내지 14 범위의 탄소 원자들을 갖는 방향족 라디칼을 가리킨다.
용어 "아릴알킬"은 알킬 기, 예를 들어, -CH2C6H5, -C2H5C6H5 등에 직접 결합된 절술한 바와 같은 아릴 기를 가리킨다.
용어 "헤테로사이클릭 고리"는 탄소 원자 및 질소, 인, 산소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 5의 헤테로원자들로 이루어진 안정한 3- 내지 15 원자 고리 라디칼을 가리킨다. 본 발명의 목적을 위해, 상기 헤테로사이클릭 고리 라디칼은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 시스템일 수 있고, 퓨즈된(fused), 브릿지된(bridged) 또는 스파이로(spiro) 고리 시스템일 수 있고, 상기 헤테로사이클릭 고리 라디칼에 있는 질소, 인, 탄소, 산소 또는 황 원자들은 여러 가지 산화 상태로 선택적으로 산화될 수 있다. 또한, 질소 원자는 선택적으로 4분화(quarternized)될 수 있고; 상기 고리 라디칼은 부분적으로 또는 완전하게 포화될 수 있다(즉, 헤테로방향족 또는 헤테로아릴). 그러한 헤테로사이클릭 고리 라디칼은 아제티딘일(azetidinyl), 아크리딘일(acridinyl), 벤조디옥솔일(benzodioxolyl), 벤조디옥산일(benzodioxanyl), 벤조퓨른일(benzofurnyl), 카바졸일(carbazolyl), 시노린일(cinnolinyl), 디옥소란일(dioxolanyl), 인돌리진일(indolizinyl), 나프티리딘일(naphthyridinyl), 퍼하이드로아제핀일(perhydroazepinyl), 페나진일(phenazinyl), 펜노싸이아진일(phenothiazinyl), 펜옥사진일(phenoxazinyl), 프탈라진일(phthalazinyl), 피리딜(pyridyl), 프테리딘일(pteridinyl), 퓨린일(purinyl), 퀴나졸린일(quinazolinyl), 퀴녹살린일(quinoxalinyl), 퀴놀린일(quinolinyl), 이소퀴놀린일(isoquinolinyl), 테트라조일(tetrazoyl), 이미다졸일(imidazolyl), 테트라하이드로이소퀴놀일(tetrahydroisouinolyl), 피페리딘일(piperidinyl), 피페라진일(piperazinyl), 2-옥소피페라진일(2-oxopiperazinyl), 2-옥소피페리딘일(2-oxopiperidinyl), 2-옥소피롤리딘일(2-oxopyrrolidinyl), 2-옥소아제핀일(2-oxoazepinyl), 아제핀일(azepinyl), 피롤일(pyrrolyl), 4-피페리돈일(piperidonyl), 피롤리딘일(pyrrolidinyl), 피라진일(pyrazinyl), 피리미딘일(pyrimidinyl), 피리다진일(pyridazinyl), 옥사졸일(oxazolyl), 옥사졸린일(oxazolinyl), 옥사솔리딘일(oxasolidinyl), 트리아졸일(triazolyl), 인단일(indanyl), 이속사졸일(isoxazolyl), 이속사졸리디닐(isoxasolidinyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 싸이아졸일(thiazolyl), 싸이아졸린일(thiazolinyl), 싸이아졸리딘일(thiazolidinyl), 이소싸이아졸일(isothiazolyl), 퀴누클리딘일(quinuclidinyl), 이소싸이아졸딘일(isothiazolidinyl), 인돌일(indolyl), 이소인돌일(isoindolyl), 인돌린일(indolinyl), 이소인돌린일(isoindolinyl), 옥타하이드로인돌일(octahydroindolyl), 옥타하이드로이소인돌일(octahydroisoindolyl), 퀴놀일(quinolyl), 이소퀴놀일(isoquinolyl), 데카하이드로이소퀴놀일(decahydroisoquinolyl), 벤즈이미다졸일(benzimidazolyl), 싸이아디아졸일(Thiadiazolyl), 벤조피란일(benzopyranyl), 벤조싸이아졸일(benzothiazolyl), 벤조옥사졸일(benzooxazolyl), 퓨릴(furyl), 테트라하이드로퓨르틸(tetrahydrofurtyl), 테트라하이드로피란일(tetrahydropyranyl), 씨엔일(thienyl), 벤조씨엔일(benzothienyl), 싸이아모르폴린일(thiamorpholinyl), 싸이아모르폴린일 설폭사이드(thiamorpholinyl sulfoxide), 싸이아모르폴린일 설폰(thiamorpholinyl sulfone), 디옥사포스포란일(dioxaphospholanyl), 옥사디아졸일(oxadiazolyl), 크로만일(chromanyl), 이소크로만일(isochromanyl) 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 헤테로사이클릭 고리 라디칼은 안정한 구조의 생성을 초래하는 어떠한 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주된 구조에 부착될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 방향족 헤테로사이클릭 고리 라디칼을 가리킨다. 상기 헤테로아릴 고리 라디칼은 안정한 구조의 생성을 초래하는 어떠한 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주된 구조에 부착될 수 있다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 전술된 바와 같이 알킬기에 직접 결합된 헤테로아릴 고리를 가리킨다. 상기 헤테로아릴알킬 라디칼은 안정한 구조의 생성을 초래하는 알킬 기로부터 어떠한 탄소 원자에서 주된 구조에 부착될 수 있다.
용어 "헤테로사이클일"은 전술된 바와 같이 헤테로사이클릭 고리를 가리킨다. 상기 헤테로사이클일 고리는 안정한 구조의 생성을 초래하는 어떠한 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주된 구조에 부착될 수 있다.
용어 "헤테로사이클일알킬"은 알킬기에 직접 결합된 헤테로사이클릭 고리를 가리킨다. 상기 헤테로사이클일알킬 라디칼은 안정한 구조의 생성을 초래하는 알킬기에 있는 어떠한 탄소 원자에서 주된 구조에 부착될 수 있다.
용어 "알킬"은 불포화를 함유하지 않고, 1 내지 8의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 측쇄형(branched) 탄화수소 사슬 라디칼 (단지 탄소 및 수소 원자의)을 가리키며, 이는 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸(n-부틸) 등의 단일 결합에 의한 분자의 나머지에 부착된다.
용어 "알케닐"은 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 지방족 탄화수소 기이며, 이는 예를 들어, 에테닐(ethenyl), 1-프로펜일, 2-프로펜일(알릴), 이소-프로펜일, 2-메틸-1-프로펜일, 1-부테닐, 2-부테닐 등의 2 내지 10 탄소 원자들을 갖는 직선형 또는 측쇄형 또는 측쇄형 사슬이 될 수 있다.
용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합, 및 2 내지 약 12 범위의 탄소 원자들을 갖는 직선형 또는 측쇄형 사슬 탄화수소의(hydrocarbyl) 라디칼(바람직하게는, 2 내지 약 10 범위의 탄소 원자들을 갖는 라디칼), 예를 들어 에티닐(ethynyl), 프로피닐(propynyl), 부트닐(butnyl) 등을 가리킨다.
용어 "알콕시"는 분자의 나머지에 대한 산소 결합을 통해 부착된 알킬기를 의미한다. 그러한 기들의 대표적인 실시예는 -OCH3, -OC2H5 등이다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 약 12 탄소 원자들의 비-방향족 모노 또는 멀티사이클릭 고리 시스템을 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알킬 기의 비-제한적인 실시예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 포함한다. 멀티사이클릭 사이클로알킬 기의 비-제한적인 실시예는 퍼하이드로나프틸, 아다만틸(adamantyl) 및 노르보닐(norbornyl) 기 다리(bridged) 사이클릭 기 또는 스파이로바이사이클릭(spirobicyclic) 기, 예를 들어 스파이로(4,4)논-2-일을 포함한다.
용어 "사이클로알킬알킬"은 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸에틸, 사이클로펜틸에틸 등의 안정한 구조의 생성을 초래하는 알킬 기로부터 어떠한 탄소에서 주된 구조에 부착될, 알킬기에 직접 부착된 3 내지 약 8 탄소 원자들을 갖는 사이클릭 고리-함유 라디칼을 가리킨다.
용어 "사이클로알케닐"은사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐 등의 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는, 3 내지 약 8의 탄소 원자들을 갖는 사이클릭 고리-함유 라디칼을 가리킨다.
특별히 다르지 않다면, 여기에서 사용된 용어 "치환형"은 하기의 치환체들 중 어느 하나 또는 어느 조합과의 치환을 가리킨다: 하이드록시, 할로겐, 카르복실, 시아노, 니트로, 옥소(=O), 싸이오(=S), 치환형 또는 비치환형 알킬, 치환형 또는 비치환형 알콕시, 치환형 또는 비치환형 알케닐, 치환형 또는 비치환형 알키닐, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐, 치환형 또는 비치환형 아미노, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클일알킬 고리, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭 고리, 치환형 또는 비치환형 구아니딘, COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy, -SO2NRxRy, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, - RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Ry, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx, 및 -ONO2, 여기서 Rx, Ry 및 Rz은 수소, 치환형 또는 비치환형 알킬, 치환형 또는 비치환형 알콕시, 치환형 또는 비치환형 알케닐, 치환형 또는 비치환형 알키닐, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐, 치환형 또는 비치환형 아미노, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 치환형 헤테로사이클일알킬 고리, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴알킬, 또는 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭 고리로부터 독립적으로 선택된다. 하나의 구체화에 따르면, 전술한 "치환형" 기들에서 치환기는 다른 치환형일 수는 없다. 예를 들어, "치환형 알킬"에서 치환기가 "치환형 아릴"일 때, "치환형 아릴"에서 치환기는 "치환형 알케닐"이 될 수 없다
용어 "프로텍팅 그룹" 또는 "PG"는 반응할 화합물에서 다른 작용기들을 허용하는 동시에 특정한 작용성(functionality)을 방해 또는 보고하는 치환기를 가리킨다. 예를 들어, "아미노-프로텍팅 그룹"은 화합물에서 아미노 작용성을 방해 또는 보호하는, 아미노기에 부착된 치환기이다. 적당한 아미노-프로텍팅 그룹들은 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐 (BOC), 벤질옥시카르보닐 (CBz) 및 9-플루오래닐메틸렌옥시카르보닐(Fmoc)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 마찬가지로, "하이드록시-프로텍팅 그룹"은 하이드록시 작용성을 방해 또는 보호하는 하이드록시기의 치환기를 가리킨다. 적당한 하이드록시-프로텍팅 그룹은 아세틸 및 실릴(silyl)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. "카르복시-프로텍팅 그룹"은 카르복시 작용성을 방해 또는 보호하는 카르복시기의 치환체를 가리킨다. 적당한 카르복시-프로텍팅 그룹은 -CH2CH2SO2Ph, 시아노에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸, 2-(p-니트로페닐설페닐)에틸, 2-(디페닐포스피노)-에틸, 니트로에틸 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 프로텍팅 그룹 및 이의 이용에 대해서는, T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991을 참조.
상태(state), 장애(disorder) 또는 건강이상(condition)의 "치료(treating)" 또는 "치료법(treatment)"는:
(1) 상태, 장애 또는 건강이상으로 괴롭거나 쉽게 걸릴 수 있으나, 상태, 장애 또는 건강이상의 임상적 또는 잠재성의 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않은 검체에서 진보되는 상태, 장애 또는 건강이상의 하나 또는 그 건강이상의 임상적 증상들의 출현을 예방 또는 지연시키는 것;
(2) 상태, 장애 또는 건강이상을 억제하는 것, 즉, 질병 또는 이의 적어도 하나의 임상적 또는 잠재성의 증상의 진보를 억제하거나 감소시키는 것; 또는
(3) 질병을 경감시키는 것, 즉, 상태, 장애 또는 건강이상 또는 적어도 하나의 그들의 임상적 또는 잠재성의 증상들의 퇴화를 야기시키는 것을 포함한다.
치료받은 검체에 대한 이점은 통계학적으로 의미가 있거나 검체 또는 의사에게 적어도 인지될 수 있다.
용어 "검체(subject)"는 포유동물(특히 인간) 및 가축(domestic animals)(예를 들어, 고양이 및 개를 포함하는 가족의 애완동물) 등의 다른 동물 및 비-가축(야생동물)을 포함한다.
"치료상 유효량"은 상태, 장애 또는 건강이상을 치료하기 위해 검체에 투여되었을 때 치료 효과를 내기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료상 유효량"은 화합물, 질병 및 이의 심각성 및 치료받을 검체의 나이, 체중, 신체적 조건 및 반응성에 의존하여 다양해질 것이다.
본 발명의 부분을 형성하는 약제학적으로 수용가능한 염은, 무기 염기들(Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, 및 Mn)로부터 유도된 염, 유기 염기들(N,N'-디아세틸에틸렌디아민, 글루카민, 트리에틸아민, 콜린, 하이드록사이드, 디사이클로헥실아민, 메트포민, 벤질아민, 트리알킬아민, 및 티아민 등)의 염, 천연 아미노산(글리신, 알라닌, 발린, 루신, 이소루신, 노르루신, 티로신, 시스틴, 시스테인, 메티오닌, 프롤린, 하이드록시 프롤린, 히스티딘, 오르니틴, 리신, 아르기닌, 및 세린 등)의 염, 비-천연 아미노산(D-이성질체 또는 치환형 아미노산 등)의 염, 구아니딘의 염, 치환형 구아니딘(여기서 치환기는 니트로, 아미노, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐로부터 선택됨)의 염, 암모늄 염, 치환형 암모늄 염, 및 알루미늄 염을 포함한다. 다른 약제학적으로 수용가능한 염들은 황산염(sulphates), 질산염(nitrates), 인산염(phosphates), 과염소산염(perchlorates), 붕산염(borates), 수소할라이드(hydrohalides), 아세트산염(acetates)(트리풀루오로아세테이트 등), 타르타르산염(tartrates), 말레인산염(maleates), 구연산염(citrates), 푸마르산염(fumarates), 숙신산염(succinates), 팔미르산염(palmoates), 메탄설폰산염(methanesulphonates), 벤조산염(benzoates), 살리실산염(salicylates), 벤젠설폰산염(benzenesulfonates), 아스코르브산염(ascorbates), 글리세로인산염(glycerophosphates), 및 케토글루타르산염(ketoglutarate) 등의 산 첨가 염(적절한)을 포함한다. 또 다른 약제학적으로 수용가능한 염들은, 알킬 할라이드 또는 알킬 황산염(MeI 또는 (Me)2SO4 등)을 가진 본 발명의 화합물의 4차 암모늄 염을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 따른 화합물의 바람직한 약제학적으로 수용가능한 염들은, 염산염(hydrochloride), 말레인산염, 메탄설폰산염, 옥살산염, 숙신산염, 2-옥소글루타르산염, 벤조산염, 살리실산염, 벤젠설폰산염, 및 나프탈렌-1,5-디설폰산을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
약제학적으로 사용가능한 용매화합물(solvates)은 수화물(hydrates) 및 다른 결정화 용매(알코올 등)을 포함한다. 본 발명의 화합물은 당업계에 알려진 방법을 사용하여 표준화된 저 분자량의 용매와 용매화합물을 형성할 수 있다.
약제학적 조성물
본 발명의 약제학적 조성물은 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 첨가제(약제학적으로 수용가능한 운반체 또는 희석제 등)을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 약제학적으로 수용가능한 첨가제(운반체 또는 희석제 등)와 연관되거나 운반체에 의해 희석되거나, 또는 캡슐(capsule), 향낭(sachet), 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 운반체 내에 밀봉될 수 있다.
적당한 운반체의 실시예는, 물, 염 용액, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시에톡시화된 파마자 유(polyhydroxyethocylated caster oil), 땅콩 오일, 올리브 오일, 아밀로즈(amylose), 마그네슘 스테아르산염(magnesium stearate), 탈크(talc), 젤라틴, 아가(agar), 펙틴, 아카시아, 셀룰로우즈(cellulose)의 스테아르 산 또는 낮은 알킬 에테르, 규소산(silicic acid), 지방산, 지방산 아민, 지방산 모노글리세라이드(monoglycerides) 및 디글리세라이드(diglycerides), 펜타에리쓰리톨(pentaerythritol) 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌, 하이드록시메틸셀룰로우즈 및 폴리비닐피롤리딘을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 운반체 또는 희석제는 글리세릴 모노스테아르산염 또는 글리세릴 디스테아르산염 등의 단독 또는 왁스와 혼합된 지속된 방출 물질(sustained release material)을 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 하나 이상의 약제학적으로 수용가능한 보조제(auxiliary agents), 습윤제(wetting agents), 유화제(emulsifying agents), 현탁제(suspending agents), 방부제(preserving agents), 삼투압에 영향을 미치는 염들, 완충제(buffers), 감미제(sweetening agents), 향신제(flavoring agents), 착색제(colorants), 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 당업계에서 알려진 방법을 적용하여 검체에 투여 후 활성 성분들의 빠르고, 지속적인, 또는 지연된 방출을 제공하기 위해 제형될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 통상적인 방법, 예를 들어 Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., 2003 (Lippincott Williams & Wilkins)에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 활성 화합물은 운반체와 혼합될 수 있고, 또는 운반체에 의해 희석될 수 있고, 또는 앰플(ampoule), 캡슐, 향낭, 종이, 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 운반체 내에 밀봉될 수 있다. 상기 운반체가 희석제로 제공될 때, 그것은 전색제(vehicle), 첨가제, 또는 활성 화합물용 매체로서 행동하는 고체, 반고체, 또는 액체 물질일 수 있다. 상기 활성 화합물은 미립 고체 용기, 예를 들어 향낭에 흡수될 수 있다.
약제학적 조성물은 통상적인 형태, 예를 들어, 캡슐, 정제, 에어로졸, 용액, 현탁액 또는 국부 적용을 위한 생성물일 수 있다.
투여 경로(route)는 적당하거나 바람직한 활성 영역에 대한 DPP-Ⅳ의 효서적 활성을 억제하는 본 발명의 활성 화합물을 효과적으로 운송하는 어떠한 경로일 수 있다. 적당한 투여 경로는 경구(oral), 코의(nasal), 폐의(pulmonary), 볼의(buccal), 피하이식(subdermal), 피내(intradermal), 경피성의(transdermal), 비경구의(parenteral), 직장의(rectal), 저장소(depot), 피하의(subcutaneous), 정맥의(intravenous), 외요도의(intraurethral), 근육내의(intramuscular), 비강(intranasal), 눈의(ophthalmic)(예를 들어, 점안액으로) 또는 국부적(예를 들어, 국부 연고로) 투여를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
고체 경구 제형은, 정제, 캡슐(부드럽거나 단단한 젤라틴), 당의정(dragees)(파우더 또는 펠렛 형태로 활성 성분을 포함), 알약(traches) 및 드롭스(lozenges)를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 탈크 및/또는 탄수화물 운반체 또는 결합제 등을 갖는 정제, 당의정, 또는 캡슐은 경구 적용에 특히 적당하다. 정제, 당의정, 또는 캡슐용 바람직한 운반체는 락토오즈, 옥수수전분, 및/또는 감자 전분을 포함한다. 시럽 또는 엘릭시르(elixir)는 감미된 전색제가 적용되는 경우에 사용될 수 있다.
통상적인 정제화 기술에 의해 제조될 수 있는 전형적인 정제는: (1) 코어: 활성 화합물(이의 유리 화합물 또는 염), 250 ㎎ 콜로이드 실리콘 디옥사이드 (Aerosil®), 1.5 ㎎ 마이크로결정성 셀룰로우즈(Avicel®), 70 ㎎ 변형된 셀룰로우즈 껌(Ac-Di-Sol®), 및 7.5 ㎎ 마그네슘 스테아르산염; (2) 코팅제: HPMC, 대략
9 ㎎ Mywacett 9-40 T, 및 대략 0.9 ㎎ 아실화된 모노글리세라이드(필름 코팅을 위해 가소제로 사용됨)을 포함할 수 있다.
액체 제형은, 수용성 또는 비-수용성 액체 현탁액 또는 용액 등의 시럽, 에멀젼, 부드러운 젤라틴 및 살균한 투여가능한 액체를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
비경구 적용에 있어서, 투여가능한 용액 도는 현탁액이 특히 적당하고, 바람직하게는 폴리하이드록실화된 캐스터 오일에 용해된 활성 화합물을 가진 수용성 용액이 적당하다.
치료 방법
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료상 유효량을 투여함으로써 검체에서 DPP-Ⅳ의 억제에 의하여 조절 또는 표준화하는, 건강이상을 치료하는 방법을 포함한다.
하나의 구체화에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료상 유효량을 투여함으로써 검체에서 대사성 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 하나의 구체화에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료상 유효량을 투여함으로써 검체에서 혈당을 낮추는 방법을 제공한다.
또 다른 하나의 구체화에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료상 유효량을 투여함으로써 검체에서 유형 Ⅱ 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 하나의 구체화에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료상 유효량을 투여함으로써 검체에서 당부전 부하(IGT)를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 하나의 구체화에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료상 유효량을 투여함으로써 검체에서 공복 혈당 장애(IFG)를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 하나의 구체화에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료상 유효량을 투여함으로써 검체에서 고혈당증을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 하나의 구체화에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료상 유효량을 투여함으로써 검체에서 당부하 부전(IGT)의 유형 Ⅱ 당뇨병으로의 진보를 지연시키는 방법을 제공한다.
또 다른 하나의 구체화에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료상 유효량을 투여함으로써 검체에서 비-인슐린 요구 유형 Ⅱ 당뇨병의 인슐린 요구 유형 Ⅱ 당뇨병으로의 진보를 지연시키는 방법을 제공한다.
또 다른 하나의 구체화에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료상 유효량을 투여함으로써 검체에서 베타 세포의 수 및/또는 크기를 증가시키는 방법을 제공한다.
또 다른 하나의 구체화에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료상 유효량을 투여함으로써 검체에서 베타 세포의 아폽토시스와 같은 베타 세포 퇴화를 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 하나의 구체화에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료상 유효량을 투여함으로써 검체에서 음식 섭취 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 하나의 구체화에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료상 유효량을 투여함으로써 검체에서 비만을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 하나의 구체화에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료상 유효량을 투여함으로써 검체에서 식욕을 조절하거나 포만감을 유도하는 방법을 제공한다.
또 다른 하나의 구체화에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료상 유효량을 투여함으로써 검체에서 이상지질혈증(dyslipidemia) 을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 하나의 구체화에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료상 유효량을 투여함으로써 검체에서 과민성 장 증후군(irritable bowel syndrome)과 같은 기능성 소화장애(functional dyspepsia)를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 하나의 구체화에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료상 유효량은 투여함으로써 검체에서 당뇨병, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 당부하 부전, 염증성 장 질환, 궤양대장염(ulcerative colitis), 크론씨병(Crohn's disease), 비만, 및 대사성 증후군으로부터 선택된 질병을 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 포유동물에게 투여될 수 있는데, 특히 전술한 바와 같은 여러가지 질병, 예를 들어 유형 Ⅱ 당뇨병, IGT, IFG, 비만, 식욕 조절 또는 치료, 예방, 제거, 완화 또는 개선 또는 혈당 강하제 등이 필요한 사람에게 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 넓은 투여량(dosage) 범위에 걸쳐 효과적이다. 예를 들어, 성인의 치료에 있어서, 1일당 약 0.05 내지 약 1000 ㎎, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 500 ㎎의 투여량이 사용된다. 가장 바람직한 투여량은 1일당 약 0.5 ㎎ 내지 약 250 ㎎이다. 환자를 위한 치료법(regimen)을 선택하는데 있어서, 더 높은 투여량으로 시작하고 상태를 조절하면서 투여량을 감소시키는 것이 종종 필요할 수 있다. 정확한 투여량은 투여 방식(mode), 바람직한 치료법, 투여되는 형태, 치료받을 검체 및 치료받을 검체의 체중에 의존할 것이다.
본 발명의 화합물은 단위 투여량 당 약제학적으로 수용가능한 운반체와 함께 약 0.05 내지 1000 ㎎의 활성 성분을 포함하는 단위 투여량 형태로 투여될 수 있다.
경구, 코, 폐 또는 피부를 통한 투여에 적당한 투여량 형태는 약제학적으로 수용가능한 운반체 또는 희석제와 혼합된, 약 0.05 내지 약 1000 ㎎, 바람직하게는 약 0.5 ㎎ 내지 약 250 ㎎의 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 투여 시 활성 약리학적(pharmacological) 성분들이 되기 전에 대사 과정에 의해 화학적 전환을 겪는, 본 발명에 따른 화합물의 프로드러그를 포함한다. 일반적으로, 그러한 프로드러그는 생체 내(in vivo)에서 본 발명의 화합물로 쉽게 전환가능한, 본 발명에 따른 화합물의 작용 유도체들일 수 있다. 적당한 프로드러그 유도체들의 선택 및 제조를 위한 통상적인 방법은, 예를 들어 Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985 에 기재되어 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 활성 대사산물들(metabolites)을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 제조 방법
본 발명의 화합물은 하기에 나타낸 일반적인 반응식(general scheme)에 따라 합성될 수 있다:
일반적인 반응식
단계 1
Figure 112007033587007-PCT00023
단계 2
Figure 112007033587007-PCT00024
여기서 L 및 L2는 리빙 그룹(브롬, 염소, 요오드, O-톨루엔, 설포닐 및 O-메틸 설포닐 등)이고, PG는 프로텍팅 그룹(-BOC 또는 -Cbz 등)이다.
화학식(I)의 화합물은 당업계에 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 하나의 그러한 접근은 상기 일반적인 합성 반응식에서 나타내었다. 화학식(1)의 중간체는 화학식(2)의 모노-프로텍팅된 두 기능의(bifunctional) 중간체와 결합될 수 있다. 그 다음 상기 결합된 생성물은 디프로텍팅되어 화학식(3)의 중간체를 산출할 수 있다. 화학식(I)의 화합물은 화학식(3) 및 (4)의 중간체를 결합시킴으로써 얻어질 수 있다.
바람직하게는, 각각의 결합 반응은 염기의 존재하에서 수행된다. 적당한 염기들은, 삼차 아민(예를 들어, 트리에틸아민), 탄산염(예를 들어, K2CO3), 수산화물, 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 결합 반응은 테트라하이드란, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 및 이들의 혼합물과 같은 비활성 용매에서 전형적으로 수행된다.
단편들 (1)-(4)의 결합 순서는 변경될 수 있고, 화학식(I)의 화합물은 당업계에서 알려진 방법에 의해 얻어질 수 있다.
사이클로펜탄 또는 사이클로펜텐 고리를 위한 특정한 입체화학을 갖는 화학식(I)의 화합물은 화학식(2)의 광학 활성(optically active) 1-아미노사이클로펜탄 또는 1-아미노사이클로펜텐으로부터 제조될 수 있다. 화학식(2)의 광학 활성 화합물은 분해(resolution), 비대칭 합성, 또는 당업계에 알려진 다른 방법에 의해 얻어질 수 있다.
본 발명의 화합물은 당업계에 알려진 방법에 의해 분리 및/또는 정제될 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 진공하에서 용매의 증류 및 적당한 용매, 또는 적절한 지지 물질에서의 컬럼 크로마토그래피와 같은 정제 방법으로부터 얻어진 잔여물을 재결정함으로써 분리 및/또는 정제될 수 있다.
염들은 적당한 용매, 예를 들어 염소화 탄화수소(예를 들어, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소 등) 또는 저분자량 지방성 알코올(예를 들어, 에탄올 또는 이소프로판올)에 유리 화합물을 용해시킴으로써 얻어질 수 있는데, 이는 바람직한 산 또는 염기를 함유하거나, 그 다음에 바람직한 산이나 염기에 투입된다. 상기 염들은 그 다음 여과-제-침전, 첨가 염을 위한 비-용매로의 침전 또는 용매의 증발에 의해 얻어질 수 있다. 얻어진 염들은 다른 염들로 전환될 수 있는 유리 화합물로의 염기화(basification) 또는 산성화(acidification)에 의해 유리 염기로 전환될 수 있다.
상기 화합물은 펜탄, 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 물 또는 이들의 혼합물 등의 용매를 사용한 결정화, 또는 알루미나 또는 실라카겔을 사용하고 헥산, 페트롤륨 에테르(pet.ether), 클로로포름, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메탄올 또는 이들의 혼합물 등의 용매로 컬럼을 용리하는 컬럼 크로마토그래피 등의 당업계에서 알려진 방법에 의해 순수한 또는 실질적으로 순수한 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 부분을 형성하는 화학식(I)의 화합물의 다형체는 여러 가지 조건(예를 들어, 결정화 온도 및/또는 냉각 속도를 변화시킴)하에서 여러 가지 용매를 가지고 상기 화합물을 재결정에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 다형체들은 상기 화합물을 가열 또는 냉각 후, 점차적인 또는 빠른 냉각에 의해 얻어질 수 있다. 다형체의 존재는 고체 프로브(probe) NMR 분광, IR 분광, 시차주사열량계(differential scanning calometry), 및 분말 X-선 회절(powder X-ray diffraction)에 의해 측정될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에서 보다 구체적으로 기재될 것이며, 이는 단지 일예로 제공되는 것으로서, 본 발명의 영역이 이에 한정되는 것은 아니다.
중간체
중간체 1
시스 -(±)-4- N - BOC - 아미노사이클로펜트 -2-엔-1- 카르복실산
Figure 112007033587007-PCT00025
단계 1: (±)-2-N-BOC-아자바이사이클로[2,2,1]헵트-5-엔-3-온: THF (100 ㎖)에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (144 g, 660.5 mmol)가 있는 용액을 실온에서 THF (500 ㎖)에 (±)-2-아자바이사이클로[2,2,1]헵트-5-엔-3-온 (60 g, 549.8 mmol), 트리에틸아민 (83.5 g, 824.6 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (6.7 g, 54.8 mmol)가 있는 교반된 용액에 부가하였다 (20분). 상기 반응 혼합물을 실온에서 4시 간동안 교반하였다. 용매는 감압하에서 증발시키고, 나머지는 EtOAc (800 ㎖)로 희석시키고 물 (3 x 500 ㎖) 및 소금물 (400 ㎖)로 씻어주었다. 상기 EtOAc 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에서 증발시켜 흰색 고체의 화합물 115 g을 얻었다; IR (KBr) 2979, 1755, 1705, 1455, 1331, 1305, 1149, 1117 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.50 (s, 9H), 2.13-2.16 (m, 1H), 2.33-2.37 (m, 1H), 3.38-3.40 (m, 1H), 4.94-4.96 (m, 1H), 6.64-6.66 (m, 1H), 6.88-6.90 (m, 1H).
단계 2: 시스-(±)-4-N-BOC-아미노사이클로펜트-2-엔-1-카르복실산: THF (100 ㎖)에 단계 1 중간체 (30.0 g, 143.3 mmol)이 있는 교반된 용액에 1N 수산화나트륨 (300 ㎖)을 부가하고 상기 혼합물을 40℃에서 20시간동안 교반하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고 1N 염산으로 pH 3.5로 산성화시켰다. 상기 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 200 ㎖)으로 추출하고, 혼합된 추출물을 물 (2 x 300 ㎖) 및 소금물 (300 ㎖)로 씻어주고, 건조시켰다 (Na2SO4). 상기 용매를 감압하에서 증발시켜 흰색 고체의 생성물 31.5 g을 얻었다; IR (KBr) 3408, 3222, 2982, 1724, 1681, 1504, 1392 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.45 (s, 9H), 1.87-2.03 (m, 1H), 2.37-2.60 (m, 1H), 3.49 (brs, 1H), 4.60 (brs, 1H), 4.49 (brs, 1H), 5.90 (brs, 2H), 9.01 (brs, 1H).
중간체 2
시스 -(±)-3- N - BOC - 아미노사이클로펜탄 -1- 카르복실산
Figure 112007033587007-PCT00026
방법 A:
메탄올 (100 ㎖)에 중간체 1 (15 g, 66.0 mmol)이 있는 용액에 5 % Pd/C (1.0 g)을 부가하고 상기 혼합물을 실온에서 2시간동안 수소압 (40 psi) 하에서 유지하였다. 그 다음 촉매를 여과하고 여과물을 감압하에서 농축시켜 흰색 고체의 생성물 14.9 g을 얻었다; IR (KBr) 3304, 3249, 3098, 2978, 1705, 1646, 1403, 1164 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.42 (s, 9 H), 1.53-2.20 (m, 5H), 2.11-2.35 (m, 1H), 2.73-3.01 (m, 1H), 4.05 (brs, 1H), 4.86 (brs, 1H).
방법 B:
단계 1: 시스-(±)-2-N-BOC-아자바이사이클로[2,2,1]헵탄-3-온: EtOAc (180 ㎖)에 중간체 1, 단계 1에서 얻어진 cis-(±)-2-N-BOC-아자바이사이클로[2,2,1]헵트-5-엔-3-온 (18.0 g, 86.02 mmol)이 있는 용액에, 5 % Pd/C (1.5 g)을 넣고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간동안 수소압 (40 psi) 하에서 유지하였다. 그 다음 촉매를 여과하고 여과물을 감압하에서 농축시켜 흰색 고체의 화합물 18.1 g (99.6 %)을 얻었다; IR (KBr) 2982, 1754, 1708, 1349, 1316, 1217, 1155, 1096, 921 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.42 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.73-1.96 (m, 5H), 2.86 (brs, 1H), 4.53 (brs, 1H).
단계 2: 시스-(±)-3-N-BOC-아미노사이클로펜탄-1-카르복실산: THF (45 ㎖)에 단계 1 중간체 (9.0 g, 42.60 mmol)가 있는 교반된 용액에, 1N 수산화나트륨 (90 ㎖)을 넣고 상기 혼합물을 24시간동안 50℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 1 N 염산으로 pH 3.5로 산성화시켰다. 상기 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 100 ㎖)으로 추출하고 상기 혼합된 추출물을 물 (2 x 100 ㎖) 및 소금물 (100 ㎖)로 씻어주고 건조시켰다 (Na2SO4). 상기 용매를 감압하에서 증발시켜 흰색 고체의 생성물 9.5 g (97 %)을 얻었다. 단리된(isolated) 생성물은 방법 A로부터 얻어진 것과 모든 면에서 동일했다.
중간체 3
시스 -((±)-3- N - BOC - 아미노사이클로펜틸메탄올
Figure 112007033587007-PCT00027
방법 A: 10% 수용성 THF (100 ㎖)에 중간체 2의 방법 B, 단계 1로부터 얻은 (±)-2-N-BOC-아자바이사이클로[2,2,1]-헵탄-3-온 (8.0 g, 37.86 mmol)이 있는 교반된 용액에, 0℃에서 소듐 보로하이드라이드 (1.43 g, 37.8 mmol)을 넣었다. 두 번째 롯(lot)의 소듐 보로하이드라이드 (1.43 g, 37.8 mmol)를 동일한 온도에서 0.5 시간 후에 넣고, 상기 혼합물을 0-10℃에서 4시간 동안 교반하였다. 과량의 반응물은 1N HCl으로 억제시키고(quenched), 상기 반응 혼합물을 pH 5.0로 산성화시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 200 ㎖)로 추출하고, 혼합된 유기 추출 물을 물 (3 x 200 ㎖) 소금물 (200 ㎖)로 씻어주고 건조시켰다 (Na2SO4). 상기 용매를 감압하에서 증발시켜 흰색 고체의 화합물 6.9 g (85%)을 얻었다; IR (KBr) 3361, 2969, 1683, 1524, 1366, 1271, 1172, 1017 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.11-1.16 (m, 1H), 1.40-1.53 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.71-1.79 (m, 1H), 1.87-1.95 (m, 1H), 2.15-2.01 (m, 2H), 3.57 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.94 (brs, 1H), 4.73 (brs, 1H).
방법 B: 드라이 THF (100 ㎖)에 중간체 2 (10 g, 43.66 mmol) 및 트리에틸아민 (4.42 g, 43.76 mmol)이 있는 교반된 용액에, 질소 분위기하에서 0℃에서 5분에 걸쳐 에틸 클로로포메이트 (4.73 g, 43.58 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 동일한 온도에서 또 다른 30분동안 교반하였다. 그 다음 그것을 여과하여 침전된 트리에틸아민 하이드로클로라이드(triethylamine hydrochloride)를 제거하였다. 혼합된 무수물을 함유하는 상기 여과물을, 10℃에서 유지된 20% 수용성 THF (100 ㎖)에 NaBH4 (4.95 g, 130.84 mmol)이 있는 교반된 현탁액(suspension)에 천천히 부가했다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 또다른 30분간 교반시키고, 1N HCl을 가지고 pH 4로 산성화시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc (3 x 200 ㎖)로 추출하고 유기층을 2 N NaOH 용액 (2 x 250 ㎖), 물 (2 x 250 ㎖) 및 소금물 (300 ㎖)로 씻어주었다. 상기 용매를 감압하에서 증발시켜 흰색 고체의 알콜 7.01 (75 %)을 얻었다. 생성물의 IR and 1H NMR 스펙트라는 방법 A로부터 얻어진 화합물과 모든 면에서 동일했다.
중간체 4
시스 -(±)-3- N - BOC - 아미노사이클로펜틸메틸 메탄설폰에이트
Figure 112007033587007-PCT00028
드라이 디클로로메탄 (150 ㎖)에 중간체 3 (26 g, 0.12 mol) 및 트리에틸아민 (15 g, 0.148 mol)이 교반 및 냉각된(10℃) 용액에, 질소 분위기 하에서 메탄설포닐 클로라이드 (15.23 g, 0.13 mol)를 부가하였다. 상기 혼합물을 15분간 동일한 온도에서 교반한 후, 물 (150 ㎖)로 희석시켰다. 유기 및 수용성 층을 분리시켰다. 상기 수용성 층을 디클로로메탄 (100 ㎖)으로 추출하고, 상기 혼합된 유기 추출물은 물, 소금물로 씻어주고, 건조시켰다 (Na2SO4). 상기 용매를 감압하에서 농축시켜 흰색 고체의 생성물 35.4 g을 얻었다; IR (KBr) 3361, 2969, 2870, 1678, 1529, 1349, 1286, 1252, 1167, 1052, 973 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.11-1.20 (m, 1H), 1.41-1.56 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.75-1.88 (m, 1H), 1.94-1.98 (m, 1H), 2.01-2.94 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 3.95 (brs, 1H), 4.15 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.53 (brs, 1H).
중간체 5
(4 S ,1 R )-4- N - BOC - 아미노사이클로펜트 -2-엔-1-메탄올
Figure 112007033587007-PCT00029
방법 A
단계 1: (4S,1R)-(+)-4-N-BOC-아미노사이클로펜트-2-엔-1-카르복실산: 이 중간체는 이소프로판올 및 에탄올의 혼합물에서 (S)-(-)-페닐 에틸아민을 사용하여 중간체 1의 광학 분할(optical resolution)에 의해 제조되었다; [α]D + 48.0°(c = 1.0, MeOH).
단계 2: 드라이 THF (50 ㎖)에 중간체 1 (5.0 g, 22.0 mmol) 및 트리에틸아민 (3.34 g, 33.0 mmol)이 있는 잘 교반된 용액에, 질소 분위기 하에서 5분에 걸쳐 0℃에서 에틸 클로로포메이트 (2.86 g, 26.4 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 동일한 온도에서 다른 30분간 교반하였다. 그 다음 그것을 여과하여 침전된 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 제거하였다. 10℃에서 유지된 20% 수용성 THF (20 ㎖)에 NaBH4 (2.50 g, 66.0 mmol)가 있는 교반된 현탁액에, 혼합된 무수물을 함유하는 여과물을 천천히 부가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 다른 30분간 교반한 후, 1N HCl를 가지고 pH 4로 산성화시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하여 상기 유기층을 2 N NaOH, 소금물로 씻어주고 건조시켰다 (Na2SO4). 상기 용매를 감압하에서 증발시켜 흰색 고체의 알코올 4.0 g을 얻었다; IR (KBr) 3316, 1958, 1681, 1538, 1370, 1250, 1166, 1039, 997 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.34- 1.42 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 2.44-2.51 (m, 1H), 2.83 (brs, 1H), 3.51-3.68 (m, 2H), 4.72 (brs, 1H), 4.88 (brs, 1H), 5.72-5.82 (m, 2H).
방법 B
단계 1: (1S,4R)-(+)-2-N-BOC-아자바이사이클로[2,2,1]헵트-5-엔-3-온: 이 중간체는 중간체 1, 단계 1에서 기술된 바와 같이, THF (50 ㎖)에 있는 트리에틸아민 (13.92 g, 137.5 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (1.1 g, 9.17 mmol)을 사용하여 (1S,4R)-(+)-2-아자바이사이클로[2,2,1]헵트-5-엔-3-온 (10.0 g, 91.74 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (26 g, 119.26 mmol)로부터 합성되어 흰색의 고체 화합물 19.3 g을 얻었다; 생성물의 IR 및 1H NMR 스펙트라는 중간체 1, 단계 1로부터 라세믹(racemic) 생성물의 것과 동일하였다.
단계 2: 소듐 보로하이드라이드 (2.71 g, 71.69 mmol)를, 0℃에서 10% 수용성 THF (50 ㎖)에 단계 1 중간체 (15.0 g, 71.69 mmol)가 교반된 용액에 부가하였다. 동일한 온도에서 0.5 시간 후에 두 번째 롯의 소듐 보로하이드라이드 (2.71 g, 71.69 mmol)를 넣고 상기 혼합물을 0-10℃에서 4시간동안 교반하였다. 과량의 반응물은 1N HCl로 억제시키고, 이 반응 혼합물을 pH 5.0으로 산성화시켰다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테리트로 추출하고 상기 혼합된 유기 추출물을 물, 소금물로 씻어주고, 건조시켰다 (Na2SO4). 상기 용매를 감압하에서 증발시켜 흰색 고체의 생성물 13.30 g (87 %)을 얻었다. 생성물의 IR 및 1H NMR 스펙트라는 방법 A로부터 얻어진 화합물과 모든 면에서 동일했다.
중간체 6
(4 S ,1 R )-4- N - BOC - 아미노사이클로펜트 -2-엔-1- 메틸 메탄설폰에이트
Figure 112007033587007-PCT00030
드라이 디클로로메탄 (50 ㎖)에 중간체 5 (10.0 g, 46.89 mmol) 및 트리에틸아민 (7.12 g, 70.33 mmol)이 있는 교반 및 냉각된(10℃) 용액에, 질소 분위기 하에서 메탄설포닐 클로라이드 (6.45 g, 56.27 mmol)를 부가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 15분간 교반시킨 후, 물로 희석시켰다. 유기 및 수용성 층을 분리하였다. 상기 수용성 층을 디클로로메탄으로 추출하고, 상기 혼합된 유기 추출물을 물, 소금물로 씻어주고, 건조시켰다 (Na2SO4). 상기 용매를 감압하에서 제거하여 흰색 고체의 화합물 12.9 g을 얻었다; IR (KBr) 3352, 2984, 1678, 1515, 1343, 1239, 1168, 1060, 979 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.31-1.42 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 2.54-2.61 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 4.13 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 2H), 4.61 (brs, 1H), 4.72 (brs, 1H), 5.75-5.82 (m, 2H).
중간체 7
(1 S ,3 R )-(+)-3- N - BOC - 아미노사이클로펜탄 -1- 카르복실산
Figure 112007033587007-PCT00031
방법 A:
단계 1: (1R,4S)-(+)-2-N-BOC-아자바이사이클로[2,2,1]헵탄-3-온: 중간체 5, 방법 B로부터의 단계 1 중간체 (9.0 g, 43.26 mmol)를 중간체 2, 방법 B 에 기술된 바와 같이 5 % Pd/C (1.0 g)을 사용하여 수소화시켜, 흰색 고체의 생성물 9.0 g을 얻었다; IR 및 1H NMR 스펙트라는 라세믹 생성물의 것과 동일했다.
단계 2: (1S,3R)-(+)-3-N-BOC-아미노사이클로펜탄-1-카르복실산: 중간체 2, 방법 B, 단계 2에 기술된 바와 같이, 단계 1 중간체 (8.5 g, 40.26 mmol)의 가수 분해(hydrolytic cleavage)는 흰색 고체의 바람직한 생성물을 주었다. IR 및 1H NMR 스펙트라는 라세킥 중간체의 것과 동일했다; [α]D + 12.2°(c = 1.0, MeOH).
방법 B:
단계 1: (4S,1R)-(+)-4-N-BOC-아미노사이클로펜트-2-엔-1-카르복실산: 이 중간체는 이소프로판올 및 에틴올의 혼합물에서 (S)-(-)-페닐 에틸아민을 사용하여 중간체 1의 광학 분할에 의해 제조되었다; [α]D + 48.0°(c = 1.0, MeOH).
단계 2: (1S,3R)-(+)-3-N-BOC-아미노사이클로펜탄-1-카르복실산: 에틸 아세테이트 (150 ㎖)에 중간체 5, 방법 A로부터의 단계 1 중간체 (8.0 g, 35.2 mmol)가 있는 용액에, 5 % Pd/C (1.0 g)을 넣고, 상기 혼합물을 실온에서 3시간동안 수소압 (40 psi)하에서 유지하여, 방법 A로부터 얻은 생성물과 모든 면에서 동일한 흰색 고체 생성물 8.0 g을 얻었다.
중간체 8
(1 S ,3 R )-(+)-3- N - BOC - 아미노사이클로펜틸메탄올
Figure 112007033587007-PCT00032
방법 A: 이 중간체는 중간체 3, 방법 A에 기재된 바와 같이 10% 수용성 THF (100 ㎖)에 있는 소듐 보로하이드라이드 (2.86 g, 75.6 mmol)를 가지고 (1R,4S)-(+)-2-N-BOC-아자바이사이클로[2,2,1]헵탄-3-온 (8.0 g, 37.86 mmol)(단계 1 중간체, 방법 A, 중간체 7)의 환원성 분해(reductive cleavage)에 의해 제조되어, 흰색 고체의 생성물 95 g (85 %)을 얻었다; [α]D + 8.7° (c = 1.0, MeOH).
방법 B: 드라이 THF에서 에틸 클로로포메이트 (4.69 g, 43.21 mmol) 및 트리에틸아민 (4.36 g, 43.08 mmol)을 사용하여 제조된, (1S,3R)-(+)-3-N-BOC-아미노사이클로펜탄-1-카르복실산 (9.0 g, 39.3 mmol)의 혼합된 무수물을, 중간체 3, 방법 B에 기재된 바와 같이 20 % 수용성 THF에 있는 NaBH4 (4.45 g, 117.6 mmol)로 처리하여 방법 A로부터 얻어진 생성물과 모든 면에서 동일한 흰색 고체의 알코올 7.0 (83.3 %)을 얻었다.
중간체 9
(1 S ,3 R )-(+)-3- N - BOC - 아미노사이클로펜틸메틸 메탄설폰에이트
Figure 112007033587007-PCT00033
중간체 4에 기재된 바와 같이, 드라이 디클로로메탄 (150 ㎖)에 있는 트리에틸아민 (3.97 g, 39.2 mmol)의 존재하에서, 중간체 8 (6.5 g, 30.2 mmol)의 메탄설포닐 클로라이드 (3.8 g, 33.18 mmol)와의 반응은 흰색 고체 생성물 8.5 g (96.5 %)을 주었다; 생성물의 IR 및 1H NMR 스펙트라는 중간체 4로부터 얻어진 생성물과 모든 면에서 동일했다; [α]D + 15.9°(c = 1.0, MeOH).
중간체 10
(1 S ,3 R )-3- N - BOC - 아미노사이클로펜틸메틸아민
Figure 112007033587007-PCT00034
단계 1: (1S,3R)-3-N-BOC-아미노사이클로펜틸 아자이드: 소듐 아자이드 (3.1 g, 47.6 mmol)를 DMF (100 ㎖)에 중간체 9 (7.0 g, 23.8 mmol)가 있는 교반된 용액에 넣고, 상기 혼합물을 질소 분위기 하에서 60℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (500 ㎖) 및 물 (500 ㎖)로 희석시켰다. 상기 층들을 분리하여 유기 층을 물, 소금물로 씻어주고 건조시켰다 (Na2SO4). 상기 용매를 감압하에 증발시켜 오일로서 아자이드 5.7 g을 얻었다; IR (neat) 3338, 2965, 2870, 2096, 1696, 1515, 1453, 1365, 1251, 1171 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.06-1.13 (m, 1H), 1.37-1.52 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.75-1.86 (m, 1H), 1.94-2.05 (m, 1H), 2.14-2.29 (m, 2H), 3.28 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.94 (brs, 1H), 4.55 (brs, 1H).
단계 2: (1S,3R)-3-N-BOC-아미노사이클로펜틸아민: 메탄올 (150 ㎖)에 단계 1 중간체 (6.0 g, 25.0 mmol)가 있는 용액에, 5 % Pd/C (300 ㎎)을 넣고, 상기 혼합물을 수소압 50 psi 하에서 유지시켜, 반고체로서 아민 5.35을 얻었고, 이는 결합 반응을 위해 상기와 같이 사용되었다.
중간체 11
N 1 - 메톡시 - N 1 - 메틸 -(1 S ,3 R )-3- N - BOC - 아미노사이클로펜탄 -1-카르복스아미드
Figure 112007033587007-PCT00035
단계 1: 드라이 THF (15 ㎖)에 중간체 7 (5.0 g, 21.83 mmol) 및 트리에틸아민 (5.51 g, 54.59 mmol)이 있는 교반 및 냉각된(-10℃) 용액에, 질소 분위기 하에서 5분에 걸쳐 에틸 클로로포메이트 (3.08 g, 26.2 mmol)를 넣었다. 상기 반응 혼합물을 동일한 온도에서 다른 30분간 교반시키고, 20 ㎖ THF 및 3 ㎖ 물의 혼합물에 N,O-디메틸하이드록실아민 염화물 (2.56 g, 26.64 mmol)이 있는 용액을 5분에 걸쳐 부가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하여 12시간동안 교반시켰다. 상기 용매를 감압하에서 증발시키고, 여분의 수용성 용액은 1N NaOH를 가지고 pH 10까지 염기화시켜 에틸 아세테이트 (3 x 150)㎖로 추출하였다. 상기 혼합된 유기 ㅊ추출물을 1N HCl, 소금물로 씻어주고 건조시켰다 (Na2SO4). 상기 용매를 감압하에서 증발시켜 흰색 고체의 생성물 4.2 g을 얻었다. IR (KBr) 3379, 2969, 1682, 1665, 1520, 1170, 618 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.43 (s, 9H), 1.71-1.79 (m, 2H), 1.81-1.98 (m, 3H), 2.05-2.11 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.27 (brs, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.10 (brs, 1H), 5.51 (brs, 1H).
중간체 12
(3 S ,1 R )-(-)-3- N - BOC - 아미노사이클로펜탄 -1- 카르복실산
Figure 112007033587007-PCT00036
방법 A:
단계 1: (1R,4S)-(-)-2-N-BOC-아자바이사이클로[2,2,1]헵트-5-엔-3-one: 이 중간체는 중간체 1, 단계 1에서 기재된 바와 같이 THF (50 ㎖)에 있는 트리에틸아민 (13.90 g, 137.3 mmol) 및 DMAP (1.1 g, 9.00 mmol)의 존재하에서, (1R,4S)-(-)-2-아자바이사이클로[2,2,1]헵트-5-엔-3-온 (10 g, 91.74 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (23.9 g, 109.6 mmol)로부터 제조되어, 흰색 고체의 생성물 19.1 g을 얻었다; IR 및 1H NMR 스펙트라는 라세믹 중간체의 것과 동일했다.
단계 2: (4S,1R)-(-)-2-N-BOC-아자바이사이클로[2,2,1]헵탄-3-온: 중간체 2, 단계 1 (방법 B)에 기재된 바와 같이, 단계 1 중간체 (9.0 g, 43.01 mmol)를 Pd/C (1.0 g)을 사용하여 수소화하여 흰색 고체의 생성물 9.0 g을 얻었다; 생성물의 IR 및 1H NMR 스펙트라는 라세믹 중간체의 것과 동일했다.
단계 3: (3S,1R)-(-)-3-N-BOC-아미노사이클로펜탄-1-카르복실산: 중간체 2, 단계 2 (방법 B)에 기재된 바와 같이, 단계 중간체 (8.0 g, 37.8 mmol)의 수소 분해하여 흰색 고체의 바람직한 생성물 6.5 g을 얻었다; IR 및 1H NMR 스펙트라는 라세믹 중간체의 것과 동일했다. [α]D - 48.3°(c = 1.0, MeOH).
방법 B:
단계 1: (1S,4R)-(-)-4-N-BOC-아미노사이클로펜트-2-엔-1-카르복실릭 산: 이 중간체는 이소프로판올 및 에탄올의 혼합물에서 (R)-(+)-1-페닐에틸아민을 사용하여 중간체 1의 광학 분할에 의해 제조되었다; [α]D - 48.0°(c = 1.0, MeOH).
단계 2: (3S,1R)-(-)-3-N-BOC-아미노사이클로펜탄-1-카르복실산: 중간체 2, 방법 A에 기재된 바와 같이, 에틸 아세테이트 (100 ㎖)에 있는 단계 1 중간체 (8.0 g, 35.2 mmol)를 5 % Pd/C (1.0 g)로 환원시켜서, 방법 A로부터 얻어진 생성물과 모든 면에서 동일한 흰색 고체의 생성물 8.01 g을 얻었다.
중간체 13
(3 S ,1 R )-(-)-3- N - BOC - 아미노사이클로펜틸메탄올
Figure 112007033587007-PCT00037
방법 A: 중간체 3, 방법 A에 기재된 바와 같이, 10 % 수용성 THF (100 ㎖)에 있는 (1R,4S)-(-)-2-N-BOC-아자바이사이클로[2,2,1]헵탄-3-온 (10 g, 47.33 mmol)을 소듐 보로하이드라이드 (3.58 g, 94.6 mmol)를 사용하여 환원성 분해하여 그것의 라세메이트와 모든 면에서 동일한 흰색 고체의 생성물 8.5 g을 얻었다; [α]D - 8.7°(c = 1.0, MeOH).
방법 B:
중간체 3, 방법 B의 제조에서 기재된 바와 같이, (3S,1R)-(-)-3-N-BOC-아미노사이클로펜탄-1-카르복실산 (8.5 g, 37.07 mmol)을 환원시켜, 방법 A로부터 얻어진 생성물과 모든 면에서 동일한 흰색 고체의 알코올 7.0 g을 얻었다.
중간체 14
(3 S ,1 R )-(-)-3- N - BOC - 아미노사이클로펜틸메틸 메탄설폰에이트
Figure 112007033587007-PCT00038
중간체 4에 기재된 바와 같이, 질소 분위기 하에서 드라이 디클로로메탄 (100 ㎖)에서 트리에틸아민 (3.97 g, 39.2 mmol)의 존재하에서 중간체 13 (6.5 g, 30.2 mmol)을 메탄설포닐 클로라이드 (3.8 g, 33.18 mmol)와 반응시켜 흰색 고체의 생성물 8.5 g (96.5 %)을 얻었다; [α]D - 15.5°(c = 1.0, MeOH).
중간체 15
(3 S ,1 R )-(-)-3- N - BOC - 아미노사이클로펜틸메틸아민
Figure 112007033587007-PCT00039
단계 1: (3S,1R)-3-N-BOC-아미노사이클로펜틸메틸 아자이드: 중간체 10, ㄷ단계 1에 기재된 바와 같이, DMF (150 ㎖)에서 중간체 14 (8.0 g, 27.3 mmol)를 소듐 아자이드 (3.5 g, 54.4 mmol)와 반응시켜 오일의 아자이드 6.5 g (100 %)을 얻었다; 생성물의 IR 및 1H NMR 스펙트라는 중간체 10, 단계 1의 생성물의 것과 동일했다.
단계 2: (3S,1R)-3-N-BOC-아미노사이클로펜틸메틸아민: 중간체 10, 단계 2에 기재된 바와 같이, 메탄올 (150 ㎖)에서 단계 1로부터 얻은 아자이드 (6.0 g, 25.0 mmol)를 5 % Pd/C (300 ㎎)로 환원시켜 반고체의 아민 5.35 g (100 %)을 얻었고, 이는 결합 반응을 위한 것으로서 사용되었다.
중간체 16
(1 R ,3 R )-3- N - BOC - 아미노사이클로펜틸메틸 메탄설폰에이트
Figure 112007033587007-PCT00040
단계 1: (1S,3R)-메틸 3-N-BOC-아미노사이클로펜탄-1-카르복실레이트: 이 중간체는 Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5371-5374에 기재된 바와 같이, 에스테르화 및 아미노 그룹 프로텍션에 의해 얻어진 (1S,4R)-(2-아자바이사이클로[2,2,1]헵탄-3-온의 수소분해에 의해 제조되었다; IR (KBr) 3375, 2976, 2875, 1713, 1519, 1366, 1249, 1201, 1171 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.44 (s, 9H), 1.58-1.79 (m, 2H), 1.87-2.01 (m, 2H), 2.10-2.28 (m, 1H), 2.78-2.95 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 4.08 (brs, 1H), 4.95 (brs, 1H).
단계 2: (1R,3R)-메틸-3-N-BOC-아미노사이클로펜탄-1-카르복실레이트: 드라이 메탄올 (200 ㎖)에 있는 단계 1 중간체 (20 g, 82.20 mmol)의 용액에 소듐 메톡사이드 (6.65 g, 123.30 mmol)를 넣고, 상기 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반하여 시스- 및 트랜스 에스터의 평형 혼합물을 얻었다. 더 극성인 트랜스 에스터는 용리액으로서 5 % EtOA in 페트롤륨(petroleum)을 사용한 실리카 겔 컬럼에 의해 시스 이성체로부터 분리되었다.
단계 3: (1R,3R)-3-N-BOC-아미노사이클로펜틸메탄올: 드라이 THF (100 ㎖)에 단계 2 중간체 (8.0 g, 34.89 mmol)가 있는 교반 및 냉각된(0℃) 용액에, 30분간에 걸쳐 나누어서 리튬 보로하이드라이드 (2.64 g, 69.8 mmol)를 부가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 12시간 동안 또 교반하였다. 과량의 리튬 보로하이드라이드는 0℃에서 1N HCl로 억제시켰다. 상기 혼합물을 디클로로메탄 (2 x 100 ㎖)으로 추출하고, 상기 혼합된 추출물을 물 (200 ㎖), 소금물 (100 ㎖)로 씻어주고 건조시켰다 (Na2SO4). 상기 용매를 감압하에서 증발시켜 흰색 고체의 생성물 4.3 g을 얻었다; IR (KBr) 3338, 2973, 1688, 1526, 1391, 1366, 1300, 1250, 1171, 1047 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.27-1.47 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.51-1.65 (m, 1H), 1.67-1.91 (m, 2H), 2.00-2.05 (m, 1H), 2.18-2.30 (m, 1H), 3.51 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.98 (brs, 1H), 4.58 (brs, 1H).
단계 4: (1R,3R)-3-N-BOC-아미노사이클로펜틸메틸 메탄설폰에이트: 중간체 4에 기재된 바와 같이, 드라이 디클로로메탄 (80 ㎖)에서 트리에틸아민 (2.44 g, 24.1 mmol)의 존재하에서, 단계 3 중간체 (4.0 g, 18.57 mmol)를 메탄설포닐 클로라이드 (2.34 g, 20.4 mmol)와 반응시켜 흰색 고체의 생성물 5.2 g을 얻었다; IR (KBr) 3342, 1977, 1681, 1532, 1359, 1346, 1248, 1170, 1103, 976, 950 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.32-1.51 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.68-1.75 (m, 2H), 1.91-1.96 (m, 1H), 2.04-2.08 (m, 1H), 2.47 (quint, J = 7.5 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 4.00 (brs, 1H), 4.10 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.50 (brs, 1H).
중간체 17
(2 S )-1-(2- 클로로아세틸 )-2- 피롤리딘카르보니트릴
Figure 112007033587007-PCT00041
이 중간체는 문헌의 방법 (J. Med . Chem., 2003, 46, 2774-2789)을 사용하여 L-(-)-프롤린으로부터 제조되었다.
중간체 18
(2 S ,4 S )-1-(2- 클로로아세틸 )-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112007033587007-PCT00042
단계 1: (2S,4S)-N-BOC-4-플루오로피롤리딘-2-카르복스아미드: 이 중간체는 문헌 방법 (WO 03/002553 A2)을 사용하여 L-(-)-4-하이드록시프롤린으로부터 5단계로 제조되었다.
단계 2: (2S,4S)-N-BOC-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴: 드라이 THF (50 ㎖)에 단계 1 중간체 (10 g, 43.10 pmmol)가 있는 교반 및 냉각된(0℃) 용액에 트리에틸아민 (13.93 g, 138 mmol) 및 트리플루오로아세틱 무수화물 (14.5 g, 69.05 mmol)을 부가하였다. 얻어진 투명한 용액을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 물 (100 ㎖)로 멈추고, 클로로포름 (2 x 100 ㎖)으로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 물 (2 x 100 ㎖), 소금물 (50 ㎖)로 씻어주고 건조시켰다 (Na2SO4). 상기 용매를 감압하에서 증발시켜 회색이도는(off-white) 고체로서 생성물 9.0 g (97.6 %)을 얻었다. IR (KBr) 2979, 2243, 1387, 1240, 1168, 1123, 1072, 960 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.49-1.53 (d, rotomer, 9H), 2.25- 2.47 (m, 1H), 2.64 (t, J = 14.7 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 0.5H, rotomer), 3.64 (dd, J = 9.3, 3.3 Hz, 0.5H, rotomer), 3.73-3.94 (m, 1H), 4.64 (d, J = 8.7 Hz, 0.6H, rotomer), 4.76 (d, J = 8.7 Hz, 0.4 H, rotomer), 5.31 (brd, J = 51.3 Hz, 1H).
단계 3: (2S,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴 p-메틸벤젠설폰에이트: 아세트니트릴 (170 ㎖)에 단계 2 중간체 (8.5 g, 39.72 mmol)가 있는 용액에 4-메틸-벤젠설포닉 산 1수화물 (15.2 g, 79.91 mmol)을 넣고, 상기 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 그 다음 상기 용매를 감압하에서 증발시켜 갈색의 나머지를 얻었고, 드라이 디에틸 에테르 (200 ㎖)를 넣고 1시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 흰색 결정 생성물을 분리하였고, 진공하에서 건조시켜 옅은 분홍색 고체로서 생성물 10.5 g (87 %)을 얻었다. IR (KBr) 3304, 2927, 2249, 1393, 1167, 1123, 1034, 1010 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.31 (s, 3H), 2.37-2.65 (m, 2H), 3.76-3.87 (m, 2H), 5.10 (brs, 2H), 5.33 (brd, J = 51.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
단계 4: (2S,4S)-1-(2-클로로아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴: 디클로로메탄 (200 ㎖)에 단계 3 중간체 (10 g, 32.89 mmol) 및 트리에틸아민 (4.32 g, 42.77 mmol)이 있는 용액을, 디클로로메탄 (50 ㎖)에 클로로아세틸 클로라이드 (4.81 g, 32.95 mmol)가 있는 교반 및 냉각된(10℃) 용액에 10분간에 걸쳐 방울로 떨어뜨려 부가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 2시간동안 교반하고, 교반하면서 디클로로메탄 (100 ㎖) 및 물 (100 ㎖)로 희석시켰다. 상기 층들을 분리했다. 유기 층은 물 (2 x 50 ㎖), 소금물 (50 ㎖)로 씻어주고 건조하였다 (Na2SO4). 용매의 증발 후에 얻어진 나머지는 디에틸 에테르로 가루화하여 회색이도는 고체로서 생성물 5.89 g (94 %)을 얻었다, IR (KBr) 2924, 2241, 1678, 1407, 1281, 1225, 1076, 1051, 958 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.26-2.48 (m, 1H), 2.66-2.80 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.81-4.29 (m, 2H), 4.95 (d, J = 9.6 Hz, 0.8H, rotomer), 5.38 (brd, J = 51.3 Hz, 0.2H, rotomer) 5.46 (d, J = 9.0 Hz, 0.2H, rotomer), 5.46 (dt, J = 44.4, 3.3 Hz, 0.8H, rotomer).
중간체 19
(4 S )-3-(2- 클로로아세틸 )-1,3- 싸이아졸란 -4- 카르보니트릴
Figure 112007033587007-PCT00043
단계 1: (4S)-1,3-싸이아졸란-4-카르복실산: 이 중간체는 L-시스테인 염산염으로부터 문헌 방법 (J. Am . Chem . Soc, 1937, 59, 200-206)을 사용하여 제조되었다.
단계 2: (4S)-N-BOC-1,3-싸이아졸란-4-카르복실산: 50 % 수용성 아세토니트릴 (100 ㎖)에 단계 1 중간체 (10.0 g, 0.075 mol) 및 트리에틸아민 (18.98 g, 0.188 mol)이 있는 용액에, 아세토니트릴 (20 ㎖)에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (21.3 g, 0.977 mol)가 있는 용액을 넣고, 상기 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 아세토니트릴은 감압하에서 증발시키고 여분의 수용성 용액은 1N HCl를 가지고 pH 3-4로 산성화시켰다. 상기 용액을 디클로로메탄 (2 x 100 ㎖)으로 추출하고, 혼합된 유기 추출물을 물 (2 x 100 ㎖), 소금물 (100 ㎖)로 씻어주고, 건조시켰다 (Na2SO4). 상기 용매의 증발 후에 얻어진 나머지를 n-펜탄으로 가루화하여 흰색 고체 생성물 17.5 g을 얻었다. IR (KBr) 1746, 1634, 1417, 1367, 1309, 1216, 1119, 1142, 894 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.48 (s, 9H), 3.24-3.33 (m, 2H), 4.42-4.84 (m, 3H), 5.26 (brs, 1H).
단계 3: (4S)-N-BOC-1,3-싸이아졸란-4-카르복스아미드: 드라이 테트라하이드로퓨란 (100 ㎖)에 단계 2 중간체 (10 g, 42.918 mmol) 및 트리에틸아민 (7.15 g, 70.79 mmol)이 있는 교반 및 냉각된(-15℃) 용액에, 질소 분위기 하에서 에틸 클로로포메이트 (7.68 g, 70.79 mmol)를 부가하여 흰색 침전이 생겼다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 30분간 교반시키고, 30 % 수용성 NH4OH (100 ㎖) 용액을 20분간에 걸쳐 방울로 떨어뜨려 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 점차 실온으로 따뜩하게 ㅎ하고, 또다른 18시간동안 교반을 했다. 그 다음 상기 혼합물을 디클로로메탄 (2 x 100 ㎖)으로 추출하고, 상기 혼합된 유기 추출물을 물 (100 ㎖), 소금물 (100 ㎖)로 씻어주고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매의 증발 후에 얻어진 나머지를 n-펜탄 (50 ㎖)으로 가루화하여 흰색 고체의 생성물 7.1 g (71 %)을 얻었다. IR (KBr) 3406, 1666, 1405, 1365, 1163, 1109, cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.49 (s, 9H), 3.20-3.51 (m, 2H), 4.51-4.54 (m, 2H), 5.61 (m, 1H), 6.50 (brs, 2H).
단계 4: (4S)-N-BOC-1,3-싸이아졸란-4-카르보니트릴: 드라이 테트라하이드로퓨란 (35 ㎖)에 단계 3 중간체 (7.0 g, 30.04 mmol) 및 트리에틸아민 (9.2 g, 91.09 mmol)이 있는 교반 및 냉각된(0℃) 용액에, 트리플루오로아세틱 무수화물 (9.46 g, 45.05 mmol)을 넣고, 상기 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (50 ㎖)로 희석시키고, 클로로포름 (2 x 50 ㎖)으로 추출하였다. 상기 혼합된 유기 추출물을 물 (2 x 100 ㎖), 소금물 (50 ㎖)로 씻어주고 건조시켰다 (Na2SO4). 상기 용매를 감압하에서 증발시켜 흰색 고체의 생성물 5.98 g (92.6 %)을 얻었다. IR (KBr) 2988, 2243, 1693, 1368, 1271, 1166, 1142, 1113, 970 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.51 (s, 9H), 3.28 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 4.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.87 (m, 0.5H), 5.11 (m, 0.5H).
단계 5: (4S)-1,3-싸이아졸란-4-카르보니트릴 p-메틸벤젠설폰에이트: 4-메틸벤젠-설폰산 1수화물 (7.73 g, 40.68 mmol)을 드라이 아세토니트릴 (50 ㎖)에 단계 4 중간체 (5.8 g, 27.10 mmol)가 있는 교반된 용액에 넣고, 상기 혼합물을 질소 분위기 하에서 실온에서 24시간동안 교반시켰다. 상기 용매를 감압하에서 증발시키고, 얻어진 오일성 나머지를 드라이 디에틸 에테르 (100 ㎖)로 가루화하여 흰색 결정 고체의 생성물 7.21 g (93 %)을 얻었다; IR (KBr) 2988, 2243, 1693, 1368, 1271, 1166, 1142, 1113, 970 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.37 (s, 3H), 3.33 (dd, J = 9.0, 3.3 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 12.3, 3.3 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 5.27-5.30 (m, 1H), 6.15 (brs, 2H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
단계 6: (4S)-3-(2-클로로아세틸)-1,3-싸이아졸란-4-카르보니트릴: 드라이 디클로로메탄 (25 ㎖)에서 단계 5 중간체 (7.0 g, 23.03 mmol) 및 트리에틸아민 (3.02 g, 29.90 mmol)의 혼합물을, 드라이 디클로로메탄 (25 ㎖)에 클로로아세틸 클로라이드 (2.58 g, 23.03 mmol)가 있는 20분간 교반 및 냉각된(0℃) 용액에 방울로 떨어뜨려 부가하였다 (10분간). 상기 얻어진 혼합물을 0℃에서 2시간동안 교반시키고, 물 (100 ㎖)로 희석시켰다. 유기 층을 분리하여 물 (2x 50 ㎖), 소금물 (50 ㎖)로 씻어주고 건조시켰다 (Na2SO4). 상기 용매를 감압하에서 증발시키고, 얻어진 나머지를 드라이 디에틸 에테르 (30 ㎖)로 가루화하여 흰색의 고체 생성물 4.01 g (91 %)을 얻었다; IR (KBr) 2953. 2246, 1667, 1393, 1284, 1262, 1182, 985 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.32 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 3.6, 1.5 Hz, 1H).
중간체 20
2- 클로로 -1-[(3 S )-3- 플루오로피롤리딘 -1-일]-1- 에탄온
Figure 112007033587007-PCT00044
단계 1: (3R)-N-BOC-3-하이드록시피롤리딘: THF (50 ㎖)에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (7.5 g, 34.40 mmol)가 있는 용액을 실온에서 THF (60 ㎖)에 (R)-(+)-3-피롤리디놀 (2.5 g, 28.70 mmol) 및 트리에틸아민 (6.0 g, 57.40 mmol)이 교반된 용액에 부가하였다 (10분). 상기 반응 혼합물을 실온에서 또다른 18시간동안 교반시켰다. 상기 용매를 감압하에서 증발시키고, 나머지를 EtOAc (200 ㎖)로 희석시키고, 물 (2 x 100 ㎖) 및 소금물 (100 ㎖)로 씻어주었다. 상기 EtOAc 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에서 증발시켜 흰색 고체의 생성물 4.0 g을 얻었다; IR (neat) 3422, 2977, 1676, 1420, 1167 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.46 (s, 9H), 1.93-2.08 (m, 2H), 3.34-3.49 (m, 4H), 4.43-4.48 (m, 1H).
단계 2: (3S)-N-BOC-3-플루오로피롤리딘: 디클로로메탄 (50 ㎖)에 단계 1 중간체 (1.5 g, 8.01 mmol)가 있는 잘 교반 및 냉각된(-30℃) 용액에, 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (1.94 ㎎, 12.01 mmol)를 질소 하에서 부가하고, 상기 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간동안 유지하였다. 상기 반응 혼합물을 점차로 실온까지 따뜻하게 하고 또다른 14시간동안 교반을 계속하였다. 상기 반응 혼합물을 물 및 고체 NaHCO3의 혼합물에 붓고, 거품(effervescence)이 보이지 않을 때까지 교반하였 다. 상기 혼합물을 물로 희석하여 디클로로메탄 (3 x 100 ㎖)으로 추출하였다. 상기 혼합된 유기 추출물을 물, 소금물로 씻어주고, 건조시켰다 (Na2SO4). 상기 용매를 감압하에서 증발시키고, 얻어진 나머지를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(25 % 에틸 아세테이트 in 페트롤륨 에테르)에 의해 정제하여 노란 오일의 바람직한 화합물 840 ㎎을 얻었다; IR (neat) 3500, 2978, 1698, 1407 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.44 (s, 9H), 1.89-2.28 (m, 2H), 3.44-3.77 (m, 4H), 5.11-5.31 (m, 1H).
단계 3: (3S)-3-플루오로피롤리딘 4-메틸벤젠설폰에이트: 4-메틸벤젠설폰산 1수화물 (752 ㎎, 3.95 mmol)을 드라이 아세토니트릴 (20 ㎖)에 단계 2 중간체 (280 ㎎, 1.48 mmol)가 있는 교반된 용액에 넣고, 상기 혼합물을 질소 분위기 하에서 실온에서 24시간동안 교반시켰다. 상기 용매를 감압하에서 증발시키고 얻어진 오일성 나머지를 드라이 디에틸 에테르 (10 ㎖)로 가루화하여 흰색 결정 고체 563 ㎎을 얻었고, 이는 다음 단계에서 사용되었다; IR (neat) 3443, 3019, 2783, 1626, 1434, 1215, 1034 cm-1
단계 4: 드라이 디클로로메탄 (20 ㎖)에서 단계 3 중간체 (563 ㎎, 1.48 mmol) 및 트리에틸아민 (196 ㎎, 1.93 mmol)의 혼합물에, 드라이 디클로로메탄 (5 ㎖)에 클로로아세틸 클로라이드 (186 ㎎, 1.63 mmol)가 있는 20분간 교반 및 냉각된(0℃) 용액에 방울로 떨어뜨려 부가하였다 (10 min). 상기 얻어진 혼합물을 0℃ 에서 2시간 동안 교반하고 물 (50 ㎖)로 희석하였다. 유기 층을 분리하여, 물 (2x 50 ㎖), 소금물로 씻어주고 건조시켰다 (Na2SO4). 상기 용매를 감압하에서 증발시켜 회색이도는 고체의 바람직한 화합물 124 ㎎을 얻었다; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.35 (brs, 2H), 1.20-2.41 (m, 2H), 3.52-4.11 (m, 4H), 5.19-5.43 (m, 1H).
실시예 1
(1 SR ,3 RS )-3-{2-[(2 S )-2- 시아노피롤리딘 -1-일]-2- 옥소에틸아미노 } 사이클로펜탄 -1- 카르복스아미드
Figure 112007033587007-PCT00045
단계 1: (1SR,3RS)-3-N-BOC-아미노사이클로펜탄-1-카르복스아미드: 에틸 클로로포메이트 (1.06 g, 9.825 mmol)를 드라이 THF (15 ㎖)에 중간체 2 (1.5 g, 6.550 mmol) 및 트리에틸아민 (0.99 g, 9.825 mmol)이 있는 교반된 용액에 질소 분위기 하에서 0℃에서 5분간에 걸쳐 투입하였다. 상기 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분간 교반하고, 25 % 수용성 수산화암모늄 (15 ㎖)을 5분에 걸쳐 투입하였다. 그 다음 상기 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물 (50 ㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 ㎖)로 추출했다. 상기 혼합된 유기 추출물을 1N NaOH (50 ㎖), 물 (100 ㎖) 및 소금물 (50 ㎖)로 씻어주었다. 상기 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에서 농축시켜 흰색 고체의 생성물 1.49 g 을 얻었다; IR (KBr) 3376, 3316, 1661, 1533, 1308 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.43 (s, 9H), 1.68-1.98 (m, 5H), 2.08-2.18 (m, 1H), 2.69-2.74 (m, 1H) 4.08 (brs, 1H), 5.45 (brs, 3H).
단계 2: (1SR,3RS)-3-아미노사이클로펜탄-1-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트: 트리플루오로아세트산 (3 ㎖)을 드라이 디클로로메탄 (3.0 ㎖)에 단계 1 중간체 (400 ㎎, 1.754 mmol)가 있는 용액에 10℃에서 넣고, 상기 혼합물을 질소 분위기 하에서 동일한 온도에서 30분간 교반시켰다. 상기 혼합물을 감압하에서 증발시켜 다음 단계에서 사용될 아민의 TFA 염을 얻었다.
단계 3: THF (10 ㎖)에 중간체 17 (157 ㎎, 0.876 mmol)이 있는 용액을 10℃에서 2시간에 걸쳐 THF (15 ㎖)에 단계 2 중간체 (424 ㎎, 1.754 mmol), 탄산 칼륨 (967 ㎎, 7.008 mmol) 및 NaI (131 ㎎, 0.876 mmol)가 있는 교반된 현탁액에 투입했다. 상기 혼합물을 질소 분위기 하에서 2시간 동안 실온에서 도한 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과하여 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 나머지를 2 % 메탄올 in 클로로포름을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제해서, 반고체의 생성물 90 ㎎을 얻었다; IR (neat) 3314, 3196, 2240, 1656, 1419 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.71- 2.34 (m, 11H), 2.77 (brs, 1H), 3.25-3.64 (m, 5H), 4.74-4.78 (m, 1H), 5.24 (brs, 1H) 7.54 (brs, 1H).
실시예 2
(2 S )-1-{2-[(3 SR ,1 RS )-3- 시아노사이클로펜틸아미노 ]아세틸}-2- 피롤리딘카르보니트릴
Figure 112007033587007-PCT00046
단계 1: (1SR,3RS)-3-N-BOC-아미노사이클로펜탄-1-카르보니트릴: 트리플루오로아세틱 무수화물 (1.18 g, 5.613 mmol)을 질소 분위기 하에서 10℃에서 드라이 THF (20 ㎖)에 실시예 1의 단계 1 중간체 (800 ㎎, 3.507 mmol) 및 트리에틸아민 (1.7 g, 16.84 mmol)이 있는 용액에 투입했다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하고 얼음물 (40 ㎖)로 희서시켰다. 상기 생성물을 디클로로메탄 (100 ㎖)으로 추출하여, 물 (100 ㎖), 소금물 (50 ㎖)로 씻어주고 건조시켰다 (Na2SO4). 감압하에서 용매를 증발시켜 반고체의 생성물 920 ㎎을 얻었다; IR (neat) 3361, 2982, 2239, 1680, 1628, 1165 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.44 (s, 9H), 1.59-1.81 (m, 3H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.39-2.49 (m, 1H), 2.79-2.85 (m, 1H), 4.03 (brs, 1H), 4.60 (brs, 1H).
단계 2: (1SR,3RS)-3-아미노사이클로펜탄-1-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트: 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 같이 단계 1 중간체 (620 ㎎, 2.95 mmol)를 디프로텍션시켜서 그것의 TFA 염으로서 아민 660 ㎎을 얻었고, 다음 단계에서 사용했다.
단계 3: 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이 THF (10 ㎖)에서 K2CO3 (1.62 g, 11.782 mmol) 및 NaI (221 ㎎, 1.473 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (660 ㎎, 2.946 mmol)를 중간체 17 (254 ㎎, 1.437 mmol)과 결합 반응시켜 반고체의 생성물225 ㎎을 얻었다; IR (neat) 3318, 2957, 2236, 1659, 1415, 911 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.62-1.99 (m, 3H), 2.02-2.34 (m, 8H), 2.73-2.83 (m, 1H), 3.18-3.26 (m, 1H) 3.37-3.61 (m, 4H), 4.76 (m, 1H).
실시예 3
(2 S )-1-{2-[(3 SR ,1 RS )-3- 시아노메틸사이클로펜틸아미노 ]아세틸}-2- 피롤리딘 카르보니트릴
Figure 112007033587007-PCT00047
단계 1: (1SR,3RS)-3-N-BOC-아미노사이클로펜틸메틸 시아나이드: DMF (15 ㎖)에 중간체 4 (1.5 g, 6.55 mmol)가 있는 용액에 NaCN (321 ㎎, 6.55 mmol)을 투입하고, 상기 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열했다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 물 (100 ㎖)로 희석시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 ㎖)로 추출하여, 물 (100 ㎖), 소금물 (50 ㎖)로 씻어주고 건조시켰다 (Na2SO4). 용매의 증발 후에 얻어진 나머지를 페트롤륨 에테르로 가루화하여 회색이도는 고체의 생성물 1.01 g (80 %)을 얻었다; IR (neat) 3368, 2973, 2247, 1691, 1521, 1365, 1249, 1171 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.11-1.25 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.46-1.59 (m, 2H), 1.86-2.05 (m, 2H), 2.18-2.41 (m, 2H), 2.41 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.98 (brs, 1H), 4.57 (brs, 1H).
단계 2: (1SR,3RS)-3-아미노사이클로펜틸메틸 시아나이드: 아세토니트릴 (25 ㎖)에 단계 1 중간체 (480 ㎎, 2.142 mmol)가 있는 용액에 p-톨루엔설폰산 1수화물 (815 ㎎, 4.285 mmol)을 투입하고, 상기 혼합물을 질소 하에서 6시간동안 실온에서 교반시켰다. 상기 용매를 감압하에서 증발시키고, 얻어진 나머지를 물 (50 ㎖)로 용해시켰다. 여분의 수용성 용액의 pH를 과량의 고체 K2CO3를 사용하여 9로 조정하였다. 상기 용액을 디클로로메탄 (4 x 30 ㎖)으로 추출하고 건조시켰다 (Na2SO4). 상기 용매를 감압하에서 증발시켜 다음 단계에서 사용된 갈색 점성의 물질로서 아민 265 ㎎ (100 %)을 얻었다.
단계 3: 실시예 1, 단계 3에서 기재된 바와 같이, THF (10 ㎖)에서 탄산칼륨 (289 ㎎, 2.094 mmol) 및 NaI (157 ㎎, 1.46 mmol)를 사용하여 단계 2 중간체 17 ( 180 ㎎, 1.043 mmol)로부터 아민의 결합 반응은 반고체의 생성물 140 ㎎을 주었다; IR (neat) 3435, 2953, 2245, 1650, 1424, 1320, cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.17-1.25 (m, 1H), 1.49-1.62 (m, 2H), 1.86-2.00 (m, 3H), 2.08-2.34 (m, 6H), 2.42 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.15-3.23 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.37-3.71 (m, 2H), 4.75 (m, 1H).
실시예 4
(2 S )-1-{2-[(3 S ,1 R )-3- 시아노메틸사이클로펜틸아미노 ]아세틸}-2- 피롤리딘카르보니트릴
Figure 112007033587007-PCT00048
단계 1: (1S,3R)-3-N-BOC-아미노사이클로펜틸메틸 시아나이드: 이 화합물은 실시예 3, 단계 1에 기재된 바와 같이 DMF (15 ㎖)에서 중간체 9 (1.5 g, 6.55 mmol) 및 NaCN (321 ㎎, 6.55 mmol)로부터 제조되어 흰색 고체로서 생성물 1.0 g (80 %)을 얻었다; IR (neat) 3379, 2976, 2243, 1681, 1518, 1303, 1170 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.11-1.22 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.48-1.59 (m, 2H), 1.90-2.05 (m, 2H), 2.20-2.41 (m, 2H), 2.43 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.98 (brs, 1H), 4.57 (brs, 1H).
단계 2: (1S,3R)-3-아미노사이클로펜틸메틸 시아나이드 p-톨루엔설폰에이트: 실시예 2, 단계 2에 기재된 바와 같이 아세토니트릴 (15 ㎖)에서 PTSA.H2O (1.36 g, 7.143 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (800 ㎎, 3.571 mmol)를 디프로텍션시켜 반고체의 생성물 442 ㎎을 얻었고, 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이 탄산칼륨 (493 ㎎, 3.571 mmol) 및 NaI (268 ㎎, 1.785 mmol)의 존재하에서 단계 2 중간체 (440 ㎎, 3.57 mmol)와 중간체 17 (308 ㎎, 1.785 mmol)의 결합 반응은 반고체의 생성물 280 ㎎을 주었다; IR (neat) 3318, 2957, 2236, 1659, 1415, 1315, cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.62-1.99 (m, 3H), 2.02-2.34 (m, 8H), 2.73-2.83 (m, 1H), 3.18-3.26 (m, 1H), 3.37-3.62 (m, 4H), 4.75-4.83 (m, 1H).
실시예 5
(2 S )-1-{2-[(3 S ,1 R )-3- 시아노메틸사이클로펜틸아미노 ]아세틸}-2- 피롤리딘카 르보니트릴 하이드로클로라이드
Figure 112007033587007-PCT00049
EtOAc (3 ㎖)에 실시예 4, 단계 3 중간체 (200 ㎎, 0.80 mmol)가 잘 교반 및 냉각된(0℃) 용액에 EtOAc (3 ㎖)에 드라이 HCl 기체가 침전된 용액을 투입하였다. 이 용액을 30분간 실온에서 교반시켜 흰색 침전이 생성되었다. 상기 생성물을 여과를 통해 모아서 진공 하에서 건조시켜 흰색 고체의 생성물 228 ㎎을 얻었다; 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 1.12-1.59 ( m, 2H), 1.75-2.01 (m, 3H), 2.11-2.45 (m, 7H), 2.58-2.60 (m, 2H), 3.40-3.49 (m, 1H), 3.56-3.72 (m, 2H), 3.96-4.09 (m, 2H), 4.65-4.95 (m, 1H).
실시예 6
(2 S )-1-{2-[(3 R ,1 S )-3- 시아노메틸사이클로펜틸아미노 ]아세틸}-2- 피롤리딘카르보니트릴
Figure 112007033587007-PCT00050
단계 1: N1-BOC-(3R,1S)-아미노사이클로펜틸메틸 시아나이드: 이 중간체는 실시예 3, 단계 1에 기재된 바와 같이 DMF (15 ㎖)에서 중간체 14 (1.5 g, 6.55 mmol) 및 소듐 시아나이드 (321 ㎎, 6.55 mmol)로부터 제조되어 흰색 고체의 생성물 1.0 g을 얻었다; IR (KBr) 3379, 2979, 2243, 1681, 1518, 1366, 1303, 1169 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.12-1.22 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.47-1.57 (m, 2H), 1.86-2.09 (m, 2H), 2.18-2.39 (m, 2H), 2.43 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.98 (brs, 1H), 4.56 (brs, 1H).
단계 2: (1S,3R)-3-아미노사이클로펜틸메틸 시아나이드 트리플루오로아세테이트: 실시예 1, 단계 2에서 기재된 바와 같이, 드라이 디클로로메탄 (3 ㎖)에서 TFA (3 ㎖)를 사용하여 단계 1 중간체 (600 ㎎, 2.64 mmol)를 디프로텍션하여 다음 단계에서 사용될 그것의 TFA 염으로서 아민 637 ㎎ (100 %)을 주었다.
단계 3: 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이, THF (25 ㎖)에서 탄산칼륨 (1.47 g, 10.66 mmol) 및 NaI (200 ㎎, 1.33 mmol)의 존재하에서 단게 2 중간체 (637 ㎎, 2.64 mmol)와 중간체 17 (231 ㎎, 1.33 mmol)의 결합 반응은 반고체의 ㅅ생성물 280 ㎎을 주었다; IR (neat) 3319, 2951, 2242, 1660, 1412, 1313, 1191 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.18-1.25 (m, 1H), 1.52-1.70 (m, 4H), 1.86-1.92 (m, 2H), 2.13-2.38 (m, 5H), 2.43 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.16-3.20 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.40-3.71 (m, 2H), 4.71-4.79 (m, 1H).
실시예 7
(2 S, 4 S )-1-{2-[(3 S ,1 R )-3- 시아노메틸사이클로펜틸아미노 ]아세틸}-4- 플루오로 -2-피 롤리딘카르보니트 릴
Figure 112007033587007-PCT00051
탄산칼륨 (244 ㎎, 1.78 mmol) 및 NaI ( 133 ㎎, 0.89 mmol)의 존재하에서 실시예 4로부터 단계 2 중간체 (260 ㎎, 1.78 mmol)의 중간체 18 (153 ㎎, 0.89 mmol)과의 결합 반응은 회색이도는 고체 생성물 60 ㎎을 주었다; IR (neat) 3336, 2966, 2945, 2246, 1654, 1404, 1317, 1077 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.17-1.26 (m, 1H), 1.48- 1.63 (m, 2H), 1.88-1.95 (m, 2H), 2.11-2.31 (m, 3H), 2.35-2.45 (m, 2H), 2.63-2.74 (m, 1H), 3.14-3.21 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.61-3.66 (m, 1H), 3.73-4.06 (m, 2H), 4.95 (d, J = 9.6 Hz, rotomer, 0.76H), 5.05 (d, J = 9.3 Hz, rotomer, 0.24H), 5.35 (dt, J = 43.8, 3.3 Hz, rotomer, 0.24H), 5.43 (dt, J = 44.1, 6.9 Hz, rotomer, 0.76H).
실시예 8
(2 S, 4 S )-1-{2-[(3 R ,1 S )-3- 시아노메틸사이클로펜틸아미노 ]아세틸}-4- 플루오로 -2-피 롤리딘카르보니트 릴
Figure 112007033587007-PCT00052
실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이, 탄산칼륨 (1.47 g, 10.71 mmol) 및 NaI (200 ㎎, 1.34 mmol)의 존재하에서 실시예 6, 단계 2 중간체 (637 ㎎, 2.64 mmol)와 중간체 18 (255 ㎎, 1.34 mmol)의 결합 반응은 반고체의 생성물 300 ㎎을얻었다; IR (neat) 3319, 2924, 2243, 1663, 1663, 1419 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.15-1.29 (m, 1H), 1.50-1.61 (m, 2H), 1.86-1.93 (m, 2H), 2.14-2.47 (m, 6H), 2.64-2.76 (m, 1H), 3.18-3.21 (m, 1H), 3.38 (d, J = 3.9 Hz, rotomer, 1.6H), 3.32-3.97 (m, rotomer, 2.4H), 4.95 (d, J = 9.0 Hz, rotomer, 0.8H), 5.02 (d, J = 9.0 Hz, rotomer 0.2H), 5.34 (dt, J = 4.1, 45.1 Hz, rotomer, 0.2H), 5.44 (dt, J = 3.6, 44.4 Hz, rotomer, 0.8H).
실시예 9
3-((1 R ,3 R )-3-{2-[(2 S ,4 S )-2- 시아노 -4- 플루오로피롤리딘 -1-일]-2- 옥소에틸아미노 }- 사이클로펜틸 ) 프로판니트릴
Figure 112007033587007-PCT00053
단계 1: 2-디아조-1-[(1S,3R)-3-N-BOC-아미노사이클로펜틸]-1-에탄온: 질소 분위기 하에서 5분간에 걸쳐 -20℃에서 드라이 에테르 (15 ㎖)에 중간체 7 (2.09 g, 8.72 mmol) 및 트리에틸아민 (890 ㎎, 8.72 mmol)이 잘 교반된 용액에 이소부틸 클로로포메이트 (1.21 g, 8.90 mmol)를 투입하였다. 상기 반응 혼합물을 동일한 온도에서 또다른 30분간 교반한 후, 침전된 트리에틸아민 염산염을 제거하기 위해 여과했다. 혼합된 무수화물을 함유하는 여과액에 디아조메탄 in 디에틸 에테르의 용액을 노란색이 유지될 때까지 천천히 부가하였다 (ca. 20 ㎖). 상기 반응 혼합물을 점차 실온으로 따뜻하게 하고, 이 온도에서 밤새 두었다. 과량의 디아조메탄은 몇 방울의 빙초산(glacial acetic acid) 및 10 % 시트르 산 용액으로 억제시켰다. 유기 층을 분리하고, 수용성 층을 에테르 (2 x 100 ㎖)로 추출했다. 혼합된 유기 추출물을 침전된 NaHCO3 용액, 소금물로 씻어주고 건조시켰다 (Na2SO4). 상기 용매를 감압하에서 증발시키고, 얻어진 나머지를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30 % 에틸 아세테이트 in 페트롤륨 에테르)에 의해 정제하여 옅은 노란색 고체로서 바람직한 화합물 1.12 g을 얻었다; IR (KBr) 3355, 3079, 2136, 1685, 1614, 1530 cm-1; 1H NMR (CDCl3) 1.44 (s, 9H), 1.60-1.93 (m, 5H), 2.04-2.14 (m, 1H), 2.82 (brs, 1H), 4.06 (brs, 1H), 5.28 (brs, 1H).
단계 2: 2-[(1S,3R)-3-N-BOC-아미노사이클로펜틸]아세트산: 10 % 수용성 THF (20 ㎖)에 단계 1 중간체 (1.0 g, 3.95 mmol)가 잘 교반 및 냉각된(-25℃) 용액에, 질소 하에서 빛을 피해서 트리에틸아민 (1.19 g, 11.84 mmol)에서 실버 벤조에이트 (90 ㎎, 0.40 mmol)의 용액을 부가했다. 상기 반응 혼합물을 3시간에 걸쳐 실온으로 따뜻하게 했다. 상기 용매를 감압하에서 제거하고, 여분의 수용성 용액을 여과했다. 침전물을 에틸 아세테이트로 추출했다; 에틸 아세테이트 층을 침전된 NaHCO3 용액, 침전된 NH4Cl 용액, 및 소금물로 씻어주고 건조시켰다 (Na2SO4). 상기 용매를 감압하에서 제거하여 흰색 고체의 화합물 670 ㎎을 얻었다; IR (KBr) 3373, 2974, 1686, 1530, 1182 cm-1; 1H NMR (DMSO-d 6) 0.95-1.02 (m, 1H), 1.20-1.30 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.66-1.78 (m, 2H), 1.98-2.25 (m, 4H), 3.71-3.76 (m, 1H), 6.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 12.01 (s, 1H).
단계 3: 2-[(1S,3R)-3-N-BOC-아미노사이클로펜틸]-1-에탄올: 이 화합물은 중간체 3, 방법 B에 기재된 바와 같이, 트리에틸아민 (625 ㎎, 6.17 mmol), 에틸 클로로포메이트 (670 ㎎, 6.17 mmol) 및 NaBH4 (467 ㎎, 12.34 mmol)를 사용하여 단계 2 중간체 (1.0 g, 4.11 mmol)로부터 합성되어 흰색 고체의 화합물 845 ㎎을 얻었다; IR (neat) 3434, 2977, 2072, 1634, 771 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.89 -1.02 (m, 1H), 1.23-1.42 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.49-1.67 (m, 2H), 1.77-1.90 (m, 1H), 1.93-1.98 (m, 2H), 2.00-2.28 (m, 1H), 3.63-3.69 (m, 2H), 3.92 (brs, 1H), 4.50 (brs, 1H).
단계 4: 2-[(1S,3R)-3-N-BOC-아미노사이클로펜틸]에틸 메탄설폰에이트: 중간체 4에 기재된 바와 같이, 이 화합물은 트리에틸아민 (746 ㎎, 7.37mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (549 ㎎, 4.79 mmol)를 사용하여 단계 3 중간체 (845 ㎎, 3.68 mmol)로부터 합성되어 흰색 고체의 바람직한 화합물 1.1 g을 얻었다; IR (KBr) 3365, 2960, 2317, 1675, 1525, 1165 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.94-1.04 (m, 1H), 1.26-1.37 (m, 1H), 1.78-1.93 (m, 3H), 1.95-2.04 (m, 2H), 2.25-2.33 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 3.93 (brs, 1H), 4.23 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 4.47 (brs, 1H).
단계 5: 2-[(1R,3R)-3-N-BOC-아미노사이클로펜틸]에틸 시아나이드: 이 중간체는 실시예 3, 단계 1에 기재된 바와 같이, 드라이 DMF (30 ㎖)에서 단계 4 중간체 (1.12 g, 3.64 mmol), 및 소듐시아나이드 ( 360 ㎎, 7.34 mmol)로부터 합성되어 노란 고체의 생성물 700 ㎎을 얻었다; IR (KBr) 3371, 2975, 2247, 1709, 1525, 1449, 1366, 1250, 1173,1083, 1015, cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.94-1.02 (m, 1H), 1.22-1.39 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.65-1.75 (m, 2H), 1.83-2.05 (m, 3H), 2.25-2.37 (m, 3H), 3.93 (m, 1H), 4.48 (m, 1H).
단계 6: 2-[(1R,3R)-3-아미노사이클로펜틸]에틸 시아나이드 트리플루오로아세테이트: 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 같이, DCM (6 ㎖)에서 50 % TFA 용액을 사용한 단계 5 중간체 (500 ㎎, 2.11 mmol)의 디프로텍션은 다음 단계에서 사용될 프리 염기 289 ㎎을 주었다.
단계 7: 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이, 드라이 THF (20 ㎖)에서 K2CO3 (290 ㎎, 2.11 mmol) 및 NaI (157 ㎎, 0.79 mmol)를 사용한 단계 6 중간체 (289 ㎎, 2.11 mmol) 및 중간체 18 (200 ㎎, 1.04 mmol)의 결합 반응은 흰색 고체의 생성물 90 ㎎을 주었다; IR (KBr) 3434, 3332, 2958, 2925, 2853, 2244, 1652, 1419, 1368, 1330, 1297, 1230, 1190, 1153, 1082, 1057 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.94-1.04 (m, 1H), 1.20-1.55 (m, 2H), 1.69-1.76 (m, 3H), 1.82-2.05 (m, 3H), 2.11-2.29 (m, 1H), 2.35 (t, J = 14.1 Hz, 2H), 2.64-2.75 (m, 1H), 3.11-3.13 (m, 1H), 3.31-3.44 (m, 2H), 3.50-4.02 (m, 3H), 4.95 (m, 1H), 5.27-5.53 (m, 1H).
실시예 10
(2 S )-1-((1 SR ,3 RS )-3-{2-[(2S)-2- 시아노피롤리딘 -1-일]-2- 옥소에틸아미노 } 사이클로펜틸 - 메틸 ) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure 112007033587007-PCT00054
단계 1: (2S)-1-[(1SR,3RS)-3-N-BOC-아미노사이클로펜틸메틸]피롤리딘-2-카르복스아미드: IPA (50 ㎖)에 중간체 4 (2.0 g, 6.826 mmol)가 있는 용액에 L-프롤 린아미드 (2.7 g, 23.6 mmol)를 넣고, 상기 혼합물을 질소 분위기 하에서 48시간 동안 환류시켰다(refluxed). 상기 용매를 진공하에서 증류시키고 얻어진 나머지를 에틸 아세테이트로 얻었다. 에틸 아세테이트 용액을 물, 소금물로 씻어주고, 건조시켰다 (Na2SO4). 상기 용매를 감압하에서 증발시켜 흰색 고체의 생성물 2.1 g을 얻었다; IR (KBr) 3371, 2968, 1685, 1634, 1522, 1365, 1175 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.94-1.01 (m, 1H), 1.30-1.50 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.74-2.32 (m, 9H), 2.45-2.52 (m, 2H), 2.95-3.02 (m, 1H), 3.15-3.20 (m, 1H), 3.93 (brs, 1H), 4.47 (brs, 1H), 5.31 (brs, 1H), 7.21 (brs, 1H).
단계 2: (2S)-1-[(1SR,3RS)-3-아미노사이클로펜틸메틸]피롤리딘-2-카르복스아미드: 실시예 3, 단계 2에 기재된 바와 같이, 아세토니트릴 (20 ㎖)에서 PTSA.H2O (1.1 g, 5.78 mmol)를 사용한 단계 1 중간체 (875 ㎎, 2.81 mmol)의 디프로텍션은 다음 단계에 사용될 아민 600 ㎎을 얻었다.
단계 3: 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이, 탄산칼륨 (392 ㎎, 2.84 mmol) 및 NaI (213 ㎎, 1.42 mmol)의 존재하에서, THF (20 ㎖)에서 단계 2 중간체 (600 ㎎, 2.84 mmol)와 중간체 17 (245 ㎎, 1.42 mmol)과의 결합 반응은 반고체의 생성물 160 ㎎을 얻었다; IR (neat) 3430, 2946, 2231, 1664, 1412, 1311, 1192 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.02-1.09 (m, 1H), 1.36-1.50 (m, 2H), 1.70-1.92 (m, 6H), 2.04-2.34 (m, 8H), 2.44-2.58 (m, 2H), 2.95-3.02 (m, 1H), 3.09-3.20 (m, 2H), 3.39-3.70 (m, 4H), 4.76-4.78 (m, 1H), 5.44 (brs, 1H), 7.25 (brs, 1H).
실시예 11
(2 S )-1-(2-{(3 SR ,1 RS )-3-(2 S )-2- 시아노필롤리딘 -1- 일카르보닐 ] 사이클로펜틸아미노 ]-아세틸} 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112007033587007-PCT00055
단계 1: (2S)-1-[(1SR,3RS)-3-N-BOC-아미노사이클로펜틸카보닐]피롤리딘-2-일 시아나이드: 실시예 1, 단계 1에서 기재된 바와 같이, 드라이 THF (20 ㎖)에서 에틸 클로로포메이트 (706 ㎎, 6.505 mmol) 및 트리에틸아민 (0.661 g, 6.55 mmol)을 사용한, (2S)-시아노피롤리딘 PTSA 염 (1.75 g, 6.55 mmol)과 중간체 2 (1.0 g, 4.367 mmol)의 결합 반응은 흰색 고체의 생성물 1.34 g을 주었다; IR (neat) 3324, 2980, 1704, 1964, 1623, 1532, 1420, 1169 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.44 (s, 9H), 1.64-1.99 (m, 5H), 2.04-2.33 (m, 5H), 2.9-2.94 (m, 1H), 3.45-3.53 (m, 1H), 3.64-3.73 (m, 1H), 4.08-4.13 (m, 1H), 4.73-4.76 (m, 1H), 5.41-5.51 (m, 1H).
단계 2: (2S)-1-[(1SR,3RS)-3-아미노사이클로펜틸카르보닐]피롤리딘-2-일 시아나이드 p-톨루엔설폰에이트: 실시예 3, 단계 2에 기재된 바와 같이, 아세토니트 릴 (20 ㎖)에서 PTSA.H2O ( 640 ㎎, 3.371 mmol)을 사용한 단계 1 중간체 (690 ㎎, 2.247 mmol)의 디프로텍션은 다음 단계에서 사용될 그것의 PTSA 염으로서 아민 465 ㎎ (100 %)을 주었다.
단계 3: THF (10 ㎖)에서 탄산칼륨 (306 ㎎, 2.22 mmol) 및 NaI (166 ㎎, 1.11 mmol)의 존재하에서 중간체 17 (192 ㎎, 1.11 mmol) 및 단계 2 중간체 (460 ㎎, 2.22 mmol)의 결합 반응은 반고체의 생성물 100 ㎎을 주었다; IR (neat) 3315, 2955, 2879, 1650, 1418, 1323, 1157 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.60-1.87 (m, 6H), 1.91-2.30 (m, 10H), 2.8-2.87 (m, 1H), 3.17-3.25 (m, 1H), 3.34-3.67 (m, 6H), 4.74-4.77 (m, 1H).
실시예 12
N 1 - 벤질옥시 -(1 SR ,3 RS )-3-{2-[(2 S )-2- 시아노피롤리딘 -1-일]-2- 옥소에틸아미노 }- 사이클로펜탄 -1- 카르복스아미드
Figure 112007033587007-PCT00056
단계 1: N1-벤질옥시-(3SR,1RS)-N3-BOC-3-아미노사이클로펜탄-1-카르복스아미드: 실시예 1, 단계 1에 기재된 바와 같이, 드라이 THF (20 ㎖)에서 에틸 클로로포메이트 (710 ㎎, 6.55 mmol) 및 트리에틸아민 (661 ㎎, 6.55 mmol)을 사용하여 중간체 2 (1.0 g, 4.37 mmol) 및 O-벤질하이드록실아민 (806 ㎎, 6.55 mmol)으로부 터 합성되어 흰색 고체의 생성물 700 ㎎을 얻었다; IR (KBr) 3305, 2974, 1675, 1651, 1539, 1176 cm-1; 1H NMR 1.44 (s, 9H), 1.71-1.91 (m, 5H), 2.01-2.11 (m, 1H), 2.42-2.46 (m, 1H), 4.08 (brs, 1H), 4.92 (s, 2H), 5.54 (brs, 1H), 7.35-7.45 (m, 5H), 8.09 (brs, 1H)
단계 2: N1-벤질옥시-(3SR,1RS)-3-아미노사이클로펜탄-1-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트: 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 같이 DCM (6 ㎖)에서 50 % TFA를 사용한, 단계 1 중간체 (700 ㎎, 2.10 mmol)의 디프로텍션은 다음 단계에서 사용될 그것의 TFA 염으로서 아민 725 ㎎을 주었다.
단계 3: 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이, THF (10 ㎖)에서 탄산칼륨 (271 ㎎, 1.97 mmol) 및 NaI (147 ㎎, 0.98 mmol)의 존재하에서 단계 2 중간체 (460 ㎎, 1.97 mmol)와 중간체 17 (169 ㎎, 0.98 mmol)의 결합 반응은 반고체로서 생성물 260 ㎎을 주었다; IR (neat) 3217, 2953, 2240, 1660, 1416, 1043, 751 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.73-2.21 (m, 6H), 2.25-2.35 (m, 5H), 2.83-3.10 (m, 3H), 3.30-3.49 (m, 4H), 4.74 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 7.27-7.43 (m, 5H)
실시예 13
N 1 - 페닐 - N 3 -((1 S ,3 R )-3-{2-[(2 S )-2- 시아노피롤리딘 -1-일]-2- 옥소에틸아미노 } -사 이클로펜틸메틸 ) 우레아
Figure 112007033587007-PCT00057
단계 1: N1-페닐-N3-[(1S,3R)-3-N-BOC-아미노사이클로펜틸메틸]우레아: 드라이 CHCl3 (20 ㎖)에서 중간체 10 (1.78 g, 8.32 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 페닐 이소시아네이트 (1.0 g, 8.32 mmol)를 교반하면서 투입하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 상기 용매를 감압하에서 제거하고, 그렇게 얻어진 회색 고체를 디에틸 에테르로 가루화하여 흰색 고체의 정제 생성물 (2.4 g)을 얻었다: IR (KBr) 3380, 2966, 1682, 1564, 1518 cm-1 ; 1H NMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 1.02-1.05 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.59-1.63 (m, 1H), 1.74-1.76 (m, 1H) ,1.97-2.01 (m, 2H), 3.02-3.06 (m, 2H), 3.71 (brs, 1H), 6.14 (brs, 1H), 6.85-6.90 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18-7.23 (m, 2H), 7.35-7.38 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.36 (s, 1H).
단계 2: N1-페닐-N3-[(1S,3R)-3-아미노사이클로펜틸메틸]우레아: 실시예 1, 단계 2에서 기재된 바와 같이, 이 화합물은 DCM (8 ㎖)에서 50 % 트리플루오로아세틱 산 용액을 사용하여 단계 1 중간체 (1.2 g, 3.60 mmol)로부터 제조되어 다음 단계에서 사용될 그것의 TFA 염으로서 아민 729 ㎎을 얻었다..
단계 3: K2CO3 (355 ㎎, 2.58 mmol) 및 NaI (193 ㎎, 1.29 mmol)을 사용하여 실시예 1, 단계 3에서 기재된 바와 같은 중간체 17 (222 ㎎, 1.29 mmol) 및 단계 2 중간체 (600 ㎎, 2.58 mmol)의 결합 반응은 흰색 점성의 고체의 생성물 162 ㎎을 얻었다; IR (neat) 3316, 2951, 2241, 1649, 1550, 1439 cm-1 ; 1H NMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 1.26-1.41 (m, 2H), 1.49-1.69 (m, 3H), 1.71-2.35 (m, 4H), 2.47-2.50 (m, 1H), 3.13-3.49 (m, 5H), 3.55-3.66 (m, 1H), 4.51-4.53 (m, 0.1H, rotomer), 4.76-4.78 (m, 0.9H, rotomer), 6.90-6.95 (m, 1H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.52-7.59 (m, 2H).
실시예 14
N 1 -(2,4- 디플루오로페닐 )- N 3 -((1 S ,3 R )-3-{2-[(2 S )-2- 시아노피롤리딘 -1-일]-2-옥 소에 틸-아미노} 사이클로펜틸메틸 ) 우레아
Figure 112007033587007-PCT00058
단계 1: N1-(2,4-디플루오로페닐)-N3-[(1S,3R)-3-N-BOC-아미노사이클로펜틸메틸]우레아: 실시예 13, 단계 1에 기재된 바와 같이, 이 중간체는 드라이 CHCl3 (20 ㎖)에서 중간체 10 (1.3 g, 6.07 mmol) 및 2,4-디플루오로페닐 이소시아네이트 (941 ㎎, 6.07 mmol)로부터 제조되어 흰색 고체의 바람직한 생성물 2.1 g을 얻었다; IR (KBr) 3357, 2976, 2965, 2869, 1683, 1654, 1537, 1515, 1431, 1366, 1296, 1248, 1175, 1141, 1094, 1018 cm-1 ; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.07-1.16 (m, 1H), 1.22-1.40 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.48-1.56 (m, 1H), 1.74-1.8 (m, 1H), 1.94-2.26 (m, 2H), 3.23-3.27 (t, J = Hz, 2H), 3.86-3.94 (m, 1H), 4.62 (brs, 1H), 5.06 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.79-6.86 (m, 2H), 7.92-8.00 (m, 1H).
단계 2: N1-(2,4-디플루오로페닐)-N3-[(1S,3R)-3-N-아미노사이클로펜틸메틸]우레아: 실시예 1, 단계 2에서 기재된 바와 같이, DCM (7 ㎖)에서 50 % TFA 용액을 사용한 단계 1 중간체 (500 ㎎, 1.35 mmol)의 디프로텍션은 다음 단계에서 사용될 TFA 염으로서 아민 364 ㎎을 주었다.
단계 3: K2CO3 (187 ㎎, 1.36 mmol) 및 NaI (102 ㎎, 0.68 mmol)를 사용하여 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이, 중간체 17 (117 ㎎, 0.68 mmol)을 단계 2 중간체 (364 ㎎, 1.35 mmol)와 결합 반응시켜 반고체의 생성물 90 ㎎을 얻었다; IR (neat) 3624, 3019, 2400, 1644, 1521, 1476, 1416, 1215, 1164, 1045 cm- 1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.25-1.41 (m, 1H), 1.73-1.96 (m, 4H), 2.11-2.35 (m, 5H), 2.53 (brs, 1H), 3.15-3.17 (m, 2H), 3.13-3.68 (m, 5H), 4.76-4.78 (m, 1H), 6.76-6.82 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.62 (brs, 1H), 8.00-8.08 (m, 1H).
실시예 15
(2 S ,4 S )-1-{2-[(1 R ,3 R )-3- 벤질사이클로펜틸아미노 ]아세틸}-4- 플루오로피롤리 딘-2-일 시아나이드
Figure 112007033587007-PCT00059
단계 1: (1S,3R)-3-N-BOC-아미노사이클로펜틸메탄온: 드라이 디에틸 에테르 (10 ㎖)에 마그네슘 터닝스 (441 ㎎, 18.37 mmol)가 교반된 현탁액에 개시제로서 소량의 요오드 (5 ㎎)를 투입했다. 그 다음 브로모벤젠 (865 ㎎, 5.50 mmol)을 넣고, 반응 혼합물이 시작될때까지 약간 따뜻해졌다. 그 다음, 드라이 에틸 에테르 (15 ㎖)에서 중간체 11 (1.0 g, 3.68 mmol)의 용액을 조심스럽게 투입하고 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물을 암모니아 클로라이드의 침전된 용액으로 억제시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 상기 혼합된 유기 추출물을 물, 소금물로 씻어주고, 건조시켰다 (Na2SO4). 상기 용매를 감압하에서 증발시키고, 얻어진 나머지는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (15 % 아세톤 in 페트롤륨 에테르)에 의해 정제하여 흰색 고체의 정제 화합물 530 ㎎을 얻었다; IR ( KBr) 3386, 2935, 1705, 1666, 1505, 1162, 702 cm-1; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.34 (s, 9H), 1.40-1.47 (m, 1H), 1.63-1.96 (m, 4H), 2.10-1.19 (m, 1H), 3.80-3.90 (m, 2H), 7.38-7.53 (m, 3H), 7.89-7.91 (m, 2H)
단계 2: N1-BOC-(1R,3R)-3-벤질사이클로펜탄-1-아민: 아세트산 (30 ㎖)에 단계 1 중간체 (550 ㎎, 1.90 mmol)가 있는 용액에 10 % Pd/C ( 50 ㎎)을 넣고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 40 psi 수소압에서 유지하였다. 상기 촉매를 여과해버리고, 여과물을 농축시켜 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (5 % 아세톤 in 페트롤륨 에테르)에 의해 정제하여 흰색 고체의 화합물 420 ㎎을 얻었다; IR (KBr) 3343, 2952, 1682, 1536, 1173, 949, 701 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.99-1.02 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.64-1.73 (m, 2H), 1.89-2.18 (m, 3H), 2.63-2.65 (m, 2H), 3.90 (brs, 1H), 4.46 (brs, 1H), 7.13-7.33 (m, 5H).
단계 3: (1R,3R)-3-벤질사이클로펜탄-1-아민: 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 같이, DCM (6 ㎖)에서 50 % TFA을 사용한, 단계 2 중간체 (360 ㎎, 1.33 mmol)의 디프로텍션은 다음 단계에서 사용될 그것의 TFA 염으로서 아민 378 ㎎을 얻었다.
단계 4: 실시예 1, 단계 3에서 기재된 바와 같이, THF (15 ㎖)에서 탄산칼륨 (550 ㎎, 3.98 mmol) 및 NaI (99 ㎎, 0.66 mmol)의 존재하에서, 단계 3 중간체 (378 ㎎, 1.33 mmol)와 중간체 18 (128 ㎎, 0.66 mmol)의 결합 반응은 흰색 고체의 생성물 60 ㎎을 주었다; IR (KBr) 3318, 2925, 1650, 1425 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.00-1.01 (m, 1H), 1.37-1.55 (m, 2H), 1.67-1.80 (m, 2H), 2.01-2.53 (m, 3H), 2.60-2.79 (m, 3H), 3.04-3.14 (m, 1H), 3.28-3.42 (m, 1H), 3.56-4.05 (m, 3H), 4.95 (d, J = 9.0 Hz, rotomer, 0.73 Hz), 5.07 (d, J = 8.7 Hz, rotomer, 0.27H), 5.25 (dt, J = 51.3 Hz, rotomer, 0.25H), 5.33 (dt, J = 50.7 Hz, rotomer, 0.75H), 7.15-7.30 (m, 5H).
실시예 16
(2 S ,4 S )-4- 플루오로 -1-{2-[(1 R ,3 R )-3-(2- 메톡시벤질사이클로펜틸아미노 ]아세틸}- 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112007033587007-PCT00060
단계 1: 2-메톡시페닐-(1S,3R)-3-N-BOC-아미노사이클로펜틸메탄온: 실시예 15, 단계 1에 기재된 바와 같이, 드라이 디에틸 에테르 (20 ㎖)에서 마그네슘 터닝스 (882 ㎎, 36.75 mmol) 및 2-브로모애니솔 (688 ㎎, 36.75 mmol)로부터 제조된 2-메톡시페닐마그네슘 브로마이드와 중간체 11 (2.0 g, 7.35 mmol)의 그리그나드 반응(Grignard reaction)은 흰색 고체의 생성물 1.49 g을 주었다; IR (KBr) 3377, 2980, 1681, 1523, 1243, 1166 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.43 (s, 9H), 1.71-1.79 (m, 2H), 1.81-1.98 (m, 3H), 2.05-2.11 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.27 (brs, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.10 (brs, 1H), 5.51 (brs, 1H).
단계 2: N1-BOC-(1R,3R)-3-(2-메톡시벤질)사이클로펜탄-1-아민: 이 중간체는 실시예 15, 단계 2에 기재된 바와 같이, 아세트산 (30 ㎖)에서 10 % Pd/C (200 ㎎)을 사용한, 단계 1 중간체 (1.15 g, 3.60 mmol)의 환원에 의해 제조되어 흰색 고체의 화합물 850 ㎎을 얻었다; IR (KBr) 3361, 2917, 1698, 1683, 1493, 1243, 1173 cm-1 ; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.98-1.07 (m, 1H), 1.32-1.41 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.65-1.74 (m, 1H), 1.94-2.25 (m, 2H), 2.58-2.70 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.86-3.90 (m, 1H), 4.61 (brs, 1H), 6.76-6.89 (m, 2H), 7.08-7.22 (m, 2H).
단계 3: (1R,3R)-3-(2-메톡시벤질)사이클로펜탄-1-아민 트리플루오로아세테이트: 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 같이, DCM (6 ㎖)에서 50 % TFA를 사용한, 단계 2 중간체 (600㎎, 2.00 mmol)의 디프로텍션은 다음 단계에서 사용될 그것의 TFA 염으로서 아민 627 ㎎을 주었다.
단계 4: 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이, 실시예 1, 단계 2에서 ㄱ기기재된 바와 같이, THF (15 ㎖)에서 탄산칼륨 (825 ㎎, 5.97 mmol) 및 NaI (148 ㎎, 0.99 mmol)의 존재하에서 단계 3 중간체 (627 ㎎, 2.00 mmol)와 중간체 18 (192 ㎎, 0.99 mmol)의 결합 반응은 반고체 생성물 35 ㎎을 주었다; IR (neat) 3318, 2946, 2243, 1667, 1417, 1242 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.01-1.12 (m, 1H), 1.25-1.29 (m, 1H), 1.35-1.55 (m, 2H), 1.65-1.74 (m, 1H), 1.97-2.05 (m, 1H), 2.14-2.42 (m, 2H), 2.60-2.73 (m, 3H), 3.03-3.10 (m, 1H), 3.56-4.04 (m, 7H), 4.95 (d, J = 9.0 Hz, rotomer, 0.75H), 5.13 (d, J = 8.7 Hz, rotomer, 0.25H), 5.25 (dt, J = 51.9 Hz, rotomer, 0.25H), 5.33 (dt, J = 51.3 Hz, rotomer, 0.75H), 6.82-6.89 (m, 2H), 7.09-7.20 (m, 2H).
실시예 17
(2 S )-1-{2-[(3 RS ,1 RS )-3-(3- 싸이아졸리디닐메틸 ) 사이클로펜틸아미노 ]아세틸}피롤-요오드-2- 카르보니트릴
Figure 112007033587007-PCT00061
단계 1: N1-BOC-(3SR,1RS)-3-(3-싸이아졸리딘일메틸메틸)사이클로펜틸아민: 이 화합물은 실시예 10, 단계 1에 기재된 바와 같이, IPA (100 ㎖)에서 중간체 4 (2.0 g, 6.826 mmol) 및 3-싸이아졸리딘 (850 ㎎, 10.240 mmol)으로부터 합성되어 흰색 고체의 생성물 1.9 g을 얻었다; IR (KBr) 3336, 2932, 1681, 1533, 1253, 1173, 1013 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.02-1.10 (m, 1H), 1.40-1.51 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.75-1.84 (m, 1H), 1.94-2.30 (m, 3H), 2.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.92 (brs, 1H), 4.05 (s, 2H), 4.58 (brs, 1H).
단계 2: (3SR,1RS)-3-(3-싸이아졸리딘일메틸)사이클로펜틸아민 트리플루오로아세테이트: 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 같이, 디클로로메탄 (6 ㎖)에서 50% TFA를 사용한, 단계 1 중간체 (600 ㎎, 2.142 mmol)의 디프로텍션은 다음 단계에서 사용될 그것의 TFA 염으로서 아민 1.08 g (100 %)을 주었다.
단계 3: 실시예 1, 단계 3에서 기재된 바와 같이, 드라이 THF (20 ㎖)에서 탄산 칼륨 (436 ㎎, 3.165 mmol) 및 NaI (158 ㎎, 1.060 mmol)의 존재하에서 단계 2 중간체 (1.08 g, 2.125 mmol)와 중간체 17 (182 ㎎, 1.060 mmol)의 결합 반응은 반고체의 생성물 100 ㎎을 주었다; IR (neat) 3315, 2943, 2239, 1660, 1411, 1311, 1054 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.04-1.14 (m, 1H), 1.43-1.50 (m, 2H), 1.77-1.86 (m, 3H), 2.01-2.38 (m, 8H), 2.84 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.08-3.15 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.40-3.62 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 4.75-4.78 (m, 1H).
실시예 18
(2 S )-1-{2-[(3 S ,1 R )-3-(1,1- 디옥소 -2- 이소싸이아졸리딘일메틸 ) 사이클로펜틸아미노 ]아세틸}- 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112007033587007-PCT00062
단계 1: N1-BOC-(3S,1R)-[3-(3-클로로프로필설폰아미도메틸)사이클로펜틸아민: 3-클로로프로판설포닐 클로라이드 (1.66 g, 9.37 mmol)를 질소 분위기 하에서 DCM (20 ㎖)에 중간체 10 (2.0 g, 9.34 mmol) 및 트리에틸아민 (1.04 g, 10.29 mmol)이 교반 및 냉각된(0℃) 용액에 투입하였다. 상기 반응 혼합물을 점차 실온으로 따뜻하게 하고, 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물 (50 ㎖)로 멈추고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 상기 혼합된 유기 추출물을 소금물로 씻어주고 건조시켰다 (Na2SO4). 감압하에서 상기 용매를 증발시켜 회색이도는 고체의 생성물 2.2 g을 얻었다; IR (neat) 3369, 3306, 2968, 1675, 1517, 1326, 1132, 1081 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.03-1.30 (m, 1H), 1.36-1.52 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.75-1.84 (m, 1H), 1.97-2.32 (m, 5H), 3.10 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.92 (br s, 1H), 4.48-4.56 (m, 2H).
단계 2: N1-BOC-(3S,1R)-3-(1,1-디옥소-2-이소싸이아졸리딘일메틸)사이클로펜틸아민: 드라이 메탄올 (20 ㎖)에 단계 1 중간체 (1.5 g, 4.23 mmol)가 있는 용액에 소듐 메톡사이드 (230 ㎎, 4.26 mmol)를 넣고, 상기 혼합물을 질소 분위기 하에서 18시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (30 ㎖)로 희석시키고 에틸 아세테이트 (2 x 50 ㎖)로 추출했다. 상기 혼합된 유기 추출물을 물, 소금물로 씻어주고, 건조시켰다 (Na2SO4). 감압하에서 용매를 증발시켜 흰색 고체의 생성물 1.04 g을 얻었다; IR (neat) 3378, 2979, 1688, 1526, 1300, 1178, 1128 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.05-1.12 (m, 1H), 1.36-1.50 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.78-1.83 (m,1H), 1.95-2.00 (m, 1H), 2.15-2.29 (m, 2H), 2.36 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.96 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.94 (brs, 1H), 4.54 (b s, 1H).
단계 3: (3S,1R)-3-(1,1-디옥소-2-이소싸이아졸리딘일메틸)사이클로펜틸아민 트리플루오로아세테이트: 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 같이, 드라이 디클로로메탄 (3 ㎖)에서 TFA (3 ㎖)를 사용한 단계 2 중간체 (600 ㎎, 1.88 mmol)의 디프로텍션은 다음 단계에서 사용될 그것의 TFA 염으로서 아민 626 ㎎을 주었다.
단계 4: 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이, THF (20 ㎖)에서 탄산칼륨 (499 ㎎, 3.61 mmol) 및 NaI (135 ㎎, 0.90 mmol)의 존재하에서 단계 3 중간체 (626 ㎎, 1.88 mmol)와 중간체 17 (156 ㎎, 0.90 mmol)의 결합 반응은 반고체의 생 성물 150 ㎎을 주었다; IR (neat) 3315, 2951, 2239, 1656, 1416, 1299, 1133 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.11-1.20 (m, 1H), 1.44-1.54 (m, 2H), 1.73-1.82 (m, 3H), 2.00-2.39 (m, 10H), 2.90-3.05 (m, 2H), 3.14 (t, J = 15.3 Hz, 2H), 3.22-3.69 (m, 5H), 4.77-4.86 (m, 1H).
실시예 19
(2 S )-1-{2-[(3 S ,1 R )-3- 모르폴린오메틸사이클로펜틸아미노 ]아세틸} 피롤리딘 -2-카 르보니트 릴
Figure 112007033587007-PCT00063
단계 1: N1-BOC-(3S,1R)-3-모르폴린오메틸사이클로펜틸아민: 중간체 9 (2.0 g, 6.826 mmol) 및 과량의 모르폴린 (15 ㎖)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 실온에서 72시간 동안 유지했다. 상기 혼합물을 물 (100 ㎖)로 희석시키고에틸 아세테이트 (3 x 30 ㎖)로 추출했다. 상기 혼합된 유기 층을 소금물로 씻어주고 (50 ㎖) 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켜 반고체의 생성물 1.64 g (85 %)을 얻었다; IR (neat) 3338, 2959, 2767, 2688, 2400, 1711, 1523, 1455, 1365, 1249 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.99-1.09 (m, 1H), 1.32-1.51 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.70-1.97 (m, 2H), 2.04-2.24 (m, 2H), 2.26 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.40-2.43 (m, 4H), 3.68- 3.71 (m, 4H), 3.90 (br s, 1H), 4.72 (br s, 1H).
단계 2: (3S,1R)-3-모르폴린오메틸사이클로펜틸아민 트리플루오로아세테이트: 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 같이, 디클로로메탄 (13 ㎖)에서 50% TFA 용액을 사용한, 단계 1 중간체 (1.3 g, 4.577 mmol)의 디프로텍션은 다음 단계에서 사용될 그것의 TFA 염으로서 아민 842 ㎎을 주었다.
단계 3: 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이, THF (20 ㎖)에서 탄산 칼륨 (525 ㎎, 3.79 mmol) 및 NaI (570 ㎎, 3.80 mmol)의 존재하에서 단계 2 중간체 (700 ㎎, 3.8 mmol)와 중간체 17 (328 ㎎, 1.90 mmol)의 결합 반응은 반고체의 생성물 120 ㎎을 주었다; IR (neat) 3437, 3331, 2943, 2240, 1653, 1425, 1319 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.03-1.08 (m, 1H), 1.41-1.48 (m, 2H), 1.73-1.83 (m, 3H), 2.05-2.29 (m, 6H), 2.31 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.40-2.43 (m, 4H), 3.07-3.12 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.40-3.68 (m, 2H), 3.69-3.71 (m, 4H), 4.76-4.78 (m, 1H).
실시예 20
(2 S )-1-{2-[(3 SR ,1 RS )-3-(4- 메틸피페라진오메틸 ) 사이클로펜틸아미노 ]아세틸}-피 롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112007033587007-PCT00064
단계 1: N1-BOC-(3SR,1SR)-3-(4-메틸피페라진오메틸)사이클로펜틸아민: 실시예 19, 단계 1에 기재된 바와 같이, 중간체 4 (2.0 g, 6.825 mmol) 및 과량의 N-메틸피페라진 (15 ㎖)의 반응은 반고체 생성물 1.64 g (85 %)을 주었다; IR (neat) 3338, 2937, 2801, 1692, 1525, 1365, 1168, 1013 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.01-1.08 (m, 1H), 1.34-1.51 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.74-2.46 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.31 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.46 (brs, 8H), 3.90 (brs, 1H), 4.69 (brs, 1H).
단계 2: (3SR,1RS)-3-(4-메틸피페라진오메틸)사이클로펜틸아민 트리플루오로아세테이트: 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 같이, 디클로로메탄 (14 ㎖) 에서 50% TFA 용액을 사용한 단계 1 중간체 (1.4 g, 4.708 mmol)의 디프로텍션은 다음 단계에서 사용될 그것의 TFA 염으로서 아민 928 ㎎ (100 %)을 주었다.
단계 3: 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이, 탄산칼륨 (350 ㎎, 2.533 mmol) 및 NaI (190 ㎎, 1.269 mmol)의 존재하에서, 단계 2 중간체 (500 ㎎, 2.533 mmol)와 중간체 17 (219 ㎎, 1.269 mmol)의 결합 반응은 반고체의 생성물 100 ㎎을 주었다; IR (neat) 3339, 2940, 2242, 1656, 1416, 1200, 1117 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.01-1.05 (m, 1H), 1.39-1.45 (m, 2H), 1.73-1.83 (m, 2H), 2.05-2.40 (m, 7H), 2.28 (s, 3H), 2.32 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.45 (br s, 8H), 3.06-3.11 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.40-3.60 (m, 2H), 4.76-7.80 (m, 1H).
실시예 21
(2 S )-1-{2-[(3 SR ,1 RS )-3-(4- 시아노피페리딘일메틸 ) 사이클로펜틸아미노 ]아세틸}- 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112007033587007-PCT00065
단계 1: N1-BOC-(3SR,1RS)-3-(4-카르복스아미도피페리딘일메틸)사이클로펜틸아민: IPA (100 ㎖)에 중간체 4 (2.0 g, 6.826 mmol)가 있는 용액에 이소니페코타마이드(isonipecotamide) (2.61 g, 20.300 mmol)를 넣고, 상기 혼합물을 질소 분위기 하에서 48시간 동안 환류시켰다. 상기 용매를 진공하에서 증류시키고, 얻어진 나머지를 에틸 아세테이트 (50 ㎖)로 얻어냈다. 상기 에틸 아세테이트 용액을 물 (50 ㎖)로 씻어내고, 건조시키고 (Na2SO4) 감압하에서 증발시켜 흰색 고체의 생성물950 ㎎을 얻었다; IR (KBr) 3395, 3191, 1683, 1651, 1520, 1253, 1176 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.94-1.06 (m, 1H), 1.32-1.51 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.72-2.29 (m, 13H), 2.92 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.90 (brs, 1H), 4.71 (brs, 1H), 5.43 (brs, 2H).
단계 2: N1-BOC-(3SR,1RS)-3-(4-시아노피페리딘일메틸)사이클로펜틸아민: 드라이 THF (20 ㎖)에 단계 1 중간체 (900 ㎎, 2.76 mmol) 및 트리에틸아민 (1.13 g, 11.06 mmol)이 교반 및 냉각된(0℃) 용액에, 트리플루오로아세틱 무수화물 (930 ㎎, 4.42 mmol)을 넣고, 상기 혼합물을 질소 분위기 하에서 2시간 동안 0-10℃에서 교반시켰다. 상기 반응을 얼음물로 멈추고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 ㎖)로 추출했다. 상기 혼합된 유기 추출물을 물 (100 ㎖), 소금물 (50 ㎖)로 씻어주고 건조시켰다 (Na2SO4). 상기 용매를 감압하에서 증발시켜 흰색 고체의 생성물 840 ㎎ (98 %)을 얻었다; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.90-1.07 (m, 1H), 1.22-1.41 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.62-1.98 (m, 6H), 2.06-2.31 (m, 6H), 2.64 (brs, 3H), 3.90 (brs, 1H), 4.78 (brs, 1H).
단계 3: (3SR,1RS)-3-(4-시아노피페라디닐메틸)사이클로펜틸아민 트리플루오로아세테이트: 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 같이, 디클로로메탄 (6 ㎖)에서 50% TFA 용액을 사용한, 단계 1 중간체 (600 ㎎, 2.105 mmol)의 디프로텍션은 다음 단계에서 사용될 그것의 TFA 염으로서 생성물 1.03 g을 주었다.
단계 4: 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이, 탄산 칼륨 (398 ㎎, 2.88 mmol) 및 NaI (144 ㎎, 0.96 mmol)의 존재하에서 드라이 THF (20 ㎖)에서 단계 3 중간체 (1.03 ㎎, 1.92 mmol)와 중간체 17 (166 ㎎, 0.96 mmol)의 결합 반응은 반고체의 생성물 100 ㎎을 주었다; IR (neat) 3319, 2946, 2806, 2238, 1662, 1411, 1314 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.02-1.05 (m, 1H), 1.38-1.46 (m, 2H), 1.71-1.90 (m, 7H), 2.05-2.32 (m, 10H), 2.63 (br s, 3H), 3.07-3.11 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.40-3.63 (m, 2H), 4.76 (d, J = 6.6 Hz, 1H).
실시예 22
(2 S )-1-{2-[(3 SR ,1 RS )-3-(4- 벤질피페라진오메틸 ) 사이클로펜틸아미노 ]아세틸}-피 롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112007033587007-PCT00066
단계 1: N1-BOC-(3SR,1RS)-3-(4-벤질피페라진오메틸)사이클로펜틸아민: 이 화합물은 실시예 10, 단계 1에 기재된 바와 같이, 에탄올 (100 ㎖)에서 중간체 4 (2.0 g, 6.826 mmol) 및 1-벤질 피페라진 (3.2 g, 19.32 mmol)으로부터 제조되고, 3 % 메탄올 in 클로로포름을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 흰색 고체의 생성물 1.1 g (60 %)을 얻었다; IR (KBr) 3397, 3006, 2949, 2810, 1691, 1507, 1545, 1365, 1287, 1159, 1011 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.97-1.07 (m, 1H), 1.25-1.42 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.46-1.96 (m, 2H), 2.08-2.24 (m, 2H), 2.29 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.45 (brs, 8H), 3.50 (s, 2H), 3.89 (brs, 1H), 4.69 (brs, 1H), 7.23-7.31 (m, 5H).
단계 2: N1-BOC-(3SR,1RS)-3-(4-벤질피페라진오메틸)사이클로펜틸아민 트리플루오로아세테이트: 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 같이, 디클로로메탄 (6 ㎖)에서 50% TFA 용액을 사용한, 단계 1 중간체 (600 ㎎, 1.61 mmol)의 디프로텍션은 다음 단계에서 사용될 그것의 TFA 염으로서 아민 439 ㎎을 주었다.
단계 3: 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이, 탄산칼륨 (138 ㎎, 1.00 mmol) 및 NaI (76 ㎎, 0.51 mmol)의 존재하에서, 드라이 THF (10 ㎖)에서 단계 2 중간체 (300 ㎎, 1.10 mmol)와 중간체 17 (86 ㎎, 0.50 mmol)의 결합 반응은 갈색의 반고체 생성물 65 ㎎을 주었다; IR (neat) 3318, 2941, 2806, 2239, 1663, 1411, 1346, 1160, 1010 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.02-1.05 (m, 1H), 1.39-1.47 (m, 2H), 1.69-1.89 (m, 4H), 2.05-2.30 (m, 5H), 2.33 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.47 (brs, 8H), 3.06-3.10 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.40-3.60 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 4.75-4.80 (m, 1H), 7.23-7.32 (m, 5H).
실시예 23
(2 S )-1-{2-[(1 S ,3 R )-3-(4- 페닐피페라진오메틸 ) 사이클로펜틸아미노 ]아세틸- 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112007033587007-PCT00067
단계 1: N1-BOC-(1S,3R)-3-(4-페닐피페라진오메틸)사이클로펜탄-1-아민: 이 화합물은 실시예 10, 단계 1에 기재된 바와 같이, 앱솔루트(absolute) 에탄올 (100 ㎖)에서 중간체 14 (2.0 g, 6.825 mmol) 및 1-페닐 피페라진 (2.68 g, 16.645 mmol)으로부터 합성되어 옅은 노란 고체의 바람직한 화합물 1.01 g을 얻었다; IR (KBr) 3381, 3007, 2950, 2826, 1685, 1509, 1445, 1365, 1170 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.04-1.15 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.75-1.99 (m, 4H), 2.14-2.37 (m, 4H), 2.59 (t, J = 9.9 Hz, 4H), 3.19 (t, J = 9.9 Hz, 4H), 3.92 (brs, 1H), 4.72 (brs, 1H), 6.82-6.93 (m, 3H), 7.23-7.28 (m, 2H).
단계 2: (1S,3R)-3-(4-페닐피페라진오메틸)사이클로펜틸아민 트리플루오로아세테이트: 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 같이, 디클로로메탄 (10 ㎖)에서 50% TFA 용액을 사용한, 단계 1 중간체 (1.0 g, 2.793 mmol)의 디프로텍션은 다음 단계에서 사용될 그것의 TFA 염으로서 아민 720 ㎎ (100 %)을 주었다.
단계 3: 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이, THF (20 ㎖)에서 탄산칼륨 (321 ㎎, 2.325 mmol) 및 NaI (174 ㎎, 1.16 mmol)의 존재하에서, 단계 2 중간체 (600 ㎎, 2.325 mmol)와 중간체 17 (200 ㎎, 1.159 mmol)의 결합 반응은 흰색 고체의 생성물 150 ㎎을 주었다; IR (KBr) 3437, 3315, 2926, 2237, 1653, 1601, 1504, 1412, 1236, 1143 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.06-1.10 (m, 1H), 1.41-1.51 (m, 2H), 1.76-1.84 (m, 2H), 2.08-2.31 (m, 6H), 2.38 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.57-2.6 (t, J = 9.6 Hz, 4H), 3.09-3.21 (m, 5H), 3.39-3.62 (m, 4H), 4.77 (brs, 1H), 6.82-6.94 (m, 3H), 7.23-7.28 (m, 2H).
실시예 24
(2 S )-1-{2-[(3 S ,1 R )-3-(2,5-디메틸-1 H -1- 피롤일메틸 ) 사이클로펜틸아미노 }아세틸}- 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112007033587007-PCT00068
단계 1: N1-BOC-(3S,1R)-3-(2,5-디메틸-1H-1-피롤일메틸)사이클로펜틸아민: 아세틸아세톤 (1.1 g, 9.61 mmol)을 톨루엔 (25 ㎖)에 있는 중간체 10 (2.0 g, 9.345 mmol) 및 PTSA.H2O (178 ㎎, 0.935 mmol)의 혼합물에 부가하고, 질소 분위기 하에서 1시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖)로 희석시키고, 물, 소금물로 씻어주고 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 증발시켜 흰색 고체의 생성물 1.3 g을 얻었다; IR (KBr) 3379, 2965, 1684, 1517, 1295, 1169 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.00-1.10 (m, 1H), 1.36-1.52 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.66-1.73 (m, 1H), 1.97-2.01 (m, 1H), 2.03-2.26 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 3.70 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.91 (brs, 1H), 4.49 (brs, 1H), 5.75 (s, 2H).
단계 2: (3S,1R)-3-(2,5-디메틸-1H-1-피롤일메틸)사이클로펜틸아민 트리플루오로아세테이트: 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 같이, 드라이 디클로로메탄 (3 ㎖)에서 TFA (3 ㎖)를 사용한, 단계 1 중간체 (600 ㎎, 1.92 mmol)의 디프로텍션은 다음 단계에서 사용될 그것의 TFA 염으로서 아민 394 ㎎을 주었다.
단계 3: 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이, THF (20 ㎖)에서 탄산칼륨 (396 ㎎, 2.85 mmol) 및 NaI (215 ㎎, 1.43 mmol)의 존재하에서, 단계 2 중간체 (394 ㎎, 2.05 mmol)와 중간체 17 (248 ㎎, 1.43 mmol)의 결합 반응은 흰색 고체의 생성물 70 ㎎을 주었다; IR (neat) 3302, 2930, 2237, 1652, 1420, 1299, 1133 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.03-1.14 (m, 1H), 1.42-1.58 (m, 2H), 1.70-1.89 (m, 4H), 1.99-2.28 (m, 6H), 2.21 (s, 6H), 3.06-3.11 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.38-3.74 (m, 4H), 4.76 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H).
실시예 25
(2 S ,4 S )-1-{2-[(3 S ,1 R )-3-(2,5-디메틸-1 H -1- 피롤일메틸 ) 사이클로펜틸아미노 ]-아세틸}-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112007033587007-PCT00069
실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이, THF (20 ㎖)에서 탄산칼륨 (396 g, 2.85 mmol) 및 NaI (215 ㎎, 1.43 mmol)의 존재하에서, 실시예 24, 단계 2 중간체 (394 ㎎, 2.05 mmol)와 중간체 18 (272 ㎎, 1.43 mmol)의 결합 반응은 흰색 고체의 생성물 100 ㎎을 주었다; IR (KBr) 3437, 3307, 2936, 2911, 2856, 2808, 2241, 1655, 1518, 1423, 1408, 1361, 1351, 1300, 1233, 1192, 1132, 1081, 1020 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.09-1.25 (m, 2H),1.44-1.74 (m, 3H), 1.84-2.17 (m, 4H), 2.21 (s, 6H), 2.38-2.42 (m, 2H), 2.59-2.73 (m, 1H), 3.11-3.12 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.58-3.68 (m, 1H), 3.70-3.75 (m, 2H), 3.79-3.94 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 5.30-5.51 (m, 1H), 5.76 (s, 2H).
실시예 26
1-((1 S ,3 R )-3-{2-[(2S)-2- 시아노피롤리딘 -1-일]-2- 옥소에틸아미노 } 사이클로펜틸메틸 )-1 H -피롤-2- 카르보니트릴
Figure 112007033587007-PCT00070
단계 1: N1-BOC-(3S,1R)-3-(2-시아노-1H-피롤-1-일메틸)사이클로펜틸아민: 드라이 DMA (5 ㎖)에 1H-2-피롤카르보니트릴 (400 ㎎, 4.35 mmol)이 교반된 용액에, 소듐 하이드라이드 (151 ㎎, 3.77 mmol)를 넣고, 상기 혼합물을 15분간 질소 분위시 하에서 교반하여 흰색 침전을 얻었다. 그 다음 드라이 DMA (10 ㎖)에 중간체 9 (850 ㎎, 2.90 mmol)가 있는 용액을 투입하고, 상기 혼합물을 18시간 동안 70℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 얼음물로 멈추었다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 상기 혼합된 유기 추출물을 물, 소금물로 씻어주고 건조시켰다 (Na2SO4). 용매의 증발 후 얻어진 나머지를 10 % 아세톤 in 페트롤륨 에테르를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 흰색 고체의 생성물 497 ㎎을 얻었다; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.05-1.16 (m, 1H), 1.37-1.39 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.47-1.54 (m, 1H), 1.65-1.79 (m, 1H), 1.99-2.04 (m, 1H), 2.12-2.20 (m, 1H), 2.34-2.45 (m, 1H), 3.94-4.02 (m, 3H), 4.50 (brs, 1H), 6.16-6.18 (m, 1H), 6.77-6.83 (m, 2H).
단계 2: (3S,1R)-3-(2-시아노-1H-피롤-1-일메틸)사이클로펜틸아민 트리플루오로아세테이트: 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 같이, 디클로로메탄 (6 ㎖)에서 50% TFA 용액을 사용한, 단계 1 중간체 (486 ㎎, 1.68 mmol)의 디프로텍션은 다음 단계에서 사용될 그것의 TFA 염으로서 아민 510 ㎎을 주었다.
단계 3: 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이, 탄산칼륨 (929 ㎎, 6.72 mmol) 및 NaI (126 ㎎, 0.84 mmol)의 존재하에서, THF (15 ㎖)에서 단계 2 중간체 (510 ㎎, 1.68 mmol)와 중간체 17 (145 ㎎, 0.84 mmol)의 결합반응은 노란 반고체의 생성물 35 ㎎을 주었다; IR (neat) 3435, 3020, 2218, 1661, 1215, 755 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.76-0.88 (m, 1H), 1.09-1.29 (m, 2H), 1.43-1.62 (m, 2H) 1.68-1.94 (m, 2H), 1.96-2.48 (m, 5H), 3.12-3.20 (m, 1H), 3.32-3.62 (m, 4H), 4.03 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.75-4.77 (m, 1H), 6.14-6.17 (m, 1H), 6.77-6.85 (m, 2H).
실시예 27
(2 S ,4 S )-1-{2-[(3 SR ,1 RS )-3-(2- 시아노 -1 H -피롤-1- 일메틸 ) 사이클로펜틸아미노 )-아세틸}-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112007033587007-PCT00071
단계 1: N1-BOC-(3SR,1RS)-3-(2-시아노-1H-피롤-1-일메틸)사이클로펜틸아민: 이 화합물은 실시예 26, 단계 1에 기재된 바와 같이, 드라이 DMA (20 ㎖)에서 소듐 하이드라이드 (156 ㎎, 3.90 mmol)를 사용하여 중간체 4 (879 ㎎, 3.00 mmol) 및 1H-2-피롤카르보니트릴 (413 ㎎, 4.50 mmol)로부터 합성되어 회색이도는 고체 생성물 600 ㎎을 얻었다; IR (neat) 3359, 2972, 2217, 1693, 1524, 1170 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 1.06-1.16 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.46-1.54 (m, 2H), 1.99-2.20 (m, 3H), 2.34-2.45 (m, 1H), 3.84-4.02 (m, 3H), 4.55 (brd, J = 6.9 Hz, 1H), 6.16-6.18 (m, 1H), 6.77-6.84 (m, 2H).
단계 2: (3SR,1RS)-3-(2-시아노-1H-피롤-1-일메틸)사이클로펜틸아민 트리플루오로아세테이트: 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 같이, 디클로로메탄 (6.5 ㎖)에서 50% TFA 용액을 사용한, 단계 1 중간체 (600 ㎎, 2.10 mmol)의 디프로텍션은 다음 단계에서 사용될 그것의 TFA 염으로서 아민 631 ㎎을 주었다.
단계 3: 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이, 탄산칼륨 (1.20 g, 8.40 mmol) 및 NaI (158 ㎎, 1.05 mmol)의 존재하에서, THF (15 ㎖)에서 단계 2 중간체 (631 ㎎, 2.10 mmol)와 중간체 18 (200 ㎎, 1.05 mmol)의 결합 반응은 노란 반고체 생성물 160 ㎎을 주었다; IR (neat) 3318, 2949, 2215, 1662, 1414 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 0.86-0.90 (m, 1H), 1.09-1.24 (m, 2H), 1.43-1.65 (m, 2H), 1.69-2.03 (m, 2H), 2.21-2.48 (m, 2H), 2.63-2.80 (m, 1H), 3.12-3.18 (m, 1H), 3.31-3.43 (m, 2H), 3.56-4.09 (m, 4H), 4.94 (d, rotomer, J = 9.3 Hz, 0.75H), 5.06 (t, J = 7.5 Hz, 0.25H), 5.27 (dt, rotomer, J = 51.3 Hz, 0.25H), 5.35 (dt, rotomer, J = 51.3 Hz, 0.75H), 6.15-6.17 (m, 1H), 6.77-6.85 (m, 2H).
실시예 28
(2 S )-1-{2-[(1 S ,3 R )-3-(1 H - 피라졸 -1- 일메틸 ) 사이클로펜틸아미노 ]아세틸} 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112007033587007-PCT00072
단계 1: N1-BOC-(1S,3R)-3-(1H-1-피라졸일메틸)사이클로펜탄-1-아민: 실시예 26, 단계 1에 기재된 바와 같이, DMA (25 ㎖)에서 60% 소듐 하이드라이드 (697 ㎎, 10.23 mmol)를 사용하여 중간체 14 (2.0 g, 6.82 mmol) 및 1H-피라졸로부터 합성되어 옅은 노란 고체 생성물 1.2 g을 얻었다; IR (KBr) 3364, 2977, 2961, 2870, 1682, 1536, 1444, 1393, 1365, 1282, 1251, 1180, 1050 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.08-1.28 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.47-1.51 (m, 2H), 1.68-1.76 (m, 1H), 1.93-2.19 (m, 2H), 2.41-2.49 (m, 1H), 3.94 (brs, 1H), 4.09 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.56 (brs, 1H), 6.23 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.1 Hz, 1H).
단계 2: (1S,3R)-3-(1H-1-피라졸일메틸)사이클로펜탄-1-아민 트리플루오로아세테이트: 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 같이, 드라이 디클로로메탄 (5 ㎖)에서 TFA (5 ㎖)를 사용한, 단계 1 중간체 (500 ㎎, 1.88 mmol)의 디프로텍션은 다음 ㄷ단계에서 사용될 그것의 TFA 염으로서 아민 311 ㎎을 주었다.
단계 3: 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이, THF (50 ㎖)에서 탄산칼륨 (260 ㎎, 1.88 mmol) 및 NaI (141 ㎎, 0.94 mmol)의 존재하에서 단계 2 중간체 (311 ㎎, 1.88 mmol)와 중간체 17 (163 ㎎, 0.94 mmol)의 결합 반응은 노란 반고체 생성물 90 ㎎을 주었다; IR (neat) 3315, 3105, 2933, 1660, 1412, 1264, 1004 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.08-1.17 (m, 1H), 1.43-1.60 (m, 2H), 1.70-1.75 (m, 1H), 1.80-1.89 (m, 1H), 1.95-2.04 (m, 1H), 2.08-2.33 (m, 4H), 2.45-2.56 (m, 1H), 3.08-3.17 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.39-3.61 (m, 2H), 4.09-4.12 (dd, J = 7.5 Hz, 1.2 Hz, 2H), 4.77 (m, 1H), 6.22 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
실시예 29
(2 S )-1-{2-[(3 S ,1 R )-3-(1 H -1- 이미다졸일메틸 ) 사이클로펜틸아미노 ]아세틸} 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112007033587007-PCT00073
단계 1: N1-BOC-(3S,1R)-3-(1H-이미다졸일메틸)사이클로펜틸아민: 이 화합물은 실시예 26, 단계 1에 기재된 바와 같이, 드라이 THF (20 ㎖)에서 소듐 하이드라이드 (123 ㎎, 5.119 mmol)를 사용하여 중간체 9 (1.0 g, 3.412 mmol) 및 이미다졸 (348 ㎎, 5.119 mmol)로부터 합성되어 반고체의 생성물 650 ㎎ (72 %)을 얻었다; IR (neat) 3323, 2975, 1690, 1518, 1390, 1080 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.03-1.12 (m, 1H), 1.33-1.51 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.98-2.05 (m, 1H), 2.14-2.38 (m, 2H), 3.90 (dd, J = 5.7, 1.5 Hz, 2H), 3.93 (brs, 1H), 4.51 (brs, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.45 (s, 1H).
단계 2: (3S,1R)-3-(1H-이미다졸일메틸)사이클로펜틸아민 트리플루오로아세테이트: 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 같이, 디클로로메탄 (6.5 ㎖)에서 50% TFA 용액을 사용한, 단계 1 중간체 (650 g, 2.543 mmol)의 디프로텍션은 다음 단계에서 사용될 그것의 TFA 염으로서 아민의 404 ㎎을 주었다.
단계 3: 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이, 탄산칼륨 (276 ㎎, 2.00 mmol) 및 NaI (150 ㎎, 1.00 mmol)의 존재하에서, THF (15 ㎖)에서 단계 2 중간체 (330 ㎎, 2.00 mmol)와 중간체 16 (173 ㎎, 1.00 mmol)의 결합 반응은 반고체의 생성물 50 ㎎을 주었다; IR (neat) 3391, 2951, 2240, 1657, 1509, 1417, 1319, 1231, 1022, cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.08-1.17 (m, 1H), 1.43-1.62 (m, 2H), 1.70-2.06 (m, 5H), 2.09-2.39 (m, 4H), 3.11-3.20 (m, 1H), 3.34-3.66 (m, 4H), 3.92 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.75-4.78 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.49 (s, 1H).
실시예 30
(2 S )-1-{2-[(3 SR ,1 RS )-3-(1 H -4-니트로-1- 이미다졸일메틸 ) 사이클로펜틸아미노 ]아세틸}- 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112007033587007-PCT00074
단계 1: N1-BOC-(3SR,1RS)-3-(1H-4-니트로-1-이미다졸일메틸)사이클로펜틸아민: 이 화합물은 실시예 26, 단계 1에 기재된 바와 같이, 드라이 THF (20 ㎖)에서 NaH (125 ㎎, 5.11)를 사용하여 중간체 4 (1.0 g, 3.412 mmol) 및 4-니트로이미다졸 (578 ㎎, 5.11 mmol)로부터 합성되어 회색이도는 고체 화합물 1.0 g을 얻었다; IR (KBr) 3324, 2955, 1678, 1526, 1282, 981, 823 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.10-1.40 (m, 1H), 1.42-1.59 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.77-1.86 (m, 1H), 2.02-2.08 (m, 1H), 2.17-2.28 (m, 1H), 2.35-2.43 (m, 1H), 3.93-4.02 (m, 3H), 4.52 (br s, 1H), 7.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
단계 2: (3SR,1RS)-3-(1H-4-니트로-1-이미다졸일메틸)사이클로펜틸아민 트리플루오로아세테이트: 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 같이, 디클로로메탄 (6 ㎖) 에서 50% TFA 용액을 사용한, 단계 1 중간체 (570 ㎎, 1.838 mmol)의 디프로텍션은 다음 단계에서 사용될 그것의 TFA 염으로서 아민 778 ㎎을 주었다.
단계 3: 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 같이, 드라이 THF (15 ㎖)에서 탄산칼륨 (170 ㎎, 1.231 mmol) 및 NaI (62 ㎎, 0.411 mmol)의 존재하에서 단계 2 중간체 (350 ㎎, 0.825 mmol)와 중간체 16 (71 ㎎, 0.411 mmol)의 결합 반응은 반고체의 생성물 50 ㎎을 주었다; IR (neat) 3320, 2953, 2241, 1658, 1544, 1411, 1287 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.14-1.25 (m, 1H), 1.52-1.68 (m, 2H), 1.80-2.45 (m, 9H), 3.20-3.23 (m, 1H), 3.37 (d. J = 3.9 Hz, 2H), 3.41-3.62 (m, 2H), 4.04 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.62 (d, J = 6 Hz, rotomer, 0.2H), 4.74-4.79 (m, rotomer, 0.8H), 7.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
실시예 31
(2 S )-1-{2-[(3 SR ,1 RS )-3-(2-부틸-4- 클로로 -5-하이드 록시메틸 -1 H -1- 이미다졸일메틸 )- 사이클로펜틸아미노 ]아세틸} 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112007033587007-PCT00075
단계 1: N1-BOC-(3SR,1RS)-3-(2-부틸-4-클로로-5-포밀-1H-1-이미다졸일메틸)사이클로펜틸아민: 실시예 26, 단계 1에 기재된 바와 같이, 이 화합물은 DMA (50 ㎖)에서 60% 소듐 하이드라이드 (654 ㎎, 13.33 mmol)를 사용하여 중간체 4 (4.0 g, 13.65 mmol) 및 1H-2-부틸-4-클로로-5-포르마일이미다졸 (3.03 g, 16.33 mmol)로부터 합성되어 회색이도는 고체 생성물 5.0 g을 얻었다; IR (neat) 3139, 2931, 2872, 1671, 1508, 1388, 1256, 1169 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ d 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.08-1.18 (m, 1H), 1.34-1.57 (m, 2H), 1.44 (s, 9H) 1.69-1.79 (m, 3H), 1.97-2.04 (m, 4H), 2.11-2.19 (m, 1H), 2.33-2.43 (m, 1H), 2.61 (dd, J = 8.1, 7.8 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 4.60 (s, 3H)
단계 2: N1-(3SR,1RS)-3-(2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸-1H-1-이미다졸일메틸)사이클로펜틸아민: 메탄올 (15 ㎖)에 단계 1 중간체 (1.0 g, 2.59 mmol)가 있는 냉각된(10℃) 용액에, NaBH4 (147 ㎎, 3.89 mmol)를 넣고, 상기 혼합물을 질소 분위기 하에서 동일한 온도에서 30분간 교반시켰다. 상기 반응을 1 N HCl로 멈추고, 상기 생성물을 에틸 아세테이트에 추출했다. 유기 층을 물, 소금물로 씻어주고, 건조시켰다 (Na2SO4). 감압하에서 용매를 증발시켜 흰색 고체의 생성물 910 ㎎을 얻었다; IR (KBr) 3379, 2960, 1686, 1525, 1255, 1175 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.08-1.18 (m, 1H), 1.34-1.57 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.57-1.79 (m, 3H), 1.94 (brs, 4H), 2.11-2.19 (m, 1H), 2.35-2.40 (m, 1H), 2.61 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.92 (brd, J = 7.8 Hz, 3H), 4.60 (brs, 3H).
단계 3: (3SR,1RS)-3-(2-n-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸-1H-1-이미다졸일메틸)사이클로 펜틸아민 트리플루오로아세테이트: 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 같이, 드라이 디클로로메탄 (7 ㎖)에서 TFA (3.5 ㎖)를 사용한, 단계 2 중간체 (700 ㎎, 1.80 mmol)의 디프로텍션은 다음 단계에서 사용될 그것의 TFA 염으로서 아민 725 ㎎ (100 %)을 주었다.
단계 4: 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이, THF (50 ㎖)에서 탄산칼륨 (994 ㎎, 7.20 mmol) 및 NaI (135 ㎎, 0.89 mmol)의 존재하에서, 단계 3 중간체 (725 ㎎, 1.80 mmol)와 중간체 17 (155 ㎎, 0.89 mmol)의 결합 반응은 반고체의 생성물 100 ㎎을 주었다; IR (neat) 3339, 3020, 2400, 1661, 1423, 1216 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.94 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.15-1.33 (m, 2H), 1.41-1.61 (m, 4H), 1.67-2.47 (m, 11H), 2.61 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.12-3.16 (m, 1H), 3.33 (s, rotomer, 1.5H), 3.35-3.60 (m, rotomer, 2.5H), 3.91-3.95 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.61-4.70 (m, rotomer, 0.25H), 4.75 (d, J = 6.0 Hz, rotomer, 0.75H).
실시예 32
2-n-부틸-4- 클로로 -1-((1 SR ,3 RS )-3-{2-[(2 S )-2- 시아노피롤리딘 -1-일]-2- 옥소에틸 -아미노} 사이클로펜틸메틸 )-1 H -5- 이미다졸카르보니트릴
Figure 112007033587007-PCT00076
단계 1: N1-BOC-(1SR,3RS)-3-(2-n-부틸-4-클로로-5-시아노-1H-1-이미다졸일 메틸)사이클로펜틸아민: 이 중간체는 실시예 26, 단계 1에 기재된 바와 같이, DMA (25 ㎖)에서 60% 소듐 하이드라이드 (381 ㎎, 9.54 mmol)를 사용하여 중간체 4 (2.0 g, 6.82 mmol) 및 1H-2-n-부틸-4-클로로-5-시아노이미다졸 (1.86 g, 10.23 mmol)의 결합 반응에 의해 제조되어, 회색이도는 고체 생성물 1.2 g을 주었다; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.10-1.16 (m, 1H), 1.35-1.53 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.68-1.78 (m, 4H), 1.99-2.34 (m, 4H), 2.58-2.69 (m, 2H), 2.82-3.89 (m, 2H), 3.91 (brs, 1H), 4.50 (brs, 1H).
단계 2: (1SR,3RS)-3-(2-n-부틸-4-클로로-5-시아노-1H-1-이미다졸일메틸)시아노펜틸 아민 트리플루오로아세테이트: 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 같이, 드라이 디클로로메탄 (5 ㎖)에서 TFA (5 ㎖)를 사용한, 단계 1 중간체 (1.0 g, 2.63 mmol)의 디프로텍션은 다음 단계에서 사용될 그것의 TFA 염으로서 아민 1.03 g (100 %)을 주었다.
단계 3: 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이, THF (50 ㎖)에서 탄산칼륨 (1.45 ㎎, 10.50 mmol) 및 NaI (197 ㎎, 1.31 mmol)의 존재하에서 단계 2 중간체 (1.03 g, 2.63 mmol) 및 중간체 17 (227 ㎎, 1.31 mmol)의 결합 반응은 반고체의 생성물 200 ㎎을 주었다; IR (neat) 3307, 2924, 1660, 1412, 1245 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.07-1.33 (m, 1H), 1.40-1.61 (m, 4H), 1.67-1.89 (m, 6H), 1.95-2.42 (m, 5H), 2.55-2.71 (m, 2H), 3.07-3.16 (m, 1H), 3.32-3.70 (m, rotomer, 2.4H), 3.35 (s, rotomer, 1.6H), 3.77-3.95 (m, 2H), 4.68 (m, rotomer, 0.2H), 4.76 (d, J = 6.1 Hz, rotomer, 0.8H).
실시예 33
1-((1 SR ,3 RS )-3-{2-[(2 S )-2- 시아노피롤리딘 -1-일]-2- 옥소에틸아미노 } 사이클로펜틸 - 메틸 )-1 H -4,5- 이미다졸디카르보니트릴
Figure 112007033587007-PCT00077
단계 1: N1-BOC-(1SR,3RS)-3-(4,5-디시아노-1H-이미다졸-1-일메틸)사이클로펜틸아민: 이 화합물은 실시예 26, 단계 1에 기재된 바와 같이, DMA (10 ㎖)에서 60% 소듐 하이드라이드 (62 ㎎, 2.56 mmol)를 사용하여 중간체 4 (500 ㎎, 1.71 mmol) 및 1H-4,5-이미다졸디카르보니트릴 (302 ㎎, 2.56 mmol)로부터 합성되어 오일의 생성물 160 ㎎을 얻었다; IR (neat) 2973, 2239, 1696, 1494, 1171 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.14-1.40 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.77-1.88 (m, 1H), 2.01-2.12 (m, 1H), 2.17-2.25 (m, 1H), 2.39-2.50 (m, 1H), 3.91-3.99 (m, 1H), 4.13 (dd, J = 7.2 Hz, 0.9 Hz, 2H), 4.56 (brd, J = 6.3 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H)
단계 2: (1SR,3RS)-3-(4,5-디시아노-1H-이미다졸-1-일메틸)사이클로펜틸아민 트리플루오로아세테이트: 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 같이, 드라이 디클로로메탄 (5 ㎖)에서 TFA (5 ㎖)를 사용한, 단계 1 중간체 (850 ㎎, 2.81 mmol)의 디프 로텍션은 다음 단계에서 사용될 TFA 염으로서 아민 880 ㎎을 주었다.
단계 3: 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이, THF (50 ㎖)에서 탄산칼륨 (1.54 g, 11.17 mmol) 및 NaI (209 ㎎, 1.40 mmol)의 존재하에서 단계 2 중간체 (880 ㎎, 2.79 mmol)와 중간체 17 (241 ㎎, 1.40 mmol)의 결합 반응은 반고체의 생성물 40 ㎎을 주었다; IR (neat) 3325, 2952, 2238, 1655, 1415, 1026, 668 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.15-1.32 (m, 1H), 1.47-1.68 (m, 3H), 1.78-2.02 (m, 4H), 2.17-2.36 (m, 3H), 2.45-2.54 (m, 1H), 3.18-3.25 (m, 1H), 3.35-3.62 (m, 4H), 4.01 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.63-4.78 (m, 1H), 7.78 (s, 1H).
실시예 34
1-((1 S ,3 R )-3-{2-[(2 S )-2- 시아노피롤리딘 -1-일]-2- 옥소에틸아미노 } 사이클로펜틸메틸 )-1 H -4,5- 이미다졸디카르보니트릴
Figure 112007033587007-PCT00078
단계 1: N1-BOC-(1R,3S)-3-(4,5-디시아노-1H-이미다졸-1-일메틸)사이클로펜틸아민: 이 화합물은 실시예 26, 단계 1에 기재된 바와 같이, 드라이 DMA (20 ㎖) 에서 60% 소듐 하이드라이드 (178 ㎎, 4.458 mmol)를 사용하여 중간체 9 (1.0 g, 3.412 mmol) 및 4,5-디시아노이미다졸 (485 ㎎, 4.11 mmol)로부터 합성되어 반고체 생성물 700 ㎎을 얻었다; IR (neat) 3329, 2973, 2239, 1696, 1494, 1365, 1171 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.14-1.59 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.77-1.88 (m, 1H), 2.00-2.12 (m, 1H), 2.16-2.25 (m, 1H), 2.39-2.50 (m, 1H), 3.91-3.98 (m, 1H), 4.13 (dd, J = 6.3, 1.5 Hz, 2H), 4.55 (brd, J = 6.3 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H).
단계 2: (1R,3S)-3-(4,5-디시아노-1H-이미다졸-1-일메틸)사이클로펜틸아민 트리플루오로아세테이트: 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 같이, 디클로로메탄 (3 ㎖)에서 TFA (3 ㎖)를 사용한, 단계 1 중간체 (600 ㎎, 1.903 mmol)의 디프로텍션은 다음 단계에서 사용될 그것의 TFA 염으로서 아민 683 ㎎ (100 %)을 주었다.
단계 3: 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이, 드라이 THF (15 ㎖)에서 탄산칼륨 (788 ㎎, 5.71 mmol) 및 NaI (143 ㎎, 0.956 mmol)의 존재하에서 단계 2 중간체 (683 ㎎, 1.90 mmol)와 중간체 17 (165 ㎎, 0.956 mmol)의 결합 반응은 반고체의 생성물 150 ㎎을 주었다; IR (neat) 3325, 2952, 2238, 1655, 1415 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.14-1.26 (m, 1H), 1.49-2.02 (m, 7H), 2.10-2.5 (m, 3H), 2.44-2.53 (m, 1H), 3.17-3.25 (m, 1H), 3.35 (s, rotomer, 1.7H), 3.40-3.77 (m, rotomer, 2.3H), 4.19 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.63-4.66 (m, rotomer, 0.16H), 4.76 (dd, J = 3.6, 2.1 Hz, rotomer, 0.84H), 7.68 (s, 1H).
실시예 35
(2 S )-1-{2-[(1 S ,4 R )-4-(1 H -1,2,4- 트리아졸 -1- 일메틸 )-2- 사이클로펜틸아미노 ]아세틸}- 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112007033587007-PCT00079
단계 1: N1-BOC-(1S,4R)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-2-사이클로펜탄-1-아민: 이 중간체는 실시예 26, 단계 1에 기재된 바와 같이, 드라이 DMA (10 ㎖)에서 60% 소듐 하이드라이드 (185 ㎎, 7.71 mmol)를 사용하여 1H-1,2,4-트리아졸 (533 ㎎, 7.72 mmol) 및 중간체 6 (1.5 g, 5.15 mmol)으로부터 합성되어 노란 반고체의 생성물 1.2 g을 얻었다; IR (neat) 3355, 3117, 2959, 2871, 1679, 1537, 1448, 1369, 1309, 1271, 1252, 1170, 1014 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.28-1.39 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 2.55-2.64 (m, 1H), 3.16-3.21 (m, 1H), 4.20 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.45 (brs, 1H), 4.68 (brs, 1H), 5.74-5.80 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.05 (s, 1H).
단계 2: (1S,4R)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-2-사이클로펜탄-1-아민 트리플루오로아세테이트: 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 같이, 디클로로메탄 (6 ㎖)에서 50% TFA 용액을 사용한, 단계 1 중간체 (500 ㎎, 1.89 mmol)의 디프로텍션은 다음 단계에서 사용될 그것의 TFA 염으로서 아민 310 ㎎을 주었다.
단계 3: 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이, THF (30 ㎖)에서 탄산칼륨 (519 ㎎, 3.76 mmol) 및 NaI (141 ㎎, 0.94 mmol)의 존재하에서 단계 2 중간체 (310 ㎎, 1.89 mmol)와 중간체 17 (163 ㎎, 0.94 mmol)의 결합 반응은 노란색 반고체 생성물 33 ㎎을 주었다; IR (neat) 3451, 3330, 3128, 3116, 2954, 2947, 2871, 2788, 2236, 1651, 1512, 1439, 1419, 1361, 1342, 1324, 1186, 1148, 1020, 1004 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.27-1.33 (m, 1H), 2.16-2.34 (m, 5H), 3.21 (brs, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.42 (brs, 1H), 3.56-3.59 (m, 2H), 3.68-3.89 (m, 1H), 4.17-4.26 (m, 2H), 4.77 (m, 1H), 5.73-5.75 (m, 1H), 5.89-5.91 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.09 (s, 1H).
실시예 36
(2 S )-1-{2-[(3 SR ,1 RS )-3-(1 H -1,2,4- 트리아졸 -1- 일메틸 ) 사이클로펜틸아미노 ]아세틸}- 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112007033587007-PCT00080
단계 1: N1-BOC-(3SR,1RS)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아민: 이 중간체는 실시예 26, 단계 1에 기재된 바와 같이, 드라이 DMF (15 ㎖)에서 소듐 하이드라이드 (123 ㎎, 5.125 mmol)를 사용하여 중간체 4 (1.0 g, 3.412 mmol) 및 1H-1,2,4-트리아졸 (355 ㎎, 5.139 mmol)로부터 합성되어 흰색 고체의 생성물 600 ㎎을 얻었다; IR (neat) 3326, 2969, 1680, 1538, 1173 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.09-1.25 (m, 1H), 1.36-1.53 (m, 2H), 1.44 (m, 9H), 1.64-1.81 (m, 1H), 1.96-2.24 (m, 2H), 2.45-2.55 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.15 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.52 (brs, 1H) 7.93 (s, 1H), 8.05 (s, 1H).
단계 2: (3SR,1RS)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아민 트리플루오로아세테이트: 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 같이, 드라이 디클로로메탄 (5.6 ㎖)에서 50% TFA 용액을 사용한, 단계 1 중간체 (560 ㎎, 2.105 mmol)의 디프로텍션은 다음 단계에서 사용될 그것의 TFA 염으로서 아민 349 ㎎ (100 %)을 주었다.
단계 3: 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이, THF (10 ㎖)에서 탄산칼륨 (241 ㎎, 1.746 mmol) 및 NaI (262 ㎎, 1.746 mmol)의 존재하에서 단계 2 중간체 (290 ㎎, 1.746 mmol)와 중간체 17 (151 ㎎, 0.875 mmol)의 결합 반응은 반고체의 생성물 50 ㎎을 주었다; IR (neat) 3314, 3116, 2949, 2239, 1658, 1507, 1416, 1140, 1015 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.10-1.19 (m, 1H), 1.44-1.69 (m, 2H), 1.73-2.04 (m, 3H), 2.09-2.38 (m, 5H), 2.48-2.58 (m, 1H), 3.11-3.17 (m, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.39-3.71 (m, 2H), 4.16 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.69 (d, J = 7.2 Hz, rotomer, 0.2H), 4.76 (d, J = 6.0 Hz, rotomer, 0.7H), 7.93 (s, 1H), 8.06 (s, 1H).
실시예 37
(2 S )-1-{2-[(3 S, 1 R )-3-(1 H -1,2,4- 트리아졸 -1- 일메틸 ) 사이클로펜틸아미노 ]아세틸}- 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112007033587007-PCT00081
단계 1: N1-BOC-(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아민: 이 중간체는 실시예 26, 단계 1에 기재된 바와 같이, 드라이 DMA (15 ㎖)에서 60% 소듐 하이드라이드 (328 ㎎, 8.20 mmol)를 사용하여 중간체 9 (2.0 g, 6.82 mmol) 및 1H-1,2,4-트리아졸 (710 ㎎, 10.28 mmol)로부터 합성되어 흰색 고체의 생성물 1.2 g을 얻었다; IR (KBr) 3340, 2971, 1709, 1531, 1169 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.09-1.19 (m, 1H), 1.38-1.53 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.71-1.80 (m, 1H), 1.96-2.06 (m, 1H), 2.15-2.24 (m, 1H), 2.44-2.55 (m, 1H), 3.94 (brs, 1H), 4.15 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.55 (brs, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.05 (s, 1H).
단계 2: (3S,1R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아민 트리플루오로아세테이트: 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 같이, 드라이 디클로로메탄 (3 ㎖)에서 TFA (3 ㎖)를 사용한, 단계 1 중간체 (550 ㎎, 2.06 mmol)의 디프로텍션은 다음 단계에 사용될 그것의 TFA 염으로서 아민 578 ㎎을 주었다.
단계 3: 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이, THF (30 ㎖)에서 탄산칼륨 (886 ㎎, 6.42 mmol) 및 NaI ( 161 ㎎, 1.07 mmol)의 존재하에서 단계 2 중간체 (600 ㎎, 2.14 mmol)와 중간체 17 (185 ㎎, 1.07 mmol)의 결합 반응은 반고체의 생 성물 200 ㎎을 주었다; IR (neat) 3299, 2951, 2241, 1655, 1419, 1140 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.09-1.18 (m, 1H), 1.47-1.60 (m, 2H), 1.68-2.02 (m, 4H), 2.09-2.34 (m, 4H), 2.48-2.59 (m, 1H), 3.11-3.18 (m, 1H), 3.33-3.61 (m, rotomer, 2.4H), 3.35 (s, rotomer, 1.6H), 4.17 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.67-4.70 (m, rotomer, 0.2H), 4.75-4.78 (m, rotomer, 0.8H), 7.93 (s, 1H), 8.06 (s, 1H).
실시예 38
(2 S )-1-{2-[(3 S ,1 R )-3-(1 H -1,2,4- 트리아졸 -1- 일메틸 ) 사이클로펜틸아미노 ]아세틸}- 피롤리딘 -2- 카르보니트릴 하이드로클로라이드
Figure 112007033587007-PCT00082
EtOAc (3 ㎖)에 실시예 37 (100 ㎎, 0.30 mmol)이 교반된 용액에, EtOAc (2 ㎖)에 드라이 HCl이 침전된 용액을 투입했다. 상기 용액을 실온에서 30분간 교반하여 흰색 침전을 얻었다. 상기 생성물을 여과로 모아서, 진공 하에서 건조시켜 흰색 고체의 생성물 112 ㎎을 얻었다; 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 1.44-1.64 (m, 2H), 1.81-2.06 (m, 2H), 2.11-2.37 (m, 7H), 2.60-2.62 (m, 1H), 3.45-3.77 (m, 4H), 4.18-4.38 (m, 2H), 4.40-4.44 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 9.23 (s, 1H).
실시예 39
(2 S )-1-{2-[(3 S ,1 R )-3-(1 H -1,2,4- 트리아졸 -1- 일메틸 ) 사이클로펜틸아미노 ]아세틸}- 피롤리딘 -2- 카르보니트릴 말레이트
Figure 112007033587007-PCT00083
EtOAc (3 ㎖)에 실시예 37 (100 ㎎, 0.33 mmol)이 있는 용액을 EtOAc (2 ㎖)에 말레산(maleic acid) (39 ㎎, 0.33)이 교반된 용액에 투입하였다. 이 용액을 실온에서 30분간 교반시켜 흰색 침전을 얻었다. 상기 고체를 여과에 의해 모아서 진공하에서 건조시켜 흰색 고체의 생성물 120 ㎎을 얻었다; IR (KBr) 3429, 2245, 1667, 1584, 1363, 1194, 1008 cm-1; 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 1.31-1.51 (m, 2H), 1.66-1.81 (m, 2H), 2.01-2.22 (m, 6H), 2.40-2.51 (m, 1H), 3.33-3.41 (m, 1H), 3.50-3.66 (m, 2H), 3.89-4.17 (m, rotomer, 0.4H), 3.95 (d, J = 3.9 Hz, rotomer, 1.6H), 4.21 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.67-4.82 (m, 1H), 6.21 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.37 (s, 1H).
실시예 40
(2 S )-1-{2-[(3 R ,1 S )-3-(1 H -1,2,4- 트리아졸 -1- 일메틸 ) 사이클로펜틸아미노 ]아세틸}- 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112007033587007-PCT00084
단계 1: N1-BOC-(3R,1S)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아민: 이 화합물은 실시예 26, 단계 1에 기재된 바와 같이, DMA (20 ㎖)에서 60% 소듐 하이드라이드 (328 ㎎, 8.20 mmol)를 사용하여 중간체 14 (2.0 g, 6.82 mmol) 및 1H-1,2,4-트리아졸 (710 ㎎, 10.28 mmol)로부터 합성되어 흰색 고체의 생성물 1.2 g을 얻었다; IR (KBr) 3357, 2964, 1675, 1533, 1273, 1170 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.09-1.19 (m, 1H), 1.36-1.52 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.72-1.80 (m, 1H), 1.96-2.05 (m, 1H), 2.15-2.24 (m, 1H), 2.44-2.53 (m, 1H), 3.94 (brs, 1H), 4.14 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.52 (brs, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.05 (s, 1H).
단계 2: (3R,1S)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아민 트리플루오로아세테이트: 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 같이 드라이 디클로로메탄 (3 ㎖)에서 TFA (3 ㎖)를 사용한, 단계 1 중간체 (800 ㎎, 3.01 mmol)의 디프로텍션은 다음 단계에서 사용될 그것의 TFA 염으로서 아민 842 ㎎을 주었다.
단계 3: 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이, THF (30 ㎖)에서 탄산칼륨 (1.24 g, 8.98 mmol) 및 NaI (227 ㎎, 1.51 mmol)의 존재하에서 단계 2 중간체 (842 ㎎, 3.01 mmol)와 중간체 17 (260 ㎎, 1.51 mmol)의 결합 반응은 흰색 고체의 생성물 200 ㎎을 주었다; IR (KBr) 3379, 3330, 2236, 1651, 1419, 1268, 1148 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.08-1.18 (m, 1H), 1.42-1.58 (m, 2H), 1.68-2.02 (m, 4H), 2.09-2.31 (m, 4H), 2.46-2.56 (m, 1H), 3.09-3.16 (m, 1H), 3.34 (s, rotomer, 1.6H), 3.37-3.60 (m, rotomer, 2.4H), 4.15 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.65-4.69 (m, rotomer, 0.2H), 4.75-4.78 (m, rotomer, 0.8H), 7.91 (s, 1H), 8.05 (s, 1H).
실시예 41
(2 S ,4 S )-1-{2-[(3 SR ,1 RS )-3-(1 H -1,2,4- 트리아졸 -1- 일메틸 ) 사이클로펜틸아미노 ]아세틸}-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112007033587007-PCT00085
단계 3: 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이, THF (20 ㎖)에서 탄산칼륨 (995 ㎎, 7.20 mmol) 및 NaI (135 ㎎, 0.90 mmol)의 존재하에서 실시예 36, 단계 2 중간체 (500 ㎎, 1.80 mmol)와 중간체 18 (172 ㎎, 0.90 mmol)의 결합 반응은 흰색 고체의 생성물 58 ㎎을 주었다; IR (KBr) 3428, 2949, 2240, 1655, 1423, 1144, 959 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.09-1.21 (m, 1H), 1.42-1.63 (m, 2H), 1.74-2.00 (m, 4H), 2.22-2.47 (m, 1H), 2.49-2.61 (m, 1H), 2.63-2.79 (m, 1H), 3.14-3.18 (m, 1H), 3.29-3.38 (m, 2H), 3.53-3.93 (m, 2H), 4.16 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.95 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.27 (dt, J = 51.3 Hz, 0.25H), 5.35 (dt, J = 51.0 Hz, 0.75H), 7.93 (s, 1H), 8.06 (s, 1H)
실시예 42
(2 S ,4 S )-1-{2-[(3 S ,1 R )-3-(1 H -1,2,4- 트리아졸 -1- 일메틸 ) 사이클로펜틸아미노 ]아세틸}-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112007033587007-PCT00086
실시예 1, 단계 3에서 기재된 바와 같이, THF (30 ㎖)에서 탄산칼륨 (1.14 g, 8.26 mmol) 및 NaI (155 ㎎, 1.03 mmol)의 존재하에서 실시예 37, 단계 2 중간체 (578 ㎎, 2.06 mmol)와 중간체 18 (200 ㎎, 1.05 mmol)의 결합 반응은 흰색 고체의 생성물 100 ㎎을 주었다; IR (KBr) 3316, 2947, 2242, 1662, 1416, 1140 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.09-1.20 (m, 1H), 1.44-1.60 (m, 2H), 1.70-2.08 (m, 4H), 2.21-2.42 (m, 1H), 2.46-2.76 (m, 2H), 3.11-3.20 (m, 1H), 3.36 (d, J = 4.8 Hz, rotomer, 1.6H), 3.30-4.06 (m, rotomer, 2.4H), 4.16 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.95 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.36 (dt, J = 51.3, 4.0 Hz, rotomer, 0.24H), 5.43 (dt, J = 50.7, 3.9 Hz, rotomer, 0.76H), 7.93 (s, 1H), 8.06 (s, 1H).
실시예 43
(2 S ,4 S )-1-{2-[(3 S ,1 R )-3-(1 H -1,2,4- 트리아졸 -1- 일메틸 ) 사이클로펜틸아미노 ]아세틸}-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴 하이드로클로라이드
Figure 112007033587007-PCT00087
EtOAc (3 ㎖)에 실시예 42 (250 ㎎, 0.80 mmol)가 있는 용액에 EtOAc (2 ㎖)에 드라이 HCl이 침전된 용액을 투입하였다. 이 용액을 30분간 실온에서 교반하여 흰색 침전을 얻었다. 상기 생성물을 여과에 의해 모아서 진공 하에서 건조시켜 흰색 고체의 생성물 279 ㎎을 얻었다; 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 1.41-1.62 (m, 2H), 1.75-1.87 (m, 2H), 2.02-2.17 (m, 2H), 2.27-2.74 (m, 4H), 3.67-4.20 (m, 4H), 4.41 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 5.00-5.15 (m, 1H), 5.43-5.60 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.27 (s, 1H).
실시예 44
(2 S ,4 S )-1-{2-[(3 S ,1 R )-3-(1 H -1,2,4- 트리아졸 -1- 일메틸 ) 사이클로펜틸아미노 ]아세틸}-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴 메탄설폰에이트
Figure 112007033587007-PCT00088
이소프로필 알코올 (30 ㎖)에 실시예 42 (1.0 g, 3.12 mmol)가 있는 교반된 용액에 이소프로필 알코올 (10 ㎖)에 메탄설폰산 (300 ㎎, 3.12 mmol)이 있는 용액을 투입하였다. 상기 용액을 15분간 실온에서 교반하였다. 디에틸 에테르 (40 ㎖)를 넣고 30분간 교반시켜 흰색 침전을 얻었다. 상기 침전을 여과하여 모아 진공하 에서 건조시켜 흰색 고체의 생성물 1.2 g을 얻었다; IR (KBr) 3430, 2964, 2248, 1673, 1513, 1428, 1340, 1277, 1208, 1192, 1058 cm-1; 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 1.32-1.56 (m, 2H), 1.71-1.81 (m, 2H), 2.06-2.67 (m, 2H), 2.35-2.67 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 3.61-4.19 (m, 5H), 4.25 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.01 (d, J = 9.9 Hz, rotomer, 0.8H), 5.11 (d, J = 8.4 Hz, rotomer, 0.2H), 5.41-5.58 (dt, J = 39.0, 12.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.41 (s, 1H).
실시예 45
(2 S ,4 S )-1-{2-[(3 S ,1 R )-3-(1 H -1,2,4- 트리아졸 -1- 일메틸 ) 사이클로펜틸아미노 ]아세틸}-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴 옥살레이트
Figure 112007033587007-PCT00089
아세톤 (10 ㎖)에 실시예 42 (1.0 g, 3.12 mmol)가 교반된 용액에, 아세톤 (10 ㎖)에 옥살산 (281 ㎎, 3.12 mmol)이 있는 용액을 넣었다. 상기 용액을 실온에서 30분간 교반시켜 흰색 침전을 얻었다. 상기 침전물을 여과에 의해 모아서 진공하에서 건조시켜 흰색 고체의 생성물 1.3 g을 얻었다.; IR (KBr) 3430, 2964, 2979, 2471, 1718, 1672, 1513, 1422, 1278, 1141, 1056 cm-1; 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 1.32-1.55 (m, 2H), 1.71-1.77 (m, 2H), 2.04-2.26 (m, 2H), 2.34-2.71 (m, 3H), 3.62-4.15 (m, 5H), 4.27 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.98 (d, J = 9.0 Hz, rotomer, 0.8H), 5.09 (d, J = 8.7 Hz, rotomer, 0.2H), 5.40-5.57 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.55 (s, 1H).
실시예 46
(2 S ,4 S )-1-{2-[(3 S ,1 R )-3-(1 H -1,2,4- 트리아졸 -1- 일메틸 ) 사이클로펜틸아미노 ]아세틸}-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴 숙신에이트
Figure 112007033587007-PCT00090
아세톤 (25 ㎖)에 실시예 42 (5.0 g, 15.62 mmol)가 교반된 용액에, 아세톤 (50 ㎖)에 숙신산 (2.02 g, 17.18 mmol)이 있는 용액을 투입하였다. 상기 용액을 30분간 실온에서 교반시켜 흰색 침전물을 얻었다. 상기 침전물을 여과에 의해 모아서 진공하에서 건조시켜 흰색 고체의 생성물 6.3 g을 얻었다; IR (KBr) 3442, 3129, 2972, 2405, 1708, 1675, 1608, 1508, 1460, 1419, 1342, 1135, 1071 cm-1; 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 1.31-1.54 (m, 2H), 1.68-1.79 (m, 2H), 2.04-2.24 (m, 2H), 2.33-2.71 (m, 3H), 2.45 (s, 4H), 3.61-4.14 (m, 5H), 4.24 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.98 (d, J = 9.0 Hz, 0.8H), 5.09 (d, J = 8.7 Hz, rotomer, 0.2H), 5.33 (brd, J = 50.7 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.38 (s, 1H).
실시예 47
(2 S ,4 S )-1-{2-[(3 S ,1 R )-3-(1 H -1,2,4- 트리아졸 -1- 일메틸 ) 사이클로펜틸아미노 ]아세틸}-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴 2- 옥소글루타레이트
Figure 112007033587007-PCT00091
아세톤 (10 ㎖)에 실시예 42 (1.0 g, 3.12 mmol)가 교반된 용액에 아세톤 (10 ㎖)에 2-옥소글루타르산 (460 ㎎, 3.12 mmol)이 있는 용액을 투입했다. 상기 용액을 30분간 실온에서 교반시켜 흰색 침전물을 얻었다. 상기 침전물을 여과하여 모아서 진공 하에서 건조시켜 흰색 고체의 생성물 1.3 g을 얻었다; IR (KBr) 3422, 2978, 1715, 1682, 1449, 1291, 1194, 1085, 859 cm-1; 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 1.31-1.54 (m, 2H), 1.70-1.79 (m, 2H), 2.01-2.25 (m, 3H), 2.34-2.73 (m, 5H), 2.89 (brs, 1H), 3.61-4.14 (m, 5H), 4.24 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.98 (d, J = 9.3 Hz, rotomer, 0.9H), 5.10 (d, J = 9.1 Hz, rotomer, 0.1H), 5.53 (brd, J = 50.7 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.43 (s, 1H).
실시예 48
(2 S ,4 S )-1-{2-[(3 S ,1 R )-3-(1 H -1,2,4- 트리아졸 -1- 일메틸 ) 사이클로펜틸아미노 ] 아세틸}-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴 벤조에이트
Figure 112007033587007-PCT00092
아세톤 (20 ㎖)에 실시예 42 (5.0 g, 15.62 mmol)가 교반된 용액에, 아세톤 (20 ㎖)에 벤조산 (2.09 g, 17.11 mmol)이 있는 용액을 투입했다. 상기 용액을 30분간 실온에서 교반시켜, 흰색 침전물을 얻었다. 상기 침전물을 여과에 의해 모아서 진공하에서 건조시켜 흰색 고체의 생성물 6.2 g을 얻었다; IR (KBr) 3435, 2946, 1689, 1375, 1073, 724 cm-1; 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 1.28-1.52 (m, 2H), 1.66-1.77 (m, 2H), 2.02-2.22 (m, 2H), 2.31-2.69 (m, 3H), 3.55-4.16 (m, 5H), 4.21 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.96 (d, J = 9.9 Hz, rotomer, 0.9H), 5.09 (d, J = 8.7 Hz, rotomer, 0.1H), 5.38-5.55 (dt, J = 50.7, 2.7 Hz, 1H), 7.36-7.48 (m, 3H), 7.76-7.79 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.36 (s, 1H).
실시예 49
(2 S ,4 S )-1-{2-[(3 S ,1 R )-3-(1 H -1,2,4- 트리아졸 -1- 일메틸 ) 사이클로펜틸아미노 ]아세틸}-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴 살리실레이트
Figure 112007033587007-PCT00093
아세톤 (10 ㎖)에 실시예 42 (1.0 g, 3.12 mmol)가 교반된 용액에, 아세톤 (10 ㎖)에 살리실산 (435 ㎎, 3.15 mmol)이 있는 용액을 투입했다. 상기 용액을 30분간 실온에서 교반하고, 디에틸 에테르 (20 ㎖)를 넣어 흰색 침전물을 얻었다. 상기 침전물을 여과로 모아서 진공 하에서 건조시켜 흰색 고체의 생성물 1.3 g을 얻었다; IR (KBr) 3853, 3418, 3068, 2964, 2869, 1672, 1624, 1591, 1485, 1460, 1387, 1259, 1139, 1075 cm-1; 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 1.29-1.52 (m, 2H), 1.73-1.77 (m, 2H), 2.02-2.22 (m, 2H), 2.32-2.70 (m, 3H), 3.56-4.12 (m, 5H), 4.21 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.96 (d, J = 9.3 Hz, rotomer, 0.8H), 5.09 (d, J = 8.7 Hz, rotomer, 0.2H), 5.41 (brd, J = 50.7 Hz, 1H), 6.84-6.90 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.36 (s, 1H).
실시예 50
(2 S ,4 S )-1-{2-[(3 S ,1 R )-3-(1 H -1,2,4- 트리아졸 -1- 일메틸 ) 사이클로펜틸아미노 ]아세틸}-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴 벤젠설폰에이트
Figure 112007033587007-PCT00094
아세톤 (10 ㎖)에 실시예 42 (1.0 g, 3.12 mmol)가 교반된 용액에, 아세톤 (10 ㎖)에 벤젠설폰산 (543 ㎎, 3.43 mmol)이 있는 용액을 투입했다. 실온에서 30분간 교반 후, 디에틸 에테르 (25 ㎖)를 넣어 흰색 침전물을 얻었다. 상기 생성물 을 여과에 의해 모아서 진공 하에서 건조시켜 흰색 고체의 생성물 1.1 g을 얻었다; IR (KBr) 3433, 2969, 2473, 2248, 1674, 1508, 1427, 1445, 1341, 1277, 1213, 1187, 1035 cm-1; 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 1.28-1.50 (m, 2H), 1.68-1.77 (m, 2H), 1.99-2.19 (m, 2H), 2.27-2.69 (m, 3H), 3.53-4.11 (m, 5H), 4.17 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.95 (d, J = 9.3 Hz, rotomer, 0.8H), 5.09 (d, J = 8.7 Hz, rotomer, 0.2H), 5.45 (brd, J = 50.7 Hz, 1H), 7.41-7.48 (m, 3H), 7.71 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.34 (s, 1H).
실시예 51
(2 S ,4 S )-1-{2-[(3 S ,1 R )-3-(1 H -1,2,4- 트리아졸 -1- 일메틸 ) 사이클로펜틸아미노 ]아세틸}-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴 나프탈렌-1,5- 디설폰산
Figure 112007033587007-PCT00095
아세톤 (10 ㎖)에 실시예 42 (700 ㎎, 2.18 mmol)가 교반된 용액에 아세톤 (10 ㎖)에 나프탈렌-1,5-디설폰산 (860 g, 2.46 mmol)이 있는 용액을 투입했다. 상기 용액을 30분간 실온에서 교반하여 흰색 침전물을 얻었다. 상기 침전물을 여과에 의해 모아서 진공하에서 건조시켜 흰색 고체의 생성물 1.2 g을 얻었다; 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 1.25-1.41 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 2H), 1.88-2.01 (m, 1H), 2.24-2.65 (m, 3H), 3.40-4.06 (m, 6H), 4.21 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.91 (d, J = 9.3 Hz, rotomer, 0.9H), 5.10 (d, J = 9.1 Hz, rotomer, 0.1H), 5.32-5.49 (m, 1H), 7.67 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.77 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 9.12 (s, 1H).
실시예 52
(2 S ,4 S )-1-{2-[(1 S ,3 R )-3-(1 H -1,2,4- 트리아졸 -1- 일메틸 ) 사이클로펜틸아미노 ]아세틸}-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112007033587007-PCT00096
실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이, THF (30 ㎖)에서 탄산칼륨 (466 g, 3.38 mmol) 및 NaI (253 ㎎, 1.69 mmol)의 존재하에서, 실시예 40, 단계 2 중간체 (561 ㎎, 3.38 mmol)와 중간체 18 (322 ㎎, 1.69 mmol)의 결합 반응은 흰색 고체의 생성물 100 ㎎을 주었다; IR (KBr) 3437, 3328, 3118, 2948, 2862, 2794, 2239, 1656, 1510, 1422, 1364, 1327, 1267, 1224, 1148, 1074, 1054, 1016 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.10-1.47 (m, 2H), 1.51-1.59 (m, 2H), 1.71-2.08 (m, 5H), 2.21-2.43 (m, 1H), 2.48-2.76 (m, 2H), 3.13-3.18 (m, 1H), 3.30-3.44 (m, 2H), 3.48-4.13 (m, 3H), 4.16 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.27-5.52 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.06 (s, 1H).
실시예 53
(2 S ,4 S )-4- 플루오로 -1-{2-[(1 R ,3 R )-3-(1 H -1,2,4- 트리아졸 -1- 일메틸 ) 사이클로펜틸아미노 ]-아세틸} 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112007033587007-PCT00097
단계 1: N1-BOC-(1R,3R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜탄-1-아민: 이 화합물은 실시예 26, 단계 1에 기재된 바와 같이, 드라이 DMA (15 ㎖)에서 60% 소듐 하이드라이드 (328 ㎎, 8.20 mmol)를 사용하여 중간체 16 (2.0 g, 6.82 mmol) 및 1H-1,2,4-트리아졸 (710 ㎎, 10.28 mmol)로부터 합성되어 흰색 고체의 생성물 1.10 g을 얻었다; IR (KBr) 3342, 2968, 1711, 1527, 1167 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.09-1.20 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.38-1.52 (m, 2H), 1.71-1.81 (m, 1H), 1.96-2.04 (m, 1H), 2.15-2.25 (m, 1H), 2.44-2.54 (m, 1H), 3.92 (brs, 1H), 4.10 (dd, J = 7.8 Hz, 2.4 Hz, 2H), 4.52 (brs, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.01 (s, 1H).
단계 2: (1R,3R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜탄-1-아민 트리플루오로아세테이트: 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 같이, 드라이 디클로로메탄 (3 ㎖)에서 TFA (3 ㎖)를 사용한, 단계 1 중간체 (500 ㎎, 1.87 mmol)의 디프로텍션은 결합 반응에 사용될 그것의 TFA 염으로서 아민 525 ㎎을 주었다.
단계 3: 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이, THF (30 ㎖)에 탄산칼륨 (738 ㎎, 5.35 mmol) 및 NaI ( 124 ㎎, 0.83 mmol)의 존재하에서 단계 2 중간체 (500 ㎎, 1.78 mmol)와 중간체 18 (164 ㎎, 0.83 mmol)의 결합 반응은 반고체 생성물 157 ㎎을 주었다; IR (neat) 3297, 2955, 2239, 1659, 1417, 1143 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.09-1.19 (m, 1H), 1.47-1.57 (m, 2H), 1.68-2.01 (m, 4H), 2.09-2.33 (m, 4H), 2.48-2.58 (m, 1H), 3.11-3.21 (m, 1H), 3.33-3.64 (m, rotomer, 2.4H), 3.36 (s, rotomer, 1.6H), 4.11 (dd, J = 7.5 Hz, 2.1 Hz, 2H), 4.67-4.71 (m, rotomer, 0.2H), 4.75-4.79 (m, rotomer, 0.8H), 7.92 (s, 1H), 8.08 (s, 1H).
실시예 54
(4 S )-3-{2-[(3 S ,1 R )-3-(1 H -1,2,4- 트리아졸 -1- 일메틸 ) 사이클로펜틸아미노 ]아세틸}-1,3- 싸이아졸란 -4- 카르보니트릴
Figure 112007033587007-PCT00098
단계 1: 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이, THF (15 ㎖)에서 탄산칼륨 (1.00 g, 7.28 mmol) 및 NaI (137 ㎎, 0.91mmol)의 존재하에서 실시에 37, 단계 2 중간체 (510 ㎎, 1.82 mmol)와 중간체 19 (174 ㎎, 0.91 mmol)의 결합 반응은 옅은 노란 반고체의 생성물 35 ㎎을 주었다; IR (neat) 3435, 2918, 2075, 1634, 770 cm- 1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.10-1.31 (m, 2H), 1.51-2.18 (m, 6H), 2.49-2.59 (m, 1H), 3.14-3.54 (m, 4H), 4.15-4.18 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.50-4.57 (m, 2H), 5.30-5.33 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.06-8.09 (s, 1H).
실시예 55
1-[(3 S )-3- 플루오로피롤리딘 -1-일]-2-[(1 S ,3 S )-3-(1 H -1,2,4- 트리아졸 -1- 일메틸 ) 사이클로펜틸아미노 ]-1- 에탄온
Figure 112007033587007-PCT00099
단계 1: 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이, THF (30 ㎖)에서 탄산칼륨 (310 ㎎, 2.25 mmol) 및 NaI (168 ㎎, 1.12 mmol)의 존재하에서, 실시예 40, 단계 2 중간체 (374 ㎎, 2.25 mmol)와 중간체 20 (165 ㎎, 1.12 mmol)의 결합 반응은 노란 반고체의 생성물 50 ㎎을 주었다; IR (KBr) 3667, 3413, 3018, 2896, 2436, 2400, 1647, 1507, 1434, 1345, 1215, 1140, 1017 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.10-1.20 (m, 1H), 1.42-1.56 (m, 2H), 1.57-1.62 (m, 1H), 1.81-1.92 (m, 2H), 1.95-2.43 (m, 3H), 2.49-2.58 (m, 1H), 3.11-3.24 (m, 1H), 3.33 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 3.47-3.98 (m, 5H), 4.17 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.17-5.40 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.06 (s, 1H).
실시예 56
(2 S )-1-{2-[(1 S ,3 R )-3-(2 H -1,2,3- 트리아졸 -2- 일메틸 ) 사이클로펜틸아미노 ]아세틸}- 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112007033587007-PCT00100
단계 1: N1-BOC-(1S,3R)-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일메틸)사이클로펜탄-1-아민: 실시예 26, 단계 1에 기재된 바와 같이, DMA (10 ㎖)에서 60% 소듐 하이드라이드 (208 ㎎, 8.68 mmol)를 사용하여 1H-1,2,3-트리아졸 (600 ㎎, 8.68 mmol)과 중간체 14 (3.05 g, 10.42 mmol)의 결합 반응은 생성물의 이성질체 혼합물을 주었다. 상기 두 개의 이성질체를 10 % 아세톤 in 페트롤륨 에테르를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리했다. 흰색 고체로 분리된 덜 극성인 이성질체 (1.34 g)는 N1-BOC-(1S,3R)-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일메틸)사이클로펜탄-1-아민이었다; IR (KBr) 3367, 2951, 1681, 1536, 1172 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.12-1.22 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.45-1.56 (m, 2H), 1.70-1.79 (m, 1H), 1.94-2.06 (m, 1H), 2.11-2.20 (m, 1H), 2.54-2.65 (m, 1H), 3.93-3.96 (m, 1H), 4.40 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.53 (brs, 1H), 7.59 (s, 2H).
흰색 고체로 분리된 더 극성인 이성질체 (430 ㎎)는 N1-BOC-(1S,3R)-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜탄-1-아민이었다; IR (KBr) 3366, 2949, 1680, 1532, 1174 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.12-1.26 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.46-1.55 (m, 2H), 1.72-1.83 (m, 1H), 1.97-2.05 (m, 1H), 2.15-2.24 (m, 1H), 2.44-2.55 (m, 1H), 3.93-3.96 (m, 1H), 4.34 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.50 (brs, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.71 (s, 1H).
단계 2: (1S,3R)-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일메틸)사이클로펜탄-1-아민 트리플루오로아세테이트: 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 같이, 드라이 디클로로메탄 (3 ㎖)에서 TFA (3 ㎖)를 사용한, N1-BOC-(1S,3R)-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일메틸)사이클로펜탄-1-아민 (500 ㎎, 1.87 mmol)의 디프로텍션은 결합 반응에 사용될 그것의 TFA 염으로서 아민 528 ㎎을 주었다.
단계 3: 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이, THF (30 ㎖)에서 탄산칼륨 (780 g, 5.63 mmol) 및 NaI (141 ㎎, 0.94mmol)의 존재하에서, 단계 2 중간체 (528 ㎎, 1.87 mmol)와 중간체 17 (162 ㎎, 0.94mmol)의 결합 반응은 흰색 고체의 생성물 90 ㎎을 주었다; IR (KBr) 3437, 2955, 2236, 1656, 1420 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.16-1.25 (m, 1H), 1.46-1.62 (m, 2H), 1.70-1.87 (m, 3H), 1.95-2.34 (m, 5H), 2.54-2.65 (m, 1H), 3.09-3.18 (m, 1H), 3.36-3.62 (m, 4H), 4.43 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.76-4.78 (m, 1H), 7.58 (s, 2H).
실시예 57
(2 S ,4 S )-1-{2-[(1 S ,3 R )-3-(1 H -1,2,3- 트리아졸 -1- 일메틸 ) 사이클로펜틸아미노 ]아세틸}-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112007033587007-PCT00101
단계 1: (1S,3R)-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜탄-1-아민 트리플루오로아세테이트: 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 같이, 드라이 디클로로메탄 (3 ㎖)에서 TFA (3 ㎖)를 사용한, 실시예 56, 단계 1에서 얻은 더 극성인 이성질체 N1-BOC-(1S,3R)-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜탄-1-아민(350 ㎎, 1.32 mmol)의 디프로텍션은 결합 반응에서 사용될 그것의 TFA 염으로서 아민 365 ㎎을 주었다.
단계 3: 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이, THF (30 ㎖)에서 탄산칼륨 (544 ㎎, 3.93 mmol) 및 NaI (99 ㎎, 0.66 mmol)의 존재하에서, 단계 1 중간체 (365 ㎎, 1.32 mmol)와 중간체 18 (125 ㎎, 0.66 mmol)의 결합 반응은 흰색 고체의 생성물 25 ㎎을 주었다; IR (KBr) 3317, 2965, 2241, 1655, 1411, 1262, 1076 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.16-1.25 (m, 1H), 1.49-1.61 (m, 2H), 1.76-2.03 (m, 4H), 2.22-2.82 (m, 3H), 3.18 (brs, 1H), 3.31-3.44 (m, 1H), 3.56-4.02 (m, 3H), 4.38 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.93 (d, J = 9.3 Hz, 0.75H), 5.02 (d, J = 9 Hz, 0.25H), 5.27 (dt, J = 51.6 Hz, 0.25H), 5.35 (dt, J = 51.3 Hz, 0.75H), 7.55 (s, 1H), 7.70 (s, 1H)
실시예 58
(2 S ,4 S )-1-{2-[(1 S ,3 R )-3-(2 H -1,2,3- 트리아졸 -2- 일메틸 ) 사이클로펜틸아미노 ]아세틸}-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112007033587007-PCT00102
실시예 1에 기재된 바와 같이, THF (30 ㎖)에서 탄산칼륨 (780 g, 5.63 mmol) 및 NaI (141 ㎎, 0.94 mmol)의 존재하에서 실시예 56, 단계 2 중간체 (528 ㎎, 1.87 mmol)와 중간체 18 (179 ㎎, 0.94 mmol)의 결합 반응은 흰색 고체의 생성물 45 ㎎을 주었다; IR (KBr) 3437, 2956, 2239, 1659, 1421 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.16-1.25 (m, 1H), 1.50-1.66 (m, 2H), 1.70-1.85 (m, 3H), 1.95-2.06 (m, 1H), 2.20-2.43 (m, 1H), 2.55-2.76 (m, 2H), 3.10-3.16 (m, 1H), 3.30-3.43 (m, 1H), 3.55-4.01 (m, 3H), 4.43 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.93 (d, rotomer, J = 9.0 Hz, 0.75H), 5.06 (d, rotomer, J = 8.4 Hz, 0.25H), 5.27 (dt, rotomer, J = 51.3 Hz, 0.25H), 5.34 (dt, rotomer, J = 51.0 Hz, 0.75H), 7.58 (s, 2H).
실시예 59
(2 S )-1-{2-[(3 S ,1 R )-3-[1 H -1,2,3,4- 테트라졸 -1- 일메틸 ] 사이클로펜틸아미노 ]아세틸}- 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112007033587007-PCT00103
단계 1: N1-BOC-(3S,1R)-3-[1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일메틸]사이클로펜틸아민: 아세트산 (20 ㎖)에 중간체 10 (4.0 g, 18.69 mmol)이 있는 용액에 소듐 아자이드 (1.34 g, 20.61 mmol) 및 과량의 트리에틸오르쏘포메이트 (5 ㎖)를 혼합하고, 상기 혼합물을 질소 하에서 5시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음물 (100 ㎖)로 희석시켰다. 상기 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 50 ㎖)로 추출하고, 상기 혼합된 유기 추출물을 물, 침전된 NaHCO3 용액, 소금물로 씻어주고 건조시켰다 (Na2SO4). 감압하에서 용매를 증발시켜 흰색 고체의 생성물 3.5 g을 얻었다; IR (KBr) 3369, 2966, 1686, 1525, 1246, 1179 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.15-1.25 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.48-1.57 (m, 2H), 1.71-1.84 (m, 1H), 1.98-2.08 (m, 1H), 2.18-2.27 (m, 1H), 2.47-2.58 (m, 1H), 3.94 (brs, 1H), 4.43 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.59 (brs, 1H), 8.62 (s, 1H).
단계 2: (3S,1R)-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일메틸]사이클로펜틸아민 트리플루오로아세테이트: 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 같이, 드라이 디클로로메탄 (3 ㎖)에서 TFA (3.0 ㎖)를 사용한, 단계 1 중간체 (600 ㎎, 2.25 mmol)의 디프로텍션은 다음 단계에서 사용될 그것의 TFA 염으로서 아민 631 ㎎ (100 %)을 주었다.
단계 3: (2S)-1-{2-[(3S,1R)-3-[1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일메틸]사이클로펜틸아미노]아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴: 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이, THF (30 ㎖)에서 탄산칼륨 (1.24 g, 8.98 mmol) 및 NaI (168 ㎎, 1.12 mmol)의 존재하에서, 단계 2 중간체 (631 ㎎, 2.25 mmol)와 중간체 17 (194 ㎎, 1.12 mmol)의 결합 반응은 반고체의 생성물 175 ㎎을 주었다; IR (neat) 3307, 2952, 2212, 1655, 1420, 1317, 1103 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.17-1.26 (m, 1H), 1.42-1.69 (m, 2H), 1.75-2.06 (m, 4H), 2.17-2.33 (m, 4H), 2.52-2.62 (m, 1H), 3.11-3.61 (m, 3H), 3.36 (s, 2H), 4.44-4.48 (m, 2H), 4.68-4.77 (m, 1H), 8.64 (s, 1H).
실시예 60
(2 S )-1-{2-[(3 S ,1 R )-3-(1 H -1,2,3,4- 테트라졸 -1- 일메틸 ) 사이클로펜틸아미노 ]아세틸}- 피롤리딘 -2- 카르보니트릴 말레이트
Figure 112007033587007-PCT00104
에틸 아세테이트 (85 ㎖)에 실시예 59 (9.0 g, 29.7 mmol)가 있는 교반된 용액에, 에틸 아세테이트 (15 ㎖)에 말레산 (2.75 g, 23.7 mmol)이 침전된 용액을 투입했다. 상기 용액을 30분간 실온에서 교반시켜 흰색 침전물을 얻었다. 상기 침전물을 여과에 의해 모아서 진공하에서 건조시켜 흰색 고체의 생성물 5.6 g을 얻었다; IR (KBr) 3435, 2963, 1667, 1483, 1350, 1151, 1010, 873, 703 cm-1; 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 1.36-1.59 (m, 2H), 1.71-1.86 (m, 2H), 1.99-2.30 (m, 7H), 2.49-2.58 (m, 1H), 3.36-3.70 (m, 3H), 3.92-4.09 (m, 2H), 4.54 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.23 (s, 2H), 9.14 (s, 1H)
실시예 61
(2 S )-1-{2-[(1 S ,3 R )-3-(1 H -1,2,3,4- 테트라졸 -1- 일메틸 ) 사이클로펜틸아미노 ]아세틸}- 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112007033587007-PCT00105
단계 1: N1-BOC-(1S,3R)-3-[1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일메틸]사이클로펜틸아민: 아세트산 (50 ㎖)에 중간체 15 (4.90 g, 22.90 mmol)가 있는 용액에 NaN3 (4.47 g, 68.70 mmol) 및 과량의 트리에틸오르쏘포메이트 (5 ㎖)를 투입하고, 상기 혼합물을 질소 분위기 하에서 5시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 얼음물 (100 ㎖)로 희석시켰다. 수용성 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 상기 혼합된 유기 추출물을 물, 침전된 NaHCO3, 소금물로 씻어주고, 건조시켰다 (Na2SO4). 감압하에서 용매를 증발시켜 흰색 고체의 생성물 2.1 g을 얻었다; IR (KBr) 3369, 2966, 1686, 1525, 1180, 966, 611 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.15-1.25 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.37-1.57 (m, 2H), 1.70-1.84 (m, 1H), 1.98-2.08 (m, 1H), 2.17-2.27 (m, 1H), 2.47-2.58 (m, 1H), 3.91-3.97 (m, 1H), 4.43 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.55 (brs, 1H), 8.62 (s, 1H).
단계 2: (1S,3R)-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일메틸]사이클로펜틸아민 트리플루오로아세테이트: 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 같이, 드라이 디클로로메탄 (5 ㎖)에서 TFA (5 ㎖)를 사용한, 단계 1 중간체 (2.0 g, 7.52 mmol)의 디프로텍션은 다음 단계에서 사용될 TFA 염으로서 아민 2.11 (100 %)을 주었다.
단계 3: 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이, THF (30 ㎖)에서 탄산칼륨 (3.11 g, 22.51 mmol) 및 소듐 아이오다이드 (564 ㎎, 3.76 mmol)의 존재하에서, 단계 2 중간체 (2.11 g, 7.52 mmol)와 중간체 17 (648 ㎎, 3.76 mmol)의 결합 반응은 반고체의 생성물 300 ㎎을 주었다; IR (neat) 3434, 2956, 2217, 1645, 1434, 1173, 1107, 666 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.17-1.26 (m, 1H), 1.50-1.65 (m, 2H), 1.74-2.03 (m, 4H), 2.11-2.32 (m, 4H), 2.51-2.61 (m, 1H), 3.15-3.21 (m, 1H), 3.30-3.36 (m, 4H), 4.46 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.68-4.76 (m, 1H), 8.65 (s, 1H).
실시예 62
(2 S )-1-(2-{(3 S ,1 R )-3-[5-(4- 플루오로페닐 )-2 H -1,2,3,4- 테트라졸 -2- 일메틸 ]사이클로펜틸아미노}아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112007033587007-PCT00106
단계 1: N1-BOC-(3S,1R)-3-(5-(4-플루오로페닐)-2H-1,2,3,4-테트라졸-2-일메틸)사이클로-펜틸아민: 드라이 DMF (20 ㎖)에 중간체 9 (2.0 g, 6.82 mmol)가 있는 용액에 5-(4-플루오로페닐)-2H-1,2,3,4-테트라아졸 (1.34 g, 8.17 mmol) 및 K2CO3 (1.13 g, 8.18 mmol)를 투입하여, 상기 혼합물을 질소 분위기 하에서 24시간 동안 70℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖)로 희석시키고, 물, 소금물로 씻어주고 건조시켰다 (Na2SO4). 용매의 감압하에서 얻어진 나머지를 용리액으로서 13 % 아세톤 in 펫 에테르를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 흰색 고체의 생성물 2.5 g을 얻었다; IR (KBr) 3356, 2947, 1678, 1536, 1463, 1305, 1174 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.19-1.29 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.47-1.63 (m, 2H), 1.78-1.87 (m, 1H), 1.98-2.07 (m, 1H), 2.20-2.29 (m, 1H), 2.63-2.71 (m, 1H), 3.95 (br s, 1H), 4.57 (br s, 1H), 4.62 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.15-7.27 (m, 2H), 8.11-8.16 (m, 2H).
단계 2: (3S,1R)-3-(5-(4-플루오로페닐)-2H,1,2,3,4-테트라졸-2-일메틸)사이클로펜틸아민 트리플루오로아세테이트: 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 같이, 드라이 디클로로메탄 (3.5 ㎖)에서 TFA (3.5 ㎖)를 사용한, 단계 1 중간체 (700 ㎎, 1.939 mmol)의 디프로텍션은 다음 단계에서 사용될 그것의 TFA 염으로서 아민 727 ㎎ (100 % )을 주었다.
단계 3: 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이, THF (30 ㎖)에서 탄산칼륨 (1.07 g, 7.75 mmol) 및 NaI (145 ㎎, 0.968 mmol)의 존재하에서, 단계 2 중간체 (727 ㎎, 1.939 mmol)와 중간체 17 (167 ㎎, 0.968 mmol)의 결합 반응은 흰색 고체의 생성물 200 ㎎을 주었다; IR (KBr) 3340, 2925, 2240, 1658, 1464, 1157 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.25-1.34 (m, 1H), 1.55-1.68 (m, 2H), 1.72-1.90 (m, 3H), 1.95-2.34 (m, 5H), 2.64-2.74 (m, 1H), 3.16-3.22 (m, 1H), 3.31-3.65 (m, 4H), 4.65 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.71-4.78 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 8.11-8.16 (m, 2H).
실시예 63
(2 S )-1-{2-[(3 S ,1 R )-3-(2,3- 디하이드로 -1 H -1- 인돌일메틸 ) 사이클로펜틸아미노 ]아세틸}- 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112007033587007-PCT00107
단계 1: N1-BOC-(3S,1R)-3-(2,3-디하이드로-1H-1-인돌일메틸)사이클로펜탄-1-아민: 이 중간체는 실시예 26, 단계 1에 기재된 바와 같이, K2CO3 (695 ㎎, 5.03 mmol)을 사용하여 드라이 DMF (10 ㎖)에서 중간체 9 (1.48 g, 5.03 mmol) 및 인돌린 (500 ㎎, 4.20 mmol)으로부터 합성되어 옅은 노란색 고체의 생성물 680 ㎎을 얻었다; IR (KBr) 3363, 2977, 1698, 1679, 1417 cm-1; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 1.18-1.28 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.48-1.64 (m, 2H), 1.80-2.01 (m, 2H), 2.14-2.35 (m, 2H), 3.18 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.13 (brs, 2H), 6.94 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11-7.19 (m, 2H), 7.74 (brs, 1H).
단계 2: (3S,1R)-3-(2,3-디하이드로-1H-1-인돌일메틸)사이클로펜탄-1-아민 트리플루오로아세테이트: 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 같이, 드라이 디클로로메탄 (3.5 ㎖)에서 TFA (3.5 ㎖)를 사용한, 단계 1 중간체 (500 ㎎, 1.58 mmol)의 디프로텍션은 다음 단계에서 사용될 TFA 염으로서 아민 524 ㎎을 주었다.
단계 3: 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이, THF (30 ㎖)에서 탄산칼륨 (873 ㎎, 6.33 mmol) 및 NaI (118 ㎎, 0.79 mmol)의 존재하에서, 단계 2 중간체 (524 ㎎, 1.58 mmol)와 중간체 17 (137 ㎎, 0.79 mmol)의 결합 반응은 흰색 고체의 생성물 110 ㎎을 주었다; IR (neat) 3319, 2953, 2241, 1697, 1415 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 1.15-1.30 (m, 1H), 1.50-1.66 (m, 2H), 1.80-1.88 (m, 2H), 2.08-2.35 (m, 6H), 3.10-3.17 (m, 3H), 3.38-3.62 (m, 4H), 4.02 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.17 (brs, 2H), 4.74-4.80 (m, 1H), 6.92-6.97 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.85 (brs, 1H).
실시예 64
1-((1 S ,3 R )-3-{2-[(2 S ,4 S )-2- 시아노 -4- 플루오로피롤리딘 -1-일]-2- 옥소에틸아미노 }사이클로- 펜틸메틸 )-1 H -3-인돌카르보니트릴
Figure 112007033587007-PCT00108
단계 1: 1-[(1S,3R)-3-N-BOC-아미노사이클로펜틸메틸]-1H-3-인돌카르보니트릴: 드라이 DMA (20 ㎖)에 1H-3-인돌카르보니트릴 (2.13 g, 15.0 mmol)이 교반된 용액에 소듐 하이드라이드 (520 ㎎, 13.0 mmol)를 넣고, 상기 혼합물을 15분간 질소 분위기 하에서 교반하여 흰색 침전물을 얻었다. 드라이 DMA (20 ㎖)에 중간체 9 (2.93 g, 10.0 mmol)가 있는 용액을 투입하고, 상기 혼합물을 18시간 동안 70℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 얼음물로 멈추었다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하여, 상기 혼합된 유기 추출물을 물, 소금물로 씻어주고 건조시켰다 (Na2SO4). 용매의 감압 후에 얻어진 나머지를 15 % 에틸 아세테이트 in 페트롤륨 에테르를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 회색이도는 고체 생성물 1.5 g을 얻었다; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.09-1.20 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.46-1.56 (m, 2H), 1.70-1.79 (m, 1H), 1.99-2.05 (m, 1H), 2.13-2.21 (m, 1H), 2.43-2.54 (m, 1H), 3.89-3.93 (m, 1H), 4.13 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.49 (brs, 1H), 7.27-7.41 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.76-7.78 (m, 1H).
단계 2: 1-[(1S,3R)-3-아미노사이클로펜틸메틸]-1H-3-인돌카르보니트릴 트리플루오로아세테이트: 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 같이, 디클로로메탄 (8 ㎖)에서 50% TFA를 사용한, 단계 1 중간체 (1.0 g, 2.95 mmol)의 디프로텍션은 다음 단계에서 사용될 그것의 TFA 염으로서 아민 1.04 g을 주었다.
단계 3: 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이, 탄산칼륨 (1.63 g, 11.80 mmol) 및 NaI (221 ㎎, 1.47 mmol)의 존재하에서 THF (15 ㎖)에서 단계 2 중간체 (1.04 g, 2.95 mmol)와 중간체 18 (281 ㎎, 1.47 mmol)의 결합 반응은 회색이도는 고체 생성물 162 ㎎을 주었다; IR (neat) 2926, 2253, 1751, 1515, 911, 740 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.09-1.25 (m, 1H), 1.53-1.65 (m, 2H), 1.75-2.05 (m, 4H), 2.23-2.76 (m, 3H), 3.11-3.19 (m, 1H), 3.27-3.40 (m, 2H), 3.53-4.24 (m, 4H), 4.90 (d, J = 8.7 Hz, rotomer, 0.25H), 4.96 (d, J = 9.0 Hz, rotomer, 0.75H), 5.27 (dt, J = 51.0 Hz, rotomer, 0.25H), 5.34 (dt, J = 51.3 Hz, rotomer, 0.75H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.42-7.44 (m, 1H), 7.61-7.65 (m, 1H), 7.75-7.77 (m, 1H).
실시예 65
(2 S )-1-{2-[(3 S ,1 R )-3-(2,3- 디하이드로 -1 H -2- 이소인돌일메틸 ) 사이클로펜틸아미노 ]아세틸}- 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112007033587007-PCT00109
단계 1: N1-BOC-(3S,1R)-3-(2,3-디하이드로-1H-2-이소인돌일메틸)사이클로펜탄-1-아민: 드라이 DMF (25 ㎖)에 중간체 10 (1.30 g, 6.06 mmol), o-크실릴렌 디브로마이드 (1.6 g, 6.06 mmol) 및 K2CO3가 있는 현탁액을 질소 분위기 하에서 24시 간 동안 실온에서 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트에 추출했다. 상기 혼합된 유기 추출물을 물, 소금물로 씻어주고 건조시켰다 (Na2SO4). 상기 용매를 감압 하에서 제거하고, 얻어진 나머지를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (2.5 % 메탄올 in 클로로포름)에 의해 정제하여 노란 고체 생성물 1.4 g (73 %)을 얻었다; IR (KBr) 3370, 2989, 2952, 2867, 2800, 2777, 2755, 1679, 1520, 1463, 1445, 1390, 1365, 1272, 1252, 1168, 1100, 1061, 1013 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.04-1.14 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.47-1.51 (m, 2H), 1.81-2.03 (m, 2H), 2.13-2.35 (m, 2H), 2.69 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 4H), 3.99 ( brs, 1H), 4.59 (brs, 1H), 7.19 (s, 4H).
단계 2: (3S,1R)-3-(2,3-디하이드로-1H-2-이소인돌일메틸)사이클로펜탄-1-아민 트리플루오로아세테이트: 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 같이, 드라이 디클로로메탄 (3.5 ㎖)에서 TFA (3.5 ㎖)를 사용한, 단계 1 중간체 (300 ㎎, 1.58 mmol)의 디프로텍션은 다음 단계에서 사용될 그것의 TFA 염으로서 아민 341 ㎎을 주었다.
단계 3: 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이, THF (30 ㎖)에서 탄산칼륨 (217 ㎎, 1.58 mmol) 및 NaI (118 ㎎, 0.79 mmol)의 존재하에서 단계 2 중간체 (341 ㎎, 1.58 mmol)와 중간체 17 (136 ㎎, 0.79 mmol)의 결합 반응은 반고체의 생성물 100 ㎎을 주었다; IR (neat) 3318, 2931, 2876, 2783, 2239, 1661, 1412, 1317, 1263, 1149, 1068 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.12-1.15 (m, 1H), 1.47-1.53 (m, 2H), 1.84-1.87 (m, 4H), 2.10-2.98 (m, 6H), 2.72 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.44-3.61 (m, 2H), 3.93 (s, 4H), 4.77 (m, 1H), 7.18 (s, 4H).
실시예 66
(2 S ,4 S )-4- 플루오로 -1-{2-[(3 S ,1 R )-3-(1,2,3,4- 테트라하이드로 -2- 이소퀴놀린일메틸 ) 사이클로펜틸아미노 ]아세틸} 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112007033587007-PCT00110
단계 1: N1-BOC-(3S,1R)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-2-이소퀴놀린일메틸)사이클로펜탄-1-아민: 이 중간체는 실시예 10, 단계 1에 기재된 바와 같이, 드라이 에탄올 (20 ㎖)에서 중간체 9 (1g, 3.41 mmol) 및 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (908 ㎎, 6.82 mmol)으로부터 합성되어 흰색 고체의 화합물 650 ㎎을 얻었다; IR (neat) 3435, 2975, 2070, 1642, 1170, 748 ; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.02-1.14 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.46-1.50 (m, 1H), 1.73-1.84 (m, 2H), 1.90-2.03 (m, 1H), 2.24-2.30 (m, 2H), 2.46 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.69-2.73 (m, 2H), 2.88 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.93 (brs, 1H), 4.63 (brs, 1H), 6.99-7.13 (m, 4H).
단계 2: (3S,1R)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-2-이소퀴놀린일메틸)사이클로펜탄-1-아민: 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 같이, 디클로로메탄 (6 ㎖)에서 50% TFA 용액을 사용한, 단계 1 중간체 (500 ㎎, 1.51 mmol)의 디프로텍션은 다음 단계에서 사용될 아민 348 ㎎을 주었다.
단계 3: 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이, THF (30 ㎖)에서 탄산칼륨 (260 ㎎, 1.51 mmol) 및 NaI (113 ㎎, 0.75 mmol)의 존재하에서 단계 2 중간체 (348 ㎎, 1.51 mmol)와 중간체 17 (130 ㎎, 0.75 mmol)의 결합 반응은 노란 반고체의 생성물 90 ㎎을 주었다; IR (neat) 3434, 2873, 2242, 1651, 1428, 748 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.05-1.15 (m, 1H), 1.45-1.54 (m, 2H), 1.80-1.88 (m, 2H), 2.07-2.32 (m, 6H), 2.49 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.68-2.77 (m, 2H), 2.89 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.08-3.14 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.41-3.58 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 4.76 (m, 1H), 6.99-7.13 (m, 4H).
실시예 67
(2 S )-1-{2-[(1 S ,3 R )-3-(1 H - 인다졸 -1- 일메틸 ) 사이클로펜틸아미노 ]아세틸} 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112007033587007-PCT00111
단계 1: N1-BOC-(1S,3R)-3-(2H-인다졸-1-일메틸)사이클로펜탄-1-아민 및 N1- BOC-(1S,3R)-3-(1H-인다졸-2-일메틸)사이클로펜탄-1-아민: 이 중간체는 실시예 26, 단계 1에 기재된 바와 같이, DMA (20 ㎖)에서 60% 소듐 하이드라이드 (180 ㎎, 7.52 mmol)를 사용하여 1H-인다졸 (967 ㎎, 8.18 mmol) 및 중간체 14 (2.0 g, 6.82 mmol)로부터 합성되어 생성물의 이성질체 혼합물을 얻었다. 상기 두 개의 이성질체들은 40 % 에틸 아세테이트 in 페트롤륨 에테르를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리되었다. 흰색 고체로 분리된 덜 극성인 이성질체 (700 ㎎)는 N1-BOC-(1S,3R)-3-(1H-인다졸-1-일메틸)사이클로펜탄-1-아민이었다; IR (KBr) 3400, 3324, 1660, 1498, 1417, 1306, 1042 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.14-1.25 (m, 2H),1.42 (s, 9H), 1.45-1.58 (m, 3H), 1.68-1.77 (m, 2H), 1.93-2.01 (m, 1H), 2.07-2.17 (m, 1H), 2.54-2.65 (m, 1H), 3.91 (brs, 1H), 4.35 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.53 (brs, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 7.34-7.42 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H).
흰색 고체로 분리된 더 극성인 이성질체 (500 ㎎)는 N1-BOC-(1S,3R)-3-(2H- 인다졸-2-일메틸)사이클로펜탄-1-아민이었다; IR (KBr) 3117, 3058, 2943, 2872, 2239, 1660, 1514, 1412, 1306, 1262, 1191, 1157, 1139, 1042 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.17-1.27 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.46-1.55 (m, 2H), 1.72-1.82 (2H), 1.94-2.03 (m, 1H), 2.15-2.24 (m, 1H), 3.94 (brs, 1H), 4.37 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.61(brs, 1H), 7.05-7.11 (m, 1H), 7.26-7.52 (m, 2H), 7.63-7.79 (m, 2H).
단계 2: (1S,3R)-3-(1H-인다졸-1-일메틸)사이클로펜탄-1-아민 트리플루오로아세테이트: 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 같이, 드라이 디클로로메탄 (3 ㎖)에서 TFA (3 ㎖)를 사용한, N1-BOC-(1S,3R)-3-(1H-인다졸-1-일메틸)사이클로펜탄-1-아민 (500 ㎎, 1.58 mmol)의 디프로텍션은 결합 반응에서 사용될 그것의 TFA 염으로서 아민 341 ㎎을 주었다.
단계 3: 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이, THF (30 ㎖)에서 탄산칼륨 (219 ㎎, 1.58 mmol) 및 NaI (119 ㎎, 0.79 mmol)의 존재하에서 단계 2 중간체 (341 ㎎, 1.58 mmol)와 중간체 17 (137 ㎎, 0.79 mmol)의 결합 반응은 반고체의 생성물 70 ㎎을 주었다; IR (neat) 3400, 3324, 2929, 2872, 2239, 1660, 1498, 1464, 1417, 1362, 1314, 1262, 1192, 1161, 1040 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.15-1.29 (m, 2H),1.41 -2.01 (m, 3H), 2.07-2.33 (m, 5H), 2.58-2.69 (m, 1H), 3.07-3.13 (m, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.36-3.58 (m, 2H), 4.36 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.77 (m, 1H), 7.11-7.19 (m, 1H), 7.33-7.45 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 0.6 Hz, 1H).
실시예 68
(2 S )-1-{2-[(1 S ,3 R )-3-(2 H - 인다졸 -2- 일메틸 ) 사이클로펜틸아미노 ]아세틸} 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112007033587007-PCT00112
단계 1: (1S,3R)-3-(2H-인다졸-2-일메틸)사이클로펜탄-1-아민 트리플루오로아세테이트: 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 같이, 드라이 디클로로메탄 (3 ㎖)에서 TFA (3 ㎖)를 사용한, 실시예 67, 단계 1의 더 극성인 이성질체 N1-BOC-(1S,3R)-3-(2H-인다졸-2-일메틸)사이클로펜탄-1-아민 (400 ㎎, 1.27 mmol)의 디프로텍션은 결합 반응에서 사용될 그것의 TFA 염으로서 아민 273 ㎎을 주었다.
단계 2: 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이, THF (30 ㎖)에서 탄산칼륨 (175 ㎎, 1.27 mmol) 및 NaI (95 ㎎, 0.63 mmol)의 존재하에서 단계 1 중간체 (273 ㎎, 1.27 mmol)와 중간체 17 (109 ㎎, 0.63 mmol)의 결합 반응은 노란 반고체의 생성물 90 ㎎을 주었다; IR (neat) 3317, 3117, 3058, 2943, 2872, 2239, 1660, 1514, 1412, 1306, 1262, 1191, 1157, 1139, 1042, 1009 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.14-1.29 (m, 2H), 1.53-1.62 (m, 2H), 1.74-1.90 (m, 3H), 1.95-2.32 (m, 5H), 2.67-2.73 (m, 1H), 3.12-3.17 (m, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.37-3.59 (m, 2H), 4.38-4.41 (m, 2H), 4.74 (m, 1H), 7.04-7.09 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.64-7.71 (m, 2H), 7.92 (s, 1H).
실시예 69
(2 S )-1-{2-[(3 S ,1 R )-3-(1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -1- 일메틸 ) 사이클로펜틸아미노 ]아 세틸}- 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112007033587007-PCT00113
단계 1: N1-BOC-(3S,1R)-3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일메틸)사이클로펜틸아민: 이 화합물은 실시예 26, 단계 1에 기재된 바와 같이, DMA (25 ㎖)에서 60% 소듐 하이드라이드 (268 ㎎, 6.70 mmol)의 존재하에서 중간체 9 (1.5 g, 5.15 mmol) 및 1H-벤조[d]이미다졸 (912 ㎎, 7.72 mmol)로부터 합성되어 흰색 고체의 생성물 1.0 g을 얻었다; IR (KBr) 3222, 2936, 1700, 1496, 1288, 1176 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.10-1.21 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.45-1.55 (m, 2H), 1.64-1.80 (m, 1H), 1.98-2.07 (m, 1H), 2.15-2.24 (m, 1H), 2.46-2.57 (m, 1H), 3.93 (brs, 1H), 4.14 (dd, J = 4.8, 2.4 Hz, 2H), 4.50 (br s, 1H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.79-7.82 (m, 1H), 7.88 (s, 1H).
단계 2: (3S,1R)-3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일메틸)사이클로펜틸아민 트리플루오로아세테이트: 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 같이, 드라이 디클로로메탄 (3.5 ㎖)에서 TFA (3.5 ㎖)를 사용한, 단계 1 중간체 (700 ㎎, 2.23 mmol)의 디프로텍션은 다음 단계에서 사용될 그것의 TFA 염으로서 아민 722 ㎎ (100 %)을 주었다.
단계 3: 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이, THF (30 ㎖)에서 탄산칼륨 (924 ㎎, 6.69 mmol) 및 NaI (168 ㎎, 1.12 mmol)의 존재하에서 단계 2 중간체 (722 ㎎, 2.23 mmol)와 중간체 17 (193 ㎎, 1.12 mmol)의 결합 반응은 흰색 고체의 생성물 198 ㎎을 주었다; IR (neat) 3374, 2949, 2240, 1657, 1496, 1417, 1263, 1193 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.12-1.21 (m, 1H), 1.52-1.64 (m, 2H), 1.71-1.99 (m, 4H), 2.08-2.33 (m, 4H), 2.49-2.75 (m, 1H), 3.10-3.17 (m, 1H), 3.29-3.56 (m, rotomer, 2.4H), 3.32 (s, rotomer, 1.6H), 4.17 (dd, J = 5.1, 2.4 Hz, 2H), 4.64-4.68 (m, rotomer, 0.2H), 4.76 (br d, J = 6.3 Hz, rotomer, 0.8H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.79-7.82 (m, 1H), 7.91 (s, 1H).
실시예 70
(2 S )-1-{2-[(3 S ,1 R )-3-(2 H - 벤조[ d ][1,2,3]트리아졸 -1- 일메틸 ) 사이클로펜틸아미노 ]-아세틸} 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112007033587007-PCT00114
단계 1: N1-BOC-[(3S,1R)-3-(2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아민: 및 N1-BOC-[(3S,1R)-3-(2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일메틸)사이클로펜틸아민: 실시예 26, 단계 1에 기재된 바와 같이 DMA (30 ㎖)에서 60% 소듐 하이드라이드 (535 ㎎, 13.37 mmol)의 존재하에서 중간체 9 (3.0 g, 10.30 mmol)와 벤조트리아졸 (1.84 g, 15.40 mmol)의 결합 반응은 생성물의 이성질체 혼합물을 주었다. 상기 두 개의 이성질체는 15 % 아세톤 in 페트롤륨 에테르를 사용한 컬럼 크로 마토그래피에 의해 분리되었다. 흰색 고체로 분리된 덜 극성인 이성질체 (500 ㎎)는 N1-BOC-[(3S,1R)-3-(2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아민이었다; IR (neat) 3355, 2971, 1683, 1539, 1365, 1180 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.18-1.28 (m, 1H), 1.42-1.59 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.72-1.81 (m, 1H), 1.96-2.04 (m, 1H), 2.12-2.15 (m, 1H), 2.60-2.68 (m, 1H), 3.94 (brs, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.61 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.35-7.54 (m, 3H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
흰색 고체로 분리된 더 극성인 이성질체 (750 ㎎)는 N1-BOC-[(3S,1R)-3-(2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일메틸)사이클로펜틸아민이었다; IR (neat) 3375, 2963, 1684, 1523, 1365, 1170 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.20-1.30 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.47-1.58 (m, 2H), 1.74-1.83 (m, 1H), 1.96-2.04 (m, 1H), 2.16-2.25 (m, 1H), 2.72-2.82 (m, 1H), 3.98 (brs, 1H), 4.56 (brs, 1H), 4.70 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.26-7.41 (m, 2H), 7.82-7.89 (m, 2H).
단계 2: (3S,1R)-3-(2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아민 트리플루오로아세테이트: 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 같이, 드라이 디클로로메탄 (2 ㎖)에서 TFA (2 ㎖)를 사용한, 단계 1에서 얻어진 덜 극성인 이성질체 N1-BOC-[(3S,1R)-3-(2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아민 (420 ㎎, 1.33 mmol)의 디프로텍션은 다음 단계에서 사용될 그것의 TFA 염으로서 아민 438 ㎎을 주었다.
단계 3: 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이, THF (30 ㎖)에서 탄산칼륨 (735 ㎎, 5.32 mmol) 및 NaI (140 ㎎, 0.93 mmol)의 존재하에서 단계 2 중간체 (438 ㎎, 1.33 mmol)와 중간체 17 (160 ㎎, 0.93 mmol)의 결합 반응은 흰색 고체의 생성물 100 ㎎을 주었다; IR (KBr) 3317, 2928, 2239, 1659, 1416, 1266 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.23-1.33 (m, 1H), 1.57-1.66 (m, 2H), 1.70-2.03 (m, 5H), 2.14-2.31 (m, 3H), 2.63-2.74 (m, 1H), 3.16-3.19 (m, 1H), 3.30-3.67 (m, 2H), 3.36 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.56-4.77 (m, 3H), 7.26-7.39 (m, 1H), 7.45-7.56 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
실시예 71
(2 S )-1-{2-[(3 S ,1 R )-3-(2 H - 벤조[ d ][1,2,3]트리아졸 -2- 일메틸 ) 사이클로펜틸아미노 ]-아세틸} 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112007033587007-PCT00115
단계 1: (3S,1R)-3-(2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일메틸)사이클로펜틸아민 트리플루오로아세테이트: 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 같이, 드라이 디클로로메탄 (2 ㎖)에서 TFA (2 ㎖)를 사용한, 실시예 70, 단계 1에서 얻어진 더 극성인 이성질체 N1-BOC-[(3S,1R)-3-(2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일메틸)사이클로펜틸아 민 (420 ㎎, 1.33 mmol)의 디프로텍션은 다음 단계에서 사용될 그것의 TFA 염으로서 아민 438 ㎎ (100 %)을 주었다.
단계 2: 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이, THF (30 ㎖)에서 탄산칼륨 (735 ㎎, 5.32 mmol) 및 NaI (140 ㎎, 0.93 mmol)의 존재하에서 단계 1 중간체 (438 ㎎, 1.33 mmol)와 중간체 17 (160 ㎎, 0.93 mmol)의 결합 반응은 흰색 고체의 생성물 100 ㎎을 주었다; IR (neat) 3325, 2951, 2241, 1662, 1414, 1216, 1033 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.22-1.33 (m, 1H), 1.54-2.33 (m, 10H), 2.72-2.83 (m, 1H), 3.12-3.21 (m, 1H), 3.31-3.68 (m, 4H), 4.73 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.76 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.83-7.88 (m, 2H).
실시예 72
1-((1 SR ,3 RS )-3-{2-[(2 S )-2- 시아노피롤리딘 -1-일]-2- 옥소에틸아미노 } 사이클로펜틸카르복스아미도 ) 아드만탄
Figure 112007033587007-PCT00116
단계 1: 1-아드만틸-(1SR,3RS)-3-N-BOC-아미노사이클로펜틸메탄온: 드라이 THF에 중간체 2 (1.5 g, 6.55 mmol) 및 트리에틸아민 (795 ㎎, 7.5 mmol)이 교반된 용액에, -10℃에서 에틸클로로-포메이트 (853 ㎎,7.86 mmol)를 투입했다. 형성된 흰색 침전물을 질소 분위기 하에서 30분간 동일한 온도에서 교반시켰다. 20% 수용 성 THF (25 ㎖)에 1-아드만탄아민 하이드로클로라이드 (1.5 g, 7.99 mmol) 및 트리에틸아민 (1.2 ㎖)이 있는 용액을 상기 혼합물에 넣고, 4시간 동안 실온에서 교반을 계속했다. 상기 용매를 증발시키고 얻어진 나머지를 에틸 아세테이트 (50 ㎖)에 녹였다. 상기 용액을 1N NaOH (2 x 25 ㎖), 소금물 (50 ㎖)로 씻어주고 건조시켰다 (Na2SO4). 용매의 증발 후에 얻어진 나머지를 30 % 에틸 아세테이트 in 페트롤륨 에테르를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 반고체의 생성물 1.1 g (87 %)을 얻었다; IR (neat) 3310, 2907, 1652, 1506, 1362, 1164 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.34 (s, 9H), 1.40 - 1.49 (m, 2H), 1.61-1.76 (m, 10H), 1.90 - 2.06 (m, 10H), 2.53-2.59 (m, 1H), 3.78 (s, 1H), 7.25 (brs, 1H).
단계 2: 1-아드만틸-(1SR,3RS)-3-아미노사이클로펜틸메탄온 트리플루오로아세테이트: 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 같이, DCM (6 ㎖)에서 50% TFA를 사용한, 단계 1 중간체 (600 ㎎, 1.656 mmol)의 디프로텍션은 다음 단계에서 사용될 TFA 염으로서 아민 434 ㎎ (100 %)을 주었다.
단계 3: 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이, THF (10 ㎖)에서 탄산칼륨 (195 ㎎, 1.412 mmol) 및 NaI (106 ㎎, 0.707 mmol)를 사용하여 단계 2 중간체 (370 ㎎, 1.412 mmol)와 중간체 17 (122 ㎎, 0.707 mmol)의 결합 반응은 반고체의 생성물 70 ㎎을 주었다; IR (neat) 3338, 2937, 2801, 1692, 1525, 1457, 1365, 1249, 1168 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.66-1.86 (m, 4H), 1.90-2.10 (m, 14H), 2.19-2.34 (m, 9H), 261-2.55 (m, 1H), 3.25-3.66 (m, 5H), 4.77 (s, 1H), 6.70 (s, 1H).
실시예 73
1-((1 SR ,3 RS )-3-{2-[(2 S )-2- 시아노피롤리딘 -1-일)-2- 옥소에틸아미노 } 사이클로펜틸카르복스아미도 )-2,5- 디플루오로벤젠
Figure 112007033587007-PCT00117
단계 1: 1-[(1SR,3RS)-3-N-BOC-아미노사이클로펜틸카르복스아미도]-2,5-디플루오로벤젠: 드라이 DMF (25 ㎖)에 시스-((±)-2-N-BOC-아자바이사이클로[2,2,1]헵탄-3-온 (2.5 g, 11.84 mmol) 및 2,5-디플루오로아닐린 (1.08 g, 8.28 mmol)이 교반 및 냉각된(0℃) 용액에 NaH (425 ㎎, 17 75 mmol)를 넣고, 30분간 동일한 온도에서 교반시켰다. 상기 혼합물을 차가운 물로 희석시킨 후, 에틸 아세테이트 (3 x 50 ㎖)로 추출했다. 상기 혼합된 유기 추출물을 물, 소금물로 씻어주고 건조시켰다 (Na2SO4). 용매의 증발 후에 얻어진 나머지를, 용리액으로 20 % 아세톤 in 페트롤륨 에테르를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 흰색 고체의 생성물 1.6 g (70 %)을 얻었다; IR (KBr) 3302, 2979, 1679, 1540, 1438, 1307, 1190 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.45 (s, 9H), 1.68-2.07 (m, 5H), 2.17-2.28 (m, 1H), 2.81-2.88 (m, 1H), 4.11 (brs, 1H), 5.30 (s, 1H), 6.69-6.77 (m, 1H), 6.99-7.07 (m, 1H), 7.49 (brs, 1H), 8.14-8.21 (m, 1H).
단계 2: 1-[(1SR,3RS)-3-N-BOC-아미노사이클로펜틸카르복스아미도]-2,5-디플루오로벤젠 트리플루오로아세테이트: 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 같이 DCM (6 ㎖)에서 50% TFA를 사용한, 단계 1 중간체 (600 ㎎, 1.77 mmol)의 디프로텍션은 다음 단계에서 사용될 그것의 TFA 염으로서 아민 422 ㎎ (100 %)을 주었다.
단계 3: 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이, THF (15 ㎖)에서 탄산칼륨 (217 ㎎, 1.56 mmol) 및 NaI (117 ㎎, 0.782 mmol)의 존재하에서, 단계 2 중간체 (375 ㎎, 1.56 mmol)와 중간체 17 (135 ㎎, 0.782 mmol)의 결합 반응은 반고체의 생성물 70 ㎎을 주었다; IR (neat) 3305, 2954, 2241, 1663, 1554, 1437, 1320, 1192, 1097 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.25-1.29 (m, 1H), 1.76- 2.03 (m, 5H), 2.05-2.35 (m, 6H), 3.01-3.02 (m, 1H), 3.26-3.62 (m, 4H), 4.81 (brs, 1H), 6.60-6.67 (m, 1H), 6.88-7.26 (m, 1H), 8.17-8.25 (m, 1H), 10.95 (s, 1H).
실시예 74
1-((1 SR ,3 RS )-3-{2-[(2 S )-2- 시아노피롤리딘 -1-일]-2- 옥소에틸아미노 } 사이클로펜틸카르복소아미도 )-2,4,5- 트리플루오로벤젠
Figure 112007033587007-PCT00118
단계 1: 1-[(1SR,3RS)-3-N-BOC-아미노사이클로펜틸카르복소아미도]-2,4,5-트 리플루오로벤젠: 이 중간체는 실시예 73, 단계 1에 기재된 바와 같이 드라이 DMF (15 ㎖)에서 NaH (122 ㎎, 5.09 mmol)를 사용하여 2,4,5-트리플루오로벤젠 (1.07 g, 5.094 mmol) 및 시스-((±)-2-N-BOC-아자바이사이클로[2,2,1]헵탄-3-온 (500 ㎎, 3.39 mmol)으로부터 합성되어 흰색 고체의 생성물 725 ㎎ (60 %)을 얻었다; IR (KBr) 3434, 3304, 2967, 1677, 1539, 1429, 1211, 1021 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.44 (s, 9H), 1.52-2.06 (m, 5H), 2.19-2.28 (m, 1H), 2.78-2.85 (m, 1H), 4.11 (brs, 1H), 5.25 (brs, 1H), 6.93-7.02 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 2.78-2.85 (m, 1H).
단계 2: 1-[(1SR,3RS)-3-아미노사이클로펜틸카르복스아미도]-2,4,5-트리플루오로벤젠: 단계 1 중간체 (500 ㎎, 1.404 mmol)를 0℃에서 12 % HCl in EtOAc (5 ㎖)로 처리하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 질소 하에서 교반시켰다. 상기 용매 ㅁ및 과량의 HCl를 증발시켜 나머지를 얻었다. 상기 나머지를 물 (10 ㎖)로 용해시키고, 고체 탄산칼륨으로 pH를 10으로 조정하고, 생성물을 디클로로메탄에 추출했다. 상기 혼합된 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에서 농축시켜 반고체의 아민 359 ㎎ (100 %)을 얻었다.
단계 3: 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이, 드라이 THF (10 ㎖)에서 탄산칼륨 (160 ㎎, 1.162 mmol) 및 NaI (174 ㎎, 1.162 mmol)의 존재하에서 단계 2 중간체 (300 ㎎, 1.162 mmol)와 중간체 17 (100 ㎎, 0.579 mmol)의 결합 반응은 반고체의 생성물 40 ㎎을 주었다; IR (neat) 3305, 3070, 2956, 2241, 1664, 1542, 1428, 1209 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.25-2.36 (m, 11H), 2.97-3.06 (m, 1H), 3.26-3.71 (m, 5H), 4.59-4.60 (m, rotomer, 0.16H), 4.81 (m, rotomer, 0.84H), 6.83-7.2 (m, 1H) 8.28-8.39 (m, 1H), 10.98 (s, 1H).
실시예 75
1-((1 SR ,3 RS )-3-{2-[(2 S )-2- 시아노피롤리딘 -1-일)-2- 옥소에틸아미노 } 사이클로펜틸카르복스아미도 )-2- 페닐벤젠
Figure 112007033587007-PCT00119
단계 1: 1-[(1SR,3RS)-3-N-BOC-아미노사이클로펜틸카르복스아미도]-2-페닐벤젠: 실시예 1, 단계 1에 기재된 바와 같이 에틸 클로로포메이트 (568 ㎎, 5.234 mmol) 및 트리에틸아민 (529 g, 5.227 mmol)을 사용한 2-아미노바이페닐 (885 ㎎, 5.236 mmol)과 중간체 2 (1.0 g, 4.366 mmol)의 혼합된 무수화물 결합을 10 % 에틸 아세테이트 in 페트롤륨 에테르를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 반고체 생성물 717 ㎎ (70 %)을 얻었다; IR (neat) 3289, 3261, 2966, 2377, 1681, 1649, 1549, 1480, 1303 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.44 (s, 9H), 1.51-1.94 (m, 5H), 2.02-2.12 (m, 1H), 2.51-2.58 (m, 1H), 4.05 (brs, 1H), 5.39 (brs, 1H), 7.16-7.27 (m, 3H), 7.35-7.52 (m, 6H), 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
단계 2: 1-[(1SR,3RS)-3-아미노사이클로펜틸카르복스아미도]-2-페닐벤젠: 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 같이, DCM (6 ㎖)에서 50% TFA를 사용한 단계 1 중간체 (600 ㎎, 1.578 mmol)의 디프로텍션은 다음 단계에서 사용될 아민 470 ㎎ (100 %)을 주었다.
단계 3: 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이 드라이 THF (20 ㎖)에서 탄산칼륨 (227 ㎎, 1.642 mmol) 및 NaI (246 ㎎, 1.642 mmol)의 존재하에서 단계 2 중간체 (460 ㎎, 1.642 mmol)와 중간체 17 (142 ㎎, 0.823 mmol)의 결합 반응은 반고체의 생성물 80 ㎎을 주었다; IR (neat) 3415, 3300, 3057, 2954, 1640, 1583, 1478, 1435, 1308, 1140, 1010, 868, 754 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.58-2.31 (m, 12H), 2.74-2.92 (m, 2H), 3.05-3.12 (m, 1H), 3.25-3.29 (m, 1H), 3.41-3.49 (m, 1H), 4.71 (brs, 1H), 7.14-7.25 (m, 2H), 7.26-7.46 (m, 6H), 8.03-8.09 (t, J = 16.8 Hz, 1H), 9.45 (brs, 1H).
생체 밖( in - vitro ) DPP -Ⅳ 분석용 프로토콜
DPP-Ⅳ 활성은 합성 기질 Glycyl-Prolyl-AMC로부터 7-아미노-4-메틸 코우마린 (AMC)의 절단 속도에 의해 측정했다. 간략하게, 분석은 50 ㎕의 분석 완충액 (25 mM 트리스, pH 7.4, 140 mM NaCl, 10 mM KCl, 1% BSA)에 있는 10 ng의 인간의 제조합 디펩티딜 펩티다제 Ⅳ 효소 (DPP-Ⅳ, 미네소타 미네폴리스의 R & D 시스템 사로부터 시판됨)를, 96 구멍 검정색 평평한 바닥의 미량역가판(96 well black flat bottom microtiter plates)에 투입함으로써 수행되었다. 반응은 50㎕의 100μM 기질 Gly-Pro-AMC를 투입함으로써 시작되었다. 배양은 30분간 30℃에서 운동 모드(kinetic mode)에서 수행하였다. 형광성은 380 ㎚의 여기(excitation) 필터 및 460 ㎚의 방출(emission) 필터를 가진 플로로스타(Fluorostar)를 사용하여 측정하였다. 테스트 화합물 및 용액 콘트롤(controls)은 1 ㎕ 첨가로서 투입했다. 유리(free) 아미노 메틸 코우마린 (AMC)의 표준 곡선은 분석 완충액에서 0-100μM AMC를 사용하여 산출되었다. 직선으로 산출된 상기 곡선은 촉매 활성의 인터폴레이션(interpolation)을 위해 사용되었다.
IC50 스터디를 위한 테스트:
5-6 농도로 DMSO에 용해된 테스트 화합물을 용매 콘트롤 및 블랭크(blank) 샘플에 따라 중복하여(in duplicate) 테스트했다. 억제 퍼센트는 용매 콘트롤 샘플 (테스트 화합물 첨가하지 않음)에 대한 각각의 농도에서 측정되었다. IC50 값은 그래프패드 PRISM 소프트웨어를 사용하여 비선형 회귀분석(non linear regression analysis)에 의한 용량 반응 곡선(doseresponse curve)으로부터 2 실험으로부터 측정되었다. 그 결과들은 하기 표 1에서 나타내었다.
인간의 재조합 DPP-Ⅳ 효소(n=3)를 사용한 DPP-Ⅳ 억제
화합물 IC50(nM) 화합물 IC50(nM)
실시예-1 163.3 실시예-36 6.004
실시예 2 286 실시예-37 5.10
실시예-3 26.84 실시예-39 5.05
실시예-4 22.18 실시예-40 12.49
실시예-6 21.84 실시예-41 4.44
실시예-7 4.29 실시예-42 1.61
실시예-8 4.36 실시예-43 6.25
실시예-9 3.93 실시예-44 3.73
실시예-10 64.41 실시예-45 4.63
실시예-11 102.6 실시예-46 4.37
실시예-12 145.4 실시예-49 3.22
실시예-13 31.90 실시예-52 3.54
실시예-14 26.34 실시예-53 5.12
실시예-15 6.059 실시예-55 300 nM에서 0%
실시예-16 17.68 실시예-56 78.93
실시예-17 288 실시예-57 5.88
실시예-18 29.42 실시예-58 10.57
실시예-19 20.10 실시예-59 9.12
실시예-20 123 실시예-60 4.12
실시예-21 33.01 실시예-61 11.45
실시예-22 25.39 실시예-62 8.73
실시예-23 32.05 실시예-63 21.89
실시예-24 4.19 실시예-64 5.81
실시예-25 7.40 실시예-65 13.17
실시예-26 5.94 실시예-66 35.44
실시예-27 3.44 실시예-67 22.31
실시예-28 37.29 실시예-68 19.21
실시예-29 11.19 실시예-69 4.45
실시예-30 6.88 실시예-70 3.425
실시예-31 10.12 실시예-71 9.25
실시예-32 3.46 실시예-72 209.4
실시예-33 5.05 실시예-73 49.18
실시예-34 9.36 실시예-74 300 nM에서 2%
실시예-35 68.34 실시예-75 251.6
여기서 본 발명은 특정한 구체예를 언급하면서 기재되어 있지만, 이러한 구체예들을 단지 본 발명의 원리 및 적용을 설명하기 위함이다. 따라서, 실례가되는 구체화에 여러 가지 변경이 있을 수 있고, 첨부된 청구항에 의해 한정된 본 발명의 정신 및 영역으로부터 벗어나지 않는 한 다른 배열이 고안될 수 있다.
본 명세서에서 인용된 모든 특허 및 비-특허 문헌들은 각각의 개별적인 문헌 또는 특허 출원이 특별히 그리고 개별적으로 문헌으로서 여기에 통합되는 것을 나 타내는 것처럼 동일한 범주로 참고문헌으로 통합된다.

Claims (104)

  1. 하기 화학식(Ｉ)의 화합물:
    <화학식 I>
    Figure 112007033587007-PCT00120
    여기서, Y는 -S(O)m-, -CH2-, CHF, 또는 -CF2이고;
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    X는 결합, C1-C5 알킬, 또는 -C(=O)-이고;
    카르보사이클릭 고리(carbocyclic ring)에 있는 점선[----]은 선택적인 이중 결합을 나타내고;
    R1은 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭 고리, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클일알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴알킬, CN, -COOR3, -CONR3R4, -OR3, -NR3R4, 또는 NR3COR4이고;
    R2는 수소, 니트릴(-CN), COOH, 또는 카르복실 산의 동위체(isostere);(예를 들어, SO3H, CONOH, B(OH)2, PO3R3R4, SO2NR3R4, 테트라졸, -COOR3, -CONR3R4, -NR3COR4, 또는 -COOCOR3)이고;
    R3 및 R4는 동일하거나 다를 수 있고, 독립적으로 수소, 니트로, 하이드록시, 시아노, 포밀, 아세틸, 할로겐, 치환형 또는 비치환형 아미노, 치환형 또는 비치환형 알킬, 치환형 또는 비치환형 알콕시, 치환형 또는 비치환형 알케닐, 치환형 또는 비치환형 알키닐, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭 고리, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클일알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴알킬, 또는 치환형 또는 비치환형 카르복실산 유도체, 또는 이의 유사체(analog), 이의 호변이성질체(tautomeric form), 이의 위치 이성질체(regioisomer), 이의 입체 이성질체(stereoisomer), 이의 광학 이성질체(enantiomer), 이의 기하학적 이성질체(diastereomer), 이의 다형체(polymorph), 이의 용매 화합물(solvate), 이의 N-옥사이드, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  2. 제1항에 있어서, -X-R1은 -(CH2)dR5-Z-R6가 아니고,
    여기서, R5 및 Z는 독립적으로 -C(O)-, -NR7, -O-, 또는 -S(O)m-이고,
    R6는 치환형 또는 비치환형 알킬, 치환형 또는 비치환형 알케닐, 치환형 또는 비치환형 알키닐, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭 고리, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클일알킬, 또는 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴알킬이고,
    R7는 수소, 하이드록시, 아세틸, 치환형 또는 비치환형 알킬, 또는 치환형 또는 비치환형 알콕시이고,
    m은 0, 1, 또는 2이고,
    d는 0, 1, 또는 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X는 -CH2-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, X는 -C(=O)-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, Y는 CH2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제3항 또는 제4항에 있어서, Y는 CHF인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 시아노, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭 고리, -OR3, -NR3COR4, 또는 -NR3R4이며, 여기서 R3 및 R4는 동일하거나 다를 수 있고, 독립적으로 수소 또는 치환형 또는 비치환형 아미노인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R1은:
    Figure 112007033587007-PCT00121
    로부터 선택된 치환형 또는 비치환형 아릴 또는 치환형 또는 비치환형 헤테 로사이클릭 고리인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제7항에 있어서, R1은 -NR3R4이며, 여기서 R3 및 R4는 동일하거나 다를 수 있고 독립적으로 수소 또는
    Figure 112007033587007-PCT00122
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제7항에 있어서, R1은 -NR3COR4이며, 여기서 R3 및 R4는 동일하거나 다를 수 있고, 독립적으로 수소,
    Figure 112007033587007-PCT00123
    또는
    Figure 112007033587007-PCT00124
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 시아노 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 페닐 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 2-메톡시 페닐인 것을 특징 으로 하는 화합물.
  14. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 3-시아노인돌-1-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 N-4 치환된 피페라진-1-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 N-4 치환체는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제16항에 있어서, 상기 N-4 치환체는 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제16항에 있어서, 상기 N-4 치환체는 벤질인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 이미다졸-1-일인 것을 특징 으로 하는 화합물.
  21. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1,2,4트리아졸-1-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 모르폴린-1-일(morpholin-1-yl)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 4-니트로-이미다졸-1-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 4-시아노-이미다졸-1-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 4-카복스아미도-피롤리딘-1-일(4-carboxamido-pyrolidin-1-yl)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 3-싸이아졸-1-일(3-thiazol-1-yl)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 2-시아노-피롤리딘-1-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1,1-디옥소-이소싸이아졸리딘-2-일(1,1-Dioxo-isothiazolidin-2-yl)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸-1H-이미다졸-1-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 2-부틸-4-클로로-5-시아노-1H-이미다졸-1-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1H-벤조[d]이미다졸-1-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  33. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  34. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 2,5-디메틸-1H-아졸-1-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  35. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 2H-1,2,3,4-테트라졸-2-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  36. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 5-(4-플로오로페닐)-2H-1,2,3,4-테트라졸-2-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  37. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 4,5-디시아노-1H-이미다졸- 1-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  38. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 2-시아노-1H-아졸-1-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  39. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1H-피라졸-1-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  40. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1,2,3트리아졸-1-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  41. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1,2,3트리아졸-2-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  42. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1H-인다졸-1-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  43. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 2H-인다졸-2-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  44. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 2,3디하이드로-1H-인돌-1-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  45. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 2,3디하이드로-1H-이소인돌-2-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  46. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -NR3R4인 것을 특징으로 하는 화합물.
  47. 제46항에 있어서, R3는 O-벤질(벤질옥시)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  48. 제46항에 있어서, R3는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  49. 제46항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소인 것을 특징으로 하 는 화합물.
  50. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -NR3COR4인 것을 특징으로 하는 화합물.
  51. 제50항에 있어서, R3는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  52. 제50항 또는 제51항에 있어서, R4는 아닐린인 것을 특징으로 하는 화합물.
  53. 제50항 또는 제51항에 있어서, R4는 2,4-디플루오로-아닐린인 것을 특징으로 하는 화합물.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 시아노(-CN) 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  55. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 카보사이클릭 고리에 있는 점선[----]은 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  57. 하기 화학식 I-A의 화합물:
    <화학식 I-A>
    Figure 112007033587007-PCT00125
    여기서, Y는 CH2 또는 CHF이고,
    R1은 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 또는 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭 고리인 것을 특징으로 하는 화합물.
  58. 하기 화학식 I-B의 화합물:
    <화학식 I-B>
    Figure 112007033587007-PCT00126
    여기서, Y는 CH2 또는 CHF이고,
    R1은 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 또는 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭 고리인 것을 특징으로 하는 화합물.
  59. 하기 화학식 I-C의 화합물:
    <화학식 I-C>
    Figure 112007033587007-PCT00127
    여기서, Y는 CH2 또는 CHF이고,
    R1은 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 또는 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭 고리인 것을 특징으로 하는 화합물.
  60. 제57항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 치환형 또는 비치환형 질소 함유 헤테로사이클릭 고리 또는 치환형 또는 비치환형 질소 함유 헤테로 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  61. 제60항에 있어서, R1은 헤테로사이클릭 고리 또는 헤테로아릴에 있는 질소 원자를 매개로 하여 화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 화합물에 부착되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  62. 제57항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, R1은:
    Figure 112007033587007-PCT00128
    로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  63. 제62항에 있어서, R1은
    Figure 112007033587007-PCT00129
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  64. 제57항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 CH2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  65. 제57항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 CHF인 것을 특징으로 하는 화합물.
  66. 제1항에 있어서, 상기 화합물은:
    (1SR,3RS)-3-2{(2S)-2-시아노피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸아미노사이클로펜탄-1-카르복스아민,
    (2S)-1-{2-[(3SR,1RS)-3-시아노사이클로펜틸아미노]아세틸}-2-피롤리딘카르보니트릴,
    (2S)-1-{2-[(3SR,1RS)-3-시아노메틸사이클로펜틸아미노]아세틸}-2-피롤리딘카르보니트릴,
    (2S)-1-{2-[(3S,1R)-3-시아노메틸사이클로펜틸아미노]아세틸}-2-피롤리딘카르보니트릴,
    (2S)-1-{2-[(3R,1S)-3-시아노메틸사이클로펜틸아미노]아세틸}-2-피롤리딘카르보니트릴,
    (2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-시아노메틸사이클로펜틸아미노]아세틸}-4-플로오로-2-피롤리딘카르보니트릴,
    (2S,4S)-1-{2-[(3R,1S)-3-시아노메틸사이클로펜틸아미노]아세틸}-4-플루오로-2-피롤리딘카르보니트릴,
    3-((1R,3R)-3-{2-[(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸아미노}사이클로펜틸)프로판니트릴,
    (2S)-1-((1SR,3RS)-3-{2-[(2S)-2-시아노피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸아미노}사이클로펜틸-메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드,
    (2S)-1-(2-{(3SR,1RS)-3-[2S)-2-시아노피롤리딘-1-일카르보닐]사이클로펜틸아미노]-아세틸}피롤리딘-2-카르보니트릴,
    N1-벤질옥시-(1SR,3RS)-3-{2-[(2S)-2-시아노피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸아미노}-사이클로펜탄-1-카르복스아미드,
    N1-페닐-N3-((1S,3R)-3-{2-[(2S)-2-시아노피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸아미노}-사이클로펜틸메틸)우레아,
    N1-(2,4-디플루오로펜틸)-N3-((1S,3R)-3-{2-[(2S)-2-시아노피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸-아미노}사이클로펜틸메틸)우레아,
    (2S,4S)-1-{2-[(1R,3R)-3-벤질사이클로펜틸아미노]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-일 시아나이드,
    (2S,4S)-4-플루오로-1-{2-[(1R,3R)-3-(2-메톡시벤질사이클로펜틸아미노]아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴,
    (2S)-1-{2-[(3RS,1RS)-3-(3-싸이아졸리딘일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴,
    (2S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1,1-디옥소-2-이소싸이아졸리디닐메틸)사이클로아미노]아세틸}피롤리딘-2-카르보니트릴,
    (2S)-1-{2-[(3S,1R)-3-모르폴리노메틸사이클로펜틸아미노]아세틸}피롤리딘-2-카르보니트릴,
    (2S)-1-{2-[(3SR,1RS)-3-(4-메틸피페라진오메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}피롤리딘-2-카르보니트릴,
    (2S)-1-{2-[(3SR,1RS)-3-(4-시아노피페리디닐메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}피롤리딘-2-카르보니트릴,
    (2S)-1-{2-[(3SR,1RS)-3-(4-벤질피페라진오메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}피롤리딘-2-카르보니트릴,
    (2S)-1-{2-[(1S,3R)-3-(4-페닐피페라진오메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴,
    (2S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(2,5-디메틸-1H-1-피롤일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴,
    (2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(2,5-디메틸-1H-1-피롤일메틸)사이클로펜틸아미노]-아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴,
    1-((1S,3R)-3-{2-[(2S)-2-시아노피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸아미노}사이클로펜틸메틸)-1H-피롤-2-카르보니트릴,
    (2S,4S)-1-{2-[(3SR,1RS)-3-(2-시아노-1H-피롤-1-일메틸)사이클로펜틸아미노)-아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴,
    (2S)-1-{2-[(1S,3R)-3-(1H-피라졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}피롤리딘-2-카르보니트릴,
    (2S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1-이미다졸일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}피롤리딘-2-카르보니트릴,
    (2S)-1-{2-[(3SR,1RS)-3-(1H-4-니트로-1-이미다졸일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴,
    (2S)-1-{2-[(3SR,1RS)-3-(2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸-1H-1-이미다졸일메틸)-사이클로펜틸아미노]아세틸}피롤리딘-2-카르보니트릴,
    2-n-부틸-4-클로로-1-((1SR,3RS)-3-{2-[(2S)-2-시아노피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸-아미노}사이클로펜틸메틸)-1H-5-이미다졸카르보니트릴,
    1-((1SR,3RS)-3-{2-[(2S)-2-시아노피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸아미노}사이클로펜틸-메틸)-1H-4,5-이미다졸디카르보니트릴,
    1-((1S,3R)-3-{2-[(2S)-2-시아노피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸아미노}사이클로펜틸-메틸)-1H-4,5-이미다졸디카르보니트릴,
    (2S)-1-{2-[(1S,3R)-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴,
    (2S,4S)-1-{2-[(1S,3R)-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴,
    (2S,4S)-1-{2-[(1S,3R)-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴,
    (2S)-1-(2-{(3S,1R)-3-[5-(4-플루오로페닐)-2H-1,2,3,4-테트라졸-2-일메틸]사이클로펜틸아미노}아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴,
    (2S)-1-(2-{(3S,1R)-3-(2,3-디하이드로-1H-1-인돌일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴,
    1-((1S,3R)-3-{2-[(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸아미노}사이클로펜틸메틸)-1H-3-인돌카르보니트릴,
    (2S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(2,3-디하이드로-1H-2-이소인돌일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴,
    (2S,4S)-4-플루오로-1-{2-[(3S,1R)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-2-이소퀴놀린일사이클로펜틸아미노]아세틸}피롤리딘-2-카르보니트릴,
    (2S)-1-{2-[(1S,3R)-3-(2H-인다졸-2-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}피롤리딘-2-카르보니트릴,
    (2S)-1-{2-[(1S,3R)-3-(1H-인다졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}피롤리딘-2-카르보니트릴,
    (2S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}피롤리돈-2-카르보니트릴,
    (2S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}피롤리딘-2-카르보니트릴,
    (2S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}피롤리딘-2-카르보니트릴,
    및 이의 약제학적으로 수용가능한 염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  67. (2S)-1-{2-[(1S,4R)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-2-사이클로펜틸아미노]아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴,
    (2S)-1-{2-[(3SR,1RS)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴,
    (2S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴,
    (2S)-1-{2-[(3R,1S)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴,
    (2S,4S)-1-{2-[(3SR,1RS)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴,
    (2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴,
    (2S,4S)-1-{2-[(1S,3R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴,
    (2S,4S)-4-플루오로-1-{2-[(1R,3R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로 펜틸아미노]-아세틸}피롤리딘-2-카르보니트릴,
    (4S)-3-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-1,3-싸이아졸란-4-카르보니트릴,
    1-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-yl]-2-[(1S,3S)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]-1-에탄온,
    및 이의 약제학적으로 수용가능한 염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  68. 1-{2-[3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴 및 이의 약제학적으로 수용가능한 염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  69. 제68항에 있어서, 상기 화합물은 (2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  70. 제69항에 있어서, 상기 화합물은
    (2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아민]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴 하이드로클로라이드,
    (2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노] 아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴 메탄설폰에이트,
    (2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴 옥살레이트,
    (2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴 숙신에이트,
    (2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴 2-옥소글루타레이트,
    (2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴 벤조에이트,
    (2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴 살리실레이트,
    (2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴 벤젠설폰에이트, 및
    (2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴 나프탈렌-1,5-디설폰산으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  71. 1-{2-[3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴 및 이의 약제학적으로 수용가능한 염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  72. 제71항에 있어서, 상기 화합물은 (2S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴 또는 이의 약젝학적으로 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  73. 제72항에 있어서, 상기 화합물은 (2S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴 하이드로클로라이드, 및 (2S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴 말레이트(maleate)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  74. 1-{2-[3-[1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일메틸]사이클로펜틸아미노]아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴 및 이의 약제학적으로 수용가능한 염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  75. 제74항에 있어서, 상기 화합물은 (2S)-1-{2-[(3S,1R)-3-[1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일메틸]사이클로펜틸아미노]아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴, (2S)-1-{2-[(1S,3R)-3-(1H-1,2,3,4-테트라아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴, 및 이의 약제학적으로 수용가능한 염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  76. 제75항에 있어서, 상기 화합물은 (2S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴 말레이트인 것을 특징으로 하는 화합물.
  77. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 첨가제(excipient)를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  78. 제77항에 있어서, 상기 약제학적으로 수용가능한 첨가제는 운반체(carrier) 또는 희석제(diluent)인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  79. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료상 유효량을 검체(subject)에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 해당 검체에서 DPP-Ⅳ의 억제를 통해 조절되거나 표준화되는 건강이상(condition)을 치료하는 방법.
  80. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료상 유효량을 검체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 해당 검체에서 대사성 질환(metabolic disorder), 유형 Ⅱ 당뇨병(Type Ⅱ diabets), 당부하 부전(impaired glucose tolerance), 공복 혈당 장애(impaired fasting glucose)(IFG), 음식 섭취 장애(food intake disorders), 비만(obesity), 고지혈증(dyslipidemia), 또는 기능 성 소화불량(functional dyspepsia)을 치료하는 방법.
  81. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료상 유효량을 검체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 해당 검체에서 유형 Ⅱ 당뇨병을 치료하는 방법.
  82. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료상 유효량을 검체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 해당 검체에서 (ⅰ)혈당을 낮추고, (ⅱ)고혈당(hyperglycemia)을 예방 또는 치료하고, (ⅲ)당부하 부전의 유형 Ⅱ 당뇨병으로의 진행을 지연시키고, (ⅳ)비-인슐린 요구 유형 Ⅱ 당뇨병의 인슐린 요구 유형 Ⅱ 당뇨병으로의 진행을 지연시키고, (ⅴ)베타 세포의 수 및/또는 크기를 증가시키고, (ⅵ)베타 세포의 아폽토시스(apoptosis)와 같은 베타 세포 퇴화를 예방 또는 치료하고, 또는 (ⅶ)식욕을 조절하거나 포만감을 유도하기 위한 방법.
  83. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료상 유효량을 검체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 해당 검체에서 당뇨병, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 당 항상성 장애(impaired glucose homeostasis), 당부하 부전, 불임, 다낭성 난소 증후군(polycystic ovary syndrome), 성장 장애, 약함(frailty), 관절염, 동종이식 거부반응, 자가면역 질환, AIDS, 알레르기성 장애(allergic disorders), 창자 질환, 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease), 비만, 거식 증(anorexia nervosa), 골다공증, 고혈당, 증후군 X(syndrome X), 당뇨 합병증(diabetic complications), 인슐린혈증(hyperinsulinemia), 죽상동맥경화증(atherosclerosis) 또는 관련 질환, 면역조절 질환(immunomodulatory disease), 또는 대사성 증후군으로부터 선택된 질병을 치료 및/또는 예방치료하는(prophylaxis) 방법.
  84. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료상 유효량을 검체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 검체에서 비-인슐린 의존성 당뇨병의 발병(onset)을 예방 또는 지연시키기 위해서 인슐린 저항성 비-당부하 부전(insulin resistance non-impaired glucose tolerance)을 치료하는 방법.
  85. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 첨가제를 혼합하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  86. 하기 화학식(3)의 화합물을,
    <화학식 3>
    Figure 112007033587007-PCT00130
    하기 화학식(4)의 화합물과 결합반응시켜서,
    <화학식 4>
    Figure 112007033587007-PCT00131
    여기서 L2는 리빙 그룹이다;
    하기 화학식(I)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식(I)의 화합물을 제조하는 공정:
    <화학식 I>
    Figure 112007033587007-PCT00132
    여기서, Y는 -S(O)m-, -CH2-, CHF, 또는 -CF2이고;
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    X는 결합, C1-C5 알킬, 또는 -C(=O)-이고;
    카르보사이클릭 고리에 있는 점선[----]은 선택적인 이중 결합을 나타내고;
    R1은 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭 고리, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클일알킬, 치환형 또 는 비치환형 헤테로아릴알킬, CN, -COOR3, -CONR3R4, -OR3, -NR3R4, 또는 NR3COR4이고;
    R2는 수소, 니트릴(-CN), COOH, 또는 카르복실 산의 동위체이고;
    R3 및 R4는 동일하거나 다를 수 있고, 독립적으로 수소, 니트로, 하이드록시, 시아노, 포밀, 아세틸, 할로겐, 치환형 또는 비치환형 아미노, 치환형 또는 비치환형 알킬, 치환형 또는 비치환형 알콕시, 치환형 또는 비치환형 알케닐, 치환형 또는 비치환형 알키닐, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭 고리, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클일알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴알킬, 또는 치환형 또는 비치환형 카르복실산 유도체, 또는 이의 유사체, 이의 호변이성질체, 이의 위치 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 광학 이성질체, 이의 기하학적 이성질체, 이의 다형체, 이의 용매 화합물, 이의 N-옥사이드, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염이다.
  87. 제86항에 있어서, -X-R1은 (CH2)dR5-Z-R6가 아니고,
    여기서, R5 및 Z는 독립적으로 -C(O)-, -NR7, -O-, 또는 -S(O)m-이고,
    R6는 치환형 또는 비치환형 알킬, 치환형 또는 비치환형 알케닐, 치환형 또는 비치환형 알키닐, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭 고리, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클일알킬, 또는 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴알킬이고,
    R7는 수소, 하이드록시, 아세틸, 치환형 또는 비치환형 알킬, 또는 치환형 또는 비치환형 알콕시이고,
    m은 0, 1, 또는 2이고,
    d는 0, 1, 또는 2인 것을 특징으로 하는 공정.
  88. 제86항 또는 제87항에 있어서, 상기 결합반응은 비활성 용매에서 그리고 염기의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 공정.
  89. 제88항에 있어서, 상기 비활성 용매는 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), 디메틸포름아미드(dimethylformamide) 및 디클로로메탄(dichloromethane)으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 공정.
  90. 제88항 또는 제89항에 있어서, 상기 염기는 3차 아민(tertiary amines), 탄 산염(carbbonate) 및 수산화물(hydroxides)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 공정.
  91. 제86항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결합반응은 -15℃ 내지 110℃ 범위의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 공정.
  92. 제86항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결합반응은 2시간 내지 7일 동안 수행되는 것을 특징으로 하는 공정.
  93. 제86항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리빙 그룹 L2는 브롬(bromine), 염소(chlorine), 요오드(iodine), O-톨루엔 설포닐 및 O-메틸 설포닐로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 공정.
  94. 제86항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(3)의 화합물은 하기 화학식(1)의 화합물을,
    <화학식 1>
    Figure 112007033587007-PCT00133
    여기서, L1은 리빙 그룹이다;
    하기 화학식(2)의 화합물과 결합반응시키고,
    <화학식 2>
    Figure 112007033587007-PCT00134
    여기서, PG는 프로텍팅(protecting) 그룹이다;
    이어서 디프로텍션(deprotection)을 시켜 하기 화학식(3)의 화합물을 얻음으로써,
    <화학식 3>
    Figure 112007033587007-PCT00135
    제조되는 것을 특징으로 하는 공정.
  95. 제94항에 있어서, 화합물(3)을 제조하기 위한 결합반응은 비활성 용매에서 그리고 염기의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 공정.
  96. 제95항에 있어서, 상기 비활성 용매는 테르타하이드로퓨란, 디메틸포름아미드 및 디클로로메탄으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 공정.
  97. 제95항 또는 제96항에 있어서, 상기 염기는 3차 아민, 탄산염 및 수산화물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 공정.
  98. 제94항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결합반응은 -15℃ 내지 110℃ 범위의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 공정.
  99. 제94항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결합반응은 1시간 내지 7일 동안 수행되는 것을 특징으로 하는 공정.
  100. 제94항 내지 제97항 및 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 리빙 그룹 L1은 브롬, 염소, 요오드, O-톨루엔 설포닐 및 O-메틸 설포닐로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 공정.
  101. 하기 화학식(2) 또는 화학식(3)의 화합물:
    <화학식 2>
    Figure 112007033587007-PCT00136
    또는
    <화학식 3>
    Figure 112007033587007-PCT00137
    여기서, X는 결합, C1-C5, 또는 -C(=O)-이고;
    카르보사이클릭 고리에 있는 점선 [----]은 선택적인 이중결합을 나타내고;
    PG는 아미노 프로텍팅 그룹이고;
    R1은 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭 고리, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클일알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴알킬, CN, -COOR3, -CONR3R4, -OR3, -NR3R4, 또는 -NR3COR4이고;
    R3 및 R4는 동일하거나 다를 수 있고, 독립적으로 수소, 니트로, 하이드록시, 시아노, 포밀, 아세틸, 할로겐, 치환형 또는 비치환형 아미노, 치환형 또는 비치환형 알킬, 치환형 또는 비치환형 알콕시, 치환형 또는 비치환형 알케닐, 치환형 또는 비치환형 알키닐, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬알킬일, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭 고리, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클일알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴알킬 또는 치환형 또는 비치환형 카르복실산 유도체, 또는 이의 유사체, 이의 호변이성질체, 이의 위치 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 광학 이성질체, 이의 기하학적 이성질체, 또는 이의 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  102. 제101항에 있어서, -X-R1은 -(CH2)dR5-Z-R6가 아니고,
    여기서, R5 및 Z는 독립적으로 -C(O)-, -NR7, -O-, 또는 -S(O)m-이고,
    R6는 치환형 또는 비치환형 알킬, 치환형 또는 비치환형 알케닐, 치환형 또는 비치환형 알키닐, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭 고리, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클일알킬, 또는 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴알킬이고,
    R7은 수소, 하이드록시, 아세틸, 치환형 또는 비치환형 알킬, 또는 치환형 또는 비치환형 알콕시이고,
    m은 0, 1, 또는 2이고, 및
    d는 0, 1, 또는 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  103. 제101항 또는 제102항에 있어서, 상기 화합물은
    (1SR,3RS)-3-N-BOC-아미노사이클로펜탄-1-카르복스아미드;
    (1SR,3RS)-3-N-BOC-아미노사이클로펜탄-1-카르보니트릴;
    (1SR,3RS)-3-N-BOC-아미노사이클로펜틸메틸 시아나이드;
    (1S,3R)-3-N-BOC-아미노사이클로펜틸메틸 시아나이드;
    N1-BOC-(3R,1S)-아미노사이클로펜틸메틸 시아나이드;
    2-디아조-1-[(1S,3R)-3-N-BOC-아미노사이클로펜틸]-1-에탄온;
    2-[(1S,3R)-3-N-BOC-아미노사이클로펜틸]아세트산;
    2-[(1S,3R)-3-N-BOC-아미노사이클로펜틸]-1-에탄올;
    2-[(1S,3R)-3-N-BOC-아미노사이클로펜틸]에틸 메탄설폰에이트;
    2-[(1R,3R)-3-N-BOC-아미노사이클로펜틸]에틸 시아나이드;
    (2S)-1-[(1SR,3RS)-3-N-BOC-아미노사이클로펜틸메틸]피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S)-1-[(1SR,3RS)-3-N-BOC-아미노사이클로펜틸카르보닐]피롤리딘-2-일 시아나이드;
    N1-벤질옥시-(3SR,1RS)-N3-BOC-3-아미노사이클로펜탄-1-카르복스아미드;
    N1-페닐-N3-[(1S,3R)-3-N-BOC-아미노사이클로펜틸메틸]우레아;
    N1-(2,4-디플루오로페닐)-N3-[(1S,3R)-3-N-BOC-아미노사이클로펜틸메틸]우레아;
    (1S,3R)-3-N-BOC-아미노사이클로펜틸메탄온;
    N1-BOC-(1R,3R)-3-벤질사이클로펜탄-1-아민;
    2-메톡시페닐-(1S,3R)-3-N-BOC-아미노사이클로펜틸메탄온;
    N1-BOC-(1R,3R)-3-(2-메톡시벤질)사이클로펜탄-1-아민;
    N1-BOC-(3SR,1RS)-3-(3-싸이아졸리딘일메틸메틸)사이클로펜틸아민;
    1-N-BOC-(3S,1R)-[3-(3-클로로프로필설폰아미도메틸)사이클로펜틸아민;
    1-N-BOC-(3S,1R)-3-(1,1-디옥소-2-이소싸이아졸리딘일메틸)사이클로펜틸아민;
    N1-BOC-(3S,1R)-3-모르폴리노메틸사이클로펜틸아민;
    N1-BOC-(3SR,1SR)-3-(4-메틸피페라진오메틸)사이클로펜틸아민;
    N1-BOC-(3SR,1RS)-3-(4-카르복스이미도피페리딘일메틸)사이클로펜틸아민;
    N1-BOC-(3SR,1RS)-3-(4-시아노피페리딘일메틸)사이클로펜틸아민;
    N1-BOC-(3SR,1RS)-3-(4-벤질피페라진오메틸)사이클로펜틸아민;
    N1-BOC-(1S,3R)-3-(4-페닐피페라진오메틸)사이클로펜탄-1-아민;
    N1-BOC-(3S,1R)-3-(2,5-디메틸-1H-1-피롤일메틸)사이클로펜틸아민;
    N1-BOC-(3S,1R)-3-(2-시아노-1H-피롤-1-일메틸)사이클로펜틸아민;
    N1-BOC-(3SR,1RS)-3-(2-시아노-1H-피롤-1-일메틸)사이클로펜틸아민;
    N1-BOC-(1S,3R)-3-(1H-1-피라졸일메틸)사이클로펜탄-1-아민;
    N1-BOC-(3S,1R)-3-(1H-이미다졸일메틸)사이클로펜틸아민;
    N1-BOC-(3SR,1RS)-3-(1H-4-니트로-1-이미다졸일메틸)사이클로펜틸아민;
    N1-BOC-(3SR,1RS)-3-(2-부틸-4-클로로-5-포밀-1H-1-이미다졸일메틸)사이클로펜틸아민;
    N1-BOC-(1SR,3RS)-3-(2-n-부틸-4-클로로-5-시아노-1H-1-이미다졸일메틸)사이클로펜틸아민;
    N1-BOC-(1SR,3RS)-3-(4,5-디시아노-1H-이미다졸-1-일메틸)사이클로펜틸아민;
    N1-BOC-(1R,3S)-3-(4,5-디시아노-1H-이미다졸-1-일메틸)사이클로펜틸아민;
    N1-BOC-(1S,3R)-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일메틸)사이클로펜탄-1-아민;
    N1-BOC-(1S,3R)-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜탄-1-아민;
    N1-BOC-(3S,1R)-3-(5-(4-플루오로페닐)-2H-1,2,3,4-테트라졸-2-일메틸)사이클로펜틸아민;
    N1-BOC-(3S,1R)-3-(2,3-디하이드로-1H-1-인돌메틸)사이클로펜탄-1-아민;
    1-[(1S,3R)-3-N-BOC-아미노사이클로펜틸메틸]-1H-3-인돌카르보니트릴;
    N1-BOC-(3S,1R)-3-(2,3-디하이드로-1H-2-이소인돌일메틸)사이클로펜탄-1-아민;
    N1-BOC-(3S,1R)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-2-이소퀴놀린일메틸)사이클로펜탄-1-아민;
    N1-BOC-(1S,3R)-3-(2H-인다졸-2-일메틸)사이클로펜탄-1-아민;
    N1-BOC-(1S,3R)-3-(1H-인다졸-1-일메틸)사이클로펜탄-1-아민;
    N1-BOC-(3S,1R)-3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일메틸)사이클로펜틸아민;
    N1-BOC-[(3S,1R)-3-(2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아민;
    N1-BOC-[(3S,1R)-3-(2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일메틸)사이클로펜틸아민;
    (1SR,3RS)-3-아미노사이클로펜탄-1-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트;
    (1SR,3RS)-3-아미노사이클로펜탄-1-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트;
    (1SR,3RS)-3-아미노사이클로펜틸메틸 시아나이드 p-톨루엔설폰에이트;
    (1S,3R)-3-아미노사이클로펜틸메틸 시아나이드 p-톨루엔설폰에이트;
    (1S,3R)-3-아미노사이클로펜틸메틸 시아나이드 트리플루오로아세테이트;
    2-[(1R,3R)-3-아미노사이클로펜틸]에틸 시아나이드 트리플루오로아세테이트;
    (2S)-1-[(1SR,3RS)-3-아미노사이클로펜틸메틸]피롤리딘-2-카르복스아미드-p-톨루엔 설폰에이트;
    (2S)-1-[(1SR,3RS)-3-아미노사이클로펜틸메틸]피롤리딘-2-일 시아나이드 p-톨루엔 설폰에이트;
    N1-벤질옥시-(3SR,1RS)-3-아미노사이클로펜탄-1-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트;
    N1-페닐-N3-[(1S,3R)-3-아미노사이클로펜틸메틸]우레아;
    N1-(2,4-디플루오로페닐)-N3-[(1S,3R)-3-N-아미노사이클로펜틸메틸]우레아;
    (1R,3R)-3-벤질사이클로펜탄-1-아민;
    (1R,3R)-3-(2-메톡시벤질)사이클로펜탄-1-아민 트리플루오로아세테이트;
    (3SR,1RS)-3-(3-싸이아졸리덴일메틸)사이클로펜틸아민 트리플루오로아세테이트;
    (3S,1R)-3-(1,1-디옥소-2-이소사이아졸리딘일메틸)사이클로펜틸아민 트리플루오로아세테이트;
    (3S,1R)-3-모르폴리노메틸사이클로펜틸아민 트리플루오로아세테이트;
    (3SR,1RS)-3-(4-메틸피페라진오메틸)사이클로펜틸아민 트리플루오로아세테이트;
    (3SR,1RS)-3-(4-시아노피페리딘일메틸)사이클로펜틸아민 트리플루오로아세테 이트;
    (3SR,1RS)-3-(4-벤질피페라진오메틸)사이클로펜틸아민 트리플루오로아세테이트;
    (1S,3R)-3-(4-페닐피페라진오메틸)사이클로펜틸아민 트리플루오로아세테이트;
    (3S,1R)-3-(2,5-디메틸-1H-1-피롤일메틸)사이클로펜틸아민 트리플루오로아세테이트;
    (3S,1R)-3-(2-시아노-1H-피롤-1-일메틸)사이클로펜틸아민 트리플루오로아세테이트;
    (3SR,1RS)-3-(2-시아노-1H-피롤-1-일메틸)사이클로펜틸아민 트리플루오로아세테이트;
    (1S,3R)-3-(1H-1-피라졸일메틸)사이클로펜탄-1-아민 트리플루오로아세테이트;
    (3S,1R)-3-(1H-이미다졸일메틸)사이클로펜틸아민 트리플루오로아세테이트;
    (3SR,1RS)-3-(1H-4-니트로-1-이미다졸일메틸)사이클로펜틸아민 트리플루오로아세테이트;
    N1-(3SR,1RS)-3-(2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸-1H-1-이미다졸일메틸)사이클로펜틸아민;
    (3SR,1RS)-3-(2-n-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸-1H-1-이미다졸일메틸)사이클로펜틸아민 트리플루오로아세테이트;
    (1SR,3RS)-3-(2-n-부틸-4-클로로-5-시아노-1H-1-이미다졸일메틸)사이클로펜틸아민 트리플루오로아세테이트;
    (1SR,3RS)-3-(4,5-디시아노-1H-이미다졸-1-일메틸)사이클로펜틸아민 트리플루오로아세테이트;
    (1R,3S)-3-(4,5-디시아노-1H-이미다졸-1-일메틸)사이클로펜틸아민 트리플루오로아세테이트;
    (1S,3R)-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일메틸)사이클로펜탄-1-아민 트리플루오로아세테이트;
    (1S,3R)-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜탄-1-아민 트리플루오로아세테이트;
    (3S,1R)-3-(5-(4-플루오로페닐)-2H,1,2,3,4-테트라졸-2-일메틸)사이클로펜틸아민 트리플루오로아세테이트;
    (3S,1R)-3-(2,3-디하이드로-1H-1-인돌일메틸)사이클로펜탄-1-아민 트리플루오로아세테이트;
    1-[(1S,3R)-3-아미노사이클로펜틸메틸]-1H-3-인돌카르보니트릴 트리플루오로아세테이트;
    (3S,1R)-3-(2,3-디하이드로-1H-2-이소인돌일메틸)사이클로펜탄-1-아민 트리플루오로아세테이트;
    (3S,1R)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-2-이소퀴놀린일메틸)사이클로펜탄-1-아민 트리플루오로아세테이트;
    (1S,3R)-3-(2H-인다졸-2-일메틸)사이클로펜탄-1-아민 트리플루오로아세테이트;
    (1S,3R)-3-(1H-인다졸-1-일메틸)사이클로펜탄-1-아민 트리플루오로아세테이트;
    (3S,1R)-3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일메틸)사이클로펜틸아민 트리플루오로아세테이트;
    (3S,1R)-3-(2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아민 트리플루오로아세테이트; 또는
    (3S,1R)-3-(2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일메틸)사이클로펜틸아민 트리플루오로아세테이트로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  104. N1-BOC-(1S,4R)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-2-사이클로펜텐-1-아민;
    N1-BOC-(3SR,1RS)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아민;
    N1-BOC-(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아민;
    N1-BOC-(3R,1S)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아민;
    N1-BOC-(1R,3R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜탄-1-아민;
    N1-BOC-(3S,1R)-3-[1H-1,2,3,4-테트라아졸-1-일메틸]사이클로펜틸아민;
    (1S,4R)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-2-사이클로펜텐-1-아민 트리플루오로아세테이트;
    (3SR,1RS)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아민 트리플루오로아 세테이트;
    (3S,1R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아민 트리플루오로아세테이트;
    (3R,1S)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아민 트리플루오로아세테이트;
    (1R,3R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜탄-1-아민 트리플루오로아세테이트; 또는
    (3S,1R)-1H-1,2,3,4-테트라아졸-1-일메틸]사이클로펜틸아민 트리플루오로아세테이트로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
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