EA013463B1 - Новые ингибиторы дипептидилпептидазы iv, содержащие их фармацевтические композиции, способ их получения и способ лечения с их применением - Google Patents

Новые ингибиторы дипептидилпептидазы iv, содержащие их фармацевтические композиции, способ их получения и способ лечения с их применением Download PDF

Info

Publication number
EA013463B1
EA013463B1 EA200700720A EA200700720A EA013463B1 EA 013463 B1 EA013463 B1 EA 013463B1 EA 200700720 A EA200700720 A EA 200700720A EA 200700720 A EA200700720 A EA 200700720A EA 013463 B1 EA013463 B1 EA 013463B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
acetyl
ylmethyl
mmol
compound
cyclopentylamino
Prior art date
Application number
EA200700720A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200700720A1 (ru
Inventor
Абрахам Томас
Баласубраманиан Гопалан
Прасада Рао В. С. Лингам
Дайси Маниш Шах
Original Assignee
ГЛЕНМАРК ФАРМАСЬЮТИКАЛС Эс.Эй.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35311627&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA013463(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ГЛЕНМАРК ФАРМАСЬЮТИКАЛС Эс.Эй. filed Critical ГЛЕНМАРК ФАРМАСЬЮТИКАЛС Эс.Эй.
Publication of EA200700720A1 publication Critical patent/EA200700720A1/ru
Publication of EA013463B1 publication Critical patent/EA013463B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C07D233/95—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, пригодным в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы IV (ДПП-IV), формулыв которой X, Y, Rи Rтакие, как определено в описании изобретения.

Description

Заявка на данный патент испрашивает приоритет согласно предварительной заявке США № 60/618102, зарегистрированной 12 октября 2004 г., заявке на патент Индии № 1096/МИМ/2004, зарегистрированной 14 октября 2004 г., предварительной заявке США № 60/635266, зарегистрированной 10 декабря 2004 г., и заявке на патент Индии № 1332/МИМ/2004, зарегистрированной 14 декабря 2004 г., каждая из которых полностью включена в настоящее описание согласно ссылке.
Область техники
Настоящее изобретение относится к ингибиторам дипептидилпептидазы IV (ДПП-ΐν), содержащим их фармацевтическим композициям, способам их получения и способам лечения состояний, которые регулируются или нормализуются путем ингибирования ДПП-ΐν (таких как диабет II типа).
Уровень техники
Диабет в целом относится к заболеваниям, вызываемым множеством факторов и характеризуется повышенными уровнями глюкозы в плазме или гипергликемией в состоянии натощак или после введения глюкозы в процессе орального теста на переносимость глюкозы. Постоянная или неконтролируемая гипергликемия связана с повышенной и преждевременной заболеваемостью и смертностью. Часто анормальный гомеостаз глюкозы связан как прямо, так и косвенно с изменениями метаболизма липидов, липопротеинов и аполипопротеинов и другими нарушениями метаболизма и гемодинамики. Пациенты с сахарным диабетом II типа имеют повышенный риск осложнений, связанных с крупными и мелкими сосудами, включая ишемическую болезнь сердца, инсульт, болезни периферических сосудов, гипертонию, нефропатию, нейропатию и ретинопатию. Таким образом, терапевтический контроль гомеостаза глюкозы, метаболизма липидов и гипертонии важен в клиническом ведении и лечении сахарного диабета.
Существует две общепризнанных формы диабета, тип I и II. У пациентов с диабетом I типа (также известным как инсулинозависимый сахарный диабет (ИЗСД)) вырабатывается мало или совсем не вырабатывается инсулин, гормон, который регулирует использование глюкозы. Пациенты с диабетом II типа (также известным как инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД)) часто имеют уровни инсулина в плазме, такие же или даже повышенные по сравнению с уровнями инсулина у пациентов, не страдающими диабетом; однако у указанных пациентов развилась устойчивость к стимулирующему воздействию инсулина на метаболизм глюкозы и липидов в основных чувствительных к инсулину тканях, т.е. мышцах, печени и жировой ткани, и уровни инсулина в плазме, хотя и повышены, недостаточны для того, чтобы преодолеть явно выраженную устойчивость к инсулину. Устойчивость к инсулину обусловлена главным образом не уменьшенным числом инсулиновых рецепторов, а нарушенным механизмом связывания постинсулиновых рецепторов, который еще до конца не понят. Указанная устойчивость чувствительности к инсулину приводит к недостаточной активации инсулином усвоения глюкозы, окисления и запасания ее в мышцах и неадекватному подавлению инсулином липолиза в жировой ткани, а также производством и секрецией глюкозы в печени.
Доступное лечение диабета II типа, которое существенно не менялось в течение многих лет, имеет явные ограничения. В то время как физические упражнения и сокращение калорийности пищевого рациона могут значительно улучшать состояние диабетика, выполнение указанного лечения очень плохое из-за прочно укоренившегося малоподвижного образа жизни и избыточного потребления пищи, особенно пищи, содержащей большие количества насыщенных жиров. Повышение уровня инсулина в плазме при введении сульфонилмочевин (например, толбутамида или глипизида) или меглитинида, которые стимулируют β-клетки поджелудочной железы выделять больше инсулина, и/или при инъекции инсулина, если сульфонилмочевины или меглитинид становятся неэффективными, может привести к достаточно высоким концентрациям инсулина, чтобы стимулировать устойчивые к инсулину ткани. Однако результатом введения инсулина или стимуляторов секреции инсулина (сульфонилмочевины или меглитинида) могут оказаться опасно низкие уровни глюкозы в плазме, а повышенный уровень устойчивости к инсулину ведет к тому, что могут наблюдаться еще более высокие уровни инсулина в плазме. Бигуаниды могут повышать чувствительность к инсулину, что приводит к некоторой коррекции гипергликемии. Однако два бигуанида, фенформин и метформин, могут вызывать лактоцидоз и тошноту/диарею. Метформин имеет меньше побочных эффектов, чем фенформин, и его часто назначают для лечения диабета II типа.
Глитазоны (т.е. 5-бензилтиазолидин-2,4-дионы) представляют собой более недавно описанный класс с потенциалом для облегчения многих симптомов диабета II типа. Указанные агенты существенно увеличивают чувствительность к инсулину в мышцах, печени и жировой ткани в некоторых экспериментальных моделях диабета II типа на животных, приводя к полной или частичной коррекции повышенных уровней глюкозы в плазме без появления гипогликемии. Глитазоны, которые в настоящее время имеются в продаже, представляют собой агонисты рецепторов, активируемых пероксисомальным пролифератором (РРАК), в первую очередь подтипом РРАК-гамма. В целом считается, что агонизм к рецепторам РРАК-гамма ответственен за повышенную сенсибилизацию к инсулину, которая наблюдается при воздействии глитазонов. Никакие агонисты РРАК, которые тестировали для лечения диабета II типа, не были агонистами альфа, гамма или дельта подтипов, или их комбинации, и во многих случаях они химически отличались от глитазонов (т.е. они не являлись тиазолидиндионами). Серьезные побочные эффекты (например, печеночная токсичность) наблюдались для некоторых агонистов РРАК, таких как троглитазон.
- 1 013463
Другие способы лечения в настоящее время исследуются, включая лечение с использованием ингибиторов альфа-глюкозидазы (например, акарбозы) и ингибиторов протеинтирозинфосфатазы-1В (ПТФ1В).
Соединения, которые являются ингибиторами фермента дипептидилпептидазы IV («ДП-Ш» или «ДПП-ΐν») также исследуются в настоящее время в качестве лекарств, которые могут быть применимы для лечения диабета и особенно диабета II типа. См., например, XVО 97/40832, XVО 98/19998, патент США № 5939560, Вюогд Мей. Сйет. ЬеИ. 6(10): 1163-1166 (1996), и Бюогд. Мей. Сйет. ЬеИ. 6(22):27452748 (1996). Полезность ингибиторов ДПП-ΐν для лечения диабета II типа основана на том факте, что ДПП-ΐν ίη νίνο легко инактивирует глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и гастроингибиторный пептид (ГИП). ГПП-1 и ГИП представляют собой инкретины и выделяются, когда поглощается пища. Инкретины стимулируют производство инсулина. Ингибирование ДПП-Ш приводит к уменьшению инактивации инкретинов, а это, в свою очередь, приводит к повышенной эффективности инкретинов в стимулировании производства инсулина поджелудочной железой. Таким образом, ингибирование ДПП-Ш приводит к повышенному уровню инсулина в сыворотке. Преимущественно, поскольку организм производит инкретины только при поступлении пищи, ингибирование ДПП-Ш не предполагает увеличения уровня инсулина в неподходящее время, как например, между приемами пищи, что может привести к излишне низкому уровню сахара в крови (гипогликемии). Таким образом, ингибирование ДПП-Ш, как предполагают, увеличит уровень инсулина без увеличения риска гипогликемии, которая является опасным побочным эффектом, связанным с использованием веществ, повышающих секрецию инсулина. Мы нуждаемся в усовершенствованных ингибиторах ДПП-Ш для лучшего лечения диабета.
Ниже показаны ингибиторы ДПП-Ш, которые находятся на последних стадиях клинических испытаний на людях
А
В
С
Формулы А, В и С относятся соответственно к ΝοναΠίδ ΝνΡ-ΌΡΡ-728, РгоЬюйгид Р32/98 и ΝοναΠίδ ΝνΡ-ΕΑΡ-237 соответственно. Другие антидиабетические агенты описаны в публикациях ХХ'О 2003/084940, 1МС (2003) 46(13):2774-2789, ХХ'О 03/037327, ЕР 1354882 А1, патенте США № 6011155, ХХ'О 00/34241 и патенте США № 6166063.
Японская Публикация заявки на патент № ΙΡ 2004-26820, международная патентная публикация № XVО 2002/0384541 и публикация заявки на патент США № 2004/0072892 раскрывают производные цианопирролидина, обладающие ингибирующей активностью в отношении ДПП-Ш. В соответствии с патентом США 2004/0072892 указанные соединения имеют формулу
ΝΟ в которой Я1 представляет собой атом галогена, гидроксильную группу, алкоксильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, или алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода;
Я2 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, алкоксильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, или алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, или
Я1 и Я2 вместе образуют оксогруппу, гидроксииминогруппу, алкоксииминогруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, или алкилиденовую группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода;
Я3 и Я4, каждый, представляют собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, алкоксильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, или алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, или
Я3 и Я4 вместе образуют оксогруппу, гидроксииминогруппу, алкоксииминогруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, или алкилиденовую группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода;
X представляет собой атом кислорода или атом серы;
Υ представляет собой -СЯ5Я6- (где Я5 и Я6 одинаковые или разные и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, возможно, замещенную, содержащую от 1 до 10 атомов углерода, или алкенильную группу, возможно, замещенную, содержащую от 2 до 10 атомов углеро- 2 013463
водорода, атом галогена или алкильную группу, возможно, замещенную, содержащую от 1 до 10 атомов углерода, или К7 и К9 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкильную группу, возможно, замещенную, содержащую от 3 до 8 атомов углерода, циклоалкенильную группу, возможно, замещенную, содержащую от 4 до 8 атомов углерода, бициклоалкильную группу, возможно, замещенную, содержащую от 5 до 10 атомов углерода, или бициклоалкенильную группу, возможно, замещенную, содержащую от 5 до 10 атомов углерода) и
Ζ представляет собой атом водорода или алкильную группу, возможно, замещенную, содержащую от 1 до 10 атомов углерода, или
Υ и Ζ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклическую аминогруппу, возможно, замещенную, содержащую от 2 до 10 атомов углерода, или их фармацевтически приемлемую соль.
В публикациях заявок на патент США № 2004/0121964 и 2004/0259843 описаны соединения формулы
в которой X представляет собой СН2, СНР или СР2;
К представляет собой алкилкарбонил, цианогруппу, гетероциклокарбонил, Κ4Κ5ΝΟ(Θ)-. В(ОК6)2, (1,2,3)диоксоборолан или 4,4,5,5-тетраметил(1,2,3)диоксоборолан;
К1 представляет собой алкоксиалкил, алкил, алкилкарбонил, алкенил, алкинил, алленил, арилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, цианогруппу, галогеналкил, галогеналкенил, гетероциклоалкил или гидроксиалкил;
К2 и К3 независимо друг от друга представляют собой водород, алкоксиалкил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероцикл, гетероциклоалкил или гидроксиалкил или
К2 и К3 вместе с теми атомами, к которым они присоединены, образуют отдельный моно- или бициклический гетероцикл,
К4 и К5 независимо друг от друга представляют собой водород, алкил или арилалкил.
Согласно заявкам указанные соединения ингибируют ДПП-ΐν и пригодны для предотвращения или лечения диабета (особенно диабета II типа), гипергликемии, синдрома X, гиперинсулинемии, ожирения, атеросклероза и различных аутоиммунных заболеваний.
В публикации международной заявки \УО 2005/023762 описаны соединения формулы в которой А представляет собой конкретную моноциклическую или бициклическую арильную или гетероарильную группу. Согласно заявке указанные соединения ингибируют ДПП-ΐν и пригодны для предотвращения или лечения диабета, гипергликемии, синдрома X, гиперинсулинемии, ожирения, расстройств насыщения, атеросклероза и различных аутоиммунных заболеваний.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, пригодным в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы IV (ДНИ-IV), формулы
в которой Υ представляет собой -8-, -СН2- или -СНР-;
X представляет собой химическую связь, С1-С5-алкил (например, -СН2-) или -С(=О)-;
пунктирная линия [—] в карбоциклическом кольце представляет собой необязательную двойную связь;
К1 представляет собой С6-С14-арил или (С6-С14-арил)(С1-С8-алкил), который может содержать в качесве заместителей С1-С8-алкокси, 3-15-членный гетероарил или гетероарил(С1-С8)алкил, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, который может содержать в качестве заместителей галоген, С1-С8-алкил, С1-С8-алкокси, С6-С14-арил (возможно содержащий в качестве заместителя
- 3 013463 галоген), ΟΝ или нитро; 3-15-членное гетероциклическое кольцо или гетероциклил(С1-С8)алкил, содержащие от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, при этом каждый из указанных двух заместителей может содержать в качестве заместителей С1-С8-алкил, С6-С14-арил, (С6-С14-арил)(С1С8-алкил), СN или СОЕ1Н2, -€Ν, -(ΌΝΗΊΟ. -ΝΚ3Κ4 или -Х1ССО1С;
К2 представляет собой водород или нитрил (-ΟΝ);
К3 и К4 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород, цианогруппу, аминогруппу, возможно содержащую в качестве заместителя С6-С14-арил (возможно содержащий в качестве заместителя галоген), С1-С8-алкокси, возможно содержащий в качестве заместителя С6-С14-арил, С3-С12-циклоалкил, С6-С14-арил, возможно содержащий в качестве заместителя галоген, или С6-С14-арил, или таутомерной форме, стереоизомеру, энантиомеру, диастереомеру, полиморфу, сольвату, Ν-оксиду и фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.
Согласно одному варианту реализации
-Х-К1 не является -(ΟΗ2)4Κ5-Ζ-Κ6, в которой К5 и Ζ независимо друг от друга представляют собой -С(О)-, -ΝΒ7, -О- или -8-;
К6 представляет собой С1-С8-алкил, С6-С14-арил, С6-С14-арил(С1-С8)алкил, 3-15-членный гетероарил или гетероарил(С1-С8)алкил, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, или 3-15-членное гетероциклическое кольцо или гетероциклил(С1-С8)алкил, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы;
К7 представляет собой водород, гидроксигруппу, ацетил, С4-С8-алкил или С4-С8-алкокси;
б равно 0, 1 или 2.
Согласно другому варианту реализации -Х-К1 не является
Предпочтительно, чтобы X представлял собой химическую связь.
Далее предпочтительно, чтобы X представлял собой -СН2-.
Далее предпочтительно, чтобы X представлял собой -СН2-СН2-.
Далее предпочтительно, чтобы X представлял собой -С(=О)-.
Далее предпочтительно, чтобы Υ представлял собой -СН2-.
Далее предпочтительно, чтобы Υ представлял собой -СНЕ-.
Далее предпочтительно, чтобы К1 выбирали среди цианогруппы, С6-С44-арила, который может содержать в качестве заместителей С4-С8-алкокси, 3-15-членного гетероарила, содержащего от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, который может содержать в качестве заместителей галоген, С4-С8-алкил, С4-С8-алкокси, С6-С44-арил (возможно содержащий в качестве заместителя галоген), ΟΝ или нитро, 3-15-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, которое может содержать в качестве заместителей С1-С8-алкил, С6С!4-арил, (С6-С14-арил)(С1-С8-алкил), ΟΝ или 0ΌΝΗ;; -ΝΕΥΌΕ1 или -Ν^Έ4. где К3 и К4 могут быть одинаковыми или разными и их выбирают независимо друг от друга среди водорода, аминогруппы, возможно содержащей в качестве заместителя С6-С44-арил (возможно содержащий в качестве заместителя галоген). Например, К3 и К4 могут быть одинаковыми или разными и их выбирают независимо друг от друга среди водорода или аминогруппы, возможно содержащей в качестве заместителя С6-С44-арил (возможно содержащий в качестве заместителя галоген).
Далее предпочтительно, чтобы К1 представлял собой -ΝΕ/Ή1, где К3 и К4 могут быть одинаковыми или различными и их выбирают независимо друг от друга среди водорода или следующих групп
Далее предпочтительно, чтобы К1 представлял собой -кК3СОК4, где К3 и К4 могут быть одинаковыми или разными и их выбирают независимо друг от друга среди водорода или замещенного или незамещенного амина, выбранного среди
- 4 013463
Далее предпочтительно, чтобы К1 выбирали среди
Далее предпочтительно, чтобы К1 представлял собой цианогруппу.
Далее предпочтительно, чтобы К1 представлял собой фенильную группу.
Далее предпочтительно, чтобы К1 представлял собой 2-метоксифенильную группу.
Далее предпочтительно, чтобы К1 представлял собой группу 3-циано-индол-1-ил.
Далее предпочтительно, чтобы К1 представлял собой группу 1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-2-ил.
Далее предпочтительно, чтобы К1 представлял собой группу Ν-4-замещенный пиперазин-1-ил.
Далее предпочтительно, чтобы Ν-4-заместитель в Ν-4-замещенном пиперазин-1-иле представлял собой метил.
Далее предпочтительно, чтобы Ν-4-заместитель в Ν-4-замещенном пиперазин-1-иле представлял собой фенил.
Далее предпочтительно, чтобы Ν-4-заместитель в Ν-4-замещенном пиперазин-1-иле представлял собой бензил.
Далее предпочтительно, чтобы К1 представлял собой имидазол-1-ил.
Далее предпочтительно, чтобы К1 представлял собой 1,2,4-триазол-1-ил.
Далее предпочтительно, чтобы К1 представлял собой морфолин-1-ил.
Далее предпочтительно, чтобы К1 представлял собой 4-нитро-имидазол-1-ил.
Далее предпочтительно, чтобы К1 представлял собой 4-циано-пиперидин-1-ил.
- 5 013463
Далее предпочтительно, чтобы К1 представлял собой 4-карбоксамидо-пирролидин-1-ил.
Далее предпочтительно, чтобы К1 представлял собой 3-тиазол-1-ил.
Далее предпочтительно, чтобы К1 представлял собой 2-циано-пирролидин-1-ил.
Далее предпочтительно, чтобы К1 представлял собой 1,1-диоксо-изотиоазолидин-2-ил.
Далее предпочтительно, чтобы К1 представлял собой 2-бутил-4-хлор-5-гидроксиметил-1Нимидазол-1-ил.
Далее предпочтительно, чтобы К1 представлял собой 2-бутил-4-хлор-5-циано-1Н-имидазол-1-ил.
Далее предпочтительно, чтобы К1 представлял собой 1Н-бензо[б]имидазол-1-ил.
Далее предпочтительно, чтобы К1 представлял собой 2Н-бензо[б][1,2,3]триазол-1-ил. Далее предпочтительно, чтобы К1 представлял собой 2Н-бензо[б][1,2,3]триазол-2-ил.
Далее предпочтительно, чтобы К1 представлял собой 2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил.
Далее предпочтительно, чтобы К1 представлял собой 2Н-1,2,3,4-тетразол-2-ил.
Далее предпочтительно, чтобы К1 представлял собой 5-(4-фторфенил)-2Н-1,2,3,4-тетразол-2-ил.
Далее предпочтительно, чтобы К1 представлял собой 4,5-дициано-1Н-имидазол-1-ил.
Далее предпочтительно, чтобы К1 представлял собой 2-циано-1Н-пиррол-1-ил.
Далее предпочтительно, чтобы К1 представлял собой 1Н-пиразол-1-ил.
Далее предпочтительно, чтобы К1 представлял собой 1,2,3-триазол-1-ил. Далее предпочтительно, чтобы К1 представлял собой 1,2,3-триазол-2-ил.
Далее предпочтительно, чтобы К1 представлял собой 1Н-индазол-1-ил.
Далее предпочтительно, чтобы К1 представлял собой 2Н-индазол-2-ил.
Далее предпочтительно, чтобы К1 представлял собой 2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил.
Далее предпочтительно, чтобы К1 представлял собой 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил.
Далее предпочтительно, чтобы К1 представлял собой -ЛК3К4.
Далее предпочтительно, чтобы К1 представлял собой -ЛК3СОК4.
Далее предпочтительно, чтобы К3 представлял собой водород. Далее предпочтительно, чтобы К4 представлял собой водород. Далее предпочтительно, чтобы К4 представлял собой анилин.
Далее предпочтительно, чтобы К4 представлял собой 2,4-дифтор-анилин.
Далее предпочтительно, чтобы К2 представлял собой водород.
Далее предпочтительно, чтобы К2 представлял собой цианогруппу (-СЛ).
Далее предпочтительно, чтобы пунктирная линия [-—] в карбоциклическом кольце представляла собой возможную химическую связь.
Далее предпочтительно, чтобы карбоциклическое кольцо формулы (I) не содержало ни одной двойной связи.
Циклопентановое или циклопентеновое кольцо формулы (I), имеющее заместители в положениях 1 и 3, может существовать в виде цис- или трансгеометрических форм. Поскольку атом углерода в положениях 1 и 3 является хиральным, может существовать до 2 пар энантиомеров. Поэтому соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены в виде отдельного диастереомера или в виде смеси диастереомеров (например, рацемическая смесь). Указанные отдельные диастереомеры и смеси диастереомеров попадают в объем изобретения. Соединения согласно настоящему изобретению также могут включать один или более дополнительных асимметрично замещенных атомов углерода. Это может служить причиной возникновения дополнительных стереоизомеров, и в каждом отдельном случае следует понимать, что изобретение распространяется на все указанные стереоизомеры, включая энантиомеры и диастереомеры, и их смеси, включая рацемические смеси.
Согласно одному предпочтительному варианту реализации соединение согласно настоящему изобретению имеет формулу (Ι-Α)
(1-А) в которой Υ представляет собой -СН2- или -СНЕ-,
К1 представляет собой С6-С14-арил, который может содержать в качестве заместителей С1-С6алкокси, 3-15-членный гетероарил, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, который может содержать в качестве заместителей галоген, С1-С8-алкил, С1-С8-алкокси, С6-С14арил (возможно содержащий в качестве заместителя галоген), СЛ или нитро, или 3-15-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, которое может содержать в качестве заместителей Ц-С8-алкил, С6-С14-арил, (С6-С14-арил)(С1-С8-алкил), СЛ или СОЛН2.
Предпочтительно К1 представляет собой азотсодержащее гетероциклическое кольцо или азотсодержащий гетероарил. Более предпочтительно К1 присоединен к остатку соединения через атом азота в гетероариле или гетероциклическом кольце. Не ограничивающие примеры подходящих азотсодержащих
- 6 013463 гетероциклических колец, азотсодержащих гетероарильных и Сб-С14-арильных групп включают О, ЩН2
ΟΝ
ΟΝ
ΟΝ
Предпочтительно К1 представляет собой
СН3
Согласно одному варианту реализации Υ представляет собой -СН2-. Согласно другому варианту реализации Υ представляет собой -СНЕ-.
Согласно более предпочтительному варианту реализации соединение имеет формулу (Ι-Β)
- 7 013463
(Ι-Β) в которой Υ и К1 такие, как определено ранее для формулы (Ι-Α).
Согласно другому более предпочтительному варианту реализации соединение имеет формулу (Ι-С) н ? ® (|-с) в которой Υ и К1 такие, как определено ранее для формулы (Ι-Α).
Типичные соединения согласно настоящему изобретению определены ниже. Не следует делать вывод, что настоящее изобретение ограничено ими.
(18Я,3К8)-3-{2-[(28)-2-Цианопирролидин-1-ил]-2-оксоэтиламиноциклопентан}-1-карбоксамид; (28)-1-{2-[(38К,1Я8)-3-цианоциклопентиламино]ацетил}-2-пирролидинкарбонитрил;
(28)-1-{2-[(38К,1Я8)-3-цианометилциклопентиламино]ацетил}-2-пирролидинкарбонитрил;
(28)-1-{2-[(38,1К)-3-цианометилциклопентиламино]ацетил}-2-пирролидинкарбонитрил;
(28)-1-{2-[(38,1К)-3-цианометилциклопентиламино]ацетил}-2-пирролидинкарбонитрила гидрохлорид;
(28)-1-{2-[(3К,18)-3-цианометилциклопентиламино]ацетил}-2-пирролидинкарбонитрил;
(28.48) -1-{2-[(38,1К)-3-цианометилциклопентиламино]ацетил}-4-фтор-2-пирролидинкарбонитрил;
(28.48) -1-{2-[(3К,18)-3-цианометилциклопентиламино]ацетил}-4-фтор-2-пирролидинкарбонитрил;
3-((1К,3К)-3-{2-[(28,48)-2-циано-4-фторпирролидин-1-ил]-2-оксоэтиламино}циклопентил)пропионитрил;
(28)-1-((18К,3К8)-3-{2-[(28)-2-цианопирролидин-1-ил]-2-оксоэтиламино}циклопентилметил)пирролидин-2-карбоксамид;
(28)-1-(2-{(3 8К. 1К8)-3-[(28)-2-цианопирролидин-1-илкарбонил]циклопентиламино }ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
N1 -бензилокси-(18К,3К8)-3-{2-[(28)-2-цианопирролидин-1-ил]-2-оксоэтиламино }циклопентан-1 карбоксамид;
№-фенил-№-((18,3К)-3-{2-[(28)-2-цианопирролидин-1-ил]-2-оксоэтиламино }циклопентилметил)мочевина;
№-(2,4-дифторфенил)-№-((18,3К)-3-{2-[(28)-2-цианопирролидин-1-ил]-2-оксоэтиламино}циклопентилметил)мочевина;
(28.48) -1-{2-[(1К,3К)-3-бензилциклопентиламино]ацетил}-4-фторпирролидин-2-илцианид;
(28.48) -4-фтор-1-{2-(1К,3К)-3-(2-метоксибензилциклопентиламино)ацетил}пирролидин-2карбонитрил;
(28)-1-{2-[(3К8,1К8)-3-(3-тиазолидинилметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2карбонитрил;
(28)-1-{2-[(38,1К)-3-(1,1-диоксо-2-изотиазолидинилметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин2-карбонитрил;
(28)-1-{2-[(38,1К)-3-морфолинометилциклопентиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил;
(28)-1-{2-[(38К,1К8)-3-(4-метилпиперазинометил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2карбонитрил;
(28)-1-{2-[(38К,1К8)-3-(4-цианопиперидинилметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2карбонитрил;
(28)-1-{2-[(38К,1К8)-3-(4-бензилпиперазинометил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2карбонитрил;
(28)-1-{2-[(18,3К)-3-(4-фенилпиперазинометил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2карбонитрил;
(28)-1-{2-[(38,1К)-3-(2,5-диметил-1Н-1-пирролилметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2карбонитрил;
(28.48) -1-{2-[(38,1К)-3-(2,5-диметил-1Н-1-пирролилметил)циклопентиламино]ацетил}-4фторпирролидин-2-карбонитрил;
1-((18,3К)-3-{2-[(28)-2-цианопирролидин-1-ил]-2-оксоэтиламино}циклопентилметил)-1Н-пиррол-2карбонитрил;
(28.48) -1-{2-[(38Я,1К8)-3-(2-циано-1Н-пиррол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}-4фторпирролидин-2-карбонитрил;
(28)-1-{2-[(18,3К)-3-(1Н-пиразол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2карбонитрил;
- 8 013463 (2δ)-1-{2-[(3δ, 1Κ)-3 -(1Н-1-имидазолилметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2карбонитрил;
(2δ)-1-{2-[(3 δΚ, 1Κδ)-3 -(1Н-4-нитро-1 -имидазолилметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2карбонитрил;
(2δ)-1-{2-[(3 δΚ, 1Κδ)-3 -(2-бутил-4-хлор-5-гидроксиметил-1Н- 1-имидазолилметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил;
2-н-бутил-4-хлор-1-((ШК,3КБ)-3-{2-[^)-2-цианопирролидин-1-ил]-2-оксоэтиламино}циклопентилметил)-1Н-5-имидазолкарбонитрил;
1-((1δЯ,3Κδ)-3-{2-[(2δ)-2-цианопирролидин-1-ил]-2-оксоэтиламино}циклопентилметил)-1Н-4,5имидазолдикарбонитрил;
1-((1δ,3Κ)-3-{2-[(2δ)-2-цианопирролидин-1-ил]-2-оксоэтиламино}циклопентилметил)-1Н-4,5имидазолдикарбонитрил;
(2δ)-1-{2-[(1δ,4Κ)-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-2-циклопентиоамино]ацетил}пирролидин-2карбонитрил;
(2δ)-1-{2-[(3δЯ,1Κδ)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2карбонитрил;
(2δ)-1-{2-[(3δ,1Я)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2карбонитрил;
(2δ)-1-{2-[(3δ,1Я)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2карбонитрила гидрохлорид;
(2δ)-1-{2-[(3δ,1Я)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2карбонитрила малеат;
(2δ)-1-{2-[(3Κ,1δ)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2карбонитрил;
^^)-1-{2-[^К,1КБ)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}-4фторпирролидин-2-карбонитрил;
^^)-1-{2-[^,1К)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}-4фторпирролидин-2-карбонитрил;
^^)-1-{2-[^,1К)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}-4фторпирролидин-2-карбонитрила гидрохлорид;
(2δ.4δ)-1-ί2-|(3δ.1Ρ)-3-(1 Н-1.2.4-триазол-1-илметил)циклопентиламино|ацетил;-4фторпирролидин-2-карбонитрила метансульфонат;
^^)-1-{2-[^,1К)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}-4фторпирролидин-2-карбонитрила оксалат;
^^)-1-{2-[^,1К)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}-4фторпирролидин-2-карбонитрила сукцинат;
^^)-1-{2-[^,1К)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}-4фторпирролидин-2-карбонитрила 2-оксоглутарат;
^^)-1-{2-[^,1К)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}-4фторпирролидин-2-карбонитрила бензоат;
^^)-1-{2-[^,1К)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}-4фторпирролидин-2-карбонитрила салицилат;
^^)-1-{2-[^,1К)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}-4фторпирролидин-2-карбонитрила бензолсульфонат;
^^)-1-{2-[^,1К)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}-4фторпирролидин-2-карбонитрил нафталин-1,5-дисульфоновая кислота;
^^)-1-{2-[(Ш,3К)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}-4фторпирролидин-2-карбонитрил;
^^)-4-фтор-1-{2-[(1К,3К)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил;
(4δ)-3-{2-[(3δ,1Я)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}-1,3-тиазолан-4карбонитрил;
1-[(3δ)-3-фторпирролидин-1 -ил]-2-[( 1δ,3δ)-3-( 1Н-1,2,4-триазол-1 -илметил)циклопентиламино]-1этанон;
(2δ)-1-{2-[(1δ,3Κ)-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-илметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2карбонитрил;
^^)-1-{2-[(Ш,3К)-3-(1Н-1,2,3-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}-4фторпирролидин-2-карбонитрил;
^^)-1-{2-[(Ш,3К)-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-илметил)циклопентиламино]ацетил}-4фторпирролидин-2-карбонитрил;
(2δ)-1-{2-[(3δ,1Я)-3-[1Н-1,2,3,4-тетразол-1-илметил]циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2карбонитрил;
- 9 013463 (28)-1-{2-[(38,1Я)-3-[1Н-1,2,3,4-тетразол-1-илметил]циклоиентиламино]ацетил}иирролидин-2карбонитрила малеат;
(28)-1-{2-[(18,3К)-3-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-илметил)циклоиентиламино]ацетил}иирролидин-2карбонитрил;
(28)-1-(2-{(38,1К)-3-[5-(4-фторфенил)-2Н-1,2,3,4-тетразол-2-илметил]циклоиентиламино}ацетил)иирролидин-2-карбонитрил;
(28)-1-{2-[(38,1Я)-3-(2,3-дигидро-1Н-1-индолилметил)циклоиентиламино]ацетил}иирролидин-2карбонитрил;
1-((18,3К)-3-{2-[(28,48)-2-циано-4-фториирролидин-1-ил]-2-оксоэтиламино}циклоиентилметил)1Н-3 -индолкарбонитрил;
(28)-1-{2-[(38,1Я)-3-(2,3-дигидро-1Н-2-изоиндолилметил)циклоиентиламино]ацетил}иирролидин2-карбонитрил;
(28,48)-4-фтор-1-{2-[(38,1Я)-3-(1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинилметил)циклоиентиламино]ацетил}иирролидин-2-карбонитрил;
(28)-1-{2-[(18,3К)-3-(2Н-индазол-2-илметил)циклоиентиламино]ацетил}иирролидин-2карбонитрил;
(28)-1-{2-[(18,3К)-3-(1Н-индазол-1-илметил)циклоиентиламино]ацетил}иирролидин-2карбонитрил;
(28)-1-{2-[(38,1Я)-3-(1Н-бензо[б]имидазол-1-илметил)циклоиентиламино]ацетил}иирролидин-2карбонитрил;
(28)-1-{2-[(38,1Я)-3-(2Н-бензо[б][1,2,3]триазол-1-илметил)циклоиентиламино]ацетил}иирролидин2-карбонитрил;
(28)-1-{2-[(38,1Я)-3-(2Н-бензо[б][1,2,3]триазол-2-илметил)циклоиентиламино]ацетил}иирролидин2-карбонитрил;
1-((18Я,3К8)-3-{2-[(28)-2-цианоиирролидин-1-ил]-2-оксоэтиламино}циклоиентилкарбоксамидо)адамантан;
1-((18Я,3К8)-3-{2-[(28)-2-цианоиирролидин-1-ил]-2-оксоэтиламино }циклоиентилкарбоксамидо)-
2.5- дифторбензол;
1-((18Я,3К8)-3-{2-[(28)-2-цианоиирролидин-1-ил]-2-оксоэтиламино}циклоиентилкарбоксамидо)-
2.4.5- трифторбензол;
1-((18Я,3К8)-3-{2-[(28)-2-цианоиирролидин-1-ил]-2-оксоэтиламино}циклоиентилкарбоксамидо)-2фенилбензол и фармацевтически ириемлемые соли вышеуказанных соединений.
Еще один вариант реализации иредставляет собой фармацевтическую комиозицию, содержащую одно или более соединений согласно настоящему изобретению и один или более фармацевтически ириемлемых наиолнителей (наиример, один или более носителей или разбавителей).
Настоящее изобретение также включает сиособ лечения состояния, которое регулируется или нормализуется иутем ингибирования ДПП-ΐν у субъекта ири иомощи введения субъекту тераиевтически эффективного количества соединения или фармацевтической комиозиции согласно настоящему изобретению.
Согласно одному из вариантов реализации настоящее изобретение иредставляет сиособ:
(а) лечения метаболического расстройства, диабета ΐΐ тииа, нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ), нарушенной гликемии натощак (НГН) или дислииидемии, (б) снижения уровня глюкозы в крови, (в) иредотвращения или лечения гииергликемии, (г) замедления развития нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ) в диабет ΐΐ тииа, (д) замедления развития инсулиннезависимого диабета ΐΐ тииа в инсулинозависимый диабет ΐΐ тииа, (е) увеличения числа и/или размера бета-клеток, (ж) иредотвращения или лечения дегенерации бета-клеток, такого как аиоитоз бета-клеток или (з) регулирования аииетита или вызывания сытости.
Указанный сиособ включает введение субъекту тераиевтически эффективного количества соединения или фармацевтической комиозиции согласно настоящему изобретению.
Другой вариант реализации иредставляет собой сиособ лечения и/или ирофилактики диабета (такого как инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД)), нарушенного гомеостаза глюкозы, нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ), артрита, отторжения аллотрансилантата, иммуномодуляторных заболеваний, восиалительных заболеваний кишечника (включая синдром восиаленного кишечника и хронические восиалительные заболевания кишечника (такие как болезнь Крона и язвенный колит)), ожирения, гииергликемии, гииеринсулинемии и иммуномодуляторных заболеваний у субъекта иутем введения субъекту тераиевтически эффективного количества соединения или фармацевтической комиозиции согласно настоящему изобретению.
Еще один вариант реализации иредставляет собой сиособ лечения устойчивой к инсулину ненарушенной толерантности к глюкозе с целью иредотвратить или замедлить возникновение инсулиннезави
- 10 013463 симого сахарного диабета (ИНСД) у субъекта путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.
Еще один вариант реализации представляет собой способ получения соединения формулы (I), описанного выше, путем взаимодействия соединения формулы
(3) в которой К1 и X такие, как определено выше для формулы (I), с соединением формулы О К2 (4) в которой Ь2 представляет собой уходящую группу, выбранную среди бромида, атома хлора, атома йода, О-толуолсульфонилов и О-метилсульфонилов, с образованием соединения формулы (I)
Предпочтительно, чтобы реакцию сочетания проводили в инертном растворителе в присутствии основания. Реакцию сочетания предпочтительно проводят при температуре в пределах от около -15 до около 110°С. Реакцию сочетания предпочтительно проводят от примерно 1 ч до примерно 7 дней.
Соединение формулы (3) можно получить путем снятия защиты с соединения формулы (2) в которой РС представляет собой защитную группу, выбранную среди Вос и ί'ΒΖ. Защищенное соединение можно получить путем взаимодействия соединения формулы РЗ-Н с соединением формулы (1) (1) в которой Ь1 представляет собой уходящую группу, выбранную среди бромида, атома хлора, атома йода, О-толуолсульфонилов, О-метилсульфонилов. Предпочтительно, чтобы указанную реакцию сочетания проводили в инертном растворителе в присутствии основания. Реакцию сочетания предпочтительно проводят при температуре в пределах от около -15 до около 110°С. Реакцию сочетания предпочтительно проводят от примерно 1 ч до примерно 7 дней. Подходящие инертные растворители для реакции сочетания включают, но не ограничены этим, тетрагидрофуран, диметилформамид, дихлорметан и их смеси. Подходящие уходящие группы Ь1 и Ь2 включают, но не ограничены этим, бром, хлор, йод, Отолуолсульфонилы и О-метилсульфонилы.
Подробное описание изобретения
Определения.
Термин «арил» относится к ароматическому радикалу, содержащему от 6 до 14 атомов углерода, такому как фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил, бифенил и т. п.
Термин «арилалкил» относится к арильной группе, как определено выше, непосредственно связанной с алкильной группой, например -СН2С6Н5, -С2Н5С6Н5 и т.п.
Термин «гетероциклическое кольцо» относится к стабильному радикалу от 3- до 15-членного кольца, который состоит из атомов углерода и от одного до пяти гетероатомов, на выбор из групп, содержащих азот, фосфор, кислород и серу. Для целей настоящего изобретения гетероциклический радикал может быть моноциклическим, бициклической или трициклической системой колец, которая может включать конденсированные, мостиковые и спиросистемы, и атомы азота, фосфора, углерода, кислорода и серы в остатке гетероциклического кольца могут опционально быть окислены до различных степеней окисления. В дополнение, атом азота может опционально быть четвертичным; и остаток кольца может быть частично или полностью насыщенным (т.е. гетероароматическим или гетероарильным). Примеры указанных остатков гетероциклических колец включают, но не ограничены этим, азетидиновый, акридиновый, бензодиоксоловый, бензодиоксановый, бензофурановый, карбазоловый, циннолиновый, диоксановый, индолизиновый, нафтилридиновый, пергидроазепиновый, феназиновый, фенотиазиновый, феноксазиновый, фталазиновый, пиридиновый, птеридиновый, пуриновый, хиназолиновый, хиноксалиновый, хинолиновый, изохинолиновый, тетразольный, имидазольный, тетрагидроизохинолиновый, пиперидиновый, пиперазиновый, 2-оксопиперазиновый, 2-оксопиперидиновый, 2-оксопирролидиновый, 2
- 11 013463 оксоазепиновый, азепиновый, пиррольный, 4-пиперидоновый, пирролидиновый, пиразиновый, пиримидиновый, пиридазиновый, оксазольный, оксазолиновый, оксазолидиновый, триазольный, индановый, изоксазольный, изоксазолидиновый, морфолиновый, тиазольный, тиазолиновый, тиазолидиновый, изотиазольный, хинуклидиновый, изотиазолидиновый, индольный, изоиндольный, индолиновый, изоиндолиновый, октагидроиндольный, октагидроизоиндольный, хинольный, изохинольный, декагидроизохинольный, бензимидазольный, тиадиазольный, безопирановый, бензотиазольный, бензооксазольный, фурановый, тетрагидрофурановый, тетрагидропирановый, тиенильный, бензотиенильный, тиоморфолиновый, тиомофолин-8-оксидный, тиоморфолин-8,8-диоксидный, диоксафосфолановый, оксадиазольный, хромановый, изохромановый и т.п. Остаток гетероциклического кольца может быть присоединен к основной структуре через любой гетероатом или атом углерода, если это приведет к созданию стабильной структуры.
Термин «гетероарил» относится к остатку ароматического гетероциклического кольца. Остаток гетероарильного кольца может быть присоединен к основной структуре через любой гетероатом или атом углерода, если это приведет к созданию стабильной структуры.
Термин «гетероарилалкил» относится к остатку гетероарильного кольца, как определено выше, непосредственно присоединенному к алкильной группе. Гетероарилалкильный радикал может быть присоединен к основной структуре через любой атом углерода алкильной группы, если это приведет к созданию стабильной структуры.
Термин «гетероциклический» относится к остатку гетероциклического кольца, как определено выше. Остаток гетероциклического кольца может быть присоединен к основной структуре через любой гетероатом или атом углерода, если это приведет к созданию стабильной структуры.
Термин «гетероциклоалкил» относится к остатку гетероциклического кольца, непосредственно присоединенному к алкильной группе. Гетероциклоалкильный радикал может быть присоединен к основной структуре через любой атом углерода алкильной группы, если это приведет к созданию стабильной структуры.
Термин «алкил» относится к остатку прямой или разветвленной углеводородной цепи (только из атомов углерода и водорода), не содержащему ненасыщенности, содержащему от одного до восьми атомов углерода, который присоединен в остальной части молекулы при помощи одинарной химической связи, например метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, н-пентил, 1,1-диметилэтил (тбутил) и т. п.
Термин «алкенил» относится к алифатической углеводородной группе, содержащей двойную углерод-углеродную связь, которая может быть прямой или разветвленной, и содержит от 2 до 10 атомов углерода, например, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), изопропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и т.п.
Термин «алкинил» относится к углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, содержащему по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь и содержащему от 2 до 12 атомов углерода (предпочтительными являются радикалы, содержащие от 2 до 10 атомов углерода), например этинил, пропинил, бутинил и т. п.
Термин «алкокси» относится к алкильной группе, присоединенной через кислородную связь к остальной части молекулы. Типичными примерами указанных групп являются -ОСН3, -ОС2Н5 и т.п.
Термин «циклоалкил» относится к неароматическому моно- или многоциклической кольцевой системе, содержащей от 3 до около 12 атомов углерода. Не ограничивающие примеры одноциклических циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Не ограничивающие примеры многоциклических циклоалкильных групп включают пергидронафталиновую, адамантановую и норборнановую группы, мостиковые циклические группы и спироциклические группы, например спиро-(4,4)-нон-2-ил.
Термин «циклоалкилалкил» относится к радикалу, содержащему циклическое кольцо, имеющее от 3 до около 8 атомов углерода, непосредственно присоединенное к алкильной группе, которая, в свою очередь, присоединена к основной структуре через любой атом углерода алкильной группы, если это приведет к созданию стабильной структуры, такому как циклопропилметил, циклобутилэтил, циклопентилэтил и т. п.
Термин «циклоалкенил» относится к радикалу, содержащему циклическое кольцо, имеющее от 3 до около 8 атомов углерода и как минимум одну углерод-углеродную двойную связь, такому как циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил и т.п.
Если не определено иначе, термин «замещенный», используемый здесь, относится к замещению любым или любой комбинацией следующих заместителей: гидрокси, галоген, карбоксил, циано, нитро, оксо (=0), тио (=8), замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкокси, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенное или незамещенное гетероциклоалкильное кольцо, замещенный или незамещенный гетероарилалкил, замещенное или
- 12 013463 незамещенное гетероциклическое кольцо, замещенный или незамещенный гуанидин, -СООКХ, -С(О)КХ, -С(8)КХ, -С(О^КХКУ, -С(О)О\К'К'·. -НКХСОМНУК2, -Л(КХ)8ОКУ, -Л(КХ)8О2КУ, -^-Ы(Кх)Ку),
-]\1КХС(О)ОКУ, -\КХК'·. -\КХС(О)КУ. -НКХС(8)КУ, -\КХС(8)\КУК/. -8О\КХКУ. -8О;\КХКУ. -ОКХ, -ОКХС(О)\КУК/. -ОКХС(О)ОКУ, -ОС(О)КХ, -ОС(О^КХКУ, -КХ\КУС(О)К/. -КХОКУ, -КХС(О)ОКУ, -КХС(О)\К''К. -КХС(О)КУ, -КХОС(О)КУ, -8КХ, -8ОКХ, -8О2КХ и -ОХО). причем КХ, КУ и К2 независимо выбирают среди водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкоксила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного циклоалкенила, замещенного или незамещенного амина, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного гетероциклического кольца, замещенного или незамещенного гетероарилалкила или замещенного или незамещенного гетероциклического кольца. Согласно одному варианту реализации заместители в вышеуказанных «замещенных» группах не могут в свою очередь быть замещенными. Например, если заместителем «замещенного алкила» является «замещенный арил», заместителем «замещенного арила» не может быть «замещенный алкенил».
Термин «защитная группа» или «РС» относится к заместителю, который блокирует или защищает отдельную функциональную группу, в то время как другие функциональные группы соединения могут участвовать в реакции. Например, «амино-защитная группа» представляет собой заместитель, присоединенный к аминогруппе, который блокирует или защищает аминную функциональность в соединении. Подходящие амино-защитные группы включают, но не ограничены этим, ацетил, трифторацетил, тбутоксикарбонил (Вос), бензилоксикарбонил (СВх) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Ртос). Сходным образом, «гидроксизащитная группа» относится к заместителю гидроксигруппы, который блокирует или защищает гидроксильную функциональность. Подходящие гидроксизащитные группы включают, но не ограничены этим, ацетил и силил. «Карбоксизащитная группа» относится к заместителю карбоксигруппы, который блокирует или защищает карбоксильную функциональность. Подходящие карбоксизащитные группы включают, но не ограничены этим, -СН2СН28О2Рк, цианоэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 2-(п-толуолсульфонил)этил, 2-(п-нитрофенилсульфонил)этил, 2(дифенилфосфино)этил, нитроэтил и т.п. Общее описание защитных групп и их применения см. в Т.^. Огееие, РгсЛссНсс Огоирз ίη Огдашс 8уЩ11С515. ίοΐιη \УПсу & δοηβ, Νο\ν Уогк, 1991.
«Лечение» статуса, заболевания или состояния включает:
(1) предотвращение или замедление проявления одного или более клинических симптомов статуса, заболевания или состояния, проявляющихся у субъекта, который страдает или предрасположен к указанному статусу, заболеванию или состоянию, но еще не испытывает или не проявляет клинических или субклинических симптомов статуса, заболевания или состояния;
(2) замедление статуса, заболевания или состояния, т.е. остановка или уменьшение развития заболевания или, по меньшей мере, его клинических или субклинических симптомов; или (3) облегчение заболевания, т.е. вызывание обратного развития статуса, заболевания или состояния, или, по меньшей мере, его клинических или субклинических симптомов.
Польза для субъекта, подвергающегося лечению, является либо статистически значимой, либо, по меньшей мере, ощутимой для субъекта или для терапевта.
Термин «субъект» включает млекопитающих (особенно людей) и других животных, таких как домашние животные (например, домашние питомцы, включая собак и кошек) и не домашние животные (такие как дикие животные).
«Терапевтически эффективное количество» означает такое количество соединения, которое при введении субъекту для лечения статуса, заболевания или состояния достаточно для того, чтобы указанное лечение дало результат. «Терапевтически эффективное количество» может меняться в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, а также возраста, веса, физического состояния и восприимчивости субъекта, подлежащего лечению.
Фармацевтически приемлемые соли, являющиеся частью настоящего изобретения, включают соли, образованные неорганическими основаниями (такими как Ь1, Να, К, Са, Мд, Ре, Си, Ζη и Мп), соли органических оснований (таких как Ν,Ν'-диацетилэтилендиамин, глюкамин, триэтиламин, холина гидроксид, дициклогексиламин, метформин, бензиламин, триалкиламин и тиамин), соли хиральных оснований (таких как алкилфениламин, этаноламин и фенилэтаноламин), соли природных аминокислот (таких как глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, норлейцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, гидроксипролин, гистидин, орнитин, лизин, аргинин и серин), соли неприродных аминокислот (таких как Όизомеры или замещенные аминокислоты), соли гуанидина, соли замещенного гуанидина (причем заместители выбирают среди групп нитро, амино, алкил, алкинил или алкенил), соли аммония, замещенные соли аммония и соли алюминия. Другие фармацевтически приемлемые соли включают соли, образованные добавлением кислоты (соответствующей), такие как сульфаты, нитраты, фосфаты, перхлораты, бораты, гидрогалогениды, ацетаты (такие как трифторацетат), тартраты, малеаты, цитраты, фумараты, сукцинаты, пальмитаты, метансульфонаты, бензоаты, салицилаты, бензолсульфонаты, аскорбаты, глицерофосфаты и кетоглутараты. Еще одни фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничены
- 13 013463 этим, четвертичные аммониевые соли соединений согласно изобретению с алкилгалогенидами или алкилсульфатами (такими как Ме1 или (Ме)28О4). Предпочтительные фармацевтически приемлемые соли соединений согласно изобретению включают, но не ограничены этим, гидрохлорид, малеат, метансульфонат, оксалат, сукцинат, 2-оксоглутарат, бензоат, салицилат, бензолсульфонат и нафталин-1,5дисульфоновую кислоту.
Фармацевтически приемлемые сольваты включают гидраты и другие кристаллизационные растворители (такие как спирты). Соединения согласно настоящему изобретению могут образовывать сольваты со стандартными низкомолекулярными растворителями с использованием известных способов.
Фармацевтические композиции.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый наполнитель (такой как фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель). Например, соединение согласно настоящему изобретению может быть связано с фармацевтически приемлемым наполнителем (таким как носитель или разбавитель), или быть разбавленным носителем, или включено в носитель, который может быть в форме капсулы, сашета, бумаги или другого контейнера.
Примеры подходящих носителей включают, но не ограничены этим, воду, растворы солей, спирты, полиэтиленгликоли, полиэтиленгликоля касторовое масло гидрогенизированное, арахисовое масло, оливковое масло, желатин, лактозу, каолин, сахарозу, декстрин, карбонат магния, сахар, циклодекстрин, амилозу, стеарат магния, тальк, желатин, агар, пектин, гуммиарабик, стеариновую кислоту или низшие алкиловые эфиры целлюлозы, кремниевую кислоту, жирные кислоты, амины жирных кислот, моноглицериды и диглицериды жирных кислот, пентаэритритовые эфиры жирных кислот, полиоксиэтилен, гидроксиметилцеллюлозу и поливинилпирролидон.
Носитель или разбавитель может включать вещество для замедленного освобождения, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, отдельно или в смеси с воском.
Фармацевтическая композиция также может включать один или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, смачивателей, эмульгаторов, суспендирующих агентов, консервантов, солей, влияющих на осмотическое давление, буферных веществ, подсластителей, ароматизаторов, красителей или любую комбинацию вышеупомянутых веществ. Фармацевтическая композиция согласно изобретению может быть составлена таким образом, чтобы обеспечить быстрое, постоянное или замедленное освобождение активного компонента после введения субъекту при помощи известных в данной области методик.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть приготовлена при помощи общеизвестных методик, например, как описано в Кетшд!ои: ТНе 8с1еисе апб Ргасйсе οί РНагтасу, 201Н Еб., 2003 (Ырршсой У1Шат§ & УПкпъ). Например, активное соединение может быть смешано с носителем, или разбавлено носителем, или включено в носитель, который может быть в форме ампулы, капсулы, сашета, бумаги или другого контейнера. Если носитель служит разбавителем, он может быть твердым, полутвердым или жидким веществом, которое служит носителем, наполнителем или средой для активного соединения. Активное соединение может быть адсорбировано в гранулированном твердом контейнере, например в сашете.
Фармацевтическая композиция может существовать в общеизвестных формах, например капсулах, таблетках, аэрозолях, растворах, суспензиях или продуктах для местного применения.
Способ введения может быть любым способом, который эффективно переносит соединение согласно изобретению, которое эффективно ингибирует ферментную активность ДПП-ΐν, в соответствующее или желаемое место действия. Подходящие способы введения включают, но не ограничены этим, оральный, назальный, внутрилегочный, трансбуккальный, подкожный, внутрикожный, трансдермальный, парентеральный, ректальный, в форме депо, подкожный, внутривенный, внутриуретральный, внутримышечный, интраназальный, офтальмический (такой как глазной раствор) или местный (такой как в виде местной мази). Оральный путь введения предпочтителен.
Твердые оральные композиции включают, но не ограничены этим, таблетки, капсулы (мягкий или твердый желатин), драже (содержащие активный ингредиент в форме порошка или гранул), пастилки и леденцы. Таблетки, драже и капсулы, содержащие тальк и/или углеводородный носитель, или связующее, или т.п., особенно подходят для орального применения. Предпочтительные носители для таблеток, драже или капсул включают лактозу, кукурузный крахмал и/или картофельный крахмал. Можно использовать сироп или эликсир в тех случаях, когда можно применять подслащенный носитель.
Типичная таблетка, которую можно приготовить по общеизвестным методикам таблетирования, может содержать:
(1) ядро: активное соединение (в виде свободного соединения или его соли), 250 мг коллоидного диоксида кремния (АегоЩ®), 1,5 мг микрокристаллической целлюлозы (Л\зсе1®). 70 мг модифицированной карбоксиметилцеллюлозы (Ас-Όί-δοΙ®) и 7,5 мг стеарата магния;
(2) покрытие: ГПМЦ (гидроксипропилметилцеллюлоза), приблизительно 9 мг Мукасей 9-40 Т и приблизительно 0,9 мг ацетилированного моноглицерида (используют в качестве пластификатора для
- 14 013463 пленочных покрытий).
Жидкие композиции включают, но не ограничены этим, сиропы, эмульсии, мягкий желатин и стерильные жидкости для инъекций, такие как водные или неводные жидкие суспензии или растворы.
Для парентерального применения особенно подходящими являются растворы или суспензии для инъекций, предпочтительно водные растворы, причем активное соединение растворено в полиэтиленгликоля касторовом масле гидрогенизированном.
Способы лечения.
Настоящее изобретение также включает способ лечения состояний, которые регулируются или нормализуются путем ингибирования ДПП-ΐν у субъекта при помощи введения терапевтически активного количества соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.
Согласно одному варианту реализации настоящее изобретение представляет способ лечения метаболического расстройства у субъекта путем введения терапевтически активного количества соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.
Согласно другому варианту реализации настоящее изобретение представляет способ снижения глюкозы в крови субъекта путем введения терапевтически активного количества соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.
Согласно еще одному варианту реализации настоящее изобретение представляет способ лечения диабета ΐΐ типа у субъекта путем введения терапевтически активного количества соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.
Согласно еще одному варианту реализации настоящее изобретение представляет способ лечения нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ) у субъекта путем введения терапевтически активного количества соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.
Согласно еще одному варианту реализации настоящее изобретение представляет способ лечения нарушенной гликемии натощак (НГН) у субъекта путем введения терапевтически активного количества соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.
Согласно еще одному варианту реализации настоящее изобретение представляет способ предотвращения или лечения гипергликемии у субъекта путем введения терапевтически активного количества соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.
Согласно еще одному варианту реализации настоящее изобретение представляет способ замедления развития нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ) в диабет ΐΐ типа у субъекта путем введения терапевтически активного количества соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.
Согласно еще одному варианту реализации настоящее изобретение представляет способ замедления развития инсулиннезависимого диабета типа ΐΐ в инсулинозависимый диабет типа ΐΐ у субъекта путем введения терапевтически активного количества соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.
Согласно еще одному варианту реализации настоящее изобретение представляет способ увеличения числа и /или размера бета-клеток у субъекта путем введения терапевтически активного количества соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.
Согласно еще одному варианту реализации настоящее изобретение представляет способ предотвращения или лечения дегенерации бета-клеток, такого как апоптоз бета-клеток, у субъекта путем введения терапевтически активного количества соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.
Согласно еще одному варианту реализации настоящее изобретение представляет способ лечения нарушений приема пищи у субъекта путем введения терапевтически активного количества соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.
Согласно еще одному варианту реализации настоящее изобретение представляет способ лечения у субъекта путем введения терапевтически активного количества соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.
Согласно еще одному варианту реализации настоящее изобретение представляет способ регулирования аппетита или вызывания насыщения у субъекта путем введения терапевтически активного количества соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.
Согласно еще одному варианту реализации настоящее изобретение представляет способ лечения дислипидемии у субъекта путем введения терапевтически активного количества соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.
Согласно еще одному варианту реализации настоящее изобретение представляет способ лечения функциональной диспепсии, такой как синдром раздраженного кишечника, у субъекта путем введения терапевтически активного количества соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.
Согласно еще одному варианту реализации настоящее изобретение представляет способ лечения и/или профилактики заболевания, выбранного среди диабета, инсулиннезависимого сахарного диабета, нарушенной толерантности к глюкозе, воспалительного заболевания кишечника, язвенного колита, бо
- 15 013463 лезни Крона, ожирения, и метаболического синдрома у субъекта путем введения терапевтически активного количества соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.
Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить млекопитающему, в частности человеку, при необходимости указанного лечения, предотвращения, устранения, облегчения или улучшения различных заболеваний, как отмечено выше, например, диабета II типа, НТГ, НГН, ожирения, регулирования аппетита или в качестве агента, понижающего глюкозу в крови.
Соединения согласно настоящему изобретению эффективны в широких рамках дозировок. Например, при лечении взрослого человека можно использовать дозировку от около 0,05 до около 1000 мг, предпочтительно от около 0,1 до около 500 мг в день. Наиболее предпочтительная дозировка составляет от около 0,5 до около 250 мг в день. При выборе схемы для субъекта может часто быть необходимо начать с более высокой дозировки, а когда состояние взято под контроль, уменьшить дозировку. Точная дозировка зависит от способа введения, желаемого лечения, формы, в которой вводят соединение, субъекта, подлежащего лечению, и веса тела субъекта, подлежащего лечению.
Соединения согласно настоящему изобретению можно распределять в форме дозировочной единицы, содержащей от около 0,05 до около 1000 мг активного компонента вместе с фармацевтически прием лемым носителем на дозировочную единицу.
Дозировочные формы, подходящие для орального, назального, внутрилегочного или трансдермального введения, могут содержать от около 0,05 до около 1000 мг, предпочтительно от около 0,5 до около 250 мг соединения(ий), смешанного с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
Настоящее изобретение также включает пролекарства соединений согласно изобретению, которые при введении подвергаются химическому превращению в процессе метаболизма, перед тем как стать активными фармакологическими субстанциями. В целом, указанные пролекарства могут быть функциональными производными соединения согласно изобретению, которые легко подвергаются превращению ίη νίνο в соединение согласно изобретению. Общепринятые процедуры для выбора и приготовления подходящих пролекарственных производных описаны, например, в Эсыдп οί Ргобгцдк, сб. Н. Випбдаагб, Е15стюг. 1985.
Изобретение также включает активные метаболиты соединения согласно изобретению.
Способы получения соединений согласно изобретению.
Соединения согласно настоящему изобретению можно синтезировать в соответствии с общей схемой, приведенной ниже.
Общая схема
Стадия 1
ΝΗΡΟ 1 сочетание снятие защиты
НН2
Стадия 2
сочетание (3)
(3) (4) (I) где Ь и Ь2 представляют собой уходящие группы (такие как бром, хлор, йод, О-толуолсульфонилы и Ометилсульфонилы), а РО представляет собой защитную группу (такую как -Вос или -СЬх).
Соединения формулы (I) можно получить способами, известными в данной области. Один подобный подход показан выше на общей схеме синтеза. Промежуточное соединение формулы (1) может присоединяться к однозащищенному бифункциональному промежуточному соединению формулы (2). Продукт присоединения затем может быть лишен защиты, чтобы получить промежуточное соединение формулы (3). Соединения формулы (I) можно получить путем взаимодействия промежуточных соединений формул (3) и (4).
Предпочтительно, чтобы каждую реакцию присоединения проводили в присутствии основания. Подходящие основания включают, но не ограничены этим, третичные амины (например, триэтиламин), карбонаты (например, К2СО3), гидроксиды и их смеси. Реакции присоединения обычно проводят в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диметилформамид, дихлорметан и их смеси.
Последовательность присоединения фрагментов (1)-(4) можно изменять и соединения общей формулы (I) можно получать другими известными в данной области способами.
Соединение формулы (I), имеющее определенную стереохимию циклопентанового или циклопентенового кольца, можно получить из оптически активного 1-аминоциклопентана или 1-циклопентена формулы (2). Оптически активное соединение формулы (2) можно получить путем разделения, асимметрического синтеза или другими способами, известными в данной области.
Соединения согласно настоящему изобретению можно выделять и/или очищать, как, например, способами, известными в данной области. Например, соединения можно выделять и/или очищать путем отгонки растворителя в вакууме и перекристаллизации полученного остатка из подходящего растворите
- 16 013463 ля или подвергая его способу очистки, такому как колоночная хроматография на подходящем носителе.
Соли можно получать путем растворения свободного соединения в подходящем растворителе, например хлорированном углеводороде (например, метиленхлориде, хлороформе, 1,2-дихлорэтане, четыреххлористом углероде и т.п.) или алифатическом спирте с низким молекулярным весом (например, этаноле или изопропаноле), который содержит выбранную кислоту или основание или в который затем добавляют выбранную кислоту или основание. Затем соли могут быть выделены путем фильтрования, переосаждения, высаживания нерастворителем добавочной соли или путем выпаривания растворителя. Полученные соли затем можно превратить в свободные основания путем подщелачивания или путем подкисления в свободные соединения, которые, в свою очередь, можно превратить в другие соли.
Соединения можно приготовит в чистой или практически чистой форме при помощи способов, известных в данной области, таких как кристаллизация с использованием таких растворителей, как пентан, диэтиловый эфир, изопропиловый эфир, хлороформ, дихлорметан, этилацетат, ацетон, метанол, этанол, изопропанол, вода или их сочетания, или колоночная хроматография с использованием оксида алюминия или силикагеля и элюированием колонки такими растворителями, как гексан, петролейный эфир, хлороформ, этилацетат, ацетон, метанол или их сочетания.
Полиморфы соединений формулы (I), также относящиеся к настоящему изобретению, можно получить путем кристаллизации соединения в различных условиях (например, путем изменения температуры кристаллизации и/или скорости охлаждения) и из различных растворителей. Например, полиморфы модно получить путем нагревания или плавления соединения, а затем постепенного или быстрого охлаждения. Присутствие полиморфов можно определить при помощи спектроскопии ЯМР твердой пробы, ИКспектроскопии, дифференциальной сканирующей калориметрии и рентгеновской дифракции на порош ке.
Изобретение подробно описано в приведенных ниже примерах, которые представлены только для иллюстрации и поэтому их нельзя толковать как ограничивающие область действия изобретения.
Промежуточные соединения.
Промежуточное соединение 1. цис-(±)-4-№Вос-аминоциклопент-2-ен-1-карбоновая кислота
Стадия 1: (±)-2-№Вос-азабицикло[2,2,1]гепт-5-ен-3-он.
Раствор ди-трет-бутилдикарбоната (144 г, 660,5 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляют (20 мин) при перемешивании к раствору (±)-2-азабицикло[2,2,1]гепт-5-ен-3-она (60 г, 549,8 ммоль), триэтиламина (83,5 г, 824,6 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (6,7 г, 54,8 ммоль) в ТГФ (500 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают еще в течение 4 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и разбавляют остаток Е1ОАс (800 мл), промывают водой (3x500 мл) и раствором соли (400 мл). Экстракт Е1ОАс высушивают (№28О4) и выпаривают при пониженном давлении, чтобы получить 115 г соединения в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 2979, 1755, 1705, 1455, 1331, 1305, 1149, 1117 см-1.
Ή ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 1,50 (с, 9Н), 2,13-2,16 (м, 1Н), 2,33-2,37 (м, 1Н), 3,38-3,40 (м, 1Н), 4,944,96 (м, 1Н), 6,64-6,66 (м, 1Н), 6,88-6,90 (м, 1Н).
Стадия 2: цис-(±)-4-№Вос-аминоциклопент-2-ен-1-карбоновая кислота.
К раствору промежуточного соединения стадии 1 (30,0 г, 143,3 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляют при перемешивании 1Ν раствор гидроксида натрия (300 мл) и перемешивают смесь при 40°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и подкисляют до рН 3,5 1Ν соляной кислотой. Смесь экстрагируют дихлорметаном (3x200 мл) и объединенные экстракты промывают водой (2x300 мл), раствором соли (300 мл) и высушивают (№28О4). Растворитель выпаривают при пониженном давлении, чтобы получить 31,5 г продукта в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 3408, 3222, 2982, 1724, 1681, 1504, 1392 см-1.
Ή ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 1,45 (с, 9Н), 1,87-2,03 (м, 1Н), 2,37-2,60 (м, 1Н), 3,49 (уш. с, 1Н), 4,60 (уш. с, 1Н), 4,49 (уш. с, 1Н), 5,90 (уш. с, 2Н), 9,01 (уш. с, 1Н).
Промежуточное соединение 2. цис-(±)-3-№Вос-аминоциклопентан-1-карбоновая кислота НОгС.^^/Х-'МНВОС
Способ А.
К раствору промежуточного соединения 1 (15 г, 66,0 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляют 5% Рб/С (1,0 г) и выдерживают смесь под давлением водорода (40 фунтов/кв.дюйм) в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем отфильтровывают катализатор и концентрируют фильтрат при пониженном давлении, чтобы получить 14,9 г продукта в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 3304, 3249, 3098, 2978, 1705, 1646, 1403, 1164 см-1.
Ή ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 1,42 (с, 9 Н), 1,53-2,20 (м, 5Н), 2,11-2,35 (м, 1Н), 2,73-3,01 (м, 1Н), 4,05 (уш. с, 1Н), 4,86 (уш. с, 1Н).
Способ Б.
- 17 013463
Стадия 1: цис-(±)-2-Ы-Вос-азабицикло[2,2,1]гептан-3-он.
К раствору цис-(±)-2-Ы-Вос-азабицикло[2,2,1]гепт-5-ен-3-она (18,0 г, 86,02 ммоль), полученного из промежуточного соединения 1, стадия 1, в Е1ОАс (180 мл) добавляют 5% Рб/С (1,5 г) и выдерживают смесь под давлением водорода (40 фунтов/кв.дюйм) в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем отфильтровывают катализатор и концентрируют фильтрат при пониженном давлении, чтобы получить
18,1 г (99,6%) соединения в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 2982, 1754, 1708, 1349, 1316, 1217, 1155, 1096, 921 см-1.
'Н ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 1,42 (д, 1=10,2 Гц, 1Н), 1,52 (с, 9Н), 1,73-1,96 (м, 5Н), 2,86 (уш. с, 1Н), 4,53 (уш. с, 1Н).
Стадия 2: цис-(±)-3-Ы-Вос-аминоциклопентан-1-карбоновая кислота.
К раствору промежуточного соединения стадии 1 (9,0 г, 42,60 ммоль) в ТГФ (45 мл) добавляют при перемешивании 1Ν раствор гидроксида натрия (90 мл) и перемешивают смесь при 50°С в течение 24 ч. Охлаждают реакционную смесь до 0°С и подкисляют до рН 3,5 1Ν соляной кислотой. Смесь экстрагируют дихлорметаном (3x100 мл), объединенные экстракты промывают водой (2x100 мл), раствором соли (100 мл) и высушивают (Να28Ο.4). Растворитель выпаривают при пониженном давлении, чтобы получить 9,5 г (97%) продукта в виде белого твердого вещества. Выделенный продукт полностью идентичен полученному в способе А.
Промежуточное соединение 3. цис-(±)-3-Ы-Вос-аминоциклопентилметанол
ΗΟ^Ο^χ^ΝΗΒΟΟ
Способ А.
Борогидрид натрия (1,43 г, 37,8 ммоль) добавляют при перемешивании к раствору (±)-2-Ы-Восазабицикло[2,2,1]гептан-3-она (8,0 г, 37,86 ммоль), полученного на стадии 1, способ Б промежуточного соединения 2 в 10% водном растворе ТГФ (100 мл) при 0°С. Вторую часть борогидрида натрия (1,43 г, 37,8 ммоль) добавляют через 0,5 ч при той же температуре и перемешивают смесь при 0-10°С в течение 4 ч. Избыток реагента нейтрализуют 1Ν НС1 и подкисляют реакционную смесь до рН 5,0. Смесь экстрагируют этилацетатом (3x200 мл), объединенные экстракты промывают водой (3x200 мл), раствором соли (200 мл) и высушивают (Ыа28О4). Растворитель выпаривают при пониженном давлении, чтобы получить 6,9 г (85%) соединения в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 3361, 2969, 1683, 1524, 1366, 1271, 1172, 1017 см-1.
'|| ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 1,11-1,16 (м, 1Н), 1,40-1,53 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н), 1,71-1,79 (м, 1Н), 1,871,95 (м, 1Н), 2,15-2,01 (м, 2Н), 3,57 (1, 1=5,1 Гц, 2Н), 3,94 (уш. с, 1Н), 4,73 (уш. с, 1Н).
Способ Б.
Этилхлорформиат (4,73 г, 43,58 ммоль) добавляют при перемешивании к раствору промежуточного соединения 2 (10 г, 43,66 ммоль) и триэтиламина (4,42 г, 43,76 ммоль) в сухом ТГФ (100 мл) при 0°С в течение 5 мин в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают еще в течение 30 мин при той же температуре. Затем ее отфильтровывают, чтобы удалить выпавший в осадок гидрохлорид триэтиламина. Фильтрат, содержащий смешанный ангидрид, медленно добавляют при перемешивании к суспензии NаВН4 (4,95 г, 130,84 ммоль) в 20% водном ТГФ (100 мл), поддерживая температуру 10°С. Затем смесь перемешивают еще в течение 30 мин при той же температуре, а затем подкисляют 1Ν НС1 до рН 4. Смесь экстрагируют ЕЮАс (3x200 мл) и промывают органический слой 2Ν раствором ΝαΟΗ (2x250 мл), водой (2x250 мл) и раствором соли (300 мл). Растворитель выпаривают при пониженном давлении, чтобы получить 7,01 г (75%) спирта в виде белого твердого вещества.
ИК и 1 Н ЯМР спектры продукта идентичны во всех отношениях соединению, полученному в способе А.
Промежуточное соединение 4. цис-(±)-3-Ы-Вос-аминоциклопентилметилметансульфонат
Н3СО28ОН2С ΝΗΒΟΟ
Метансульфохлорид (15,23 г, 0,13 моль) добавляют при перемешивании к охлажденному (10°С) раствору промежуточного соединения 3 (26 г, 0,12 моль) и триэтиламина (15 г, 0,148 моль) в сухом дихлорметане (150 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивают при той же температуре в течение 15 мин, а затем разбавляют водой (150 мл). Разделяют органический и водный слои. Водный слой экстрагируют дихлорметаном (100 мл), объединенные экстракты промывают водой, раствором соли и высушивают (Ν;·ι28Ο.·ι). Растворитель концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить 35,4 г продукта в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 3361, 2969, 2870, 1678, 1529, 1349, 1286, 1252, 1167, 1052, 973 см-1.
'|| ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 1,11-1,20 (м, 1Н), 1,41-1,56 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н), 1,75-1,88 (м, 1Н), 1,941,98 (м, 1Н), 2,01-2,94 (м, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 3,95 (уш. с, 1Н), 4,15 (д, 1=6,6 Гц, 2Н), 4,53 (уш. с, 1Н).
Промежуточное соединение 5. (48,1К.)-4-Ы-Вос-аминоциклопент-2-ен-1-метанол нон2сл, ΛΝΗΒοε
- 18 013463
Способ А.
Стадия 1: (4§,1К)-(+)-4-Ы-Вос-аминоциклопент-2-ен-1-карбоновая кислота.
Указанное промежуточное соединение получают путем оптического разделения промежуточного соединения 1 с использованием (8)-(-)-фенилэтиламина в смеси изопропанола и этанола; [а]с+48,0° (с=1,0, МеОН).
Стадия 2: этилхлорформиат (2,86 г, 26,4 ммоль) добавляют при активном перемешивании к раствору промежуточного соединения 1 (5,0 г, 22,0 ммоль) и триэтиламина (3,34 г, 33,0 ммоль) в сухом ТГФ (50 мл) при 0°С в течение 5 мин в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают еще в течение 30 мин при той же температуре. Затем ее отфильтровывают, чтобы удалить выпавший в осадок гидрохлорид триэтиламина. Фильтрат, содержащий смешанный ангидрид, медленно добавляют при перемешивании к суспензии ЫаВН4 (2,50 г, 66,0 ммоль) в 20% водном ТГФ (20 мл), поддерживая температуру 10°С. Реакционную смесь перемешивают еще в течение 30 мин при той же температуре, а затем подкисляют 1Ν НС1 до рН 4. Смесь экстрагируют ЕЮАс и промывают органический слой 2Ν ΝαΟΗ, раствором соли и высушивают (Ν;·ι28Ο4). Растворитель выпаривают при пониженном давлении, чтобы получить 4,0 г спирта в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 3316, 1958, 1681, 1538, 1370, 1250, 1166, 1039, 997 см-1.
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 1,34-1,42 (м, 1Н), 1,44 (с, 9Н), 2,44-2,51 (м, 1Н), 2,83 (уш. с, 1Н), 3,513,68 (м, 2Н), 4,72 (уш. с, 1Н), 4,88 (уш. с, 1Н), 5,72-5,82 (м, 2Н).
Способ Б.
Стадия 1: (18,4К)-(+)-2-№Вос-азабицикло[2,2,1]гепт-5-ен-3-он.
Указанное промежуточное соединение синтезируют из (18,4К)-(+)-2-азабицикло[2,2,1]гепт-5-ен-3она (10,0 г, 91,74 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбоната (26 г, 119,26 ммоль) с использованием триэтиламина (13,92 г, 137,5 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (1,1 г, 9,17 ммоль) в ТГФ (50 мл), как описано для промежуточного соединения 1, стадия 1, чтобы получить 19,3 г соединения в виде белого твердого веще ства.
ИК и 1 Н ЯМР спектры продукта идентичны спектрам рацемического продукта для промежуточного соединения 1, стадия 1.
Стадия 2: борогидирид натрия (2,71 г, 71,69 ммоль) добавляют при перемешивании к раствору промежуточного соединения стадии 1 (15,0 г, 71,69 ммоль) в 10% водном растворе ТГФ (50 мл) при 0°С. Вторую часть борогидрида натрия (2,71 г, 71,69 ммоль) добавляют через 0,5 ч при той же температуре и перемешивают смесь при 0-10°С в течение 4 ч. Избыток реагента нейтрализуют 1Ν НС1 и подкисляют реакционную смесь до рН 5,0. Смесь экстрагируют этилацетатом, объединенные экстракты промывают водой, раствором соли и высушивают (Ν;·ι28Ο4). Растворитель выпаривают при пониженном давлении, чтобы получить 13,30 г (87%) продукта в виде белого твердого вещества.
ИК и 1 Н ЯМР спектры продукта идентичны во всех отношениях соединению, полученному в способе А.
Промежуточное соединение 6. (48,1К)-4-№Вос-аминоциклопент-2-ен-1-метилметансульфонат Н3СО25ОН2С,,, ,ΛΝΗΒΟΟ
Метансульфохлорид (6,45 г, 56,27 ммоль) добавляют при перемешивании к охлажденному (10°С) раствору промежуточного соединения 5 (10,0 г, 46,89 ммоль) и триэтиламина (7,12 г, 70,33 ммоль) в сухом дихлорметане (50 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивают при той же температуре в течение 15 мин, а затем разбавляют водой. Органический и водный слои разделяют. Органический слой экстрагируют дихлорметаном, объединенные экстракты промывают водой, раствором соли и высушивают (Ν;·ι28Ο4). Растворитель удаляют при пониженном давлении, чтобы получить 12,9 г соединения в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 3352, 2984, 1678, 1515, 1343, 1239, 1168, 1060, 979 см-1.
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 1,31-1,42 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н), 2,54-2,61 (м, 1Н), 3,08 (с, 3Н), 4,13 (дд, 1=4,2, 1,5 Гц, 2Н), 4,61 (уш. с, 1Н), 4,72 (уш. с, 1Н), 5,75-5,82 (м,2Н).
Промежуточное соединение 7. (18,3К)-(+)-3-№Вос-аминоциклопентан-1-карбоновая кислота
НО2СЛ, ,ΛΝΗΒΟΟ
Способ А.
Стадия 1: (1К,48)-(+)-2-№Вос-азабицикло[2,2,1]гептан-3-он.
Промежуточное соединение стадии 1, способ Б, промежуточное соединение 5 (9,0 г, 43,26 ммоль) гидрируют с использованием 5% РБ/С (1,0 г), как описано в способе Б, промежуточное соединение 2, чтобы получить 9,0 г продукта в виде белого твердого вещества.
ИК и 1 Н ЯМР спектры идентичны спектрам рацемического продукта.
Стадия 2: (18,3К)-(+)-3-№Вос-аминоциклопентан-1-карбоновая кислота.
Гидролитическое расщепление промежуточного соединения стадии 1 (8,5 г, 40,26 ммоль), как описано для промежуточного соединения 2, способ Б, стадия 2, дает желаемый продукт в виде белого твер дого вещества.
- 19 013463
ИК и 'Н ЯМР спектры идентичны спектрам рацемического промежуточного продукта; |а|и+12.2° (с=1,0, МеОН).
Способ Б.
Стадия 1: (48,1К)-(+)-4-Ы-Вос-аминоциклопент-2-ен-1-карбоновая кислота.
Указанное промежуточное соединение получают путем оптического разделения промежуточного соединения 1 с использованием (8)-(-)-фенилэтиламина в смеси изопропанола и этанола; [а]с+48,0° (с=1,0, МеОН).
Стадия 2: (18,3К)-(+)-3-Ы-Вос-Ааминоциклопентан-1-карбоновая кислота.
К раствору промежуточного соединения стадии 1 из способа А, промежуточное соединение 5 (8,0 г,
35,2 ммоль) в этилацетате (150 мл) добавляют 5% Рб/С (1,0 г) и выдерживают смесь под давлением водорода (40 фунтов/кв.дюйм) в течение 3 ч при комнатной температуре, чтобы получить 8,0 г продукта в виде белого твердого вещества, идентичного во всех отношениях продукту, полученному в способе А.
Промежуточное соединение 8. (18,3К)-(+)-3-Ы-Вос-аминоциклопентилметанол
Н0Н2Сб. лЫНВОС
Способ А.
Указанное промежуточное соединение получают путем восстановительного расщепления (1К,48)(+)-2-Ы-Вос-азабицикло[2,2,1]гептан-3-она (8,0 г, 37,86 ммоль) (промежуточное соединение стадии 1, способ А, промежуточное соединение 7) борогидридом натрия (2,86 г, 75,6 ммоль) в 10% водном растворе ТГФ (100 мл), как описано для промежуточного соединения 3, способ А, чтобы получить 6,95 г (85%) продукта в виде белого твердого вещества; [а]с+8,7° (с=1,0, МеОН).
Способ Б.
Смешанный ангидрид (1§,3К)-(+)-3-Ы-Вос-аминоциклопентан-1-карбоновой кислоты (9,0 г,
39,3 ммоль), полученный с использованием этилхлорформиата (4,69 г, 43,21 ммоль) и триэтиламина (4,36 г, 43,08 ммоль) в сухом ТГФ, обрабатывают ЫаВН4 (4,45 г, 117,6 ммоль) в 20% водном растворе ТГФ, как описано для промежуточного соединения 3, способ Б, чтобы получить 7,0 г (83,3%) спирта в виде белого твердого вещества, которое идентично во всех отношениях продукту, полученному в способе А.
Промежуточное соединение 9. (18,3К)-(+)-3-Ы-Вос-аминоциклопентилметилметансульфонат
Н3СО2ЗОН2С/,. ,λΝΗΒΟΟ
Реакция промежуточного соединения 8 (6,5 г, 30,2 ммоль) с метансульфохлоридом (3,8 г, 33,18 ммоль) в присутствии триэтиламина (3,97 г, 39,2 ммоль) в сухом дихлорметане (150 мл), как описано для промежуточного соединения 4, дает 8,5 г (96,5%) продукта в виде белого твердого вещества.
ИК и 1 Н ЯМР спектры продукта идентичны во всех отношениях соединению, полученному из промежуточного соединения 4; [а]с+15,9° (с=1,0, МеОН).
Промежуточное соединение 10. (18,3К)-3-Ы-Вос-аминоциклопентилметиламин
Н2ЫН2Сг,. ΛλΝΗΒΟΟ
Стадия 1: (18,3К)-3-Ы-Вос-аминоциклопентилметилазид.
Азид натрия (3,1 г, 47,6 ммоль) добавляют при перемешивании к раствору промежуточного соединения 9 (7,0 г, 23,8 ммоль) в ДМФА (100 мл) и перемешивают смесь при 60°С в течение 6 ч в атмосфере азота. Смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют ЕЮАс (500 мл) и водой (500 мл). Слои разделяют, промывают органический слой водой, раствором соли и высушивают (Ыа28О4). Растворитель выпаривают при пониженном давлении, чтобы получить 5,7 г азида в виде масла.
ИК (чистое вещество) 3338, 2965, 2870, 2096, 1696, 1515, 1453, 1365, 1251, 1171 см-1.
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 1,06-1,13 (м, 1Н), 1,37 -1,52 (м,2Н), 1,44 (с, 9Н), 1,75-1,86 (м, 1Н), 1,942,05 (м, 1Н), 2,14-2,29 (м, 2Н), 3,28 (д, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,94 (уш. с, 1Н), 4,55 (уш с., 1Н).
Стадия 2: (18,3К)-3-Ы-Вос-аминоциклопентилметиламин.
К раствору промежуточного соединения стадии 1 (6,0 г, 25,0 ммоль) в метаноле (150 мл) добавляют 5% Рб/С (300 мг) и выдерживают смесь под давлением водорода 50 фунтов/кв.дюйм, чтобы получить 5,35 г амина в виде полутвердого вещества, которое используют как есть в реакции сочетания.
Промежуточное соединение 11. М1-метокси-М1-метил(18,3К)-3-Ы-Вос-аминоциклопентан-1карбоксамид
О НзСО.^А. Лынвос
СН3
Стадия 1: этилхлорформиат (3,08 г, 26,2 ммоль) добавляют при перемешивании к охлажденному (-10°С) раствору промежуточного соединения 7 (5,0 г, 21,83 ммоль) и триэтиламина (5,51 г, 54,59 ммоль) в сухом ТГФ (15 мл) в течение 5 мин в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают еще в течение 30 мин при той же температуре и добавляют раствор Ν,Ο-диметилгидроксиламина гидрохлорида
- 20 013463 (2,56 г, 26,64 ммоль) в смеси 20 мл ТГФ и 3 мл воды за 5 мин. Смесь оставляют нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 12 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и оставшийся водный раствор подщелачивают 1Ν ΝαΟΗ до рН 10 и экстрагируют этилацетатом (3x150 мл). Объединенные органические экстракты промывают 1Ν НС1, раствором соли и высушивают (Να28Ο4). Растворитель выпаривают при пониженном давлении, чтобы получить 4,2 г продукта в виде белого твер дого вещества.
ИК (КВг) 3379, 2969, 1682, 1665, 1520, 1170, 618 см-1.
Ή ЯМР ^С13, 300 МГц) δ 1,43 (с, 9Н), 1,71-1,79 (м, 2Н), 1,81-1,98 (м, 3Н), 2,05-2,11 (м, 1Н), 3,21 (с, 3Н), 3,27 (уш. с, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 4,10 (уш. с, 1Н), 5,51 (уш. с, 1Н).
Промежуточное соединение 12. (3§,1В)-(-)-3-№Вос-аминоциклопентан-1-карбоновая кислота
Способ А.
Стадия 1: (1В,4§)-(-)-2-№Вос-азабицикло[2,2,1]гепт-5-ен-3-он.
Указанное промежуточное соединение получают из (1В,48)-(-)-2-азабицикло[2,2,1]гепт-5-ен-3-она (10г, 91,74 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбоната (23,9 г, 109,6 ммоль) в присутствии триэтиламина (13,90 г, 137,3 ммоль) и диметиламинопиридина (ΌΜΛΡ) (1,1 г, 9,00 ммоль) в ТГФ (50 мл), как описано для промежуточного соединения 1, стадия 1, чтобы получить 19,1 г продукта в виде белого твердого ве щества.
ИК и 1 Н ЯМР спектры идентичны спектрам рацемического промежуточного соединения.
Стадия 2: (48,1К.)-(-)-2-№Вос-азабицикло[2,2,1]гептан-3-он.
Промежуточное соединение стадии 1 (9,0 г, 43,01 ммоль) гидрируют с использованием Рй/С (1,0 г), как описано для промежуточного соединения 2, стадия 1 (способ Б), чтобы получить 9,0 г продукта в виде белого твердого вещества.
ИК и 1 Н ЯМР спектры продукта идентичны спектрам рацемического промежуточного соединения.
Стадия 3: (3§,1В)-(-)-3-№Вос-аминоциклопентан-1-карбоновая кислота.
Гидролитическое расщепление промежуточного соединения стадии 2 (8,0 г, 37,8 ммоль), как описано для промежуточного соединения 2, стадия 2 (способ Б) дает 6,5 г желаемого продукта в виде белого твердого вещества.
ИК и 'Н ЯМР спектры идентичны спектрам рацемического промежуточного соединения. [α]ο48,3°(с=1,0, МеОН).
Способ Б.
Стадия 1: (18,4В)-(-)-4-№Вос-аминоциклопент-2-ен-1-карбоновая кислота.
Указанное промежуточное соединение получают путем оптического разделения промежуточного соединения 1 с использованием (К)-(+)-1-фенилэтиламина в смеси изопропанола и этанола; |α|υ-48.0° (с=1,0, МеОН).
Стадия 2: (38,1В)-(-)-3-№Вос-аминоциклопентан-1-карбоновая кислота.
Промежуточное соединение стадии 1 (8,0 г, 35,2 ммоль) в этилацетате (100 мл) восстанавливают 5% Рй/С (1,0 г), как описано для промежуточного соединения 2, способ А, чтобы получить 8,01 г продукта в виде белого твердого вещества, которое идентично во всех отношениях продукту, полученному в способе А.
Промежуточное соединение 13. (38,1В)-(-)-3-№Вос-аминоциклопентилметанол
ΗΟΗ20«γ-χ^ΝΗΒΟΟ
Способ А.
Восстановительное расщепление (1К,48)-(-)-2-№Вос-азабицикло[2,2,1]гептан-3-она (10 г, 47,33 ммоль) с использованием борогидрида натрия (3,58 г, 94,6 ммоль) в 10% водном растворе ТГФ (100 мл), как описано для промежуточного соединения 3, способ А, дает 8,5 г продукта в виде белого твердого вещества, которое идентично во всех отношениях его рацемату; [а]]э-8,7° (с=1,0, МеОН).
Способ Б.
Восстановление (38,1В)-(-)-3-№Вос-аминоциклопентан-1-карбоновой кислоты (8,5 г, 37,07 ммоль), как описано при получении промежуточного соединения 3, способ Б, дает 7,0 г спирта в виде белого твердого вещества, которое идентично во всех отношениях продукту, полученному в способе А.
Промежуточное соединение 14. (38,1В)-(-)-3-№Вос-аминоциклопентилметилметансульфонат
Н3СОг5ОНгС ΝΗΒΟΟ
Взаимодействие промежуточного соединения 13 (6,5 г, 30,2 ммоль) с метансульфохлоридом (3,8 г, 33,18 ммоль) в присутствии триэтиламина (3,97 г, 39,2 ммоль) в сухом дихлорметане (100 мл) в атмосфере азота, как описано для промежуточного соединения 4, дает 8,5 г (96,5%) продукта в виде белого твердого вещества; [α]ο-15,5° (с=1,0, МеОН).
Промежуточное соединение 15. (38,1В)-(-)-3-№Вос-аминоциклопентилметиламин
- 21 013463
НгЫНгСч^х^ЫНВОС
Стадия 1: (38,1К)-3-Л-Вос-аминоциклопентилметилазид.
Взаимодействие промежуточного соединения 14 (8,0 г, 27,3 ммоль) с азидом натрия (3,5 г,
54,4 ммоль) в ДМФА (150 мл), как описано для промежуточного соединения 10, стадия 1, дает 6,5 г (100%) азида в виде масла.
ИК и 1Н ЯМР спектры продукта идентичны спектрам продукта из промежуточного соединения 10, стадия 1.
Стадия 2: (38,1К)-3-Л-Вос-аминоциклопентилметиламин.
Азид (6,0 г, 25,0 ммоль) из стадии 1 в метаноле (150 мл) восстанавливают 5% Ρά/С (300 мг), как описано для промежуточного соединения 10, стадия 2, чтобы получить 5,35 г (100%) амина в виде полу твердого вещества, которое используют как есть в реакции сочетания.
Промежуточное соединение 16. (1К,3К)-3-Л-Вос-аминоциклопентилметилметансульфонат НзСОаЗОНгС^^улЫНВОС
Стадия 1: (1§,3К)-метил-3-Л-Вос-аминоциклопентан-1-карбоксилат.
Указанное промежуточное соединение получают путем гидролитического расщепления (18,4К)-(2азабицикло[2,2,1]гептан-3-она с последующей этерификацией и защитой аминогруппы, как описано в Те1гайейгои Ьей. 1997, 38, 5371-5374.
ИК (КВг) 3375, 2976, 2875, 1713, 1519, 1366, 1249, 1201, 1171 см-1.
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 1,44 (с, 9Н), 1,58-1,79 (м, 2Н), 1,87-2,01 (м, 2Н), 2,10-2,28 (м, 1Н), 2,782,95 (м, 1Н), 3,69 (с, 3Н), 4,08 (уш. с, 1Н), 4,95 (уш.с., 1Н).
Стадия 2: (1К,3К)-метил-3-Л-Вос-аминоциклопентил-1-карбоксилат.
К раствору промежуточного соединения стадии 1 (20 г, 82,20 ммоль) в сухом метаноле (200 мл) добавляют метилат натрия (6,65 г, 123,30 ммоль) и перемешивают смесь при 50°С в течение 6 ч, чтобы получит равновесную смесь цис- и транс-сложных эфиров. Более полярный транс-сложный эфир отделяют от цис-изомера путем осторожной колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 5% Е1ОАс в петролейном эфире в качестве элюента.
Стадия 3: (1К,3К)-3-Л-Вос-аминоциклопентилметанол.
К охлажденному (0°С) раствору промежуточного соединения стадии 2 (8,0 г, 34,89 ммоль) в сухом ТГФ (100 мл) добавляют при перемешивании борогидрид лития (2,64 г, 69,8 ммоль) по частям в течение 30 мин. Далее перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 12 ч. Избыток борогидрида лития нейтрализуют 1Ν НС1 при 0°С. Смесь экстрагируют дихлорметаном (2x100 мл), объединенные экстракты промывают водой (200 мл), раствором соли (100 мл) и высушивают (Ла28О4). Растворитель выпаривают при пониженном давлении, чтобы получить 4,3 г продукта в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 3338, 2973, 1688, 1526, 1391, 1366, 1300, 1250, 1171, 1047 см-1.
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 1,27-1,47 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н), 1,51-1,65 (м, 1Н), 1,67-1,91 (м,2Н), 2,002,05 (м, 1Н), 2,18-2,30 (м, 1Н), 3,51 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,98 (уш. с, 1Н), 4,58 (уш. с, 1Н).
Стадия 4: (1К,3К)-3-Л-Вос-аминоциклопентилметилметансульфонат.
Взаимодействие промежуточного соединения стадии 3 (4,0 г, 18,57 ммоль) с метансульфохлоридом (2,34 г, 20,4 ммоль) в присутствии триэтиламина (2,44 г, 24,1 ммоль) в сухом дихлорметане (80 мл), как описано для промежуточного соединения 4, дает 5,2 г продукта в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 3342, 1977, 1681, 1532, 1359, 1346, 1248, 1170, 1103, 976, 950 см-1.
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 1,32-1,51 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н), 1,68-1,75 (м, 2Н), 1,91-1,96 (м, 1Н), 2,042,08 (м, 1Н), 2,47 (квинт, 1=7,5 Гц, 1Н), 3,01 (с, 3Н), 4,00 (уш. с, 1Н), 4,10 (д, 1=6,6 Гц, 2Н), 4,50 (уш. с, 1Н).
Промежуточное соединение 17. (28)-1-(2-хлорацетил)-2-пирролидинкарбонитрил
О 0Ν С|АА
О
Указанное соединение получают из Ь-(-)-пролина с использованием описанной в литературе методики (1. Мей. Сйеш., 2003, 46, 2774-2789).
Промежуточное соединение 18. (28,48)-1-(2-хлорацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил
О ΩΝ
Стадия 1: (28,48)-Л-Вос-4-фторпирролидин-2-карбоксамид.
Указанное промежуточное соединение получают за 5 стадий из Ь-(-)-4-гидроксипролина с использованием описанной в литературе методики (АО 03/002553 А2)
Стадия 2: (28,48)-Л-Вос-4-фторпирролидин-2-карбонитрил.
- 22 013463
К охлажденному (0°С) раствору промежуточного соединения стадии 1 (10 г, 43,10 ммоль) в сухом ТГФ (50 мл) добавляют при перемешивании триэтиламин (13,93 г, 138 ммоль) и трифторуксусный ангидрид (14,5 г, 69,05 ммоль).
Полученный прозрачный раствор перемешивают при той же температуре в течение 1 ч. Реакцию останавливают водой (100 мл) и экстрагируют хлороформом (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (2x100 мл), раствором соли (50 мл) и высушивают (№28О4). Растворитель выпаривают при пониженном давлении, чтобы получить 9,0 г (97,6%) продукта в виде кремового твердого вещества.
ИК (КВг) 2979, 2243, 1387, 1240, 1168, 1123, 1072, 960 см-1.
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 1,49-1,53 (д, ротамер, 9Н), 2,25-2,47 (м, 1Н), 2,64 (т, 1=14,7 Гц, 1Н), 3,52 (дд, 1=9,6, 3,6 Гц, 0,5Н, ротамер), 3,64 (дд, 1=9,3, 3,3 Гц, 0,5Н, ротамер), 3,73-3,94 (м, 1Н), 4,64 (д, 1=8,7 Гц, 0,6Н, ротамер), 4,76 (д, 1=8,7 Гц, 0,4 Н, ротамер), 5,31 (уш. с, 1=51,3 Гц, 1Н).
Стадия 3: (28,48)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил п-метилбензолсульфонат.
Моногидрат 4-метил-бензолсульфокислоты (15,2 г, 79,91 ммоль) добавляют к раствору промежуточного соединения стадии 2 (8,5 г, 39,72 ммоль) в ацетонитриле (170 мл) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 48 ч. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, чтобы получить коричневый остаток, который помещают в сухой диэтиловый эфир (200 мл) и перемешивают в течение 1 ч. Выделившийся белый кристаллический продукт собирают путем фильтрации и высушивают в вакууме, чтобы получить 10,5 г (87%) продукта в виде бледно-розового твердого вещества.
ИК (КВг) 3304, 2927, 2249, 1393, 1167, 1123, 1034, 1010 см-1.
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 2,31 (с, 3Н), 2,37-2,65 (м, 2Н), 3,76-3,87 (м, 2Н), 5,10 (уш. с, 2Н), 5,33 (уш. с, 1=51,6 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,75 (д, 1=8,1 Гц, 2Н).
Стадия 4: (28,48)-1-(2-хлорацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил.
Раствор промежуточного соединения стадии 3 (10г, 32,89 ммоль) и триэтиламина (4,32 г, 42,77 ммоль) в дихлорметане (200 мл) добавляют по каплям при перемешивании к охлажденному (0°С) раствору хлорацетилхлорида (4,81 г, 32,95 ммоль) в дихлорметане (50 мл) в течение 10 мин. Смесь перемешивают при той же температуре в течение 2 ч и разбавляют, не прекращая перемешивания, дихлорметаном (100 мл) и водой (100 мл). Слои разделяют. Органический слой промывают водой (2x50 мл), раствором соли (50 мл) и высушивают (№128О4). Полученный после выпаривания растворителя остаток растирают с диэтиловым эфиром, чтобы получить 5,89 г (94%) продукта в виде кремового твердого вещества.
ИК (КВг) 2924, 2241, 1678, 1407, 1281, 1225, 1076, 1051, 958 см-1.
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 2,26-2,48 (м, 1Н), 2,66-2,80 (м, 1Н), 4,06 (с, 2Н), 3,81-4,29 (м, 2Н), 4,95 (д, 1=9,6 Гц, 0,8Н, ротамер), 5,38 (уш. д., 1=51,3 Гц, 0,2Н, ротамер) 5,46 (д, 1=9,0 Гц, 0,2Н, ротамер), 5,46 (дт, 1=44,4, 3,3 Гц, 0,8Н, ротамер).
Промежуточное соединение 19. (48)-3-(2-хлорацетил)-1,3-тиазолан-4-карбонитрил
О сы
Стадия 1: (48)-1,3-тиазолан-4-карбоновая кислота.
Указанное промежуточное соединение получают из Ь-цистеина гидрохлорида при помощи описанной в литературе методики (I. Ат. СНет. 8ос., 1937, 59, 200-206).
Стадия 2: (48)-№Вос-1,3-тиазолан-4-карбоновая кислота.
Раствор ди-трет-бутилдикарбоната (21,3 г, 0,977 моль) в ацетонитриле (20 мл) добавляют при перемешивании к раствору промежуточного соединения стадии 1 (10,0 г, 0,075 моль) и триэтиламина (18,98 г, 0,188 моль) в 50% водном ацетонитриле (100 мл) и перемешивают раствор при комнатной температуре в течение 18 ч. Ацетонитрил выпаривают при пониженном давлении и подкисляют оставшийся водный раствор 1Ν НС1 до рН 3-4. Раствор экстрагируют дихлорметаном (2x100 мл), объединенные органические экстракты промывают водой (2x100 мл), раствором соли (100 мл) и высушивают (№28О4). Остаток, полученный после выпаривания растворителя, растирают с н-пентаном, чтобы получить 17,5 г продукта в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 1746, 1634, 1417, 1367, 1309, 1216, 1119, 1142, 894 см-1.
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 1,48 (с, 9Н), 3,24-3,33 (м, 2Н), 4,42-4,84 (м, 3Н), 5,26 (уш. с, 1Н).
Стадия 3: (48)-№Вос-1,3-тиазолан-4-карбоксамид.
К охлажденному (-15°С) раствору промежуточного соединения стадии 2 (10 г, 42,918 ммоль) и триэтиламина (7,15 г, 70,79 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (100 мл) добавляют при перемешивании этилхлорформиат (7,68 г, 70,79 ммоль) в атмосфере азота, чтобы получить белый осадок. Перемешивают смесь при той же температуре в течение 30 мин и добавляют 30% водный раствор №Н4ОН (100 мл) по каплям в течение 20 мин. Оставляют реакционную смесь постепенно согреться до комнатной температуры и продолжают перемешивание еще в течение 18 ч. Затем смесь экстрагируют дихлорметаном (2x100 мл), объединенные органические экстракты промывают водой (100 мл), раствором соли (100 мл)
- 23 013463 и высушивают (№128О4). Остаток, полученный после выпаривания растворителя, растирают с н-пентаном (50 мл), чтобы получить 7,1 г (71%) продукта в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 3406, 1666, 1405, 1365, 1163, 1109 см-1.
Ή ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 1,49 (с, 9Н), 3,20-3,51 (м, 2Н), 4,51-4,54 (м, 2Н), 5,61 (м, 1Н), 6,50 (уш. с, 2Н).
Стадия 4: (48)-М-Вос-1,3-тиазолан-4-карбонитрил.
К охлажденному (0°С) раствору промежуточного соединения стадии 3 (7,0 г, 30,04 ммоль) и триэтиламина (9,2 г, 91,09 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (35 мл) добавляют при перемешивании трифторуксусный ангидрид (9,46 г, 45,05 ммоль) и перемешивают смесь при той же температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют водой (50 мл) и экстрагируют хлороформом (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (2x100 мл), раствором соли (50 мл) и высушивают (Ыа28О4). Растворитель выпаривают при пониженном давлении, чтобы получить 5,98 г (92,6%) продукта в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 2988, 2243, 1693, 1368, 1271, 1166, 1142, 1113, 970 см-1.
Ή ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 1,51 (с, 9Н), 3,28 (м, 2Н), 4,46 (м, 1Н), 4,57 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 4,87 (м, 0,5Н), 5,11 (м, 0,5Н).
Стадия 5: (48)-1,3-тиазолан-4-карбонитрила п-метилбензолсульфонат.
Моногидрат 4-метилбензолсульфокислоты (7,73 г, 40,68 ммоль) добавляют при перемешивании к раствору промежуточного соединения стадии 4 (5,8 г, 27,10 ммоль) в сухом ацетонитриле (50 мл) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 24 ч в атмосфере азота. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный маслянистый остаток растирают с сухим диэтиловым эфиром (100 мл), чтобы получить 7,21 г (93%) продукта в виде кристаллического белого твердого вещества.
ИК (КВг) 2988, 2243, 1693, 1368, 1271, 1166, 1142, 1113, 970 см-1.
Ή ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 2,37 (с, 3Н), 3,33 (дд, 1=9,0, 3,3 Гц, 1Н), 3,46 (дд, 1=12,3, 3,3 Гц, 1Н), 4,51 (с, 2Н), 5,27-5,30 (м, 1Н), 6,15 (уш. с, 2Н), 7,20 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,76 (д, 1=8,1 Гц, 2Н).
Стадия 6: (48)-3-(2-хлорацетил)-1,3-тиазолан-4-карбонитрил.
Смесь промежуточного соединения стадии 5 (7,0 г, 23,03 ммоль) и триэтиламина (3,02 г,
29,90 ммоль) в сухом дихлорметане (25 мл) добавляют по каплям при перемешивании (10 мин) к охлажденному (0°С) раствору хлорацетилхлорида (2,58 г, 23,03 ммоль) в сухом дихлорметане (25 мл) в течение 20 мин. Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч и разбавляют водой (100 мл). Отделяют органический слой, промывают водой (2x50 мл), раствором соли (50 мл) и высушивают (Να28Ο4). Растворитель выпаривают при пониженном давлении и растирают полученный остаток с сухим диэтиловым эфиром (30 мл), чтобы получит 4,01 г (91%) продукта в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 2953, 2246, 1667, 1393, 1284, 1262, 1182, 985 см-1.
Ή ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 3,32 (д, 1=4,2 Гц, 2Н), 4,13 (с, 2Н), 4,67 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,73 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 5,27 (дд, 1=3,6, 1,5 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 20. 2-Хлор-1-[(38)-3-фторпирролидин-1-ил]-1-этанон
О “Л') 'V
Стадия 1: (3К)-Ы-Вос-3-гидроксипирролидин.
Раствор ди-трет-бутилдикарбоната (7,5 г, 34,40 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляют при перемешивании (10 мин) к раствору (К)-(+)-3-пирролидинола (2,5 г, 28,70 ммоль) и триэтиламина (6,0 г, 57,40 ммоль) в ТГФ (60 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают еще в течение 18 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток разбавляют ЕЮЛс (200 мл) и промывают водой (2x100 мл) и раствором соли (100 мл). Экстракт ЕЮЛс высушивают (Να28Ο4) и выпаривают при пониженном давлении, чтобы получить 4,0 г продукта в виде белого твердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3422, 2977, 1676, 1420, 1167 см-1.
Ή ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 1,46 (с, 9Н), 1,93-2,08 (м, 2Н), 3,34-3,49 (м, 4Н), 4,43-4,48 (м, 1Н).
Стадия 2: (38)-Ы-Вос-3-фторпирролидин.
К охлажденному (-30°С) раствору промежуточного соединения стадии 1 (1,5 г, 8,01 ммоль) в дихлорэтане (50 мл) добавляют при активном перемешивании диэтиламиносератрифторид (1,94 мг, 12,01 ммоль) в атмосфере азота и выдерживают реакционную смесь при этой температуре в течение 1 ч. Оставляют реакционную смесь постепенно согреться до комнатной температуры и продолжают перемешивание еще в течение 14 ч.
Реакционную смесь выливают в смесь льда и твердого ЫаНСО3 и перемешивают, пока не прекратится выделение газа. Смесь разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном (3x100 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой, раствором соли и высушивают (Ыа28О4). Растворитель
- 24 013463 выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (25% этилацетат в петролейном эфире), чтобы получить 840 мг желаемого соединения в виде желтого масла.
ИК (чистое вещество) 3500, 2978, 1698, 1407 см-1.
Ή ЯМР ^С13, 300 МГц) δ 1,44 (с, 9Н), 1,89-2,28 (м, 2Н), 3,44-3,77 (м, 4Н), 5,11-5,31 (м, 1Н).
Стадия 3: (38)-3-фторпирролидина 4-метилбензолсульфонат.
Моногидрат 4-метилбензолсульфокислоты (752 мг, 3,95 ммоль) добавляют при перемешивании к раствору промежуточного соединения стадии 2 (280 мг, 1,48 ммоль) в сухом ацетонитриле (20 мл) и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 24 ч в атмосфере азота. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный маслянистый остаток растирают с сухим диэтиловым эфиром (10 мл), чтобы получить 563 мг продукта в виде белого твердого кристаллического вещества, которое используют как есть на следующей стадии.
ИК (чистое вещество) 3443, 3019, 2783, 1626, 1434, 1215, 1034 см-1.
Стадия 4: смесь промежуточного соединения стадии 3 (563 мг, 1,48 ммоль) и триэтиламина (196 мг, 1,93 ммоль) в сухом дихлорметане (20 мл) добавляют по каплям при перемешивании (10 мин) к охлажденному (0°С) раствору хлорацетилхлорида (186 мг, 1,63 ммоль) в сухом дихлорметане (5 мл) в течение 20 мин. Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч и разбавляют водой (50 мл). Органический слой отделяют, промывают водой (2x50 мл), раствором соли и высушивают (Ца2804). Растворитель выпаривают при пониженном давлении, чтобы получить 124 мг желаемого соединения в виде кремового твердого вещества.
Ή ЯМР ^С13, 300 МГц) δ 1,35 (уш. с, 2Н), 1,20-2,41 (м,2Н), 3,52-4,11 (м, 4Н), 5,19-5,43 (м, 1Н).
Пример 1. (18Я,3К8)-3-{2-[(28)-2-цианопирролидин-1-ил]-2-оксоэтиламино}циклопентан-1карбоксамид
Стадия 1: (18Я,3К8)-3-П-Вос-аминоциклопентан-1-карбоксамид.
Этилхлорформиат (1,06 г, 9,825 ммоль) добавляют при перемешивании к раствору промежуточного соединения 2 (1,5 г, 6,550 ммоль) и триэтиламина (0,99 г, 9,825 ммоль) в сухом ТГФ (15 мл) при 0°С в течение 5 мин в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают еще в течение 30 мин при той же температуре и добавляют 25% водный раствор гидроксида аммония (15 мл) в течение 5 мин. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь разбавляют водой (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические экстракты промывают 1Ν ΝαΟΗ (50 мл), водой (100 мл) и раствором соли (50 мл). Органический экстракт высушивают (№ь804) и концентрируют в вакууме, чтобы получить 1,49 г продукта в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 3376, 3316, 1661, 1533, 1308 см-1.
Ή ЯМР ^С13, 300 МГц) δ 1,43 (с, 9Н), 1,68-1,98 (м, 5Н), 2,08-2,18 (м, 1Н), 2,69-2,74 (м, 1Н) 4,08 (уш. с, 1Н), 5,45 (уш. с, 3Н).
Стадия 2: (18К,3К8)-3-аминоциклопентан-1-карбоксамида трифторацетат.
Трифторуксусную кислоту (3 мл) добавляют к раствору промежуточного соединения стадии 1 (400 мг, 1,754 ммоль) в сухом дихлорметане (3,0 мл) при 10°С и перемешивают реакционную смесь при той же температуре в течение 30 мин в атмосфере азота. Смесь выпаривают при пониженном давлении, чтобы получить соль амина и ТФУК, которую используют на следующей стадии как есть.
Стадия 3: раствор промежуточного соединения 17 (157 мг, 0,876 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют при перемешивании к суспензии промежуточного соединения стадии 2 (424 мг, 1,754 ммоль), карбоната натрия (967 мг, 7,008 ммоль) и ΝαΙ (131 мг, 0,876 ммоль) в ТГФ (15 мл) при 10°С в течение 2 ч. Далее перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере азота. Смесь отфильтровывают и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 2% метанола в хлороформе, чтобы получить 90 мг продукта в виде полутвердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3314, 3196, 2240, 1656, 1419 см-1.
Ή ЯМР ^С13, 300 МГц) δ 1,71-2,34 (м, 11Н), 2,77 (уш. с, 1Н), 3,25-3,64 (м, 5Н), 4,74-4,78 (м, 1Н),
5,24 (уш. с, 1Н), 7,54 (уш. с, 1Н).
Пример 2. (28)-1-{2-[(38КДК8)-3-цианоциклопентиламино]ацетил}-2-пирролидинкарбонитрил
Стадия 1: (18К,3К8)-3-№Вос-аминоциклопентан-1-карбонитрил.
Трифторуксусный ангидрид (1,18 г, 5,613 ммоль) добавляют к раствору промежуточного соединения стадии 1 из примера 1 (800 мг, 3,507 ммоль) и триэтиламина (1,7 г, 16,84 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) при 10°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и разбавляют ледяной во
- 25 013463 дой (40 мл). Продукт экстрагируют дихлорметаном (100 мл), промывают водой (100 мл), раствором соли (50 мл) и высушивают (Ыа28О4). Выпаривание растворителя при пониженном давлении дает 920 мг продукта в виде полутвердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3361, 2982, 2239, 1680, 1628, 1165 см-1.
1Н ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 1,44 (с, 9Н), 1,59-1,81 (м, 3Н), 2,00-2,10 (м, 2Н), 2,39-2,49 (м, 1Н), 2,792,85 (м, 1Н), 4,03 (уш. с, 1Н), 4,60 (уш. с, 1Н).
Стадия 2: (18В,3К.8)-3-аминоциклопентан-1-карбонитрила трифторацетат.
Снятие защиты с промежуточного соединения стадии 1 (620 мг, 2,95 ммоль), как описано в примере 1, стадия 2, дает 660 мг амина в виде соли ТФУК, которую используют на следующей стадии как есть.
Стадия 3: реакция сочетания промежуточного соединения стадии 2 (660 мг, 2,946 ммоль) и промежуточного соединения 17 (254 мг, 1,437 ммоль) с использованием К2СО3 (1,62 г, 11,782 ммоль) и №1 (221 мг, 1,473 ммоль) в ТГФ (10 мл), как описано в примере 1, стадия 3, дает 225 мг продукта в виде полутвердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3318, 2957, 2236, 1659, 1415, 911 см-1.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 1,62-1,99 (м, 3Н), 2,02-2,34 (м, 8Н), 2,73-2,83 (м, 1Н), 3,18-3,26 (м, 1Н) 3,37-3,61 (м, 4Н), 4,76 (м, 1Н).
Пример 3. (28)-1-{2-[(38К,1К8)-3-цианометилциклопентиламино]ацетил}-2-пирролидинкарбонитрил н 0 см №^0'Ν'>'Ό
Стадия 1: (18К,3К.8)-3-Ы-Вос-аминоциклопентилцианид.
К раствору промежуточного соединения 4 (1,5 г, 6,55 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляют ЫаСМ (321 мг, 6,55 ммоль) и нагревают смесь при 80°С в течение 18 ч. Смесь охлаждают и разбавляют водой (100 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (3x30 мл), промывают водой (100 мл), раствором соли (50 мл) и высушивают (Ыа28О4). Остаток, полученный после выпаривания растворителя, растирают с петролейным эфиром, чтобы получить 1,01 г (80%) продукта в виде кремового твердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3368, 2973, 2247, 1691, 1521, 1365, 1249, 1171 см-1.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 1,11-1,25 (м, 1Н), 1,44 (с, 9Н), 1,46-1,59 (м, 2Н), 1,86-2,05 (м, 2Н), 2,18-
2,41 (м, 2Н), 2,41 (д, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,98 (уш. с, 1Н), 4,57 (уш. с, 1Н).
Стадия 2: (18В,3В8)-3-аминоциклопентилметилцианид.
К раствору промежуточного соединения стадии 1 (480 мг, 2,142 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) добавляют моногидрат п-толуолсульфокислоты (815 мг, 4,285 ммоль) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 6 ч в атмосфере азота. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в воде (50 мл). рН полученного водного раствора доводят до 9 при помощи избытка твердого К2СО3. Раствор экстрагируют дихлорметаном (4x30 мл) и высушивают (Ыа28О4). Растворитель выпаривают при пониженном давлении, чтобы получить 265 мг (100%) амина в виде вязкой коричневой массы, которую используют на следующей стадии как есть.
Стадия 3: реакция сочетания амина из стадии 2 и промежуточного соединения 17 (180 мг, 1,043 ммоль) с использованием карбоната калия (289 мг, 2,094 ммоль) и ΝιΙ (157 мг, 1,46 ммоль) в ТГФ (10 мл), как описано в примере 1, стадия 3, дает 140 мг продукта в виде полутвердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3435, 2953, 2245, 1650, 1424, 1320 см-1.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 1,17-1,25 (м, 1Н), 1,49-1,62 (м,2Н), 1,86-2,00 (м, 3Н), 2,08-2,34 (м, 6Н),
2,42 (д, 1=6,9 Гц, 2Н), 3,15-3,23 (м, 1Н), 3,37 (с, 2Н), 3,37-3,71 (м, 2Н), 4,75 (м, 1Н).
Пример 4. (28)-1-{2-[(38,1В)-3-цианометилциклопентиламино]ацетил}-2-пирролидинкарбонитрил н ° ?м
Стадия 1: (18,3В)-3-Ы-Вос-аминоциклопентилметилцианид.
Указанное соединение получают из промежуточного соединения 9 (1,5 г, 6,55 ммоль) и Νηί'Ν (321 мг, 6,55 ммоль) в ДМФА (15 мл), как описано в примере 3, стадия 1, чтобы получить 1,0 г (80%) продукта в виде белого твердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3379, 2976, 2243, 1681, 1518, 1303, 1170 см-1.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 1,11-1,22 (м, 1Н), 1,44 (с, 9Н), 1,48-1,59 (м, 2Н), 1,90-2,05 (м, 2Н), 2,202,41 (м, 2Н), 2,43 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 3,98 (уш. с, 1Н), 4,57 (уш. с, 1Н).
Стадия 2: (18,3К)-3-аминоциклопентилметилцианида п-толуолсульфонат.
Снятие защиты с промежуточного соединения стадии 1 (800 мг, 3,571 ммоль) с использованием ПТСК-Н2О (ПТСК=п-толуолсульфокислота) (1,36 г, 7,143 ммоль) в ацетонитриле (15 мл), как описано в примере 3, стадия 2, дает 442 мг продукта в виде полутвердого вещества, которое используют на следующей стадии как есть.
Стадия 3: реакция сочетания промежуточного соединения стадии 2 (440 мг, 3,57 ммоль) и промежу
- 26 013463 точного соединения 17 (308 мг, 1,785 ммоль) в присутствии карбоната калия (493 мг, 3,571 ммоль) и NаI (268 мг, 1,785 ммоль), как описано в примере 1, стадия 3, дает 280 мг продукта в виде полутвердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3318, 2957, 2236, 1659, 1415, 1315 см-1.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 1,62-1,99 (м, 3Н), 2,02-2,34 (м, 8Н), 2,73-2,83 (м, 1Н), 3,18-3,26 (м, 1Н), 3,37-3,62 (м, 4Н), 4,75-4,83 (м, 1Н).
Пример 5. (2§)-1-{2-[(3§,1К)-3-цианометилциклопентиламино]ацетил}-2-пирролидиндикарбонитрила гидрохлорид
К охлажденному (0°С) раствору промежуточного соединения стадии 3, пример 4 (200 мг, 0,80 ммоль) в ЕЮЛс (3 мл) добавляют при активном перемешивании насыщенный раствор сухого газообразного НС1 в ЕЮЛс (3 мл). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, в результате чего выпадает белый осадок. Продукт собирают путем фильтрования и высушивают в вакууме, чтобы получить 228 мг продукта в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (Ό2Ο, 300 МГц) δ 1,12-1,59 (м, 2Н), 1,75-2,01 (м, 3Н), 2,11-2,45 (м, 7Н), 2,58-2,60 (м, 2Н), 3,40-3,49 (м, 1Н), 3,56-3,72 (м, 2Н), 3,96-4,09 (м, 2Н), 4,65-4,95 (м, 1Н).
Пример 6. (2§)-1-{2-[(3К,1§)-3-цианометилциклопентиламино]ацетил}-2-пирролидинкарбонитрил н ° е*1
Стадия 1: Ы1-Вос-(3К,1§)-аминоциклопентилметилцианид.
Указанное промежуточное соединение синтезируют из промежуточного соединения 14 (1,5 г, 6,55 ммоль) и цианида натрия (321мг, 6,55 ммоль) в ДМФА (15 мл), как описано в примере 3, стадия 1, чтобы получить 1,0 г продукта в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 3379, 2979, 2243, 1681, 1518, 1366, 1303, 1169 см-1.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 1,12-1,22 (м, 1Н), 1,44 (с, 9Н), 1,47-1,57 (м, 2Н), 1,86-2,09 (м, 2Н), 2,182,39 (м, 2Н), 2,43 (д, 1=6,9 Гц, 2Н), 3,98 (уш. с, 1Н), 4,56 (уш. с, 1Н).
Стадия 2: (1§,3К)-3-аминоциклопентилметилцианида трифторацетат.
Снятие защиты с промежуточного соединения стадии 1 (600 мг, 2,64 ммоль) с использованием ТФУК (3 мл) в сухом дихлорметане (3 мл), как описано в примере 1, стадия 2, дает 637 мг (100%) амина в виде соли ТФУК, который используют как есть на следующей стадии.
Стадия 3: реакция сочетания промежуточного соединения стадии 2 (637 мг, 2,64 ммоль) и промежуточного соединения 17 (231 мг, 1,33 ммоль) в присутствии карбоната калия (1,47 г, 10,66 ммоль) и Ыа! (200 мг, 1,33 ммоль) в ТГФ (25 мл), как описано в примере 1, стадия 3, дает 280 мг продукта в виде полутвердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3319, 2951, 2242, 1660, 1412, 1313, 1191 см-1.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 1,18-1,25 (м, 1Н), 1,52-1,70 (м, 4Н), 1,86-1,92 (м, 2Н), 2,13-2,38 (м, 5Н),
2.43 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 3,16-3,20 (м, 1Н), 3,37 (с, 2Н), 3,40-3,71 (м, 2Н), 4,71-4,79 (м, 1Н).
Пример 7. (2§,4§)-1-{2-[(3§,1К)-3-цианометилциклопентиламино]ацетил}-4-фтор-2-пирролидинкарбонитрил
Н ° 9Ν νοχ/'·0·λΝ^ν^ ΐ
Реакция сочетания промежуточного соединения стадии 2 из примера 4 (260 мг, 1,78 ммоль) и промежуточного соединения 18 (153 мг, 0,89 ммоль) в присутствии карбоната калия (244 мг, 1,78 ммоль) и Ыа[ (133 мг, 0,89 ммоль) дает 60 мг продукта в виде кремового твердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3336, 2966, 2945, 2246, 1654, 1404, 1317, 1077 см-1.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 1,17-1,26 (м, 1Н), 1,48-1,63 (м,2Н), 1,88-1,95 (м, 2Н), 2,11-2,31 (м, 3Н), 2,35-2,45 (м, 2Н), 2,63-2,74 (м, 1Н), 3,14-3,21 (м, 1Н), 3,38 (с, 2Н), 3,61-3,66 (м, 1Н), 3,73-4,06 (м, 2Н), 4,95 (д, 1=9,6 Гц, ротамер, 0,76Н), 5,05 (д, 1=9,3 Гц, ротамер, 0,24Н), 5,35 (дт, 1=43,8, 3,3 Гц, ротамер, 0,24Н),
5.43 (дт, 6=44,1, 6,9 Гц, ротамер, 0,76Н).
Пример 8. (2§,4§)-1-{2-[(3К,1§)-3-цианометилциклопентиламино]ацетил}-4-фтор-2-пирролидинкарбонитрил н ° см 'Р
Реакция сочетания промежуточного соединения стадии 2, пример 6 (637 мг, 2,64 ммоль) и проме
- 27 013463 жуточного соединения 18 (255 мг, 1,34 ммоль) в присутствии карбоната калия (1,47 г, 10,71 ммоль) и NаI (200 мг, 1,34 ммоль), как описано в примере 1, стадия 3, дает 300 мг продукта в виде полутвердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3319, 2924, 2243, 1663, 1663, 1419 см-1.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 1,15-1,29 (м, 1Н), 1,50-1,61 (м, 2Н), 1,86-1,93 (м, 2Н), 2,14-2,47 (м,6Н), 2,64-2,76 (м, 1Н), 3,18-3,21 (м, 1Н), 3,38 (д, 1=3,9 Гц, ротамер, 1,6Н), 3,32-3,97 (м, ротамер, 2,4Н), 4,95 (д, 1=9,0 Гц, ротамер, 0,8Н), 5,02 (д, 1=9,0 Гц, ротамер 0,2Н), 5,34 (дт, 1=4,1, 45,1 Гц, ротамер, 0,2Н), 5,44 (дт, 1=3,6, 44,4 Гц, ротамер, 0,8Н).
Пример 9. 3-((1К,3К)-3-{2-[(28,48)-2-циано-4-фторпирролидин-1-ил]-2-оксаэтиламино}циклопентил)пропионитрил
Стадия 1: 2-диазо-1-[(18,3К)-3-№Вос-аминоциклопентил]-1-этанон.
Изобутилхлорформиат (1,21 г, 8,90 ммоль) добавляют при активном перемешивании к раствору промежуточного соединения 7 (2,09 г, 8,72 ммоль) и триэтиламина (890 мг, 8,72 ммоль) в сухом эфире (15 мл) при -20°С в течение 5 мин в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают еще в течение 30 мин при той же температуре, а затем фильтруют, чтобы удалить выпавший в осадок гидрохлорид триэтиламина. К фильтрату, содержащему смешанный ангидрид, медленно добавляют раствор диазометана в диэтиловом эфире до появления желтой окраски (около 20 мл). Оставляют реакционную смесь постепенно согреться до комнатной температуры и оставляют при этой температуре на ночь. Избыток диазометана нейтрализуют несколькими каплями ледяной уксусной кислоты, а затем 10% раствором лимонной кислоты. Отделяют органический слой и экстрагируют водный слой эфиром (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором NаНСОз, раствором соли и высушивают (№28О4). Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (30% этилацетат в петролейном эфире), чтобы получить 1,12 г желаемого соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
ИК (КВг) 3355, 3079, 2136, 1685, 1614, 1530 см-1.
Ή ЯМР (СБС13) 1,44 (с, 9Н), 1,60-1,93 (м, 5Н), 2,04-2,14 (м, 1Н), 2,82 (уш. с, 1Н), 4,06 (уш. с, 1Н), 5,28 (уш. с, 1Н).
Стадия 2: 2-[(18,3К)-3-№Вос-аминоциклопентил]уксусная кислота.
К охлажденному (-25°С) раствору промежуточного соединения стадии 1 (1,0 г, 3,95 ммоль) в 10% водном ТГФ (20 мл) добавляют при активном перемешивании раствор бензоата серебра (90 мг, 0,40 ммоль) в триэтиламине (1,19 мг, 11,84 ммоль) в атмосфере азота и не допуская попадания света. Реакционную смесь оставляют согреться до комнатной температуры в течение 3 ч. Удаляют растворитель при пониженном давлении и оставшийся водный раствор отфильтровывают. Фильтрат экстрагируют этилацетатом; слой этилацетата промывают насыщенным раствором NаНСО3, насыщенным раствором ΝΉ4Ο, раствором соли и высушивают (№28О4). Растворитель выпаривают при пониженном давлении, чтобы получить 670 мг соединения в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 3373, 2974, 1686, 1530, 1182 см-1.
Ή ЯМР (ЭМ8О-б6) 0,95-1,02 (м, 1Н), 1,20-1,30 (м, 1Н), 1,37 (с, 9Н), 1,66-1,78 (м, 2Н), 1,98-2,25 (м, 4Н), 3,71-3,76 (м, 1Н), 6,85 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 12,01 (с, 1Н).
Стадия 3: 2-[(18,3К)-3-№Вос-аминоциклопентил]-1-этанол.
Указанное соединение синтезируют из промежуточного соединения стадии 2 (1,0 г, 4,11 ммоль) с использованием триэтиламина (625 мг, 6,17 ммоль), этилхлорформиата (670 мг, 6,17 ммоль) и №1ВН4 (467 мг, 12,34 ммоль), как описано для промежуточного соединения 3, способ Б, чтобы получить 845 мг желаемого соединения в виде белого твердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3434, 2977, 2072, 1634, 771 см-1.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 0,89-1,02 (м, 1Н), 1,23-1,42 (м, 3Н), 1,44 (с, 9Н), 1,49-1,67 (м, 2Н), 1,77-
1,90 (м, 1Н), 1,93-1,98 (м, 2Н), 2,00-2,28 (м, 1Н), 3,63-3,69 (м, 2Н), 3,92 (уш. с, 1Н), 4,50 (уш. с, 1Н).
Стадия 4: 2-[(18,3К)-3-№Вос-аминоциклопентил]этилметансульфонат.
Указанное соединение синтезируют из промежуточного соединения стадии 3 (845 мг, 3,68 ммоль) с использованием триэтиламина (746 мг, 7,37 ммоль) и метансульфохлорида (549 мг, 4,79 ммоль), как описано для промежуточного соединения 4, чтобы получить 1,1 г желаемого соединения в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 3365, 2960, 2317, 1675, 1525, 1165 см-1.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 0,94-1,04 (м, 1Н), 1,26-1,37 (м, 1Н), 1,78-1,93 (м, 3Н), 1,95-2,04 (м, 2Н), 2,25-2,33 (м, 1Н), 3,00 (с, 3Н), 3,93 (уш. с, 1Н), 4,23 (т, 1=13,2 Гц, 2Н), 4,47 (уш. с, 1Н).
Стадия 5: 2-[(1К,3К)-3-№Вос-аминоциклопентил]этилцианид.
Указанное промежуточное соединение синтезируют из промежуточного соединения стадии 4
- 28 013463 (1,12 г, 3,64 ммоль) и цианида натрия (360 мг, 7,34 ммоль) в сухом ДМФА (30 мл), как описано в примере 3, стадия 1, чтобы получить 700 мг продукта в виде желтого твердого вещества.
ИК (КВг) 3371, 2975, 2247, 1709, 1525, 1449, 1366, 1250, 1173,1083, 1015 см-1.
'|| ЯМР (СБС1з, 300 МГц) δ 0,94-1,02 (м, 1Н), 1,22-1,39 (м, 4Н), 1,44 (с, 9Н), 1,65-1,75 (м, 2Н), 1,832,05 (м, 3Н), 2,25-2,37 (м, 3Н), 3,93 (м, 1Н), 4,48 (м, 1Н).
Стадия 6: 2-[(1К,3К)-3-аминоциклопентил]этилцианида трифторацетат.
Снятие защиты с промежуточного соединения стадии 5 (500 мг, 2,11 ммоль) с использованием 50% раствора ТФУК в ДХМ (6 мл), как описано в примере 1, стадия 2, дает 289 мг свободного основания, которое используют на следующей стадии как есть.
Стадия 7: реакция сочетания промежуточного соединения стадии 6 (289 мг, 2,11 ммоль) и промежуточного соединения 18 (200 мг, 1,04 ммоль) с использованием К2СО3 (290 мг, 2,11 ммоль) и ΝαΙ (157 мг, 0,79 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл), как описано в примере 1, стадия 3, дает 90 мг продукта в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 3434, 3332, 2958, 2925, 2853, 2244, 1652, 1419, 1368, 1330, 1297, 1230, 1190, 1153, 1082, 1057 см-1.
'|| ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 0,94-1,04 (м, 1Н), 1,20-1,55 (м, 2Н), 1,69-1,76 (м, 3Н), 1,82-2,05 (м, 3Н), 2,11-2,29 (м, 1Н), 2,35 (т, 1=14,1 Гц, 2Н), 2,64-2,75 (м, 1Н), 3,11-3,13 (м, 1Н), 3,31-3,44 (м, 2Н), 3,50-4,02 (м, 3Н), 4,95 (м, 1Н), 5,27-5,53 (м, 1Н).
Пример 10. (28)-1-((18Я,3К8)-3-{2-[(28)-2-цианопирролидин-1-ил]-2-оксоэтиламино}циклопентилметил)пирролидин-2-карбоксамид
Стадия 1: (28)-1-[(18Я,3К8)-3-Ы-Вос-аминоциклопентилметил]пирролидин-2-карбоксамид.
К раствору промежуточного соединения 4 (2,0 г, 6,826 ммоль) в изопропиловом спирте (50 мл) добавляют Ь-пролинамид (2,7 г, 23,6 ммоль) и кипятят смесь с обратным холодильником в течение 48 ч в атмосфере азота. Растворитель отгоняют в вакууме и полученный остаток помещают в этилацетат. Этилацетатный раствор промывают водой, раствором соли и высушивают (Ыа28О4). Растворитель выпаривают при пониженном давлении, чтобы получить 2,1 г продукта в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 3371, 2968, 1685, 1634, 1522, 1365, 1175 см-1.
'Н ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 0,94-1,01 (м, 1Н), 1,30-1,50 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н), 1,74-2,32 (м, 9Н), 2,452,52 (м, 2Н), 2,95-3,02 (м, 1Н), 3,15-3,20 (м, 1Н), 3,93 (уш. с, 1Н), 4,47 (уш. с, 1Н), 5,31 (уш. с, 1Н), 7,21 (уш. с, 1Н).
Стадия 2: (28)-1-[(18Я,3К8)-3-аминоциклопентилметил]пирролидин-2-карбоксамид.
Снятие защиты с промежуточного соединения стадии 1 (875 мг, 2,81 ммоль) с использованием ПТСК-Н2О (1,1 г, 5,78 ммоль) в ацетонитриле (20 мл), как описано в примере 3, стадия 2, дает 600 мг амина, который используют как есть на следующей стадии.
Стадия 3: реакция сочетания промежуточного соединения стадии 2 (600 мг, 2,84 ммоль) и промежуточного соединения 17 (245 мг, 1,42 ммоль) в ТГФ (20 мл) в присутствии карбоната калия (392 мг, 2,84 ммоль) и ΝαΙ (213 мг, 1,42 ммоль), как описано в примере 1, стадия 3, дает 160 мг продукта в виде полутвердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3430, 2946, 2231, 1664, 1412, 1311, 1192 см-1.
'|| ЯМР (СБС1з, 300 МГц) δ 1,02-1,09 (м, 1Н), 1,36-1,50 (м, 2Н), 1,70-1,92 (м, 6Н), 2,04-2,34 (м, 8Н), 2,44-2,58 (м, 2Н), 2,95-3,02 (м, 1Н), 3,09-3,20 (м, 2Н), 3,39-3,70 (м, 4Н), 4,76-4,78 (м, 1Н), 5,44 (уш. с, 1Н),
7,25 (уш. с, 1Н).
Пример 11. (28)-1-(2-{[(38Я,1К8)-3-(28)-2-цианопирролидин-1-илкарбонил]циклопентиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Стадия 1: (28)-1-[(18Я,3К8)-3-Ы-Вос-аминоциклопентилкарбонил]пирролидин-2-илцианид.
Реакция сочетания промежуточного соединения 2 (1,0 г, 4,367 ммоль) и (28)-цианопирролидиновой соли ПТСК (1,75 г, 6,55 ммоль) с использованием этилхлорформиата (706 мг, 6,505 ммоль) и триэтиламина (0,661 г, 6,55 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл), как описано в примере 1, стадия 1, дает 1,34 г продукта в виде белого твердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3324, 2980, 1704, 1964, 1623, 1532, 1420, 1169 см-1.
'Н ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 1,44 (с, 9Н), 1,64-1,99 (м, 5Н), 2,04-2,33 (м, 5Н), 2,9-2,94 (м, 1Н), 3,453,53 (м, 1Н), 3,64-3,73 (м, 1Н), 4,08-4,13 (м, 1Н), 4,73-4,76 (м, 1Н), 5,41-5,51 (м, 1Н).
Стадия 2: (28)-1-[(18Я,3К8)-3-аминоциклопентилкарбонил]пирролидин-2-илцианида птолуолсульфонат.
- 29 013463
Снятие защиты с промежуточного соединения стадии 1 (690 мг, 2,247 ммоль) с использованием ПТСК-Н2О (640 мг, 3,371 ммоль) в ацетонитриле (20 мл), как описано в примере 3, стадия 2, дает 465 мг (100%) амина в виде соли ПТСК, который используется как есть на следующей стадии.
Стадия 3: реакция сочетания промежуточного соединения 17 (192 мг, 1,11 ммоль) и промежуточного соединения стадии 2 (460 мг, 2,22 ммоль) в присутствии карбоната калия (306 мг, 2,22 ммоль) и ΝαΙ (166 мг, 1,11 ммоль) в ТГФ (10 мл) дает 100 мг продукта в виде полутвердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3315, 2955, 2879, 1650, 1418, 1323, 1157 см-1.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 1,60-1,87 (м,6Н), 1,91-2,30 (м, 10Н), 2,8-2,87 (м, 1Н), 3,17-3,25 (м, 1Н), 3,34-3,67 (м, 6Н), 4,74-4,77 (м, 1Н).
Пример 12. N1-бензилокси-(1§К,3К§)-3-{2-[(2§)-2-цианопирролидин-1-ил]-2-оксоэтиламино}циклопентан-1-карбоксамид
Стадия 1: Ν1 -бензилокси-(3 8К, 1К§)-М3-Вос-3-аминоциклопентан-1-карбоксамид.
Указанное соединение синтезируют из промежуточного соединения 2 (1,0 г, 4,37 ммоль) и Обензилгидроксиламина (806 мг, 6,55 ммоль) с использованием этилхлорформиата (710 мг, 6,55 ммоль) и триэтиламина (661 мг, 6,55 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл), как описано в примере 1, стадия 1, чтобы получить 700 мг продукта в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 3305, 2974, 1675, 1651, 1539, 1176 см-1.
Ή ЯМР 1,44 (с, 9Н), 1,71-1,91 (м, 5Н), 2,01-2,11 (м, 1Н), 2,42-2,46 (м, 1Н), 4,08 (уш. с, 1Н), 4,92 (с, 2Н), 5,54 (уш. с, 1Н), 7,35-7,45 (м, 5Н), 8,09 (уш. с, 1Н).
Стадия 2: N1-бензилокси-(3§К,1К§)-3-аминоциклопентан-1 карбоксамида трифторацетат.
Снятие защиты промежуточного соединения стадии 1 (700 мг, 2,10 ммоль) с использованием 50% ТФУК в ДХМ (6 мл), как описано в примере 1, стадия 2, дает 725 мг амина в виде соли ТФУК, который используют как есть на следующей стадии.
Стадия 3: реакция сочетания промежуточного соединения стадии 2 (460 мг, 1,97 ммоль) и промежуточного соединения 17 (169 мг, 0,98 ммоль) в присутствии карбоната калия (271 мг, 1,97 ммоль) и ΝαΙ (147 мг, 0,98 ммоль) в ТГФ (10 мл), как описано в примере 1, стадия 3, дает 260 мг продукта в виде полутвердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3217, 2953, 2240, 1660, 1416, 1043, 751 см-1.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 1,73-2,21 (м, 6Н), 2,25-2,35 (м, 5Н), 2,83-3,10 (м, 3Н), 3,30-3,49 (м, 4Н), 4,74 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 4,91 (с, 2Н), 7,27-7,43 (м, 5Н)
Пример 13. N1-фенил-N3-((1§,3К)-3-{2-[(2§)-2-цианопирролидин-1-ил]-2-оксоэтиламино}циклопентилметил)мочевина
Стадия 1: Ν1 -фенил-Ы3-[( 18,3К)-3-Ν-Вос-аминоциклопентилметил | мочевина.
К охлажденному (0°С) раствору промежуточного соединения 10 (1,78 г, 8,32 ммоль) в сухом СНС13 (20 мл) добавляют при перемешивании фенилизоцианат (1,0 г, 8,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляют при пониженном давлении и полученное таким образом серое твердое вещество растирают с диэтиловым эфиром, чтобы получить чистый продукт (2,4 г) в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 3380, 2966, 1682, 1564, 1518 см-1.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 1,02-1,05 (м, 1Н), 1,37 (с, 9Н), 1,59-1,63 (м, 1Н), 1,74-1,76 (м, 1Н) ,1,972,01 (м, 2Н), 3,02-3,06 (м, 2Н), 3,71 (уш. с, 1Н), 6,14 (уш. с, 1Н), 6,85-6,90 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,18-7,23 (м, 2Н), 7,35-7,38 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 8,36 (с, 1Н).
Стадия 2: N1-фенил-N3-[(1§,3К)-3-аминоциклопентилметил]мочевина.
Указанное соединение получают из промежуточного соединения стадии 1 (1,2 г, 3,60 ммоль) с использованием 50% раствора трифторуксусной кислоты в ДХМ (8 мл), как описано в примере 1, стадия 2, чтобы получить 729 мг амина в виде соли ТФУК, который используют как есть на следующей стадии.
Стадия 3: реакция сочетания промежуточного соединения 17 (222 мг, 1,29 ммоль) и промежуточного соединения стадии 2 (600 мг, 2,58 ммоль), как описано в примере 1, стадия 3, с использованием К2СО3 (355 мг, 2,58 ммоль) и ΝαΙ (193 мг, 1,29 ммоль) дает 162 мг продукта в виде липкого белого твердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3316, 2951, 2241, 1649, 1550, 1439 см-1.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 1,26-1,41 (м, 2Н), 1,49-1,69 (м, 3Н), 1,71-2,35 (м, 4Н), 2,47-2,50 (м, 1Н), 3,13-3,49 (м, 5Н), 3,55-3,66 (м, 1Н), 4,51-4,53 (м, 0,1Н, ротамер), 4,76-4,78 (м, 0,9Н, ротамер), 6,90-6,95 (м, 1Н), 7,20-7,27 (м, 2Н), 7,52-7,59 (м, 2Н).
- 30 013463
Пример 14. М-(2,4-дифторфенил)-№-((18,3Я)-3-{2-[(28)-2-цианопирролидин-1-ил]-2-оксоэтиламино }циклопентилметил)мочевина
Стадия 1: N1 -(2,4-дифторфенил)-№-[( 18,3Я)-3 -№Вос-аминоциклопентилметил]мочевина.
Указанное промежуточное соединение получают из промежуточного соединения 10 (1,3 г, 6,07 ммоль) и 2,4-дифторфенилизоцианата (941мг, 6,07 ммоль) в сухом СНС13 (20 мл), как описано в примере 13, стадия 1, чтобы получить 2,1 г желаемого продукта в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 3357, 2976, 2965, 2869, 1683, 1654, 1537, 1515, 1431, 1366, 1296, 1248, 1175, 1141, 1094, 1018 см-1.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 1,07-1,16 (м, 1Н), 1,22-1,40 (м, 1Н), 1,44 (с, 9Н), 1,48-1,56 (м, 1Н), 1,741,8 (м, 1Н), 1,94-2,26 (м, 2Н), 3,23-3,27 (т, 1=Гц, 2Н), 3,86-3,94 (м, 1Н), 4,62 (уш. с, 1Н), 5,06 (с, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 6,79-6,86 (м, 2Н), 7,92-8,00 (м, 1Н).
Стадия 2: N1 -(2,4-дифторфенил)-№-[( 18,3Я)-3-Ν-аминоциклопентилметил | мочевина.
Снятие защиты с промежуточного соединения стадии 1 (500 мг, 1,35 ммоль) с использованием 50% раствора ТФУК в ДХМ (7 мл), как описано в примере 1, стадия 2, дает 364 мг амина в виде соли ТФУК, который используют как есть на следующей стадии.
Стадия 3: реакция сочетания промежуточного соединения 17 (117 мг, 0,68 ммоль) и промежуточного соединения стадии 2 (364 мг, 1,35 ммоль), как описано в примере 1, стадия 3, с использованием К2СО3 (187 мг, 1,36 ммоль) и NаI (102 мг, 0,68 ммоль), дает 90 мг продукта в виде полутвердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3624, 3019, 2400, 1644, 1521, 1476, 1416, 1215, 1164, 1045 см-1.
Ή ЯМР (СБС1з, 300 МГц) δ 1,25-1,41 (м, 1Н), 1,73-1,96 (м, 4Н), 2,11-2,35 (м, 5Н), 2,53 (уш. с, 1Н), 3,15-3,17 (м, 2Н), 3,13-3,68 (м, 5Н), 4,76-4,78 (м, 1Н), 6,76-6,82 (м, 2Н), 7,38 (с, 1Н), 7,62 (уш. с, 1Н), 8,008,08 (м,1Н).
Пример 15. (28,48)-1-{2-[(1Я,3Я)-3-бензилциклопентиламино]ацетил}-4-фторпирролидин-2илцианид
Стадия 1: (18,3Я)-3-№Вос-аминоциклопентилметанон.
К суспензии магниевой стружки (441мг, 18,37 ммоль) в сухом диэтиловом эфире (10 мл) добавляют при перемешивании небольшое количество йода (5 мг) в качестве инициатора. Затем добавляют бромбензол (865 мг, 5,50 ммоль) и слегка подогревают реакционную смесь, пока не инициируется реакция. Затем осторожно добавляют раствор промежуточного соединения 11 (1,0 г, 3,68 ммоль) в сухом диэтиловом эфире (15 мл) и перемешивают реакционную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Далее смесь нейтрализуют насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают водой, раствором соли и высушивают (№28О4). Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (15% ацетон в петролейном эфире), чтобы получить 530 мг чистого соединения в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 3386, 2935, 1705, 1666, 1505, 1162, 702 см-1.
Ή ЯМР (С1);О1). 300 МГц) δ 1,34 (с, 9Н), 1,40-1,47 (м, 1Н), 1,63-1,96 (м,4Н), 2,10-1,19 (м, 1Н), 3,80-
3,90 (м, 2Н), 7,38-7,53 (м, 3Н), 7,89-7,91 (м, 2Н).
Стадия 2: №-Вос-(1Я,3Я)-3-бензилциклопентил-1-амин.
К раствору промежуточного соединения стадии 1 (550 мг, 1,90ммоль) в уксусной кислоте (30 мл) добавляют 10% Ρй/С (50 мг) и выдерживают смесь под давлением водорода 40 фунтов/кв.дюйм в течение 2 ч при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывают, фильтрат концентрируют и очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (5% ацетон в петролейном эфире), чтобы получить 420 мг соединения в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 3343, 2952, 1682, 1536, 1173, 949, 701 см-1.
Ή ЯМР (СБС1з, 300 МГц) δ 0,99-1,02 (м, 1Н), 1,43 (с, 9Н), 1,64-1,73 (м, 2Н), 1,89-2,18 (м, 3Н), 2,632,65 (м, 2Н), 3,90 (уш. с, 1Н), 4,46 (уш. с, 1Н), 7,13-7,33 (м,5Н).
Стадия 3: (1Я,3Я)-3-бензилциклопентил-1-амин.
Снятие защиты с промежуточного соединения стадии 2 (360 мг, 1,33 ммоль) с использованием 50% ТФУК в ДХМ (6 мл), как описано в примере 1, стадия 2, дает 378 мг амина в виде соли ТФУК, который используют как есть на следующей стадии.
Стадия 4: реакция сочетания промежуточного соединения стадии 3 (378 мг, 1,33 ммоль) и промежуточного соединения 18 (128 мг, 0,66 ммоль) в присутствии карбоната калия (550 мг, 3,98 ммоль) и NаI
- 31 013463 (99 мг, 0,66 ммоль) в ТГФ (15 мл), как описано в примере 1, стадия 3, дает 60 мг продукта в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 3318, 2925, 1650, 1425 см-1.
Ή ЯМР (ϋϋα3, 300 МГц) δ 1,00-1,01 (м, 1Н), 1,37-1,55 (м, 2Н), 1,67-1,80 (м, 2Н), 2,01-2,53 (м, 3Н), 2,60-2,79 (м, 3Н), 3,04-3,14 (м, 1Н), 3,28-3,42 (м, 1Н), 3,56-4,05 (м, 3Н), 4,95 (д, 1=9,0 Гц, ротамер, 0,73 Н), 5,07 (д, 1=8,7 Гц, ротамер, 0,27Н), 5,25 (дт, 1=51,3 Гц, ротамер, 0,25Н), 5,33 (дт, 1=50,7 Гц, ротамер, 0,75Н), 7,15-7,30 (м, 5Н).
Пример 16. (28,48)-4-фтор-1-{2-[(1К,3К)-3-(2-метоксибензил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил
Стадия 1: 2-метоксифенил-(18,3К)-3-Ы-Вос-аминоциклопентилметанон.
Реакция Гриньяра промежуточного соединения 11 (2,0 г, 7,35 ммоль) с 2метоксифенилмагнийбромидом, полученным из магниевых стружек (882 мг, 36,75 ммоль) и 2броманизола (688 мг, 36,75 ммоль) в сухом диэтиловом эфире (20 мл), как описано в примере 15, стадия 1, дает 1,49 г продукта в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 3377, 2980, 1681, 1523, 1243, 1166 см-1.
Ή ЯМР (СВС13, 300 МГц) δ 1,43 (с, 9Н), 1,71-1,79 (м, 2Н), 1,81-1,98 (м, 3Н), 2,05-2,11 (м, 1Н), 3,21 (с, 3Н), 3,27 (уш. с, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 4,10 (уш. с, 1Н), 5,51 (уш. с, 1Н).
Стадия 2: Ы1-Вос-(1К,3К)-3-(2-метоксибензил)циклопентил-1-амин.
Указанное промежуточное соединение получают путем восстановления промежуточного соединения стадии 1 (1,15 г, 3,60 ммоль) с использованием 10% Рб/С (200 мг) в уксусной кислоте (30 мл), как описано в примере 15, стадия 2, чтобы получить 850 мг соединения в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 3361, 2917, 1698, 1683, 1493, 1243, 1173 см-1.
Ή ЯМР (СВС13, 300 МГц) δ 0,98-1,07 (м, 1Н), 1,32-1,41 (м, 1Н), 1,44 (с, 9Н), 1,65-1,74 (м, 1Н), 1,94-
2,25 (м, 2Н), 2,58-2,70 (м, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 3,86-3,90 (м, 1Н), 4,61 (уш. с, 1Н), 6,76-6,89 (м, 2Н), 7,08-7,22 (м, 2Н).
Стадия 3: (1К,3К)-3-(2-метоксибензил)циклопентил-1-амина трифторацетат.
Снятие защиты с промежуточного соединения стадии 2 (600 мг, 2,00 ммоль) с использованием 50% ТФУК в ДХМ (6 мл), как описано в примере 1, стадия 2, дает 627 мг амина в виде соли ТФУК, который используют как есть на следующей стадии.
Стадия 4: реакция сочетания промежуточного соединения стадии 3 (627 мг, 2,00 ммоль) и промежуточного соединения 18 (192 мг, 0,99 ммоль) в присутствии карбоната калия (825 мг, 5,97 ммоль) и ΝαΙ (148 мг, 0,99 ммоль) в ТГФ (15 мл), как описано в примере 1, стадия 3, дает 35 мг продукта в виде полутвердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3318, 2946, 2243, 1667, 1417, 1242 см-1.
Ή ЯМР (СВС13, 300 МГц) δ 1,01-1,12 (м, 1Н), 1,25-1,29 (м, 1Н), 1,35-1,55 (м, 2Н), 1,65-1,74 (м, 1Н), 1,97-2,05 (м, 1Н), 2,14-2,42 (м, 2Н), 2,60-2,73 (м, 3Н), 3,03-3,10 (м, 1Н), 3,56-4,04 (м, 7Н), 4,95 (д, 1=9,0 Гц, ротамер, 0,75Н), 5,13 (д, 1=8,7 Гц, ротамер, 0,25Н), 5,25 (дт, 1=51,9 Гц, ротамер, 0,25Н), 5,33 (дт, 1=51,3 Гц, ротамер, 0,75Н), 6,82-6,89 (м, 2Н), 7,09-7,20 (м, 2Н).
Пример 17. (28)-1-{2-[(3К8,1К8)-3-(3-тиазолидинилметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-
2-карбонитрил н °
Стадия 1: Ν1 -Вос-(38К, 1К8)-3 -(3-тиазолидинилметилметил)циклопентиламин.
Указанное соединение синтезируют из промежуточного соединения 4 (2,0 г, 6,826 ммоль) и 3тиазолидина (850 мг, 10,240 ммоль) в изопропиловом спирте (100 мл), как описано в примере 10, стадия 1, чтобы получить 1,9 г продукта в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 3336, 2932, 1681, 1533, 1253, 1173, 1013 см-1.
Ή ЯМР (СВС13, 300 МГц) δ 1,02-1,10 (м, 1Н), 1,40-1,51 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н), 1,75-1,84 (м, 1Н), 1,94-
2,30 (м, 3Н), 2,32 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 2,87 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 3,05 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 3,92 (уш. с, 1Н), 4,05 (с, 2Н), 4,58 (уш. с, 1Н).
Стадия 2: (38К,1К8)-3-(3-тиазолидинилметил)циклопентиламина трифторацетат.
Снятие защиты с промежуточного соединения стадии 1 (600 мг, 2,142 ммоль) с использованием 50% ТФУК в дихлорметане (6 мл), как описано в примере 1, стадия 2, дает 1,08 г (100%) амина в виде соли ТФУК, который используют как есть на следующей стадии.
Стадия 3: реакция сочетания промежуточного соединения стадии 2 (1,08 г, 2,125 ммоль) и промежуточного соединения 17 (182 мг, 1,060 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) в присутствии карбоната калия
- 32 013463 (436 мг, 3,165 ммоль) и ΝαΙ (158 мг, 1,060 ммоль), как описано в примере 1, стадия 3, дает 100 мг продукта в виде полутвердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3315, 2943, 2239, 1660, 1411, 1311, 1054 см-1.
Ή ЯМР ^С13, 300 МГц) δ 1,04-1,14 (м, 1Н), 1,43-1,50 (м, 2Н), 1,77-1,86 (м, 3Н), 2,01-2,38 (м, 8Н), 2,84 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 3,06 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 3,08-3,15 (м, 1Н), 3,38 (с, 2Н), 3,40-3,62 (м, 2Н), 4,06 (с, 2Н), 4,75-4,78 (м, 1Н).
Пример 18. (28)-1 -{2-[(3 8,1К)-3 -(1,1 -диоксо-2-изотиазолидинилметил)циклопентиламино]ацетил } пирролидин-2-карбонитрил
Стадия 1: Ю-Вос-(38.1К.)-3-(3 -хлорпропилсульфонамидометил)циклопентиламин.
3-Хлорпропансульфохлорид (1,66 г, 9,37 ммоль) добавляют при перемешивании к охлажденному (0°С) раствору промежуточного соединения 10 (2,0 г, 9,34 ммоль) и триэтиламина (1,04 г, 10,29 ммоль) в ДХМ (20 мл) в атмосфере азота. Оставляют реакционную смесь постепенно нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 18 ч. Смесь нейтрализуют водой (50 мл) и экстрагируют продукт ДХМ. Объединенные органические экстракты промывают раствором соли и высушивают (Να2804). Выпаривание растворителя при пониженном давлении дает 2,2 г продукта в виде кремового твердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3369, 3306, 2968, 1675, 1517, 1326, 1132, 1081 см-1.
Ή ЯМР ^С13, 300 МГц) δ 1,03-1,30 (м, 1Н), 1,36-1,52 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н), 1,75-1,84 (м, 1Н), 1,97-
2,32 (м, 5Н), 3,10 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,19 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 3,69 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 3,92 (уш. с, 1Н), 4,48-4,56 (м, 2Н).
Стадия 2: №-Вос-(38,1Я)-3-(1,1-диоксо-2-изотиазолидинилметил)циклопентиламин.
К раствору промежуточного соединения стадии 1 (1,5 г, 4,23 ммоль) в сухом метаноле (20 мл) добавляют метилат натрия (230 мг, 4,26 ммоль) и кипятят смесь с обратным холодильником в течение 18 ч в атмосфере азота. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (30 мл) и экстрагируют этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой, раствором соли и высушивают (№ь804). Выпаривание растворителя при пониженном давлении дает 1,04 г продукта в виде белого твердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3378, 2979, 1688, 1526, 1300, 1178, 1128 см-1.
Ή ЯМР ^С13, 300 МГц) δ 1,05-1,12 (м, 1Н), 1,36-1,50 (м, 2Н), 1,43 (с, 9Н), 1,78-1,83 (м,1Н), 1,952,00 (м, 1Н), 2,15-2,29 (м, 2Н), 2,36 (кв, 1=6,6 Гц, 2Н), 2,96 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,14 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,25 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,94 (уш. с, 1Н), 4,54 (уш. с, 1Н).
Стадия 3: (38,1Я)-3-(1,1-диоксо-2-изотиазолидинилметил)циклопентиламина трифторацетат.
Снятие защиты с промежуточного соединения стадии 2 (600 мг, 1,88 ммоль) с использованием ТФУК (3 мл) в сухом дихлорметане (3 мл), как описано в примере 1, стадия 2, дает 626 мг амина в виде соли ТФУК, который используют как есть на следующей стадии.
Стадия 4: Реакция сочетания промежуточного соединения стадии 3 (626 мг, 1,88 ммоль) и промежуточного соединения 17 (156 мг, 0,90 ммоль) в присутствии карбоната калия (499 мг, 3,61 ммоль) и ΝαΙ (135 мг, 0,90 ммоль) в ТГФ (20 мл), как описано в примере 1, стадия 3, дает 150 мг продукта в виде полутвердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3315, 2951, 2239, 1656, 1416, 1299, 1133 см-1.
Ή ЯМР ^С13, 300 МГц) δ 1,11-1,20 (м, 1Н), 1,44-1,54 (м, 2Н), 1,73-1,82 (м, 3Н), 2,00-2,39 (м, 10Н), 2,90-3,05 (м, 2Н), 3,14 (т, 1=15,3 Гц, 2Н), 3,22-3,69 (м, 5Н), 4,77-4,86 (м, 1Н).
Пример 19. (28)-1-{2-[(38,1Я)-3-морфолинометилциклопентиламино]ацетил}пирролидин-2карбонитрил
Стадия 1: №-Вос-(38,1Я)-3-морфолинометилциклопентиламин.
Смесь промежуточного соединения 9 (2,0 г, 6,826 ммоль) и избытка морфолина (15 мл) выдерживают при комнатной температуре в течение 72 ч в атмосфере азота. Смесь разбавляют водой (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические слои промывают раствором соли (50 мл) и высушивают (Яа2804), а затем выпаривают, чтобы получить 1,64 г (85%) продукта в виде полутвердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3338, 2959, 2767, 2688, 2400, 1711, 1523, 1455, 1365, 1249 см-1.
Ή ЯМР ^С13, 300 МГц) δ 0,99-1,09 (м, 1Н), 1,32-1,51 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н), 1,70-1,97 (м, 2Н), 2,042,24 (м, 2Н), 2,26 (д, 1=6,6 Гц, 2Н), 2,40-2,43 (м, 4Н), 3,68-3,71 (м, 4Н), 3,90 (уш. с, 1Н), 4,72 (уш. с, 1Н).
- 33 013463
Стадия 2: (38,1К)-3-морфолинометилциклопентиламина трифторацетат.
Снятие защиты с промежуточного соединения стадии 1 (1,3 г, 4,577 ммоль) с использованием 50% раствора ТФУК в дихлорметане (13 мл), как описано в примере 1, стадия 2, дает 842 мг амина в виде соли ТФУК, который используют как есть на следующей стадии.
Стадия 3: реакция сочетания промежуточного соединения стадии 2 (700 мг, 3,8 ммоль) и промежуточного соединения 17 (328 мг, 1,90 ммоль) в ТГФ (20 мл) в присутствии карбоната калия (525 мг, 3,79 ммоль) и ΝαΙ (570 мг, 3,80 ммоль), как описано в примере 1, стадия 3, дает 120 мг продукта в виде полутвердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3437, 3331, 2943, 2240, 1653, 1425, 1319 см-1.
Ή ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 1,03-1,08 (м, 1Н), 1,41-1,48 (м, 2Н), 1,73-1,83 (м, 3Н), 2,05-2,29 (м, 6Н),
2,31 (д, 1=6,9 Гц, 2Н), 2,40-2,43 (м, 4Н), 3,07-3,12 (м, 1Н), 3,38 (с, 2Н), 3,40-3,68 (м, 2Н), 3,69-3,71 (м, 4Н), 4,76-4,78 (м, 1Н).
Пример 20. (28)-1-{2-[(38К,1К8)-3-(4-метилпиперазинометил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил
Стадия 1: N1 -Вос-(38К, 18К)-3 -(4-метилпиперазинометил)циклопентиламин.
Реакция промежуточного соединения 4 (2,0 г, 6,825 ммоль) с избытком Ν-метилпиперазина (15 мл), как описано в примере 19, стадия 1, дает 1,64 г (85%) продукта в виде полутвердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3338, 2937, 2801, 1692, 1525, 1365, 1168, 1013 см-1.
Ή ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 1,01-1,08 (м, 1Н), 1,34-1,51 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н), 1,74-2,46 (м, 4Н), 2,28 (с, 3Н), 2,31 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,46 (уш. с, 8Н), 3,90 (уш. с, 1Н), 4,69 (уш. с, 1Н).
Стадия 2: (38К,1К8)-3-(4-метилпиперазинометил)циклопентиламина трифторацетат.
Снятие защиты с промежуточного соединения стадии 1 (1,4 г, 4,708 ммоль) с использованием 50% ТФУК в дихлорметане (14 мл), как описано в примере 1, стадия 2, дает 928 мг (100%) амина в виде соли ТФУК, который используют как есть на следующей стадии.
Стадия 3: реакция сочетания промежуточного соединения стадии 2 (500 мг, 2,533 ммоль) и промежуточного соединения 17 (219 мг, 1,269 ммоль) в присутствии карбоната калия (350 мг, 2,533 ммоль) и ΝαΙ (190 мг, 1,269 ммоль), как описано в примере 1, стадия 3, дает 100 мг продукта в виде полутвердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3339, 2940, 2242, 1656, 1416, 1200, 1117 см-1.
Ή ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 1,01-1,05 (м, 1Н), 1,39-1,45 (м, 2Н), 1,73-1,83 (м, 2Н), 2,05-2,40 (м, 7Н), 2,28 (с, 3Н), 2,32 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,45 (уш. с, 8Н), 3,06-3,11 (м, 1Н), 3,37 (с, 2Н), 3,40-3,60 (м, 2Н), 4,767,80 (м, 1Н).
Пример 21. (28)-1-{2-[(3 8К, 1 К8)-3-(4-цианопиперидинилметил)циклопентиламино ]ацетил }пирролидин-2-карбонитрил
Стадия 1: Ν1 -Вос-(38К, 1К8)-3 -(4-карбоксамидопиперидинилметил)циклопентиламин.
К раствору промежуточного соединения 4 (2,0 г, 6,826 ммоль) в изопропиловом спирте (100 мл) добавляют изонипекотамид (2,61 г, 20,300 ммоль) и кипятят смесь с обратным холодильником в течение 48 ч в атмосфере азота. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и помещают полученный остаток в этилацетат (50 мл). Этилацетатный раствор промывают водой (50 мл), высушивают (Να28Ο4) и выпаривают при пониженном давлении, чтобы получить 950 мг продукта в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 3395, 3191, 1683, 1651, 1520, 1253, 1176 см-1.
Ή ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 0,94-1,06 (м, 1Н), 1,32-1,51 (м, 2Н), 1,43 (с, 9Н), 1,72-2,29 (м, 13Н), 2,92 (д, 1=11,4 Гц, 2Н), 3,90 (уш. с, 1Н), 4,71 (уш. с, 1Н), 5,43 (уш. с, 2Н).
Стадия 2: Ν1 -Вос-(38К, 1К8)-3 -(4-цианопиперидинилметил)циклопентиламин.
К охлажденному (0°С) раствору промежуточного соединения стадии 1 (900 мг, 2,76 ммоль) и триэтиламина (1,13 г, 11,06 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) добавляют при перемешивании трифторуксусный ангидрид (930 мг, 4,42 ммоль) и перемешивают смесь при 0-10°С в течение 2 ч в атмосфере азота. Реакцию останавливают ледяной водой и экстрагируют этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (100 мл), раствором соли (50 мл) и высушивают (Να28Ο4). Растворитель выпаривают при пониженном давлении, чтобы получить 840 мг (98%) продукта в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 0,90-1,07 (м, 1Н), 1,22-1,41 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н), 1,62-1,98 (м, 6Н), 2,06-
2,31 (м, 6Н), 2,64 (уш. с, 3Н), 3,90 (уш. с, 1Н), 4,78 (уш. с, 1Н).
- 34 013463
Стадия 3: (3δЯ,1Κδ)-3-(4-цианопиперидинилметил)циклопентиламина трифторацетат.
Снятие защиты с промежуточного соединения стадии 1 (600 мг, 2,105 ммоль) с использованием 50% раствора ТФУК в дихлорметане (6 мл), как описано в примере 1, стадия 2, дает 1,03 г продукта в виде соли ТФУК, который используют как есть на следующей стадии.
Стадия 4: реакция сочетания промежуточного соединения стадии 3 (1,03 г, 1,92 ммоль) и промежуточного соединения 17 (166 мг, 0,96 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) в присутствии карбоната калия (398 мг, 2,88 ммоль) и ΝαΙ (144 мг, 0,96 ммоль), как описано в примере 1, стадия 3, дает 100 мг продукта в виде полутвердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3319, 2946, 2806, 2238, 1662, 1411, 1314 см-1.
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 1,02-1,05 (м, 1Н), 1,38-1,46 (м, 2Н), 1,71-1,90 (м, 7Н), 2,05-2,32 (м, 10Н), 2,63 (уш. с, 3Н), 3,07-3,11 (м, 1Н), 3,38 (с, 2Н), 3,40-3,63 (м, 2Н), 4,76 (д, 1=6,6 Гц, 1Н).
Пример 22. (2δ)-1-{2-[(3δЯ,1Κδ)-3-(4-бензилпиперазинометил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил
Стадия 1: N1 -Βοο-(3δΚ, 1Βδ)-3 -(4-бензилпиперазинометил)циклопентиламин.
Указанное соединение получают из промежуточного соединения 4 (2,0 г, 6,826 ммоль) и 1бензилпиперазина (3,2 г, 19,32 ммоль) в этаноле (100 мл), как описано в примере 10, стадия 1, после чего применяют колоночную хроматографию на силикагеле с использованием 3% метанола в хлороформе, чтобы получить 1,1 г (60%) продукта в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 3397, 3006, 2949, 2810, 1691, 1507, 1545, 1365, 1287, 1159, 1011 см-1.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 0,97-1,07 (м, 1Н), 1,25-1,42 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н), 1,46-1,96 (м, 2Н), 2,082,24 (м, 2Н), 2,29 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 2,45 (уш. с, 8Н), 3,50 (с, 2Н), 3,89 (уш. с, 1Н), 4,69 (уш. с, 1Н), 7,23-
7,31 (м, 5Н).
Стадия 2: N1-Βοс-(3δЯ,1Βδ)-3-(4-бензилпиперазинометил)циклопентиламина трифторацетат.
Снятие защиты с промежуточного соединения стадии 1 (600 мг, 1,61 ммоль) с использованием 50% раствора ТФУК в дихлорметане (6 мл), как описано в примере 1, стадия 2, дает 439 мг амина в виде соли ТФУК, который используют как есть на следующей стадии.
Стадия 3: реакция сочетания промежуточного соединения стадии 2 (300 мг, 1,10 ммоль) и промежуточного соединения 17 (86 мг, 0,50 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) в присутствии карбоната калия (138 мг, 1,00 ммоль) и ΝαΙ (76 мг, 0,51 ммоль), как описано в примере 1, стадия 3, дает 65 мг продукта в виде коричневого полутвердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3318, 2941, 2806, 2239, 1663, 1411, 1346, 1160, 1010 см-1.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 1,02-1,05 (м, 1Н), 1,39-1,47 (м, 2Н), 1,69-1,89 (м, 4Н), 2,05-2,30 (м, 5Н),
2,33 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,47 (уш. с, 8Н), 3,06-3,10 (м, 1Н), 3,37 (с, 2Н), 3,40-3,60 (м, 2Н), 3,51 (с, 2Н), 4,754,80 (м, 1Н), 7,23-7,32 (м, 5Н).
Пример 23. (2δ)-1-{2-[(1δ,3Β)-3-(4-фенилпиперазинометил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин2-карбонитрил
Стадия 1: №-Вос-(Ш,3В)-3-(4-фенилпиперазинометил)циклопентил-1 -амин.
Указанное соединение синтезируют из промежуточного соединения 14 (2,0 г, 6,825 ммоль) и 1фенилпиперазина (2,68 г, 16,645 ммоль) в абсолютном этаноле (100 мл), как описано в примере 10, стадия 1, чтобы получить 1,01 г желаемого соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
ИК (КВг) 3381, 3007, 2950, 2826, 1685, 1509, 1445, 1365, 1170 см-1.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 1,04-1,15 (м, 1Н), 1,43 (с, 9Н), 1,75-1,99 (м, 4Н), 2,14-2,37 (м, 4Н), 2,59 (т, 1=9,9 Гц, 4Н), 3,19 (т, 1=9,9 Гц, 4Н), 3,92 (уш. с, 1Н), 4,72 (уш. с, 1Н), 6,82-6,93 (м, 3Н), 7,23-7,28 (м, 2Н).
Стадия 2: (Ш,3В)-3-(4-фенилпиперазинометил)циклопентиламина трифторацетат.
Снятие защиты с промежуточного соединения стадии 1 (1,0 г, 2,793 ммоль) с использованием 50% 50% раствора ТФУК в дихлорметане (10 мл), как описано в примере 1, стадия 2, дает 720 мг (100%) амина в виде соли ТФУК, который используют как есть на следующей стадии.
Стадия 3: реакция сочетания промежуточного соединения стадии 2 (600 мг, 2,325 ммоль) и промежуточного соединения 17 (200 мг, 1,159 ммоль) в присутствии карбоната калия (321 мг, 2,325 ммоль) и ΝαΙ (174 мг, 1,16 ммоль) в ТГФ (20 мл), как описано в примере 1, стадия 3, дает 150 мг продукта в виде белого твердого вещества.
- 35 013463
ИК (КВг) 3437, 3315, 2926, 2237, 1653, 1601, 1504, 1412, 1236, 1143 см-1.
Ή ЯМР ^С13, 300 МГц) δ 1,06-1,10 (м, 1Н), 1,41-1,51 (м, 2Н), 1,76-1,84 (м, 2Н), 2,08-2,31 (м, 6Н), 2,38 (д, 1=6,6 Гц, 2Н), 2,57-2,6 (т, 1=9,6 Гц, 4Н), 3,09-3,21 (м, 5Н), 3,39-3,62 (м, 4Н), 4,77 (уш. с, 1Н), 6,826,94 (м, 3Н), 7,23-7,28 (м, 2Н).
Пример 24. (28)-1-{2-[(38,1В)-3-(2,5-диметил-1Н-1-иирролилметил)циклоиентиламино]ацетил}иирролидин-2-карбонитрил
СН3
Стадия 1: Ы1-Вос-(38,1К.)-3 -(2,5-диметил-1Н-1 -иирролилметил)циклоиентиламин.
Ацетонилацетон (1,1 г, 9,61 ммоль) добавляют к смеси иромежуточного соединения 10 (2,0 г, 9,345 ммоль) и ПТСК-Н2О (178 мг, 0,935 ммоль) в толуоле (25 мл) и кииятят с обратным холодильником в течение 1 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (50 мл), иромывают водой, раствором соли и высушивают (Να28Ο.4). Выиаривание растворителя дает 1,3 г иродукта в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 3379, 2965, 1684, 1517, 1295, 1169 см-1.
Ή ЯМР ^С13, 300 МГц) δ 1,00-1,10 (м, 1Н), 1,36-1,52 (м, 2Н), 1,43 (с, 9Н), 1,66-1,73 (м, 1Н), 1,972,01 (м, 1Н), 2,03-2,26 (м, 2Н), 2,20 (с, 6Н), 3,70 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,91 (уш. с, 1Н), 4,49 (уш. с, 1Н), 5,75 (с, 2Н).
Стадия 2: (38,1В)-3-(2,5-диметил-1Н-1-иирролилметил)циклоиентиламина трифторацетат.
Снятие защиты с иромежуточного соединения стадии 1 (600 мг, 1,92 ммоль) с исиользованием ТФУК (3 мл) в сухом дихлорметане (3 мл), как оиисано в иримере 1, стадия 2, дает 394 мг амина в виде соли ТФУК, который исиользуют как есть на следующей стадии.
Стадия 3: реакция сочетания иромежуточного соединения стадии 2 (394 мг, 2,05 ммоль) и иромежуточного соединения 17 (248 мг, 1,43 ммоль) в ирисутствии карбоната калия (396 мг, 2,85 ммоль) и Ναΐ (215 мг, 1,43 ммоль) в ТГФ (20 мл), как оиисано в иримере 1, стадия 3, дает 70 мг иродукта в виде белого твердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3302, 2930, 2237, 1652, 1420, 1299, 1133 см-1.
Ή ЯМР ^С13, 300 МГц) δ 1,03 -1,14 (м, 1Н), 1,42 -1,58 (м, 2Н), 1,70-1,89 (м, 4Н), 1,99-2,28 (м, 6Н), 2,21 (с, 6Н), 3,06-3,11 (м, 1Н), 3,36 (с, 2Н), 3,38-3,74 (м, 4Н), 4,76 (уш. д., 1=7,2 Гц, 1Н), 5,76 (с, 2Н).
Пример 25. (28,48)-1-{2-[(38,1В)-3-(2,5-диметил-1Н-1-иирролилметил)циклоиентиламино]ацетил}-
4-фториирролидин-2-карбонитрил
Реакция сочетания иромежуточного соединения стадии 2, иример 24 (394 мг, 2,05 ммоль) и иромежуточного соединения 18 (272 мг, 1,43 ммоль) в ирисутствии карбоната калия (396 мг, 2,85 ммоль) и Ναΐ (215 мг, 1,43 ммоль) в ТГФ (20 мл), как оиисано в иримере 1, стадия 3, дает 100 мг иродукта в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 3437, 3307, 2936, 2911, 2856, 2808, 2241, 1655, 1518, 1423, 1408, 1361, 1351, 1300, 1233, 1192, 1132, 1081, 1020 см-1.
Ή ЯМР ^С13, 300 МГц) δ 1,09-1,25 (м, 2Н),1,44-1,74 (м, 3Н), 1,84-2,17 (м, 4Н), 2,21 (с, 6Н), 2,382,42 (м, 2Н), 2,59-2,73 (м, 1Н), 3,11-3,12 (м, 1Н), 3,38 (с, 2Н), 3,58-3,68 (м, 1Н), 3,70-3,75 (м, 2Н), 3,79-3,94 (м, 2Н), 4,95 (м, 1Н), 5,30-5,51 (м, 1Н), 5,76 (с, 2Н).
Пример 26. 1-((18,3В)-3-{2-[(28)-2-цианоиирролидин-1-ил]-2-оксоэтиламино}циклоиентилметил)1Н-ииррол-2-карбонитрил см н 9 ?Ν
Стадия 1: Ю-Вос-(38.1В)-3-(2-циано-1 Н-ииррол-1 -илметил)циклоиентиламин.
К раствору 1Н-2-иирролкарбонитрила (400 мг, 4,35 ммоль) в сухом ДМА (5 мл) добавляют ири иеремешивании гидрид натрия (151мг, 3,77 ммоль) и иеремешивают смесь в атмосфере азота в течение 15 мин, чтобы иолучить белый осадок. Затем добавляют раствор иромежуточного соединения 9 (850 мг, 2,90 ммоль) в сухом ДМА (10 мл) и нагревают смесь ири 70°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают и нейтрализуют ледяной водой. Смесь экстрагируют этилацетатом, объединенные органические экстракты иромывают водой, раствором соли и высушивают (Να28Ο4). Остаток, иолученный иосле выиаривания растворителя, очищают ири иомощи колоночной хроматографии на силикагеле с исиользованием 10% ацетона в иетролейном эфире, чтобы иолучить 497 мг иродукта в виде белого твердого вещества.
- 36 013463
Ή ЯМР ^С13, 300 МГц) δ 1,05-1,16 (м, 1Н), 1,37-1,39 (м, 1Н), 1,44 (с, 9Н), 1,47-1,54 (м, 1Н), 1,651,79 (м, 1Н), 1,99-2,04 (м, 1Н), 2,12-2,20 (м, 1Н), 2,34-2,45 (м, 1Н), 3,94-4,02 (м, 3Н), 4,50 (уш. с, 1Н), 6,166,18 (м, 1Н), 6,77-6,83 (м,2Н).
Стадия 2: (38,1Я)-3-(2-циано-1Н-пиррол-1-илметил)циклопентиламина трифторацетат.
Снятие защиты с промежуточного соединения стадии 1 (486 мг, 1,68 ммоль) с использованием 50% раствора ТФУК в дихлорметане (6 мл), как описано в примере 1, стадия 2, дает 510 мг амина в виде соли ТФУК, который используют как есть на следующей стадии.
Стадия 3: реакция сочетания промежуточного соединения стадии 2 (510 мг, 1,68 ммоль) и промежуточного соединения 17 (145 мг, 0,84 ммоль) в ТГФ (15 мл) в присутствии карбоната калия (929 мг, 6,72 ммоль) и Ναΐ (126 мг, 0,84 ммоль), как описано в примере 1, стадия 3, дает 35 мг продукта в виде желтого полутвердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3435, 3020, 2218, 1661, 1215, 755 см-1.
Ή ЯМР ^С13, 300 МГц) δ 0,76-0,88 (м, 1Н), 1,09-1,29 (м, 2Н), 1,43-1,62 (м, 2Н) 1,68-1,94 (м,2Н), 1,96-2,48 (м, 5Н), 3,12-3,20 (м, 1Н), 3,32-3,62 (м, 4Н), 4,03 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 4,75-4,77 (м, 1Н), 6,14-6,17 (м, 1Н), 6,77-6,85 (м, 2Н).
Пример 27. (28,48)-1-{2-[(38Я,1Я8)-3-(2-циано-1Н-пиррол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}4-фторпирролидин-2-карбонитрил
Стадия 1: N1 -Вос-(38К, 1К8)-3 -(2-циано-1Н-пиррол-1 -илметил)циклопентиламин.
Указанное соединение синтезируют из промежуточного соединения 4 (879 мг, 3,00 ммоль) и 1Н-2пирролкарбонитрила (413 мг, 4,50 ммоль) с использованием гидрида натрия (156 мг, 3,90 ммоль) в сухом ДМА (20 мл), как описано в примере 26, стадия 1, чтобы получить 600 мг продукта в виде кремового твердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3359, 2972, 2217, 1693, 1524, 1170 см-1.
Ή ЯМР ^С13, 300 МГц) 1,06-1,16 (м, 1Н), 1,44 (с, 9Н), 1,46-1,54 (м, 2Н), 1,99-2,20 (м, 3Н), 2,342,45 (м, 1Н), 3,84-4,02 (м, 3Н), 4,55 (уш. с, 1=6,9 Гц, 1Н), 6,16-6,18 (м, 1Н), 6,77-6,84 (м, 2Н).
Стадия 2: (38К,1К8)-3-(2-циано-1Н-пиррол-1-илметил)циклопентиламина трифторацетат.
Снятие защиты с промежуточного соединения стадии 1 (600 мг, 2,10 ммоль) с использованием 50% раствора ТФУК в дихлорметане (6,5 мл), как описано в примере 1, стадия 2, дает 631 мг амина в виде соли ТФУК, который используют как есть на следующей стадии.
Стадия 3: реакция сочетания промежуточного соединения стадии 2 (631 мг, 2,10 ммоль) и промежуточного соединения 18 (200 мг, 1,05 ммоль) в ТГФ (15 мл) в присутствии карбоната калия (1,20 г, 8,40 ммоль) и Ναΐ (158 мг, 1,05 ммоль), как описано в примере 1, стадия 3, дает 160 мг продукта в виде желтого полутвердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3318, 2949, 2215, 1662, 1414 см-1.
Ή ЯМР ^С13, 300 МГц) 0,86-0,90 (м, 1Н), 1,09-1,24 (м, 2Н), 1,43-1,65 (м, 2Н), 1,69-2,03 (м, 2Н), 2,21-2,48 (м, 2Н), 2,63-2,80 (м, 1Н), 3,12-3,18 (м, 1Н), 3,31-3,43 (м, 2Н), 3,56-4,09 (м, 4Н), 4,94 (д, ротамер, 1=9,3 Гц, 0,75Н), 5,06 (т, 1=7,5 Гц, 0,25Н), 5,27 (дт, ротамер, 1=51,3 Гц, 0,25Н), 5,35 (дт, ротамер, 1=51,3 Гц, 0,75Н), 6,15-6,17 (м, 1Н), 6,77-6,85 (м, 2Н).
Пример 28. (28)-1-{2-[(18,3К)-3-(1Н-пиразол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2карбонитрил л ΟΝ
Стадия 1: №-Вос-(18,3К)-3-(1Н-1-пиразолилметил)циклопентил-1-амин.
Реакция сочетания промежуточного соединения 14 (2,0 г, 6,82 ммоль) и 1Н-пиразола (697 мг, 10,23 ммоль) с использованием 60% гидрида натрия (245 мг, 10,23 ммоль) в ДМА (25 мл), как описано в примере 26, стадия 1, дает 1,2 г продукта в виде бледно-желтого твердого вещества.
ИК (КВг) 3364, 2977, 2961, 2870, 1682, 1536, 1444, 1393, 1365, 1282, 1251, 1180, 1050 см-1.
Ή ЯМР ^С13, 300 МГц) δ 1,08-1,28 (м, 1Н), 1,43 (с, 9Н), 1,47-1,51 (м, 2Н), 1,68-1,76 (м, 1Н), 1,932,19 (м, 2Н), 2,41-2,49 (м, 1Н), 3,94 (уш. с, 1Н), 4,09 (д, 1=6,9 Гц, 2Н), 4,56 (уш. с, 1Н), 6,23 (т, 1=3,9 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=1,1 Гц, 1Н).
Стадия 2: (18,3К)-3-(1Н-1-пиразолилметил)циклопентил-1-амина трифторацетат.
Снятие защиты с промежуточного соединения стадии 1 (500 мг, 1,88 ммоль) с использованием ТФУК (5 мл) в сухом дихлорметане (5 мл), как описано в примере 1, стадия 2, дает 311 мг амина в виде соли ТФУК, который используют как есть на следующей стадии.
Стадия 3: реакция сочетания промежуточного соединения стадии 2 (311 мг, 1,88 ммоль) и промежуточного соединения 17 (163 мг, 0,94 ммоль) в присутствии карбоната калия (260 мг, 1,88 ммоль) и Ναΐ
- 37 013463 (141 мг, 0,94 ммоль) в ТГФ (50 мл), как описано в примере 1, стадия 3, дает 90 мг продукта в виде желтого полутвердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3315, 3105, 2933, 1660, 1412, 1264, 1004 см-1.
Ή ЯМР (СБС1з, 300 МГц) δ 1,08-1,17 (м, 1Н), 1,43-1,60 (м, 2Н), 1,70-1,75 (м, 1Н), 1,80-1,89 (м, 1Н), 1,95-2,04 (м, 1Н), 2,08-2,33 (м, 4Н), 2,45-2,56 (м, 1Н), 3,08-3,17 (м, 1Н), 3,36 (с, 2Н), 3,39-3,61 (м, 2Н), 4,09-4,12 (дд, 1=7,5 Гц, 1,2 Гц, 2Н), 4,77 (м, 1Н), 6,22 (т, 1=3,9 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=1,2 Гц, 1Н).
Пример 29. (2 8)-1 -{ 2-[(38, 1 К)-3 -(1Н-1 -имидазолилметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2карбонитрил
Стадия 1: №-Вос-(38,1К)-3-(1Н-имидазолилметил)циклопентиламин.
Указанное соединение синтезируют из промежуточного соединения 9 (1,0 г, 3,412 ммоль) и имидазола (348 мг, 5,119 ммоль) с использованием гидрида натрия (123 мг, 5,119 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл), как описано в примере 26, стадия 1, чтобы получить 650 мг (72%) продукта в виде полутвердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3323, 2975, 1690, 1518, 1390, 1080 см-1.
Ή ЯМР (СБС1з, 300 МГц) δ 1,03-1,12 (м, 1Н), 1,33-1,51 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н), 1,70-1,80 (м, 1Н), 1,982,05 (м, 1Н), 2,14-2,38 (м, 2Н), 3,90 (дд, 1=5,7, 1,5 Гц, 2Н), 3,93 (уш. с, 1Н), 4,51 (уш. с, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н).
Стадия 2: (38,1К)-3-(1Н-имидазолилметил)циклопентиламина трифторацетат.
Снятие защиты с промежуточного соединения стадии 1 (650 мг, 2,543 ммоль) с использованием 50% раствора ТФУК в дихлорметане (6,5 мл), как описано в примере 1, стадия 2, дает 404 мг амина в виде соли ТФУК, который используют как есть на следующей стадии.
Стадия 3: реакция сочетания промежуточного соединения стадии 2 (330 мг, 2,00 ммоль) и промежуточного соединения 16 (173 мг, 1,00 ммоль) в ТГФ (15 мл) в присутствии карбоната калия (276 мг, 2,00 ммоль) и ΝιΙ (150 мг, 1,00 ммоль), как описано в примере 1, стадия 3, дает 50 мг продукта в виде полутвердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3391, 2951, 2240, 1657, 1509, 1417, 1319, 1231, 1022 см-1.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 1,08-1,17 (м, 1Н), 1,43-1,62 (м, 2Н), 1,70-2,06 (м, 5Н), 2,09-2,39 (м, 4Н), 3,11-3,20 (м, 1Н), 3,34-3,66 (м, 4Н), 3,92 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 4,75-4,78 (м, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 7,05 (с, 1Н),7,49(с, 1Н).
Пример 30. (28)-1-{2-[(38К,1К8)-3-(1Н-4-нитро-1-имидазолилметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил
Стадия 1: N1 -Вос-(38К, 1К8)-3 -(1Н-4-нитро-1-имидазолилметил)циклопентиламин.
Указанное соединение синтезируют из промежуточного соединения 4 (1,0 г, 3,412 ммоль) и 4нитроимидазола (578 мг, 5,11 ммоль) с использованием №Н (125 мг, 5,11) в сухом ТГФ (20 мл), как описано в примере 26, стадия 1, чтобы получить 1,0 г соединения в виде кремового твердого вещества.
ИК (КВг) 3324, 2955, 1678, 1526, 1282, 981, 823 см-1.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 1,10-1,40 (м, 1Н), 1,42-1,59 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н), 1,77-1,86 (м, 1Н), 2,022,08 (м, 1Н), 2,17-2,28 (м, 1Н), 2,35-2,43 (м, 1Н), 3,93-4,02 (м, 3Н), 4,52 (уш. с, 1Н), 7,42 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=1,5 Гц, 1Н).
Стадия 2: (38К,1К8)-3-(1Н-4-нитро-1-имидазолилметил)циклопентиламина трифторацетат.
Снятие защиты с промежуточного соединения стадии 1 (570 мг, 1,838 ммоль) с использованием 50% раствора ТФУК в дихлорметане (6 мл), как описано в примере 1, стадия 2, дает 778 мг амина в виде соли ТФУК, который используют как есть на следующей стадии.
Стадия 3: реакция сочетания промежуточного соединения стадии 2 (350 мг, 0,825 ммоль) и промежуточного соединения 16 (71 мг, 0,411 ммоль) в присутствии карбоната калия (170 мг, 1,231 ммоль) и ΝιΙ (62 мг, 0,411 ммоль) в сухом ТГФ (15 мл), как описано в примере 1, стадия 3, дает 50 мг продукта в виде полутвердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3320, 2953, 2241, 1658, 1544, 1411, 1287 см-1.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 1,14-1,25 (м, 1Н), 1,52-1,68 (м, 2Н), 1,80-2,45 (м, 9Н), 3,20-3,23 (м, 1Н), 3,37 (д, 1=3,9 Гц, 2Н), 3,41-3,62 (м, 2Н), 4,04 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 4,62 (д, 1=6 Гц, ротамер, 0,2Н), 4,74-4,79 (м, ротамер, 0,8Н), 7,45 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=1,5 Гц, 1Н).
Пример 31. (28)-1 -{2-[(3 8К, 1К8)-3 -(2-бутил-4-хлор-5-гидроксиметил-1Н-1 -имидазолилметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил
- 38 013463
Стадия 1: N1 -Вос-(3 8К, 1 К8)-3 -(2-бутил-4-хлор-5-формил-1Н-1 -имидазолилметил)циклопентиламин.
Указанное соединение синтезируют из промежуточного соединения 4 (4,0 г, 13,65 ммоль) и 1Н-2бутил-4-хлор-5-формилимидазола (3,03 г, 16,33 ммоль) с использованием 60% гидрида натрия (654 мг,
13,33 ммоль) в ДМА (50 мл), как описано в примере 26, стадия 1, чтобы получить 5,0 г продукта в виде кремового твердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3139, 2931, 2872, 1671, 1508, 1388, 1256, 1169 см-1.
Ή ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ 0,97 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,08-1,18 (м, 1Н), 1,34-1,57 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н) 1,69-1,79 (м, 3Н), 1,97-2,04 (м, 4Н), 2,11-2,19 (м, 1Н), 2,33-2,43 (м, 1Н), 2,61 (дд, 1=8,1, 7,8 Гц, 2Н), 3,92 (д, 1=7,8 Гц, 3Н), 4,60 (с, 3Н)
Стадия 2: N1 -(3 8К, 1 К8)-3 -(2-бутил-4-хлор-5-гидроксиметил-1Н- 1-имидазолилметил)циклопентиламин.
К охлажденному (0°С) раствору промежуточного соединения стадии 1 (1,0 г, 2,59 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляют №1ВН4 (147 мг, 3,89 ммоль) и перемешивают смесь в течение 30 мин при той же температуре в атмосфере азота. Реакцию останавливают 1Ν НС1 и экстрагируют продукт этилацетатом. Органический слой промывают водой, раствором соли и высушивают (№28О4). Выпаривание растворителя при пониженном давлении дает 910 мг продукта в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 3379, 2960, 1686, 1525, 1255, 1175 см-1.
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 0,94 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,08-1,18 (м, 1Н), 1,34-1,57 (м, 2Н), 1,43 (с, 9Н), 1,57-1,79 (м, 3Н), 1,94 (уш. с, 4Н), 2,11-2,19 (м, 1Н), 2,35-2,40 (м, 1Н), 2,61 (т, 1=8,1 Гц, 2Н), 3,92 (уш. д., 1=7,8 Гц, 3Н), 4,60 (уш. с, 3Н).
Стадия 3: (38К,1К8)-3-(2-н-бутил-4-хлор-5-гидроксиметил-1Н-1-имидазолилметил)циклопентиламина трифторацетат.
Снятие защиты с промежуточного соединения стадии 2 (700 мг, 1,80 ммоль) с использованием ТФУК (3,5 мл) в сухом дихлорметане (7 мл), как описано в примере 1, стадия 2, дает 725 мг (100%) амина в виде соли ТФУК, который используют как есть на следующей стадии.
Стадия 4: реакция сочетания промежуточного соединения стадии 3 (725 мг, 1,80 ммоль) и промежуточного соединения 17 (155 мг, 0,89 ммоль) в присутствии карбоната калия (994 мг, 7,20 ммоль) и ΝαΙ (135 мг, 0,89 ммоль) в ТГФ (50 мл), как описано в примере 1, стадия 3, дает 100 мг продукта в виде полутвердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3339, 3020, 2400, 1661, 1423, 1216 см-1.
Ή ЯМР (Οϋα3, 300 МГц) δ 0,94 (т, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,15-1,33 (м, 2Н), 1,41-1,61 (м, 4Н), 1,67-2,47 (м, 11Н), 2,61 (т, 1=8,1 Гц, 2Н), 3,12-3,16 (м, 1Н), 3,33 (с, ротамер, 1,5Н), 3,35-3,60 (м, ротамер, 2,5Н), 3,913,95 (м, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 4,61-4,70 (м, ротамер, 0,25Н), 4,75 (д, 1=6,0 Гц, ротамер, 0,75Н).
Пример 32. 2-н-бутил-4-хлор-1-((18К,3К8)-3-{2-[(28)-2-цианопирролидин-1-ил]-2-оксоэтиламино}циклопентилметил)-1Н-5-имидазолкарбонитрил
Стадия 1: N1 -Вос-( 18К,3К8)-3 -(2-н-бутил-4-хлор-5-циано-1Н-1 -имидазолилметил)циклопентиламин.
Указанное промежуточное соединение получают в реакции сочетания промежуточного соединения 4 (2,0 г, 6,82 ммоль) и 1Н-2-н-бутил-4-хлор-5-цианоимидазола (1,86 г, 10,23 ммоль) с использованием 60% гидрида натрия (381 мг, 9,54 ммоль) в ДМА (25 мл), как описано в примере 26, стадия 1, чтобы получить 1,2 г продукта в виде кремового твердого вещества.
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 0,94 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,10-1,16 (м, 1Н), 1,35-1,53 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н), 1,68-1,78 (м, 4Н), 1,99-2,34 (м, 4Н), 2,58-2,69 (м, 2Н), 2,82-3,89 (м, 2Н), 3,91 (уш. с, 1Н), 4,50 (уш. с, 1Н).
Стадия 2: (18К,3К8)-3-(2-н-бутил-4-хлор-5-циано-1Н-1-имидазолилметил)циклопентиламина трифторацетат.
Снятие защиты с промежуточного соединения стадии 1 (1,0 г, 2,63 ммоль) с использованием ТФУК (5 мл) в сухом дихлорметане (5 мл), как описано в примере 1, стадия 2, дает 1,03 г (100%) амина в виде соли ТФУК, который используют как есть на следующей стадии.
Стадия 3: реакция сочетания промежуточного соединения стадии 2 (1,03 г, 2,63 ммоль) и промежуточного соединения 17 (227 мг, 1,31 ммоль) в присутствии карбоната калия (1,45 мг, 10,50 ммоль) и ΝαΙ
- 39 013463 (197 мг, 1,31 ммоль) в ТГФ (50 мл), как описано в примере 1, стадия 3, дает 200 мг продукта в виде полутвердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3307, 2924, 1660, 1412, 1245 см-1.
Ή ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ 0,94 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,07-1,33 (м, 1Н), 1,40-1,61 (м, 4Н), 1,67-1,89 (м, 6Н), 1,95-2,42 (м, 5Н), 2,55-2,71 (м, 2Н), 3,07-3,16 (м, 1Н), 3,32-3,70 (м, ротамер, 2,4Н), 3,35 (с, ротамер, 1,6Н), 3,77-3,95 (м, 2Н), 4,68 (м, ротамер, 0,2Н), 4,76 (д, 1=6,1 Гц, ротамер, 0,8Н).
Пример 33. 1 -((18К,3К8)-3 -{2-[(28)-2-цианопирролидин-1 -ил]-2-оксоэтиламино }циклопентилметил)-1 Н -4,5-имидазолдикарбонитрил
Стадия 1: N1 -Вос-( 18К,3К8)-3 -(4,5-дициано-1Н-имидазол-1 -илметил)циклопентиламин.
Указанное соединение синтезируют из промежуточного соединения 4 (500 мг, 1,71 ммоль) и 1Н-4,
5-имидазолдикарбонитрила (302 мг, 2,56 ммоль) с использованием 60% гидрида натрия (62 мг, 2,56 ммоль) в ДМА (10 мл), как описано в примере 26, стадия 1, чтобы получить 160 мг продукта в виде масла.
ИК (чистое вещество) 2973, 2239, 1696, 1494, 1171 см-1.
Ή ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ 1,14-1,40 (м, 3Н), 1,44 (с, 9Н), 1,77-1,88 (м, 1Н), 2,01-2,12 (м, 1Н), 2,172,25 (м, 1Н), 2,39-2,50 (м, 1Н), 3,91-3,99 (м, 1Н), 4,13 (дд, 1=7,2 Гц, 0,9 Гц, 2Н), 4,56 (уш. д., 1=6,3 Гц, 1Н), 7,70 (с, 1Н).
Стадия 2: (18К,3К8)-3-(4,5-дициано-1Н-имидазол-1-илметил)циклопентиламина трифторацетат.
Снятие защиты с промежуточного соединения стадии 1 (850 мг, 2,81 ммоль) ТФУК (5 мл) в сухом дихлорметане (5 мл), как описано в примере 1, стадия 2 , дает 880 мг амина в виде соли ТФУК, который используют как есть на следующей стадии.
Стадия 3: реакция сочетания промежуточного соединения стадии 2 (880 мг, 2,79 ммоль) и промежуточного соединения 17 (241 мг, 1,40 ммоль) в присутствии карбоната калия (1,54 г, 11,17 ммоль) и ΝαΙ (209 мг, 1,40 ммоль) в ТГФ (50 мл), как описано в примере 1, стадия 3, дает 40 мг продукта в виде полутвердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3325, 2952, 2238, 1655, 1415, 1026, 668 см-1.
Ή ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ 1,15-1,32 (м, 1Н), 1,47-1,68 (м, 3Н), 1,78-2,02 (м, 4Н), 2,17-2,36 (м, 3Н),
2,45-2,54 (м, 1Н), 3,18-3,25 (м, 1Н), 3,35-3,62 (м, 4Н), 4,01 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 4,63-4,78 (м, 1Н), 7,78 (с, 1Н).
Пример 34. 1-((18,3К)-3-{2-[(28)-2-цианопирролидин-1-ил]-2-оксоэтиламино}циклопентилметил)1Н-4,5-имидазолдикарбонитрил
Стадия 1: №-Вос-(1К,38)-3 -(4,5-дициано-1Н-имидазол-1-илметил)циклопентиламин.
Указанное соединение синтезируют из промежуточного соединения 9 (1,0 г, 3,412 ммоль) и 4,5дицианоимидазола (485 мг, 4,11 ммоль) с использованием 60% гидрида натрия (178 мг, 4,458 ммоль) в сухом ДМА (20 мл), как описано в примере 26, стадия 1, чтобы получить 700 мг продукта в виде полутвердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3329, 2973, 2239, 1696, 1494, 1365, 1171 см-1.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 1,14-1,59 (м, 3Н), 1,44 (с, 9Н), 1,77-1,88 (м, 1Н), 2,00-2,12 (м, 1Н), 2,162,25 (м, 1Н), 2,39-2,50 (м, 1Н), 3,91-3,98 (м, 1Н), 4,13 (дд, 1=6,3, 1,5 Гц, 2Н), 4,55 (уш. д., 1=6,3 Гц, 1Н), 7,70 (с, 1Н).
Стадия 2: (1К,38)-3-(4,5-дициано-1Н-имидазол-1-илметил)циклопентиламина трифторацетат.
Снятие защиты с промежуточного соединения стадии 1 (600 мг, 1,903 ммоль) с использованием ТФУК (3 мл) в дихлорметане (3 мл), как описано в примере 1, стадия 2, дает 683 мг (100%) амина в виде соли ТФУК, который используют как есть на следующей стадии.
Стадия 3: реакция сочетания промежуточного соединения стадии 2 (683 мг, 1,90 ммоль) и промежуточного соединения 17 (165 мг, 0,956 ммоль) в присутствии карбоната калия (788 мг, 5,71 ммоль) и ΝαΙ (143 мг, 0,956 ммоль) в сухом ТГФ (15 мл), как описано в примере 1, стадия 3, дает 150 мг продукта в виде полутвердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3325, 2952, 2238, 1655, 1415 см-1.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 1,14-1,26 (м, 1Н), 1,49-2,02 (м, 7Н), 2,10-2,5 (м, 3Н), 2,44-2,53 (м, 1Н), 3,17-3,25 (м, 1Н), 3,35 (с, ротамер, 1,7Н), 3,40-3,77 (м, ротамер, 2,3Н), 4,19 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 4,63-4,66 (м, ротамер, 0,16Н), 4,76 (дд, 1=3,6, 2,1 Гц, ротамер, 0,84Н), 7,68 (с, 1Н).
Пример 35. (28)-1-{2-[(18,4В)-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-2-циклопентениламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил
- 40 013463
Η 0 ΟΝ
Стадия 1: №-Вос-(18,4К)-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-2-циклопентен-1-амин.
Указанное промежуточное соединение синтезируют из 1Н-1,2,4-триазола (533 мг, 7,72 ммоль) и промежуточного соединения 6 (1,5 г, 5,15ммоль), как описано в примере 26, стадия 1, с использованием 60% гидрида натрия (185 мг, 7,71 ммоль) в сухом ДМА (10 мл), чтобы получить 1,2 г продукта в виде желтого полутвердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3355, 3117, 2959, 2871, 1679, 1537, 1448, 1369, 1309, 1271, 1252, 1170, 1014 см-1.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 1,28-1,39 (м, 3Н), 1,44 (с,9Н), 2,55-2,64 (м, 1Н), 3,16-3,21 (м, 1Н), 4,20 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 4,45 (уш. с, 1Н), 4,68 (уш. с, 1Н), 5,74-5,80 (м, 2Н), 7,95 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н).
Стадия 2: (18,4К)-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-2-циклопентен-1-амина трифторацетат.
Снятие защиты с промежуточного соединения стадии 1 (500 мг, 1,89 ммоль) с использованием 50% раствора ТФУК в дихлорметане (6 мл), как описано в примере 1, стадия 2, дает 310 мг амина в виде соли ТФУК, который используют как есть в реакции сочетания.
Стадия 3: реакция сочетания промежуточного соединения стадии 2 (310 мг, 1,89 ммоль) и промежуточного соединения 17 (163 мг, 0,94 ммоль) в присутствии карбоната калия (519 мг, 3,76 ммоль) и NаI (141 мг, 0,94 ммоль) в ТГФ (30 мл), как описано в примере 1, стадия 3, дает 33 мг продукта в виде желтого полутвердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3451, 3330, 3128, 3116, 2954, 2947, 2871, 2788, 2236, 1651, 1512, 1439, 1419, 1361, 1342, 1324, 1186, 1148, 1020, 1004 см-1.
Ή ЯМР (СВС13, 300 МГц) δ 1,27-1,33 (м, 1Н), 2,16-2,34 (м, 5Н), 3,21 (уш. с, 1Н), 3,37 (с, 2Н), 3,42 (уш. с, 1Н), 3,56-3,59 (м, 2Н), 3,68-3,89 (м, 1Н), 4,17-4,26 (м, 2Н), 4,77 (м, 1Н), 5,73-5,75 (м, 1Н), 5,89-5,91 (м, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н).
Пример 36. (28)-1-{2-[(38К,1К8)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил
Η О ΩΝ
Стадия 1: N1 -Вос-(38К, 1К8)-3 -(1Н-1,2,4-триазол-1 -илметил)циклопентиламин.
Указанное промежуточное соединение синтезируют из промежуточного соединения 4 (1,0 г, 3,412 ммоль) и 1Н-1,2,4-триазола (355 мг, 5,139 ммоль) с использованием гидрида натрия (123 мг, 5,125 ммоль) в сухом ДМФА (15 мл), как описано в примере 26, стадия 1, чтобы получить 600 мг продукта в виде белого твердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3326, 2969, 1680, 1538, 1173 см-1.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 1,09-1,25 (м, 1Н), 1,36-1,53 (м, 2Н), 1,44 (м, 9Н), 1,64-1,81 (м, 1Н), 1,962,24 (м, 2Н), 2,45-2,55 (м, 1Н), 3,92 (м, 1Н), 4,15 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,52 (уш. с, 1Н) 7,93 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н).
Стадия 2: (38К,1К8)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламина трифторацетат.
Снятие защиты с промежуточного соединения стадии 1 (560 мг, 2,105 ммоль) с использованием 50% раствора ТФУК в сухом дихлорметане (5,6 мл), как описано в примере 1, стадия 2, дает 349 мг (100%) амина в виде соли ТФУК, который используют как есть на следующей стадии.
Стадия 3: реакция сочетания промежуточного соединения стадии 2 (290 мг, 1,746 ммоль) и промежуточного соединения 17 (151мг, 0,875 ммоль) в присутствии карбоната калия (241 мг, 1,746 ммоль) и NаI (262 мг, 1,746 ммоль) в ТГФ (10 мл), как описано в примере 1, стадия 3, дает 50 мг продукта в виде полутвердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3314, 3116, 2949, 2239, 1658, 1507, 1416, 1140, 1015 см-1.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 1,10-1,19 (м, 1Н), 1,44-1,69 (м, 2Н), 1,73-2,04 (м, 3Н), 2,09-2,38 (м, 5Н),
2,48-2,58 (м, 1Н), 3,11-3,17 (м, 1Н), 3,35 (с, 2Н), 3,39-3,71 (м, 2Н), 4,16 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 4,69 (д, 1=7,2 Гц, ротамер, 0,2Н), 4,76 (д, 1=6,0 Гц, ротамер, 0,7Н), 7,93 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н).
Пример 37. (28)-1-{2-[(38,1К)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил
Стадия 1: №-Вос-(38,1К)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламин.
Указанное промежуточное соединение синтезируют из промежуточного соединения 9 (2,0 г, 6,82 ммоль) и 1Н-1,2,4-триазола (710 мг, 10,28 ммоль) с использованием 60% гидрида натрия (328 мг,
- 41 013463
8,20 ммоль) в сухом ДМА (15 мл), как описано в примере 26, стадия 1, чтобы получить 1,2 г продукта в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 3340, 2971, 1709, 1531, 1169 см-1.
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 1,09-1,19 (м, 1Н), 1,38-1,53 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н), 1,71-1,80 (м, 1Н), 1,962,06 (м, 1Н), 2,15-2,24 (м, 1Н), 2,44-2,55 (м, 1Н), 3,94 (уш. с, 1Н), 4,15 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,55 (уш. с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н).
Стадия 2: (38,1К)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламина трифторацетат.
Снятие защиты с промежуточного соединения стадии 1 (550 мг, 2,06 ммоль) с использованием ТФУК (3 мл) в сухом дихлорметане (3 мл), как описано в примере 1, стадия 2, дает 578 мг амина в виде соли ТФУК, который используют как есть на следующей стадии.
Стадия 3: реакция сочетания промежуточного соединения стадии 2 (600 мг, 2,14 ммоль) и промежуточного соединения 17 (185 мг, 1,07 ммоль) в присутствии карбоната калия (886 мг, 6,42 ммоль) и NаI (161 мг, 1,07 ммоль) в ТГФ (30 мл), как описано в примере 1, стадия 3, дает 200 мг продукта в виде полутвердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3299, 2951, 2241, 1655, 1419, 1140 см-1.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 1,09-1,18 (м, 1Н), 1,47-1,60 (м, 2Н), 1,68-2,02 (м, 4Н), 2,09-2,34 (м, 4Н),
2,48-2,59 (м, 1Н), 3,11-3,18 (м, 1Н), 3,33-3,61 (м, ротамер, 2,4Н), 3,35 (с, ротамер, 1,6Н), 4,17 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 4,67-4,70 (м, ротамер, 0,2Н), 4,75-4,78 (м, ротамер, 0,8Н), 7,93 (с, 1Н), 8,06 (с,1Н).
Пример 38. (28)-1-{2-[(38,1К)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила гидрохлорид
К раствору вещества из примера 37 (100 мг, 0,30 ммоль) в ЕЮАс (3 мл) добавляют при перемешивании насыщенный раствор сухого НС1 в ЕЮАс (2 мл). Указанный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, чтобы получить белый осадок. Продукт собирают путем фильтрации и высушивают в вакууме, чтобы получить 112 мг продукта в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (Ό2Ο, 300 МГц) δ 1,44-1,64 (м, 2Н), 1,81-2,06 (м, 2Н), 2,11-2,37 (м, 7Н), 2,60-2,62 (м, 1Н),
3,45-3,77 (м, 4Н), 4,18-4,38 (м, 2Н), 4,40-4,44 (м, 2Н), 8,52 (с, 1Н), 9,23 (с, 1Н).
Пример 39. (28)-1-{2-[(38,1К)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила малеат
Раствор вещества из примера 37 (100 мг, 0,33 ммоль) в ЕЮАс (3 мл) добавляют при перемешивании к раствору малеиновой кислоты (39 мг, 0,33 ммоль) в ЕЮАс (2 мл). Указанный раствор далее перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, чтобы получить белый осадок. Твердое вещество собирают путем фильтрации и высушивают в вакууме, чтобы получить 120 мг продукта в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 3429, 2245, 1667, 1584, 1363, 1194, 1008 см-1.
Ή ЯМР (Ό2Ο, 300 МГц) δ 1,31-1,51 (м, 2Н), 1,66-1,81 (м, 2Н), 2,01-2,22 (м, 6Н), 2,40-2,51 (м, 1Н), 3,33-3,41 (м, 1Н), 3,50-3,66 (м, 2Н), 3,89-4,17 (м, ротамер, 0,4Н), 3,95 (д, 1=3,9 Гц, ротамер, 1,6Н), 4,21 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,67-4,82 (м, 1Н), 6,21 (с, 2Н), 7,96 (с,1Н), 8,37 (с, 1Н).
Пример 40. (28)-1-{2-[(3К,18)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил
Стадия 1: N1 -Вос-(3К, 18)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1 -илметил)циклопентиламин.
Указанное соединение синтезируют из промежуточного соединения 14 (2,0 г, 6,82 ммоль) и 1Н1,2,4-триазола (710 мг, 10,28 ммоль) с использованием 60% гидрида натрия (328 мг, 8,20 ммоль) в ДМА (20 мл), как описано в примере 26, стадия 1, чтобы получить 1,2 г продукта в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 3357, 2964, 1675, 1533, 1273, 1170 см-1.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 1,09-1,19 (м, 1Н), 1,36-1,52 (м,2Н), 1,45 (с, 9Н), 1,72-1,80 (м, 1Н), 1,962,05 (м, 1Н), 2,15-2,24 (м, 1Н), 2,44-2,53 (м, 1Н), 3,94 (уш. с, 1Н), 4,14 (д, 1=6,9 Гц, 2Н), 4,52 (уш. с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н).
Стадия 2: (3К,18)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламина трифторацетат.
Снятие защиты с промежуточного соединения стадии 1 (800 мг, 3,01 ммоль) с использованием
- 42 013463
ТФУК (3 мл) в сухом дихлорметане (3 мл), как описано в примере 1, стадия 2, дает 842 мг амина в виде соли ТФУК, который используют как есть на следующей стадии.
Стадия 3: реакция сочетания промежуточного соединения стадии 2 (842 мг, 3,01 ммоль) и промежуточного соединения 17 (260 мг, 1,51 ммоль) в присутствии карбоната калия (1,24 г, 8,98 ммоль) и ΝαΙ (227 мг, 1,51 ммоль) в ТГФ (30 мл), как описано в примере 1, стадия 3, дает 200 мг продукта в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 3379, 3330, 2236, 1651, 1419, 1268, 1148 см-1.
Ή ЯМР (СБС1з, 300 МГц) δ 1,08-1,18 (м, 1Н), 1,42-1,58 (м, 2Н), 1,68-2,02 (м, 4Н), 2,09-2,31 (м, 4Н),
2,46-2,56 (м, 1Н), 3,09-3,16 (м, 1Н), 3,34 (с, ротамер, 1,6Н), 3,37-3,60 (м, ротамер, 2,4Н), 4,15 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 4,65-4,69 (м, ротамер, 0,2Н), 4,75-4,78 (м, ротамер, 0,8Н), 7,91 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н).
Пример 41. (28,4§)-1-{2-[(3§К,1К8)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}-4фторпирролидин-2-карбонитрил
Стадия 3: реакция сочетания промежуточного соединения стадии 2, пример 36 (500 мг, 1,80 ммоль) и промежуточного соединения 18 (172 мг, 0,90 ммоль) в присутствии карбоната калия (995 мг, 7,20 ммоль) и ΝαΙ (135 мг, 0,90 ммоль) в ТГФ (20 мл), как описано в примере 1, стадия 3, дает 58 мг продукта в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 3428, 2949, 2240, 1655, 1423, 1144, 959 см-1.
Ή ЯМР (СБС1з, 300 МГц) δ 1,09-1,21 (м, 1Н), 1,42-1,63 (м, 2Н), 1,74-2,00 (м, 4Н), 2,22-2,47 (м, 1Н),
2,49-2,61 (м, 1Н), 2,63-2,79 (м, 1Н), 3,14-3,18 (м, 1Н), 3,29-3,38 (м, 2Н), 3,53-3,93 (м, 2Н), 4,16 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,95 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 5,27 (дт, 1=51,3 Гц, 0,25Н), 5,35 (дт, 1=51,0 Гц, 0,75Н), 7,93 (с, 1Н), 8,06 (с,1Н)
Пример 42. (28,48)-1-{2-[(38,1К)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}-4фторпирролидин-2-карбонитрил
Реакция сочетания промежуточного соединения стадии 2, пример 37 (578 мг, 2,06 ммоль) и промежуточного соединения 18 (200 мг, 1,05 ммоль) в присутствии карбоната калия (1,14 г, 8,26 ммоль) и ΝαΙ (155 мг, 1,03 ммоль) в ТГФ (30 мл), как описано в примере 1, стадия 3, дает 100 мг продукта в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 3316, 2947, 2242, 1662, 1416, 1140 см-1.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 1,09-1,20 (м, 1Н), 1,44-1,60 (м, 2Н), 1,70-2,08 (м, 4Н), 2,21-2,42 (м, 1Н),
2,46-2,76 (м, 2Н), 3,11-3,20 (м, 1Н), 3,36 (д, 1=4,8 Гц, ротамер, 1,6Н), 3,30-4,06 (м, ротамер, 2,4Н), 4,16 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 4,95 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 5,36 (дт, 1=51,3, 4,0 Гц, ротамер, 0,24Н), 5,43 (дт, 1=50,7, 3,9 Гц, ротамер, 0,76Н), 7,93 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н).
Пример 43. (28,48)-1-{2-[(38,1К)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}-4фторпирролидин-2-карбонитрила гидрохлорид
К раствору вещества из примера 42 (250 мг, 0,80 ммоль) в ЕЮЛс (3 мл) добавляют при перемешивании насыщенный раствор сухого НС1 в ЕЮЛс (2 мл). Указанный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, чтобы получить белый осадок. Продукт собирают путем фильтрации и высушивают в вакууме, чтобы получить 279 мг продукта в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (IX). 300 МГц) δ 1,41-1,62 (м, 2Н), 1,75-1,87 (м, 2Н), 2,02-2,17 (м, 2Н), 2,27-2,74 (м, 4Н), 3,67-4,20 (м, 4Н), 4,41 (д, 1=6,9 Гц, 2Н), 5,00-5,15 (м,1Н), 5,43-5,60 (м, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 9,27 (с, 1Н).
Пример 44. (28,48)-1-{2-[(38,1К)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}-4фторпирролидин-2-карбонитрила метансульфонат
К раствору вещества из примера 42 (1,0 г, 3,12 ммоль) в изопропиловом спирте (30 мл) добавляют при перемешивании раствор метансульфоновой кислоты (300 мг, 3,12 ммоль) в изопропиловом спирте (10 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляют диэтиловый эфир (40 мл) и продолжают перемешивание в течение 30 мин, чтобы получить белый осадок. Осадок со
- 43 013463 бирают путем фильтрации и высушивают в вакууме, чтобы получить 1,2 г продукта в виде белого твер дого вещества.
ИК (КВг) 3430, 2964, 2248, 1673, 1513, 1428, 1340, 1277, 1208, 1192, 1058 см-1.
Ή ЯМР (ΙΜλ 300 МГц) δ 1,32-1,56 (м, 2Н), 1,71-1,81 (м, 2Н), 2,06-2,67 (м, 2Н), 2,35-2,67 (м, 4Н), 2,73 (с, 3Н), 3,61-4,19 (м, 5Н), 4,25 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 5,01 (д, 1=9,9 Гц, ротамер, 0,8Н), 5,11 (д, 1=8,4 Гц, ротамер, 0,2Н), 5,41-5,58 (дт, 1=39,0, 12,3 Гц, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н).
Пример 45. (28,48)-1-{2-[(38,1К)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}-4фторопирролидин-2-карбонитрила оксалат
Η ° ΟΝ
Ν—4 >
Р
К раствору вещества из примера 42 (1,0 г, 3,12 ммоль) в ацетоне (10 мл) добавляют при перемешивании раствор щавелевой кислоты (281 мг, 3,12 ммоль) в ацетоне (10 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, чтобы получить белый осадок. Осадок собирают путем фильтрации и высушивают в вакууме, чтобы получить 1,3 г продукта в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 3430, 2964, 2979, 2471, 1718, 1672, 1513, 1422, 1278, 1141, 1056 см-1.
Ή ЯМР (ΙΜλ 300 МГц) δ 1,32-1,55 (м, 2Н), 1,71-1,77 (м, 2Н), 2,04-2,26 (м, 2Н), 2,34-2,71 (м, 3Н), 3,62-4,15 (м, 5Н), 4,27 (д, 1=6,9 Гц, 2Н), 4,98 (д, 1=9,0 Гц, ротамер, 0,8Н), 5,09 (д, 1=8,7 Гц, ротамер, 0,2Н), 5,40-5,57 (м, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н).
Пример 46. (28,48)-1-{2-[(38,1К)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}-4фторпирролидин-2-карбонитрила сукцинат
Н ° СМ Λ-Ο··'Ν^ό . Н02ССН2СН2СО2Н N
К раствору вещества из примера 42 (5,0 г, 15,62 ммоль) в ацетоне (25 мл) добавляют при перемешивании раствор янтарной кислоты (2,02 г, 17,18 ммоль) в ацетоне (50 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, чтобы получить белый осадок. Осадок собирают путем фильтрации и высушивают в вакууме, чтобы получить 6,3 г продукта в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 3442, 3129, 2972, 2405, 1708, 1675, 1608, 1508, 1460, 1419, 1342, 1135, 1071 см-1.
Ή ЯМР (ΙΜλ 300 МГц) δ 1,31-1,54 (м, 2Н), 1,68-1,79 (м, 2Н), 2,04-2,24 (м, 2Н), 2,33-2,71 (м, 3Н), 2,45 (с, 4Н), 3,61-4,14 (м, 5Н), 4,24 (д, 1=6,9 Гц, 2Н), 4,98 (д, 1=9,0 Гц, 0,8Н), 5,09 (д, 1=8,7 Гц, ротамер, 0,2Н), 5,33 (уш. д., 1=50,7 Гц, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н).
Пример 47. (28,48)-1-{2-[(38,1К)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}-4фторпирролидин-2-карбонитрила 2-оксоглутарат
К раствору вещества из примера 42 (1,0 г, 3,12 ммоль) в ацетоне (10 мл) добавляют при перемешивании раствор 2-оксоглутаровой кислоты (460 мг, 3,12 ммоль) в ацетоне (10 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, чтобы получить белый осадок. Осадок собирают путем фильтрации и высушивают в вакууме, чтобы получить 1,3 г продукта в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 3422, 2978, 1715, 1682, 1449, 1291, 1194, 1085, 859 см-1.
Ή ЯМР (ΙΜλ 300 МГц) δ 1,31-1,54 (м, 2Н), 1,70-1,79 (м, 2Н), 2,01-2,25 (м, 3Н), 2,34-2,73 (м, 5Н), 2,89 (уш. с, 1Н), 3,61-4,14 (м, 5Н), 4,24 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 4,98 (д, 1=9,3 Гц, ротамер, 0,9Н), 5,10 (д, 1=9,1 Гц, ротамер, 0,1Н), 5,53 (уш. д., 1=50,7 Гц, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н).
Пример 48. (28,48)-1-{2-[(38,1К)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}-4фторпирролидин-2-карбонитрила бензоат
К раствору вещества из примера 42 (5,0 г, 15,62 ммоль) в ацетоне (20 мл) добавляют при перемешивании раствор бензойной кислоты (2,09 г, 17,11 ммоль) в ацетоне (20 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, чтобы получить белый осадок. Осадок собирают путем фильтрации и высушивают в вакууме, чтобы получить 6,2 г продукта в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 3435, 2946, 1689, 1375, 1073, 724 см-1.
Ή ЯМР (ΙΜλ 300 МГц) δ 1,28-1,52 (м, 2Н), 1,66-1,77 (м, 2Н), 2,02-2,22 (м, 2Н), 2,31-2,69 (м, 3Н), 3,55-4,16 (м, 5Н), 4,21 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,96 (д, 1=9,9 Гц, ротамер, 0,9Н), 5,09 (д, 1=8,7 Гц, ротамер, 0,1Н),
- 44 013463
5,38-5,55 (дт, 1=50,7, 2,7 Гц, 1Н), 7,36-7,48 (м, 3Н), 7,76-7,79 (м, 2Н), 7,97 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н)
Пример 49. (2§,4§)-1-{2-[(3§,1К)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}-4фторпирролидин-2-карбонитрила салицилат
К раствору вещества из примера 42 (1,0 г, 3,12ммоль) в ацетоне (10 мл) добавляют при перемешивании раствор салициловой кислоты (435 мг, 3,15ммоль) в ацетоне (10 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и добавляют диэтиловый эфир (20 мл), чтобы получить белый осадок. Осадок собирают путем фильтрации и высушивают в вакууме, чтобы получить 1,3 г продукта в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 3853, 3418, 3068, 2964, 2869, 1672, 1624, 1591, 1485, 1460, 1387, 1259, 1139, 1075 см-1.
Ή ЯМР (Ό2Ο, 300 МГц) δ 1,29-1,52 (м, 2Н), 1,73-1,77 (м, 2Н), 2,02-2,22 (м, 2Н), 2,32-2,70 (м, 3Н), 3,56-4,12 (м, 5Н), 4,21 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,96 (д, 1=9,3 Гц, ротамер, 0,8Н), 5,09 (д, 1=8,7 Гц, ротамер, 0,2Н), 5,41 (уш. д., 1=50,7 Гц, 1Н), 6,84-6,90 (м, 2Н), 7,36 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н).
Пример 50. (2§,4§)-1-{2-[(3§,1К)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}-4фторпирролидин-2-карбонитрила бензолсульфонат
К раствору вещества из примера 42 (1,0 г, 3,12 ммоль) в ацетоне (10 мл) добавляют при перемешивании раствор бензолсульфоновой кислоты (543 мг, 3,43 ммоль) в ацетоне (15 мл). После перемешивания в течение 30 мин добавляют диэтиловый эфир (25 мл), чтобы получить белый осадок. Продукт собирают путем фильтрации и высушивают в вакууме, чтобы получить 1,1 г продукта в виде белого твердого ве щества.
ИК (КВг) 3433, 2969, 2473, 2248, 1674, 1508, 1427, 1445, 1341, 1277, 1213, 1187, 1035 см-1.
Ή ЯМР (Ό2Ο, 300 МГц) δ 1,28-1,50 (м,2Н), 1,68-1,77 (м, 2Н), 1,99-2,19 (м, 2Н), 2,27-2,69 (м, 3Н), 3,53-4,11 (м, 5Н), 4,17 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,95 (д, 1=9,3 Гц, ротамер, 0,8Н), 5,09 (д, 1=8,7 Гц, ротамер, 0,2Н), 5,45 (уш. д., 1=50,7 Гц, 1Н), 7,41-7,48 (м, 3Н), 7,71 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 7,96 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н).
Пример 51. (2§,4§)-1-{2-[(3§,1К)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}-4фторпирролидин-2-карбонитрил нафталин-1,5-дисульфоновая кислота
К раствору вещества из примера 42 (700 мг, 2,18 ммоль) в ацетоне (10 мл) добавляют при перемешивании раствор нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты (860 мг, 2,46 ммоль) в ацетоне (10 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, чтобы получить белый осадок. Осадок собирают путем фильтрации и высушивают в вакууме, чтобы получить 1,2 г продукта в виде белого твер дого вещества.
Ή ЯМР (Ό2Ο, 300 МГц) δ 1,25-1,41 (м, 2Н), 1,60-1,70 (м, 2Н), 1,88-2,01 (м, 1Н), 2,24-2,65 (м, 3Н), 3,40-4,06 (м, 6Н), 4,21 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 4,91 (д, 1=9,3 Гц, ротамер, 0,9Н), 5,10 (д, 1=9,1 Гц, ротамер, 0,1 Н), 5,32-5,49 (м, 1Н), 7,67 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 8,14 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 8,41 (с, 1Н), 8,77 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 9,12 (с, 1Н).
Пример 52. (2§,4§)-1-{2-[(1§,3К)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}-4фторпирролидин-2-карбонитрил
Реакция сочетания промежуточного соединения стадии 2, пример 40 (561 мг, 3,38 ммоль) и промежуточного соединения 18 (322 мг, 1,69 ммоль) в присутствии карбоната калия (466 мг, 3,38 ммоль) и NаI (253 мг, 1,69 ммоль) в ТГФ (30 мл), как описано в примере 1, стадия 3, дает 100 мг продукта в виде бело го твердого вещества.
ИК (КВг) 3437, 3328, 3118, 2948, 2862, 2794, 2239, 1656, 1510, 1422, 1364, 1327, 1267, 1224, 1148, 1074, 1054, 1016 см-1.
Ή ЯМР (СБС1з, 300 МГц) δ 1,10-1,47 (м, 2Н), 1,51-1,59 (м, 2Н), 1,71-2,08 (м, 5Н), 2,21-2,43 (м, 1Н),
- 45 013463
2,48-2,76 (м, 2Н), 3,13-3,18 (м, 1Н), 3,30-3,44 (м, 2Н), 3,48-4,13 (м, 3Н), 4,16 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,94 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 5,27-5,52 (м, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н).
Пример 53. (28,48)-4-фтор-1-{2-[(1К,3К)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил } пирролидин-2-карбонитрил
Стадия 1: М1-Вос-(1К,3К)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентил-1-амин.
Указанное соединение синтезируют из промежуточного соединения 16 (2,0 г, 6,82 ммоль) и 1Н1,2,4-триазола (710 мг, 10,28 ммоль) с использованием 60% гидрида натрия (328 мг, 8,20 ммоль) в сухом ДМА (15 мл), как описано в примере 26, стадия 1, чтобы получить 1,10 г продукта в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 3342, 2968, 1711, 1527, 1167 см-1.
Ή ЯМР ^С13, 300 МГц) δ 1,09-1,20 (м, 1Н), 1,44 (с, 9Н), 1,38-1,52 (м, 2Н), 1,71-1,81 (м, 1Н), 1,962,04 (м, 1Н), 2,15-2,25 (м, 1Н), 2,44-2,54 (м, 1Н), 3,92 (уш. с, 1Н), 4,10 (дд, 1=7,8 Гц, 2,4 Гц, 2Н), 4,52 (уш. с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н).
Стадия 2: (1К,3К)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентил-1-амина трифторацетат.
Снятие защиты с промежуточного соединения стадии 1 (500 мг, 1,87 ммоль) с использованием ТФУК (3 мл) в сухом дихлорметане (3 мл), как описано в примере 1, стадия 2, дает 525 мг амина в виде соли ТФУК, который используют как есть в реакции сочетания.
Стадия 3: реакция сочетания промежуточного соединения стадии 2 (500 мг, 1,78 ммоль) и промежуточного соединения 18 (164 мг, 0,83 ммоль) в присутствии карбоната калия (738 мг, 5,35 ммоль) и ΝαΙ (124 мг, 0,83 ммоль) в ТГФ (30 мл), как описано в примере 1, стадия 3, дает 157 мг продукта в виде полутвердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3297, 2955, 2239, 1659, 1417, 1143 см-1.
Ή ЯМР ^С13, 300 МГц) δ 1,09-1,19 (м, 1Н), 1,47-1,57 (м, 2Н), 1,68-2,01 (м, 4Н), 2,09-2,33 (м, 4Н), 2,48-2,58 (м, 1Н), 3,11-3,21 (м, 1Н), 3,33-3,64 (м, ротамер, 2,4Н), 3,36 (с, ротамер, 1,6Н), 4,11 (дд, 1=7,5 Гц, 2,1 Гц, 2Н), 4,67-4,71 (м, ротамер, 0,2Н), 4,75-4,79 (м, ротамер, 0,8Н), 7,92 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н).
Пример 54. (48)-3-{2-[(38,1К)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}-1,3тиазолан-4-карбонитрил
О ΟΝ
Стадия 1: реакция сочетания промежуточного соединения стадии 2, пример 37 (510 мг, 1,82 ммоль) и промежуточного соединения 19 (174 мг, 0,91 ммоль) в присутствии карбоната калия (1,00 г, 7,28 ммоль) и ΝαΙ (137 мг, 0,91 ммоль) в ТГФ (15 мл) как описано в примере 1, стадия 3, дает 35 мг продукта в виде бледно-желтого полутвердого вещества.
ΙΚ (чистое вещество) 3435, 2918, 2075, 1634, 770 см-1.
Ή ЯМР ^С13, 300 МГц) δ 1,10-1,31 (м, 2Н), 1,51-2,18 (м, 6Н), 2,49-2,59 (м, 1Н), 3,14-3,54 (м, 4Н), 4,15-4,18 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 4,50-4,57 (м, 2Н), 5,30-5,33 (м, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 8,06-8,09 (с, 1Н).
Пример 55. 1-[(38)-3-фторпирролидин-1-ил]-2-[(18,38)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]- 1-этанон
Стадия 1: реакция сочетания промежуточного соединения стадии 2, пример 40 (374 мг, 2,25 ммоль) и промежуточного соединения 20 (165 мг, 1,12ммоль) в присутствии карбоната калия (310 мг, 2,25 ммоль) и ΝαΙ (168 мг, 1,12 ммоль) в ТГФ (30 мл), как описано в примере 1, стадия 3, дает 50 мг продукта в виде желтого полутвердого вещества.
ИК (КВг) 3667, 3413, 3018, 2896, 2436, 2400, 1647, 1507, 1434, 1345, 1215, 1140, 1017 см-1.
Ή ЯМР ^С13, 300 МГц) δ 1,10-1,20 (м, 1Н), 1,42-1,56 (м, 2Н), 1,57-1,62 (м, 1Н), 1,81-1,92 (м, 2Н), 1,95-2,43 (м, 3Н), 2,49-2,58 (м, 1Н), 3,11-3,24 (м, 1Н), 3,33 (д, 1=3,9 Гц, 2Н), 3,47-3,98 (м, 5Н), 4,17 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 5,17-5,40 (м, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н).
Пример 56. (28)-1-{2-[(15,3К)-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-илметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил
- 46 013463
Стадия 1: №-Вос-(18,3Я)-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-илметил)циклопентил-1-амин.
Реакция сочетания 1Н-1,2,3-триазола (600 мг, 8,68 ммоль) и промежуточного соединения 14 (3,05 г, 10,42 ммоль) с использованием 60% гидрида натрия (208 мг, 8,68 ммоль) в ДМА (10 мл), как описано в примере 26, стадия 1, дает смесь изомерных продуктов. Два изомера разделяют при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 10% ацетона в петролейном эфире. Менее полярный изомер, выделенный в виде белого твердого вещества (1,34 г), характеризуют как №-Вос-(18,3Я)-3-(2Н1,2,3-триазол-2-илметил)циклопентил-1 -амин.
ИК (КВг) 3367, 2951, 1681, 1536, 1172 см-1.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 1,12-1,22 (м, 1Н), 1,43 (с, 9Н), 1,45-1,56 (м, 2Н), 1,70-1,79 (м, 1Н), 1,942,06 (м, 1Н), 2,11-2,20 (м, 1Н), 2,54-2,65 (м, 1Н), 3,93-3,96 (м, 1Н), 4,40 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,53 (уш. с, 1Н), 7,59 (с, 2Н)
Более полярный изомер, выделенный в виде белого твердого вещества (430 мг), характеризуют как Ш-Вос-(18,3Я)-3-(1Н-1,2,3-триазол-1-илметил)циклопентил-1-амин.
ИК (КВг) 3366, 2949, 1680, 1532, 1174 см-1.
Ή ЯМР (СБС1з, 300 МГц) δ 1,12-1,26 (м, 1Н), 1,44 (с, 9Н), 1,46-1,55 (м, 2Н), 1,72-1,83 (м, 1Н), 1,972,05 (м, 1Н), 2,15-2,24 (м, 1Н), 2,44-2,55 (м, 1Н), 3,93-3,96 (м, 1Н), 4,34 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 4,50 (уш. с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н)
Стадия 2: (18,3Я)-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-илметил)циклопентил-1-амина трифторацетат.
Снятие защиты с №-Вос-(18,3Я)-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-илметил)циклопентил-1-амина (500 мг, 1,87ммоль) с использованием ТФУК (3 мл) в сухом дихлорметане (3 мл), как описано в примере 1, стадия 2, дает 528 мг амина в виде соли ТФУК, который используют как есть в реакции сочетания.
Стадия 3: реакция сочетания промежуточного соединения стадии 2 (528 мг, 1,87ммоль) и промежуточного соединения 17 (162 мг, 0,94 ммоль) в присутствии карбоната калия (780 мг, 5,63 ммоль) и NаI (141 мг, 0,94 ммоль) в ТГФ (30 мл), как описано в примере 1, стадия 3, дает 90 мг продукта в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 3437, 2955, 2236, 1656, 1420 см-1.
Ή ЯМР (СБС1з, 300 МГц) δ 1,16-1,25 (м, 1Н), 1,46-1,62 (м, 2Н), 1,70-1,87 (м, 3Н), 1,95-2,34 (м, 5Н), 2,54-2,65 (м, 1Н), 3,09-3,18 (м, 1Н), 3,36-3,62 (м, 4Н), 4,43 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,76-4,78 (м, 1Н), 7,58 (с, 2Н).
Пример 57. (28,48)-1-{2-[(18,3Я)-3-(1Н-1,2,3-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}-4фторпирролидин-2-карбонитрил
Стадия 1: (18,3Я)-3-(1Н-1,2,3-триазол-1-илметил)циклопентил-1-амина трифторацетат.
Снятие защиты с №-Вос-(18,3Я)-3-(1Н-1,2,3-триазол-1-илметил)циклопентил-1-амина (350 мг, 1,32 ммоль), более полярного изомера, полученного из примера 56, стадия 1, с использованием ТФУК (3 мл) в сухом дихлорметане (3мл), как описано в примере 1, стадия 2, дает 365 мг амина в виде соли ТФУК, который используют как есть в реакции сочетания.
Стадия 3: реакция сочетания промежуточного соединения стадии 1 (365 мг, 1,32 ммоль) и промежуточного соединения 18 (125 мг, 0,66 ммоль) в присутствии карбоната калия (544 мг, 3,93 ммоль) и NаI (99 мг, 0,66 ммоль) в ТГФ (30 мл), как описано в примере 1, стадия 3, дает 25 мг продукта в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 3317, 2965, 2241, 1655, 1411, 1262, 1076 см-1.
Ή ЯМР (СБС1з, 300 МГц) δ 1,16-1,25 (м, 1Н), 1,49-1,61 (м, 2Н), 1,76-2,03 (м, 4Н), 2,22-2,82 (м, 3Н), 3,18 (уш. с, 1Н), 3,31-3,44 (м, 1Н), 3,56-4,02 (м, 3Н), 4,38 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 4,93 (д, 1=9,3 Гц, 0,75Н), 5,02 (д, 1=9 Гц, 0,25Н), 5,27 (дт, 1=51,6 Гц, 0,25Н), 5,35 (дт, 1=51,3 Гц, 0,75Н), 7,55 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н).
Пример 58. (28,48)-1-{2-[(18,3Я)-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-илметил)циклопентиламино]ацетил}-4фторпирролидин-2-карбонитрил
Реакция сочетания промежуточного соединения стадии 2, пример 56 (528 мг, 1,87 ммоль) и промежуточного соединения 18 (179 мг, 0,94 ммоль) в присутствии карбоната калия (780 мг, 5,63 ммоль) и NаI (141 мг, 0,94 ммоль) в ТГФ (30 мл), как описано в примере 1, дает 45 мг продукта в виде белого твердого вещества.
- 47 013463
ИК (КВг) 3437, 2956, 2239, 1659, 1421 см-1.
Ή ЯМР (СБС1з, 300 МГц) δ 1,16-1,25 (м, 1Н), 1,50-1,66 (м, 2Н), 1,70-1,85 (м, 3Н), 1,95-2,06 (м, 1Н), 2,20-2,43 (м, 1Н), 2,55-2,76 (м, 2Н), 3,10-3,16 (м, 1Н), 3,30-3,43 (м, 1Н), 3,55-4,01 (м, 3Н), 4,43 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,93 (д, ротамер, 1=9,0 Гц, 0,75Н), 5,06 (д, ротамер, 1=8,4 Гц, 0,25Н), 5,27 (дт, ротамер, 1=51,3 Гц, 0,25Н), 5,34 (дт, ротамер, 1=51,0 Гц, 0,75Н), 7,58 (с, 2Н).
Пример 59. ^)-1-{2-[^,1К)-3-[1Н-1,2,3,4-тетразол-1-илметил]циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил
Стадия 1: N1 -Вос-(38,1К)-3-[1Н- 1,2,3,4-тетразол-1 -илметил]циклопентиламин.
К раствору промежуточного соединения 10 (4,0 г, 18,69 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл) добавляют азид натрия (1,34 г, 20,61 ммоль) и избыток триэтилортоформиата (5 мл) и кипятят смесь с обратным холодильником в течение 5 ч в атмосфере азота. Смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют ледяной водой (100 мл). Раствор экстрагируют этилацетатом (3x50 мл), объединенные органические экстракты промывают водой, насыщенным раствором ШНСОз, раствором соли и высушивают (Να2δΟ4). Выпаривание растворителя при пониженном давлении дает 3,5 г продукта в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 3369, 2966, 1686, 1525, 1246, 1179 см-1.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 1,15-1,25 (м, 1Н), 1,43 (с, 9Н), 1,48-1,57 (м, 2Н), 1,71-1,84 (м, 1Н), 1,982,08 (м, 1Н), 2,18-2,27 (м, 1Н), 2,47-2,58 (м, 1Н), 3,94 (уш. с, 1Н), 4,43 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 4,59 (уш. с, 1Н), 8,62 (с, 1Н).
Стадия 2: (3δ,1Κ.)-[1Н-1,2,3,4-тетразол-1-илметил]циклопентиламина трифторацетат.
Снятие защиты с промежуточного соединения стадии 1 (600 мг, 2,25 ммоль) с использованием ТФУК (3,0 мл) в сухом дихлорметане (3 мл), как описано в примере 1, стадия 2, дает 631 мг (100%) амина в виде соли ТФУК, который используют как есть на следующей стадии.
Стадия 3: (2δ)-1-{2-[(3δ, 1 К.)-3-[ 1 Н-1,2,3,4-тетразол-1-илметил]циклопентиламино]ацетил} пирролидин-2-карбонитрил.
Реакция сочетания промежуточного соединения стадии 2 (631 мг, 2,25 ммоль) и промежуточного соединения 17 (194 мг, 1,12 ммоль) в присутствии карбоната калия (1,24 г, 8,98 ммоль) и ΝαΙ (168 мг, 1,12 ммоль) в ТГФ (30 мл), как описано в примере 1, стадия 3, дает 175 мг продукта в виде полутвердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3307, 2952, 2212, 1655, 1420, 1317, 1103 см-1.
Ή ЯМР (СБС1з, 300 МГц) δ 1,17-1,26 (м, 1Н), 1,42-1,69 (м, 2Н), 1,75-2,06 (м, 4Н), 2,17-2,33 (м, 4Н), 2,52-2,62 (м, 1Н), 3,11-3,61 (м, 3Н), 3,36 (с, 2Н), 4,44-4,48 (м, 2Н), 4,68-4,77 (м, 1Н), 8,64 (с, 1Н).
Пример 60. ^)-1-{2-[^,1В)-3-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила малеат
К раствору вещества из примера 59 (9,0 г, 29,7 ммоль) в этилацетате (85 мл) добавляют при перемешивании насыщенный раствор малеиновой кислоты (2,75 г, 23,7 ммоль) в этилацетате (15 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, чтобы получить белый осадок Осадок собирают путем фильтрации и высушивают в вакууме, чтобы получить 5,6 г продукта в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 3435, 2963, 1667, 1483, 1350, 1151, 1010, 873, 703 см-1.
Ή ЯМР (Ό2Ο, 300 МГц) δ 1,36-1,59 (м, 2Н), 1,71-1,86 (м, 2Н), 1,99-2,30 (м, 7Н), 2,49-2,58 (м, 1Н), 3,36-3,70 (м, 3Н), 3,92-4,09 (м, 2Н), 4,54 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 6,23 (с, 2Н), 9,14 (с, 1Н).
Пример 61. ^)-1-{2-[(Ш,3В)-3-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил н о сы
Стадия 1: Ν1 -Вос-( Ш,3В)-3-[1Н- 1,2,3,4-тетразол-1 -илметил]циклопентиламин.
К раствору промежуточного соединения 15 (4,90 г, 22,90 ммоль) в уксусной кислоте (50 мл) добавляют ΝαΝ3 (4,47 г, 68,70 ммоль) и избыток триэтилортоформиата (5 мл) и кипятят смесь с обратным холодильником в течение 5 ч в атмосфере азота. Смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют ледяной водой (100 мл). Раствор экстрагируют этилацетатом (3x50 мл), объединенные органические экстракты промывают водой, насыщенным раствором ΝαΉ^Ο3, раствором соли и высушивают (Να2δΟ4). Выпаривание растворителя при пониженном давлении дает 2,1 г продукта в виде белого твердого веще
- 48 013463 ства.
ИК (КВг) 3369, 2966, 1686, 1525, 1180, 966, 611 см-1.
Ή ЯМР (СБС1з, 300 МГц) δ 1,15-1,25 (м, 1Н), 1,43 (с, 9Н), 1,37-1,57 (м,2Н), 1,70-1,84 (м, 1Н), 1,982,08 (м, 1Н), 2,17-2,27 (м, 1Н), 2,47-2,58 (м, 1Н), 3,91-3,97 (м, 1Н), 4,43 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,55 (уш. с, 1Н), 8,62 (с, 1Н)
Стадия 2: (18,3К)-[1Н-1,2,3,4-тетразол-1-илметил]циклопентиламина трифторацетат.
Снятие защиты с промежуточного соединения стадии 1 (2,0 г, 7,52 ммоль) с использованием ТФУК (5 мл) в сухом дихлорметане (5 мл), как описано в примере 1, стадия 2, дает 2,11 г (100%) амина в виде соли ТФУК, который используют как есть на следующей стадии.
Стадия 3: реакция сочетания промежуточного соединения стадии 2 (2,11 г, 7,52 ммоль) и промежуточного соединения 17 (648 мг, 3,76 ммоль) в присутствии карбоната калия (3,11 г, 22,51 ммоль) и иодида натрия (564 мг, 3,76 ммоль) в ТГФ (30 мл), как описано в примере 1, стадия 3, дает 300 мг продукта в виде полутвердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3434, 2956, 2217, 1645, 1434, 1173, 1107, 666 см-1.
Ή ЯМР (СБС1з, 300 МГц) δ 1,17-1,26 (м, 1Н), 1,50-1,65 (м, 2Н), 1,74-2,03 (м, 4Н), 2,11-2,32 (м, 4Н), 2,51-2,61 (м, 1Н), 3,15-3,21 (м, 1Н), 3,30-3,36 (м, 4Н), 4,46 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 4,68-4,76 (м, 1Н), 8,65 (с, 1Н).
Пример 62. (28)-1-(2-{(38,1К)-3-[5-(4-фторфенил)-2Н-1,2,3,4-тетразол-2-илметил]циклопентиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Стадия 1: №-Вос-(38,1К)-3-(5-(4-фторфенил)-2Н-1,2,3,4-тетразол-2-илметил)циклопентиламин.
К раствору промежуточного соединения 9 (2,0 г, 6,82 ммоль) в сухом ДМФ (20 мл) добавляют 5-(4фторфенил)-2Н-1,2,3,4-тетразол (1,34 г, 8,17 ммоль) и Ι<2ίΌ3 (1,13 г, 8,18 ммоль) и перемешивают смесь при 70°С в течение 4 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают водой, раствором соли и высушивают (Να28Ο4). Остаток, полученный после выпаривания растворителя, очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 13% ацетона в петролейном эфире в качестве элюента, чтобы получить 2,5 г продукта в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 3356, 2947, 1678, 1536, 1463, 1305, 1174 см-1.
Ή ЯМР (СБС1з, 300 МГц) δ 1,19-1,29 (м, 1Н), 1,43 (с, 9Н), 1,47-1,63 (м, 2Н), 1,78-1,87 (м, 1Н), 1,982,07 (м, 1Н), 2,20-2,29 (м, 1Н), 2,63-2,71 (м, 1Н), 3,95 (уш. с, 1Н), 4,57 (уш. с, 1Н), 4,62 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,15-7,27 (м, 2Н), 8,11-8,16(м, 2Н).
Стадия 2: (38,1К)-3-(5-(4-фторфенил)-2Н,1,2,3,4-тетразол-2-илметил)циклопентиламина трифторацетат.
Снятие защиты с промежуточного соединения стадии 1 (700 мг, 1,939 ммоль) с использованием ТФУК (3,5 мл) в сухом дихлорметане (3,5 мл), как описано в примере 1, стадия 2, дает 727 мг (100%) амина в виде соли ТФУК, который используют как есть на следующей стадии.
Стадия 3: реакция сочетания промежуточного соединения стадии 2 (727 мг, 1,939 ммоль) и промежуточного соединения 17 (167 мг, 0,968 ммоль) в присутствии карбоната калия (1,07 г, 7,75 ммоль) и ΝαΙ (145 мг, 0,968 ммоль) в ТГФ (30 мл), как описано в примере 1, стадия 3, дает 200 мг продукта в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 3340, 2925, 2240, 1658, 1464, 1157 см-1.
Ή ЯМР (СБС1з, 300 МГц) δ 1,25-1,34 (м, 1Н), 1,55-1,68 (м, 2Н), 1,72-1,90 (м, 3Н), 1,95-2,34 (м,5Н), 2,64-2,74 (м, 1Н), 3,16-3,22 (м, 1Н), 3,31-3,65 (м, 4Н), 4,65 (д, 1=7,5Гц, 2Н), 4,71-4,78 (м, 1Н), 7,15-7,20 (м, 2Н), 8,11-8,16 (м, 2Н).
Пример 63. (28)-1-{2-[(38,1К)-3-(2,3-дигидро-1Н-1-индолилметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил
Стадия 1: №-Вос-(38,1К)-3 -(2,3-дигидро-1Н- 1-индолилметил)циклопентил-1-амин.
Указанное промежуточное соединение синтезируют из промежуточного соединения 9 (1,48 г, 5,03 ммоль) и индола (500 мг, 4,20 ммоль) в сухом ДМФ (10 мл) с использованием К2СΟз (695 мг, 5,03 ммоль), как описано в примере 26, стадия 1, чтобы получить 680 мг продукта в виде бледно-желтого твердого вещества.
ИК (КВг) 3363, 2977, 1698, 1679, 1417 см-1.
Ή ЯМР (ί'Ό3ΟΌ. 300 МГц) 1,18-1,28 (м, 1Н), 1,43 (с, 9Н), 1,48-1,64 (м, 2Н), 1,80-2,01 (м, 2Н), 2,142,35 (м, 2Н), 3,18 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 4,13 (уш. с, 2Н), 6,94 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,11-7,19 (м, 2Н), 7,74 (уш. с, 1Н).
Стадия 2: (38,1К)-3-(2,3-дигидро-1Н-1-индолилметил)циклопентил-1-амина трифторацетат.
- 49 013463
Снятие защиты с промежуточного соединения стадии 1 (500 мг, 1,58 ммоль) с использованием ТФУК (3,5 мл) в сухом дихлорметане (3,5 мл), как описано в примере 1, стадия 2, дает 524 мг амина в виде соли ТФУК, который используют как есть на следующей стадии.
Стадия 3: реакция сочетания промежуточного соединения стадии 2 (524 мг, 1,58 ммоль) и промежуточного соединения 17 (137 мг, 0,79 ммоль) в присутствии карбоната калия (873 мг, 6,33 ммоль) и ΝαΙ (118 мг, 0,79 ммоль) в ТГФ (30 мл), как описано в примере 1, стадия 3, дает 110 мг продукта в виде белого твердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3319, 2953, 2241, 1697, 1415 см-1.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) 1,15-1,30 (м, 1Н), 1,50-1,66 (м, 2Н), 1,80-1,88 (м, 2Н), 2,08-2,35 (м, 6Н),
3,10-3,17 (м, 3Н), 3,38-3,62 (м, 4Н), 4,02 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 4,17 (уш. с, 2Н), 4,74-4,80 (м, 1Н), 6,92-6,97 (м, 1Н), 7,15-7,20 (м, 2Н), 7,85 (уш. с, 1Н).
Пример 64. 1-((18,3К)-3-{2-[(28,48)-2-циано-4-фторпирролидин-1-ил]-2-оксоэтиламино}циклопентилметил)-1Н-3-индолкарбонитрил
Стадия 1: 1-[(18,3К)-3-№Вос-аминоциклопентилметил-1Н-3-индолкарбонитрил.
К раствору 1Н-3-индолкарбонитрила (2,13 г, 15,0 ммоль) в сухом ДМА (20 мл) добавляют при перемешивании гидрид натрия (520 мг, 13,0 ммоль) и перемешивают смесь в атмосфере азота в течение 15 мин, чтобы получить белый осадок. Добавляют раствор промежуточного соединения 9 (2,93 г, 10,0 ммоль) в сухом ДМА (20 мл) и нагревают смесь при 70°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают и заливают ледяной водой. Смесь экстрагируют этилацетатом и объединенные органические экстракты промывают водой, раствором соли и высушивают (№28О4). Остаток, полученный после выпаривания растворителя, очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 15% этилацетата в петролейном эфире, чтобы получить 1,5 г продукта в виде кремового твердого вещества.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 1,09-1,20 (м, 1Н), 1,44 (с, 9Н), 1,46-1,56 (м, 2Н), 1,70-1,79 (м, 1Н), 1,992,05 (м, 1Н), 2,13-2,21 (м, 1Н), 2,43-2,54 (м, 1Н), 3,89-3,93 (м, 1Н), 4,13 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 4,49 (уш. с, 1Н), 7,27-7,41 (м, 3Н), 7,60 (с, 1Н), 7,76-7,78 (м, 1Н).
Стадия 2: 1-[(18,3К)-3-аминоциклопентилметил]-1Н-3-индолкарбонитрила трифторацетат.
Снятие защиты с промежуточного соединения стадии 1 (1,0 г, 2,95 ммоль) с использованием 50% раствора ТФУК в дихлорметане (8 мл), как описано в примере 1, стадия 2, дает 1,04 г амина в виде соли ТФУК, который используют как есть на следующей стадии.
Стадия 3: реакция сочетания промежуточного соединения стадии 2 (1,04 г, 2,95 ммоль) и промежуточного соединения 18 (281мг, 1,47 ммоль) в ТГФ (15 мл) в присутствии карбоната калия (1,63 г, 11,80 ммоль) и ΝαΙ (221мг, 1,47 ммоль), как описано в примере 1, стадия 3, дает 162 мг продукта в виде кремового твердого вещества.
ИК (чистое вещество) 2926, 2253, 1751, 1515, 911, 740 см-1.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 1,09-1,25 (м, 1Н), 1,53-1,65 (м, 2Н), 1,75-2,05 (м, 4Н), 2,23-2,76 (м, 3Н),
3,11-3,19 (м, 1Н), 3,27-3,40 (м, 2Н), 3,53-4,24 (м, 4Н), 4,90 (д, 1=8,7 Гц, ротамер, 0,25Н), 4,96 (д, 1=9,0 Гц, ротамер, 0,75Н), 5,27 (дт, 1=51,0 Гц, ротамер, 0.25Н), 5,34 (дт, 1=51,3 Гц, ротамер, 0,75Н), 7,25-7,35 (м, 2Н), 7,42-7,44 (м, 1Н), 7,61-7,65 (м, 1Н), 7,75-7,77 (м, 1Н).
Пример 65. (28)-1-{2-[(38,1К)-3-(2,3-дигидро-1Н-2-изоиндолилметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил
Стадия 1: Ю-Вос-(38.1К.)-3 -(2,3-дигидро-1Н-2-изоиндолилметил)циклопентил-1 -амин.
Суспензию промежуточного соединения 10 (1,30 г, 6,06 ммоль), дибромида о-ксилилена (1,6 г, 6,06 ммоль) и К2СО3 в сухом ДМФА (25 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают водой, раствором соли и высушивают (№ь8О4). Растворитель удаляют при пониженном давлении и полученный остаток очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (2,5% метанола в хлороформе), чтобы получить 1,4 г (73%) продукта в виде желтого твердого вещества.
ИК (КВг) 3370, 2989, 2952, 2867, 2800, 2777, 2755, 1679, 1520, 1463, 1445, 1390, 1365, 1272, 1252, 1168, 1100, 1061, 1013 см-1.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 1,04-1,14 (м, 1Н), 1,43 (с, 9Н), 1,47-1,51 (м, 2Н), 1,81-2,03 (м, 2Н), 2,132,35 (м, 2Н), 2,69 (д, 1=6,9 Гц, 2Н), 3,93 (с, 4Н), 3,99 (уш. с, 1Н), 4,59 (уш. с., 1Н), 7,19 (с, 4Н).
Стадия 2: (38,1К)-3-(2,3-дигидро-1Н-2-изоиндолилметил)циклопентил-1-амина трифторацетат.
Снятие защиты с промежуточного соединения стадии 1 (300 мг, 1,58 ммоль) с использованием
- 50 013463
ТФУК (3,5 мл) в сухом дихлорметане (3,5 мл), как описано в примере 1, стадия 2, дает 341 мг амина в виде соли ТФУК, который используют как есть на следующей стадии.
Стадия 3: реакция сочетания промежуточного соединения стадии 2 (341 мг, 1,58 ммоль) и промежуточного соединения 17 (136 мг, 0,79 ммоль) в присутствии карбоната калия (217 мг, 1,58 ммоль) и ΝαΙ (118 мг, 0,79 ммоль) в ТГФ (30 мл), как описано в примере 1, стадия 3, дает 100 мг продукта в виде полутвердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3318, 2931, 2876, 2783, 2239, 1661, 1412, 1317, 1263, 1149, 1068 см-1.
'|| ЯМР (СБС1з, 300 МГц) δ 1,12-1,15 (м, 1Н), 1,47-1,53 (м, 2Н), 1,84-1,87 (м, 4Н), 2,10-2,98 (м, 6Н), 2,72 (д, 1=6,9 Гц, 2Н), 3,14 (т, 1=12,9 Гц, 1Н), 3,39 (с, 2Н), 3,44-3,61 (м, 2Н), 3,93 (с, 4Н), 4,77 (м, 1Н), 7,18 (с, 4Н).
Пример 66. (28,48)-4-фтор-1-{2-[(38,1К)-3-(1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинилметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил η ΟΝ
Стадия 1: М1-Вос-(38,1К)-3-(1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинилметил)циклопентил-1-амин.
Указанное промежуточное соединение синтезируют из промежуточного соединения 9 (1 г, 3,41 ммоль) и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (908 мг, 6,82 ммоль) в сухом этаноле (20 мл), как описано в примере 10, стадия 1, чтобы получить 650 мг желаемого соединения продукта в виде белого твердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3435, 2975, 2070, 1642, 1170, 748 см-1.
'Н ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 1,02-1,14 (м, 1Н), 1,42 (с, 9Н), 1,46-1,50 (м, 1Н), 1,73-1,84 (м, 2Н), 1,902,03 (м, 1Н), 2,24-2,30 (м, 2Н), 2,46 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,69-2,73 (м, 2Н), 2,88 (т, 1=11,3 Гц, 2Н), 3,61 (с, 2Н), 3,93 (уш. с, 1Н), 4,63 (уш. с, 1Н), 6,99-7,13 (м, 4Н).
Стадия 2: (38,1К)-3-(1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинилметил)циклопентил-1-амин.
Снятие защиты с промежуточного соединения стадии 1 (500 мг, 1,51 ммоль) с использованием 50% раствора ТФУК в дихлорметане (6 мл), как описано в примере 1, стадия 2, дает 348 мг амина, который используют как есть на следующей стадии.
Стадия 3: реакция сочетания промежуточного соединения стадии 2 (348 мг, 1,51 ммоль) и промежуточного соединения 17 (130 мг, 0,75 ммоль) в присутствии карбоната калия (260 мг, 1,51 ммоль) и ΝαΙ (113 мг, 0,75 ммоль) в ТГФ (30 мг), как описано в примере 1, стадия 3, дает 90 мг продукта в виде желтого полутвердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3434, 2873, 2242, 1651, 1428, 748 см-1.
'Н ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 1,05-1,15 (м, 1Н), 1,45-1,54 (м, 2Н), 1,80-1,88 (м, 2Н), 2,07-2,32 (м, 6Н), 2,49 (д, 1=6,9 Гц, 2Н), 2,68-2,77 (м, 2Н), 2,89 (т, 1=11,4 Гц, 2Н), 3,08-3,14 (м, 1Н), 3,38 (с, 2Н), 3,41-3,58 (м, 2Н), 3,62 (с, 2Н), 4,76 (м, 1Н), 6,99-7,13 (м, 4Н).
Пример 67. (28)-1-{2-[(18,3К)-3-(1Н-индазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2карбонитрил
Стадия 1: Ы1-Вос-(18,3К)-3-(2Н-индазол-1-илметил)циклопентил-1-амин и Ы1-Вос-(18,3К)-3-(1Ниндазол-1-илметил)циклопентил-1-амин.
Указанное промежуточное соединение синтезируют из 1Н-индазола (967 мг, 8,18 ммоль) и промежуточного соединения 14 (2,0 г, 6,82 ммоль) с использованием 60% гидрида натрия (180 мг, 7,52 ммоль) в ДМА (20 мл), как описано в примере 26, стадия 1, получая смесь изомерных продуктов. Два изомера разделяют при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 40% этилацетата в петролейном эфире. Менее полярный изомер, выделенный в виде белого твердого вещества (700 мг), характеризуют как Ν1 -Вос-( 18,3К)-3 -(1Н-индазол-1 -илметил)циклопентил-1-амин.
ИК (КВг) 3400, 3324, 1660, 1498, 1417, 1306, 1042 см-1.
'Н ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 1,14-1,25 (м, 2Н),1,42 (с, 9Н), 1,45-1,58 (м, 3Н), 1,68-1,77 (м, 2Н), 1,932,01 (м, 1Н), 2,07-2,17 (м, 1Н), 2,54-2,65 (м, 1Н), 3,91 (уш. с, 1Н), 4,35 (д, 1=6,9 Гц, 2Н), 4,53 (уш. с, 1Н),
7,11-7,17 (м, 1Н), 7,34-7,42 (м, 2Н), 7,73 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,98 (с, 1Н).
Более полярный изомер, выделенный в виде белого твердого вещества (500 мг), характеризуют как Ы1-Вос-(18,3К)-3 -(2Н-индазол-1 -илметил)циклопентил-1 -амин.
ИК (КВг) 3117, 3058, 2943, 2872, 2239, 1660, 1514, 1412, 1306, 1262, 1191, 1157, 1139, 1042 см-1.
'|| ЯМР (СБС1з, 300 МГц) δ 1,17-1,27 (м, 1Н), 1,43 (с, 9Н), 1,46-1,55 (м, 2Н), 1,72-1,82 (2Н), 1,94-2,03 (м, 1Н), 2,15-2,24 (м, 1Н), 3,94 (уш. с, 1Н), 4,37 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,61 (уш. с, 1Н), 7,05-7,11 (м, 1Н), 7,267,52 (м, 2Н), 7,63-7,79 (м, 2Н).
Стадия 2: (18,3К)-3-(1Н-индазол-1-илметил)циклопентил-1-амина трифторацетат.
- 51 013463
Снятие защиты с №-Вос-(18,3К)-3-(1Н-индазол-1-илметил)циклопентил-1-амина (500 мг, 1,58 ммоль), менее полярного изомера, с использованием ТФУК (3 мл) в сухом дихлорметане (3 мл), как описано в примере 1, стадия 2, дает 341 мг амина в виде соли ТФУК, который используют как есть в реакции сочетания.
Стадия 3: реакция сочетания промежуточного соединения стадии 2 (341 мг, 1,58 ммоль) и промежуточного соединения 17 (137 мг, 0,79 ммоль) в присутствии карбоната калия (219 мг, 1,58 ммоль) и ΝιΙ (119 мг, 0,79 ммоль) в ТГФ (30 мл), как описано в примере 1, стадия 3, дает 70 мг продукта в виде полутвердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3400, 3324, 2929, 2872, 2239, 1660, 1498, 1464, 1417, 1362, 1314, 1262, 1192, 1161, 1040 см-1.
Ή ЯМР (СБС1з, 300 МГц) δ 1,15-1,29 (м, 2Н),1,41-2,01 (м, 3Н), 2,07-2,33 (м, 5Н), 2,58-2,69 (м, 1Н), 3,07-3,13 (м, 1Н), 3,34 (с, 2Н), 3,36-3,58 (м, 2Н), 4,36 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 4,77 (м, 1Н), 7,11-7,19 (м, 1Н), 7,337,45 (м, 2Н), 7,72 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=0,6 Гц, 1Н).
Пример 68. (28)-1-{2-[(18,3К)-3-(2Н-индазол-2-илметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2карбонитрил н О СМ
Стадия 1: (18,3К)-3-(2Н-индазол-2-илметил)циклопентил-1-амина трифторацетат.
Снятие защиты с №-Вос-(18,3К)-3-(2Н-индазол-2-илметил)циклопентил-1-амина (400 мг, 1,27 ммоль), более полярного изомера из стадии 1, пример 67, с использованием ТФУК (3 мл) в сухом дихлорметане (3 мл), как описано в примере 1, стадия 2, дает 273 мг амина в виде соли ТФУК, который используют как есть в реакции сочетания.
Стадия 2: реакция сочетания промежуточного соединения стадии 1 (273 мг, 1,27 ммоль) и промежуточного соединения 17 (109 мг, 0,63 ммоль) в присутствии карбоната калия (175 мг, 1,27 ммоль) и ΝιΙ (95 мг, 0,63 ммоль) в ТГФ (30 мл), как описано в примере 1, стадия 3, дает 90 мг продукта в виде желтого полутвердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3317, 3117, 3058, 2943, 2872, 2239, 1660, 1514, 1412, 1306, 1262, 1191, 1157, 1139, 1042, 1009 см-1.
Ή ЯМР (СБС1з, 300 МГц) δ 1,14-1,29 (м,2Н), 1,53-1,62 (м, 2Н), 1,74-1,90 (м, 3Н), 1,95-2,32 (м, 5Н), 2,67-2,73 (м, 1Н), 3,12-3,17 (м, 1Н), 3,35 (с, 2Н), 3,37-3,59 (м, 2Н), 4,38-4,41 (м, 2Н), 4,74 (м, 1Н), 7,04-7,09 (м, 1Н), 7,26-7,30 (м, 1Н), 7,64-7,71 (м, 2Н), 7,92 (с, 1Н).
Пример 69. (28)-1-{2-[(38,1К)-3-(1Н-бензо[б]имидазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил
Стадия 1: №-Вос-(38,1К)-3-(1Н-бензо [б] имидазол-1 -илметил)циклопентиламин.
Указанное соединение синтезируют из промежуточного соединения 9 (1,5 г, 5,15 ммоль) и 1Нбензо[б]имидазола (912 мг, 7,72 ммоль), в присутствии 60% гидрида натрия (268 мг, 6,70 ммоль) в ДМА (25 мл), как описано в примере 26, стадия 1, чтобы получить 1,0 г продукта в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 3222, 2936, 1700, 1496, 1288, 1176 см-1.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 1,10-1,21 (м, 1Н), 1,43 (с, 9Н), 1,45-1,55 (м, 2Н), 1,64-1,80 (м, 1Н), 1,982,07 (м, 1Н), 2,15-2,24 (м, 1Н), 2,46-2,57 (м, 1Н), 3,93 (уш. с, 1Н), 4,14 (дд, 1=4,8, 2,4 Гц, 2Н), 4,50 (уш. с, 1Н), 7,26-7,33 (м, 2Н), 7,37-7,41 (м, 1Н), 7,79-7,82 (м, 1Н), 7,88 (с, 1Н).
Стадия 2: (38,1К)-3-(1Н-бензо[б]имидазол-1-илметил)циклопентиламина трифторацетат.
Снятие защиты с промежуточного соединения стадии 1 (700 мг, 2,23 ммоль) с использованием ТФУК (3,5 мл) в сухом дихлорметане (3,5 мл), как описано в примере 1, стадия 2, дает 722 мг (100%) амина в виде соли ТФУК, который используют как есть на следующей стадии.
Стадия 3: реакция сочетания промежуточного соединения стадии 2 (722 мг, 2,23 ммоль) и промежуточного соединения 17 (193 мг, 1,12 ммоль) в присутствии карбоната калия (924 мг, 6,69 ммоль) и ΝιΙ (168 мг, 1,12 ммоль) в ТГФ (30 мл), как описано в примере 1, стадия 3, дает 198 мг продукта в виде белого твердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3374, 2949, 2240, 1657, 1496, 1417, 1263, 1193 см-1.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 1,12-1,21 (м, 1Н), 1,52-1,64 (м, 2Н), 1,71-1,99 (м, 4Н), 2,08-2,33 (м, 4Н), 2,49-2,75 (м, 1Н), 3,10-3,17 (м, 1Н), 3,29-3,56 (м, ротамер, 2,4Н), 3,32 (с, ротамер, 1,6Н), 4,17 (дд, 1=5,1, 2,4 Гц, 2Н), 4,64-4,68 (м, ротамер, 0,2Н), 4,76 (уш. д., 1=6,3 Гц, ротамер, 0,8Н), 7,27-7,32 (м, 2Н), 7,40-7,43 (м, 1Н), 7,79-7,82 (м, 1Н), 7,91 (с, 1Н).
Пример 70. (28)-1-{2-[(38,1К)-3-(2Н-бензо[б][1,2,3]триазол-1-илметил)циклопентиламино]- 52 013463 ацетил } пирролидин-2-карбонитрил
Стадия 1: №-Вос-(38,1К)-3-(2Н-бензо[й][1,2,3]триазол-1-илметил)циклопентиламин и Ю-Вос(38,1В)-3-(2Н-бензо [й][1,2,3]триазол-1 -илметил)циклопентиламин.
Реакция сочетания промежуточного соединения 9 (3,0 г, 10,30 ммоль) и бензотриазола (1,84 г, 15,40 ммоль) в присутствии 60% гидрида натрия (535 мг, 13,37 ммоль) в ДМА (30 мл), как описано в примере 26, стадия 1, дает смесь изомерных продуктов. Указанные два изомера разделяют при помощи колоночной хроматографии с использованием 15% ацетона в петролейном эфире. Менее полярный изомер, выделенный в виде белого твердого вещества (500 мг), характеризуют как №-Вос-(38,1В)-3-(2Нбензо[й][1,2,3]триазол-1-илметил)циклопентиламин.
ИК (чистое вещество) 3355, 2971, 1683, 1539, 1365, 1180 см-1.
Ή ЯМР ^С13, 300 МГц) δ 1,18-1,28 (м, 1Н), 1,42-1,59 (м, 2Н), 1,46 (с, 9Н), 1,72-1,81 (м, 1Н), 1,962,04 (м, 1Н), 2,12-2,15 (м, 1Н), 2,60-2,68 (м, 1Н), 3,94 (уш. с, 1Н), 4,54 (м, 1Н), 4,61 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,357,54 (м, 3Н), 8,07 (д, 1=8,4Гц, 1Н).
Более полярный изомер, выделенный в виде белого твердого вещества (750 мг), характеризуют как №-Вос-(38,1В)-3-(2Н-бензо [й][1,2,3]триазол-2-илметил)циклопентиламин.
ИК (чистое вещество) 3375, 2963, 1684, 1523, 1365, 1170 см-1.
Ή ЯМР ^С13, 300 МГц) δ 1,20-1,30 (м, 1Н), 1,42 (с, 9Н), 1,47-1,58 (м,2Н), 1,74-1,83 (м, 1Н), 1,962,04 (м, 1Н), 2,16-2,25 (м, 1Н), 2,72-2,82 (м, 1Н), 3,98 (уш. с, 1Н), 4,56 (уш. с, 1Н), 4,70 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,26-7,41 (м, 2Н), 7,82-7,89 (м, 2Н).
Стадия 2: (38,1В)-3-(2Н-бензо[й][1,2,3]триазол-1-илметил)циклопентиламина трифторацетат.
Снятие защиты с №-Вос-(38,1В)-3-(2Н-бензо[й][1,2,3]триазол-1-илметил)циклопентиламина (420 мг, 1,33 ммоль), менее полярного изомера со стадии 1, с использованием ТФУК (2 мл) в сухом дихлорметане (2 мл), как описано в примере 1, стадия 2, дает 438 мг амина в виде соли ТФУК, который используют как есть на следующей стадии.
Стадия 3: реакция сочетания промежуточного соединения стадии 2 (438 мг, 1,33 ммоль) и промежуточного соединения 17 (160 мг, 0,93 ммоль) в присутствии карбоната калия (735 мг, 5,32 ммоль) и Ναΐ (140 мг, 0,93 ммоль) в ТГФ (30 мл), как описано в примере 1, стадия 3, дает 100 мг продукта в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 3317, 2928, 2239, 1659, 1416, 1266 см-1.
Ή ЯМР ^С13, 300 МГц) δ 1,23-1,33 (м, 1Н), 1,57-1,66 (м, 2Н), 1,70-2,03 (м, 5Н), 2,14-2,31 (м, 3Н), 2,63-2,74 (м, 1Н), 3,16-3,19 (м, 1Н), 3,30-3,67 (м, 2Н), 3,36 (д, 1=6,6 Гц, 2Н), 4,56-4,77 (м, 3Н), 7,26-7,39 (м, 1Н), 7,45-7,56 (м,2Н), 8,06 (д, 1=8,1 Гц, 1Н).
Пример 71. (28)-1-{2-[(38,1В)-3-(2Н-бензо[й][1,2,3]триазол-2-илметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил
Стадия 1: (38,1В)-3-(2Н-бензо[й][1,2,3]триазол-2-илметил)циклопентиламина трифторацетат.
Снятие защиты с №-Вос-(38,1Я)-3-(2Н-бензо[й][1,2,3]триазол-2-илметил)циклопентиламина (420 мг, 1,33 ммоль), более полярного изомера, полученного в примере 70, стадия 1, с использованием ТФУК (2 мл) в сухом дихлорметане (2 мл), как описано в примере 1, стадия 2, дает 438 мг (100%) амина в виде соли ТФУК, который используют как есть на следующей стадии.
Стадия 2: реакция сочетания промежуточного соединения стадии 1 (438 мг, 1,33 ммоль) и промежуточного соединения 17 (160 мг, 0,93 ммоль) в присутствии карбоната калия (735 мг, 5,32 ммоль) и Ναΐ (140 мг, 0,93 ммоль) в ТГФ (30 мл), как описано в примере 1, стадия 3, дает 100 мг продукта в виде белого твердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3325, 2951, 2241, 1662, 1414, 1216, 1033 см-1.
Ή ЯМР ^С13, 300 МГц) δ 1,22-1,33 (м, 1Н), 1,54-2,33 (м, 10Н), 2,72-2,83 (м, 1Н), 3,12-3,21 (м, 1Н), 3,31-3,68 (м, 4Н), 4,73 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 4,76 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 7,35-7,40 (м, 2Н), 7,83-7,88 (м, 2Н).
Пример 72. 1-((18К.,3В8)-3-{2-[(28)-2-цианопирролидин-1-ил]-2-оксоэтиламино}циклопентилкарбоксамидо)адамантан
Стадия 1: 1-адамантил-(18К,3К.8)-3-№Вос-аминоциклопентилметанон.
- 53 013463
Этилхлорформиат (853 мг, 7,86 ммоль) добавляют при перемешивании к раствору промежуточного соединения 2 (1,5 г, 6,55 ммоль) и триэтиламина (795 мг, 7,5 ммоль) в сухом ТГФ при -10°С. Образовавшийся белый осадок перемешивают при той же температуре в течение 30 мин в атмосфере азота. К вышеописанной смеси добавляют раствор 1-адамантиламина гидрохлорида (1,5 г, 7,99 ммоль) и триэтиламина (1,2 мл) в 20% водном ТГФ (25 мл) и продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель выпаривают и полученный остаток растворяют в этилацетате (50 мл). Полученный раствор промывают 1Ν №1ОН (2x25 мл), раствором соли (50 мл) и высушивают (№28О4). Осадок, полученный после выпаривания растворителя, очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 30% этилацетата в петролейном эфире, чтобы получить 1,1 г (87%) продукта в виде полутвердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3310, 2907, 1652, 1506, 1362, 1164 см-1.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 1,34 (с, 9Н), 1,40-1,49 (м,2Н), 1,61-1,76 (м, 10Н), 1,90-2,06 (м, 10Н), 2,53-2,59 (м, 1Н), 3,78 (с, 1Н), 7,25 (уш. с, 1Н).
Стадия 2: 1-адамантил-(18К,3К8)-3-аминоциклопентилметанона трифторацетат.
Снятие защиты с промежуточного соединения стадии 1 (600 мг, 1,656 ммоль) с использованием 50% ТФУК в ДХМ (6 мл), как описано в примере 1, стадия 2, дает 434 мг (100%) амина в виде соли ТФУК, который используют как есть на следующей стадии.
Стадия 3: реакция сочетания промежуточного соединения стадии 2 (370 мг, 1,412 ммоль) и промежуточного соединения 17 (122 мг, 0,707 ммоль) в присутствии карбоната калия (195 мг, 1,412 ммоль) и NаI (106 мг, 0,707 ммоль) в ТГФ (10 мл), как описано в примере 1, стадия 3, дает 70 мг продукта в виде полутвердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3338, 2937, 2801, 1692, 1525, 1457, 1365, 1249, 1168 см-1.
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 1,66-1,86 (м, 4Н), 1,90-2,10 (м, 14Н), 2,19-2,34 (м, 9Н), 261-2,55 (м, 1Н), 3,25-3,66 (м, 5Н), 4,77 (с, 1Н), 6,70 (с, 1Н).
Пример 73. 1-((18К,3К8)-3-{2-[(28)-2-цианопирролидин-1-ил)]-2-оксоэтиламино}циклопентилкарбоксамидо)-2,5-дифторбензол
Стадия 1: 1-[(18К,3К8)-3-№Вос-аминоциклопентилкарбоксамидо]-2,5-дифторбензол.
К охлажденному (0°С) раствору цис-(±)-2-№Вос-азабицикло[2,2,1]гептан-3-он (2,5 г, 11,84 ммоль) и 2,5-дифтораналина (1,08 г, 8,28 ммоль) в сухом ДМФА (25 мл) добавляют при перемешивании №1Н (425 мг, 17,75 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 30 мин. Смесь разбавляют холодной водой и экстрагируют этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой, раствором соли и высушивают (№ь8О4). Остаток, полученный после выпаривания растворителя, очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 20% ацетона в петролейном эфире в качестве элюента, чтобы получить 1,6 г (70%) продукта в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 3302, 2979, 1679, 1540, 1438, 1307, 1190 см-1.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 1,45 (с, 9Н), 1,68-2,07 (м, 5Н), 2,17-2,28 (м, 1Н), 2,81-2,88 (м, 1Н), 4,11 (уш. с, 1Н), 5,30 (с, 1Н), 6,69-6,77 (м, 1Н), 6,99-7,07 (м, 1Н), 7,49 (уш. с, 1Н), 8,14-8,21 (м, 1Н).
Стадия 2: 1-[(18К,3К8)-3-№Вос-аминоциклопентилкарбоксамидо]-2,5-дифторбензола трифторацетат.
Снятие защиты с промежуточного соединения стадии 1 (600 мг, 1,77 ммоль) с использованием 50% ТФУК в ДХМ (6 мл), как описано в примере 1, стадия 2, дает 422 мг (100%) амина в виде соли ТФУК, который используют как есть на следующей стадии.
Стадия 3: реакция сочетания промежуточного соединения стадии 2 (375 мг, 1,56 ммоль) и промежуточного соединения 17 (135 мг, 0,782 ммоль) в присутствии карбоната калия (217 мг, 1,56 ммоль) и NаI (117 мг, 0,782 ммоль) в ТГФ (15 мл), как описано в примере 1, стадия 3, дает 70 мг продукта в виде полутвердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3305, 2954, 2241, 1663, 1554, 1437, 1320, 1192, 1097 см-1.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 1,25-1,29 (м, 1Н), 1,76-2,03 (м, 5Н), 2,05-2,35 (м, 6Н), 3,01-3,02 (м, 1Н), 3,26-3,62 (м, 4Н), 4,81 (уш. с, 1Н), 6,60-6,67 (м, 1Н), 6,88-7,26 (м, 1Н), 8,17-8,25 (м, 1Н), 10,95 (с, 1Н).
Пример 74. 1-((18К,3К8)-3-{2-[(28)-2-цианопирролидин-1-ил]-2-оксоэтиламино}циклопентилкарбоксамидо)-2,4,5-трифторбензол
Стадия 1: 1-[(18К,3К8)-3-№Вос-аминоциклопентилкарбоксамидо]-2,4,5-трифторбензол.
Указанное промежуточное соединение синтезируют из 2,4,5-трифторбензола (1,07 г, 5,094 ммоль) и
- 54 013463 цис-(±)-2-№Вос-азабицикло[2,2,1]геитан-3-он (500 мг, 3,39 ммоль) с исиользованием №1Н (122 мг, 5,09 ммоль) в сухом ДМФА (15 мл), как оиисано в иримере 73, стадия 1, чтобы иолучить 725 мг (60%) иродукта в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 3434, 3304, 2967, 1677, 1539, 1429, 1211, 1021 см-1.
Ή ЯМР ^С13, 300 МГц) δ 1,44 (с, 9Н), 1,52-2,06 (м, 5Н), 2,19-2,28 (м, 1Н), 2,78-2,85 (м, 1Н), 4,11 (уш. с, 1Н), 5,25 (уш. с, 1Н), 6,93-7,02 (м, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 2,78-2,85 (м, 1Н).
Стадия 2: 1-[(18К,3К8)-3 -аминоциклоиентилкарбоксамидо]-2,4,5-трифторбензол.
Промежуточное соединение стадии 1 (500 мг, 1,404 ммоль) обрабатывают 12% НС1 в ЕЮЛс (5 мл) ири 0°С и иеремешивают смесь в атмосфере азота в течение 1 ч. Растворитель и избыток НС1 выиаривают, чтобы иолучить остаток. Полученный остаток растворяют в воде (10 мл) и доводят рН до 10 ири иомощи твердого карбоната калия и иолученный иродукт экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические экстракты высушивают (Να28Ο4) и концентрируют в вакууме, чтобы иолучить 359 мг (100%) амина в виде иолутвердого вещества.
Стадия 3: реакция сочетания иромежуточного соединения стадии 2 (300 мг, 1,162 ммоль) и иромежуточного соединения 17 (100 мг, 0,579 ммоль) в ирисутствии карбоната калия (160 мг, 1,162 ммоль) и Ναΐ (174 мг, 1,162 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл), как оиисано в иримере 1, стадия 3, дает 40 мг иродукта в виде иолутвердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3305, 3070, 2956, 2241, 1664, 1542, 1428, 1209 см-1.
Ή ЯМР ^С13, 300 МГц) δ 1,25-2,36 (м, 11Н), 2,97-3,06 (м, 1Н), 3,26-3,71 (м, 5Н), 4,59-4,60 (м, ротамер, 0,16Н), 4,81 (м, ротамер, 0,84Н), 6,83-7,2 (м, 1Н) 8,28-8,39 (м, 1Н), 10,98 (с, 1Н).
Пример 75. 1-((18К,3К8)-3-{2-[(28)-2-цианоиирролидин-1-ил]-2-оксоэтиламино}циклоиентилкарбоксамидо)-2-фенилбензол
Стадия 1: 1-[(18К,3К8)-3-№Вос-аминоциклоиентилкарбоксамидо]-2-фенилбензол.
Смешанное ангидридное сочетание 2-аминобифенила (885 мг, 5,236 ммоль) и иромежуточного соединения 2 (1,0 г, 4,366 ммоль) с исиользованием этилхлорформиата (568 мг, 5,234 ммоль) и триэтиламина (529 мг, 5,227 ммоль), как оиисано в иримере 1, стадия 1, а затем колоночная хроматография на силикагеле с исиользованием 10% этилацетата в иетролейном эфире дает 717 мг (70%) иродукта в виде иолутвердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3289, 3261, 2966, 2377, 1681, 1649, 1549, 1480, 1303 см-1.
Ή ЯМР ^С13, 300 МГц) δ 1,44 (с, 9Н), 1,51-1,94 (м,5Н), 2,02-2,12 (м, 1Н), 2,51-2,58 (м, 1Н), 4,05 (уш. с, 1Н), 5,39 (уш. с, 1Н), 7,16-7,27 (м, 3Н), 7,35-7,52 (м, 6Н), 8,22 (д, 1=8,1 Гц, 1Н).
Стадия 2: 1-[(18К,3К8)-3 -аминоциклоиентилкарбоксамидо]-2-фенилбензол.
Снятие защиты с иромежуточного соединения стадии 1 (600 мг, 1,578 ммоль) с исиользованием 50% ТФУК в ДХМ (6 мл), как оиисано в иримере 1, стадия 2, дает 470 мг (100%) амина, который исиользуют как есть на следующей стадии.
Стадия 3: реакция сочетания иромежуточного соединения стадии 2 (460 мг, 1,642 ммоль) и иромежуточного соединения 17 (142 мг, 0,823 ммоль) в ирисутствии карбоната калия (227 мг, 1,642 ммоль) и Ναΐ (246 мг, 1,642 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл), как оиисано в иримере 1, стадия 3, дает 80 мг иродукта в виде иолутвердого вещества.
ИК (чистое вещество) 3415, 3300, 3057, 2954, 1640, 1583, 1478, 1435, 1308, 1140, 1010, 868, 754 см-1.
Ή ЯМР ^С13, 300 МГц) δ 1,58-2,31 (м, 12Н), 2,74-2,92 (м, 2Н), 3,05-3,12 (м, 1Н), 3,25-3,29 (м, 1Н), 3,41-3,49 (м, 1Н), 4,71 (уш. с, 1Н), 7,14-7,25 (м, 2Н), 7,26-7,46 (м, 6Н), 8,03-8,09 (!, 1=16,8 Гц, 1Н), 9,45 (уш. с, 1Н).
Протокол ίη νίΙΐΌ ДПП-ΐν теста.
Активность ДПП-ΐν оиределяют ио скорости отщеиления 7-амино-4-метилкумарина (АМК) от синтетического субстрата Глицин-Пролин-АМК. Вкратце, оиыт ироводят иутем добавления Юнг человеческого рекомбинантного фермента Дииеитидилиеитидазы ΐν (ДПП-ΐν, имеющегося в иродаже от К & Ό 8у51сш5 1пс. о£ Μ^ηηеаρо1^8, ΜΝ) в 50 мкл буфера для тестов (25 мМ Трис, рН 7,4, 140 мМ №С1, 10 мМ КС1, 1% БСА) в титрационный микроиланшет на 96 ячеек с илоским черным дном. Реакцию инициируют иутем добавления 50 мкл 100 мкМ субстрата Гли-Про-АМК. Инкубирование ироводят в кинетическом режиме ири 30°С в течение 30 мин. Флуоресценцию измеряют ири иомощи ирибора Ε1ио^о8ίа^ с фильтром возбуждения на 380 нм и фильтром эмиссии на 460 нм. Исследуемые соединения и контрольный растворитель добавляют в виде добавок ио 1 мкл. Стандартную кривую для свободного аминометилкумарина (АМК) иолучают ири иомощи 0-100 мкМ АМК в буфере для тестов. Полученную кривую, которая является линейной, ирименяют для интериоляции каталитической активности.
- 55 013463
Тесты для изучения 1С50.
Исследуемые соединения, растворенные в ДМСО, исследуют в 5-6 концентрациях вместе с контрольной пробой растворителя и холостыми пробами. Процент ингибирования вычисляют для каждой концентрации относительно контрольного образца растворителя (без добавления исследуемого соединения). 1С50 величины вычисляют по данным 2 экспериментов на основании кривой доза-эффект при помощи нелинейного регрессионного анализа с использованием программного обеспечения СгарйРаб РК18М. Результаты приведены ниже в таблице.
Ингибирование ДНИ-IV с использованием человеческого рекомбинантного фермента ДНИ-IV (п=3)
Соединение 1С50(нМ) Соединение 1С50(нМ)
Пример-1 163,3 Пример-36 6,004
Пример 2 286 Пример-37 5,10
Пример-3 26,84 Пример-39 5,05
Пример-4 22,18 Пример-40 12,49
Пример-6 21,84 Пример-41 4,44
Пример-7 4,29 Пример-42 1,61
Пример-8 4,36 Пример-43 6,25
Пример-9 3,93 Пример-44 3,73
Пример-10 64,41 Пример-45 4,63
Пример-11 102,6 Пример-46 4, 37
Пример-12 145,4 Пример-49 3, 22
Пример-13 31,90 Пример-52 3,54
Пример-14 26,34 Пример-53 5,12
Пример-15 6,059 Пример-55 0% при 300 нМ
Пример-16 17,68 Пример-56 78,93
Пример-17 288 Пример-57 5, 88
Пример-18 29,42 Пример-58 10,57
Пример-19 20,10 Пример-59 9,12
Пример-20 123 Пример-60 4,12
Пример-21 33,01 Пример-61 11,45
Пример-22 25,39 Пример-62 8,73
Пример-23 32,05 Пример-63 21,89
Пример-24 4,19 Пример-64 5,81
Пример-25 7,40 Пример-65 13,17
Пример-26 5,94 Пример-66 35,44
Пример-27 3,44 Пример-67 22,31
Пример-28 37,29 Пример-68 19,21
Пример-29 11,19 Пример-69 4,45
Пример-30 6,88 Пример-70 3,425
Пример-31 10,12 Пример-71 9,25
Пример-32 3,46 Пример-72 209,4
Пример-33 5,05 Пример-73 49,18
Пример-34 9,36 Пример-74 2% при 300 нМ
Пример-35 68,34 Пример-75 251,6
Хотя изобретение описано здесь со ссылками на конкретные варианты реализации, следует понимать, что указанные варианты реализации являются только иллюстрациями принципов и применений настоящего изобретения. Кроме того, следует понимать, что можно произвести многочисленные изменения иллюстративных вариантов реализации, а также можно разработать другие схемы, не отступая от объема и сущности настоящего изобретения, как оно определено прилагающейся формулой изобретения.
Все патентные и непатентные публикации, процитированные в настоящем описании изобретения, полностью включены сюда согласно ссылке, в том же объеме, как если бы каждая отдельная публикация или заявка на патент была специально и по отдельности указана как полностью включенная сюда согласно ссылке.

Claims (110)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение общей формулы (Ι) в которой Υ представляет собой -8-, -СН2- или -СНР;
    X представляет собой химическую связь, С1-С5-алкил или -С(=О)-;
    пунктирная линия [-—] в карбоциклическом кольце представляет собой необязательную двойную связь;
    К1 представляет собой С6-С14-арил или (С6-С14-арил)(С1-С8-алкил), который может содержать в качестве заместителей С4-С8-алкокси; 3-15-членный гетероарил или гетероарил(С1-С8)алкил, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, который может содержать в качестве заместителей галоген, С1-С8-алкил, С1-С8-алкокси, С6-С14-арил (возможно содержащий в качестве заместителя галоген), ί,'Ν или нитро; 3-15-членное гетероциклическое кольцо или гетероциклил(С1-С8)алкил, содержащие от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, при этом каждый из указанных двух заместителей может содержать в качестве заместителей С1-С8-алкил, С6-С44-арил, (С6-С14арил)(С1-С8-алкил), СЫ или С0ЯН2; -СЫ, -С0МК.3К4, -ΝΚ3Κ4 или -МК3С0К4;
    К2 представляет собой водород или нитрил (-ΟΝ);
    К3 и К4 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород, циано, аминогруппу, возможно содержащую в качестве заместителя С6-С14-арил (возможно содержащий в качестве заместителя галоген), С1-С8-алкокси, возможно содержащий в качестве заместителя С6-С14-арил, С3-С12-циклоалкил, С6-С!4-арил, возможно содержащий в качестве заместителя галоген, или С6-С14-арил, или таутомерная форма, стереоизомер, энантиомер, диастереомер, полиморф, сольват, Ν-оксид или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
  2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что -Х-К1 не является -(СН2)6К5^-К6, где
    К5 и Ζ независимо друг от друга представляют собой -С(О)-, -ΝΕ7, -О- или -8-;
    К6 представляет собой С1-С8-алкил, С6-С14-арил, С6-С14-арил(С1-С8)алкил, 3-15-членный гетероарил или гетероарил(С1-С8)алкил, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, или 3-15-членное гетероциклическое кольцо или гетероциклил(С1-С8)алкил, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы;
    К7 представляет собой водород, гидрокси, ацетил, С1-С8-алкил или С1-С8-алкокси и
    6 равно 0, 1 или 2.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что X представляет собой -СН2-.
  4. 4. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что X представляет собой -С(=О)-.
  5. 5. Соединение по п.3 или 4, отличающееся тем, что Υ представляет собой -СН2-.
  6. 6. Соединение по п.3 или 4, отличающееся тем, что Υ представляет собой -СНР-.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-5 или 6, отличающееся тем, что К1 представляет собой циано, С6С14-арил, который может содержать в качестве заместителей С4-С8-алкокси; 3-15-членный гетероарил, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, который может содержать в качестве заместителей галоген, С1-С8-алкил, С1-С8-алкокси, С6-С14-арил (возможно содержащий в качестве заместителя галоген), СМ или нитро; 3-15-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, которое может содержать в качестве заместителей С1-С8-алкил, С6-С!4-арил, (С6-С14-арил)(С1-С8-алкил), СК или С0ЯН2; -Ж3С0К| или -Я^К4, причем К3 и К4 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород или аминогруппу, возможно содержащую в качестве заместителя С6-С14-арил (возможно содержащий в качестве заместителя галоген).
  8. 8. Соединение по п.7, отличающееся тем, что К1 выбран среди
    - 57 013463
    ΟΝ
    ΟΝ
  9. 9. Соединение по пп.1-5 или 6, отличающееся тем, что К1 представляет собой -ΝΚ3Κ4, причем К3 и К4 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород или
  10. 10. Соединение по п.7, отличающееся тем, что К1 представляет собой -№К3СОК4, причем К3 и К4 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород
  11. 11. Соединение по любому из пп.3-6 или 7, отличающееся тем, что К1 представляет собой цианогруппу.
  12. 12. Соединение по любому из пп.3-6 или 7, отличающееся тем, что К1 представляет собой фенильную группу.
  13. 13. Соединение по любому из пп.3-6 или 7, отличающееся тем, что К1 представляет собой 2метоксифенил.
  14. 14. Соединение по любому из пп.3-6 или 7, отличающееся тем, что К1 представляет собой 3цианоиндол-1-ил.
  15. 15. Соединение по любому из пп.3-6 или 7, отличающееся тем, что К1 представляет собой 1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-ил.
  16. 16. Соединение по любому из пп.3-6 или 7, отличающееся тем, что К1 представляет собой Ν-4замещенный пиперазин-1-ил.
  17. 17. Соединение по п.16, отличающееся тем, что Ν-4-заместитель представляет собой метил.
  18. 18. Соединение по п.16, отличающееся тем, что Ν-4-заместитель представляет собой фенил.
  19. 19. Соединение по п.16, отличающееся тем, что Ν-4-заместитель представляет собой бензил.
    - 58 013463 любому любому любому из из из пп.3-6 пп.3-6 пп.3-6 или или или
    7,
    7,
    7, отличающееся отличающееся отличающееся тем, тем, тем, что что что
    К1
    К1
    К1 представляет представляет представляет собой собой собой
    444-
  20. 20. Соединение по любому из пп.3-6 или 7, отличающееся тем, что К1 представляет собой имидазол-1-ил.
  21. 21. Соединение по любому из пп.3-6 или 7, отличающееся тем, что К1 представляет собой 1,2,4триазол-1-ил.
  22. 22. Соединение по любому из пп.3-6 или 7, отличающееся тем, что К1 представляет собой морфолин-1-ил.
  23. 23. Соединение по нитроимидазол-1-ил.
  24. 24. Соединение по цианопиперидин-1-ил.
  25. 25. Соединение по карбоксамидопирролидин-1-ил.
  26. 26. Соединение по любому из пп. 3-6 или 7, отличающееся тем, что К1 представляет собой 3-тиазол1-ил.
  27. 27. Соединение по любому из пп.3-6 или 7, отличающееся тем, что К1 представляет собой 2цианопирролидин-1-ил.
  28. 28. Соединение по любому из пп.3-6 или 7, отличающееся тем, что К1 представляет собой 1,1диоксоизотиазолидин-2-ил.
  29. 29. Соединение по любому из пп. 3-6 или 7, отличающееся тем, что К1 представляет собой 2-бутил4-хлор-5 -гидроксиметил-1Н-имидазол-1 -ил.
  30. 30. Соединение по любому из пп.3-6 или 7, отличающееся тем, что К1 представляет собой 2-бутил4-хлор-5 -циано -1Н-имидазол-1 -ил.
  31. 31. Соединение по любому бензо [б] имидазол-1 -ил.
  32. 32. Соединение по любому бензо [б][1,2,3]триазол-1-ил.
  33. 33. Соединение по любому бензо [б][1,2,3]триазол-2-ил.
  34. 34. Соединение по любому диметил-1Н-пиррол-1-ил.
  35. 35. Соединение по любому
    1,2,3,4-тетразол-2-ил.
  36. 36. Соединение по любому из пп.3-6 или 7, отличающееся тем, что К1 представляет собой 5-(4фторфенил)-2Н-1,2,3,4-тетразол-2-ил.
  37. 37. Соединение по любому из пп.3-6 или 7, отличающееся тем, что К1 представляет собой 4,5дициано-1Н-имидазол-1-ил.
  38. 38. Соединение по любому из пп.3-6 или 7, отличающееся тем, что К1 представляет собой 2-циано1 Н-пиррол-1-ил.
  39. 39. Соединение пиразол-1-ил.
  40. 40. Соединение триазол-1-ил.
  41. 41. Соединение триазол-2-ил.
  42. 42. Соединение индазол-1-ил.
  43. 43. Соединение индазол-2-ил.
  44. 44. Соединение дигидро-1Н-индол-1-ил.
  45. 45. Соединение по любому дигидро-1Н-изоиндол-2-ил.
  46. 46. Соединение по любому из пп.3-6 или 7, отличающееся тем, что К1 представляет собой -ΝΚ^Κ4.
  47. 47. Соединение по п.46, отличающееся тем, что К3 представляет собой О-бензил (бензилокси).
  48. 48. Соединение по п.46, отличающееся тем, что К3 представляет собой водород.
  49. 49. Соединение по любому из пп.46, 47 или 48, отличающееся тем, что К4 представляет собой водо- из из из из из пп.3-6 пп.3-6 пп.3-6 пп.3-6 пп.3-6 или или или или или
    7,
    7,
    7,
    7,
    7, отличающееся отличающееся отличающееся отличающееся отличающееся тем, тем, тем, тем, тем, что что что что что
    К1
    К1
    К1
    К1
    К1 представляет представляет представляет представляет представляет собой собой собой собой собой
    1Н2Н2Н2,52Нпо по по по по по любому из пп.3-6 или 7, отличающееся тем, что К1 представляет собой 1Нлюбому из пп.3-6 или 7, отличающееся тем, что К1 представляет собой 1,2,3любому из пп.3-6 или 7, отличающееся тем, что К1 представляет собой 1,2,3любому любому любому из из из пп.3-6 пп.3-6 пп.3-6 или или или
    7,
    7,
    7, отличающееся отличающееся отличающееся тем, тем, тем, что что что
    К1
    К1
    К1 представляет представляет представляет собой собой собой
    1Н2Н2,3из пп.3-6 или
    7, отличающееся тем, что
    К1 представляет собой
    2,3род.
  50. 50. Соединение по любому из пп.3-6 или 7, отличающееся тем, что К1 представляет собой -Ν^ΉΟΕ4.
  51. 51. Соединение по п.50, отличающееся тем, что К3 представляет собой водород.
  52. 52. Соединение по п.50 или 51, отличающееся тем, что К4 представляет собой анилин.
  53. 53. Соединение по п.50 или 51, отличающееся тем, что К4 представляет собой 2,4-дифторанилин.
    - 59 013463
  54. 54. Соединение по любому из пп.1-52 или 53, отличающееся тем, что Я2 представляет собой цианогруппу (-ΟΝ).
  55. 55. Соединение по любому из пп.1-52 или 53, отличающееся тем, что Я2 представляет собой водо- род.
  56. 56. Соединение по любому из пп.1-54 или 55, отличающееся тем, что пунктирная линия [-—] в карбоциклическом кольце представляет собой возможную химическую связь.
  57. 57. Соединение общей формулы (ЕА)
    О ΟΝ (1-А) в которой Υ представляет собой -СН2- или -СНЕ- и
    Я1 представляет собой С6-С14-арил, который может содержать в качестве заместителей С1-С8алкокси; 3-15-членный гетероарил, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, который может содержать в качестве заместителей галоген, С1-С8-алкил, С1-С8-алкокси, С6-С14арил (возможно содержащий в качестве заместителя галоген), СN или нитро; или 3-15-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, которое может содержать в качестве заместителей С1-С8-алкил, С6-С!4-арил, (С6-С14-арил)(С1-С8-алкил), СN или СОЯН2.
  58. 58. Соединение общей формулы (ЕВ)
    О ΟΝ (1-В) в которой Υ представляет собой -СН2- или -СНЕ- и
    Я1 представляет собой С6-С!4-арил, который может содержать в качестве заместителей С1-С8алкокси; 3-15-членный гетероарил, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, который может содержать в качестве заместителей галоген, С1-С8-алкил, С1-С8-алкокси, С6-С!4арил (возможно содержащий в качестве заместителя галоген), СN или нитро; или 3-15-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, которое может содержать в качестве заместителей С1-С8-алкил, С6-С14-арил, (С6-С14-арил)(С1-С8-алкил), СN или СОЯН2.
  59. 59. Соединение общей формулы (ЕС) (1-С) в которой Υ представляет собой -СН2- или -СНЕ- и
    Я1 представляет собой С6-С14-арил, который может содержать в качестве заместителей С1-С8алкокси; 3-15-членный гетероарил, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, который может содержать в качестве заместителей галоген, С1-С8-алкил, С1-С8-алкокси, С6-С14арил (возможно содержащий в качестве заместителя галоген), СN или нитро; или 3-15-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, которое может содержать в качестве заместителей С1-С8-алкил, С6-С!4-арил, (С6-С14-арил)(С1-С8-алкил), СN или СОЯН2.
  60. 60. Соединение по любому из пп.57, 58 или 59, отличающееся тем, что Я1 представляет собой азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое может содержать в качестве заместителей С1-С8-алкил, С6-С14-арил, (С6-С14-арил)(С1-С8-алкил), СN или СОЯН2; или азотсодержащий гетероарил, который может содержать в качестве заместителей галоген, С1-С8-алкил, С1-С8-алкокси, С6-С14-арил (возможно содержащий в качестве заместителя галоген), СN или нитро.
  61. 61. Соединение по п.60, отличающееся тем, что Я1 присоединен к соединению формулы (ЕА), (ЕВ) или (ЕС) через атом азота в гетероциклическом кольце или гетероариле.
  62. 62. Соединение по любому из пп.57, 58 или 59, отличающееся тем, что Я1 выбирают среди
    - 60 013463
    ΟΝ
  63. 63. Соединение по п.62, отличающееся тем, что К1 представляет собой
    СНз
  64. 64. Соединение по любому из пп.57-62 или 63, отличающееся тем, что Υ представляет собой -СН2-.
  65. 65. Соединение по любому из пп.57-62 или 63, отличающееся тем, что Υ представляет собой -СНЕ-.
  66. 66. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение выбирают среди (18К,3К8)-3-{2-[(28)-2-цианопирролидин-1-ил]-2-оксоэтиламиноциклопентан}-1-карбоксамида, (28)-1-{2-[(38К,1К8)-3-цианоциклопентиламино]ацетил}-2-пирролидинкарбонитрила, (28)-1-{2-[(38К,1К8)-3-цианометилциклопентиламино]ацетил}-2-пирролидинкарбонитрила, (28)-1-{2-[(38,1К)-3-цианометилциклопентиламино]ацетил}-2-пирролидинкарбонитрила, (28)-1-{2-[(3К,18)-3-цианометилциклопентиламино]ацетил}-2-пирролидинкарбонитрила, (28.48) -1-{2-[(38,1К)-3-цианометилциклопентиламино]ацетил}-4-фтор-2-пирролидинкарбонитрила, (28.48) -1-{2-[(3К,18)-3-цианометилциклопентиламино]ацетил}-4-фтор-2-пирролидинкарбонитрила, 3-((1К,3К)-3-{2-[(28,48)-2-циано-4-фторпирролидин-1-ил]-2-оксоэтиламино}циклопентил)- пропионитрила, (28)-1-((18К,3К8)-3-{2-[(28)-2-цианопирролидин-1-ил]-2-оксоэтиламино}циклопентилметил)
    - 61 013463 пирролидин-2-карбоксамида, (28)-1-(2-{(3 8К, 1К8)-3-[(28)-2-цианопирролидин-1 -илкарбонил]циклопентиламино }ацетил)пирролидин-2-карбонитрила,
    Ν1 -бензилокси-(18К,3К8)-3-{2-[(28)-2-цианопирролидин-1-ил]-2-оксоэтиламино }циклопентан-1 карбоксамида,
    М1-фенил-М3-((18,3К)-3-{2-[(28)-2-цианопирролидин-1-ил]-2-оксоэтиламино} циклопентилметил)мочевины,
    М1-(2,4-дифторфенил)-М3-((18,3К)-3-{2-[(28)-2-цианопирролидин-1-ил]-2-оксоэтиламино}циклопентилметил)мочевины, (28.48) -1-{2-[(1К,3К)-3-бензилциклопентиламино]ацетил}-4-фторпирролидин-2-илцианида, (28.48) -4-фтор-1-{2-[(1К,3К)-3-(2-метоксибензилциклопентиламино)]ацетил}пирролидин-2карбонитрила, (28)-1-{2-[(3К8,1К8)-3-(3-тиазолидинилметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2карбонитрила, (28)-1-{2-[(38,1К)-3-(1,1-диоксо-2-изотиазолидинилметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-
    2-карбонитрила, (28)-1-{2-[(38,1К)-3-морфолинометилциклопентиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила, (28)-1-{2-[(38К,1К8)-3-(4-метилпиперазинометил)циклопентиламино]ацетил}пирролидина-2карбонитрила, (28)-1-{2-[(38К,1К8)-3-(4-цианопиперидинилметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2карбонитрила, (28)-1-{2-[(38К,1К8)-3-(4-бензилпиперазинометил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2карбонитрила, (28)-1-{2-[(18,3К)-3-(4-фенилпиперазинометил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2карбонитрила, (28)-1-{2-[(38,1К)-3-(2,5-диметил-1Н-1-пирролилметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2карбонитрила, (28.48) -1-{2-[(38,1К)-3-(2,5-диметил-1Н-1-пирролилметил)циклопентиламино]ацетил}-4фторпирролидин-2-карбонитрила,
    1- ((18,3К)-3-{2-[(28)-2-цианопирролидин-1 -ил]-2-оксоэтиламино }циклопентилметил)-1Н-пиррол-2карбонитрила, (28.48) -1-{2-[(38К,1К8)-3-(2-циано-1Н-пиррол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}-4фторпирролидин-2-карбонитрила, (28)-1-{2-[(18,3К)-3-(1Н-пиразол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2карбонитрила, (28)-1-{2-[(38,1К)-3 -(1Н-1-имидазолилметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2карбонитрила, (28)-1-{2-[(3 8К, 1К8)-3 -(1Н-4-нитро-1 -имидазолилметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2карбонитрила, (28)-1-{2-[(3 8К, 1К8)-3 -(2-бутил-4-хлор-5-гидроксиметил-1Н- 1-имидазолилметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила,
    2- н-бутил-4-хлор-1-((18К,3К8)-3-{2-[(28)-2-цианопирролидин-1-ил]-2-оксоэтиламино}циклопентилметил)-1Н-5-имидазолкарбонитрила,
    1-((18К,3К8)-3-{2-[(28)-2-цианопирролидин-1-ил]-2-оксоэтиламино}циклопентилметил)-1Н-4,5имидазолдикарбонитрила,
    1-((18,3К)-3-{2-[(28)-2-цианопирролидин-1-ил]-2-оксоэтиламино}циклопентилметил)-1Н-4,5имидазолдикарбонитрила, (28)-1-{2-[(18,3К)-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-илметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2карбонитрила, (28.48) -1-{2-[(18,3К)-3-(1Н-1,2,3-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}-4фторпирролидин-2-карбонитрила, (28.48) -1-{2-[(18,3К)-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-илметил)циклопентиламино]ацетил}-4фторпирролидин-2-карбонитрила, (28)-1-(2-{(38,1К)-3-[5-(4-фторфенил)-2Н-1,2,3,4-тетразол-2-илметил]циклопентиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрила, (28)-1-{2-[(38,1К)-3 -(2,3-дигидро-1Н-1 -индолилметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2карбонитрила,
    1-((18,3К)-3-{2-[(28,48)-2-циано-4-фторпирролидин-1-ил]-2-оксоэтиламино}циклопентилметил)1 Н-3-индолкарбонитрила, (28)-1-{2-[(38,1К)-3-(2,3-дигидро-1Н-2-изоиндолилметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин2-карбонитрила, (28.48) -4-фтор-1-{2-[(38,1К)-3-(1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинилметил)циклопентиламино]- 62 013463 ацетил } пирролидин-2-карбонитрила, (28)-1-{2-[(18,3К)-3-(2Н-индазол-2-илметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2карбонитрила, (28)-1-{2-[(18,3К)-3-(1Н-индазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2карбонитрила, (28)-1-{2-[(38,1К)-3-(1Н-бензо[Д]имидазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2карбонитрила, (28)-1-{2-[(38,1К)-3-(2Н-бензо[Д][1,2,3]триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин2-карбонитрила, (28)-1-{2-[(38,1К)-3-(2Н-бензо[Д][1,2,3]триазол-2-илметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин2-карбонитрила и их фармацевтически приемлемых солей.
  67. 67. Соединение, выбранное среди (28)-1-{2-[(18,4К)-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-2-циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2карбонитрила, (28)-1-{2-[(38К,1К8)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2карбонитрила, (28)-1-{2-[(38,1К)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2карбонитрила, (28)-1-{2-[(3К,18)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2карбонитрила, (28.48) -1-{2-[(38К,1К8)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}-4фторпирролидин-2-карбонитрила, (28.48) -1-{2-[(38,1К)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}-4фторпирролидин-2-карбонитрила, (28.48) -1-{2-[(18,3К)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}-4фторпирролидин-2-карбонитрила, (28.48) -4-фтор-1-{2-[(1К,3К)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила, (48)-3-{2-[(38,1К)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}-1,3-тиазолан-4карбонитрила,
    1-[(38)-3-фторпирролидин-1 -ил]-2-[( 18,38)-3-( 1Н-1,2,4-триазол-1 -илметил)циклопентиламино]-1этанона и их фармацевтически приемлемых солей.
  68. 68. Соединение, выбранное среди 1-{2-[3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}4-фторпирролидин-2-карбонитрила и его фармацевтически приемлемых солей.
  69. 69. Соединение по п.68, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой (28,48)1-{2-[(38,1К)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}-4-фторпирролидин-2карбонитрил или его фармацевтически приемлемую соль.
  70. 70. Соединение по п.69, отличающееся тем, что указанное соединение выбирают среди (28.48) -1-{2-[(38,1К)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}-4фторпирролидин-2-карбонитрила гидрохлорида, (28,48)-1-{2-[(38,1К)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}-4фторпирролидин-2-карбонитрила метансульфоната, (28,48)-1-{2-[(38,1К)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}-4фторпирролидин-2-карбонитрила оксалата, (28,48)-1-{2-[(38,1К)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}-4фторпирролидин-2-карбонитрила сукцината, (28,48)-1-{2-[(38,1К)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}-4фторпирролидин-2-карбонитрила 2-оксоглутарата, (28,48)-1-{2-[(38,1К)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}-4фторпирролидин-2-карбонитрила бензоата, (28,48)-1-{2-[(38,1К)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}-4фторпирролидин-2-карбонитрила салицилата, (28,48)-1-{2-[(38,1К)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}-4фторпирролидин-2-карбонитрила бензолсульфоната и (28,48)-1-{2-[(38,1К)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}-4фторпирролидин-2-карбонитрилнафталин-1,5-дисульфоновой кислоты.
  71. 71. Соединение, выбранное среди 1-{2-[3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила и его фармацевтически приемлемых солей.
  72. 72. Соединение по п.71, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой (28)-1- {2-[(38,1К)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил или
    - 63 013463 его фармацевтически приемлемую соль.
  73. 73. Соединение по п.72, выбранное среди (28)-1-{2-[(38,1Я)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2- карбонитрила гидрохлорида и (28)-1-{2-[(38,1Я)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2карбонитрила малеата.
  74. 74. Соединение, выбранное среди 1-{2-[3-[1Н-1,2,3,4-тетразол-1-илметил]циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила и его фармацевтически приемлемых солей.
  75. 75. Соединение по п.74, отличающееся тем, что указанное соединение выбирают среди (28)-1-{2-[(38,1К.)-3-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2- карбонитрила, (28)-1-{2-[(18,3К)-3-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2карбонитрила и его фармацевтически приемлемых солей.
  76. 76. Соединение по п.75, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой (28)-1{2-[(38,1К)-3-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1 -илметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила малеат.
  77. 77. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-76 и фармацевтически приемлемый наполнитель.
  78. 78. Фармацевтическая композиция по п.77, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый наполнитель представляет собой носитель или разбавитель.
  79. 79. Способ лечения состояния, которое регулируется или нормализуется путем ингибирования Д1П НУ у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-76.
  80. 80. Способ лечения метаболического нарушения, диабета II типа, нарушенной толерантности к глюкозе, нарушенной гликемии натощак (НГН), ожирения или дислипидемии у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-76.
  81. 81. Способ лечения диабета II типа у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-76.
  82. 82. Способ для (ί) снижения глюкозы в крови, (ίί) предотвращения или лечения гипергликемии, (ш) замедления развития нарушенной толерантности к глюкозе в диабет II типа, (ίν) замедления развития инсулиннезависимого диабета II типа в инсулинозависимый диабет II типа, (ν) увеличения числа и/или размера бета-клеток, (νί) предотвращения или лечения дегенерации бета-клеток, такой как апоптоз бетаклеток, или (νίί) регулирования аппетита или вызывания насыщения у субъекта, нуждающегося в этом, способ, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-76.
  83. 83. Способ лечения и/или профилактики нарушения, выбранного среди диабета, инсулиннезависимого сахарного диабета, нарушенного гомеостаза глюкозы, нарушенной толерантности к глюкозе, артрита, отторжения аллотрансплантата при трансплантации, аутоиммунных заболеваний, воспалительного заболевания кишечника, ожирения, гипергликемии, гиперинсулинемии и иммуномодуляторных заболеваний у субъекта, нуждающегося в этом, способ, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-76.
  84. 84. Способ лечения устойчивой к инсулину ненарушенной толерантности к глюкозе с целью предотвратить или замедлить возникновение инсулиннезависимого сахарного диабета у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-76.
  85. 85. Способ изготовления фармацевтической композиции, включающий смешивание соединения по любому из пп.1-76 и фармацевтически приемлемого наполнителя.
  86. 86. Способ получения соединений общей формулы (I) (I) в которой Υ представляет собой -8-, -СН2- или -СНЕ-;
    X представляет собой химическую связь, С1-С5-алкил или -С(=О)-;
    пунктирная линия [----] в карбоциклическом кольце представляет собой необязательную двойную связь;
    К1 представляет собой С6-С14-арил или (С6-С14-арил)(С1-С8-алкил), который может содержать в качестве заместителей С1-С8-алкокси; 3-15-членный гетероарил или гетероарил(С1-С8)алкил, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, который может содержать в качестве заместителей галоген, С1-С8-алкил, С1-С8-алкокси, С6-С14-арил (возможно содержащий в качестве замести- 64 013463 теля галоген), ί,'Ν или нитро; 3-15-членное гетероциклическое кольцо или гетероциклил(С1-С8)алкил, каждый из которых содержит от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, при этом каждый из указанных двух заместителей может содержать в качестве заместителей С1-С8-алкил, С6-С14арил, (С6-С14-арил)(С1-С8-алкил), ί,’Ν или СОБН.; -СЫ, -СОЯ^К4, -ΝΕΈ1 или -Я^СОК4;
    К2 представляет собой водород или нитрил (-ΟΝ);
    К3 и К4 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород, циано, аминогруппу, возможно содержащую в качестве заместителя С6-С14-арил (возможно содержащий в качестве заместителя галоген), С1-С8-алкокси, возможно содержащий в качестве заместителя С6-С14-арил, С3-С12-циклоалкил или С6-С14-арил, возможно содержащий в качестве заместителя галоген, или С6-С14-арил, или таутомерных форм, стереоизомеров, энантиомеров, диастереомеров, полиморфов, сольватов, Νоксидов или фармацевтически приемлемых солей указанных соединений; указанный процесс включает стадии сочетания соединения формулы с соединением формулы в которой Ь2 представляет собой уходящую группу, выбранную среди бромида, атома хлора, атома йода, О-толуолсульфонилов и О-метилсульфонилов, с образованием соединения формулы (I).
  87. 87. Способ по п.86, отличающийся тем, что -Х-К1 не является -(СН2)бК5^-К6, где
    К5 и Ζ независимо друг от друга представляют собой -С(О)-, -ΝΚ7, -О- или -8-;
    К6 представляет собой С1-С8-алкил, С6-С14-арил, С6-С14-арил(С1-С8)алкил, 3-15-членный гетероарил или гетероарил(С1-С8)алкил, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы,
    3-15-членное гетероциклическое кольцо или гетероциклил(С1-С8)алкил, каждый из которых содержит от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы;
    К7 представляет собой водород, гидрокси, ацетил, С1-С8-алкил или С1-С8-алкокси и б равно 0, 1 или 2.
  88. 88. Способ по п.86 или 87, отличающийся тем, что реакцию сочетания проводят в инертном растворителе и в присутствии основания.
  89. 89. Способ по п.88, отличающийся тем, что указанный инертный растворитель выбирают среди тетрагидрофурана, диметилформамида и дихлорметана.
  90. 90. Способ по п.88 или 89, отличающийся тем, что указанное основание выбирают среди третичных аминов, карбонатов и гидроксидов.
  91. 91. Способ по любому из пп.86-89 или 90, отличающийся тем, что реакцию сочетания проводят в температурном интервале от примерно -15 до примерно 110°С.
  92. 92. Способ по любому из пп.86-90 или 91, отличающийся тем, что реакцию сочетания проводят в течение от примерно 2 ч до примерно 7 дней.
  93. 93. Способ по любому из пп. 86-92, отличающийся тем, что соединение формулы (3) получают путем сочетания соединения формулы в которой Ь1 представляет собой уходящую группу, выбранную среди бромида, атома хлора, атома йода, О-толуолсульфонилов и О-метилсульфонилов, с соединением формулы К1 -Н с образованием соединения формулы в которой РС представляет собой защитную группу, выбранную среди Вос и ί,ΈΖ. с последующим снятием защиты с образованием соединения формулы (3)
  94. 94. Способ по п.93, отличающийся тем, что реакцию сочетания для получения соединения (3) проводят в инертном растворителе и в присутствии основания.
    - 65 013463
  95. 95. Способ по п.94, отличающийся тем, что указанный инертный растворитель выбирают среди тетрагидрофурана, диметилформамида и дихлорметана.
  96. 96. Способ по п.94 или 95, отличающийся тем, что указанное основание выбирают среди третичных аминов, карбонатов и гидроксидов.
  97. 97. Способ по любому из пп.93-95 или 96, отличающийся тем, что реакцию сочетания проводят в температурном интервале от примерно -15 до примерно 110°С.
  98. 98. Способ по любому из пп.93-96 или 97, отличающийся тем, что реакцию сочетания проводят в течение от примерно 1 ч до примерно 7 дней.
  99. 99. Соединение формулы (2) (3) в которой X представляет собой химическую связь или С1-С5-алкил;
    пунктирная линия [----] в карбоциклическом кольце представляет собой необязательную двойную связь;
    РС представляет собой аминозащитную группу, выбранную среди Вос и ί,'ΒΖ;
    К1 представляет собой С6-С14-арил или арил(С1-С8)алкил, который может содержать в качестве заместителей оксо или С1-С8-алкокси; 3-15-членное гетероциклическое кольцо или гетероциклил(С1С8)алкил, каждый из которых содержит от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, при этом каждый из указанных двух заместителей может содержать в качестве заместителей С1-С8-алкил, С6-С14-арил, (С6-С14-арил)(С1-С8-алкил), оксо, СN или №ΝΉ2; -ОК3 или циклическую структуру, выбранную из группы, включающей
    ΟΝ
    ΟΝ
    К3 и К4 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород, циано, аминогруппу, возможно содержащую в качестве заместителя С6-С14-арил (возможно содержащий в качестве заместителя галоген) или С1-С8-алкокси, возможно содержащий в качестве заместителя С6-С14-арил, или таутомерная форма, стереоизомер, энантиомер, диастереомер, полиморф, сольват, Ν-оксид или фар
    - 66 013463 мацевтически приемлемая соль указанного соединения.
  100. 100. Соединение по п.99, отличающееся тем, что -Х-К1 не является -(СН2)йК5^-К6, где
    К5 и Ζ независимо друг от друга представляют собой -О-;
    К6 представляет собой С1-С8-алкил, С6-С!4-арил, С6-С14-арил(С1-С8)алкил, 3-15-членный гетероарил или гетероарил(С1-С8)алкил, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, или 3-15-членное гетероциклическое кольцо или гетероциклил(С1-С8)алкил, каждый из которых содержит от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы;
    К7 представляет собой водород, гидрокси, ацетил, С1-С8-алкил или С1-С8-алкокси и й равно 0, 1 или 2.
  101. 101. Соединение по п.99 или 100, отличающееся тем, что указанное соединение выбирают среди (28)-1-[(18К,3К8)-3-№Вос-аминоциклопентилметил]пирролидин-2-карбоксамида;
    (28)-1-[(18К,3К8)-3-№Вос-аминоциклопентилкарбонил]пирролидин-2-илцианида;
    Ν1 -Вос-(38К, 1К8)-3-(3 -тиазолидинилметилметил)циклопентиламина;
    1-№Вос-(3 8,1 К)-3-(1,1 -диоксо-2-изотиазолидинилметил)циклопентиламина;
    Ν1 -Вос-(38,1К)-3 -морфолинометилциклопентиламина;
    Ν1 -Вос-(38К, 18К)-3-(4-метилпиперазинометил)циклопентиламина;
    Ν1 -Вос-(38К, 1К8)-3-(4-карбоксамидопиперидинилметил)циклопентиламина;
    Ν1 -Вос-(38К, 1К8)-3-(4-цианопиперидинилметил)циклопентиламина;
    Ν1 -Вос-(38К, 1К8)-3-(4-бензилпиперазинометил)циклопентиламина;
    Ν1 -Вос-( 18,3К)-3 -(4-фенилпиперазинометил)циклопентил-1-амина;
    Ν1 -Вос-(38,1К)-3 -(2,5-диметил-1Н-1 -пирролилметил)циклопентиламина;
    №-Вос-(38,1К)-3-(2-циано-1Н-пиррол-1-илметил)циклопентиламина;
    Ν1 -Вос-(38К, 1К8)-3-(2-циано-1Н-пиррол-1-илметил)циклопентиламина;
    Ν1 -Вос-( 18,3К)-3-(1Н-1 -пиразолилметил)циклопентил-1 -амина;
    Ν1 -Вос-( 18,1К)-3 -(1Н-имидазолилметил)циклопентиламина;
    Ν1 -Вос-(38К, 1К8)-3-(1Н-4-нитро-1 -имидазолилметил)циклопентиламина;
    №-Вос-(38К,1К8)-3-(2-бутил-4-хлор-5-формил-1Н-1-имидазолилметил)циклопентиламина;
    Ν1 -Вос-( 18К,3К8)-3-(2-н-бутил-4-хлор-5-циано-1Н-1 -имидазолилметил)циклопентиламина;
    Ν1 -Вос-( 18К,3К8)-3-(4,5-дициано-1Н-имидазол-1 -илметил)циклопентиламина;
    Ν1 -Вос-(1К,38)-3 -(4,5-дициано-1Н-имидазол-1 -илметил)циклопентиламина;
    Ν1 -Вос-( 18,3К)-3 -(2Н-1,2,3-триазол-2-илметил)циклопентил-1-амина;
    Ν1 -Вос-( 18,3К)-3-(1Н-1,2,3-триазол-1-илметил)циклопентил-1-амина;
    №-Вос-(38,1К)-3-(5-(4-фторфенил)-2Н-1,2,3,4-тетразол-2-илметил)циклопентиламина;
    Ν1 -Вос-(38,1К)-3 -(2,3-дигидро-1Н-1 -индолилметил)циклопентил-1-амина;
    1-[(18,3К)-3-Ν-Вос-аминоциклопентилметил |-1 Н-3 -индолкарбонитрила;
    Ν1 -Вос-(38,1К)-3 -(2,3-дигидро-1Н-2-изоиндолилметил)циклопентил-1 -амина;
    Ν1 -Вос-(3 8,1К)-3-(1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинилметил)циклопентил-1-амина;
    Ν1 -Вос-( 18,3К)-3 -(2Н-индазол-2-илметил)циклопентил-1 -амина;
    Ν1 -Вос-( 18,3К)-3 -(1Н-индазол-1-илметил)циклопентил-1 -амина;
    Ν1 -Вос-(38,1К)-3 -(1Н-бензо [й]имидазол-1-илметил)циклопентиламина;
    Ν1 -Вос-(38,1К)-3 -(2Н-бензо [й][1,2,3]триазол-1 -илметил)циклопентиламина; №-Вос-(38,1К)-3-(2Н-бензо [й][1,2,3]триазол-2-илметил)циклопентиламина;
    (28)-1-[(18К,3К8)-3-аминоциклопентилметил] пирролидин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната;
    (38К,1К8)-3-(3-тиазолидинилметил)циклопентиламина трифторацетата;
    (38,1К)-3-(1,1 -диоксо-2-изотиазолидинилметил)циклопентиламина трифторацетата;
    (38,1К)-3-морфолинометилциклопентиламина трифторацетата;
    (38К,1К8)-3-(4-метилпиперазинометил)циклопентиламина трифторацетата;
    (38К,1К8)-3-(4-цианопиперидинометил)циклопентиламина трифторацетата;
    (38К,1К8)-3-(4-бензилпиперазинометил)циклопентиламина трифторацетата; (18,3К)-3-(4-фенилпиперазинометил)циклопентиламина трифторацетата;
    (38,1К)-3-(2,5-диметил-1Н-1-пирролилметил)циклопентиламина трифторацетата; (38,1К)-3-(2-циано-1Н-пиррол-1 -илметил)циклопентиламина трифторацетата; (38К,1К8)-3-(2-циано-1Н-пиррол-1 -илметил)циклопентиламина трифторацетата;
    (18,3К)-3-(1Н-1 -пиразолилметил)циклопентил-1-амина трифторацетата; (38,1К)-3-(1Н-имидазолилметил)циклопентиламина трифторацетата;
    (38К,1К8)-3-(1Н-4-нитро-1 -имидазолилметил)циклопентиламина трифторацетата; №-(38К,1К8)-3-(2-бутил-4-хлор-5-гидроксиметил-1Н-1-имидазолилметил)циклопентиламина;
    (38К,1К8)-3-(2-н-бутил-4-хлор-5-гидроксиметил-1Н-1-имидазолилметил)циклопентиламина трифторацетата;
    (18К,3К8)-3-(2-н-бутил-4-хлор-5-циано-1Н-1-имидазолилметил)циклопентиламина трифторацетата; (18К,3К8)-3-(4,5-дициано-1Н-имидазол-1-илметил)циклопентиламина трифторацетата;
    (1К,38)-3-(4,5-дициано-1Н-имидазол-1 -илметил)циклопентиламина трифторацетата;
    - 67 013463 (18,3К)-3 -(2Н- 1,2,3-триазол-2-илметил)циклопентил-1 -амина трифторацетата;
    (18,3К)-3-(1Н-1,2,3-триазол-1 -илметил)циклопентил-1 -амина трифторацетата; (38,1К)-3-(5-(4-фторфенил)-2Н,1,2,3,4-тетразол-2-илметил)циклопентиламина трифторацетата;
    (38,1К)-3-(2,3-дигидро-1Н-1-индолилметил)циклопентил-1-амина трифторацетата;
    1-[(18,3К)-3 -аминоциклопентилметил]-1Н-3 -индолкарбонитрила трифторацетата;
    (38,1К)-3-(2,3-дигидро-1Н-2-изоиндолилметил)циклопентил-1-амина трифторацетата;
    (38,1К)-3 -(1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинилметил)циклопентил-1 -амина трифторацетата; (18,3К)-3-(2Н-индазол-2-илметил)циклопентил-1-амина трифторацетата; (18,3К)-3-(1Н-индазол-1-илметил)циклопентил-1-амина трифторацетата;
    (18,1К)-3-(1Н-бензо[б]имидазол-1-илметил)циклопентиламина трифторацетата; (38,1К)-3-(2Н-бензо[б][ 1,2,3]триазол-1 -илметил)циклопентиламина трифторацетата или (38,1К)-3-(2Н-бензо[б][1,2,3]триазол-2-илметил)циклопентиламина трифторацетата.
  102. 102. Соединение, выбираемое среди №-Вос-(18,4К)-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-2-циклопентенил-1-амина; N1 -Вос-(38К, 1К8)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1 -илметил)циклопентиламина;
    N1 -Вос-(38,1К)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламина; N1 -Вос-(3К,18)-3 -(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламина; №-Вос-(1К,3К)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентил-1-амина; N1 -Вос-(3 8,1К)-3-[1Н-1,2,3,4-тетразол-1 -илметил]циклопентиламина;
    (18,4К)-4-(1Н- 1,2,4-триазол-1 -илметил)-2-циклопентил-1-амина трифторацетата; (38К,1К8)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1 -илметил)циклопентиламина трифторацетата; (38,1К)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1 -илметил)циклопентиламина трифторацетата;
    (3К,18)-3 -(1Н- 1,2,4-триазол-1 -илметил)циклопентиламина трифторацетата;
    (1К,3К)-3 -(1Н-1,2,4-триазол-1 -илметил)циклопентил-1 -амина трифторацетата или (38,1К)-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1 -илметил)циклопентиламина трифторацетата.
  103. 103. (28,48)-1-{2-[(38,1К)-3-(1Н-1,2,4-Триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}-4-фторпирролидин-2-карбонитрил или его фармацевтически приемлемая соль.
  104. 104. (28,48)-1-{2-[(38,1К)-3-(1Н-1,2,4-Триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}-4-фторпирролидин-2-карбонитрил гидрохлорид.
  105. 105. (28,48)-1-{2-[(38,1К)-3-(1Н-1,2,4-Триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}-4-фторпирролидин-2-карбонитрил метансульфонат.
  106. 106. (28,48)-1-{2-[(38,1К)-3-Цианометилциклопентиламино]ацетил}-4-фтор-2-пирролидинкарбонитрил или его фармацевтически приемлемая соль.
  107. 107. (28,48)-1-{2-[(3К,18)-3-Цианометилциклопентиламино]ацетил}-4-фтор-2-пирролидинкарбонитрил или его фармацевтически приемлемая соль.
  108. 108. 1-{2-[3-Цианометилциклопентиламино]ацетил}-4-фторпирролидин-2-карбонитрил или его фармацевтически приемлемая соль.
  109. 109. Способ лечения диабета II типа у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.103-105 или 106-108.
  110. 110. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.103-105 или 106-108 и фармацевтически приемлемый наполнитель.
    4^8) Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200700720A 2004-10-12 2005-07-26 Новые ингибиторы дипептидилпептидазы iv, содержащие их фармацевтические композиции, способ их получения и способ лечения с их применением EA013463B1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US61810204P 2004-10-12 2004-10-12
IN1096MU2004 2004-10-14
US63526604P 2004-12-10 2004-12-10
IN1332MU2004 2004-12-14
PCT/IB2005/002204 WO2006040625A1 (en) 2004-10-12 2005-07-26 Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200700720A1 EA200700720A1 (ru) 2007-08-31
EA013463B1 true EA013463B1 (ru) 2010-04-30

Family

ID=35311627

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200700720A EA013463B1 (ru) 2004-10-12 2005-07-26 Новые ингибиторы дипептидилпептидазы iv, содержащие их фармацевтические композиции, способ их получения и способ лечения с их применением

Country Status (16)

Country Link
US (3) US7205323B2 (ru)
EP (1) EP1799639B1 (ru)
JP (1) JP4959569B2 (ru)
KR (1) KR20070073887A (ru)
AP (1) AP2007003973A0 (ru)
AR (1) AR053415A1 (ru)
AU (1) AU2005293266B2 (ru)
BR (1) BRPI0516340A (ru)
CA (1) CA2583457C (ru)
EA (1) EA013463B1 (ru)
IL (1) IL182444A0 (ru)
MX (1) MX2007004305A (ru)
MY (1) MY142423A (ru)
NZ (1) NZ554515A (ru)
TW (1) TW200614988A (ru)
WO (1) WO2006040625A1 (ru)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
TWI337078B (en) 2003-11-12 2011-02-11 Phenomix Corp Heterocyclic boronic acid compounds
US7767828B2 (en) 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7317109B2 (en) 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
SI1712547T1 (sl) 2004-02-05 2012-04-30 Kyorin Seiyaku Kk Bicikloestrski derivat
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004030502A1 (de) * 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
US7825139B2 (en) 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AU2007224066B2 (en) 2006-03-08 2011-10-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative and production intermediate thereof
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
MX2008014024A (es) 2006-05-04 2008-11-14 Boehringer Ingelheim Int Formas poliformas.
WO2008001195A2 (en) 2006-06-27 2008-01-03 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel processes for the preparation of dpp iv inhibitors
KR100848491B1 (ko) * 2007-01-16 2008-07-28 영진약품공업주식회사 베타아미노기를 갖는 2-싸이아졸리딘 유도체, 이의약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법
JP2010120851A (ja) * 2007-02-09 2010-06-03 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 二量化シクロ誘導体
US8143427B2 (en) 2007-03-22 2012-03-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative
PE20090938A1 (es) * 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
CL2008002424A1 (es) * 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un compuesto derivado de pirazol-o-glucosido; y uso de la composicion farmaceutica para el tratamiento de la diabetes mellitus, tolerancia anormal a la glucosa e hiperglucemia, trastornos metabolicos, entre otras.
GB2465132B (en) 2007-09-21 2012-06-06 Lupin Ltd Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors
WO2009116067A2 (en) * 2008-01-10 2009-09-24 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Novel derivatives of acyl cyanopyrrolidines
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
JP5476305B2 (ja) 2008-08-07 2014-04-23 杏林製薬株式会社 ビシクロ［２．２．２］オクチルアミン誘導体の製造方法
WO2010018866A1 (ja) * 2008-08-14 2010-02-18 杏林製薬株式会社 安定化された医薬組成物
WO2010029089A2 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
WO2010072776A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of organic compound
WO2010079433A2 (en) * 2009-01-07 2010-07-15 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Pharmaceutical composition that includes a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
UY32048A (es) 2009-01-08 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int Derivados sustituido de 1-(sustituido)-3-metil-7-(sustituido)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)cantina y derivados sustituidos de 1-(sustituido) - 4 - fluoropirrolidin- 2 - carbonitrilo y sus sales famacéuticamente aceptables como inhibidores de DPP-4 y aplicaciones.
CA2749301C (en) * 2009-01-09 2019-06-11 Gopalan Balasubramanian Dipeptidyl peptidase iv inhibitors
TWI466672B (zh) 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
NZ619520A (en) 2009-02-13 2015-06-26 Boehringer Ingelheim Int Antidiabetic medications comprising a dpp-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
UA102429C2 (ru) 2009-02-13 2013-07-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх Фармацевтическая композиция, которая включает ингибитор sglt-2, ингибитор дпп-iv и другой антидиабетический агент, и ее применение
EP2412370A4 (en) 2009-03-27 2013-05-22 Kyorin Seiyaku Kk MATRIX-LIKE EXTENDED RELEASE PREPARATION CONTAINING A BASIC ADDITIVE
GB2483614B (en) 2009-06-18 2014-12-03 Lupin Ltd 2-Amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent dpp-iv inhibitors
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
WO2011048018A1 (en) * 2009-10-19 2011-04-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclopentanecarboxamide derivatives, medicaments containing such compounds and their use
CN102753161A (zh) 2009-11-27 2012-10-24 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 基因型糖尿病患者利用dpp-iv抑制剂例如利拉利汀的治疗
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
BR112012025592A2 (pt) 2010-04-06 2019-09-24 Arena Pharm Inc moduladores do receptor de gpr119 e o tratamento de distúrbios relacionados com os mesmos
ES2935300T3 (es) 2010-05-05 2023-03-03 Boehringer Ingelheim Int Combiterapia
CN106975074A (zh) 2010-06-24 2017-07-25 勃林格殷格翰国际有限公司 糖尿病治疗
AU2011305525B2 (en) 2010-09-22 2016-08-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
WO2013010964A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
US9526728B2 (en) 2014-02-28 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a DPP-4 inhibitor
KR20180006881A (ko) 2015-03-09 2018-01-19 인테크린 테라퓨틱스, 아이엔씨. 비알코올성 지방간 질환 및/또는 지방이영양증의 치료 방법
BR112018072401A2 (pt) 2016-06-10 2019-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh combinações de linagliptina e metformina
JP2020515639A (ja) 2017-04-03 2020-05-28 コヒラス・バイオサイエンシズ・インコーポレイテッド 進行性核上性麻痺の処置のためのＰＰＡＲγアゴニスト
CN114867719A (zh) 2019-11-06 2022-08-05 柳韩洋行 吡咯烷和哌啶化合物

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999050263A1 (en) * 1998-03-31 1999-10-07 Warner-Lambert Company Quinolones as serine protease inhibitors
WO1999050254A1 (en) * 1998-03-31 1999-10-07 Warner-Lambert Company Quinoxalinones as serine protease inhibitors such as factor xa and thrombin
WO1999050257A1 (en) * 1998-03-31 1999-10-07 Warner-Lambert Company Benzoxazinones/benzothiazinones as serine protease inhibitors
WO2000002877A2 (en) * 1998-07-13 2000-01-20 Astrazeneca Ab New pharmaceutically active compounds
WO2001046199A1 (en) * 1999-12-22 2001-06-28 Eli Lilly And Company Methods and compounds for inhibiting mrp1
WO2001055105A1 (en) * 2000-01-24 2001-08-02 Novo Nordisk A/S N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
WO2002002513A1 (en) * 2000-07-06 2002-01-10 Pfizer Limited Cyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase
EP1325910A1 (en) * 2000-10-06 2003-07-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Aliphatic nitrogenous five-membered ring compounds
EP1354882A1 (en) * 2000-12-27 2003-10-22 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
WO2004087680A1 (en) * 2003-03-31 2004-10-14 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Novel quinazoline derivatives and methods of treatment related to the use thereof
WO2005075426A1 (en) * 2004-02-03 2005-08-18 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54155675A (en) 1978-05-30 1979-12-07 Matsushita Electronics Corp Small-sized fluorescent lamp
JPS63299202A (ja) * 1987-05-29 1988-12-06 Mitsui Mining & Smelting Co Ltd 磁性金属粉末の表面処理法
JPS6422853A (en) * 1987-07-17 1989-01-25 Asahi Glass Co Ltd Nucleoside analog
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
JP3287680B2 (ja) * 1993-12-03 2002-06-04 株式会社クラレ ｃｉｓ−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸の製造方法
WO1997015549A1 (fr) * 1995-10-26 1997-05-01 Tokyo Tanabe Company Limited COMPOSES DE PHENYLETHANOLAMINE UTILES EN TANT QUE β3 AGONISTES, LEURS PROCEDE ET INTERMEDIAIRES DE PRODUCTION
DE122010000020I1 (de) 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US6011155A (en) 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US5952363A (en) * 1997-03-04 1999-09-14 Novo Nordisk A/S Pyrrolidine compounds useful in the treatment of diabetes
JP2000173537A (ja) 1998-09-29 2000-06-23 Toshiba Lighting & Technology Corp 低圧水銀蒸気放電灯および照明装置
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
JP2000344722A (ja) * 1999-06-03 2000-12-12 Kuraray Co Ltd ４−ヒドロキシメチル−１−アミノシクロペント−２−エン誘導体の製造方法
TW583185B (en) 2000-06-13 2004-04-11 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same
US20020057059A1 (en) 2000-07-28 2002-05-16 Kazuhisa Ogishi Fluorescent lamp, self-ballasted fluorescent lamp and lighting apparatus
JP4329290B2 (ja) * 2000-10-06 2009-09-09 田辺三菱製薬株式会社 脂肪族含窒素五員環化合物
JP4329291B2 (ja) * 2000-10-06 2009-09-09 田辺三菱製薬株式会社 含窒素五員環化合物
WO2002032885A1 (fr) * 2000-10-18 2002-04-25 Kuraray Co., Ltd. Preparation d'esters d'acide amino-2-aza-1-oxybicyclo[3.3.0]oct-2-ene-6-carboxylique 4-n substitues et preparation de leurs produits intermediaires
TWI243162B (en) 2000-11-10 2005-11-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
JP2002255914A (ja) * 2001-02-27 2002-09-11 Kuraray Co Ltd シス−４−アミノ−２−シクロペンテンカルボン酸鉱酸塩の製造方法
FR2824825B1 (fr) 2001-05-15 2005-05-06 Servier Lab Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE60221983T2 (de) 2001-06-27 2008-05-15 Smithkline Beecham Corp. Fluorpyrrolidine als dipeptidyl-peptidase inhibitoren
DE60235212D1 (de) 2001-06-27 2010-03-11 Smithkline Beecham Corp Fluoropyrrolidine als Dipeptidylpeptidasehemmer
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
HUP0200849A2 (hu) 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
WO2003084940A1 (en) 2002-04-08 2003-10-16 Alangudi Sankaranarayanan Thiazolidine-4-carbonitriles and analogues and their use as dipeptidyl-peptidas inhibitors
JP2004026820A (ja) 2002-05-09 2004-01-29 Taisho Pharmaceut Co Ltd ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤
EP1560811B9 (en) 2002-09-19 2008-03-05 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv)
US20040121964A1 (en) 2002-09-19 2004-06-24 Madar David J. Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US7262207B2 (en) 2002-09-19 2007-08-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
EP1464335A3 (en) 2003-03-31 2007-05-09 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. Quinoline, tetrahydroquinoline and pyrimidine derivatives as mch antagonist
JPWO2004101514A1 (ja) 2003-05-15 2006-07-13 大正製薬株式会社 シアノフルオロピロリジン誘導体
WO2005023762A1 (en) 2003-09-04 2005-03-17 Abbott Laboratories Pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives and their use as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv)
US7230002B2 (en) * 2004-02-03 2007-06-12 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999050263A1 (en) * 1998-03-31 1999-10-07 Warner-Lambert Company Quinolones as serine protease inhibitors
WO1999050254A1 (en) * 1998-03-31 1999-10-07 Warner-Lambert Company Quinoxalinones as serine protease inhibitors such as factor xa and thrombin
WO1999050257A1 (en) * 1998-03-31 1999-10-07 Warner-Lambert Company Benzoxazinones/benzothiazinones as serine protease inhibitors
WO2000002877A2 (en) * 1998-07-13 2000-01-20 Astrazeneca Ab New pharmaceutically active compounds
WO2001046199A1 (en) * 1999-12-22 2001-06-28 Eli Lilly And Company Methods and compounds for inhibiting mrp1
WO2001055105A1 (en) * 2000-01-24 2001-08-02 Novo Nordisk A/S N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
WO2002002513A1 (en) * 2000-07-06 2002-01-10 Pfizer Limited Cyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase
EP1325910A1 (en) * 2000-10-06 2003-07-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Aliphatic nitrogenous five-membered ring compounds
EP1354882A1 (en) * 2000-12-27 2003-10-22 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
WO2004087680A1 (en) * 2003-03-31 2004-10-14 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Novel quinazoline derivatives and methods of treatment related to the use thereof
WO2005075426A1 (en) * 2004-02-03 2005-08-18 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU2005293266A1 (en) 2006-04-20
MY142423A (en) 2010-11-30
US7538128B2 (en) 2009-05-26
CA2583457C (en) 2013-01-29
US20060142585A1 (en) 2006-06-29
NZ554515A (en) 2009-12-24
AR053415A1 (es) 2007-05-09
BRPI0516340A (pt) 2008-09-16
EP1799639A1 (en) 2007-06-27
CA2583457A1 (en) 2006-04-20
JP4959569B2 (ja) 2012-06-27
TW200614988A (en) 2006-05-16
US7524844B2 (en) 2009-04-28
US20070238728A1 (en) 2007-10-11
AP2007003973A0 (en) 2007-07-30
US7205323B2 (en) 2007-04-17
WO2006040625A1 (en) 2006-04-20
MX2007004305A (es) 2007-06-18
US20070232608A1 (en) 2007-10-04
AU2005293266B2 (en) 2011-09-29
KR20070073887A (ko) 2007-07-10
IL182444A0 (en) 2007-07-24
EP1799639B1 (en) 2013-09-04
EA200700720A1 (ru) 2007-08-31
JP2008515962A (ja) 2008-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA013463B1 (ru) Новые ингибиторы дипептидилпептидазы iv, содержащие их фармацевтические композиции, способ их получения и способ лечения с их применением
CA2682846C (en) Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors and processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU2451015C2 (ru) Производные 1,2,4-триазола в качестве ингибиторов сигма рецептора
US20040176428A1 (en) Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
WO2007099385A1 (en) Dipeptidyl peptidase iv inhibitor compounds and compositions
WO2005075426A1 (en) Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
EA018894B1 (ru) N,n-диметил-5-(2-метил-6-((5-метилпиразин-2-ил)карбамоил)бензо-фуран-4-илокси)пиримидин-2-карбоксамид, используемый в качестве активатора глюкокиназы, и содержащая его фармацев-тическая композиция
AU2005241056A1 (en) 1,2,4-oxadiazole derivatives as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP2007538079A (ja) 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤としてのシクロヘキシルアラニン誘導体
WO2006090244A1 (en) New adamantane derivatives as dipeptidyl, peptidase iv inhibitors, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
WO2004013100A2 (fr) Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
EP3191445A1 (en) Cyclobutane containing carboxylic acid gpr120 modulators
US7230002B2 (en) Dipeptidyl peptidase IV inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
RU2536688C2 (ru) Новые бензамидные производные
WO2006011035A1 (en) Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; process for their preparation and compositions containing them
IL170769A (en) Indazoles, pharmaceutical preparations containing them, their use in the preparation of medicines and methods of their preparation
RU2443687C2 (ru) Новые ингибиторы дипептидилпептидазы iv, способы их получения и содержащие их фармацевтические композиции
EP2185525B1 (fr) Dérivés de pyrazole 3,5-carboxylates, leur préparation et leur application en thérapeutique
WO1999043656A1 (fr) Derives de propylamine et utilisation
WO2019022234A1 (ja) 炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤
CZ372799A3 (cs) Piperidinové sloučeniny a farmaceutický prostředek je obsahující

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU