WO2004101514A1 - シアノフルオロピロリジン誘導体 - Google Patents

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WO2004101514A1
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substituent
substituted
carbon atoms
substituents
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Hiroshi Fukushima
Masato Takahashi
Ayako Mikami
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Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a novel cyanofluoropyrrolidine derivative.
  • DPPIV Dipidyl peptidase IV
  • peptide chain having proline or alanine hydrolyzes dipeptides from the peptide chain having proline or alanine at the second position from the N-terminus.
  • DPPIV is widely distributed in tissues such as kidney and liver and plasma, and is involved in the metabolism of various bioactive peptides.
  • DPPIV is involved in the metabolism of glucagon-like peptide-11 (GLP-1).
  • DPPIV inactivates GLP-1 by hydrolyzing the N-terminal His-Ala dipeptide of GLP-1, and the inactivated form acts as an antagonist of the GLP-1 receptor. I have.
  • GLP-1 has physiological actions of promoting secretion of insulin from the kidney, prolonging the gastric emptying time, and suppressing feeding. Therefore, inhibiting DPPIV can enhance the action of GLP-1, enhance insulin action and improve glucose metabolism, and is expected to be useful for the treatment of type 2 diabetes.
  • DPPIV is also known to be involved in the metabolism of neuropeptide nu-mouth peptide Y, activation of T cells as immunocompetent cells, adhesion of cancer cells to endothelium, and entry of HIV virus into lymphocytes. ing. Therefore, inhibition of DPPIV is considered to be useful for treating immune diseases and the like.
  • DPPIV inhibitory compounds include cyanopyrrolidine derivatives (WO98 / 9998 pamphlet) and 4-fluoro-2-cyanopyrrolidine derivatives (WO02 / 38585). 4 No. 1 pamphlet) has been reported. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies and as a result, found that the cyanofluoropiperidine derivative represented by the formula (I) achieves the above object, and completed the present invention. That is, according to one embodiment of the present invention, And the present invention
  • A represents a hydrogen atom or a fluorine atom
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a substituent one or more substituents in an optionally substituted carbon atoms be 1-6 alkyl group selected from Y 1 group, selected from substituent group Y 2 groups one or more cycloalkyl group carbon atoms which may be 3-6 substituted with a substituent; the location substituent Y carbon atoms which may be substituted with one or more substituents selected from the second group 4-9 Shi with one or more substituents selected from the substituent Y 2 group; a cycloalkyl group; an alkenyl group substituents Y 2 carbon atoms, which may be substituted with one or more substituents selected from the group 2-6 cycloalkenyl group optionally substituted carbon atoms may be 3-6; substituent Y 2 group Ri Shikuroaruke second one or more carbon atoms, which may be substituted with a substituent 4-9 selected Ruarukiru group; or R 1 and R 2 are such together with the
  • X represents a single bond or an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms
  • R 4 and R 6 are the same or different and are a hydrogen atom; a substituent, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of substituents Y 4 ) carbon atoms, which may be substituted with one or more substituents selected from the substituent Y 2 group; 1 or more Shikuroa alkyl group carbon atoms which may be 3-6 substituted with a substituent selected from Y 2 group indicates or one or more goodness be substituted by a substituent group I ⁇ Li one Ruarukiru group selected from substituent group Y 3 group; 4-9 cycloalkylalkyl group
  • R 5 is one or more substituents which may be substituted with an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms selected from the substituent Y 4 group or a ( ⁇ 3 alkylene) Single Q or Q,, C ⁇ 3
  • the alkylene may be substituted with one or more substituents selected from a halogen atom and a hydroxyl group
  • Q is a substituent Y having 3 or more carbon atoms which may be substituted with one or more substituents selected from the group substituents Y 3 1 or more good 4-10 carbon atoms substituted with a substituent selected from the group bridged cyclic alkyl group; a cycloalkyl group of 1-10 one or more selected from the substituent Y 3 group of good 2 to 10 carbon atoms optionally substituted with a substituent an alkenyl group; a cycloalkenyl group substituents Y 3 1 or more good 3 to 10 carbon atoms optionally substituted with a substituent selected from the group; substituted Group
  • R 4 , R 5 or R 6 is R 4 and R 5 , R 4 and R 6, and R 5 and R s are one or more selected from substituent Y 5 together with an adjacent heteroatom May form a 4- to 10-membered heterocyclic ring which may be substituted with a substituent,
  • R 7 is a hydrogen atom; Substituent Y alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with one or more substituents selected from Group 1 ; Substituent Y is one or more substituents selected from Group 3 in replacement which may Ariru group optionally; indicating the Teroari Ichiru group to be substituted by or substituent Y 3 1 or more substituents chosen from the group. )
  • the substituent Y 1 group represents a group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a propyloxyl group, a cyano group, an amino group, an aminocarbonyl group, a cycloalkyloxy group having 3 to 5 carbon atoms and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the substituent Y 2 group includes a halogen atom, a hydroxyl group, a propyloxyl group, a cyano group, an amino group, an aminocarbonyl group, a cycloalkyloxy group having 3 to 5 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and a carbon atom having 1 carbon atom.
  • R 9, R 1 (1 and R 11 are the same or different and each represents a hydrogen atom; be substituted with one or more substituents selected from the substituent Y 1 group an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; 1 selected from location substituent Y 2 group; cycloalkyl group substituent Y 2 carbon atoms, which may be substituted with one or more substituents selected from the group 3-6 A cycloalkylalkyl group having 4 to 9 carbon atoms which may be substituted with at least two substituents; or one or more substituents selected from the group of substituents Y2 Indicate a phenyl group which may be substituted.
  • R 9 , R 10 and R 11 are the same or different and are a hydrogen atom; an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with one or more substituents selected from substituent Y 1 ) one or more a cycloalkyl group which may carbon atoms 3-6 be substituted with a substituent selected from the group Y 2 groups; substituted with one or more substituents selected from the substituent Y 2 groups may be carbon cycloalkylalkyl groups having 4-9;.
  • substituent Y 2 group represents an phenylene Le group
  • substituent Y 2 group A group consisting of a phenyl group which may be substituted with two or more substituents is shown.
  • the present invention relates to a compound represented by the formula (I) or the formula (I-12), wherein R 1 and R 2 are the same or different and one or more substituents selected from a substituent Y 1 group.
  • the present invention provides a compound of the formula (I) or the formula (1-2), wherein R 1 and R 2 are as defined in the formula (I), preferably a methyl group , An ethyl group or a hydroxymethyl group, more preferably a methyl group or a hydroxymethyl group,
  • X is a methylene group or an ethylene group, R 3 is the formula —N (R 4 ) COR 5 ;
  • R 4 is a hydrogen atom; substituents Y 4 carbon atoms but it may also be substituted with one or more substituents selected from the group 1-1 0 alkyl group; one or more selected from the substituent group Upsilon 2 group A cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms which may be substituted by a substituent; or a substituent group ⁇ a cycloalkyl having 4 to 9 carbon atoms which may be substituted by one or more substituents selected from the group 2 a group, R 4 is preferably a hydrogen atom; from substituent group Upsilon 2 group; an alkyl group having 0 good carbon atoms 1-1 be substituted with a substituent on one or more selected from the substituent group Upsilon 4 groups A cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms which may be substituted with one or more substituents selected, more preferably a hydrogen atom,
  • R 5 is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted with one or more substituents selected from the substituent group 4 , or — (C 3 alkylene) —Q or Q; 3
  • the alkylene may be substituted by one or more substituents selected from a halogen atom and a hydroxyl group, and Q is a fringe substituent Y
  • the carbon which may be substituted by one or more substituents selected from the group 3
  • An alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms which may be substituted by one or more substituents selected from the group; a substituent having 3 to 1 carbon atoms optionally substituted by one or more substituents selected from the substituent Y group 3 0 cycloalkenyl group
  • the aryl group in R 5 may form a 5- to 8-membered ring by joining together adjacent substituents bonded to atoms constituting the ring, and form one or more heterocyclic rings in the ring. May contain terrorism atoms,
  • the present invention provides a compound of the formula (I) or the formula (1-2), wherein R 1 and R 2 are as defined in the formula (I), preferably a methyl group , An ethyl group or a hydroxymethyl group, more preferably a methyl group or a hydroxymethyl group,
  • X is a methylene group or an ethylene group
  • R 3 is of the formula —N (R 4 ) COR 5 ;
  • R 4 is a hydrogen atom; an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted with one or more substituents selected from the substituent Y 4 group; one or more alkyl groups selected from the substituent Y 2 group or a substituent cycloalkyl al kill group Y 2 carbon atoms, which may be substituted from with one or more substituents Bareru selected group 4-9; cycloalkyl group optionally carbon atoms 3-6 be substituted with a substituent in and, R 4 is preferably a hydrogen atom; selected from the substituent Y 2 groups; alkyl group substituents Y 4 carbon atoms which may be substituted with one or more on substituents selected from the group 1-1 0 Is a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms which may be substituted with one or more substituents, more preferably a hydrogen atom,
  • R 5 is substituted with one or more alkyl groups of 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a substituent or one or more substituents selected from the substituent Y 2 group, selected from the substituent Y 1 group A compound or a salt thereof, or a hydrate thereof, which is a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms which may be substituted.
  • the present invention provides a compound of the formula (I) or the formula (1-2), wherein R 1 and R 2 are as defined in the formula (I), preferably a methyl group , An ethyl group or a hydroxymethyl group, more preferably a methyl group or a hydroxymethyl group,
  • X is a methylene group or an ethylene group
  • R 3 is of the formula —N (R 4 ) COR 5 ;
  • R 4 is a hydrogen atom; an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted with one or more substituents selected from the substituent Y 4 group; one or more alkyl groups selected from the substituent Y 2 group cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms which may be substituted with a substituent; or a substituent Y 2 carbon atoms, which may be substituted from with one or more substituents
  • R 4 is preferably a hydrogen atom; an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted with one or more substituents selected from the substituent Y 4 group; and a substituent selected from the group Y 2 Is a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms which may be substituted with one or more substituents, more preferably a hydrogen atom,
  • R 5 is one or more substituents which may Ariru group optionally substituted by a selected from the substituent Y 3 group, ⁇ A Li Lumpur groups, substituents adjacent bonded to atoms constituting the ring one In tandem, it may form a 5- to 8-membered ring, and may contain one or more heteroatoms in the ring,
  • the present invention provides a compound of the formula (I) or the formula (1-2), wherein R 1 and R 2 are as defined in the formula (I), preferably a methyl group , An ethyl group or a hydroxymethyl group, more preferably a methyl group or a hydroxymethyl group,
  • X is a methylene group or an ethylene group
  • R 3 is of the formula —N (R 4 ) COR 5 ;
  • R 4 is a hydrogen atom; an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted with one or more substituents selected from the substituent Y 4 group; one or more alkyl groups selected from the substituent Y 2 group cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms which may be substituted with a substituent; or a substituent Y 2 carbon atoms, which may be substituted from with one or more substituents Bareru selected group 4-9 cycloalkyl al kill group
  • R 4 is preferably a hydrogen atom; an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted with one or more substituents selected from the substituent Y 4 group; and a substituent selected from the group Y 2 A cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms which may be substituted with one or more substituents And more preferably a hydrogen atom,
  • R 5 is, to provide a compound or a salt thereof or a hydrate thereof is one or more Teroa aryl group to be substituted by substituents selected from the substituent Y 3 group.
  • the present invention provides a compound of the formula (I) or the formula (1-2), wherein R 1 and R 2 are as defined in the formula (I), preferably a methyl group , An ethyl group or a hydroxymethyl group, more preferably a methyl group or a hydroxymethyl group,
  • X is a methylene group or an ethylene group
  • R 3 is of the formula —N (R 4 ) C ⁇ R 5 ;
  • R 4 is a hydrogen atom; an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted with one or more substituents selected from the substituent Y 4 group; one or more alkyl groups selected from the substituent Y 2 group or a substituent cycloalkyl al kill group Y 2 carbon atoms, which may be substituted from with one or more substituents Bareru selected group 4-9; cycloalkyl group optionally carbon atoms 3-6 be substituted with a substituent in and, R 4 is preferably a hydrogen atom; selected from the substituent Y 2 groups; alkyl group substituents Y 4 carbon atoms which may be substituted with one or more on substituents selected from the group 1-1 0 Is a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms which may be substituted with one or more substituents, more preferably a hydrogen atom,
  • R 5 is, to provide a compound or a salt thereof or a hydrate thereof is one or more substituents Teroariru group is substituted to be be monocyclic by a group selected from the substituent Y 3 group.
  • the present invention provides a compound of the formula (I) or the formula (1-2), wherein R 1 and R 2 are as defined in the formula (I), preferably a methyl group , An ethyl group or a hydroxymethyl group, more preferably a methyl group or a hydroxymethyl group,
  • X is a methylene group or an ethylene group
  • R 3 is the formula —N (R 4 ) COR 5 ;
  • R 4 is a hydrogen atom; an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted with one or more substituents selected from the substituent Y 4 group; one or more alkyl groups selected from the substituent Y 2 group or a substituent cycloalkyl al kill group Y 2 carbon atoms, which may be substituted from with one or more substituents Bareru selected group 4-9; cycloalkyl group optionally carbon atoms 3-6 be substituted with a substituent in and, R 4 is preferably a hydrogen atom; selected from the substituent Y 2 groups; alkyl ⁇ substituents Y 4 1 four carbon atoms, which may be substituted with a substituent on more than 1-1 0 selected from the group Is a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms which may be substituted with one or more substituents, more preferably a hydrogen atom,
  • R 5 is, to provide a compound or a salt thereof or a hydrate thereof is one or more substituents which may thienyl group optionally substituted by a group selected from the substituent Y 3 group.
  • the present invention provides a compound of the formula (I) or the formula (1-2), wherein R 1 and R 2 are as defined in the formula (I), preferably a methyl group , An ethyl group or a hydroxymethyl group, more preferably a methyl group or a hydroxymethyl group,
  • R 3 is — N (R 4 ) S 0 2 R 5 ;
  • R 4 is a hydrogen atom; an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted with one or more substituents selected from the substituent Y 4 group; one or more alkyl groups selected from the substituent Y 2 group cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms which may be substituted with a substituent; or a substituent Y 2 carbon atoms, which may be substituted from with one or more substituents Bareru selected group 4-9 cycloalkyl al kill group R 4 is preferably a hydrogen atom; an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted with one or more substituents selected from the substituent Y 4 group; and a substituent selected from the group Y 2 Is a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms which may be substituted with one or more substituents, more preferably a hydrogen atom,
  • R 5 is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted with one or more substituents selected from the substituent Y 4 group, or one (C ⁇ s alkylene) —Q or Q; ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 3 alkylene may be substituted with one or more substituents selected from a halogen atom and a hydroxyl group, and Q is a substituent Y which may be substituted with one or more substituents selected from group 3
  • R 4 and R 5 are taken together with an adjacent hetero atom to form a 4- to 10-membered hetero ring which may be substituted with one or more substituents selected from the substituent Y 5 May be
  • the present invention provides a compound of the formula (I) or (I-12), wherein R 1 and R 2 are as defined in the formula (I), and preferably a methyl group , An ethyl group or a hydroxymethyl group, more preferably a methyl group or a hydroxymethyl group,
  • X is a methylene group or an ethylene group
  • R 3 is —NR 4 R 6 ;
  • R 4 and R 6 are the same or different and are a hydrogen atom; an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted by one or more substituents selected from the substituent Y 4 group; a substituent Y 2 group A cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms which may be substituted with one or more substituents selected from A substituent Y, a cycloalkylalkyl group having 4 to 9 carbon atoms which may be substituted with one or more substituents selected from Group 2 ; or a substituent ⁇ substituted with one or more substituents selected from Group 3.
  • a arylalkyl group is a arylalkyl group
  • R 4 and R 6 together with an adjacent nitrogen atom form a 4- to 10-membered nitrogen-containing ring which may be substituted with one or more substituents selected from the substituent group 5.
  • R 4 and R 6 are preferably the same or different and are each a hydrogen atom; or a substituent ⁇ alkyl having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted with one or more substituents selected from group 4.
  • a substituent; may form a 4- to 10-membered nitrogen-containing ring together with an adjacent nitrogen atom, which may be substituted with one or more substituents selected from the substituent group 5.
  • the present invention provides a compound of the formula (I) or the formula (1-2), wherein R 1 and R 2 are as defined in the formula (I), preferably a methyl group , An ethyl group or a hydroxymethyl group;
  • X represents a single bond or a methylene group
  • R 7 is a hydrogen atom; an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, which may be substituted with one or more substituents selected from the substituent Y 1 group; one or more selected from the substituent Y 3 group yo I Ariru group optionally substituted with a substituent;. showing the heteroaryl group may be substituted with one or more location substituent selected from or a substituent Y 3 group compound is a group represented by) or Provide salts or hydrates thereof.
  • the present invention provides a compound of the formula (I) or the formula (1-2), wherein R 1 and R 2 are as defined in the formula (I), preferably a methyl group , An ethyl group or a hydroxymethyl group; X represents a single bond or a methylene group,
  • R 3 may be substituted with one or more substituents selected from substituent Y 3 group, contains at least one oxygen and / or sulfur, and may further contain a nitrogen atom. Or a 6-membered heteroaryl or an 8- to 11-membered fused ring thereof, or a compound or a salt thereof, or a hydrate thereof.
  • the present invention provides a compound of the formula (I) or the formula (1-2), wherein R 1 and R 2 are as defined in the formula (I), preferably a methyl group , An ethyl group or a hydroxymethyl group;
  • X represents a single bond or a methylene group
  • the present invention provides a medicament comprising any one of the above-described cyanofluoropyrrolidine compounds, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient. I do.
  • the present invention provides the aforementioned medicament for preventing or treating a disease or condition that can be ameliorated by inhibiting dipeptidyl peptidase IV.
  • the present invention provides the aforementioned medicament, wherein the disease or condition that can be ameliorated by inhibiting dipeptidyl peptidase IV is diabetes.
  • the present invention provides the aforementioned medicament, wherein the disease or condition that can be ameliorated by inhibiting dipeptidyl peptidase IV is an immune disease.
  • the present invention will be described in detail, but is not particularly limited to those exemplified.
  • the optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms means a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the substituent for the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms includes a halogen atom, a hydroxyl group, a propyloxyl group, a cyano group, an amino group, an aminocarbonyl group, a cycloalkyloxy group having 3 to 5 carbon atoms, and a carbon atom having 1 to 5 carbon atoms. 1 or more (for example, 1 to 6, preferably 1 to 4, more preferably 1 to 2) selected from the group consisting of 6 alkoxy groups.
  • Preferred examples of the substituent include a halogen atom and a hydroxyl group.
  • Examples of such an alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, an isopentyl group, a triethylpropyl group, and a trifluoromethyl group.
  • the halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • Examples of the cycloalkyloxy group having 3 to 5 carbon atoms include a cyclopropyloxy group, a cyclobutyloxy group, and a cyclopentyloxy group.
  • the alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms refers to a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Examples of the alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group, a tert-butoxy group, a pentyloxy group and an isopentyloxy group.
  • the optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms refers to a substituted or unsubstituted cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms.
  • the substituent of the cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms includes a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a cyano group, an amino group, an aminoamino group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and a cycloalkyl having 3 to 5 carbon atoms.
  • Oki And 1 or more selected from the group consisting of a silyl group and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 3-cyanocyclobutyl, 2-aminocyclopropyl, 4-fluorocyclohexyl, Examples thereof include a 4-dihydroxycyclopentyl group, a 2-aminopropyloxypropyl group, and a 3-aminocarbonylcyclobutyl group.
  • An optionally substituted cycloalkyl group having 4 to 9 carbon atoms is an optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms and an optionally substituted alkylene group having 1 to 3 carbon atoms. Represents a group.
  • cycloalkylalkyl groups include cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, 2-cyclopentylethyl, cyclohexylmethyl, 3-cyanocyclobutylmethyl, 1- (2-aminocyclopropyl) Ethyl group, 3_ (4-fluorocyclohexyl) propyl group, 3, 4-dihydroxy-opened cyclocyclopentylmethyl group, 2- (2-dioxycyclopropyl) propyl group, (3-aminocarbonylcyclobutyl) methyl group, etc. No.
  • the alkylene group having 1 to 3 carbon atoms refers to a linear or branched alkylene group having 1 to 3 carbon atoms.
  • the optionally substituted alkylene group having 1 to 3 carbon atoms refers to a substituted or unsubstituted linear or branched alkylene group having 1 to 3 carbon atoms.
  • the substituent in the alkylene group means one or more groups selected from the group consisting of a halogen atom and a hydroxyl group. Examples of such an alkylene group include a methylene group, an ethylene group, a propylene group, a hydroxymethylene group, a 2-bromopropylene group, and the like.
  • the optionally substituted alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms means a substituted or unsubstituted linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • Substituents in an alkenyl group include a halogen atom, a hydroxyl group, a propyloxyl group, a cyano group, an amino group, an aminoamino group, a cycloalkyloxy group having 3 to 5 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and a carbon atom.
  • One or more selected from the group consisting of alkyl groups of the numbers 1 to 6 for example, , 1 to 6, preferably 1 to 4, more preferably 1 to 2).
  • Examples of such an alkenyl group include a vinyl group, an aryl group, a propyl group, an isopropyl group, a 1-butenyl group, a 2-butenyl group, a 3-butenyl group, an isobutenyl group, a pentenyl group, and a 2-chloro group.
  • Examples include a vinyl group, a 3-hydroxypropenyl group, a 3-carboxypropyl group, a 3-amino-2-cyanobutenyl group, and a 3-ethoxyisobutenyl group.
  • the optionally substituted cycloalkenyl group having 3 to 6 carbon atoms refers to a substituted or unsubstituted cycloalkenyl group having 3 to 6 carbon atoms.
  • the substituent in the cycloalkenyl group includes a halogen atom, a hydroxyl group, a propyloxyl group, a cyano group, an amino group, an aminocarbonyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyloxy group having 3 to 5 carbon atoms and One or more (for example, 1 to 6, preferably 1 to 4, more preferably 1 to 2) selected from the group consisting of alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms is shown.
  • Examples of such a cycloalkenyl group include a cyclopropenyl group, a cyclobutenyl group, a cyclopentenyl group, a 3-hydroxycyclopropenyl group, a 3-propoxycyclopropenyl group, and a 3-amino-2-cyanocyclyl group.
  • An optionally substituted cycloalkenylalkyl group having 4 to 9 carbon atoms refers to a group in which an optionally substituted cycloalkenyl group having 3 to 6 carbon atoms and an optionally substituted alkylene group having 1 to 3 carbon atoms are bonded. Is shown. Examples of such a cycloalkenylalkyl group include a 2-cyanocyclobutenylmethyl group and a 3-methoxycyclopropenylmethyl group.
  • the optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms formed by R 1 and R z together with the adjacent carbon atom is a substituted or unsubstituted cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms. Is shown.
  • Substituents in the cycloalkyl group include a halogen atom, a hydroxyl group, a propyloxyl group, a cyano group, an amino group, an aminocarbonyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyloxy group having 3 to 5 carbon atoms and carbon 1 or more selected from the group consisting of the alkoxy groups of the numbers 1 to 6 (for example, 1 to 6, preferably 1 to 6 4, more preferably 1-2).
  • cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bromocyclopropyl, 2-ethyl-3-hydroxycyclohexyl, Examples thereof include a 3-amino-2-butyl group and a 4-methoxycyclooctyl group.
  • a heteroaryl group containing at least one oxygen and Z or sulfur and optionally containing a nitrogen atom is, for example, a group containing at least one oxygen and / or sulfur and further containing a nitrogen atom. Or a 5- or 6-membered heteroaryl or an 8- to 11-membered fused ring thereof. Examples include furyl, chenyl, oxazolyl, isooxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,3,5-oxadazolyl, 1,2,4-oxadazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl.
  • Benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, tianaphthenyl, isothianaphthenyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzochenyl, chromenyl, 2,1,3- Examples include a benzoxazinyl group and a benzoxazinyl group. From the viewpoint of sustained DPP IV inhibitory activity, a monocyclic group is preferable, and examples thereof include a furyl group and a phenyl group. A more preferred example is a furyl group.
  • the substituent of the heteroaryl group which contains at least one oxygen and Z or sulfur and may further contain a nitrogen atom includes a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, an amino group, and a hydroxyl group.
  • R 9, R 1 ⁇ Pi R 11 are the same or different and each represents a hydrogen atom; an alkyl group substituted carbon atoms which may be 1-6; cycloalkyl group optionally substituted carbon atoms may be 3-6; substituted Represents a cycloalkylalkyl group having 4 to 9 carbon atoms which may be substituted or a phenyl group which may be substituted.), An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted or a phenyl which may be substituted One or more selected from the group consisting of groups For example, 1-6, preferably 1-4, more preferably Or ⁇ ⁇ 2).
  • substituted heteroaryl groups containing at least one oxygen and z or sulfur and which may further contain a nitrogen atom include 4-methyl-1,2,3-thiadiazol-5- And a 3- (2-chlorophenyl) -5-methyl-isoxazole-4-yl group and a 5-methyl-2-trifluoromethylfuran-3-yl group.
  • the optionally substituted phenyl group refers to a substituted or unsubstituted phenyl group.
  • Substituents in the phenyl group include a halogen atom, a hydroxyl group, a propyloxyl group, a cyano group, an amino group, an aminoamino group, a cycloalkyloxy group having 3 to 5 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms and a carbon number.
  • Examples of such a phenyl group include a phenyl group, and a 3-aminocarbonyl-4-bromophenyl group.
  • a 6-membered nitrogen-containing aromatic ring or a 9-11-membered condensed ring is a pyridyl group, a pyrazinyl group, a pyrimigel group, a pyridazinyl group, a 1,2,4-triazinyl group, a 1,2,3_triazinyl group, Examples thereof include a 3,5-triazinyl group, an isoquinolyl group, a quinolyl group, a phthalazinyl group, a quinoxalinyl group, a quinazolinyl group, and a cinnolinyl group. Monocyclic groups are preferred, and pyridyl groups are more preferred.
  • the substituent of the heteroaryl comprising a 6-membered nitrogen-containing aromatic ring or a 9 to 11-membered condensed ring thereof includes a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, an amino group, —OR 9 , —COR 9 , —C ⁇ 2 R 9, -CO NR 9 R 10 - .
  • Examples of the substituted 6-membered nitrogen-containing aromatic ring or its 9 to 1-membered condensed ring include a 5-cyanopyridine-2-yl group and a 6- (aminopyrponyl) quinoxaline-2-yl group.
  • the “substituted” alkyl group having 1 to 10 carbon atoms refers to a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms.
  • At least one selected from the group consisting of good phenyl groups for example, 1 to 6, preferably 1 to 4, more preferably 1 to 2).
  • the optionally substituted arylalkyl group refers to a group in which an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms which may be substituted with the optionally substituted aryl group is bonded.
  • arylalkyl groups include benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, trinaphthylmethyl, 2- (1-naphthyl) ethyl, 1- (2-naphthyl) ethyl, 3- ( 2-naphthyl) propyl group, 4-cyanobenzyl group, 1- (3-dimethylaminophenyl) -1-hydroxyethyl group and the like.
  • One or more selected from the group consisting of an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a phenyl group which may be substituted (for example, 1 to 6, preferably 1 to 4, more preferably 1 to 2) Is shown.
  • cycloalkyl group examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, a 3_ (acetylamino) cyclopentyl group, and a 4- (N, N-dimethylaminocarbonyl) Oxy) cyclohexyl group, 3-ethylsulfonyl-4-methoxycyclohexyl group and the like.
  • Q is a cycloalkyl group which may carbon atoms 3 to be 10 substituted, cyclopropylmethyl group, cyclo propyl E butyl group, a cycloalkyl
  • examples include butylmethyl S, cyclopentylmethyl group, and hexylmethyl group.
  • the optionally substituted bridged alkyl group having 4 to 10 carbon atoms refers to a substituted or unsubstituted bridged alkyl group having 4 to 10 carbon atoms.
  • Substituents in a bridged ring alkyl group are halogen atom, hydroxyl group, cyano group, nitro group, amino group, — ⁇ R 9 , -COR 9 , one C0 2 R 9 , -CONR 9 R 10 , one N ( R 9 ) COR 10 , — N (R 9 ) CONR 10 R n , — N (R 9 ) S0 2 R 10 , one NR 9 R 1 () , one S ⁇ 2 R 9 , one S ⁇ 2 NR 9 R .
  • R 9, R l ⁇ beauty R 11 may be the same or different and each a hydrogen atom; an optionally substituted carbon atoms be 1-6 alkyl group An optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms; an optionally substituted carbon atom A cycloalkylalkyl group of the formulas 4 to 9; or a phenyl group which may be substituted. ), One or more selected from the group consisting of an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an optionally substituted phenyl group (for example, 1 to 6, preferably 1 to 4, And preferably 12).
  • Examples of such a bridged ring alkyl group include a bicyclopentyl group, a bicyclohexyl group, a bicycloheptyl group, a bis (7-octyl) group, a bicyclononyl group, a bicyclodecyl group, an adamantyl group, a polzyl group, and a norpolnyl group.
  • the alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms which may be substituted is substituted or unsubstituted. It represents a substituted straight-chain or branched alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms.
  • alkyl group of the numbers 1 to 6 or a phenyl group which may be substituted for example, 1 to 6, preferably 1 to 4, more preferably 1 to 2
  • alkenyl group examples include a bier group, an aryl group, a toppropenyl group, an isopropenyl group, a butenyl group, an isobutenyl group, a pentenyl group, a hexenyl group, a heptenyl group, an octenyl group, and a 4-acetylamino.
  • 2-cyanoheptenyl group 2-cyanoheptenyl group.
  • the optionally substituted cycloalkenyl group having 3 to 10 carbon atoms refers to a substituted or unsubstituted cycloalkenyl group having 3 to 10 carbon atoms.
  • cycloalkenyl group examples include a cyclobutenyl group, a cyclopentenyl group, and a cyclohexenyl group.
  • Q when Q is an optionally substituted cycloalkenyl group having 3 to 10 carbon atoms, examples thereof include a cyclobutenylmethyl group, a cyclopentenylmethyl group, and a cyclohexenylmethyl group. And the like.
  • the optionally substituted bridged alkenyl group having 4 to 10 carbon atoms means a substituted or unsubstituted bridged alkenyl group having 4 to 10 carbon atoms.
  • the Contact Keru substituents bridged ring alkenyl group, Bruno, androgenic atom, a hydroxyl group, Shiano group, a nitro group, an amino group, ten R 9, -COR 9, One C_ ⁇ 2 R 9, -CONR 9 R l One N (R 9 ) COR 10 , — N (R 9 ) CONR 10 R "> One N (R 9 ) S0 2 R 10 , — NR 9 R lfl , One S ⁇ 2 R 9 ,-S0 2 NR 9 R ' ⁇ — S ⁇ 2 N CHNR 9 R 1 (1 and — ⁇ CONR 9 R l ° (wherein R 9 , R 10 and R 11 are the same or different and are hydrogen atoms; optionally substituted carbon atoms 1 to 6 alkyl group
  • a bridge like a bridge The bicyclopentenyl group, the bicyclohexenyl group, the bicyclo-heptenyl group, the bicyclooctenyl group, the bicyclononel group, the bicyclodecyl group, the 2-cyanobicyclooctenyl group, and the 2-cyclohexyl Mouth nonel groups and the like.
  • the aryl group which may be substituted refers to a substituted or unsubstituted aryl group.
  • the substituents in the aryl group include a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, an amino group, one OR 9 , -COR 9 , one C0 2 R 9 , -CONR 9 R 10 , — N (R 9 ) COR '. , — N ( 9 ) CONR ⁇ R 11 , — N (R 9 ) SO 2 R 10 , — NR 9 R 10 , — S 0 2 R 9 , one SO 2 NR 9 R 10 , one .
  • R 9 and R 1 (1 and R 11 are the same or different and are a hydrogen atom; an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted; a carbon number which may be substituted)
  • one or more for example, 1 to 6, preferably 1 to 4, more preferably 1 to 2 selected from the group consisting of a group or a phenyl group which may be substituted.
  • aryl groups include phenyl, naphthyl, 3,4-methylenedioxyphenyl, 3- (methylsulfonyl) phenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 3-cyanophenyl, 2-fluorophenyl group, 2-ethoxynaphthyl group, 2-dimethylaminophenyl Phenyl, 3-carbylsulfonylaminonaphthyl, 2-carboxyphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 4-[( ⁇ , ⁇ -dimethylaminomethylene) aminosulfonyl] phenyl and the like.
  • Q when Q is an optionally substituted aryl group, examples include benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, 1-naphthylmethyl, 2- ( 1-naphthyl) ethyl group, 2- (2-naphthyl) ethyl group, 3- (2-naphthyl) propyl group, 4-cyanobenzyl group, 2- (3-dimethylaminophenyl) -trihydroxyethyl group, etc. Is mentioned.
  • Unsubstituted 4- to 10-membered heterocycle contains one or more heteroatoms selected from ⁇ , S and N, and has 4 to 10 Atom Having an aromatic or non-aromatic (saturated or unsaturated) monocyclic or polycyclic group.
  • the aromatic heterocyclic ring is also referred to as a heteroaryl in the present specification, and will be described later as a heteroaryl.
  • the hetero ring can be C-bonded or N-bonded when C-bonding or N-bonding is possible.
  • the heterocyclic ring of the present invention is preferably a monocyclic heterocyclic ring in terms of sustained DPPIV inhibitory activity.
  • R 9 and R 11 are the same or different hydrogen atoms; an optionally substituted alkylene group having 1 to 6 carbon atoms) A cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms which may be substituted; or a cycloalkylalkyl group having 4 to 9 carbon atoms which may be substituted or a phenyl group which may be substituted.
  • Non-aromatic heterocycles include aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, azabicycloheptyl, and azazayl.
  • Piciclooctyl group 2,6-dimethylmorpholino group, 4-cyanopiperidinyl group, diketopiperazinyl group, 2-oxopiperidinyl group, 1,1-dioxo-isothiazolidinyl group, 1, tridioxo-thiazinanyl group, 1,1-dioxo-thiazepael group and the like.
  • the heteroaryl group which may be inserted is a substituted or unsubstituted heteroaryl group.
  • the substituent in Heteroariru group, a halogen atom, a hydroxyl group, Shiano group, a nitro group, an amino group, - ⁇ _R 9, -COR 9, one C_ ⁇ 2 R 9, one CONR 9 R 10, -N (R 9) COR 10, - n (R 9 ) CONR 10 R n, one n (R 9) S_ ⁇ 2 R l0, -NR 9 R 10 , — S ⁇ 2 R 9 , -S 0 2 NR 9 R 10 , one S ⁇ 2 N CHNR 9 R J ”and — OCONR 9 R 10 (where R 9 , R 1Q and R 11 Are the same or different hydrogen atoms; an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted; a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms which may be substituted; or 4 to
  • a cycloalkylalkyl group or a phenyl group which may be substituted. And one selected from the group consisting of an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted or a phenyl group which may be substituted. (For example, 1 to 6, preferably 1 to 4, more preferably 1 to 2.)
  • heteroaryl groups include pyrrolyl, furyl, chenyl, oxazolyl, and isoxazolyl.
  • Q is a heteroaryl group which may be substituted
  • examples of the case where Q is a heteroaryl group which may be substituted include a 2-furylmethyl group and a 3-isoxazolylmethyl group.
  • a 5- to 8-membered ring, formed together with adjacent substituents, which may contain one or more heteroatoms in the ring, is an alkyleneoxy group or an alkyl group, with adjacent substituents taken together.
  • a 5- to 8-membered ring which forms a dioxy group and forms an aryl group or an adjacent atom constituting a hetero ring is preferable. Examples include 3,4-methylenedioxyphenyl, 3,4-ethylenedioxyphenyl, 2,3-dihydrobenzo [b] furan-5-yl, and the like.
  • the “optionally substituted 4- to 10-membered nitrogen-containing ring formed together with an adjacent nitrogen atom” in R 4 and R 6 has one or more nitrogen atoms in the ring, and A substituted or unsubstituted cyclic amino group which may have at least one oxygen atom or sulfur atom, such as an aziridinyl group, a azetidinyl group, a pyrrolidinyl group, an imidazolidinyl group, an oxazolidinyl group, a thiazolidinyl group, a piperidinyl group, And cyclic amino groups such as a pyrazinyl group, a morpholinyl group, an azabicycloheptyl group and an azabicyclooctyl group.
  • “Pharmaceutically acceptable salts” are salts with mineral or organic acids, such as acetate, propionate, butyrate, formate, trifluoroacetate, maleate, tartaric acid Salt, citrate, stearate, succinate, ethyl succinate, lactobionate, dalconate, dalcoheptonate, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, 2-hydroxyethanesulfone Acid salt, benzenesul Fonate, p-toluenesulfonate, lauryl sulfate, malate, asparaginate, glutamate, adipate, salt with cysteine, salt with N-acetyl cysteine, hydrochloride, hydrobromic acid Salt, phosphate, sulfate, hydroiodide, nicotinate, oxalate, picrate, thiocyanate, pendecanoate, salt with acrylic acid polymer
  • Certain compounds of the present invention exist in various enantiomeric forms because of their asymmetric center. All optical isomers and stereoisomers of the compounds of the present invention and mixtures thereof fall within the scope of the present invention.
  • the present invention includes the racemate, one or more enantiomers, one or more diastereomers, or a mixture thereof.
  • Some of the compounds of the present invention also exist, for example, as keto-enol tautomers. The invention embraces all such tautomers and their mixtures. The preferred embodiment of the compound of the present invention is shown.
  • R 5 is an optionally substituted aryl group
  • R 5 is a substituted or unsubstituted phenyl group
  • a substituent bonded to an adjacent atom constituting the phenyl group is combined to form an alkyleneoxy group having 2 to 3 carbon atoms (ethyleneoxy group, propyleneoxy group).
  • Group or an alkylenedi having 1 to 3 carbon atoms Oxy group (methylenedioxy group, ethylenedioxy group, etc.), which includes a 5- to 8-membered ring formed with the adjacent atoms constituting the phenyl group.
  • Examples include 3,4-methylenedioxyphenyl, 3,4-ethylenedioxyphenyl, 2,3-dihydrobenzo [b] furan-5-yl, and the like.
  • R 5 is preferably a substituted or unsubstituted phenyl group, and a preferred substituent of the phenyl group is a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, a halogen atom (preferably a fluorine atom).
  • R 9 is a hydrogen atom, a carbon One or more selected from the group consisting of an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a phenyl group), an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an octylogen atom (for example, 1 to 6, preferably 1 to 4) Or more preferably 1 to 2), or a substituent bonded to an adjacent atom constituting the phenyl group together with an alkyleneoxy group having 2 to 3 carbon atoms, or 1 to 3 carbon atoms.
  • Alkylene dioxy group which is adjacent to the atoms constituting the phenyl group. It is a 5- to 8-membered ring formed together.
  • Preferred specific compounds of the above embodiment include the following.
  • R 5 is a heteroaryl group which may be substituted
  • R 5 is substituted Alternatively, it is an unsubstituted monocyclic heteroaryl group, more preferably a phenyl group.
  • a halogen atom preferably a fluorine atom or a chlorine atom
  • R 9 and R 10 are identical or different name Tsu a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms Or a phenyl group), one or more selected from the group consisting of an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an octylogen atom (for example, 1 to 6, preferably 1 to 4, more preferably 1 to And more preferably 1 or more (for example, 1 to 6, preferably 1 to 4, more preferably 1 to 2) carbon atoms which may be substituted with a hydroxyl group. Examples include 1 to 6 alkyl groups.
  • Preferred specific compounds of the above embodiment include the following.
  • R 3 is —N (R 4 ) COR 5 (R 5 is an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms)
  • R 5 is a carbon which may be substituted with one or more (eg, 1-6, preferably 1-4, more preferably 1-2) hydroxyl groups. Examples thereof include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms.
  • Preferred specific compounds of the above embodiment include the following.
  • the heteroaryl is From the viewpoint of sustained DPPIV inhibitory activity, a monocyclic ring is preferable, and a phenyl group or a furanyl group is more preferable.
  • the preferred substituent of the heteroaryl group for R 3 includes one or more (for example, 1 to 6, preferably 1 to 4, more preferably 1 to 2) hydroxyl groups.
  • a good example is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms.
  • Preferred specific compounds of the above embodiment include the following.
  • R 3 Gar N (R 4) S_ ⁇ compound is 2 R 5, preferred embodiments of R 5 is, R 3 Gar N (R 4) mentioned previously COR 5 (R 5 may be substituted When R 5 is an optionally substituted heteroaryl group, and when R 5 is an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or 3 to 6 carbon atoms which may be substituted. In the case of a cycloalkyl group), the preferred embodiment of R 5 is the same.
  • the compound of the present invention can suppress dipeptidyl peptidase IV, thereby enhancing insulin action and improving glucose metabolism, suppressing the metabolism of neuropeptide Y, Suppression of activation, suppression of cancer cell adhesion to endothelium, HIV It can contribute to the prevention of the invasion of ruth into lymphocytes.
  • the present invention provides a disease or condition that can be improved by inhibiting dipeptidyl peptidase IV, for example, diabetes (particularly type 2), immune disease, arthritis, obesity, osteoporosis, glucose intolerance, Provided is the above medicine for preventing or treating benign prostatic hypertrophy, skin disease and the like.
  • Immunosuppressive agents in tissue transplantation; for example, inhibitors of cytokine release in various autoimmune diseases such as inflammatory bowel disease, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis (RA), Drugs useful for the prevention and treatment of AIDS by preventing the invasion of HIV into cells, including those that prevent metastasis, especially those that prevent breast and prostate tumors from metastasizing to the lungs.
  • autoimmune diseases such as inflammatory bowel disease, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis (RA)
  • Drugs useful for the prevention and treatment of AIDS by preventing the invasion of HIV into cells, including those that prevent metastasis, especially those that prevent breast and prostate tumors from metastasizing to the lungs.
  • the medicament of the present invention can be systemically or locally administered orally or parenterally, such as intrarectally, subcutaneously, intramuscularly, intravenously, transdermally, and the like.
  • the compound of the present invention in any form of a solid composition, a liquid composition, and other compositions, and an optimum one is selected as necessary.
  • the medicament of the present invention can be produced by compounding the compound of the present invention with a pharmaceutically acceptable carrier. Specifically, conventional excipients, extenders, binders, disintegrants, coatings, sugar coatings, pH adjusters, solubilizers, or aqueous or non-aqueous solvents, etc., are added, and by conventional formulation techniques, It can be prepared into tablets, pills, capsules, granules, powders, powders, solutions, emulsions, suspensions, injections, etc.
  • Excipients and fillers include, for example, lactose, magnesium stearate, starch, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, olive oil, sesame oil, cocoa butter, ethylene glycol, and other commonly used substances. I can give it.
  • the compound of the present invention can be formulated by forming an inclusion compound with, for example, / 3 or arcyclodextrin or methylated cyclodextrin.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the disease, symptom, body weight, age, sex, administration route and the like, but is about 1 to about 100 mg / person day for an adult, preferably about 5 to about 100 mg / person. 500 mg / person / day, more preferably from about 10 to about 200 mg / person / day. Yes, it can be administered once or several times a day.
  • the production method of the compound of the present invention will be described in detail, but is not particularly limited to those exemplified.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit each reaction.
  • the compound of the formula (I) can be produced by the following general production method.
  • Ra represents a leaving group such as a hacrogen atom or a sulfonyoxy group
  • R b represents amino.
  • This is a step of reacting compound (IX) or compound (X) to obtain a compound (IV), compound (V), compound (VI II) or compound (I) which is a secondary amine derivative.
  • a substitution reaction can be carried out using a compound having a leaving group such as a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group as Ra, and a primary amine.
  • these amines may be used in excess or a base may be separately added.
  • the base to be added include amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, and inorganic bases such as potassium carbonate.
  • sodium iodide or the like can be added to promote the reaction.
  • the solvent used in this reaction include N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, and the like.
  • the reaction can be carried out at 0 to 100 ° C.
  • the method described in PROTECTIVE GROUPS I ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA W. GREENE and PETER G. M. WU TS can be used.
  • a compound (IV) or compound (V) in which R b is a group deprotected by an acid such as a tert-butoxycarbonyl group, a trityl group, an o-nitrobenzene sulfenyl group is converted into hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, P-
  • an acid such as toluenesulfonic acid or methanesulfonic acid
  • compound (VI) or compound (VII) having a primary amino group can be synthesized.
  • the deprotection can be carried out by diluting or dissolving the acid with an organic solvent or water, and the reaction can be carried out in a range of from 150 to 50.
  • Organic solvents include ethanol, methanol, tetrahydrofuran, ⁇ , ⁇ -dimethylform Examples include amides, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, and the like.
  • a compound in which R b is a group that is deprotected by a hydrogenolysis reaction such as a benzyloxycarbonyl group may be a hydrogenolysis reaction using a metal catalyst such as palladium, a reaction using hydrogen gas, or a reaction using hydrogen gas.
  • Deprotection can be achieved by a reaction using a combination of reagents such as ammonium acid monoformate.
  • the solvent used for this reaction include ethanol, methanol, tetrahydrofuran, and ethyl acetate, and the reaction can be performed at O to 100 ° C.
  • a compound in which Rb is a group that is deprotected by a base such as a fluorenyloxycarbonyl group is deprotected using a base such as getylamine, piperidine, ammonia, sodium hydroxide, or potassium carbonate.
  • bases can be used alone or diluted, dissolved or suspended in a solvent.
  • Solvents used for this reaction include water, ethanol, methanol, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, and the like. Further, for example, a compound in which R b is a group that can be deprotected by a metal catalyst such as an aryloxy group is deprotected using tetrakis (triphenylphosphine) palladium as a catalyst or a reagent. Solvents used in this reaction include dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran and the like, and the reaction can be carried out at O to 100 ° C.
  • N (R 4) COR 5, - N (R 4) S 0 2 R 5 or - NR 4 compound is R 6 (VI II) or compound (I)
  • the reaction used depends on the compound to be synthesized, and these are exemplified below. Further, the conversion may be performed in a single step, or may be performed by combining a plurality of steps.
  • amidation reaction for example, a reaction using an acyl halide such as ascidian-lipidoxypromide can be mentioned.
  • solvent used for this reaction include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, and ethyl acetate.
  • the reaction can be carried out at -50 to 100 ° C.
  • the reaction can be carried out using an appropriate base.
  • the base include amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, sodium 2-ethylhexanoate, and 2-ethylhexanoate.
  • organic acid salts or inorganic bases such as sodium hydroxide and potassium carbonate.
  • amidation reaction includes a reaction using an active ester such as tribenzotriazolyl ester or succinimidyl ester.
  • active ester such as tribenzotriazolyl ester or succinimidyl ester.
  • solvent used for this reaction include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, and ethyl acetate. Can be done in C.
  • the amidation reaction can also be performed using, for example, a carboxylic acid and a dehydrating condensing agent.
  • Examples of the dehydrating condensing agent include triethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide 'hydrochloride, dicyclohexyl carbodiimide, diphenylphosphoryl azide, and diphenyldiimidazole. Activators such as 1-hydroxybenzotriazole and hydroxysuccinimide can be used accordingly.
  • Examples of the solvent used in this reaction include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, ethyl acetate, and the like.
  • the reaction can be carried out using a suitable base.
  • the base include amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, sodium 2-ethylhexanoate, and 2-ethylhexanoic acid.
  • organic acid salts such as potassium
  • inorganic bases such as sodium hydroxide and potassium carbonate.
  • an amidation reaction can be performed using a mixed acid anhydride obtained from a carboxylic acid and chlorocarbonate.
  • this Solvents used in these reactions include tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane-methane, chloroform-form, N, N-dimethylformamide, toluene, and ethyl acetate.
  • the reaction should be carried out at 150 to 50 ° C. Can be.
  • the reaction can be carried out using a suitable base.
  • the base include amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, and organic acids such as sodium 2-ethylhexanoate and 2-ethylhexanoic acid rim. Salts or inorganic bases such as sodium hydroxide and carbonated carbonate.
  • Examples of the method of aminocarbonylating an amino group include a method of performing aminocarbonylation of an amino group using an aminocarbonyl halide such as morpholine-4-potassium chloride.
  • Solvents used in these reactions include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, and ethyl acetate. The reaction is carried out at 150 to 100 ° C. be able to. In this case, the reaction can be carried out using an appropriate base.
  • Examples of the base include amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, sodium 2-ethylhexanoate, potassium 2-ethylhexanoate and the like. And inorganic bases such as potassium carbonate and the like.
  • a sulfonamide derivative can be obtained by using a sulfonyl chloride and an amine derivative.
  • Examples of the solvent used in this reaction include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, and ethyl acetate.
  • the reaction can be performed at 150 to 100 ° C. .
  • the reaction can be carried out using an appropriate base.
  • Examples of the base include amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, sodium 2-ethylhexanoate, and 2-ethylhexanoic acid.
  • Organic acid salts such as lime and inorganic bases such as carbonated lime.
  • the raw materials used are different, but the reaction is ⁇ ⁇ -alkyl by using the same method as described in the step (1-1-1), (1-2), (1-7) or (1-8).
  • a dielectric can be synthesized.
  • ⁇ -alkylation can be performed by reductive amination.
  • This is a method in which an amino derivative and an aldehyde derivative or a ketone derivative are used to carry out a reaction under conditions using an appropriate reduction method.
  • the reduction method used include a method using a reducing agent such as sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, and a method using hydrogenation using palladium or the like.
  • the solvent used for this reaction include ethanol, methanol, tetrahydrofuran, dioxane, water and the like, and the reaction can be carried out at a temperature of 120 to 100 ° C.
  • the target compound can be obtained by reacting with an alkylating reagent such as an alkyl halide.
  • an alkylating reagent such as an alkyl halide.
  • the reaction is carried out by adding an appropriate base, and examples of the base include sodium hydride, potassium tert-butoxide, n-butyllithium, lithium diisopropylamide and the like.
  • the solvent used for this reaction include ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane and the like, and the reaction can be carried out at 150 to 50 ° C.
  • the target product can be synthesized using the Mitsunobu reaction.
  • an alcohol form, getyl azodicarboxylate and triphenylphosphine are used.
  • Solvents used in this reaction include ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane and the like, and the reaction can be carried out at ⁇ 50 to 50 ° C.
  • Examples of the solvent used for this reaction include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide and the like. At this time, if necessary, a base such as triethylamine, diisopropylethylamine, sodium hydrogencarbonate, or potassium carbonate can be added. Another example is a method using phosphorus oxychloride. Examples of the solvent used in this reaction include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, dioxane, pyridine and the like.These can be used alone or as a mixture of two or more. Can be carried out at 50-50 ° C. In this reaction, imidazole or the like may be added.
  • Another example is a method using cyanuric chloride and ⁇ , ⁇ -dimethylformamide.
  • the solvent used in this reaction include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, dioxane, pyridine and the like. These can be used alone or in combination of two or more. It can be performed at 50 ° C.
  • R 4 , R 5 and R 6 are as defined above.
  • This step is a step for obtaining an amine (IX) having a protective group Rb or an amine (X) having a functional group converted from the diamine (XI) as a raw material.
  • the step of obtaining compound (IX), that is, the method of introducing a protecting group into an amino group can be performed by the method described in PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA W. GREENE and PETER GM TO TS.
  • R b is a protective group such as a tert-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, a fluorenylcarbonyl group, a trityl group, or a 0-nitrobenzenesulfenyl group, di-1 ert- Using butyl dicarbonate, benzyloxy carbonyl chloride, fluorenyl carbonyl chloride, trityl chloride, 0-nitrobenzenesulfenyl chloride, etc., dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, ethyl acetate The reaction can be carried out at ⁇ 50 to 100 ° C.
  • a protective group such as a tert-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, a fluorenylcarbonyl group, a trityl group
  • the reaction can be carried out using an appropriate base.
  • the base include amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, sodium 2-ethylhexanoate, and 2-ethylhexanoic acid.
  • organic bases such as sodium hydroxide and inorganic bases such as sodium hydroxide and carbonic acid.
  • RR 2 and X are as defined above.
  • R 7 is as defined above.
  • This step is a step of obtaining an amine form (X) from a cyano form (XII) as a raw material.
  • the amine form (X) can be obtained from the cyano form (XII) using methylmagnesium bromide-methyllithium.
  • anhydrous cerium chloride or the like can be added.
  • the solvent used in this reaction include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, and getyl ether.
  • the reaction can be carried out at -78 to 100 ° C. Cat example
  • (2S, 4S) 2-Aminocarbyl-14-fluoropyrrolidide (43.0 g) synthesized by the method described in W00238541 was suspended in N, N-dimethylformamide (255 mL) and placed in an ice furnace. I controlled Chloroacetyl chloride (22.3 mL) was added to ⁇ , and 10 minutes later, triethylamine (74.7 mL) was added for 1 hour while maintaining the internal temperature at 17 to 12 ° C. Further, the mixture was stirred for 1 hour while maintaining the internal temperature at 17 to 122 ° C. Cyanuric chloride (28.1 ⁇ 2) was added in powder form for 5 minutes, and the temperature was gradually raised.
  • the dried solution was made up of water (100 mL) and ice (50 Og).] Drained, the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water (400 mL), and dried to obtain a colorless powder. The compound (41.94g) was obtained.
  • 1,2-Diamino-1-methylpropane (2.42 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (50 mL) and cooled on ice. While stirring, a solution of di-tert-butyl dicarbonate (3.00 g) in tetrahydrofuran aOmL) was added dropwise over 5 minutes. After stirring under ice-cooling for 30 minutes, The fierce fish was filtered off. ? Ken was quenched, and ethyl ether (50 mL) and &'4M (50 mL) were added to the residue to separate the layers.
  • a 5M aqueous sodium hydroxide solution (5 mL) was added to the seven phases, and extraction was performed twice with a black hole hologram (30 mL). After the extract was washed with anhydrous sodium chloride, the extract was subjected to wisteria IJ to obtain a fiber conjugate (2.44 g) as a colorless solid.
  • the mixture was again cooled on ice, and a 1: 1 mixture of a 10% aqueous solution of sodium hydrogen chloride and a solution (20 mL) was added to the mixture, followed by extraction with a stirrer and a rotoethyl (20 mL).
  • the extract was washed twice with acetonitrile (20 mL), dried with anhydrous magnesium fiber, and subjected to ffiT on a table to obtain a ligated compound (68 mg) as a colorless amorphous.
  • nicotinol chloride 3 ⁇ 4 ⁇ (51 mg) was added to the suspension, dimethylformamide (0.5 DIL) was further added, the mixture was solidified for 10 minutes, and the temperature was raised to room temperature.
  • a mixture of 10 xm ⁇ m ⁇ -trim solution and H ⁇ > K (D 1: 1 mixture (20 mL) were added, and the mixture was extracted three times with barley and black-mouthed form (25 mL). After anhydrous ⁇ magnesium 3 ⁇ 4 ⁇ , 3 ⁇ 4 was removed by filtration and ffi W was performed.
  • (2S, 4S) 1-[(2-Amino-1,1-dimethyl) ethylamino] acetyl-2—cyano-4-fluoropyrrolidine (95 mg) is converted to N, N-dimethylformamide (lm L). Dissolved and cooled on ice. Triethylamine (0.13 mL) and then a solution of benzenesulfonyl chloride (48 mg) in N, N-dimethylformamide (0.2 mL) were added, and the mixture was stirred under ice-cooling for 30 minutes.
  • (2S, 4S) 2-cyano-1-[[2- (4-cyanobenzyl) amino-1,1-dimethyl] ethylamino] acetyl-1 4-fluoropyrrolidine (62 mg) OmL), and a solution of triethylamine (24 zL) and then benzoyl chloride (62 mg) in chloroform (200 L) was added under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 2 hours. below freezing,
  • a 1 1 mixture of sodium aqueous solution and phosphorus (20 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (25 mL). The extract was purified with water (20 mL) and swelling J (20 mL), and after drying the ice-free magnesium, the table was subjected to IJ and ET-gassing. The obtained residue is subjected to silica gel column chromatography ⁇ ⁇ solvent; chloroform: methanol: 28% aqueous ammonia solution
  • the compound was observed as a rotamer in 1 H-thigh.
  • the cross ratio was about 5: 2 from the peak value of dimethyl.
  • Difficult example 1 In the same manner as (2), [2- (4-methyl-1,2,3-thiadiazole-5-yl) carbonylamino-1,1-dimethyl] ethylamine (256 mg) and (2S, 4S) -1 -Chloroacetylene 2-cyano-14-pyrrolidine pyrrolidine (103 g) was used to obtain a colorless amide compound (107 mg) as a colorless amolefase.
  • Difficult example 1 In the same manner as in (1), using the 1,2-diamino-l-methylpropane (176mg) and 2-quinoxaline carbonyl chloride (193mg), the compound (1 40mg) was obtained as a colorless solid. Obtained.
  • Difficult example 1 In the same manner as in (2), use (2S, 4S) -1-chloroacetyl-2-cyano-14-fluoropyrrolidine (191 mg) and 1,1-getylpropargylamine (333 mg). As a result, a danidani compound (215 mg) was obtained as a colorless solid.
  • Compound (210 mg) was obtained as a brown oil using cinnamonitrile (500 mg) in the same manner as in Male Example 10 (1).
  • the extract was washed with slurries J (50 ml), and the fibers and the grass were filtered off with magnesium free ice magnesium.
  • Difficult example 10 In the same manner as in (1), use (2,5-dimethyl-11-pyrrolidinyl) acetonitrile (350 mg) and methyllithium (1.2 M / Jetyl ether solution, 6.3 mL) to give a brown oil. Compound (100 mg) was obtained as a substance.
  • (2S, 4S) 2-Cyanol 4-Fleo-Mouth-1-1 Synthesis of [[2- (3-Methyl-phen-1-yl) carbonylamino-1,1,1-dimethyl] ethylamino] acetylpyrrolidine Sickle example
  • (2 S, 4 S) -1-[(2-amino-1, 1-dimethyl) ethylamino] acetyl-1 2-cyano-4-fleuropyrrolidine (129 mg) and 3 —Methyl 2-thiophene carboxylic acid (64 mg) was used to obtain a compound (74 mg) as a colorless foam.
  • (2S, 4 S) Synthesis of 2-cyano-1-fluoro-1-[[2- (1-methylcyclohexane-1-yl) carborylamino-1,1,1-dimethyl] ethylamino] acetylpyrrolidine
  • (2S, 4S) 1 — [(2-amino-1,1,1 dimethylene) ethylamino] acetyl-1-cyano 4-fluoropyrrolidine 2 ⁇ 3 ⁇ 4
  • the organic phase was filtered off magnesium free fiber, filtered by suction and filtered to remove the TI solution.
  • (2S, 4S) 1-[(2-Amino-1,1-dimethyl) ethylamino] acetyl-2-cyano-1-fluoropyrrolidine (195 mg) is dissolved in methanol (0.2 mL), and cooled under ice-cooling. A 3M methanol solution (412 L) of potassium potassium was added. The precipitated potassium chloride is filtered off, and? Strictly strict. The obtained residue was dissolved in ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (0.8 mL), and added dropwise to a solution of O-acetylzalicyloyl chloride (123 mg) in chloroform at 0.8 mL under ice cooling.
  • Table 3 summarizes ii of the compounds obtained in Examples 48 to 71 above.
  • dipeptidyl peptidase W (DPP IV) activity was performed according to the method described in Diabetes, 47, 764-769, 1998.
  • ⁇ containing dipeptidyl peptidase IV was prepared by collecting blood from healthy volunteers and centrifuging. Enzyme traces were performed using a 96-well flat bottom plate in a buffer consisting of 25 mM HEPES, 140 mM NaCl, 1% BSA, pH 7.8.
  • the fluorescence when the reaction time was set to 0 minutes after adding the solvent was used as a blank value, and the value obtained by subtracting the blank value from each measured value was used as a special bow boat. From the obtained specific arched plating, the inhibition rate of diptidyl peptidase W activity (%) was determined by the following equation. For the fiber compound, a dimethyl sulfoxide solution of 1000 times higher was prepared and shelved as above. From the inhibition rate of each medulla, a compound Fuji (IC 50 value) showing 50% inhibition was calculated.
  • Test Example 2 Construction of DP PIV activity during oral administration in rats
  • ⁇ was performed using a 96-well plate in a buffer consisting of 25 mM HEPES, 140 mM NaCK 1% SA, and ⁇ 7.8.
  • a substrate solution 10 mM H-Gly-Pr0-4-methylidlemyle-7-amide (BACHEM ne: fc) was prepared to a buffer concentration of 1/100.
  • a reaction mixture was previously mixed to have a composition of 25 L of a 100 M solution per lwe, 5 L of a buffer, and 7.5 zL of 133 mM magnesium chloride.
  • the M meal was dispensed into 1we1 lwell without any addition of 12.5 ⁇ ⁇ L, and the reaction was started by injecting 37.5 Ji? Solution.
  • the reaction was stopped by injecting 50 L of a 25% rooster solution.
  • the amount of the obtained 7-amino-4-methylcoumarin was measured using a fluorescent plate reader (1420 ARVO TM Multilayer Counter; Wa11 ac recitement) to measure the 460 nm enamel plating when excited at 390 nm.
  • the enzyme activity was inactivated by adding a 25% rooster 13 ⁇ 47K solution to male rats (all animals were pooled) in advance. The bow boat was set to the blank value.
  • the blank value is inserted and the bow I is taken as the fluorescence emission ⁇ g, and the amount of 7-amino-14-methylcoumarin (nmol, hereinafter referred to as AMC) generated from the standard * line is calculated. did. Assuming that the amount of AMC produced before the general administration of the compound was 100%, the DP PIV activity was expressed as follows.
  • DPPIV activity (% off Control 1) A ⁇ BX 100
  • DPPIV dipeptidyl peptidase IV
  • the compounds of the present invention are also excellent in sustained DPHV inhibitory activity.
  • the compound of the present invention is useful for prevention or control of diabetes, harm and the like.

Description

明細書 シァノフルォロピロリジン誘導体 技術分野
本発明は、 新規シァノフルォロピロリジン誘導体に関する。 背景技術
ジぺプチジルぺプチダーゼ I V (DPPIV) は N末端から 2番目にプロリン又は ァラニンを有するペプチド鎖からジぺプチドを加水分解するセリンプロテアーゼ の一種である。 DPPIVは腎臓、 肝臓など広く組織、 血漿中に分布しており、 さま ざまな生理活性ペプチドの代謝に関与している。
最近、 DPPIVがグルカゴン様ペプチド一 1 (GLP- 1) の代謝に働いていることが 明らかにされた。 つまり、 DPPIVは GLP-1の N末端 Hi s- Al aのジペプチドを加水分 解することにより GLP-1を不活化するとともに、 その不活性化体が GLP- 1受容体の アンタゴニストとして作用している。
GLP-1の生理作用として、 塍臓からのインスリン分泌促進作用、 胃排出時間延 長作用、 摂食抑制作用が知られている。 したがって、 DPPIVを阻害することは、 G LP - 1の作用を高め、 インスリン作用を亢進し糖代謝を改善することができ、 2型 糖尿病治療に有用であると期待されている。
また DPPIVは神経ペプチドであるニュ一口ペプチド Yの代謝、 免疫担当細胞で ある T細胞の活性化、 癌細胞の内皮への接着、 HIVウィルスのリンパ球への進入 に関与していることが知られている。 したがって、 DPPIVの阻害は、 免疫疾患等 の治療に有用であると考えられる。
また、 高水準の DPPIVの発現は、 乾癬、 慢性関節リウマチ及び偏平苔癬患者の 人間の皮膚の繊維芽細胞において見出されており、 高い DPPIV活性は、 良性の前 立月泉肥大の患者に見出されている。 したがって、 DPPIVの阻害は、 皮膚病及び良 性の前立腺肥大にも有効であることが期待される。
これまで、 DPPIV阻害化合物としては、 シァノピロリジン誘導体 （国際公開第 9 8 / 1 9 9 9 8号パンフレツト） や、 4一フルオロー 2—シァノピロリジン誘 導体 （国際公開第 0 2 / 3 8 5 4 1号パンフレツト） などが報告されている。 発明の開示
本発明は、 優れた DPPIV阻害活性を有する新規シァノフルォロピロリジン誘導 体を提供することを目的とする。 また、 本発明は、 持続した DPPIV阻害活性を有 する新規シァノフルォロピロリジン誘導体を提供することも目的とする。
本発明者らは、 鋭意検討を重ねた結果、 式 （I ) で表されるシァノフルォロピ 口リジン誘導体が上記目的を達成することを見出し、 本発明を完成するに至つた すなわち本発明の 1態様によると、 本発明は、
下記式 （I )
Figure imgf000004_0001
[式中、 Aは水素原子又はフッ素原子を示し、
R1及び R2は同一又は異なって水素原子、 置換基 Y 1群より選ばれる 1個以上 の置換基で置換されてもよい炭素数 1〜 6のアルキル基、 置換基 Y 2群より選ば れる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 3〜6のシクロアルキル基；置 換基 Y 2群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 4〜9のシ クロアルキルアルキル基；置換基 Y 2群より選ばれる 1個以上の置換基で置換さ れてもよい炭素数 2〜 6のアルケニル基；置換基 Y 2群より選ばれる 1個以上の 置換基で置換されてもよい炭素数 3〜 6のシクロアルケニル基；置換基 Y 2群よ り選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 4〜 9のシクロアルケ二 ルアルキル基；又は R1と R2が隣接する炭素原子と一緒になつて、 置換基 Y2群 より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 3〜10のシクロアル キル基を形成する、
Xは、 単結合又は炭素数 1〜 3のアルキレン基を示し、
R3は、 式一 N (R4) C〇R5、 一 N (R4) S02R5、 一 NR4R6、 一 S〇2 R5、 一 S〇2NR4R5、 一 OCONR4R5、 一 CH=CH— R7、 一 C≡C_R7 で示される基であるか、 又は少なくとも 1個の酸素及び Z又は硫黄を含有し、 さ らに窒素原子を含有してもよいへテロァリール基及び 6員窒素含有芳香環又はそ の 9〜11員縮合環から選択されるへテロァリール基 （ヘテロァリ一ル基は置換 基 Y3群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されていてもよい） 示し
(上記式中、 R4及び R6は同一又は異なって水素原子；置換基 Y4群より選ばれ る 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 1〜 10のアルキル基；置換基 Y 2群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 3〜6のシクロア ルキル基；置換基 Y 2群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素 数 4〜 9のシクロアルキルアルキル基；又は置換基 Y 3群より選ばれる 1個以上 の置換基で置換されてもよぃァリ一ルアルキル基を示し、
R5は、 置換基 Y4群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 1〜10のアルキル基、 または一 （ ^ 3アルキレン） 一 Q若しくは Qであり、 C^ 3アルキレンは、 ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる 1個以上の置換基で 置換されてもよく、 Qは、 置換基 Y 3群より選ばれる 1個以上の置換基で置換さ れてもよい炭素数 3〜 10のシクロアルキル基；置換基 Y 3群より選ばれる 1個 以上の置換基で置換されてもよい炭素数 4〜10の橋かけ環アルキル基；置換基 Y3群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 2〜10のアル ケニル基；置換基 Y3群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素 数 3〜10のシクロアルケニル基；置換基 Y 3群より選ばれる 1個以上の置換基 で置換されてもよい炭素数 4〜 10の橋かけ環アルケニル基；及び置換基 Y3群 より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよいァリール基から選択される脂 肪族または芳香族炭化水素であるか；または置換基 Y 5群より選ばれる 1個以上 の置換基で置換されてもよいへテロ環を示し、 R5にお ける ァ リ 一ル基又 はへテロ環は、 環を構成する原子に結合した隣接する置換基が一緒になつて、 5 〜8員環を形成してもよく、 環内に 1個以上のへテロ原子を含んでもよい、
R4、 R5又は R6は、 R4及び R5、 R4及び R6ならびに R5及び Rsは、 隣 接する ヘテ ロ原子 と一緒になつて置換基 Y5群より選ばれる 1個以上の 置換基で置換されてもよい 4〜10員のへテロ環を形成してもよい、
R7は水素原子；置換基 Y1群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよ い炭素数 1〜6のアルキル基；置換基 Y3群より選ばれる 1個以上の置換基で置 換されてもよいァリール基；又は置換基 Y3群より選ばれる 1個以上の置換基で 置換されてもよいへテロァリ一ル基を示す。 ）
置換基 Y1群は、 ハロゲン原子、 水酸基、 力ルポキシル基、 シァノ基、 アミノ基 、 ァミノカルポニル基、 炭素数 3〜5のシクロアルキルォキシ基及び炭素数 1〜 6のアルコキシ基からなる群を示し、
置換基 Y2群は、 ハロゲン原子、 水酸基、 力ルポキシル基、 シァノ基、 アミノ基 、 アミノカルポニル基、 炭素数 3〜 5のシクロアルキルォキシ基、 炭素数 1〜6 のアルコキシ基及び炭素数 1〜 6のアルキル基からなる群を示し、
置換基 Y3群は、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 一 0 R9、 -COR9, 一 C02R9、 一 CONR9R10、 一 N (R9) C〇Rl。、 一 N (R9) CONR10R11, — N (R9) S02R10, — NR9R10、 _S〇2R9、 一 S〇2NR9Rlfl、 —S02N=CHNR9 R '。及び—〇C〇NR9 R'° (式中 R9、 R 1(1及び R 11は同一又は異なって水素原子；置換基 Y1群より選ばれる 1個以上 の置換基で置換されてもよい炭素数 1〜6のアルキル基；置換基 Y2群より選ば れる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 3〜 6のシクロアルキル基；置 換基 Y 2群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 4〜 9のシ クロアルキルアルキル基；又は置換基 Y2群より選ばれる 1個以上の置換基で置 換されてもよいフエ二ル基を示す。 ） 、 置換基 Y1群より選ばれる 1個以上の置 換基で置換されてもよい炭素数 1〜 6のアルキル基または置換基 Y2群より選ば れる 1個以上の置換基で置換されてもよいフエニル基からなる群を示し、 置換基 Y4群は、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 —〇 R9、 -COR9, —C02R9、 一 CON.R9R10、 — N (R9) COR10, 一 N■ (R9) CONR10R' — N (R9) S〇2R10、 一 NR9R10、 一 S02R9、 - S02NR9R10, — S〇2N=CHNR9 R1 °及び一〇 C〇NR9 R10
(式中 R9、 R10及び R11は同一又は異なって水素原子；置換基 Y1群より選ばれ る 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 1〜6のアルキル基；置換基 Y2 群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 3〜 6のシクロアル キル基；置換基 Y2群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 4〜 9のシクロアルキルアルキル基；又は置換基 Y2群より選ばれる 1個以上の 置換基で置換されてもよいフエ二ル基を示す。 ） または、 置換基 Y2群より選ば れる 1個以上の置換基で置換されてもよいフエ二ル基からなる群を示す。
置換基 Y5群は、 ォキソ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 ニトロ基、 アミ ノ基、 一〇R9、 -COR9, _C〇2R9、 -CONR9R10, _N (R9) CO R10、 一 N (R9) CONR10R". 一 N (R9) SO2R10、 一 NR9R10、 一 S 02R9、 一 S〇2NR9Rl°、 — S〇2N=CHNR9 R10及び一 OCONR9 R10 ( 式中 R9、 R1 Q及び R11は同一又は異なって水素原子；置換基 Y1群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 1〜 6のアルキル基；置換基 Y2群 より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 3〜 6のシクロアルキ ル基；置換基 Y2群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 4 〜 9のシクロアルキルアルキル基；又は置換基 Y2群より選ばれる 1個以上の置 換基で置換されてもよいフエ二ル基を示す。 ) 、 置換基 Y1群より選ばれる 1個 以上の置換基で置換されてもよい炭素数 1〜 6のアルキル基または置換基 Y2群 より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよいフエニル基からなる群を示す ] で表されるシァノフルォロピロリジン化合物もしくはその薬学的に許容される 塩またはその水和物 （以下 「本発明の化合物」 または 「本発明化合物」 -という) を提供する。 発明を実施するための形態
本発明の他の態様によると、 本発明は、 式 （1—2 )
Figure imgf000008_0001
(式中、 A、 R R 2、 R 3及び Xは、 式 （I ) で定義される通りである。 ） に示される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を提供する。 本発明の他の態様によると、 本発明は、 式 （I ) 又は式 （I 一 2 ) において、 R1及び R2が同一又は異なって置換基 Y 1群より選ばれる 1個以上の置換基で置 換されてもよい炭素数 1〜 6のアルキル基である化合物もしくはその塩またはそ れらの水和物を提供する。 本発明の他の態様によると、 本発明は、 式 （I ) 又は式 （1—2 ) において、 R 1及び R2がメチル基、 ェチル基又はヒドロキシメチル基である化合物もしくは その塩またはそれらの水和物を提供する。 本発明の他の態様によると、 本発明は、 式 （I ) 又は式 （1—2 ) において、 R1及び R2は、 式 （I ) で定義される通りであり、 好ましくは、 メチル基、 ェ チル基又はヒドロキシメチル基であり、 より好ましくは、 メチル基又はヒドロキ シメチル基であり、
Xが、 メチレン基又はエチレン基であり、 R3が、 式—N (R4 ) C O R5であり、
R4が、 水素原子；置換基 Y4群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよ い炭素数 1〜 1 0のアルキル基；置換基 Υ 2群より選ばれる 1個以上の置換基で 置換されてもよい炭素数 3〜 6のシクロアルキル基；または置換基 Υ 2群より選 ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 4〜 9のシク口アルキルアル キル基であり、 R4は好ましくは、 水素原子；置換基 Υ 4群より選ばれる 1個以 上の置換基で置換されてもよい炭素数 1〜 1 0のアルキル基；置換基 Υ 2群より 選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 3〜 6のシクロアルキル基 であり、 より好ましくは水素原子であり、
R5が、 置換基 Υ 4群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 1 〜1 0のアルキル基、 または— （C 3アルキレン） —Q若しくは Qであり、 C ト3アルキレンは、 ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる 1個以上の置換基で置 換されてもよく、 Qは、 顰換基 Y 3群より選ばれる 1個以上の置換基で置換され てもよい炭素数 3〜1 0のシクロアルキル基；置換基 Y 3群より選ばれる 1個以 上の置換基で置換されてもよい炭素数 4〜1 0の橋かけ環アルキル基；置換基 Y 3群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 2〜1 0のァルケ ニル基；置換基 Y 3群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 3〜1 0のシクロアルケニル基；置換基 Y 3群より選ばれる 1個以上の置換基で 置換されてもよい炭素数 4〜1 0の橋かけ環アルケニル基；及び置換基 Y 3群よ り選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよいァリール基から選択される脂肪 族または芳香族炭化水素であり、
R5にお ける ァ リ ール基は、 環を構成する原子に結合した隣接する置換基 が一緒になつて、 5〜8員環を形成してもよく、 環内に 1個以上のへテロ原子を 含んでもよい、
及び R5は、 隣接する へテ ロ 原子 と一緒になつて、 置換基 Y 5群 より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい 4〜1 0員のへテロ環を形成 してもよい、 化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を提供する。 本発明の他の態様によると、 本発明は、 式 （I ) 又は式 （1—2 ) において、 R 1及び R2は、 式 （I ) で定義される通りであり、 好ましくは、 メチル基、 ェ チル基又はヒドロキシメチル基であり、 より好ましくは、 メチル基又はヒドロキ シメチル基であり、
Xが、 メチレン基又はエチレン基であり、
R3が、 式— N (R4 ) C O R5であり、
R4が、 水素原子；置換基 Y4群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよ い炭素数 1〜1 0のアルキル基；置換基 Y 2群より選ばれる 1個以上の置換基で 置換されてもよい炭素数 3〜 6のシクロアルキル基；または置換基 Y 2群より選 ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 4〜 9のシクロアルキルアル キル基であり、 R4は好ましくは、 水素原子；置換基 Y 4群より選ばれる 1個以 上の置換基で置換されてもよい炭素数 1〜1 0のアルキル基；置換基 Y 2群より 選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 3〜 6のシクロアルキル基 であり、 より好ましくは水素原子であり、
R5が、 置換基 Y 1群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 1 〜 6のアルキル基、 または置換基 Y 2群より選ばれる 1個以上の置換基で置換さ れてもよい炭素数 3〜6のシクロアルキル基である、 化合物もしくはその塩また はそれらの水和物を提供する。 本発明の他の態様によると、 本発明は、 式 （I ) 又は式 （1—2 ) において、 R1及び R2は、 式 （I ) で定義される通りであり、 好ましくは、 メチル基、 ェ チル基又はヒドロキシメチル基であり、 より好ましくは、 メチル基又はヒドロキ シメチル基であり、
Xが、 メチレン基又はエチレン基であり、
R3が、 式— N (R4 ) C O R5であり、 R4が、 水素原子；置換基 Y 4群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよ い炭素数 1〜 1 0のアルキル基；置換基 Y 2群より選ばれる 1個以上の置換基で 置換されてもよい炭素数 3〜6のシクロアルキル基；または置換基 Y 2群より選 ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 4〜 9のシクロアルキルアル キル基であり、 R4は好ましくは、 水素原子；置換基 Y 4群より選ばれる 1個以 上の置換基で置換されてもよい炭素数 1〜 1 0のアルキル基；置換基 Y 2群より 選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 3〜 6のシクロアルキル基 であり、 より好ましくは水素原子であり、
R5が置換基 Y 3群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよいァリール基 であり、 該ァ リ ール基は、 環を構成する原子に結合した隣接する置換基が一 緒になって、 5〜8員環を形成してもよく、 環内に 1個以上のへテロ原子を含ん でもよい、
化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を提供する。 本発明の他の態様によると、 本発明は、 式 （I ) 又は式 （1—2 ) において、 R1及び R2は、 式 （I ) で定義される通りであり、 好ましくは、 メチル基、 ェ チル基又はヒドロキシメチル基であり、 より好ましくは、 メチル基又はヒドロキ シメチル基であり、
Xが、 メチレン基又はエチレン基であり、
R3が、 式— N (R4 ) C O R5であり、
R4が、 水素原子；置換基 Y 4群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよ い炭素数 1〜 1 0のアルキル基；置換基 Y 2群より選ばれる 1個以上の置換基で 置換されてもよい炭素数 3〜6のシクロアルキル基；または置換基 Y 2群より選 ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 4〜 9のシクロアルキルアル キル基であり、 R4は好ましくは、 水素原子；置換基 Y 4群より選ばれる 1個以 上の置換基で置換されてもよい炭素数 1〜 1 0のアルキル基；置換基 Y 2群より 選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 3〜 6のシクロアルキル基 であり、 より好ましくは水素原子であり、
R5が、 置換基 Y 3群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよいへテロア リール基である化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を提供する。 本発明の他の態様によると、 本発明は、 式 （I ) 又は式 （1—2 ) において、 R1及び R2は、 式 （I ) で定義される通りであり、 好ましくは、 メチル基、 ェ チル基又はヒドロキシメチル基であり、 より好ましくは、 メチル基又はヒドロキ シメチル基であり、
Xが、 メチレン基又はエチレン基であり、
R3が、 式—N (R4 ) C〇R5であり、
R4が、 水素原子；置換基 Y4群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよ い炭素数 1〜1 0のアルキル基；置換基 Y 2群より選ばれる 1個以上の置換基で 置換されてもよい炭素数 3〜 6のシクロアルキル基；または置換基 Y 2群より選 ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 4〜 9のシクロアルキルアル キル基であり、 R4は好ましくは、 水素原子；置換基 Y 4群より選ばれる 1個以 上の置換基で置換されてもよい炭素数 1〜1 0のアルキル基；置換基 Y 2群より 選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 3〜 6のシクロアルキル基 であり、 より好ましくは水素原子であり、
R5が、 置換基 Y 3群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい単環状へ テロァリール基である化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を提供する。 本発明の他の態様によると、 本発明は、 式 （I ) 又は式 （1—2 ) において、 R1及び R2は、 式 （I ) で定義される通りであり、 好ましくは、 メチル基、 ェ チル基又はヒドロキシメチル基であり、 より好ましくは、 メチル基又はヒドロキ シメチル基であり、
Xが、 メチレン基又はエチレン基であり、
R3が、 式—N (R4 ) C O R5であり、 R4が、 水素原子；置換基 Y4群より選ばれる 1個以上の置換基で置換ざれてもよ い炭素数 1〜 1 0のアルキル基；置換基 Y 2群より選ばれる 1個以上の置換基で 置換されてもよい炭素数 3〜 6のシクロアルキル基；または置換基 Y 2群より選 ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 4〜 9のシクロアルキルアル キル基であり、 R4は好ましくは、 水素原子；置換基 Y 4群より選ばれる 1個以 上の置換基で置換されてもよい炭素数 1〜 1 0のアルキル棊；置換基 Y 2群より 選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 3〜 6のシクロアルキル基 であり、 より好ましくは水素原子であり、
R5が、 置換基 Y 3群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよいチェニル 基である化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を提供する。 本発明の他の態様によると、 本発明は、 式 （I ) 又は式 （1—2 ) において、 R1及び R2は、 式 （I ) で定義される通りであり、 好ましくは、 メチル基、 ェ チル基又はヒドロキシメチル基であり、 より好ましくは、 メチル基又はヒドロキ シメチル基であり、
が、 メチレン基又はエチレン基であり、
R3が、 — N (R4 ) S 02 R5であり、
R4が、 水素原子；置換基 Y4群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよ い炭素数 1〜 1 0のアルキル基；置換基 Y 2群より選ばれる 1個以上の置換基で 置換されてもよい炭素数 3〜6のシクロアルキル基；または置換基 Y 2群より選 ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 4〜 9のシクロアルキルアル キル基であり、 R4は好ましくは、 水素原子；置換基 Y 4群より選ばれる 1個以 上の置換基で置換されてもよい炭素数 1〜 1 0のアルキル基；置換基 Y 2群より 選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 3〜 6のシクロアルキル基 であり、 より好ましくは水素原子であり、
R5が、 置換基 Y4群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 1 〜1 0のアルキル基、 または一 （C ^sアルキレン） —Q若しくは Qであり、 C ぃ3アルキレンは、 ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる 1個以上の置換基で置 換されてもよく、 Qは、 置換基 Y 3群より選ばれる 1個以上の置換基で置換され てもよい炭素数 3〜1 0のシクロアルキル基；置換基 Y 3群より選ばれる 1個以 上の置換基で置換されてもよい炭素数 4〜1 0の橋かけ環アルキル基；置換基 Y 3群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 2〜1 0のァルケ ニル基；置換基 Y 3群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 3〜1 0のシクロアルケニル基；置換基 Y 3群より選ばれる 1個以上の置換基で 置換されてもよい炭素数 4〜1 0の橋かけ環アルケニル基；及び置換基 Y 3群よ り選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよいァリ一ル基から選択される脂肪 族または芳香族炭化水素であるか；または置換基 Y 5群より選ばれる 1個以上の 置換基で置換されてもよいへテロ環を示し、 R5にお ける ァ リ 一ル基又は ヘテロ環は、 環を構成する原子に結合した隣接する置換基が一緒になつて、 5〜 8員環を形成してもよく、 環内に 1個以上のへテロ原子を含んでもよい、
R4及び R5は、 隣接する へテ ロ原子 と一緒になつて、 置換基 Y 5群 より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい 4〜1 0員のへテロ環を形成 してもよい、
化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を提供する。 本発明の他の態様によると、 本発明は、 式 （I ) 又は式 （I一 2 ) において、 R1及び R2は、 式 （I ) で定義される通りであり、 好ましくは、 メチル基、 ェ チル基又はヒドロキシメチル基であり、 より好ましくは、 メチル基又はヒドロキ シメチル基であり、
Xが、 メチレン基又はエチレン基であり、
R3が、 —N R4 R6である、
(R4及び R6は同一又は異なって水素原子；置換基 Y4群より選ばれる 1個以 上の置換基で置換されてもよい炭素数 1〜1 0のアルキル基；置換基 Y 2群より 選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 3〜 6のシクロアルキル基 ；置換基 Y 2群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素欽 4〜 9 のシクロアルキルアルキル基；又は置換基 Υ 3群より選ばれる 1個以上の置換基 で置換されてもよぃァリ一ルアルキル基を示し、
R4及び R6は、 隣接する窒素原子 と一緒にな つ て、 置換基 Υ 5 群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい 4〜1 0員の含窒素環を形 成してもよい。 ここで、 R 4及び R 6は、 好ましくは、 同一又は異なって水素原 子；又は置換基 Υ4群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 1〜 1 0のアルキル基であるか；隣接する窒素原子 と一緒にな つ て、 置換基 Υ 5群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい 4〜1 0 員の含窒素環を形成してもよい、 より好ましくは、 水素原子；又は 1個以上の水 酸基 （好ましくは、 1〜3個） で置換されてもよい炭素数 1〜1 0のアルキル基 である。 ） 化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を提供する。 本発明の他の態様によると、 本発明は、 式 （I ) 又は式 （1—2 ) において、 R1及び R2は、 式 （I ) で定義される通りであり、 好ましくは、 メチル基、 ェ チル基又はヒドロキシメチル基であり、
Xが、 単結合又はメチレン基を示し、
R3が、 式一 C H= C H— R7または—C≡C— R7
(式中、 R7は水素原子；置換基 Y 1群より選ばれる 1個以上の置換基で置換され てもよい炭素数 1〜 6のアルキル基；置換基 Y 3群より選ばれる 1個以上の置換 基で置換されてもよぃァリール基；又は置換基 Y 3群より選ばれる 1個以上の置 換基で置換されてもよいへテロアリール基を示す。 ） で示される基である化合物 もしくはその塩またはそれらの水和物を提供する。 本発明の他の態様によると、 本発明は、 式 （I ) 又は式 （1—2 ) において、 R 1及び R2は、 式 （I ) で定義される通りであり、 好ましくは、 メチル基、 ェ チル基又はヒドロキシメチル基であり、 Xが、 単結合又はメチレン基を示し、
R3が、 置換基 Y3群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい、 少なく とも 1個の酸素及び/又は硫黄を含有し、 さらに窒素原子を含有してもよい 5員 若しくは 6員のへテロアリール又はその 8〜1 1員縮合環である、 化合物もしく はその塩またはそれらの水和物を提供する。 本発明の他の態様によると、 本発明は、 式 （I ) 又は式 （1—2 ) において、 R1及び R2は、 式 （I ) で定義される通りであり、 好ましくは、 メチル基、 ェ チル基又はヒドロキシメチル基であり、
Xが、 単結合又はメチレン基を示し、
R3が、 置換基 Y3群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい、 6員窒 素含有芳香環又はその 9〜1 1員縮合環である、 化合物もしくはその塩またはそ れらの水和物を提供する。 本発明の他の態様によると、 本発明は、 上記いずれかのシァノフルォロピロリ ジン化合物又はその薬学的に許容される塩またはそれらの水和物を有効成分とし て含有する医薬を提供する。 本発明の他の態様によると、 本発明は、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I Vを阻害 することで改善しうる疾患又は状態を予防または治療するための前記医薬を提供 する。 本発明の他の態様によると、 本発明は、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I Vを阻害 することで改善しうる疾患又は状態が糖尿病である前記医薬を提供する。 本発明の他の態様によると、 本発明は、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I Vを阻害 することで改善しうる疾患又は状態が免疫疾患である前記医薬を提供する。 本発明を詳細に説明するが、 例示されたものに特に限定されない。
次の選択された官能基の定義及びそれらの例は、 本明細書及び請求の範囲を通 して用いられるが、 例示のためであって、 限定されずに提供される。
置換されてもよい炭素数 1〜 6のアルキル基とは、 置換又は無置換の直鎖状又 は分枝鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基を示す。 炭素数 1〜 6のアルキル基の置 換基とは、 ハロゲン原子、 水酸基、 力ルポキシル基、 シァノ基、 アミノ基、 アミ ノカルポニル基、 炭素数 3〜 5のシクロアルキルォキシ基及び炭素数 1〜 6のァ ルコキシ基からなる群より選ばれる 1個以上 （例えば、 1〜6個、 好ましくは、 1〜4個、 より好ましくは、 1〜2個） を示す。 好ましい置換基の例としては、 ハロゲン原子、 水酸基があげられる。 このようなアルキル基としては、 メチル基 、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 sec -プチ ル基、 tert-ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 卜ェチルプロピル基、 ト リフルォロメチル基、 2-クロ口ェチル基、 ヒドロキシメチル基、 2-シァノプロピ ル基、 2 -アミノエチル基、 4-カルボキシブチル基、 ァミノカルポニルメチル基な どが挙げられる。
ハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子を示す。 炭素数 3〜 5のシクロアルキルォキシ基の例としては、 シクロプロピルォキシ 基、 シクロブチルォキシ基、 シクロペンチルォキシ基などが挙げられる。
炭素数 1〜6のアルコキシ基とは、 直鎖状又は分枝鎖状の炭素数 1〜6のアル コキシ基を示す。 アルコキシ基の例としては、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロボ キシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 tert-ブトキシ基、 ペンチルォキシ基、 イソペンチルォキシ基などが挙げられる。
置換されてもよい炭素数 3〜 6のシクロアルキル基とは、 置換又は無置換の炭 素数 3〜 6のシクロアルキル基を示す。 炭素数 3〜 6のシクロアルキル基の置換 基とは、 ハロゲン原子、 水酸基、 カルボキシル基、 シァノ基、 アミノ基、 ァミノ カルポニル基、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 3〜 5のシクロアルキルォキ シ基及び炭素数 1〜 6のアルコキシ基からなる群より選ばれる 1個以上 (例えば 、 1〜6個、 好ましくは、 1〜4個、 より好ましくは、 1〜2個） を示す。 この ようなシクロアルキル基としては、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロ ペンチル基、 シクロへキシル基、 3-シァノシクロブチル基、 2 -アミノシクロプロ ピル基、 4-フルォロシクロへキシル基、 3, 4-ジヒドロキシシクロペンチル基、 2- 力ルポキシシクロプロピル基、 3-アミノカルポニルシクロブチル基などが挙げら れる。
置換されてもよい炭素数 4〜 9のシクロアルキルアルキル基とは、 置換されて もよい炭素数 3〜 6のシクロアルキル基と置換されてもよい炭素数 1〜 3のアル キレン基が結合した基を示す。 このようなシクロアルキルアルキル基としては、 シクロプロピルメチル基、 シクロブチルメチル基、 2-シクロペンチルェチル基、 シクロへキシルメチル基、 3-シァノシクロブチルメチル基、 1- (2 -アミノシクロ プロピル） ェチル基、 3_ (4-フルォロシクロへキシル） プロピル基、 3, 4-ジヒド 口キシシクロペンチルメチル基、 2- (2-力ルポキシシクロプロピル） プロピル基 、 （3-アミノカルポ二ルシクロブチル） メチル基などが挙げられる。
炭素数 1〜 3のアルキレン基とは、 直鎖状又は分枝鎖状の炭素数 1〜 3のアル キレン基を示す。 置換されてもよい炭素数 1〜 3のアルキレン基とは、 置換又は 無置換の直鎖状又は分枝鎖状の炭素数 1〜 3のアルキレン基を示す。 アルキレン 基における置換基とは、 ハロゲン原子、 水酸基からなる群より選ばれる一もしく は二以上の基を示す。 このようなアルキレン基としては、 メチレン基、 エチレン 基、 プロピレン基、 ヒドロキシメチレン基、 2-ブロモプロピレン基などが挙げら れる。
置換されてもよい炭素数 2〜 6のアルケニル基とは、 置換又は無置換の直鎖状 又は分枝鎖状の炭素数 2〜 6のアルケニル基を示す。 アルケニル基における置換 基とは、 ハロゲン原子、 水酸基、 力ルポキシル基、 シァノ基、 アミノ基、 ァミノ カルポニル基、 炭素数 3〜 5のシクロアルキルォキシ基、 炭素数 1〜6のアルコ キシ基及び炭素数 1〜6のアルキル基からなる群より選ばれる 1個以上 （例えば 、 1〜6個、 好ましくは、 1〜4個、 より好ましくは、 1〜2個） を示す。 この ようなアルケニル基としては、 ビニル基、 ァリル基、 卜プロぺニル基、 イソプロ ぺニル基、 1-ブテニル基、 2-ブテニル基、 3-ブテニル基、 イソブテニル基、 ペン テニル基、 2-クロロビニル基、 3-ヒドロキシプロぺニル基、 3-カルポキシプロべ ニル基、 3-ァミノ- 2 -シァノブテニル基、 3-エトキシイソブテニル基などが挙げ られる。
置換されてもよい炭素数 3〜 6のシクロアルケニル基とは、 置換又は無置換の 炭素数 3〜 6のシクロアルケニル基を示す。 シクロアルケニル基における置換基 とは、 ハロゲン原子、 水酸基、 力ルポキシル基、 シァノ基、 アミノ基、 アミノカ ルポニル基、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 3〜 5のシクロアルキルォキシ 基及ぴ炭素数 1〜 6のアルコキシ基からなる群より選ばれる 1個以上 （例えば、 1〜6個、 好ましくは、 1〜4個、 より好ましくは、 1〜2個） を示す。 このよ うなシクロアルケニル基としては、 シクロプロぺニル基、 シクロブテニル基、 シ クロペンテニル基、 3-ヒドロキシシクロプロぺニル基、 3-力ルポキシシクロプロ ぺニル基、 3-アミノ- 2-シァノシクロブテニル基、 3-エトキシシクロブテニル基 などが挙げられる。 ·
置換されてもよい炭素数 4〜 9のシクロアルケニルアルキル基とは、 置換され てもよい炭素数 3〜 6のシクロアルケニル基と置換されてもよい炭素数 1〜 3の アルキレン基が結合した基を示す。 このようなシクロアルケニルアルキル基とし ては、 2-シァノシクロブテニルメチル基、 3-メトキシシクロプロぺニルメチル基 などが挙げられる。
R1と Rzが隣接する炭素原子と一緒になつて形成する置換されてもよい炭素数 3〜1 0のシクロアルキル基とは、 置換又は無置換の炭素数 3〜1 0のシクロア ルキル基を示す。 シクロアルキル基における置換基とは、 ハロゲン原子、 水酸基 、 力ルポキシル基、 シァノ基、 アミノ基、 アミノカルポニル基、 炭素数 1〜6の アルキル基、 炭素数 3〜 5のシクロアルキルォキシ基及び炭素数 1〜 6のアルコ キシ基からなる群より選ばれる 1個以上 （例えば、 1〜6個、 好ましくは、 1〜 4個、 より好ましくは、 1〜2個） を示す。 このようなシクロアルキル基として は、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基 、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基、 プロモシクロプロピル基、 2-ェチル- 3-ヒドロキシシク口へキシル基、 3 -ァミノ -2-シァノシク口ブチル基、 4-メトキ シシクロォクチル基などが挙げられる。
少なくとも 1個の酸素及び Z又は硫黄を含有し、 さらに窒素原子を含有しても よいへテロアリール基とは、 例えば、 少なくとも 1個の酸素及び/又は硫黄を含 有し、 さらに窒素原子を含有してもよい 5員若しくは 6員のへテロアリール又は その 8〜11員縮合環である。 例としては、 フリル基、 チェニル基、 ォキサゾリ ル基、 イソォキサゾリル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 1,3， 5-ォキサジ ァゾリル基、 1， 2， 4 -ォキサジァゾリル基、 1， 2， 4 -チアジアゾリル基、 ベンズォキ サゾリル基、 ベンズイソキサゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾイソチアゾ リル基、 チアナフテニル基、 イソチアナフテニル基、 ベンゾフラニル基、 イソべ ンゾフラニル基、 ベンゾチェ二ル基、 クロメニル基、 2， 1， 3 -べンズォキサジァゾ リル基、 ベンゾキサジニル基などが挙げられる。 持続した DPP IV阻害活性の点で は単環状の基が好ましく、 例えば、 フリル基、 チェニル基などがあげられる。 よ り好ましい例は、 フリル基である。 少なくとも 1個の酸素及び Z又は硫黄を含 有し、 さらに窒素原子を含有してもよいへテロアリール基の置換基とは、 ハロゲ ン原子、 水酸基、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 一〇R9、 -COR9, 一 C 02 R9、 -CONR9R10, 一 N (R9) COR10, — N (R9) CONR10Rn 、 一 N (R9) S〇2Rl°、 一 NR9R'°、 一 S〇2R9、 一 S〇2NR9R1(1、 一 S 〇2N=CHNR9 R1"及び _〇C〇NR9 R1" (式中 R9、 R1。及ぴ R11は同一又 は異なって水素原子；置換されてもよい炭素数 1〜6のアルキル基；置換されて もよい炭素数 3〜 6のシクロアルキル基；置換されてもよい炭素数 4〜 9のシク 口アルキルアルキル基又は置換されてもよいフエ二ル基を示す。 ） 、 置換されて もよい炭素数 1〜 6のアルキル基または置換されてもよいフエニル基からなる群 より選ばれる 1個以上 （例えば、 1〜6個、 好ましくは、 1〜4個、 より好まし くは、 ι〜2個） を示す。 少なくとも 1個の酸素及び z又は硫黄を含有 、 さら に窒素原子を含有してもよいへテロアリール基の置換された例としては、 4-メチ ル- 1， 2, 3-チアジアゾ一ル- 5 -ィル基、 3- (2-クロ口フエニル) - 5 -メチル -イソキ サゾール- 4-ィル基、 5-メチル -2-トリフルォロメチルフラン- 3 -ィル基などが挙 げられる。
置換されてもよいフエニル基とは、 置換又は無置換のフエ二ル基を示す。 フエ ニル基における置換基とは、 ハロゲン原子、 水酸基、 力ルポキシル基、 シァノ基 、 アミノ基、 ァミノカルポニル基、 炭素数 3〜5のシクロアルキルォキシ基、 炭 素数 1〜 6のアルコキシ基及び炭素数 1〜 6のアルキル基からなる群より選ばれ るからなる群より選ばれる 1個以上 （例えば、 1〜6個、 好ましくは、 1〜4個 、 より好ましくは、 1〜2個） を示す。 このようなフエニル基としては、 フエ二 ル基、 、 3-ァミノカルポニル -4-ブロモフエニル基が挙げられる。
6員窒素含有芳香環又はその 9〜11員縮合環とは、 ピリジル基、 ピラジニル 基、 ピリミジェル基、 ピリダジニル基、 1， 2， 4 -トリアジニル基、 1，2，3_トリアジ ニル基、 1， 3, 5-トリアジニル基、 イソキノリル基、 キノリル基、 フタラジニル基 、 キノキサリニル基、 キナゾリニル基、 シンノリニル基などが挙げられる。 単環 状の基が好ましく、 ピリジル基がより好ましい。 6員窒素含有芳香環又はその 9〜11員縮合環からなるヘテロァリールの置換基とは、 ハロゲン原子、 水酸基 、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 — OR9、 -COR9, — C〇2R9、 —CO NR9R10. — N (R9) COR10, 一 N (R9) CONR^R11^ 一 N (R9) S O2R10、 一 NR9Rl0、 _S〇2R9、 一 SO2NR9R10、 一 S〇2N=CHNR9 及び— OC〇NR9R1() (式中 R9、 R1()及び R11は同一又は異なって水素原 子；置換されてもよい炭素数 1〜6のアルキル基；置換されてもよい炭素数 3〜 6のシクロアルキル基；置換されてもよい炭素数 4〜 9のシクロアルキルアルキ ル基又は置換されてもよいフエ二ル基を示す。 ） 、 置換されてもよい炭素数 1〜 6のアルキル基または置換されてもよいフエニル基からなる群より選ばれる 1個 以上 （例えば、 1〜6個、 好ましくは、 1〜4個、 より好ましくは、 1〜2個） を示す。 6員窒素含有芳香環又はその 9〜1 1員縮合環の置換された例として は、 5-シァノピリジン- 2-ィル基、 6- (ァミノ力ルポニル） キノキサリン- 2-ィル 基などが挙げられる。
置換され'てもよい炭素数 1〜10のアルキル基とは、 置換又は無置換の直鎖状 又は分枝鎖状の炭素数 1〜 10のアルキル基を示す。 アルキル基における置換基 とは、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 一 OR9、 一 C 〇R9、 一 C02R9、 -CONR9 R10, — N (R9) COR10, _N (R9) C ONR10 , 一 N (R9) S02R10, -NR9 Rl 一 S〇2R9、 一 S〇2NR 9 R'V — S〇2N=CHNR9Rll)及び一〇C〇NR9R1(1 (式中 R9、 R'°及び R 11は同一又は異なって水素原子；置換されてもよい炭素数 1〜 6のアルキル基； 置換されてもよい炭素数 3〜 6のシクロアルキル基；置換されてもよい炭素数 4 〜 9のシクロアルキルアルキル基；又は置換されてもよいフエ二ル基を示す。 ） または置換されてもよいフエニル基からなる群より選ばれる 1個以上 （例えば、 1〜6個、 好ましくは、 1〜4個、 より好ましくは、 1〜2個） を示す。 このよ うなアルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 イソブチル基、 sec-ブチル基、 tert-ブチル基、 ペンチル基、 イソべ ンチル基、 へキシル基、 ヘプチル基、 ォクチル基、 ノニル基、 デシル基、 2-ヒド ロキシェチル基、 アミノカルポニルメチル基、 シァノメチル基、 クロ口ェチル基 、 3- (N，N-ジメチルァミノ） プロピル基、 4- (メタンスルホニルァミノ） ブチル 基、 2 -ジメチルアミド- 4-ヒドロキシヘプチル基などが挙げられる。
置換されてもよいァリールアルキル基とは、 置換されてもよいァリール基と置 換されてもよい炭素数 1〜 3のアルキレン基が結合した基を示す。 このようなァ リールアルキル基としては、 ベンジル基、 フエネチル基、 3-フエニルプロピル基 、 卜ナフチルメチル基、 2- (1-ナフチル） ェチル基、 1- (2-ナフチル） ェチル基 、 3- (2-ナフチル） プロピル基、 4-シァノベンジル基、 1 - (3 -ジメチルアミノフ ェニル） - 1-ヒドロキシェチル基などが挙げられる。
置換されてもよい炭素数 3〜10のシクロアルキル基とは、 置換又は無置換の 炭素数 3〜10のシクロアルキル基を示す。 シクロアルキル基における置換基と は、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 —OR9、 -CO R9、 一 C〇2R9、 -CONR9 R10, — N (R9) COR10, 一 N (R9) CO NR^R11, — N (R9) S02 R10, 一 NR9R10、 一 S〇2R9、 一 S〇2NR9 R 、 一 S02N=CHNR9 R10及び— OCONR9 Rl° (式中 R9、 R1。及び R1 1は同一又は異なって水素原子；置換されてもよい炭素数 1〜 6のアルキル基； 置換されてもよい炭素数 3〜 6のシクロアルキル基；置換されてもよい炭素数 4 〜 9のシクロアルキルアルキル基；又は置換されてもよいフエ二ル基を示す。 ) 、 置換されてもよい炭素数 1〜 6のアルキル基または置換されてもよいフエニル 基からなる群より選ばれる 1個以上 （例えば、 1〜6個、 好ましくは、 1〜4個 、 より好ましくは、 1〜2個） を示す。 このようなシクロアルキル基としては、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シ クロへプチル基、 シクロォクチル基、 3_ (ァセチルァミノ） シクロペンチル基、 4 - (N, N-ジメチルアミノカルポニルォキシ) シクロへキシル基、 3-ェチルスルホ ニル -4-メトキシシクロへキシル基などが挙げられる。
- (Ci— C3アルキレン） 一 Qにおいて； 'Qが置換されてもよい炭素数 3〜 10のシクロアルキル基である場合の例としては、 シクロプロピルメチル基、 シ クロプロピルェチル基、 シクロブチルメチル S、 シクロペンチルメチル基、 シク 口へキシルメチル基などが挙げられる。
置換されてもよい炭素数 4〜10の橋かけ環アルキル基とは、 置換又は無置換 の炭素数 4〜10の橋かけ環アルキル基を示す。 橋かけ環アルキル基における置 換基とは、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 —〇R9、 -COR9, 一 C02R9、 -CONR9 R10, 一 N (R9) COR10, — N (R9 ) CONR10Rn, — N (R9) S02R10, 一 NR9R1()、 一 S〇2R9、 一 S〇2 NR9R10, — S02N=CHNR9R1()及び一 OCONRSR (式中 R9、 Rl。及 び R11は同一又は異なって水素原子；置換されてもよい炭素数 1〜 6のアルキル 基；置換されてもよい炭素数 3〜 6のシクロアルキル基；置換されてもよい炭素 数 4〜 9のシクロアルキルアルキル基；又は置換されてもよいフエ二ル基を示す 。 ） 、 置換されてもよい炭素数 1〜6のアルキル基または置換されてもよいフエ ニル基からなる群より選ばれる 1個以上 （例えば、 1〜6個、 好ましくは、 1〜 4個、 より好ましくは、 1 2個） を示す。 このような橋かけ環アルキル基とし ては、 ビシクロペンチル基、 ビシクロへキシル基、 ビシクロへプチル基、 ビシ^ 7 ロォクチル基、 ビシクロノニル基、 ビシクロデシル基、 ァダマンチル基、 ポル二 ル基、 ノルポルニル基、 ピナニル基、 ッョィル基、 カルイル基、 カルファニル基 、 2-ヒドロキシァダマンチル基、 3-メチルビシクロペンチル基などが挙げられる 置換されてもよい炭素数 2〜10のアルケニル基とは、 置換又は無置換の直鎖 状又は分枝鎖状の炭素数 2〜10のアルケニル基を示す。 アルケニル基における 置換基とは、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 —OR9 、 _COR9、 一 C02R9、 -CONR9 R10, 一 N (R9) C〇R10、 一 N (R 9) CONR10 R11, — N (R9) S02 R10, 一 NR9R10、 一 S〇2R9、 一 SO 2NR9R'V 一 S〇2N=CHNR9 Rl°及び一 OCONR9 R10 (式中 R9、 R10 及び R 11は同一又は異なって水素原子；置換されてもよい炭素数 1〜6のアルキ ル基；置換されてもよい炭素数 3〜6のシクロアルキル基；置換されてもよい炭 素数 4〜 9のシクロアルキルアルキル基；.又は置換されてもよいフエ二ル基を示 す。 ） 、 置換されてもよい炭素数 1〜6のアルキル基または置換されてもよいフ ェニル基からなる群より選ばれる 1個以上 （例えば、 1〜6個、 好ましくは、 1 〜4個、 より好ましくは、 1〜2個） を示す。 このようなアルケニル基としでは 、 ビエル基、 ァリル基、 卜プロぺニル基、 イソプロぺニル基、 ブテニル基、 イソ ブテニル基、 ペンテニル基、 へキセニル基、 ヘプテニル基、 ォクテニル基、 4 -ァ セチルァミノ - 2 -シァノヘプテニル基などが挙げられる。
置換されてもよい炭素数 3〜10のシクロアルケニル基とは、 置換又は無置換 の炭素数 3〜10のシクロアルケ二ル基を示す。 シクロアルケニル基における置 換基とは、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 — OR9、 一 C〇R9、 _C〇2R9、 一 C〇NR9R10、 一 N (R9) COR10, 一 N (R9 ) CONRI0R", 一 N (R9) S〇2Rl。、 -NR9 R10, — S〇2R9、 一 S〇2 NR9R10, — S02N=CHNR9R1()及び— OCONRSR10 (式中 R9、 R10及 び R11は同一又は異なって水素原子；置換されてもよい炭素数 1〜6のアルキル 基；置換されてもよい炭素数 3〜 6のシクロアルキル基；置換されてもよい炭素 数 4〜 9のシクロアルキルアルキル基；又は置換されてもよいフエ二ル基を示す 。 ） 、 置換されてもよい炭素数 1〜6のアルキル基または置換されてもよいフエ ニル基からなる群より選ばれる 1個以上 （例えば、 1〜6個、 好ましくは、 1〜 4個、 より好ましくは、 1〜2個） を示す。 このようなシクロアルケニル基とし , ては、 シクロブテニル基、 シクロペンテニル基、 シクロへキセニル基、 シクロへ プテニル基、 シクロォクテニル基、 3- (N，N-ジメチルウレイド） シクロへキセニ ル基などが挙げられる。
一 （Ci— Cgアルキレン） 一 Qにおいて、 Qが置換されてもよい炭素数 3〜 10のシクロアルケニル基である場合の例としては、 シクロブテニルメチル基、 シクロペンテニルメチル基、 シクロへキセニルメチル基などが挙げられる。
置換されてもよい炭素数 4〜10の橋かけ環アルケニル基とは、 置換又は無置 換の炭素数 4〜10の橋かけ環アルケニル基を示す。 橋かけ環アルケニル基にお ける置換基とは、ノ、ロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 一〇 R9、 -COR9, 一 C〇2R9、 -CONR9 Rl 一 N (R9) COR10, — N (R9) CONR10 R"> 一 N (R9) S02 R10, — NR9Rlfl、 一 S〇2R9、 - S02NR9R'\ — S〇2N=CHNR9R1 (1及び—〇CONR9Rl° (式中 R9、 R10及び R11は同一又は異なって水素原子；置換されてもよい炭素数 1〜 6のァ ルキル基；置換されてもよい炭素数 3〜6のシクロアルキル基；置換されてもよ い炭素数 4〜 9のシクロアルキルアルキル基；又は置換されてもよいフエニル基 を示す。 ） 、 置換されてもよい炭素数 1〜6のアルキル基または置換されてもよ いフエニル基からなる群より選ばれる 1個以上 （例えば、 1〜6個、 好ましくは 、 1〜4個、 より好ましくは、 1〜2個） を示す。 このような橋かけ環ァルケ二 ル基としては、 ビシクロペンテニル基、 ビシクロへキセニル基、 ビシク-口へプテ ニル基、 ビシクロォクテニル基、 ビシクロノネル基、 ビシクロデセル基、 2-シァ ノビシクロォクテニル基、 2-ク口口ビシク口ノネル基などが挙げられる。
置換されてもよいァリール基とは、 置換又は無置換のァリール基を示す。 ァリ —ル基における置換基とは、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 ニトロ基、 アミ ノ基、 一 OR9、 -COR9, 一 C02R9、 -CONR9R10, — N (R9) CO R'。、 — N ( 9) CONR^R11, — N (R9) SO2R10、 — NR9R10、 — S 02R9、 一 SO2NR9R10、 一
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。及び一 OC〇NR9R10 ( 式中 R9、 R 1(1及び R 11は同一又は異なって水素原子；置換されてもよい炭素数 1〜6のアルキル基；置換されてもよい炭素数 3〜 6のシクロアルキル基；置換 されてもよい炭素数 4〜 9のシクロアルキルアルキル基又は置換されてもよぃフ ェニル基を示す。 ） 、 置換されてもよい炭素数 1〜6のアルキル基または置換さ れてもよいフエニル基からなる群より選ばれる 1個以上 （例えば、 1〜6個、 好 ましくは、 1〜4個、 より好ましくは、 1〜2個） を示す。 このようなァリール 基としては、 フエニル基、 ナフチル基、 3， 4-メチレンジォキシフエニル基、 3- ( メチルスルホニル） フエニル基、 2-トリフルォロメチルフエニル基、 3-シァノフ ェニル基、 2-フルオロフェニル基、 2-エトキシナフチル基、 2-ジメチルアミノフ ェニル基、 3 -プチルスルホニルァミノナフチル基、 2-カルポキシフエニル基、 3， 4 -ジメトキシフエ二ル基、 4- [ (Ν,Ν-ジメチルアミノメチレン） アミノスルホニ ル] フエニル基などが挙げられる。
- (Ci— Cgアルキレン） 一 Qにおいて、 Qが置換されてもよいァリール基 である場合の例としては、 ベンジル基、 フエネチル基、 3-フエニルプロピル基、 1 -ナフチルメチル基、 2- (1-ナフチル） ェチル基、 2- (2-ナフチル） ェチル基、 3- (2-ナフチル） プロピル基、 4 -シァノベンジル基、 2- (3 -ジメチルァミノフエ ニル） -卜ヒドロキシェチル基などが挙げられる。
置換されてもよい 4〜 10員のへテロ環とは、 他に指定しない限り、 〇、 S及 び Nから選択された 1つ以上のへテロ原子を含有し、 その環系に 4〜10原子を 有する複素環であって、 芳香族または非芳香族 （飽和又は不飽和） 単環状及び多 環状基を意味する。 芳香族複素環は、 本明細書では、 ヘテロァリールともいい、 ヘテロァリールとして後述する。 上記へテロ環は、 C—結合又は N—結合が可能 である場合には、 C一結合又は N—結合することができる。
本発明のへテロ環は、 持続した DPPIV阻害活性の点では好ましくは単環状へテ 口環である。
'ヘテロ環における置換基とは、 ォキソ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 二卜口基、 アミノ基、 一 OR9、 一 C〇R9、 _C〇2R9、 一 C〇NR9Rl。、 - N (R9) COR10, 一 N (R9) CONRl0R 、 — N (R9) S〇2R10、 _N R9R'°、 _S02R9、 — S02NR9Rlfl、 _ S 02 N=CHNR9 R1 °及び—〇 C ONR R10 (式中 R9、 及び R11は同一又は異なって水素原子；置換されて もよい炭素数 1〜6のアルキレ基；置換されてもよい炭素数 3〜 6のシクロアル キル基；又は置換されてもよい炭素数 4〜 9のシクロアルキルアルキル基又は置 換されてもよいフエ二ル基を示す。 ） 、 置換されてもよい炭素数 1〜 6のアルキ ル基または置換されてもよいフエニル基からなる群より選ばれる 1個以上 （例え ば、 1〜6個、 好ましくは、 1〜4個、 より好ましくは、 1〜2個） を示す。 こ のような非芳香族へテロ環としては、 アジリジニル基、 ァゼチジニル基、 ピロリ ジニル基、 イミダゾリジニル基、 ォキサゾリジニル基、 チアゾリジニル基、 ピぺ リジニル基、 ピペラジニル基、 モルホリニル基、 ァザビシクロへプチル基、 ァザ ピシクロォクチル基、 2,6-ジメチルモルホリノ基、 4 -シァノピペリジニル基、 ジ ケトピペラジニル基、 2-ォキソピペリジニル基、 1，1 -ジォキソ-イソチアゾリジ ニル基、 1,卜ジォキソ-チアジナニル基、 1，1 -ジォキソ-チアゼパエル基などが挙 げられる。
奥されてもよいへテロァリール基とは、 置換又は無置換のへテロァリ一ル基 を示す。 ヘテロァリール基における置換基とは、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ 基、 ニトロ基、 アミノ基、 —〇R9、 -COR9, 一 C〇2R9、 一 CONR9R10 、 -N (R9) COR10, — N (R9) CONR10Rn, 一 N (R9) S〇2Rl0、 -NR9R10, — S〇2R9、 -S02NR9R10, 一 S〇2 N=CHNR9 RJ "。及び— OCONR9R10 (式中 R9、 R1Q及び R11は同一又は異なって水素原子；置換さ れてもよい炭素数 1〜6のアルキル基；置換されてもよい炭素数 3〜 6のシクロ アルキル基；又は置換されてもよい炭素数 4〜9のシクロアルキルアルキル基又 は置換されてもよいフエ二ル基を示す。 ） 、 置換されてもよい炭素数 1〜6のァ ルキル基または置換されてもよいフエニル基からなる群より選ばれる 1個以上 （ 例えば、 1〜6個、 好ましくは、 1〜4個、 より好ましくは、 1〜2個） を示す 。 このようなヘテロァリール基としては、 ピロリル基、 フリル基、 チェニル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 イミダゾリル基、 チアゾリル基、 イソチ ァゾリル基、 ピラゾリル基、 トリァゾリル基、 テトラゾリル基、 1， 3， 5 -才キサジ ァゾリル基、 1， 2， 4_ォキサジァゾリル基、 1， 2， 4 -チアジアゾリル基、 ピリジル基 、 ピラジニル基、 ピリミジニル基、 ピリダジニル基、 1， 2, 4-トリアジニル基、 1， 2， 3 -トリアジニル基、 1， 3, 5-トリアジニル基、 ベンズォキサゾリル基、 ベンズィ ソキサゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾイソチアゾリル基、 ベンゾイミダ ゾリル基、 チアナフテニル基、 イソチアナフテニル基、 ベンゾフラニル基、 イソ ベンゾフラニル基、 ベンゾチェ二ル基、 クロメニル基、 イソインドリル基、 イン ドリル基、 インダゾリル基、 イソキノリル基、 キノリル基、 フタラジニル基、 キ ノキサリニル基、 キナゾリニル基、 シンノリニル基、 2， 1， 3-ベンズォキサジァゾ リル基、 ベンゾキサジニル基、 4-メチル -1,2， 3-チアジアゾ一ル- 5-ィル基、 3_ ( 2-クロ口フエニル） -5-メチル -イソキサゾール -4-ィル基、 5-メチル -2-フエ二 ル -1, 2, 3 -トリ Tゾール -4 -ィル基、 2 -フエニル- 3-プロピル-ピラゾ一ル- 4-ィル 基、 5-メチル -2-トリフルォロメチルフラン- 3 -ィル基、 5-シァノピリジン- 2-ィ ル基、 6- (ァミノ力ルポニル） キノキサリン- 2 -ィル基などが挙げられる。
一 （C^— C3アルキレン） 一 Qにおいて、 Qが置換されてもよいへテロァリ ール基である場合の例としては、 2-フリルメチル基、 3-イソォキサゾリルメチル 基などが挙げられる。
R 5におけるァリール基又はへテロ環において、 環を構成する原子に結合した 隣接する置換基が一緒になつて形成される、 環内に 1個以上のへテロ原予を含ん でもよい 5〜 8員環は、 隣接する置換基が一緒になつてアルキレンォキシ基又は アルキレンジォキシ基となり、 これがァリール基又はへテロ環を構成する隣接原 子と共に形成する 5〜 8員環が好ましい。 例としては、 3, 4—メチレンジォキ シフエニル、 3, 4—エチレンジォキシフエニル、 2, 3—ジヒドロべンゾ [b]フ ラン一 5—ィルなどがあげられる。
R4及び R 6における 「隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置換され てもよい 4〜10員の含窒素環」 は、 環内に一つ以上の窒素原子を有し、 また一 つ以上の酸素原子、 硫黄原子が存在してもよい置換又は無置換の環状アミノ基を 意味し、 たとえば、 アジリジニル基、 ァゼチジニル基、 ピロリジニル基、 イミダ ゾリジニル基、 ォキサゾリジニル基、 チアゾリジニル基、 ピペリジニル基、 ピぺ ラジニル基、 モルホリニル基、 ァザビシクロへプチル基、 ァザビシクロォクチル 基などの環状アミノ基があげられる。 また、 上記 4〜10員の含窒素環における 置換基とは、 ォキソ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基 、 -OR9, -COR9, 一 C02R9、 -CONR9 Rl — N (R9) COR10 、 一 N (R9) CONR10 R11, 一 N (R9) S02R10, 一 NR9Rl0、 一 S〇2 R9、 -S02NR9 R10, — S〇2N=CHNR9 R10及び—〇C〇NR9 R10 (式 中 R9、 及び R11は同一又は異なって水素原子；置換されてもよい炭素数 1 〜 6のアルキル基；置換されてもよい炭素数 3〜 6のシクロアルキル基；置換さ れてもよい炭素数 4〜 9のシクロアルキルアルキル基；又は置換されてもよいフ ェニル基を示す。 ） 、 置換されてもよい炭素数 1〜6のアルキル基または置換さ れてもよいフエ二ル基からなる群を示す。
「薬学的に許容される塩」 とは、 鉱酸又は有機酸との塩であり、 例えば、 酢酸 塩、 プロピオン酸塩、 酪酸塩、 ぎ酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 マレイン酸塩、 酒 石酸塩、 クェン酸塩、 ステアリン酸塩、 コハク酸塩、 ェチルコハク酸塩、 ラクト ビオン酸塩、 ダルコン酸塩、 ダルコヘプトン酸塩、 安息香酸塩、 メタンスルホン 酸塩、 エタンスルホン酸塩、 2—ヒドロキシエタンスルホン酸塩、 ベンゼンスル ホン酸塩、 パラトルエンスルホン酸塩、 ラウリル硫酸塩、 リンゴ酸塩、 ァスパラ ギン酸塩、 グルタミン酸塩、 アジピン酸塩、 システィンとの塩、 N—ァセチルシ スティンとの塩、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 リン酸塩、 硫酸塩、 よう化水素酸塩、 ニコチン酸塩、 シユウ酸塩、 ピクリン酸塩、 チォシアン酸塩、 ゥンデカン酸塩、 アクリル酸ポリマーとの塩、 力ルポキシビ二ルポリマーとの塩などを挙げること ができる。
本発明のある一定の化合物は不斉中心を有するために、 種々なェナンチォマー 形で存在する。 本発明化合物の全ての光学異性体及び立体異性体並びにそれらの 混合物は、 本発明の範囲内に入る。 本発明は、 ラセミ体、 1種以上のェナンチォ マ一、 1種以上のジァステレオマ一、 又はこれらの混合物を包含する。 本発明化 合物の一部は、 例えばケト—エノール互変異性体としても存在する。 本発明は、 全てこのような互変異性体及びそれらの混合物を包含する。 本発明化合物の好ましい態様を示す。
R3が一 N (R4) COR5 (R5が置換されてもよいァリール基である） であ る化合物において、 R5の好ましい態様は、 置換若しくは無置換フエニル基であ り、 フエニル基の好ましい置換基は、 ニトロ基、 シァノ基、 水酸基、 ハロゲン原 子 （好ましくはフッ素原子、 塩素原子） で置換された〇 6アルキル基 （例えば 、 一 CF3、 -CClg) 、 -COR9, — C〇2R9、 一 S〇2R9、 -S02N R9 R1 °、 一 S〇2N = C H N R9 R10 (R9及び R10は、 同一又は異なつ て水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基またはフエニル基である） 、 炭素 数 1〜 6のアルキル基、 ハロゲン原子及び炭素数 1〜 6のアルコキシ基からなる 群より選ばれる 1個以上 （例えば、 1〜6個、 好ましくは、 1〜4個、 より好ま しくは、 1~2個） である。
また、 R5のフエニル基の好ましい置換基として、 フエ二ル基を構成する隣接 する原子に結合した置換基が一緒になつて炭素数 2〜 3のアルキレンォキシ基 （ エチレンォキシ基、 プロピレンォキシ基等） 、 又は炭素数 1〜3のアルキレンジ ォキシ基 （メチレンジォキシ基、 エチレンジォキシ基等） となり、 これがフエ二 ル基を構成する隣接原子と共に形成する 5〜 8員環もあげられる。 例としては、 3, 4—メチレンジォキシフエニル、 3， 4—エチレンジォキシフエニル、 2， 3 —ジヒドロべンゾ [b]フラン一 5—ィルなどがあげられる。
持続した DPPIV阻害活性の点からは、 R5は、 好ましくは、 置換若しくは無置換 フエニル基であり、 フエニル基の好ましい置換基は、 ニトロ基、 シァノ基、 水酸 基、 ハロゲン原子 （好ましくはフッ素原子、 塩素原子） で置換された アル キル基 （例えば、 _CF3、 -CC13) 、 一 C〇R9、 _C〇2R9、 一 S〇2R9 (R 9は、 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基またはフエニル基である） 、 炭素数 1〜6のアルキル基及び八ロゲン原子からなる群より選ばれる 1個以上 （ 例えば、 1〜6個、 好ましくは、 1〜4個、 より好ましくは、 1〜2個） 、 また はフエ二ル基を構成する隣接する原子に結合した置換基が一緒になつて炭素数 2 〜 3のアルキレンォキシ基、 又は炭素数 1〜 3のアルキレンジォキシ基となり、 これがフエ二ル基を構成する隣接原子と共に形成する 5〜 8員環である。
上記態様の好ましい具体的な化合物は以下のものがあげられる。
(2 S, 4S)— 2—シァノ一 4—フルォロ _ 1一 [[2—（3， 4—メチレンジォ キシべンゾィル）ァミノ一 1, 1 -ジメチル]ェチルァミノ]ァセチルピロリジン (2 S, 4 S)— 2—シァノー 4一フルオロー 1— [[2— [3— (メチルスルホニル )ベンゾィル]アミノー 1， 1—ジメチル]ェチルァミノ]ァセチルピロリジン (2 S, 4S)— 2—シァノ一1— [[2— (3—シァノベンゾィル）ァミノ一 1， 1 一ジメチル]ェチルァミノ ]ァセチルー 4—フルォロピロリジン
(2 S, 4 S)— 2—シァノー 4一フルオロー 1— [[2— (2—フルォロベンゾィ ル）ァミノ一 1, 1—ジメチル]ェチルァミノ]ァセチルピロリジン
(2 S, 4S)— 1ー[ (2—ベンゾィルアミノー 1， 1ージメチル） ェチルァミノ ]ァセチルー 2—シァノ一4—フルォロピロリジン
(2 S, 4S)— 2—シァノ一 1— [[2— (2， 3—ジヒドロべンゾ [b]フラン一 5 —ィル)力ルポニルァミノ— 1， 1—ジメチル]ェチルァミノ]ァセチル— 4—フ ルォロピロリジン
R3がー N (R4) COR5 (R5が置換されてもよいへテロアリール基である ) である化合物において、 持続した DPPIV阻害活性の点からは、 R5の好ましい態 様は、 置換若しくは無置換の単環状へテロアリール基であり、 より好ましくはチ ェニル基である。
R5のへテロァリール基の好ましい置換基としては、 ニトロ基、 シァノ基、 水 酸基、 ハロゲン原子 （好ましくはフッ素原子、 塩素原子） で置換された ァ ルキル基 （例えば、 —CF3、 -CCI3) 、 ― COR9、 — C02R9、 一 S〇2R9、 -SOzN R9R10、 -S02N = C H N R9 R10 (R9及び R10は、 同 一又は異な っ て水素原子、 炭素数 1〜 6のアルキル基またはフエニル 基である） 、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 ノ、ロゲン原子、 炭素数 1〜6のアルコ キシ基及び置換されてもよいフエニル基からなる群より選ばれる 1個以上 （例え ば、 1〜6個、 好ましくは、 1〜4個、 より好ましくは、 1〜2個） があげられ 、 より好ましくは、 ニトロ基、 シァノ基、 水酸基、 ハロゲン原子 （好ましくはフ 'ッ素原子、 塩素原子） で置換された C^— 6アルキル基 （例えば、 _CF3、 -CCI3) 、 ― COR9、 —C02R9、 一 S〇2R9 (R9及び R10は、 同一又は異 な っ て水素原子.、 炭素数 1〜6のアルキル基またはフエニル基である） 、 炭素数 1〜6のアルキル基及び八ロゲン原子からなる群より選ばれる 1個以上 (例えば、 1〜6個、 好ましくは、 1〜4個、 より好ましくは、 1〜2個） があ げられ、 さらに好ましくは、 1個以上 （例えば、 1〜6個、 好ましくは、 1〜4 個、 より好ましくは、 1〜2個） の水酸基で置換されてもよい炭素数 1〜6のァ ルキル基が挙げられる。
上記態様の好ましい具体的な化合物は以下のものがあげられる。
(2 S, 4S)— 2—シァノ一 4—フルオロー 1ー[[2— (4—メチル一 1， 2, 3—チアジアゾールー 5—ィル）力ルポニルァミノ— 1， 1ージメチル]ェチルァ ミノ]ァセチルピロリジン
(2 S, 4S)— 2—シァノー 4一フルオロー 1— [[2— (2—ピリジル）カルボ二 ルァミノ— 1, 1ージメチル]ェチルァミノ]ァセチルピロリジン (2 S, 4 S)— 2—シァノ一4一フルオロー 1一 [[2— (フラン一 2—ィル）カル ポニルァミノ— 1, 1—ジメチル]ェチルァミノ]ァセチルピロリジン
(2 S, 4S)— 2—シァノ _ 1— [[2—（3, 5—ジメチルイソキサゾール—4一 ィル）カルポニルアミノー 1， 1ージメチル]ェチルァミノ]ァセチルー 4—フルォ 口ピロリジン
(2 S, 4 S)— 2—シァノー 4—フルオロー 1一 [[2— (チォフェン一 2—ィル） 力ルポニルァミノ - 1， 1—ジメチル]ェチルァミノ]ァセチル—ピロリジン (2 S, 4S)- 1 -[[2-(1Η- 1, 2, 3—べンゾトリァゾ一ルー 5—ィル） 力ルポニルァミノ— 1, 1—ジメチル]ェチルァミノ]ァセチル— 2—シァノ— 4 一フルォロピロリジン '
(2 S, 4 S)— 2—シァノー 4—フルオロー 1一 [[2— (チォフェン一 3—ィル) カルボニルァミノー 1， 1ージメチル]ェチルァミノ]ァセチルピロリジン (2 S, 4 S)- 2一シァノ一4—フルオロー 1— [[2 _ (5—メチルチオフェン 一 2一ィル)カルポニルアミノー 1, 1ージメチル]ェチルァミノ]ァセチルピロ リジン
(2 S, 4 S)— 2—シァノー 4—フルオロー 1一 [[2—（3—メチルチオフェン —2—ィル)力ルポニルァミノ— 1， 1ージメチル]ェチルァミノ]ァセチルピロ リジン
R3がー N (R4) COR5 (R5が、 置換されてもよい炭素数 1〜 6のアルキ ル基、 または置換されてもよい炭素数 3〜6のシクロアルキル基である） である 化合物において、 R5の好ましい態様は、 1個以上 （例えば、 1〜6個、 好まし くは、 1〜4個、 より好ましくは、 1〜2個） の水酸基で置換されてもよい炭素 数 1〜 6のアルキル基若しくは炭素数 3〜 6のシクロアルキル基が挙げられる。 上記態様の好ましい具体的な化合物は以下のものがあげられる。
(2 S, 4S)— 2_シァノ一 4一フルオロー 1一 [ (2—ピバロィルァミノー 1， 1ージメチル） ェチルァミノ]ァセチルピロリジン (2 S， 4S)_2—シァノ一4一フルォロ一 1— [[2— (3—ヒドロキジ" "一2— メチルプロパン— 2—ィル）カルポニルアミノー 1， 1—ジメチル]ェチルァミノ ]ァセチルピロリジン
(2 S, 4S)— 2—シァノ一 1— [ (2—シクロプロパンカルポニルアミノー 1 ， 1ージメチル） ェチルァミノ]ァセチル— 4一フルォロピロリジン
(2 S, 4 S)— 1 _ [[2— (1—メチルシクロプロパン一 1—ィル）力ルポニルァ ミノー 1, 1—ジメチル]ェチルァミノ]ァセチル— 2—シァノ— 4一フルォロピ 口リジン
R3が少なくとも 1個の酸素及び/又は硫黄を含有し、 さらに窒素原子を含有 してもよいへテロアリール基 （該ヘテロァリール ¾は置換されてもよい） である 化合物において、 該ヘテロァリ一ルは、 持続した DPPIV阻害活性の点からは、 単 環状が好ましく、 チェニル基又はフラニル基がより好ましい。 R3のへテロァリ —ル基の好ましい置換基としては、 1個以上 （例えば、 1〜6個、 好ましくは、 1〜4個、 より好ましくは、 1〜2個） の水酸基で置換されてもよい炭素数 1〜 6のアルキル基若しくは炭素数 3〜 6のシクロアルキル基が挙げられる。
上記態様の好ましい具体的な化合物は以下のものがあげられる。
(2 S, 4 S)— 2—シァノ一4—フルォロ一 1一 [[1— (フラン一 2—ィル）一 1— メチル]ェチルアミノ]ァセチルピロリジン
R3がー N (R4) S〇2R5である化合物において、 R5の好ましい態様は、 既 に述べた R3がー N (R4) COR5 (R5が置換されてもよいァリール基である 場合、 R 5が置換されてもよいへテロアリール基である場合、 および R 5が置換 されてもよい炭素数 1〜 6のアルキル基または置換されてもよい炭素数 3〜 6の シクロアルキル基である場合） における R 5の好ましい態様と同一である。 本発明化合物は、 ジぺプチジルぺプチダーゼ IVを抑制することができ、 よつ て、 インスリン作用を亢進し糖代謝を改善することができ、 また、 ニューロぺプ チド Yの代謝抑制、 T細胞の活性化抑制、 癌細胞の内皮への接着抑制、 HIVウイ ルスのリンパ球への進入防止に寄与することができる。
したがって、 本発明は、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I Vを阻害することで改善 しうる疾患又は状態、 例えば、 糖尿病 （特に 2型） 、 免疫疾患、 関節炎、 肥満、 骨粗しょう症、 耐糖性損傷の状態、 良性の前立腺肥大、 皮膚病などを予防または 治療するための上記医薬を提供する。
免疫疾患のための医薬としては、 組織移植における免疫抑制剤；例えば、 炎症 腸病、 多発硬化症、 慢性関節リウマチ （RA) の様な様々な自己免疫症でのサイ トカイン放出抑制剤、 T一細胞への H I Vの侵入防止による、 A I D Sの予防及 び治療に有用な薬剤、 転移防止、 特に乳及び前立腺腫瘍の肺への転移を防止する 薬剤などがあげられる。
本発明の医薬は、 全身的又は局所的に経口又は直腸内、 皮下、 筋肉内、 静脈内 、 経皮等の非経口投与することができる。
本発明の化合物を医薬として用いるためには、 固体組成物、 液体組成物、 及び その他の組成物のいずれの形態でもよく、 必要に応じて最適のものが選択される 。 本発明の医薬は、 本発明の化合物に薬学的に許容されるキヤリヤーを配合して 製造することができる。 具体的には、 常用の賦形剤、 増量剤、 結合剤、 崩壊剤、 被覆剤、 糖衣剤、 PH調整剤、 溶解剤、 又は水性若しくは非水性溶媒などを添加し 、 常用の製剤技術によって、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 粉剤、 散剤、 液 剤、 乳剤、 懸濁剤、 注射剤、 などに調製する事ができる。 賦形剤、 増量剤として は、 たとえば、 乳糖、 ステアリン酸マグネシウム、 デンプン、 タルク、 ゼラチン 、 寒天、 ぺクチン、 アラビアゴム、 ォリーブ油、 ゴマ油、 カカオバター、 ェチレ ングリコールなどやその他常用されるものをあげる事ができる。
また、 本発明化合物は、 ひ、 /3若しくはアーシクロデキストリン又はメチル化 シク口デギストリン等と包接化合物を形成させて製剤化することができる。 本発明化合物の投与量は、 疾患、 症状、 体重、 年齢、 性別、 投与経路等により 異なるが、 成人に対し、 約 1〜約 1 0 0 0 mg /人 日であり、 好ましくは約 5 〜約 5 0 0 mg /人 日であり、 より好ましくは約 1 0〜約 2 0 0 mg /人 日で あり H、 これを 1日 1回又は数回に分けて投与することができる。
本発明化合物の製法を詳細に説明するが、 例示されたものに特に限定されない 。 また反応に使用する溶媒においても、 各反応を阻害しないものであればよく 、 特に下記の記載に限定されない。
式 （I ) の化合物は、 以下の一般的製造法によって製造することができる。
[一般的製造法]
[スキーム 1 ]
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0002
(式中、 A、 R"、 R2、 R3及び Xは、 前記と同意義である。 R aはハ crゲン原 子、 スルホニルォキシ基等の脱離基を示し、 R bはァミノ基の保護基を示す。 出 発原料となる化合物（I I)及び化合物（I 11)については、 特許 TO0238541に製造法が 記載されている。 化合物（I X)及び化合物（X)の製法は後述する。 ）
工程 （1— 1 ) 、 （1— 2 ) 、 （1— 7 ) 或いは （1— 8 ) ：脱離基 R aを有 する化合物（I I)又は化合物（I 11)に 1級ァミン誘導体である化合物（IX)又は化合 物 (X)を反応させて 2級ァミン誘導体である化合物（IV)、 化合物 (V)、 化合物 (VI I I)或いは化合物（I)を得る工程である。 R aとして塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素 - 原子、 メタンスルホニルォキシ基、 p-トルエンスルホニルォキシ基等の脱離基を 有する化合物と、 1級アミン類を用い置換反応を行うことができる。 この際、 こ れらァミン類を過剰に用いるか、 別に塩基を添加してもよい。 添加する塩基とし ては、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン等のアミン類又は炭酸力 リウム等の無機塩基などがあげられる。 また、 場合により反応を促進させるため に、 ヨウ化ナトリウム等を添加することができる。 この反応に使用する溶媒とし ては、 N, N—ジメチルホルムアミド、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジク ロロメタン、 クロ口ホルム等があげられ、 反応は 0〜100°Cで行うことができる 工程 （1— 3 ) 及び （1一 4 ) ：ァミノ基の保護基を脱保護する工程である。 この脱保護については、 PROTECTIVE GROUPS I ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA W . GREENE and PETER G. M. WU TS著に記載の方法を用いることができる。
例えば、 R bが tert-ブトキシカルポニル基、 トリチル基、 o-ニトロベンゼン スルフエニル基等の酸により脱保護される基である化合物（IV)又は化合物 (V)を 、 塩酸、 硫酸、 トリフルォロ酢酸、 P-トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸等 の酸を用いて脱保護することで、 1級のアミノ基を有する化合物 (VI)又は化合物 (VI I)を合成することができる。 この際、 脱保護は、 酸を有機溶媒又は水で希釈 又は溶解して行うことができ、 反応は一 50〜50でで行うことができる。 有機溶媒 としては、 エタノール、 メタノール、 テトラヒドロフラン、 Ν, Ν-ジメチルホルム アミド、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1, 2-ジクロロェタン等があげちれる。 更に例えば、 R bがべンジルォキシカルボニル基等の加水素分解反応により脱保 護される基である化合物は、 パラジウム等の金属触媒を用いた加水素分解反応、 水素ガスを用いる反応、 ぎ酸一ぎ酸アンモニゥムを例とする試薬の組み合わせに よる反応により脱保護することができる。 この反応に使用する溶媒としては、 ェ 夕ノール、 メタノール、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル等が挙げられ、 反応は O〜100°Cで行うことができる。 更に例えば、 R bがフルォレニルォキシカルボ ニル基等の塩基により脱保護される基である化合物は、 ジェチルァミン、 ピペリ ジン、 アンモニア、 水酸化ナトリウム、 炭酸カリウム等の塩基を用いて脱保護す ることができる。 これらの塩基は、 単独で、 あるいは溶媒に希釈、 溶解又は懸濁 して用いることができる。 この反応に使用する溶媒としては、 水、 エタノール、 メタノール、 テトラヒドロフラン、 N，N-ジメチルホルムアミド、 ジクロロメタン 、 クロ口ホルム、 1, 2-ジクロロェタン等が挙げられ、 反応は O〜10(TCで行うこ とができる。 更に例えば、 R bがァリルォキシ力ルポニル基等の金属触媒により 脱保護される基である化合物は、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジ ゥム等を触媒又は試薬として用いて脱保護することができる。 この反応に使用す る溶媒としては、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 テトラヒドロフラン等が挙げ られ、 反応は O〜100°Cで行うことができる。
工程 （1— 5 ) 及び （1— 6 ) ： 1級のアミノ基を有する化合物 (VI) もしく は化合物 (VI I)、 又は R3が式一 NH R4である化合物 (VI I I)もしくは化合物（I)を 、 R3が式— N .(R4 ) C O R5、 — N (R4 ) S 02 R5又は— N R4 R6である化合 物 (VI I I)又は化合物（I)に変換する工程である。 合成する化合物により、 用いる 反応は異なり、 これらを以下に例示する。 また、 単一の工程で変換してもよいし 、 複数の工程を組み合わせて変換してもよい。
(アミノ基をァシル化する方法） ： 1級のアミノ基を有する化合物 (VI)もしくは 化合物 (VI I)、 又は R3が式— NH R4である化合物 (VI 11)もしくは化合物 (I)を用 い、 R3が式—N (R4 ) C O R5である化合物 (VI I I)又は化合物（I)に変換するェ 程である。
アミド化反応の例として、 例えば、 ァシルク口リドゃァシルプロミド等のァシ ルハライドを用いる反応をあげることができる。 この反応に使用する溶媒として は、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1, 2 -ジクロロェタン、 テトラヒドロフラン 、 ジォキサン、 トルエン、 酢酸ェチル等が挙げられ、 反応は _50〜100°Cで行う ことができる。 この際反応は、 適当な塩基を用いて行うことができ、 塩基として は、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン等のアミン類、 2_ェチルへ キサン酸ナトリゥム、 2-ェチルへキサン酸力リゥム等の有機酸塩又は水酸化ナト リウム、 炭酸カリウム等の無機塩基などがあげられる。
また、 アミド化反応の別の例として、 例えば、 卜べンゾトリァゾリルエステル ゃスクシンィミジルエステル等の活性エステルを用いる反応をあげることができ る。 この反^に使用する溶媒としては、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1, 2 -ジ クロロェタン、 Ν, Ν -ジメチルホルムアミド、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 トルエン、 酢酸ェチル等が挙げられ、 反応は—50〜50°Cで行うことができる。 また、 アミド化反応は、 例えば、 カルボン酸と脱水縮合剤を用いて行うことも できる。 脱水縮合剤には、 卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル） カルポジ イミド '塩酸塩、 ジシクロへキシルカルポジイミド、 ジフエエルホスホリルアジ ド、 力ルポニルジイミダゾール等があげられ、 必要に応じて 1-ヒドロキシベンゾ トリァゾール、 ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を用いることができる。 この反応に使用する溶媒としては、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1，2-ジクロ ロェタン、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミド、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 トル ェン、 酢酸ェチル等が挙げられ、 反応は— 50〜50 で行うことができる。 この際 反応は、 適当な塩基を用いて行うことができ、 塩基の例としては、 トリェチルァ ミン、 ジイソプロピルェチルァミン等のアミン類、 2-ェチルへキサン酸ナトリウ ム、 2-ェチルへキサン酸カリウム等の有機酸塩又は水酸化ナトリウム、 炭酸カリ ゥム等の無機塩基があげられる。 また、 例えば、 カルボン酸とクロル炭酸エステ ル等から得られる混合酸無水物を用いてアミド化反応を行うことができる。 これ らの反応に使用する溶媒としては、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 -ジクロ口 メタン、 クロ口ホルム、 N，N-ジメチルホルムアミド、 トルエン、 酢酸ェチル等が 挙げられ、 反応は一 50〜50°Cで行うことができる。 この際反応は、 適当な塩基を 用いて行うことができ、 塩基の例としては、 トリェチルァミン、 ジイソプロピル ェチルァミン等のアミン類、 2-ェチルへキサン酸ナトリウム、 2-ェチルへキサン 酸力リゥム等の有機酸塩又は水酸化ナトリゥム、 炭酸力リゥム等の無機塩基があ げられる。
アミノ基をァミノカルポニル化する方法としては、 モルホリンー 4—力ルポ二 ルクロリド等のアミノカルボニルハライドを用いてァミノ基のアミノカルポニル 化を行う方法があげられる。 これらの反応に使用する溶媒としては、 ジクロロメ タン、 クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロロェタン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサ ン、 トルエン、 酢酸ェチル等が挙げられ、 反応は一 5 0〜1 0 0 °Cで行うことが できる。 この際反応は、 適当な塩基を用いて行うことができ、 塩基の例としては 、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン等のアミン類、 2—ェチルへ キサン酸ナトリウム、 2—ェチルへキサン酸カリウム等の有機酸塩又は炭酸カリ ゥム等の無機塩基などがあげられる。
(ァミノ基をスルホニル化する方法） ： 1級のアミノ基を有する化合物 (VI) も しくは化合物 (VI I)、 又は R3が式— NH R4である化合物 (VI I I) もしくは化合物 (I)を用い、 R3がー N (R4 ) S〇2 R5である化合物 (VI I I)又は化合物（I)に変換 する工程である。 例えば、 スルホニルクロリドとァミン体原料を用いることでス ルホンアミド体を得ることができる。 この反応に使用する溶媒としては、 ジクロ ロメタン、 クロ口ホルム、 1, 2 -ジクロロェタン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサ ン、 トルエン、 酢酸ェチル等が挙げられ、 反応は一 50〜100°Cで行うことができ る。 この際反応は、 適当な塩基を用いて行うことができ、 塩基の例としては、 ト リエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン等のアミン類、 2-ェチルへキサン 酸ナトリゥム、 2-ェチルへキサン酸力リゥム等の有機酸塩又は炭酸力リゥム等の 無機塩基などがあげられる。 (アミノ基をアルキル化する方法） ：例えば、 1級のアミノ基を有する化合物 (V I) もしくは化合物 (VII)、 又は R3が式— NHR4である化合物 (VIII)もしくは化 合物（I)を用い、 R3が式一 N R4 R6である化合物 (VI 11)又は化合物（I)に変換す る工程である。
例えば、 用いる原料は異なるが反応としては工程 （1一 1) 、 （1— 2) 、 ( 1-7) 或いは （1— 8) で説明した方法と同様の方法を用いて Ν—アル'キル誘 導体を合成することができる。
また、 例えば、 還元的ァミノ化により Ν—アルキル化することができる。 これ は、 ァミノ誘導体とアルデヒド誘導体又はケトン誘導体を用い、 適当な還元法を 用いた条件下で反応を行う方法である。 用いる還元法としては、 水素化ホウ素ナ トリウム、 水素化シァノホウ素ナトリゥム、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリ ゥムなどの還元剤による方法や、 パラジウムなどを用いた水素添加による方法な どがあげられる。 この反応に使用する溶媒としては、 エタノール、 メタノール、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 水等が挙げられ、 反応は一 20〜100°Cで行う ことができる。
(アミド体を N—アルキル化する方法) ： R3が式— NHCOR5である化合物 (V III) 又は化合物（I)を用い、 R3が式— N (R4) COR5である化合物 (VIII)又 は化合物（I)に変換する工程である。
例えば、 アルキルハラィドなどのアルキル化試薬を作用させて目的物を得るこ とができる。 この際適当な塩基を添加して反応を行うが、 塩基として水素化ナト リウム、 tert-ブトキシカリウム、 n-ブチルリチウム、 リチウムジイソプロピル アミド等があげられる。 この反応に使用する溶媒としては、 Ν,Ν-ジメチルホルム アミド、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等が挙げられ、 反応は一 50〜50°Cで行 うことができる。
(スルホンアミド体を N—アルキル化する方法） ： R3が式— NHS〇2R5であ る化合物 (VIII) 又は化合物（I)を用い、 R3が式 _N (R4) S〇2R5である化合 物 (VI 11)又は化合物（I)に変換する工程である。 例えば、 アルキルハラィドなどのアルキルィヒ試薬を作用させて目的物を得るこ とができる。 この際適当な塩基を添加して反応を行うが、 塩基として水素化ナト リウム、 ter t-ブトキシカリウム、 n_ブチルリチウム、 リチウムジイソプロピル アミド等があげられる。 この反応に使用する溶媒としては、 N，N-ジメチルホルム アミド、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等が挙げられ、 反応は一 50〜50°Cで行 うことができる。
また、 光延反応を用い目的物を合成することができる。 この際、 例えば、 アル コール体、 ジェチルァゾジカルボキシレート及びトリフエニルホスフィンを用い る。 この反応に使用する溶媒としては、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミド、 テトラヒド 口フラン、 ジォキサン等があげられ、 反応は— 50〜50°Cで行うことができる。 工程 （1— 9 ) 、 ( 1— 1 0 ) 及び （ 1 _ 1 1 ) ：ピロリジン環 2位に位置する 力ルバモイル基を二トリル基に変換する工程である。 例えば、 無水トリフルォロ 酢酸を用いる方法があげられる。 この反応に使用する溶媒としては、 ジクロロメ タン、 クロ口ホルム、 1， 2-ジクロロェタン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 N，N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ、 反応は一 50〜50 で行うことができる 。 この際、 場合によってはトリェチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 炭 酸水素ナトリウム、 炭酸カリウム等の塩基を加えることができる。 また、 別の例 としてォキシ塩化リンを用いる方法があげられる。 この反応に使用する溶媒とし ては、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1 , 2-ジクロロェタン、 テトラヒドロフラ ン、 ジォキサン、 ピリジン等が挙げられ、 それらを単独又は 2種類以上混合して 用いることができ、 この反応は一 50〜50°Cで行うことができる。 またこの反応は 、 イミダゾ一ル等を添加しても良い。
また、 別の例としては塩化シァヌルと Ν, Ν-ジメチルホルムアミドを用いる方法 があげられる。 この反応に使用する溶媒としては、 ジクロロメタン、 クロ口ホル ム、 1， 2-ジクロロェタン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ピリジン等が挙げ られ、 それらを単独又は 2種類以上混合することもでき、 反応は— 50〜50°Cで行 うことができる。 化合物（I X)及び化合物（X)
[スキーム 2 ]
Figure imgf000043_0001
(XI)
(式中、 R R2、 及び は、 前記と同意義である。 R3に関しては、 前記 のうち式一 N (R4 ) C〇R5、 - N (R4 ) S〇2 R5、 一 N R4 R6を意味する。 R4、 R5及び R6は、 前記と同意義である。 ）
本工程は、 ジアミン体 (XI)を原料とし保護基 R bのついたアミン体（IX)または 官能基変換したアミン体 (X)を得る工程である。
例えば化合物（IX)を得る工程、 即ちアミノ基に保護基を導入する方法について は、 PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA W. GREENE and PETER G. M. TO TS著に記載の方法を用いることができる。 例えば、 R bが ter t-ブト キシカルポニル基、 ベンジルォキシカルポニル基、 フルォレニルカルポニル基、 トリチル基、 0-ニトロベンゼンスルフエニル基等の保護基導入においては、 ジ- 1 er t -プチルジカーボネート、 ベンジルォキシカルボニルクロリド、 フルォレニル カルポニルクロリド、 トリチルクロリド、 0-ニトロベンゼンスルフエニルクロリ ドなどを用い、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1，2-ジクロロェタン、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 トルエン、 酢酸ェチル、 水等の単一又は混合した溶媒 中、 反応は— 50〜100°Cで反応を行うことができる。 この際反応は、 適当な塩基 を用いて行うことができ、 塩基としては、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェ チルァミン等のアミン類、 2-ェチルへキサン酸ナトリウム、 2-ェチルへキサン酸 力リゥム等の有機酸塩又は水酸化ナトリゥム、 炭酸力リゥム等の無機塩基があげ られる。
例えばィ匕合物 00において R3が式— N (R4) C〇R5、 — N (R4) S〇2R5 或いは— NR4R6の場合、 スキーム 1で述べた工程 （1— 5) 或いは （1— 6) に記載された方法を組み合わせて製造することができる。 化合物（X)
[スキーム 3]
人 CN ^ R3zXYNH2
R1 R2
(X») (X)
{式中、 R R2及び Xは、 前記と同意義である。 R3に関しては、 前記のう ち式— CH = CH— R7、 —C≡C— R7或いは置換されてもよいへテロアリール 基を意味する。 R7は、 前記と同意義である。 }
本工程は、 シァノ体 (XII)を原料としてアミン体 (X)を得る工程である。
例えば R1及ぴ R2がメチル基の場合、 メチルマグネシウムブロミドゃメチルリ チウムなどを用いてシァノ体 (XII)からアミン体 (X)を得ることができる。 この際 、 無水塩化セリウムなどを添加することができる。 この反応に使用する溶媒とし てはジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1,2-ジクロロェタン、 テトラヒドロフラン 、 ジォキサン、 トルエン、 ジェチルエーテル等が挙げられ、 反応は—78〜100°C で行うことができる。 猫例
以下^例及 例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、 本発明はこれらの 例に腕されるものではない。
詩例 1
(2S, 4 S)— l—クロロアセチレー 2—シァノー 4一フレオ口ピロリジンの合成
W00238541に記載されている方法で合成した（2 S, 4 S)— 2—ァミノカルボ二ル一4 —フルォロピロリジ (43.0g) を N， N—ジメチルホルムアミド （255mL) に懸濁 し、 氷ー爐にて御した。 クロロアセチルクロリド （22.3mL) を^^に加え、 10分後 に内温を一 7〜一 2°Cに保ちながらトリェチルァミン （74.7mL) を 1時間で ϋΙΤした。 更 に、 内温を一 7〜十 2°Cに保ちながら 1時間攪拌した。 塩化シァヌル （28. ½) を粉末の まま 5分間で加え、 徐々に昇温した。 50分後、 酣匕した 液を水 (lOOOmL) と氷 （50 Og) からなる》] こあけ、 析出した結晶を濾取し、 水 （400mL) で洗浄し、 享燥して無色 粉末の麵化合物 (41.94g) を得た。
MS(ESI pos.)m/z:213([M+Na]+).
匪 S(ESI pos.):calcd for C7H8ClFN2ONa[M+Na]+ 213.0207, found 213.0201.
'H-NMR (300MHz, DMSO - d6) δ 5.50 (IH, d, J=51.8Hz) , 5.02-4.96 (IH, m) ,4.51 & 4.39 (2H, ABq.， J=14.2Hz)， 3.97 (IH, dd 1 ike, J=23.6, 12. Hz) , 3.76 (IH, ddd, J=39.3, 12.4, 3.4Hz)， 2.6-2.3 (2H,m).
猫例 1
(2S， 4S)— 2—シァノ— 4一フルォロ— 1— [[2— (3， 4—メチレンジォキシベン ゾィル)アミノー 1， 1ージメチル]ェチルアミノ]ァセチルピロリジンの合成
(1) [2— (3， 4—メチレンジォキシベンゾィル)ァミノ一 1， 1ージメチル]ェチルァ ミンの合成
1, 2—ジァミノー 2—メチルプロパン （298mg) をジクロロメタン （3.4mL) に溶解し、 氷冷下で 3, 4—メチレンジォキシベンゾィルクロリド （312mg) を少し 加え、 氷冷 で 10分間攪拌した後、 室温で 10分間攪拌した。 反応液を 下濃縮し、 残渣にジェチ ルェ一テル（15mL) を加えた後、 氷冷下 6M«7_K溶液 (10mL) を滴下した。 液を分 疆、 7K相を更にエーテル（15mL) で洗浄した。 水相を氷冷後、 5 M水酸化ナトリウム水 溶液 (12η1) を加え、 クロ口ホルム (20mL) で抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウム ¾ ^後、 ¾»jを濾 【Jして iKT«し、 無色油状物質として ¾ 化合物 (S49mg) を 得た。
MS(ESI pos.)m/z: 237([ +H] + ), 259([M+Na] + ), (ESI neg.)m/z:235([M-l]-).
¾-NMR (300MHz, CDC13) δΊ.34(lH,dd, J=8.0， 1.7Hz),7.31 (IH, d, J=l.7Hz),6.83(lH,brd, J=7. 9Hz) ,6.66 (1H， brs) ,6.02 (2H, s) , 3.30 (2H, d， J=5.8Hz) ,1.32 (2H, brs) , 1.17(6H, s) .
(2) (2S, 4 S)— 2—シァノ— 4—フルオロー 1— [[2—（3， 4—メチレンジ才キ シベンゾィル)アミノー 1, 1ージメチル]ェチルアミノ]ァセチルピロリジンの合成
[2-(3, 4—メチレンジォキシベンゾィル)ァミノ— 1， 1—ジメチル]ェチルアミン (242mg) をメタノ一ル（7.3mL) に溶解し、 室温で（2S, 4 S)— 1—クロロアセチル一 2—シァノ一4—フレオ口ピロリジン （98mg) とヨウ化カリウム （127mg) を加えて 3日 間攪拌した。 反赚を 下纖し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 搌開溶媒；クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水溶液 =30 : 1 : 0. 1) で精製し、 無色アモルファスとして編匕合物 (174mg) を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 391 ([M+H]+)， 413([M+Na]+)，（ESI neg.)m/z:389([M— 1]一）.
HRMS(ESI pos.):calcd for C19H24FN404 [M+H]+ 391.1782, found 391.1764.
¾-職 (300MHz, DMSO— d6) δ 8.08 (IH, m) , 7.44 (IH, dd, J=8.1,1.7Hz)， 7.39 (IH, d, J=l.7Hz)， 6. 97 (IH, brd, J=8.1Hz) , 6.09 (2H, s) , 5.49 (IH, brd, J-53.2Hz) , 5.00-4.93 (IH, m) , 3.96 (IH, dd, J =23.8, 12.6Hz)， 3.74 (IH, ddd, J=39.3, 12.8， 3.6Hz)， 3.52-3.26 (2H, m)， 3.24-3.16(2H, m),2.6 2-2.26 (2H, m),1.98(lH,brs),1.01 (3H, s) , 1.00 (3H, s) .■
例 2
(2S, 4S)— 2—シァノ— 4—フルォロ一 1一 [ [ 2— [ 3 _ (メチルスルホニル)ベンゾ ィル]ァミノ— 1， 1ージメチル]ェチルァミノ]ァセチルピロリジンの合成
(1) [2— [3— (メチルスルホニル)ベンゾィル]ァミノ— 1， 1—ジメチル]ェチルアミ ンの合成
3—（メチルスルホニル)ベンゾィックアシッド （296mg) をアセトン （3.0mL) に懸濁し、 氷冷下で卜リエチルァミン （206 L) を加えた。 シァヌ クロリド （139mg) を加えた 後、 更にアセトン （3.0mL) を加え、 室温で 3時間勝した。 液を赃下謹し、 残 渣にクロ口ホルム (5. OmL) を加えた。 氷冷下、 1， 2—ジァミノ一 2—メチルプロパン (296mg) を加え、 10分間攪拌した後、 室温に戻して 20分間攪拌した。 反]^液を減圧 下灘し、 得られた残渣にジェチルエーテル （20mL) を加えた。 氷冷下、 6M:»^液
(8.0mL) を加えて勝した後、 有機相を分離した。 氷冷下、 水相に 5M7酸化ナトリウ ム水溶液 (8. OmL) を加えて、 クロ口ホルム (20mL) で抽出を 3回行った。 抽出液を無水 纖マグネシウム 赚、 草删を Uして直下麵し、 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー 搌開溶媒；クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 溶液 =15： 1： 0.1) 製し、 無色油； f犬物質として ¾ 匕合物 (225mg) を得た。 MS(ESI pos.)m/z: 271 ([M+H] +), 293([M+Na] + ) , 541 ( [2M+H] +), (ESI neg.) m/z: 269 ([M-l]-).
¾-NMR (300MHz, CDC13 ) <58.35 (IH, brs) , 8.13 (IH, d, J=7.8Hz)， 8.08 (IH, d, J=7.8Hz)， 7.68 (IH, t, J=7.8Hz) ,6.95 (IH, brs)， 3.35 (2H, d, J=5.6Hz) ,3.10 (3H, s)， 1.35 (2H, brs) ,1.20 (6H， s) . (2) (2S, 4 S)— 2—シァノ一 4—フルオロー 1— [[ 2 _ [ 3— (メチルスルホニル) ベンゾィル]ァミノ— 1， 1—ジメチル]ェチルァミノ]ァセチルピロリジンの合成
実施例 1 (2) と同様の方法で [ 2 -[3- (メチルスルホニル)ベンゾィル]ァミノ一 1 ,
1_ジメチレ]ェチレアミン (210mg) と（2S， 4 S)— 1—クロロアセチルー 2一シァノ —4—フルォロピロリジン （67mg) を用いて無色アモルファスとして麵化合物 (113m g) を得た。 .
MS(ESI pos.)m/z: 425 ([M+H] +), 447([M+Na] +), (ESI neg.)m/z:423([M- 1]一）.
HRMS(ESI pos.):calcd for C19H26FN404S [M+H]+ 425.1659, found 425.1646.
Ή-NMR (300MHz, DMS0-d6) δ 8.60 (IH, m) , 8.36 (IH, brs)， 8.19 (IH, d, J-6.8Hz ),8.08 (IH, brd, J=7.5Hz)， 7.76 (IH, brt, J=7.9Hz) , 5. 9 (IH, brd, J=53.2Hz) , 5.00-4.92 (1H， m) , 3.97 (IH, dd, J
=23.9, 12.4Hz)， 3.87-3.18(8H, m) , 2.62-2.26 (2H, m)， 1.96 (IH, brs) ,1.0 (6H, s) .
難例 3
(2S， 4S)_2—シァノ一 4一フルオロー 1— [[2—（2—トリフルォロメチルベンゾ ィル)ァミノ— 1， 1—ジメチル]エヂルァミノ]ァセチルピロリジンの合成 '
(1) (2—ァミノ一 2—メチル一プロピル)一力ルバミン酸 tert—ブチルエステルの合 成
1, 2—ジァミノ一 2—メチルプロパン （2.42mg) をテトラヒドロフラン （50mL) に溶 解し、 氷冷した。攪拌しながら、 ジ一 tert—プチルジカーボネート （3.00g) のテトラヒ ドロフラン aOmL) 溶液を 5分間かけて滴下した。 反 を氷冷下 30分間攪拌した後、 不激勿を濾去した。 ？謙を E 謹し、 残澄にジェチルエーテル（50mL) と &' 4M (50mL) を加え分液した。 7相に 5M水酸化ナトリウム水溶液 (5mL) を加え、 クロ口ホレ ム （30mL) で抽出を 2回行った。 抽出液を無水碰ナトリウムで ¾ ^後、 ¾»jを藤 IJし て し、 無色固体として纖匕合物 (2.44g) を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 189([M+H]+), 211 ([M+Na]+).
¾-NMR (300MHz, DMSO - d6) δ 6.70 (1H, brt, J=6.1Hz)， 2.80 (2H, d, J=6.1Hz) ,1.38 (9H, s)， 1.30 (2H,brs),0.92(6H,s).
(2) (2S, 4S)— l—[[2— (tert—ブトキシカルボニル)アミノー 1， 1—ジメチ ル]ェチルアミノ]ァセチルー 2—シァノ― 4—フルォロピロリジンの合成
(2S, 4 S)— l—クロロアセチル _ 2—シァノ一4一フルォロピロリジン （0.95g) と（ 2—ァミノ一 2—メチル一プロピル)—カルパミン酸 tert—ブチルエステル （1.88g) をメタノール （20mL) に溶解し、 ヨウ化カリウム （0.83g) を加えて室温で一,枠した。 更に 50 °Cで 2時間攪拌した後、 溶媒を E 留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー 搌開溶媒；クロ口ホルム：メタノール： 25 %アンモニア水溶液 = 10 0 : 2 : 0. 2) で精製した。 （2—アミノー 2—メチル一プロピル)一力ルバミン酸 ter t—ブチルエステルを |5鉄することができなかったため、 溶出分画の溶媒留 曳渣をテト ラヒドロフラン （30mL) に溶解し、 ジ一 tert—プチルジカーボネート （1.09g；)、 4—ジメ チレアミノピリジン （12mg) 及び 0.5M*m化ナトリウム水溶液 (10mL) を加えて室温で 2時間攪拌した。 反応液に酉懷ェチル （50mL) と赫ロ働 (50inL) を加え分液した。 抽 出液を無水謙ナトリウム ^燥後、 草删を麵 IJして E 藤した。残澄を、 シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー 搌開溶媒；クロ口ホルム：メタノール： 25%アンモニ ァ水謹 =100 : 2 : 0. 2) で精製し、 、麟色アモルファスとして麵化合物 (1.08 g) を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 343([M+H] + ), 365([M+Na]+), (ESI neg.)m/z:341 ([ -Η]").
匪 S(ESI pos.):calcd for C16H28FN403 [ IH]+ 343.2145, found 343. 134.
¾—腿 (300MHz, DMSO - d6) δ 6.64 (1H, brt, J=6.1Hz) ,5.48 (1H, brd, J=53.5Hz) , 4.97-4.91 (1H, m),3.91 (1H， dd, J=24.6, 12.5Hz) , 3.71 (1H, ddd, J=39.6， 12.5， 3.5Hz) , 3.38 and 3.23 (2H, AB q， J=l 6.5Hz) ,2.87 (2H, d, J=6.1Hz)， 2.60-2.25 (2H, m),1.76 (1H, brs),1.38 (9H, s) , 0.94 (6H, s). (3) (2S, 4S)— 1— [(2—ァミノ一 1, 1ージメチル)ェチルァミノ]ァセチル一 2 ーシァノ一 4—フルォロピロリジン 2 iE^の合成
(2S, 4S)— l— [[2— (tert—ブトキシカルポ二ル)ァミノ一 1, 1—ジメチル]ェ チルァミノ]ァセチル一2—シァノ一4一フルォロピロリジン （lOOmg) を薩ェチル （0. 5mL) に溶解し、 4M職ー薩ェチル溶液 (0.5mL) を加えて室温で 4時間辦した。 析 出した結晶を濾取、 ¾ ^し無^^末として ¾ 匕合物 (88mg) を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 243([ +H]+), (ESI neg.)m/z:277([H+Cl]-).
画 S(ESI pos.):calcd for CnH20FN40 [ +H]+ 243.1621, found 243.1639.
Ή-N R (300MHz, DMSO - d6) δ 8.61 (3H, brs)， 5.57 (IH, brd, J-50.7Hz) , 5.11-5.04 (IH, m) , 4.32- 3.72 (4H, m)， 3.21 (2H, s)， 2.58-2.33 (2H, m)， 1.43 (6H， s) .
(4) (2S， 4 S)— 2—シァノ一4—フリレオ口一 1— [[2—（2—トリフリレオロメチレ ベンゾィル)ァミノ一 1， 1 -ジメチル]ェチルアミノ]ァセチルピロリジンの合成
(2S, 4S)— 1— [(2—アミノー 1, 1—ジメチル)ェチルァミノ]ァセチルー 2—シ ァノー 4—フルォロピロリジン 2«¾ (84mg) をジメチルホルムアミド （0.5mL) に溶 解し、 氷冷下、 卜リエチルァミン （111 /L) を した。 氷冷下、 懸濁液に 2—（卜リフ ルォロメチリレ)ベンゾィルクロリド (50mg) を加えて 10分間画麦、 室温に昇温して一 した。 再び氷冷し、 10%^«素ナトリウム水溶液と離ロ偷の 1 ： 1混合液 (20mL) を加えて攪擀菱、 酉體ェチル （20mL) で抽出した。 抽出液を離ロ^ 7 (20mL) で 2回洗浄し、 無水献マグネシウム 纖後、 卓删を廳して ffiT し、 無色ァ モルファスとして ¾ 匕合物 (68mg) .を得た。
S(ESI pos.)m/z: 415([M+H]+),437([M+Na] + ), (ESI neg.)m z:413([M- 1]一）.
HRMS(ESI' pos.):calcd for C19H23F4N402 [M+H] + 415.1757, found 415.1753.
¾-N R (300MHz, DMSO - d6) δ 8.36 (1H， m)， 7.76 (IH, t， J=7.6Hz)， 7.73 (IH, t， J=7.3Hz) , 7.65 (IH, d, J=7.6Hz) , 7.65 (IH, d, J=7.5Hz) , 5.49 (IH, brd, J=53. Hz) , 5.00-4.92 (IH, m),3.94 (1H， dd, J =23.7, 12.2Hz) , 3.72 (IH, ddd, J=39.6, 12.6, 3.4Hz) , 3.52-3.26 (2H, m) , 3.25-3.18(2H, m)， 2.6
2—2.26(2H，ra),1.05(6H，s).
難例 4
(2S, 4S)— 2—シァノ— 4—フルォロ一 1一 [[ 2— ( 3—ピリジル)カルボニルァミノ —1， 1ージメチル]ェチルァミノ]ァセチルピロリジンの合成 (2S, 4S)— 1— [(2—ァミノ— 1, 1—ジメチル)ェチルァミノ]ァセチル一 2—シ ァノ— 4—フルォロピロリジン 2：»¾ (lOOmg) をジメチルホルムアミド （0.5mL) に溶 解し、 氷冷下、 トリェチルァミン （177 L) を lifTした。 氷冷下、 懸濁液にニコチノィル クロリド ¾^ (51mg) を加えた後、 更にジメチルホルムアミド （0.5DIL) を加えて 10 分間固あ 室温に昇温して 1 した。 氷冷下、 10 xm^m^-トリゥム水溶液と H^ >K(D 1 ： 1混合液 (20mL) を加えて■麦、 クロ口ホルム (25mL) で抽出を 3回 行った。 抽出液を無水 βマグネシウム ¾ ^後、 ¾Μを濾別して ffi Wし、 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 開溶媒；クロ口ホルム：メタノー ル： 28%アンモニア水溶液 =20 : 1 : 0.1) で精製し、 黄色 il犬物質として ¾^ィ匕 合物 (23mg) を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 348([M+H]+), 370([M+Na]+) , (ESI neg.)m/z:346([M- 1]— ).
HRMS(ESI pos.):calcd for C17H23FN502 [M+H]+ 348.1836, found 348.1831.
¾—腿 (300MHz, DMS0-d6) δ 9.00 (IH, d, J=l.6Hz) , 8.70 (IH, dd, J=4.7, 1.6Hz)， 8. 6 (IH, m) , 8.
18(1H, dt, J=7.9， 2. OHz)， 7.51 (IH, dd, J=7.9， 4.8Hz) , 5.50 (IH, brd, J=52.7Hz)， 5.00-4.92 (IH, El), 3.96 (IH, dd, J=23.8,12.3Hz) , 3.74 (IH, ddd, J=39.6,12.5,3.5Hz)， 3.48 and 3.30 (2H， ABq,
J=l 6.6Hz)， 3.28-3.22 (2H, m), 2.60-2.25 (2H, m),l.06-1.03 (6H, m) .
難例 5
(2S， 4 S)— 1— [(2—ベンゼンスルホニルアミノ一 1， 1—ジメチル)ェチルァミノ] ァセチルー 2—シァノ― 4 _フルォロピロリジンの合成
(2S, 4S)— 1—[(2—ァミノ一1, 1—ジメチル)ェチルァミノ]ァセチルー 2—シ ァノ— 4—フルォロピロリジン (95mg) を N， N—ジメチルホルムアミド （lm L) に溶解し、 氷冷した。 トリェチルァミン （0.13mL)、 次いでベンゼンスルホニルクロリ ド （48mg) の N, N—ジメチルホルムアミド （0.2mL) 溶液を加えて、 氷冷下 30分間攪 拌した。 反 液に酉體ェチル （30mL)、 10%U素ナトリウム水溶液 (10mL) 及び飽 和倫 (20mL) を加えて分液した。抽出液を無水碰ナトリウム 疆、 卓删を濾 別して 下纖し、 無色アモルファスとして麵化合物 (90mg) を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 383([ +H] + ),405([M+Na]+), (ESI neg.)m/z:381 ([M-H]").
麵 S(ESI pos.):calcd for C17H24FN403 S 则+ 383.1553, found 383.1551.
Ή- MR (300MHz, DMS0 - d6) δ 7.82 (2H, dd, J=8.1， 1.9Hz)， 7.67-7.55 (4H, m),5.49 (IH, brd, J=53. OHz)， 4.98-4.92 (IH, m)， 3.87 (IH, dd, J=24.3， 12.1Hz)， 3.66 (IH, ddd, J=39.4, 12.5， 3. Hz) , 3.
33 and 3.18(2H, ABq, J=16.5Hz)， 2.63 (2H， s) , 2.53-2.30 (2H, m) , 0.96 (6H, s) .
(2S, 4S)— 1— [[2— (N—ベンゼンスルホニル一 N—メチル)ァミノ一 1， 1—ジメ チル]工チルァミノ]ァセチルー 2—シァノ _ 4—フルォロピロリジンの合成
(2S, 4 S)— l— [(2—ベンゼンスルホニルアミノー 1， 1ージメチル)工チルアミ ノ]ァセチル一2—シァノー 4—フルォロピロリジン （57mg) とトリフエニルホスフィン (59mg) をテトラヒドロフラン （3mL) に溶解し、 室温でメタノール （0.009mL) とジェチ ルァゾジカルポキシレート （40%トルエン溶液として 98mg) を加えた。 室温で一 « 拌し、 溶媒を直下留去した。'残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 頒開溶媒； クロ口ホレム：メタノーレ： 25%アンモニア水溶液 =100 : 3 : 0. 3〜： L 00： 5 : 0. 5) ^製し、 無色アモルファスとして «化合物 (25mg) を得た。
MSCESI pos.)m/z: 397([M+H]+), 19([M+Na]+) , (ESI neg.)m/z:395([M-H]-).
画 S(ESI pos.):calcd for C18H26FN403S [M+H]+ 397.1710, found 397.1718.
Ή - NMR (300MHz, DMS0-d6) δ 7.79 (2H, brd, J=8.4Hz)， 7.72-7.60 (3H, m) , 5. 9 (IH, brd, J=52.7H z) , 4.98-4.92 (IH, m)， 3.94 (IH, dd, J=24.1,12. OHz)， 3.70 (IH, ddd, J=39.5, 12.5， 3.2Hz)， 3. 6 and 3.30 (2H, ABq, J=17. Hz) , 2.92 (2H, s)， 2.78 (3H， s)， 2.60-2.26 (2H, m) , 1.07 (6H, s) . 難例 7
(2S， 4S)— 2—シァノ一 1— [[2—（4—シァノベンジル)ァミノ一 1, 1—ジメチ ル]ェチルアミノ]ァセチル— 4 -フルォロピロリジンの合成
(2S, 4S)— 1— [(2—アミノー 1， 1—ジ チル)ェチルァミノ]ァセチルー 2—シ ァノー 4—フルォロピロリジン (315mg) と 4—シァノベンズァルデヒド （131m g) をクロ口ホルム (5mL) に懸濁し、 室温で 30分間攪拌した。 トリァセトキシ水素化ホ ゥ素ナトリウム (424mg) を加え、 更に室温で 30分間攪拌した。 反応液にクロ口ホルム (50mL)、 10 素ナ卜リウム水溶液 (20mL) 及び雌飾 K (20mL) を加えて分 液した。 抽出液を無水難ナトリウム 燥後、 草灘 Jを齠して 髓し、 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 開溶媒；クロ口ホルム：メタノール： 25%アンモニア水溶液 =100 : 3 : 0. 3〜100 : 5 : 0. 5) Ί ^製し、 無色ガ ムとして »ィ匕合物 (217mg) を得た。 MS (ESI pos.)m/z: 358([M+H]+), 380([M+Na]+), (ESI neg.)m/z:356([M-H]-).
HRMS(ESI pos.):calcd for C19H25FN50 [M+H]+ 358.2043, found 358.2044.
lH-NMR (300MHz, DMSO - d6) δ 7.77 (2H, d, J=8.4Hz) , 7.5 (2H， d, J=8.2Hz)， 5.49 (IH, brd, J=52.8 Hz)， 4.99-4.93 (IH, m)， 3.89 (IH, dd, J=24.1,11.6Hz)， 3.68 (1H， ddd, J=39.6， 12.4， 3.3Hz)， 3.3 2 and 3.17 (2H, ABq, J=l 6.3Hz)， 2.60-2.25 (4H， m)， 0.98 (6H， s) .
難例 8
(2S, 4S)— 1_[[2— [N—ベンゾィルー N— (4—シァノベンジル)]ァミノ— 1， 1 —ジメチル]ェチルアミノ]ァセチル— 2—シァノ一 4一フルォロピロリジンの合成
(2S, 4S)— 2—シァノ一1— [[2— (4—シァノベンジル)アミノー 1, 1—ジメチ ル] 工チルァミノ]ァセチル一 4—フルォロピロリジン （62mg) をクロ口ホルム (l.OmL) に溶解し、 氷冷下、 トリエチルァミン （24zL) ついでべンゾイルクロリド （62mg) のク ロロホルム (200 L) 溶液を ¾τした後、 室温で 2時間攪拌した。 氷冷下、
Figure imgf000052_0001
ナトリウム水溶液と麟ロ偷の 1： 1混合液 (20mL) を加えて画あ 醜ェチル （25 mL) で抽出した。抽出液を水 (20mL) 及び膨ロ働 J (20mL) で 冼浄し、 無冰鍾マ グネシゥム Ί ^燥後、 卓腳を鄺 IJして ET蒲した。 得られた残澄をシリカゲルカラ ' ムクロマトグラフィー 搌^溶媒；クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水溶液
=30： 1 ： 0.1) で精製し、 無色アモルファスとして纏化合物 (61mg) を得た。
MS(ESI pos.)in/z: 462([MIH]+),484([M+Na]+), (ESI neg.)m/z:460([ -l]-).
HEMS (ESI pos.):calcd for C26H29FN502 [M+H]+ 462.2305, found 462.2307.
'H-NMR (300MHz, DMSO - d6) δ 7.88-7.72 (2H, m) , 7.60-7.20 (7H, m)， 5.61-5.30 (IH, brd, J=51.8H z),5.08-4.92 (IH, i),4.81 (2H, brs) , 3.89 (IH, dd, J=24.0,12.5Hz) , 3.80—3.54 (IH, m) , 3.50-3.
20 (4H, m)， 2.60-2.25 (2H, m), 1.11 (4.3H, s) , 0.85 (1.7H, s) .
本化合物は 1 H-腿で回転異性体を観測した。 雜比はジメチルのピーク難値より約 5： 2であった。 DMSO - d6中 100でまで加熱することにより、 る傾向があるこ とを確認、した。
難例 9
(2S, 4 S)— 2—シァノー 4一フルオロー 1一 [[1_ (フラン一 2—ィル)一 1—メチル] 工チルアミノ]ァセチルピロリジンの合成
( 1 ) [1一（フラン一 2—ィル)— 1—メチル]ェチルァミンの合成 2—フロニトリル（2g) をトルエン （136mL) に溶解し、 室温で、 メチルマグネシウム プロミド （3M/ジェチルエーテル溶液， 21.4mL) を^ Tした。 オイルバスで 7時間加顯 流した後、 反応液を氷冷してエタノール a3.6mL) をゆっくり滴下した。懸濁液をセライ トを通じて體し、 液を 纖後、 得られた残澄をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一 （S開溶媒；クロ口ホルム：メタノ一ル: 25%アンモニア水溶液 =60 : 1 : 0. 1) で精製し、 褐色翻犬物質として麵化合物 (131mg) を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 126([M+H]+), 109([M-NH2] + ).
¾-NMR (300MHz, CDC13) (57.35 (IH, dd, J=l .8, 0.9Hz) ,6.30 (IH, dd, J=3.3， 1.9Hz) , 6.22 (IH, dd,
J=3.3, 0.9Hz),1.62(6H,s).
(2) (2S, 4S)— 2—シァノー 4—フルオロー 1— [[1— (フラン一 2—イリレ)一 1—メ チル]ェチルァミノ]ァセチルピロリジンの合成
難例 1 (2) と同様の方法で [1— (フラン一 2—ィル)—1—メチル]ェチルァミン （1 lOmg) と （2S， 4S) —1—クロロアセチリレー 2—シァノ一4—フレオ口ピロリジン (67mg) を用いて掲色ガム状物質として ¾ 化合物 (20mg) を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 302 ([M+Na]+), (ESI neg.)m/z:278 ([M— 1]— ).
匪 S(ESI pos.):calcd for Cl4El8 FN302 Na [M+Na] + 302.1281 , found 302.1277.
'H-MR (300MHz, DMS0-d6) δ 7.55 (1H， dd, J=l.8, 0.9Hz) , 6.35 (IH, m) , 6.21 (IH, dd, J=3.2, 0.9H z) , 5.40 (IH, brd， J-50.8Hz) , 4.95-4.87 (1H， m)， 3.84 (IH, dd, J=23.9， 12.6Hz) ,3.61 (1H， ddd, J
=39.6,12.5, 3.3Hz) ,3.21 and 3.02 (2H, ABq, J=l 6.0)， 2.60-2.22 (2H, m),l.44-1.32 (6H， m) . 餓例 10
(2S， 4S)— 2—シァノー 4_フルオロー 1— [[1一 (チォフェン一 3_ィル)一 1—メチ ル]ェチルアミノ]ァセチルピロリジンの合成
( 1 ) [1— (チォフェン— 3—ィル) - 1—メチル]ェチルアミンの合成
無水塩化セリウム （5.0g) をテトラヒドロフラン （40mL) に懸濁させ、 室温でー«捽 した。 ドライアイス及び セトンによる iW 、 懸濁液にメチルリチウム （1.2M /ジ工 チルエーテル謙， 16.3mL) をゆっくり滴下し、 30分間勝した。 同 にてこの反応 系に、 3—シァノチォフェン （710mg) のテトラヒドロフラン （l.OmL) 溶液を滴下した。 少し- 昇温しながら勝を続け、 5時間かけて室温に昇温した。 氷冷下、 液を攪拌 しながら 25%アンモニア水溶液（12.5mL) を した。 懸濁液をセライトを通じて β ε 'z 'τ— — ）— s]]—！:—口 o:— , く一 s_(st 'sz) (z)
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£86900/^00Zdf/X3d MSTOl/l-OOZ OAV ルピロリジンの合成
難例 1 (2) と同様の方法で [2—（4—メチル—1, 2, 3—チアジアゾール—5— ィル)カルポニルアミノー 1， 1ージメチル]ェチルァミン （256mg) と （2S, 4S) ー1 —クロロアセチレー 2—シァノ一4ーフレオ口ピロリジン （103 g) を用いて無色ァモレ ファスとして ¾ 匕合物 (107mg) を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 369 ([M+EQ+)„ 391 ([M+Na] + ), (ESI neg.)m/z:367 ([M-l]").
HRMS(ESI pos.):calcd for C15H22FN602 S[M+H]+ 369.1509, found 369.1516.
¾-NMR (300MHz, DMS0-d6) δ 8.75-8.60 (1H, m) , 5.61-5.30 (1H， m) , 4.99-4.92 (1H， m),3.9 (1H, dd, J=23.9， 12.6Hz) , 3.83-3.61 (1H， m) , 3.45-3.21 (4H， m) , 2.78 (3H, s) , 2.62-2.25 (2H, m)， 1.9 0-1.80(lH,brs),1.04(6H,s).
難例 12
(2S, 4 S)— 2—シァノ _1一 [[2—（3—シァノベンゾィル)ァミノ一 1， 1一ジメチ ル]ェチルアミノ]ァセチル一 4—フルォロピロリジンの合成
難例 3と同様の方法で 3—シァノベンゾイルクロリド (45mg) と（2S， 4S)— 1— [(2—ァミノ一 1, 1—ジメチル） エヂルァミノ]ァセチル一 2—シァノ一4—フルォロ ピロリジン 塩 (93mg) を用いて無色油状物質として ¾ 匕合物 (28mg) を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 371 ([M+H] + ), 394([M+Na] + ), (ESI neg.)m/z:370 ([M— 1]— ). 匪 S(ESI p os.):calcd for C19H23FN502 [M+H]+ 372.1836, found 372.1848.
¾—腿 (300MHz, DMS0-d6) δ 8.52-8.44 (1H, m)， 8.29 (1H, t, J=l.4Hz)， 8.50 (1H, dt, J=7.9,1.4H z)， 8.03-7.98 (1H, m)， 7.69 (1H, t, J=7.9Hz) , 5.46 (1H, brd, J=52.8Hz) , 4.99-4.92 (1H, m) , 3.96
(1H， dd, J=25.0, 12.2Hz) , 3.73 (1H, ddd, J-39.6,12.7, 3.3Hz) , 3.52-3.23 (4H, m), 2.62-2.25 (2
H,m),1.04(6H,s).
難例 13
(2S, 4S)— 2—シァノー 4一フルオロー 1— [[2— (2—フルォ口べンゾィル)ァミノ —1， 1—ジメチル]ェチルァミノ]ァセチルピロリジンの合成
難例 3と同様の方法で 2—フルォロベンゾイルクロリド （43mg) と（2 S, 4 S)— 1 -[(2—アミノー 1 , 1—ジメチル)ェチルアミノ]ァセチルー 2—シァノ― 4一フルォロ ピロリジン 2髓塩 (95mg) を用いて無色アモルファスとして麵化合物 (71mg) を得た。 MS(ESI pos.)m/z: 365([ +H] + ), 387([ +Na] + ), (ESI neg.)m/z:363 ([M-l]"). HRMS(ESI pos.):calcd for C18H23F2N402 [M+H]+ 365.1789, found 365.1772.
Ή-NMR (300MHz, DMS0-d6) δ 8.20-8.05 (IH, m),7.63 (lH, td, J=7.6， 1.7Hz)， 7.58-7. 8 (IH, m)， 7.34-7. 4 (2H, i),5.49 (IH, brd, J=53. OHz)， 4.98-4.92 (1H， m)， 3.94 (IH, dd， J=23.4,12.7Hz)， 3.73 (1H， ddd, J=41.2, 12.0, 3.4Hz), 3.51-3.27 (2H, m) , 3.26-3.20 (2H, m),2.60-2.26 (2H, m)， 1. 04(6H,s).
難例 14
(2S, 4S)-2—シァノ -4-フルォロ— 1一 [[ 2— ( 2—キノキサリル)力ルポ二ルァ ミノ— 1， 1ージメチル]ェチルアミノ]ァセチルピロリジンの合成
(1) [2 _ (2—キノキサリン)カルポニルァミノ— 1， 1ージメチル]工チルァミンの合 成
難例 1 (1) と同様の方法で、 1， 2—ジァミノ一 2—メチルプロパン （176mg) と 2—キノキサリンカルポニルクロリド （193mg) を用いて、 無色固体として ¾ 匕合物 (1 40mg) を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 267([M+Na] + ).
lH-NMR(300Mz, DMS0-d6) δ 8.76 (IH, brt, J=6.1Hz) , 8.26-8.18(2H, m)， 8.04-7.95 (2H， in), 3.2 8(2H,d, J=6.1Hz),1.07(6H,s). '
(2) (2S， 4S)— 2—シァノ— 4—フルォロ— 1— [[2— (2—キノキサリン)力ルポ ニルアミノ一 1 , 1—ジメチル]ェチルアミノ]ァセチルピロリジンの合成
難例 1 (2) と同様の方法で、 (2S, 4S)— 1—クロロアセチル一2—シァノ一 4 —フルォロピロリジン （48mg) と [2— (2—キノキサリン)力ルポエルアミノー 1， 1— ジメチル]ェチルァミン （123mg) を用いて、 、難色アモルファスとして麵化合物 (86m g) を得た。
S(ESI pos.)m/z: 399([M+H]+),421 ([M+Na] + ), (ESI neg.)m/z:397([M—H]一）.
HRMS(ESI pos.):calcd for C20H24FN602 399.1945, found 399.1944.
¾-NMR (300MHz, DMS0-d6) δ9.50 (IH, s), 8.78 (IH, brt, J=6. lHz),8.26-8.18(2H,m),8.04-7.9 4 (2H, m),5.51 (IH, brd, J=51.8Hz)， 5.04-4.97 (IH, m) , 4.00 (1H， dd， J=25.0, 12.7Hz)， 3.78 (IH, ddd, J=39.5, 12.5, 3.4Hz)， 3.55 and 3.38 (2H, ABq, J=16.6Hz)， 3.36 (2H, d, J=6. IHz)， 2.62-2. 30(2H,m),2.01(lH,brs),1.09(6H,s).
難例 15 (2S, 4S)— 1— [[2— [3—（2—クロ口フエニル)一 5ーメチルーィソォキサゾ一ル一
4—ィル]カルポニルアミノ— 1， 1—ジメチル]ェチルアミノ]ァセチルー 2—シァノ― 4 一フルォロピロリジンの合成
謹例 3と同様の方法で 3— ( 2—クロ口フエニル) - 5ーメチルイソキサゾ一ルー 4― カルボ二ルクロリド （82mg) と（2S， 4S)— 1— [(2—アミノー 1， 1—ジメチル)ェ チルァミノ]ァセチル一 2—シァノ— 4—フルォロピロリジン 2纖塩 (lllmg) を用いて 無色アモルファスとして ¾ 匕合物 (86mg) を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 462 ([M+H]+),484([M+Na]+), (ESI neg.)m/z:460([M-l]-).
画 (ESI pos.) :calcd for C22H26FN503 C1 闘 + 462.1708, found 462.1726.
'H-NMR (300MHz, DMSO- d6) δ 7.61-7.42 (4H, m) , 7.41-7.35 (IH, m),5.46 (IH, brd, J=53.2Hz) , 4. 99-4.93 (IH, m),3.89 (IH, dd, J=24.0, 12. OHz)， 3.79-3.57 (IH, m) , 3.36-3.10 (2H, m)， 3.10-3.0 0 (2H， m),2.66 (3H, s) , 2.60-2.26 (2H， m)， 0.88 (6H, s) .
雄例 16
(2S, 4S)-l-[[2- (1ーァダマンチル)カルボ二ルアミノ一 1 , 1—ジメチレ]ェチ ルアミノ]ァセチル一 2—シァノ一 4—フルォロピロリジンの合成
^例 3と同様の方法で 1—ァダマンタンカルボニルクロリド （67mg) と（2S， S)
— 1一 [(2—アミノー 1， 1—ジメチル)ェチルアミノ]ァセチル一 2—シァノ一 4—フル ォロピロリジン 2:^^ (117mg) を用レ r無色アモルファスとして ¾ 匕合物 (80mg) を得た。 '
MS(ESI pos.)m/z: 405 ([M+H] + ), 427([M+Na] + ), (ESI neg.)m/z:403([M— 1]-).
HRMS(ESI pos.):calcd for C22H34FN402 [M+H] + 405.2666, found 405.2660.
'H-NMR (300MHz, DMSO - d6) δ 7.16-7.05 (IH, m) , 5.50 (IH, brd, J=53. OHz)， 5.05-4.93 (IH, m) , 4.
10-3.85 (1H， m) , 3.84-3.62 (IH, m) , 3.53-3.20 (2H， m)， 3.05-2.97 (2H, m)， 2.60-2.25 (2H, m) , 2.
02-1.92 (3H, m),l.86—1.60 (12H, m)， 0.94 (6H, s) .
難例 17
(2S， 4 S)— 2—シァノー 4一フルオロー 1一 [[2— (5—メチル一2—フエ二ルー 1, 2, 3—トリァゾール— 4—ィル)カルポニルァミノ— 1, 1—ジメチル]ェチルァミノ]ァ セチルピロリジンの合成
猫例 3と同様の方法で 4—メチリレ一 2—フエ二レー 1 , 2, 3—トリァゾール一 5 - 力ルポニレクロリド （62mg) と（2S， 4S)— 1—[(2—ァミノ一 1， 1ージメチリレ)ェ チルァミノ]ァセチル— 2—シァノー 4—フルォロピロリジン (97mg) を用いて ί«色アモルファスとして ¾ 匕合物 (64mg) を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 428 ([M+H]+), 450([M+Na]+), (ESI neg.)m/z:426([M- 1]— ).
匪 S(ESI pos.):calcd for C2lH27FN702 [M+H] + 28.2210, found 428.2200.
¾-NMR (300MHz, DMSO- d6) δ 8.35-8.25 (1H, m),8.07 (2H, d, J=7.8Hz)， 7.59 (2H, t， J=7.8Hz)， 7. 50-7. 2 (1H, m) , 5. 6 (1H， brd, J-52.9Hz)， 5.02-4.95 (1H， m),3.97 (1H, dd, J=24.1,12.3Hz) , 3. 86-3.65 (1H, m) , 3.53-3.17(4H, m) , 2.62-2.25 (2H, m) , 2.53 (3H, s),1.05 (6H， s) .
難例 18
(2S, 4 S)— 2 _シァノ一 4—フルオロー 1 _ [[ 2—（ 2—フエ二ルー 3—プロピル一 ピラゾ一ル— 4—ィル)カルボニルァミノ _ 1， 1—ジメチル]ェチルァミノ]ァセチルピロ リジンの合成
rnm 3と同様の方法で ι一フエ二ルー 5— N—プロピルピラゾ一ル一 4—カルボ二ル クロリド (66nig) と（2S, 4S)_1_[(2—ァミノ— 1， 1—ジメチル)ェチルァミノ] ァセチリレ一 2—シァノ一 4—フレオ口ピロリジン (92mg) を用いて無色ァモルフ ァスとして ¾ 匕合物 (79mg) を得た。
MS(ESI pos.)ffl/z: 455([M+H]+),477 ([+Na] + ), (ESI neg.)m/z:453([M-l]— )·
HRMS(ESI pos.):calcd for C24H32FN602 [M+H]+ 455.2571, found 455.2555.
¾-NMR (300MHz, DMSO- d6) d 8.14 (1H， s)， 7.95-7.85 (1H, m) , 7.61-7. 3 (5H, m) , 5.48 (1H, brd, J =52.5Hz) , 5.02-4.9 (1H, m) , 3.96 (1H, dd, J=23.7, 12.3Hz)， 3.86-3.64 (1H, m)， 3.58-3.30 (2H, m)， 3.26-3.16 (2H, m), 2.97-2.85 (2H, m), 2.62-2.26 (2H, m)， 1. 6-1 · 32 (2H, m) , 1.04 (6H， s) , 0. 70(3H, t,J=7.0Hz).
雄例 19
(2S, 4S)— 2—シァノー 4—フルォロ— 1ー[[2— (2—ピリジル)カルポニルアミノ —1， 1ージメチル]ェチルァミノ]ァセチルピロリジンの合成
麵例 4と同様の方法でピコリノイルク口リド^^ (51mg) と（2S, 4S)-1- [ ( 2—アミノー 1， 1—ジメチル)ェチルアミノ]ァセチルー 2—シァノー 4一フルォロピ 口リジン 塩 (100mg) を用いて黄色油状物質として表題化合物 (31mg) を得た。 MS(ESI pos.)m/z: 348([+H] + ), 370([M+Na] + ), (ESI neg.)m/z:346([M-l]-). HRMS(ESI pos.):calcd for C17H23FN502 [M+H]+ 348.1836, found 348.1831.
¾-N R (300MHz, DMS0-d6) δ 8.69-8.63 (IH, m) , 8.61-8.52 (IH, m) , 8.05 (IH, m),8.00 (IH, td, J= 7.3,1.7Hz) , 7.65-7.57 (IH, m) , 5.46 (1H， brd, J=52.8Hz)， 5.01-4.94 (IH, i)， 3.96 (IH, dd,.J=23. 9,11.8Hz)， 3.86-3.6 (IH, m)， 3.54-3. 4 (4H， m)， 2.62-2.25 (2H, m),1.04 (6H， s) .
魏例 20
(2S， 4S)— 2—シァノ一 1— [[2— [4— [(N, N -ジメチルアミノメチレン)ァミノ スルホ二ル]ベンゾィル]ァミノ— 1 , 1—ジメチル]ェチルアミノ]ァセチルー 4―フルォ 口ピロリジンの合成
¾1例 4と同様の方法でスルフアミドベンゾィルクロリド · N， N—ジメチルホルムァ ミドコンプレックス （72mg) と（2S， 4 S)— 1— [(2—アミノー 1， 1ージメチル)ェ チルァミノ]ァセチルー 2—シァノ— 4—フルォロピロリジン 2«¾ (81mg) を用いて 無色アモルファスとして ¾ 匕合物 (55mg) を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 481 ([M+H]+), 503([M+Na] + ), (ESI neg.)m/z:479([M-l]-).
HRMS(ESI pos.):calcd for C21H30FN604S [M+H]+ 81. 033, found 481.2027.
'H-NMR (300MHz, DMS0-d6) δ 8.44-8.36 (1H， m) , 8.24 (IH, s)， 7.95 (2H, d， J=8.4Hz)， 7.84 (2H, d,
J=8.4Hz) , 5.60-5.35 (IH, m)， 4.99-4.92 (IH, i) , 3.95 (IH, dd, J=24.1,12.4Hz) , 3.84-3.63 (IH, i) , 3.52-3.19(4H, m) , 3.15 (3H， s)， 2.91 (3H, s)， 2.62-2.25 (2H, m) , 2.00-1.98 (IH, brs) ,1.03
(3H,s),1.02(3H,s).
麵例 21
(2S， 4S)— 2—シァノ一4_フルオロー 1— [[2— (5—メチレー 2—トリフレオ口 メチルフラン一 3—ィル)カルポニルァミノ一 1， 1—ジメチル]ェチルァミノ]ァセチルビ 口リジンの合成
例 4と同様の方法で 5ーメチル一 2—（トリフレ才ロメチ Jレ)フラン一 3—力ルポ二 ルクロリド （51mg) と（2S， 4S)— 1— [(2—ァミノ— 1， 1—ジメチル)ェチルアミ ノ]ァセチル— 2—シァノ一4—フルォロピロリジン (83mg) を用いて無色ァモ ルファスとして ¾ 匕合物 (60mg) を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 419([M+H] + ),441([M+Na] + ), (ESI neg.)ni/z:417(0H]-).
HRMS(ESI pos.):calcd for C18H F4N403 S [M+H]+ 19.1706, found 419.1691.
Ή-NMR (300MHz, DMS0 - d6) δ 8.30-8.22 (IH, m),6.63 (IH, s)， 5.49 (IH, brd, J=53. OHz) , 4.98-4. 83
誕
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C86900/l700Zdf/X3d SIOI請 OAV —ジメチル]ェチルアミノ]ァセチルー 4一フルォロピロリジンの合成 鍾例 5と同様の方法で（2 S， 4S)— 1— [(2—アミノー 1， 1一ジメチレ)ェチリレ ァミノ]ァセチルー 2—シァノ一4一フルォロピロリジン (95mg)、 トリェチルァ ミン （0.13mL) 及び 2—シァノベンゼンスルホニルクロリド （54mg) を用いて、 ¾ ^色ァ モルファスとして麵化合物 (41mg) を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 408([M+H] + ), 430([M+Na]+), (ESI neg.)m/z:406([M-H]").
画 S(ESI pos.):calcd for C18H23FN503 S [M+H]+ 408.1506, found 408.1512.
Ή-NMR (300MHz, DMS0-d6) δ 8.20-7.78 (5H， m)， 5. 8 (IH, brd, J=53. OHz)， 4.97-4.91 (IH, m)， 3. 88 (IH, dd, J=23.8， 12. OHz) , 3.67 (IH, ddd, J=39.6, 12.3， 3. Hz) , 3.33 and 3.18(2H, ABq, J=16. 5Hz) , 2.86 (2H, s)， 2.60-2.26 (2H， m)， 0.96 (6H， s) .
難例 25
(2S， 4S)— 2—シァノ一4—フルォロ一 1— [(2—メタンスルホニルアミノー 1， 1
―ジメチル)ェチルアミノ]ァセチルピロリジンの合成
例 5と同様の方法でメタンスルホニルクロリド （24 と（2S, 4S)— 1— [(2ーァミノ一 1 , 1ージメチル)ェチルアミノ]ァセチル一 2—シァノ— 4—フルォロピ 口リジン (108mg) を用いて無色アモルファスとして ¾ 化合物 (51mg) を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 321 ([M+H] + ), 343 ([M+Na] + )，（ESI neg.)m/z:319([M-l]一）.
HRMS(ESI pos.):calcd for C12H22FN403 S[M+H]+ 321.1397, found 321.1405.
Ή-MR (300MHz, DMS0-d6) 66.90-6.76 (IH, m) , 5.46 (IH, brd, J=51 · OHz) , 4.99-4.91 (IH, m) , 3. 93 (IH, dd, J=24.4,12.6Hz) ,3.72 (IH, ddd, J=39.6,12.6, 3.4Hz) , 3. 5-3.20 (2H, m)， 2.89 (3H, s) , 2.87-2.81 (2H, m)， 2.62-2.26 (2H, m)， 1.00 (6H， s) .
難例 26
(2S， 43)— 2_シァノー1_(1， 1—ジェチルプロパルギルァミノ）ァセチルー 4— フリレ才ロピロリジンの合成
難例 1 (2) と同様の方法で（2S, 4S)— 1—クロロアセチル—2—シァノ一4— フルォロピロリジン （191mg) と 1， 1ージェチルプロパルギルァミン （333mg) を用いて、 無色固体として ¾ 匕合物 (215mg) を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 288([M+Na] + ).
画 S(ESI pos.):calcd for C14H21FN30 細+ 266.1669, found 266.1654. ¾—腿 (300MHz, DMS0-d6) δ 5.48 (IH, brd, Ml.5Hz)， 4.99-4.93 (IH, m) , 3.95 (IH, dd, J=24.6, 12.6Hz) , 3.72 (IH, ddd, J=39.6, 12.6， 3. Hz) , 3.50-3.27 (2H， m) , 3.18 (IH, s) , 2.62-2.28 (2H， m)， 2.06 (IH, t, J=5.9Hz) ,1.53 (4H, q, J=7. Hz)， 0.87 (6H， t, J=7.4Hz) .
鎌例 27
(2S, 4S)— 2—シァノ一 1— (1, 1—ジメチルシンナミルァミノ）ァセチル一 4—フ ルォロピロリジンの合成
(1) 1, 1—ジメチルシンナミルァミンの合成
雄例 10 (1) と同様の方法でシンナモニトリル（500mg) を用いて褐色油状物質と して麵化合物 (210mg) を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 162 ([M+H]+)，184 ([M+Na] + ), 145 ([M— H2]+).
(2) (2S， 4S)— 2—シァノー 1一（1， 1—ジメチルシンナミルアミノ）ァセチルー 4 -フル才ロピロリジンの合成
(2) と同様の方法で 1， 1—ジメチルシンナミルアミン (200mg) と（2S, 4 S)— l—クロロアセチル一2—シァノ一4—フルォロピロリジン （107mg) を用いて無 色粉末状物質として ¾ 匕合物 (74mg) を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 338 (〔M+Na]+).
HRMSCESI pos.):calcd for C18H22FN30Na[MINa]+ 338.1645, found 338.1641.
¾-NMR (300MHz, DMS0-d6) δ 7.44-7.38 (2H, m)， 7.35-7.27 (2H, m) , 7.25-7.17 (IH, m)， 6.40 (1¾ d, J=16.3Hz) , 6.21 (IH, d, J=16.3Hz) , 5. 2 (IH, brd, J=51.8Hz) ,4.91 (IH, d， J=8.9Hz)， 3.90 (IH, dd, J=23.5, 12.4Hz)， 3.78-3.56 (IH, m) , 3.44-3.14 (2H, m) , 2.60-2.20 (2H, m) , 2.06-1.98 (IH, m),1.22(6H,s).
難例 28
(2S， 4S)— 2—シァノー 4一フルオロー 1— [[2—（ピリジン一 2_ィル)一1， 1一 ビス（ヒドロキシメチル)]ェチルアミノ]ァセチルピロリジンの合成
(1) 2— [N—(tert—ブトキシカルポ二ル)ァミノ]— 2— (ピリジン—2—ィル)メチル マ口ン酸ジェチルエステルの合成
60%水素化ナトリウム油性 (0.88g) を窒素雰囲気下、 N, N—ジメチルホルムアミ ド （lOmL) に懸濁し、 室温で 2— [N—(tert—ブトキシカルポ二ル)ァミノ]マロン酸ジェ チルエステル （2.75g) の N—ジメチルホルムアミド （llOmL) 溶液を加えた。 次い で、 2— (クロロメチル)ピリジ (1.64g) の N， N—ジメチルホルムアミド （10m L) 溶液を加え、 室温で一 した。 液に酸ェチル (lOOmL) と鱅ロ働 K (100m L) を加え、 分液した。抽出液を鱅ロ倫 (50mL) で 4回洗浄し、 無冰碰マグネシゥ ム1¾ ^後、 草删を濾別して霞下漏した。 残渣を、 シリカゲルカラムクロマトダラ フィー 煨開溶媒；難ェチル：へキサン = 1 ： 7〜1： 5) で懷し、 無色油状物とし て纖匕合物 (2.61g) を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 389([M+Na]+).
¾-N R (300MHz, DMS0-d6) 58. 4 (IH, ddd, J=4.8,1.7, 0.9Hz),7.57 (IH, td, J=7.6, 1.9Hz),7.1 4-7.08 (2H, m),5.95 (IH, brs)， 4.38-4.20 (4H, m) , 3.80 (2H, s),1.42 (9H, s) , 1.28 (6H, t， J=7. IH z).
(2) N_(tert—ブトキシカルポ二ル)— 2— (ピリジン— 2_ィル)— 1， 1—ビス（ヒ ドロキシメチル)ェチルァミンの合成
雰囲気下、 水素化ホウ素リチウム （0.419g) をテトラヒドロフラン （30mL) に懸 濁し、 氷冷した。 これに、 2— [N— (tert—ブトキシカルポ二ル)ァミノ]— 2— (ピリジ ン一2—ィル)メチルマロン酸ジェチルエステル（2.35g) のテトラヒドロフラン （15mL) 溶液を 15分間かけて滴下した。 室温まで昇温し、 ー麵拌した。再 ϋ¾Κ冷し、 10%炭 酸カリウム水溶液 (20IIIL) を加えた。 ^液に酉谶ェチレ (lOOmL) と»^7 (50m L) を加え、 分液した。抽出液を鱅ロ働 J (50ml) で洗浄し、 無冰鍾マグネシウムで 章纖、 草删を濾別して E 謹した。 残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ —（S開溶媒；酸ェチル：へキサン =3： 2〜7： 1) で精製し、 無色油状物として表 題化合物 (0.22g) を得た。
MS(ESI posjin/z: 305([M+Na]+), (ESI neg.)m/z:281 ([ -H]-).
•H-NMR (300MHz, CDC13) 8.50(lH，d like, J=5.0Hz), 7.66(1H, t like, J=7.8Hz),7.30(lH,d, J=7.9Hz) , 7.21 (IH, t 1 ike, J=5.0Hz) , 5. 9 (1H， brs) , 5.15(2H, brs) , 3.63 and 3.49 (4H, ABq, J=11.7Hz),3.27 (2H, s)， 1.39 (9H, s) .
(3) 2— (ピリジンー2—ィル)—1, 1一ビス（ヒドロキシメチル)ェチルァミン 2鐘 塩の合成
N— (tert—ブトキシカルポ二ル)— 2— (ピリジン— 2—ィル) _ 1， 1—ビス（ヒドロ キシメチル)ェチルァミン （210mg) に、 室温で 4M疆—ジォキサン溶液 (3mL) を加える と白色ワックス状に変化した。 メタノール（0.6mL) を加えると、 徐々〖¾)末鐘観え態に 変化した。 30分間室温で勝した後、 析出物を濾取し、 無色粉末として識化合物 (16 6mg) を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 182.9(ftl+H]+), 204.9([M+Na]+).
¾-腿 (300MHz, DMSO- d6) δ 8.72 (IH, d, J=5.1Hz) , 8.35-8.10 (4H， m)， 7.84-7.67 (2H, m),3.53 and 3. 8 (4H, ABq, J=l 1.5Hz) ,3.28 (2H, s) .
(4) (2S, 4S)— 2—シァノ _4一フルオロー 1一 [[2_ (ピリジン一 2—ィル
2― (ピリジン— 2—ィル)— 1， 1—ビス（ヒド口キシメチル)ェチルアミン
(160mg)、 (2S, 4 S)— 1—クロロアセチレー 2—シァノ一4—フレオ口ピロリジン (80mg)、 ヨウ化カリウム （70mg) 及びトリェチルァミン （0.23mL) を用い、 鎌例 1 (2) と同様の方法で、 無色 |^として麵化合物 (30mg) を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 337([M+H] + ), 359([M+Na] + ), (ESI neg.)m/z:335(DW-H]-).
匪 S(ESI pos.):calcd for C16H22FN403 [M+HQ+ 337.1676, found 337.1680.
¾一腿 (300MHz, DMSO - d6) d 8.45 (IH, d 1 ike, J=5.2Hz) , 7.69 (IH, td, J=6.0， 1.7Hz)， 7.31 (IH, d, J=7.9Hz)，7.21 (IH, dd, J=6.9, 5.2Hz) , 5.48 (1H， brd, J=50. Hz)， 4.97-4.91 (IH, m) , 4.70-4. 63 (2H, m)， 3.99 (IH, dd, J-24.3, 12.5Hz) , 3.80-3.64 (lH,m),3.60 and 3.46 (2H, ABq, J=16.4H z)， 3.31-3.20 (4H, m) , 2.80 (2H， s) , 2.60-2.25 (2H， m) ·
難例 29
(2S， 4S)-1-[[1- (ベンゾフラン— 2—ィル)― 1—メチル]ェチルアミノ]ァセチ ルー 2—シァノ— 4—フルォロピロリジンの合成
( 1 ) [ 1— (ベンゾフラン— 2—ィル) _1ーメチル]ェチルアミンの合成
難例 9 (1) と同様の方法で 2—ベンゾフランカルポ二トリル（lOOOmg) を用いて褐 色油状物質として麵化合物 (284mg) を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 159 ([M-NH2]+).
(2) (2S， 4S)— 1— [[1— (ベンゾフラン一 2—ィル)一 1—メチル]ェチルァミノ] ァセチレー 2—シァノ一 4ーフリレオ口ピロリジンの合成
難例 9 (2) と同様の方法で [1— (ベンゾフラン— 2—ィル )ー1—メチル]ェチルァ ミン （204mg) と（2S， 4 S)— l—クロロアセチレー 2—シァノー 4—フルォロピロリ ジン （89mg) を用いて溝色固体として ¾ 化合物 (93mg) を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 352 ([M+Na]+)，（ESI neg.)m z:328 ([M-l]").
匪 S(ESI pos.):calcd for C18 。FN302Na[M+Na]+ 352.1437 found 352.1454.
¾—腿 (300MHz, DMS0-d6) δ 7.59-7.48 (2H, m) , 7.28-7.26 (2H, m)， 6.70 (IH, s)， 5.38 (1H， brd, J =52.2Hz)， 4.90-4.83 (IH, m)， 3.85 (1H， dd， J=23.2,12.3Hz) , 3.60 (IH, ddd, J=39.6,12.5,3.4H z)， 3.38-3.04 (2H, m) , 2.60-2.18(2H, m),1.48 (6H， s) .
難例 30
(2S, 4S)_2—シァノー 4—フルオロー 1 _ [ [ 1— (ピリジン一 2—ィル)一 1ーメチ ル]ェチルアミノ]ァセチルピロリジンの合成
(1) [1— (ピリジン一 2—ィル)一 1ーメチレ]工チルァミンの合成
難例 10 (1) と同様の方法で 2—シァノピリジン （685mg) を用いて拠油状物質 として ¾ 匕合物 (196ing) を得た。
MS(ES+)m/z: 137 ([M+H] + ),159 ([M+Na] + ), 120 ([M-NH2] + ).
(2) (2S, 4S)— 2—シァノ一 4—フルオロー 1— [[1— (ピリジン一 2—ィル)一 1 ーメチル]ェチルアミノ]ァセチルピロリジンの合成
mi (2) と同様の方法で [ι_ (ピリジン一 2—ィル)一1—メチル]エヂルァミン
(177mg) と（2S， 4 S)— l—クロロアセチレー 2—シァノ一4—フレオ口ピロリジン (112mg) を用いて、 淡褐色アモルファスとして編化合物 (106mg) を得た。 尚、 精製に はプレパラティブ TLC 搌開溶媒；クロ口ホルム：メタノール = 5 : 1) を用いた。 MS(ESI pos.)m/z: 291 ([M+H]+), 313([ +Na]+), (ESI neg.)m/z:289([M-l]-).
匪 S(ESI pos.):calcd for C, 5H20FN40[MIH]+ 291.1621, found 291.1612.
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.61-8.54 (IH, m) , 7.67 (1H， td, J=7.7, 1.9Hz) , 7.49-7.39 (IH, m) , 7.
19-7.12 (1H， m)， 5.48-5.16 (IH, m) , 4.92 (IH, d, J=9.2Hz) , 4.03-3.26 (4H, m)， 2.63 (IH, t, J=15.
8Hz),2.40-2.12(2H,m),1.53(6H,s).
Figure imgf000066_0001
64
Figure imgf000067_0001
65 表 1の続き （その 2)
Figure imgf000068_0001
難例 31〜47
以下、 難例 3 (4) と同様の方法で得た化合物を表 2に示す。
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
難例 48
(2S， 4S)— 2—シァノー 4—フルオロー 1— [(2—イソプチルァミノ一 1, 1—ジメ チル)ェチルアミノ]ァセチルピロリジンの合成
^例 7と同様の方法でイソプチルァ ヒド （3½g) と（2S， 4S)— 1— [(2—ァ ミノ一 1， 1—ジメチル)ェチルアミノ]ァセチノレ一 2—シァノ _ 4一フルォロピロリジン
(150mg) を用いて無色油状物質として^化合物 (99mg) を得た。
¾ -腿 (300MHz, DMS0-d6) δ 5.60-5.28 (1H， m)， 4.98-4.90 (IH, m) , 3.93 (IH, dd, J=23.5, 12. H z)， 3.71 (IH, ddd, J=39.6， 12.4， 3.4Hz),3.41-3.16(2H,m), 2.62-2.28(6H),1.64(lH,m, J=6.7H z),0.97(6H,s),0.85(6H,d, J=6.7Hz) .
難例 49 (2S， 4S)— 2—シァノー 1— [(2—ジェチルァミノ一 1, 1—ジメチル)ェ fルアミ ノ]ァセチル— 4—フルォロピロリジンの合成
難例 7と同様の方法でァセトアルデヒド (23mg) と（2S, 4 S)— 1— [(2—ァミノ — 1 , 1—ジメチル)ェチルアミノ]ァセチル一 2—シァノ一 4—フルォロピロリジン 2塩 離 (150mg) を用いて無色油状物質として麵化合物 (38mg) 及 ¾色油状物質として (2S, 4S)— 2—シァノ— 4—フルオロー 1— [(2—ェチルァミノ— 1， 1—ジメチ ル) ェチルアミノ]ァセチルピロリジン (23nig) を得た。
¾-NMR (300MHz, DMS0-d6) δ 5.60-5.30 (IH, m)， 4.99-4.90 (IH, m)， 3.93 (IH, dd, J=23.3, 12.5H z)， 3.71 (1H， ddd, J=39.6, 12.5, 3.4Hz) , 3.44-3.20 (2H, m) , 2.62-2.30 (6H)， 2.28-2.18(2H, i) , 1.01-0.85(12H,m).
難例 50
(2S， 4 S)— 2 _シァノ一1一 [(2—ジへキシルアミノー 1， 1—ジメチレ） ェチルァ ミノ]ァセチル— 4 -フルォロピロリジンの合成
例 7と同様の方法でへキサ^ "ル （46mg) と（2S， 4 S)— 1— [(2—ァミノ _ 1， 1—ジメチル)ェチルアミノ]ァセチルー 2—シァノ一 4一フルォロピロリジン 2¾m¾ (lSOfflg) を用レ T無色油状物質として ¾ 化合物 (75mg) を得た。
¾-NMR (300MHz, DMS0 - d6) δ 5.60-5.30 (IH, m)， 4.99-4.90 (IH, m) , 4.08-2.80 (6H) , 2.60-2.20 (4H) ,1.98-1.82 (2H, m), 1.50-1.10(16H,m), 1.00-0.70(1 OH) ·
難例 51
(2S, 4S)— 1— [[[2—ビス（3, 5, 5_トリメチルへキシル） ァミノ]— 1， 1一 ジメチル]ェチリレアミノ]ァセチ Jレー 2ーシァノ一 4—フレオ口ピロリジンの合成
¾1例 7と同様の方法で 3， 5， 5 -トリメチルへキサナール （69ig) と（2S, 4S)— 1 — [( 2—アミノー 1， 1—ジメチル)ェチルアミノ]ァセチルー 2—シァノ一 4—フルォロ ピロリジン 2塩酸塩 (150mg) を用いて無色油状物質として ¾ 化合物 (106mg) を得た。 Ή-NMR (300MHz, DMS0-d6) 55.46 (IH, brd, J=50.8 Hz) , 4.98-4.90 (1H， m) , 3.92 (1H， dd, J=24. 2, 12.7Hz) , 3.83-3.20 (5H) , 2.62-2.25 (IH) , 1.49-0.98 (14H, m)， 0.97-0.82 (30H, m) .
難例 52
(2S, 4 S)— 1一 [[2— (N—ベンゾィルー N—イソプチル)アミノー 1, 1—ジメチ ル]ェチルアミノ]ァセチル一 2—シァノー 4—フルォロピロリジンの合成 MS (4) と同様の方法で、 ¾6S例 48で得られた（23, 4S)— 2— ,ァノー 4 —フルォ口一 1— [(2—イソブチルアミノー 1， 1ージメチル)ェチルァミノ]ァセチルピ 口リジン （67mg) とべンゾイルク口ライド （32mg) を用いて無色油状物質として ¾ 匕合 物 （68mg) を得た。
¾ -證 (300MHz, DMSO - d6) δ 7.50-7.28 (5Η, m) , 5.46 (IH, brd, J=51.1Hz)， 5.01-4.91 (IH, m) , 4. 06-3.18 (8H) , 2.62-2.35 (2H， m),l.90-1.78 (IH, m),l.13-0.88 (6H, m) , 0.86—0.54 (6H, i) . 麵例 53
(2S, 4S) _l— [[2— (N—ベンゾィル一 N_エヂル)アミノー 1, 1—ジメチル]ェ チルアミノ]ァセチルー 2—シァノ一 4—フルォロピロリジンの合成
難例 3 (4) と同様の方法で、 難例 49で得られた（2S， 4S)_2—シァノー 4 —フルオロー 1一 [(2ーェチルアミノー 1， 1ージメチル)ェチルアミノ]ァセチルピロリ ジン （23mg) とべンゾイルク口ライド （12mg) を用いて薄黄色油状物質として表題化合物 (18ing) を得た。
¾—腿 (300MHz, DMSO- d6) δ 7.47-7.28 (5Η, m) , 5.46 (IH, brd, J-51.1Hz)， 4.99-4.91 (IH, m)， 4. 06-3.22 (8H) , 2.62-2.26 (2H, m),l.20-0.74 (9H, m) .
難例 54
(2S, 4S)-l-[[2- (N—アミノカルポニルメチル— N—ベンゾィル)ァミノ一 1， 1ージメチル]ェチルアミノ]ァセチルー 2一シァノ一 4—フルォロピロリジンの合成 (1) (2S, 4 S)— 1— [[( 2—アミノカ Jレポニルメチル)アミノー 1 , 1ージメチル] ェチルアミノ]ァセチル一 2—シァノ -4-フルォロピロリジンの合成
(2S， 4S)— 1— [(2—ァミノ— 1, 1—ジメチル)ェチルァミノ]ァセチル— 2—シ ァノ一 4—フレオ口ピロリジン 2塩酸 (150mg) を N, N—ジメチルホルムアミド （3.0 mL) に溶解し、 氷冷下でトリェチルァミン （199 L) と 2-クロロアセトアミド （45mg) を加えた後、 室温に戻して 3日間攪拌した。 Mi^液を 下 «した後、 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー 搌開溶媒；クロ口ホルム：メタノール： 28%ァ ンモニァ水溶液 =15 : 1 : 0.1〜12 : 1 : 0.1) で精製し、 無色油状物質として奉 題化合物 (41mg) を得た。
¾-NMR (300MHz, DMSO - d6) δ 7.23 (1H， brs) , 7.02 (1Η， brs) , 5. 5 (IH, brd, J=53.3Hz)， 4.99-4. 90 (1Η， m),3.9 (IH, dd， J=39.6,12.7, 3.2Hz) ,3.73 (IH, ddd, J=39.6, 12.7, 3.2Hz) , 3.44-3.20 (2H) , 3.04 (2H, s) , 2.62-2.26 (4H) 1.03-0.91 (6H, ) .
(2) (2S, 4S)— 1— [[2— (N—アミノカルポ二ルメチル— N—ベンゾィル)ァミノ —1， 1—ジメチ^/]ェチリレアミノ]ァセチ Jレ一2—シァノー 4—フレオ口ピロリジンの合 成
難例 3 (4) と同様の方法で、 (2S, 4S)— 1— [[(2—ァミノ力ルポ二ルメチル） アミノー 1， 1—ジメチル]ェチルアミノ]ァセチル一 2—シァノ一 4—フルォロピロリジ ン （3½g) とべンゾイルク口ライド （13mg) を用いて薄黄色アモルファスとして麵化合 物 （28ig) を得た。
¾—腿 (300MHz, DMS0-d6) δ 7.47-7.25 (6Η, m) , 7.00 (1H, brs)， 5.65-5.25 (1H， m)， 5.08—4.91 (1H, m) , 4.03-3.90 (2H, m) , 3.86-2.90 (6H) , 2.62-2. 5 (2H, m), 1.28-1.05 (6H, m) ·
難例 55
(2S, 4S)— 2—シァノ一1ー[[2— (2, 6—ジメチルピペリジノ）一1, 1—ジメチ ル]ェチルアミノ]ァセチルー 4 -フルォロピロリジンの合成
(1) (2, 6—ジメチルピペリジノ） ァセトニトリルの合成
2, 6—ジメチルビペリジン （l.OOg) を N, N—ジメチルホルムアミド （15raL) に溶 解し、 室温でプロモアセトニトリル（1.08g) と厳ナトリウム (983mg) を加え、 80°C に昇温して 3時間攪拌した後、 室温に戻して一 β拌した。 液を ffi下 し、 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 搌^溶媒；クロ口ホルム：メタノー ル： 28%アンモニア水溶液 =50 : 1 : 0.1) で精製し、 黄色油状物質として麵化 合物 (791mg) を得た。
¾-NMR (300MHz, CDC13) δ 3.79 (2Η, s) , 2.53-2.39 (2H, m),l.74-1.62 (3H, m),l.50-1.24(3H,i) , 1.12(6H,d, J=6.2Hz) .
(2) 1— (2， 6—ジメチルピペリジノ）ー2—メチルー 2—ァミノプロパンの合成 難例 10 (1) と同様の方法で (2, 6—ジメチルピペリジノ） ァセトニトリル （78 lmg) とメチルリチウム （1.2M/ジェチルエーテル碰, 12.8mL) を用いて、 黄色油状物 質として麵化合物 (671mg) を得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ 2.94-2.80 (2Η, m) , 2.34 (2H, s)， 1.74-1.57 (3H, m), 1.51-1.33 (3H, m)， 1.07(3H,s),1.05(3H,s),1.03(6H,s).
(3) (2S, 4S)— 2—シァノー 1— [[2— (2, 6—ジメチレピペリジノ）一 1， 1— ジメチル]ェチフレアミノ]ァセチルー 4—フリレオ口ピロリジンの合成
雄例 1 (2) と同様の方法で 1— (2, 6—ジメチルビペリジノ）一2—メチル一2— ァミノプロパン （180ig) と（2S, 4 S)— l—クロロアセチル一2—シァノー 4一フル ォロピロリジン （84mg) を用いて、 無色アモルファスとして ¾ 匕合物 (69mg) を得た。 ¾-腿 (300MHz, DMSO - d6) δ 5.50 (1H， brd, J=525Hz) , 5.08-5.00 (IH, in) , 4.04 (IH, dd, J=23.9， 12.7Hz)， 3.94-3.56(3H),3.16-3.06 (2H, m)， 2.90-2.74 (2H, m), 2.56-2.2 (2H, m),l.73-1.30 (6H,m), 1.20-1.14 (12H,m).
雄例 56
(2S, 4S)— 2—シァノ一 1— [[2— (2, 5—ジメチルピロリジン一 1一ィル)一 1 , 1—ジメチル]ェチルアミノ]ァセチルー 4 -フルォロピロリジンの合成
(1) (2, 5—ジメチル一 1一ピロリジニル) セトニトリルの合成
2， 5—ジメチルピロリジン （491mg) を THF (5mL) に溶解し、 室温でプロモアセトニ トリル（552mg) と «ナトリウム (513mg) を加えて室温で 1時間、 65°Cに昇温して 1 時間勝した後、 室温に戻してー薩拌した。 液を脏下蕭し、 得られた残澄をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （ il溶媒；クロ口ホルム：メタノール： 28%アン モニァ水溶液 =50 : 1 : 0 〜 50 : 1 : 0. 1) で精製し、 無色油状物質として表 題化合物 (357mg) を得た。
Ή-N R (300MHz, CDC13) δ 3.62 (2Η, s)， 3.30-3.17 (2H, m) , 2.79-2.63 (2H, m), 2.14-1.98 (2H, m)， 1.10(3H,s),1.08(3H,s).
(2) 1— (2， 5—ジメチルー 1_ピロリジニル )_ 2—メチルー 2—ァミノプロパンの 合成
難例 10 (1) と同様の方法で（2， 5—ジメチル一 1—ピロリジニル)ァセトニトリ ル （350mg) とメチレリチウム （1.2M/ジェチルェ一テル ί 液， 6.3mL) を用いて、 褐色油 状物質として麵化合物 (lOOmg) を得た。
Ή—墜 (300MHz, CDCI3) δ 3.07-3.01 (2Η, )， 2.64 (1H， d, J=14.1Hz) , 2.16 (IH, d, J=14. IHz) , 2. 05-1.89 (2H, m)， 1.44-1.26 (2H, m)， 1.07 (3H, s) , 1.06 (3H, s)， 0.99 (3H, s) , 0.97 (3H, s) .
(3) (2S, 4S)— 2—シァノ一 l— [[2— (2， 5—ジメチルピロリジン一 1—ィル） — 1 , 1—ジメチル]ェチルアミノ]ァセチル一 4一フルォロピロリジンの合成
難例 1 (2) と同様の方法で 1— (2， 5—ジメチルー 1一ピロリジニル )一 2—メチ ル一 2—ァミノプロパン （88mg) と（2S， 4S)— 1—クロロアセチル一2—シァノー 4 —フルォロピロリジン （45mg) を用いて、 ¾m¾(犬物質として ィ匕合物 (22mg) を得 た。
Ή-N R (300MHz, DMS0-d6) 65.60-5.30 (1H， m)， 4.99-4.90 (1H， m) , 4.83-3.85 (IH, m)， 3.83-3.6 0 (1H， in)， 3.45-3.20 (2H) , 3.12-2.98 (2H, m)， 2.64-2.54 (IH, dd, J=14.0, 5.8Hz)， 2.53-2.20 (2 H), 2.25-2.16 (IH, dd, J=l 4.0, 5.8Hz) , 1.99-1.75 (3H, m) , 1.40-1.20 (2H, m),l.00-0.90 (12H, ffl).
難例 57 ,
(2S, 4S)— 1— [[2— (ベンゾチアゾ一ル— 6_ィル)カルボ二ルァミノ— 1, 1ージ メチル]ェチルアミノ]ァセチル- 2—シァノー 4一フルォロピロリジンの合成
( 1 ) 1一 [ 2— (ベンゾチアゾ一ル— 6—ィル)カルボニルアミノ]— 2—メチル— 2—ァ ミノプロパンの合成
¾ 例 2 (1) と同様の方法でベンゾチアゾ一ル一 6 _カルボン酸 (300mg) と 1, 2 ージアミノー 2—ジメチルプロパン （295mg) を用いて、 黄色 ¾ (犬物質として表題ィ匕合物 (261mg) を得た。
Ή-NMR (300MHz, DMS0-d6) <59.52 (IH, s)， 8.68 (1H， d， J=l · 5Hz) , 8.46-8.3 (IH, m),8.15 (1H， d, J=8.6Hz) ,8.01 (IH, dd, J=8.6, 1.5Hz) , 3.23 (2H, brd, J=5.9Hz) , 1 · 08-0.98 (6H, m) .
(2) (2S, 4S)— 1— [[2— (ベンゾチアゾール一 6—ィル)カルポニルァミノ— 1, 1ージメチル]ェチレアミノ]ァセチル一 2—シァノー 4—フリレオ口ピロリジンの合成 難例 1 (2) と同様の方法で 1—[ 2— (ベンゾチアゾール—6—ィル)力ルポ二ルァ ミノ]— 2—メチル一2—ァミノプロパン （205rag) と（2S, 4S)— 1—クロロアセチル 一 2—シァノー 4—フルォロピロリジン （71mg) を用いて、 薄黄色アモルファスとして表 題化合物 (96mg) を得た。
'H-NMR (300MHz, DMS0-d6) 69.53 (IH, s) , 8.67 (1H， s) , 8. 4-8.3 (IH, m),8.15 (IH, d, J=8.6Hz)， 8.00 (1H， d, J=8.6Hz) ,5.45 (IH, brd, J=51.6Hz) , 5.00-4.92 (IH, m) , 3.96 (IH, dd, J=24.3, 12.8H z)， 3.86-3.18 (5H), 2.62-2.25 (2H),1.06 (6H， s) .
難例 58
(2S, 4S)— 1—[[2— (N—べンゾィル一 N—へキシル)アミノー 1， 1ージメチル] ェチルアミノ]ァセチルー 2—シァノ一 4—フルォロピロリジンの合成 1一へキシルアミノ一 2—メチル一 2—アミノプロパンの合成
難例 7と同様の方法でへキサナ一ル（1.13g) と 1， 2—ジァミノ一 2—メチルプロ パン （l.OOg) を用いて無色油状物質として表題化合物 (1.16g) を得た。
Ή-MR (300MHz, CDC13) (5 .35-4.20(4Η,ιη), 2.69 (1H, ί, J=7.5Hz), 1.60-1. 7(2H,m), 1.38-1. 24 (6H, m)， 1.20 (6H, s) , 0.94-0.84 (3H, m) .
(2S, 4 S)— 2—シァノー 4一フルオロー 2—へキシルァミノ
一 1 , 1ージメチル)ェチルアミノ]ァセチルピロリジンの合成
雄例 1 (2) と同様の方法で 1—へキシルァミノ一2—メチル一2—ァミノプロパン
(232mg) と（2S， 4 S)— 1 _クロロアセチレー 2—シァノー 4—フレオ口ピロリジン (117mg) を用いて、 色アモルファスとして ¾ 匕合物 (HOmg) を得た。
(3) (2S, 4S)— 1—[[2— (N—ベンゾィルー N—へキシル)ァミノ一 1, 1—ジメ チル]ェチルアミノ]ァセチルー 2—シァノー 4一フルォロピロリジンの合成
麵例 3 (4) と同様の方法で、 (2S, 4S)— 2—シァノー 4—フルオロー 1— [(2 —へキシルァミノ一 1， 1—ジメチル)ェチルァミノ]ァセチルピロリジン （lOOmg) とべ ンゾィ Jレクロライド （43mg) を用いて無色油状物質として ¾ 匕合物 (17mg) を得た。 ¾-N R (300MHz, DMS0-d6) δ 7.47-7.28 (5Η, m)， 5.46 (1H, brd, J=51.5Hz)， 4.99-4.90 (1H, m) , 3. 97 (1H, dd, J=23.6,12.5Hz)， 3.85-3.22 (5H), 2.62-2. 5 (2H, i),l.44-0.70 (19H) .
雄例 59
(2S， 4 S)— 1ー[[ 2— (ベンズイミダゾ一ルー 5—ィル)カルポニルアミノー 1， 1一 ジメチル]ェチルアミノ]ァセチル一 2—シァノ一 4—フルォロピロリジンの合成
( 1 ) ベンズィミダゾール一 5—力ルポニルク口ライドの合成
5—ベンズイミダゾールカルボン酸 (80mg) をベンゼン （1.5mL) に懸濁させ、 氷冷下、 塩化チォニル （176 L) を加えた後、 β時間加纖流した。 反繊を E 蘭し、 ベン ズイミダゾールー 5—力ルポエルク口ライド （90mg) を得た。
(2) (2S, 4S)— 1— [[2— (ベンズイミダゾール— 5—ィル)カルポニルァミノ— 1， 1—ジメチレ]ェチリレアミノ]ァセチ Jレー 2—シァノ一 4一フレオ口ピロリジンの合成
¾例 3 (4) と同様の方法で、 (2S, 4S)— 1— [(2—アミノー 1, 1 _ジメチ ル)ェチルァミノ]ァセチルー 2—シァノー 4—フルォロピロリジン (50mg) とべ ンズイミダゾ一リレー 5—力ルポニルクロライド （27mg) を用いて黄色アモルファスとして 繊化合物 (48mg) を得た。
¾-腿 (300MHz, DMS0-d6) 612.80-12.50 (IH, m) , 8.38-8.18(3H, m)， 7.82-7.70 (IH, m)， 5.47 (IH, brd, J=51.8Hz) , 5.04-4.90 (IH, m)， 4.10-3.18(6H)， 2.62-2.25 (2H) ,1.06 (6H, s) .
鎌例 60
(2S， 4S)-l-[[2-(lH-l, 2, 3—ベンゾトリアゾ一ルー 5—ィル)力ルポ二 ルアミノ一 1 , 1ージメチル]ェチルアミノ]ァセチ Jレ一 2—シァノ一 4一フルォロピロリ ジンの合成
1H-1, 2, 3一べンゾトリァゾ一ルー 5一力ルボン酸 (57mg) を N, N—ジメチル ホルムアミド （1.8mL) に溶解し、 室温で Ν,Ν'—力ルポニルジイミダゾ一ル（62mg) を 加えて 3時間謹菱、 (2S, 43)— 1ー[(2—ァミノ—1， 1ージメチル)ェチルアミ ノ]ァセチル一 2—シァノ一4一フルォロピロリジン (lOOmg) を加えた。 続いて 氷冷下、 トリェチルァミン （133 L) を加え、 10分間攪拌した後、 室温に戻して一^ S 拌した。 液を 下纖し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 展開溶媒；クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニアフ鳩液 =15： 1 ： 0.1〜 12 : 1 : 0. 1〜10 : 1 : 0. 1) で精製し、 薄黄色粉末として耀化合物 （61rag) を 得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO- d6) δ 8. 9-8.38 (2Η, m) , 7.99-7.82 (2H, m)， 5. 6 (IH, brd, J-51.0Hz) , 5. 03-4.90 (IH, ) , 3.97 (IH, dd, J=24.2, 12.7Hz)， 3.86-3.00 (5H) , 2.64-2.25 (2H, m),1.07 (6H， s) · 鎌例 61
(2S， 4S)— 2—シァノ一 1— [[2— (2， 3—ジヒドロべンゾ [b]フラン一 5—ィル） カルボ二ルアミノ一 1， 1—ジメチル]ェチルアミノ]ァセチルー 4一フルォロピロリジン の合成
難例 60と同様の方法で（2 S, 4S)— 1—[(2—アミノー 1, 1—ジメチル)ェチ ルァミノ]ァセチル一 2—シァノ一4—フルォロピロリジン 2 ½^ (97mg) と 2, 3— ジヒドロべンゾ [b]フラン一 5—カルボン酸 (56mg) を用いて無色ガム状物質として纏 化合物 (94mg) を得た。
'H-NMR (300MHz, DMS0-d6) δ 8.07-7.95 (IH, m) , 7.75-7.73 (IH, m) , 7.69-7.61 (IH, m) , 6.80 (IH, d, J=8.4Hz)， 5. 6 (IH, brd, J=51.4Hz)， .99-4.92 (IH, m),4.59 (2H, t， J=8.8Hz)， 3.96 (IH, dd, J =23.5， 12.6Hz)， 3.7 (IH, ddd, J=39.8, 12.5, 3.3Hz) , 3.52-3.1 (6H， m) , 2.62-2.26 (2H, m),2.1 0-1.80 (IH, m)， 1.01 (3H, s)， 1.00 (3H， s) .
難例 6 2
(2 S, 4 S)— 2—シァノ一4—フリレ才口一 2— (チォフェン一 3—イリレ)カレポ二 ルアミノ一 1， 1ージメチル]ェチルアミノ]ァセチルピロリジンの合成
«例 6 0と同様の方法で（2 S， 4 3)— 1ー[(2—ァミノ一1， 1—ジメチリレ)ェチ ルァミノ]ァセチル一 2—シァノ一 4—フルォロピロリジン 2 « (134mg) と 3—チォ フェンカルボン酸 (60mg) を用いて無色泡状物質として ¾ 匕合物 (72mg) を得た。
¾-NMR (300MHz, DMSO- d6) δ 8. 15 (IH, dd, J=3.0， 1.3Hz)， 8. 11-8.02 (IH, m)， 7.58 (1H， dd, J=5. 0, 3.0Hz) , 7. 51 (IH, dd, J=5.0, 1.3Hz)， 5. 6 (IH, brd, J=50. Hz)， 5.00-4.93 (IH, m) , 3.96 (IH, d d， J=24.5, 11.9Hz) , 3.73 (IH, ddd, J=39. 6, 12. 6， 3.3Hz)， 3. 52-3.25 (2H, m) , 3.26-3. 12 (2H, m) , 2. 62-2.25 (2H, m) , 2.00-1.85 (1H， brs) , 1.02 (3H, s)， 1.01 (3H, s) .
難例 6 3
(2 S, 4 S)— 2—シァノ一 4—フレオ口一 1— [[2— (5—メチリ！^ォフェン一 2—ィ ル)カルボ二ルアミノー 1， 1ージメチル]ェチルアミノ]ァセチルピロリジンの合成
^例 6 0と同様の方法で（2 S, 4 S) _ 1 _ [(2—ァミノ一 1 , 1ージメチリレ)ェチ ルァミノ]ァセチル一 2—シァノ一4—フルォロピロリジン (129mg) と 5—メチ ル一 2—チォフェンカルボン酸 (64mg) を用いて無色泡状物質として麵匕合物 (92mg) を得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO - d6) δ 8. 17-8.06 (IH, m) , 7. 60 (IH, d, J=3.7Hz) , 6.84 (1H， dd, J=3. 7, 1.0 Hz)， 5.44 (IH, brd, J=51.6Hz) , 5.00-4.92 (IH, m) , 3.94 (IH, dd, J=23.6， 12. 6Hz) , 3.73 (1H， ddd, J=39. 5, 12. 6, 3.3Hz) , 3. 50-3.26 (2H, m)， 3. 25-3.08 (2H, m) , 2. 62-2. 22 (2H, m) , 2.48-2.44 (3H， m) , l.98—1.84 (IH, brs), 1.00 (3H, s) , 0. 99 (3H, s)
難例 6 4
( 2 S, 4 S)— 2—シァノー 4—フレオ口一 1一 [[2—（3—メチ ォフェン一 2—ィ ル)カルボニルァミノ一 1 , 1—ジメチル]ェチルァミノ]ァセチルピロリジンの合成 鎌例 6 0と同様の方法で（2 S, 4 S)— 1— [( 2—ァミノ一 1 , 1ージメチル)ェチ ルァミノ]ァセチル一 2—シァノ一4—フレオ口ピロリジン (129mg) と 3—メチ ルー 2—チォフェンカルボン酸 (64mg) を用いて無色泡状物質として ¾ 匕合物 (74mg) を得た。 ¾一腿 (300MHz, DMS0-d6) δ 7.75—7.66 (1H， m) , 7.56 (1H, d， J=5.0Hz) , 6.96 (1H， d, 5.0Hz) , 5. 46 (1H, brd， J=53.2Hz) , 5.00-4.92 (1H, m)， 3.94 (1H, dd, J=24.2,11.9Hz)， 3.83-3.61 (1H, )， 3. 50-3.25 (2H, m)， 3.24-3.10 (2H, m) , 2.62-2.25 (2H, i),2.43 (3H, s) , 2.10-1.86 (1H, brs) ,1.03 (3H,s),1.02(3H,s)
難例 65
(2S， 4 S)— 2—シァノ一 4一フルオロー 1— [[2—（ 3—ヒドロキシ一 2ーメチルプ 口パン— 2一ィル)カルポニルアミノ— 1， 1—ジメチル]ェチルアミノ]ァセチルピロリ ジンの合成
ヒドロキシピバロイリ雕 （41mg) と（2S, 4S)— 1— [(2—アミノー 1， 1一ジメチ ル)ェチルアミノ]ァセチルー 2—シァノー 4—フルォロピロリジン (llOmg) を N, N—ジメチルホルムアミド OLlmL) に溶解し、 室温で 1ーヒドロキシベンゾトリア ゾール lT f口物 (54mg) を加えた。 氷冷下、 ジイソプロピルェチルァミン G28^L) を滴 下した後、 1—ェチルー 3— (3，ージメチルァミノプロピル） カルポジイミド«塩（7 6mg) を加えて 10分間 »した。 室温に戻して一 麦、 0¾液を E下謹し、 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （S開溶媒；クロ口ホルム：メタノ一 ル： 28%アンモニアフ應液 =20 : 1 : 0〜 15 : 1 : 0. 1) で精製した。 得られた 無色個体をイソプロピルエーテルに懸濁させて勝し、 無働末として麵化合物 (60m g) を得た。
'H-NMR (300MHz, DMS0-d6) δ 7.60-7.40 (1H， m), 5.48 (1Η, brd, J=50.4Hz) , 5.05-4.96 (1H， m)， 4. 00 (1H, dd, J=24. , 12.7Hz)， 3.86-3.47 (3H, m),3.44-3.24 (2H) , 3.22-3.06 (2H, m),2.56-2.25 (2H,m),1.18-0.95(12H,m).
難例 66
(2S, 4 S)— 2—シァノー 4一フルオロー 1— [[2—（1, 3—ジヒドロキシー 2—メ チルプロパン一 2—ィル)カルボ二ルアミノ一 1 , 1ージメチル]ェチルアミノ]ァセチル ピロリジンの合成
例 65と同様の方法で（2 S, 43)— 1—[(2—ァミノ一1， 1ージメチリレ)工チ ルァミノ]ァセチルー 2——ンァノ一4—フルォロピロリジン (106mg) と 2， 2-ビ ス （ヒドロキシメチル） プロピオン酸 (45mg) を用いて無色ガム状物質として纏化合物 (55mg) を得た。 'H-NMR (300MHz, DMS0-d6) d 7.52-7. 0 (IH, m)， 5.44 (IH, brd, J=50.7Hz)， 4.98-4.91.(1H, m) , 4. 86-4.70 (2H, brs) ,3.92 (1H， dd, J=23.8, 12.6Hz)， 3.73 (1H， ddd, J=39.8， 12.6, 3.3Hz) , 3.52-3. 21 (6H, m)， 3.08-2.97 (2H, m)， 2.62-2.26 (2H, m),0.99 (3H, s)， 0.96 (6H, s) .
難例 67
(2S， 4S)— 2—シァノー 4一フルオロー 1— [[2— (シス一 4ーヒドロキシシクロへ キサン— 1—ィル)カルポニルァミノ— 1, 1—ジメチル]ェチルァミノ]ァセチルピロリ ジンの合成
例 65と同様の方法で（2 S， 43)—1ー[(2—ァミノー1， 1一ジメチフレ)ェチ ルァミノ]ァセチルー 2—シァノ一4—フルォロピロリジン (128mg) とシス一 4 ーヒドロキシシクロへキサンカルボン酸 (59mg) を用いて薄黄色固体として表題化合物 (65mg) を得た。
Ή-NMR (300MHz, DMS0-d6) δ 7.51-7.41 (1Η, ι) , 5.46 (IH, brd, J=53. Hz)， 4.98-4.91 (IH, m) , 4. 27 (IH, d, J=3.3Hz)， 3.93 (IH, dd, J=23. , 12. Hz)， 3.82-3.61 (IH, m)， 3.44-3.21 (2H, m)， 3.08 - 2.91(2H,m), 2.62-2.26 (2H, m),2.24-2.08 (1H， m),l.86-1.69 (2H, m)， 1 · 68-1.55 (2H, m)， 1. 8- 1.32 (4H, i),0.95 (3H, s)， 0.94 (3H, s) .
難例 Θ8
(2S, 4 S)— 2—シァノ一4一フルオロー 1— [[2— (1—メチルシクロへキサン一 1 —ィル)カルボ二ルァミノ— 1, 1ージメチル]ェチルァミノ]ァセチルピロリジンの合成 ¾例65と同様の方法で（2S， 4S)— 1— [(2—ァミノ一 1， 1ージメチレ)ェチ ルァミノ]ァセチル一 2—シァノ一 4—フルォロピロリジン 2^¾| (129mg) と 1—メチ ルー 1ーシクロへキサンカルボン酸 (58mg) を用いて薄黄色油状物質として纖化合物 (74mg) を得た。
'H-NMR (300MHz, DMS0-d6) δ 7.29-7.19 (IH, m) , 5. 3 (IH, brd, J=51.5Hz)， 4.99-4.90 (IH, m)， 3. 94 (IH, dd, J=24.0,11.6Hz) , , 3.82-3.61 (IH, m)， 3. 8-3.22 (2H, m) , 3.10-2.95 (2H， m) , 2.62-2. 26 (2H, m)， 2.04-1.75 (3H， m)， 1.54-1.10 (8H, m),1.05 (3H， s) , 0.96 (3H, s)， 0.95 (3H, s) .
錢例 69
(2S， 4S)-l-[[2-(lーメチルシクロプロパン一 1一ィル)カルボ二ルアミノ一 1， 1ージメチル]ェチルアミノ]ァセチル一 2—シァノー 4—フルォロピロリジンの合成
例 65と同様の方法で（2 S, 4S)— 1— [(2—ァミノ一 1， 1ージメチル)ェチ ルァミノ]ァセチル一 2—シァノ一4—フルォロピロリジン (146mg) と., 1—メチ ルシクロプロピルカルボン酸 (46mg) を用いて無色油状物質として麵化合物 (51mg) を 得た。
lH-NMR (300MHz, DMS0-d6) δ 7.30-7.16(1Η, in)， 5.62-5.29 (1Η, ι) , 5.00-4.92 (IH, m) , 3.90 (IH, dd, J=24.8, 12.4Hz) , 3.82-3.61 (IH, m)， 3.47-3.22 (2H, m)， 3.05-2.96 (2H, m)， 2.62-2.25 (2H, m) , 2.05—1.80 (IH, brs) ,1.29 (3H, s)， 1.03-0.88 (8H, m) , 0.50 (2H, dd, J=6.1, 3.2Hz) .
雄例 70
(2S, 4S)— 1— [[2— [ビス（4—クロ口フエ二ル)]ァセチルァミノ一 1， 1一ジメチ ル]ェチルアミノ]ァセチル一 2—シァノー 4一フルォロピロリジンの合成
(1) 1— [2—[ビス（4—クロロフヱ二ル)]ァセチルァミノ]— 2—メチル一2—ァミノ プロパンの合成
ビス（4—クロ口フエ二ル)酉職 (320mg) を N, N—ジメチルホルムアミド （3.0mL) に 溶解し、 氷冷下、 1, 2—ジァミノ一 2—ジメチルプロパン （100mg)、 1ーヒドロキシべ ンゾトリアゾール 1フ Jf口物 (219mg) 及び 1—ェチルー 3— （3，一ジメチルァミノプロピ ル） カルポジイミド (301mg) を加え、 30分間辦した。 室温に戻して一 し た後、 氷冷下、 5%¾ 素ナトリウム水 液と！^口:^の 1 ： 1混合液 (20mL) を加 え、 クロ口ホルム (30mL) で抽出した。有機相を無冰鍾マグネシウム 纖し、 吸引濾 過をし TI翻を濾別し、 溏液を KT漏した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー 搌開溶媒；クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア 7嫌液 =2 0 : 1 : 0. 1) で精製し、 薄黄色固体として纖化合物 (283mg) を得た。
¾-N R (300MHz, DMSO— d6) δ 8.24-8.13(lH，m)， 7.35 (8H, dd, J=21.5, 8.6Hz),5.10 (IH, s)， 2.9 7(2H, d, J=5.8Hz),0.89 (6H, s).
(2) (2S, 4S)— 1ー[[2— [ビス（4一クロ口フエ二ル)]ァセチルアミノー 1， 1— ジメチル]ェチルアミノ]ァセチル— 2—シァノ— 4—フルォロピロリジンの合成
霞例 1 (2) と同様の方法で 1— [2 - [ビス（4—クロロフヱニル) ]ァセチルァミノ] —2—メチル一2—ァミノプロパン （229mg) と （2S, 4S) —1一クロロアセチル一 2—シァノ一4一フ^/ォロピロリジン （57mg) を用いて、 薄黄色包;!犬物質として ¾ 匕合 物 （U9mg) を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO— d6) δ 8.22—8.13 (IH, m) , 7.41-7.27 (8H, m) , 5. 5 (IH, brd, J=53.2Hz)， 5. 10 (IH, s) , 4.97-4.90 (IH, m),3.90 (IH, dd, J=24.2, 12. OHz)， 3.78-3.58 (IH, m) , 3. 83.20 (2H, m),3.15-2.90 (2H, m)， 2.60-2.25 (2H, m)， 0.94 (6H， s) . '
難例 71
(2S， 4S)— 1— [[2—（2—ヒドロキシベンゾィル)ァミノ— 1, 1—ジメチル]ェチ ルアミノ]ァセチルー 2—シァノ一 4一フルォロピロリジンの合成
(2S, 4S)— 1— [(2—アミノー 1， 1ージメチル)ェチルアミノ]ァセチルー 2—シ ァノ一 4—フルォロピロリジン (195mg) をメタノール （0.2mL) に溶解し、 氷冷 下フ顺匕カリウムの 3Mメタノール溶液 (412 L) を ίΒΤした。 析出した塩化カリウムを 濾別し、 ？厳を直下謹した。 得られた残渣を Ν, Ν—ジメチルホルムアミド （0.8m L) に溶解し、 氷冷下、 O—ァセチルザリチロイルクロリド （123mg) のクロ口ホルム溶液 (0.8mL) に滴下した。 続レ VTトリェチルァミン （130 L) を滴下して、 氷冷下で 10分間 攪拌した。 室温に戻して 3時間攪拌した後、 赫口 «Κ素ナトリウム水溶液 (l.OmL) と メタノール（1.5mL) の混合液を加えて、 冷 ί«でー晚静置した。 氷冷下、 液に！^口 ■ ? (20inL) を加え、 クロ口ホ^!レム (30IIIL) で抽出した。 有機相を無水硫酸マグネシゥ ム 燥し、 PJ:引麵をし XI删を齠 1Jし、 鰺液を i^ffif藤した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー 01開溶媒；クロ口ホルム：メタノール： 28%アン モニァ水溶液 =20 : 1 : 0. 1) で精製し、 無色泡状物質として麵化合物 (36mg) を 得た。
Ή-腿 (300MHz, DMS0-d6) δ 8.75-8.60 (IH, m) , 7.89 (IH, dd, J=8.1,1.7Hz), 7.38 (IH, td, J=7. 7, 1.7Hz)， 6.94-6.86 (2H, m) , 5.46 (IH, brd, J=51.5Hz) , 4.99-4.92 (IH, m)， 3.95 (IH, dd, J-24.3， 12.4Hz) , 3.74 (IH, ddd, J=39.5, 12.4， 3.2Hz) , 3.53-3.19(4H) , 2.62-2.25 (2H,m)， 1.04 (6H, s) .
尚、 上記 H½例 48〜71で得られた化合物の iiを表 3にまとめて表す。 表 3
Figure imgf000084_0001
S8
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
試験例 1 [ジぺプチジルぺプチダ一ゼ丽生阻害麵
ジぺプチジルぺプチダーゼ W (DPP I V)活性阻害^ ^は D i a b e t e s、 47、 764 - 769、 1998に掲載された方法に従って行った。 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ IVを含む βは、 健常人ポランティアから血液を採取し、 遠心分離により調製した。 酵素 跡は 96穴平底プレートを用い、 25mM HEPES、 140mM NaC l、 1%B SA、 pH7. 8から成る緩衝液中で行った。 I O O M Gl y— Pro— 4—メチ ルクマリル— 7—アミド （ペプチド石]^f¾) 溶液 25 1、 133mM塩化マグネ シゥム溶液 7. 5 1、 検#：ィ匕合物 5 β 1を混合し、 次いで上言 衝 00倍に 灘した鐘 12. 5 / 1を加えた。 室温で 2時間 させた後、 25% 7 50 1を添加し MiSを止めた。 醒した 7—アミノー 4一メチルクマリン量を舰プレート リーダー (1420 ARVO™ Mu l t i l abe l Coun t e r； Wa 1 1 ac ¾M) を用いて 390 nmで励起させたときの 460 nmの蛍光弓艘を測定した。 溶媒添 加して反応時間を 0分としたときの蛍光 をブランク値とし、 各測定値からブランク値 を差し引いたものを特 弓艘とした。 得られた特異的觀弓鍍から、 下式によりジ ぺプチジルぺプチダーゼ W活性阻害率 (%) を求めた。 ネ繊化合物は 1000倍高獄の ジメチルスルフォキシド溶液を調製し、 上言 爱衝«»して棚した。 各髓の阻害率 から 50%阻害を示す化合物藤 （I C50値） を算出した。
阻害率 (%) =A÷BX 100
(A=溶媒励 Πにおける蛍光弓娘-検体化合 Γ励 Πにおける蛍光 ¾艘）
(B =溶媒添加における蛍光弓^) 例番号 37化合物 IC50 5.4nM '
無例番号 60化合物 IC50 1.5nM
本発明の化合物は、 優れた D P PIV阻害活性を^ Tることカ權忍された。 試験例 2 [ラット経口投与時の建中 DP P I V活性測 式
8«の雄性 SD (IGS) ラット （日本チヤ—ルス 'リバー （株)） を麵に用いた。 0. 2mgZmL で言験化合物を日 2 ^局方¾#用水（¾$^ (株)） に溶解し、 5mLZkgの容量 （lmgZkgの用 S) で経口投与した。 »は全て眼窩静 1 ^らへ パリン処理された願管 (D r ummo nd Sci ent i f i c Company) で、 化合搬与前、 投 繊時的にジェチルエーテル藤下において行った。 血液は 3, OOOrpm, 15分， 4 で遠 、分離し、 血漿を回収した。 血漿は一 80 で保存した。 なお、 絶食は試験化合 ^与 16時間前から投 麦6時間までとし、 翻水〖 菌水を自 由 させた。
纖中 D P P I V活 下の方法で求めた。
赚 は 96穴プレートを用い、 25mM HEPES, 140mM NaC K 1%Β SA、 ρΗ7. 8から成る緩衝液中で行った。 基質溶液として、 10mM H-Gly- Pr 0— 4—メチリレクマリ レ一 7—アミド （BACHEMネ： fc) を緩衝 «1/100に調 製した。 あらかじめ lwe 1 1あたり 100 M¾質溶液 25 L、 緩衝液 5 L、 1 33 mM塩化マグネシウム 7. 5 zLの組成になるように混合したものを反応液とした。M食を lwe l 1に 12. 5^Lず 分注し、 Ji?液 37. 5 を 口することによ り,反応を開始した。 室温で 5分間 させた後、 25%酉»]溶液 50 Lを 口 し反応を停止した。 した 7—アミノー 4—メチルクマリン量を蛍光プレートリーダー (1420 ARVO™ Mu l t i l abe l Count e r ; Wa 1 1 ac誦 を 用いて、 390 nmで励起させたときの 460 nmの觀弓鍍を測定した。 なお、 化合物 投与前のラット雄 （全匹分をプール） に、 予め 25%酉 1¾7K溶液を添加することで酵素 活性を不活化し、 続いて反)^液を繊口して求めた蛍光弓艘をブランク値とした。 各測定値 からブランク値を差し弓 Iいたものを特^勺蛍光 ¾gとし、 スタンダードによる^ *線から 生成された 7—ァミノ一 4—メチルクマリン量（nmo l、 以下 AMCと記す） を算出 した。化合牧般与前の AM C産生量を 100 %として DP P I V活' I生を以下のように表し た。
DPPIV活 （％ o f Con t r o 1) =A÷BX 100
(A=試験化合 麦における AMC産生 *)
(B=試験化合 ^与前における AMC産生 *) 結果を表 Aに示す。 本発明の化合物は、 ラットに lmg,kgの用量で経口投与した際に、 持続的に DP PIV活性を阻害すること力 歸忍された。 鎌中 DP P IV活性 (%)
Figure imgf000088_0001
産業上の利用可能性
本発明により優れたジぺプチジルぺプチダーゼ IV (DPPIV) 阻害活性を有する化合物 の纖カ河能となった。'また、 本発明化合物は、 持続した DPHV阻害活性を る点でも 優れる。 本発明化合物は、 糖尿病、 ^^害等の予防または治藤として有用である。

Claims

請求の範囲
1. 下記式 （I)
Figure imgf000089_0001
[式中、 Aは水素原子又はフッ素原子を示し、
R1及び R2は同一又は異なって水素原子、 置換基 Y1群より選ばれる 1個以 上の置換基で置換されてもよい炭素数 1〜 6のアルキル基、 置換基 Y2群より 選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 3〜 6のシクロアルキ ル基；置換基 Y2群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 4〜9のシクロアルキルアルキル基；置換基 Y2群より選ばれる 1個以上の置 換基で置換されてもよい炭素数 2〜 6のアルケニル基；置換基 Y2群より選ば れる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 3〜 6のシクロアルケニル 基；置換基 Y2群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 4 〜 9のシクロアルケニルアルキル基；又は R1と R2が隣接する炭素原子と一 緒になって、 置換基 Y2群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい 炭素数 3〜10のシクロアルキル基を形成する、
Xは、 単結合又は炭素数 1〜3のアルキレン基を示し、
R3は、 式一N (R4) C〇R5、 一 N (R4) S〇2R5、 一 NR4R6、 — S 02R5、 一S02NR4R5、 一〇C〇NR4R5、 一CH=CH— R7、 一 C≡ C一 R7で示される基であるか、 又は少なくとも 1個の酸素及び/又は硫黄を 含有し、 さらに窒素原子を含有してもよいへテロァリール基及び 6員窒素含 有芳香環又はその 9〜1 1員縮合環から選択されるへテロァリール基 （へテ ロアリ一ル基は置換基 Y3群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されていて もよい） 示し
(上記式中、 R4及び R6は同一又は異なって水素原子；置換基 Y4群より選ば れる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 1〜 1 0のアルキル基；置 換基 Y 2群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 3〜 6の シクロアルキル基；置換基 Y 2群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されて もよい炭素数 4〜 9のシクロアルキルアルキル基；又は置換基 Y 3群より選ば れる 1個以上の置換基で置換されてもよいァリ一ルアルキル基を示し、
R5は、 置換基 Y 4群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭 素数 1〜1 0のアルキル基、 または一 （C^— 3アルキレン） 一 Q若しくは Qで あり、 （^ _3アルキレンは、 ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる 1個以上の 置換基で置換されてもよく、 Qは、 置換基 Y 3群より選ばれる 1個以上の置換 基で置換されてもよい炭素数 3〜 1 0のシクロアルキル基；置換基 Y 3群より 選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 4〜1 0の橋かけ環ァ ルキル基；置換基 Y 3群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭 素数 2〜1 0のアルケニル基；置換基 Y 3群より選ばれる 1個以上の置換基で 置換されてもよい炭素数 3〜1 0のシクロアルケニル基；置換基 Y 3群より'選 ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 4〜1 0の橋かけ環アル ケニル基；及び置換基 Y 3群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよ ぃァリール基から選択される脂肪族または芳香族炭化水素であるか；または 置換基 Y 5群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよいへテロ環を示 し、 R5にお ける ァ リ 一ル基又はへテロ環は、 環を構成する原子に結合 した隣接する置換基が一緒になつて、 5〜8員環を形成してもよく、 環内に 1個以上のへテロ原子を含んでもよい、
R4、 R5又は R6は、 R4及び R5、 R4及び R6ならびに R5及び R6は、 隣 接する ヘテ ロ原子 と一緒になつて置換基 Y 5群より選ばれる 1個以上 の置換基で置換されてもよい 4 ~ 1 0員のへテロ環を形成してもよい、
R7は水素原子；置換基 Y 1群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されて もよい炭素数 1〜 6のアルキル基；置換基 Y 3群より選ばれる 1個以上の.置換 基で置換されてもよぃァリール基；又は置換基 Y 3群より選ばれる 1個以上の 置換基で置換されてもよいへテロアリール基を示す。 ）
置換基 Y1群は、 ハロゲン原子、 水酸基、 力ルポキシル基、 シァノ基、 アミ ノ基、 ァミノカルポニル基、 炭素数 3〜5のシクロアルキルォキシ基及び炭 素数 1〜 6のアルコキシ基からなる群を示し、
置換基 Y2群は、 ハロゲン原子、 水酸基、 カルボキシル基、 シァノ基、 アミ ノ基、 ァミノカルポニル基、 炭素数 3〜 5のシクロアルキルォキシ基、 炭素 数 1〜 6のアルコキシ基及び炭素数 1〜 6のアルキル基からなる群を示し、 置換基 Y3群は、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 — OR9、 -COR9, 一 C〇2R9、 -CONR9R10, 一 N (R9) COR10 、 -N (R9) C〇NR10RU、 — N (R9) S02R10, — NR9R1()、 -S 02R9、 -S02NR9
Figure imgf000091_0001
及び一 OCONR9R1 0 (式中 R9、 R111及び R11は同一又は異なって水素原子；置換基 Y1群より選 ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 1〜6のアルキル基；置 換基 Υ 2群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 3〜 6の シクロアルキル基；置換基 Υ2群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されて もよい炭素数 4〜 9のシクロアルキルアルキル基；又は置換基 Υ2群より選ば れる 1個以上の置換基で置換されてもよいフエ二ル基を示す。 ） 、 置換基 Υ1 群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 1〜 6のアルキ ル基または置換基 Υ2群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよぃフ ェニル基からなる群を示し、
置換基 Υ4群は、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 — OR9、 -COR9, -C02 R — CONR9R'。、 一 N (R9) COR10 、 一 N (R9) CONR10R", — N (R9) SO2R10、 —NR9R10、 一 S 02R9、 — SO2NR9R10、 — S02N=CHNR9R10及び—OCONR9R1 0 (式中 R9、 R1()及び Ruは同一又は異なって水素原子；置換基 Y1群より選 ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 1〜 6のアルキル基 置 換基 Y 2群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 3〜 6の シクロアルキル基；置換基 Y2群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されて もよい炭素数 4〜 9のシクロアルキルアルキル基；又は置換基 Y2群より選ば れる 1個以上の置換基で置換されてもよいフエ二ル基を示す。 ） または、 置 換基 Y2群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよいフエエル基から なる群を示す。
置換基 Y5群は、 ォキソ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 一〇R9、 -COR9, — C〇2R9、 -CONR9R10, — N (R9 ) CORl。、 一 N (R9) CONR10 R11, —N (R9) S 02 Rl — NR9 R10、 —S〇2R9、 -S02NR9R10, _ S 02 N=CHNR9 R1。及び—〇 C ON 9R10 (式中 R9、 R 1(1及び R 11は同一又は異なって水素原子；置換基 Y 1群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 1〜 6のアル キル基；置換基 Y2群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素 数 3〜 6のシクロアルキル基；置換基 Y 2群より選ばれる 1個以上の置換基で 置換されてもよい炭素数 4〜 9のシクロアルキルアルキル基；又は置換基 Y2 群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよいフエ二ル基を示す。 ） 、 置換基 Y 1群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 1〜 6のアルキル基または置換基 Y2群より選ばれる 1個以上の置換基で置換され てもよいフエニル基からなる群を示す] で表されるシァノフルォロピロリジ ン化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその水和物。
2
Figure imgf000093_0001
(式中、 A、 R1, R2、 R3及び Xは、 請求項 1.で定義される通りである。 ） 式 （I一 2) に示される請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれら の水和物。
3.
R1及び R2が同一又は異なって置換基 Y1群より選ばれる 1個以上の置換基で 置換されてもよい炭素数 1〜 6のアルキル基である請求項 1または 2記載の 化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
4.
R1及び R2がメチル基、 ェチル基又はヒドロキシメチル基である請求項 1〜 3のいずれか 1項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
5.
Xが、 メチレン基又はエチレン基であり、
R3が、 式 _N (R4) COR5であり、
R4が、 水素原子；置換基 Y4群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されて もよい炭素数 1〜10のアルキル基；置換基 Y2群より選ばれる 1個以上の置 換基で置換されてもよい炭素数 3〜 6のシクロアルキル基；または置換基 Y2 群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 4〜 9のシク口 アルキルアルキル基を示し、 R5が、 置換基 Y4群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素 数 1〜1 0のアルキル基、 または一 アルキレン） —Q若しくは Qであ り、 ^ 3アルキレンは、 ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる 1個以上の置 換基で置換されてもよく、 Qは、 置換基 Y 3群より選ばれる 1個以上の置換基 で置換されてもよい炭素数 3〜 1 0のシクロアルキル基；置換基 Y 3群より選 ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 4〜1 0の橋かけ環アル キル基；置換基 Y 3群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素 数 2〜 1 0のアルケニル基；置換基 Y 3群より選ばれる 1個以上の置換基で置 換されてもよい炭素数 3〜1 0のシクロアルケニル基；置換基 Y 3群より選ば れる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 4〜1 0の橋かけ環ァルケ ニル基；及び置換基 Y 3群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい ァリ一ル基から選択される脂肪族または芳香族炭化水素であり、
R5にお ける ァ リ 一ル基は、 環を構成する原子に結合した隣接する置換 基が一緒になつて、 5〜8員環を形成してもよく、 環内に 1個以上のへテロ 原子を含んでもよい、
R4及び R5は、 隣接するへテロ原子 と一緒になつて、 置換基 Y 5 群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい 4〜1 0員のへテロ環 を形成してもよい、
請求項 1〜4のいずれか 1項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの 水和物。
6 .
R5が、 置換基 Y 1群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素 数 1〜 6のアルキル基、 または置換基 Y 2群より選ばれる 1個以上の置換基で 置換されてもよい炭素数 3〜 6のシクロアルキル基である請求項 5に記載の 化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
7 .
R5が置換基 Y 3群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよいァリ一 ル基であり、 ァ リ ール基は、 環を構成する原子に結合した隣接する置換基 が一緒になつて、 5〜8員環を形成してもよく、 環内に 1個以上のへテロ原 子を含んでもよい、 請求項 5に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの 水和物。
8 .
Xが、 メチレン基又はエチレン基であり、
R3が、、 式—N (R4 ) C O R5であり、
R4が、 水素原子；置換基 Y 4群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されて もよい炭素数 1〜； I 0のアルキル基；置換基 Y 2群より選ばれる 1個以上の置 換基で置換されてもよい炭素数 3〜 6のシクロアルキル基；または置換基 Y 2 群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 4〜 9のシクロ アルキルアルキル基を示し、
R5が、 置換基 Y 3群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよいへテ ロアリ一ル基である請求項 1〜 4のいずれか 1項に記載の化合物もしくはそ の塩またはそれらの水和物。
9 .
R 5が置換基 Y 3群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい単環状 ヘテロァリール基である請求項 8に記載の化合物もしくはその塩またはそれ らの水和物。
1 0 .
R5が置換基 Y 3群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよいチェ二 ル基である請求項 9に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
1 1 .
Xが、 メチレン基又はエチレン基であり、
R3が、 — N (R4 ) S 02 R5であり、
R4が、 水素原子；置換基 Y 4群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されて もよい炭素数 1〜 1 0のアルキル基；置換基 Y 2群より選ばれる 1個以上の置 換基で置換されてもよい炭素数 3〜 6のシクロアルキル基；または置換基 Y 2 群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 4〜 9のシク口 アルキルアルキル基を示し、
R5が、 置換基 Y4群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素 数 1〜1 0のアルキル基、 または— （(^ _3アルキレン） 一 Q若しくは Qであ り、 アルキレンは、 ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる 1個以上の置 換基で置換されてもよく、 Qは、 置換基 Υ 3群より選ばれる 1個以上の置換基 で置換されてもよい炭素数 3〜 1 0のシクロアルキル基；置換基 Υ 3群より選 ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 4〜1 0の橋かけ環アル キル基；置換基 Υ3群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素 数 2〜 1 0のアルケニル基；置換基 Υ 3群より選ばれる 1個以上の置換基で置 換されてもよい炭素数 3〜 1 0のシクロアルケニル基；置換基 Υ 3群より選ば れる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 4〜 1 0の橋かけ環ァルケ ニル基；及び置換基 Υ 3群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい ァリール基から選択される脂肪族または芳香族炭化水素であるか；または置 換基 Υ 5群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよいへテロ環を示し 、 R5にお ける ァ リ 一ル基又はへテロ環は、 環を構成する原子に結合し た隣接する置換基が一緒になつて、 5〜8員環を形成してもよく、 環内に 1 個以上のへテロ原子を含んでもよい、
R4及び R5は、 隣接する へテ ロ原子 と一緒になつて、 置換基 Υ 5 群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい 4〜1 0員のへテロ環 を形成してもよい、
請求項 1〜 4のいずれか 1項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの 水和物。
12.
Xが、 メチレン基又はエチレン基であり、
R3が、 一 NR4R6である、
(R4及び R6は同一又は異なって水素原子；置換基 Y 4群より選ばれる 1個 以上の置換基で置換されてもよい炭素数 1〜10のアルキル基；置換基 Y2群 より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数 3〜 6のシクロア ルキル基；置換基 Y2群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい炭 素数 4〜 9のシクロアルキルアルキル基；又は置換基 Y 3群より選ばれる 1個 以上の置換基で置換されてもよいァリールアルキル基を示し、
R4及び R6は、 隣接する窒素原子 と一緒にな つ て、 置換基 Y5群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい 4〜10員の含窒素 環を形成してもよい。 ） 請求項 1〜4のいずれか 1項に記載の化合物もしく はその塩またはそれらの水和物。
13.
Xが、 単結合又はメチレン基を示し、
R3が、 式—CH=CH— R7または一 C三 C— R7
(式中、 R7は水素原子；置換基 Y1群より選ばれる 1個以上の置換基で置換 されてもよい炭素数 1〜 6のアルキル基；置換基 Y3群より選ばれる 1個以上 の置換基で置換されてもよいァリール基；又は置換基 Y 3群より選ばれる 1個 以上の置換基で置換されてもよいへテロアリール基を示す。 ） で示される基 である請求項 1〜 4のいずれか 1項に記載の化合物もしくはその塩またはそ れらの水和物。
1 4.
Xが、 単結合又はメチレン基を示し、
が、 置換基 Y3群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい、 少な くとも 1個の酸素及び 又は硫黄を含有し、 さらに窒素原子を含有してもよ い 5員若しくは 6員のへテロアリール又はその 8〜1 1員縮合環である、 請 求項 1〜 4のいずれか 1項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水 和物。
1 5 .
が、 単結合又はメチレン基を示し、
R3が、 置換基 Y3群より選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよい、 6員 窒素含有芳香環又はその 9〜1 1員縮合環である、 請求項 1〜4のいずれか 1項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
1 6 .
請求項 1〜請求項 1 5のいずれか 1項に記載のシァノフルォロピロリジン 化合物又はその薬学的に許容される塩またはそれらの水和物を有効成分とし て含有する医薬。
1 7 .
ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I Vを阻害することで改善しうる疾患又は状態 を予防または治療するための請求項 1 6に記載の医薬。
1 8 .
ジぺプチジルぺプチダーゼ I Vを阻害することで改善しうる疾患又は状態 が糖尿病である請求項 1 6に記載の医薬。
1 9 .
ジぺプチジルぺプチダーゼ I Vを阻害することで改善しうる疾患又は状態 が免疫疾患である請求項 1 6に記載の医薬。
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