CN1791575A - 氰基氟代吡咯烷 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及右式(I)表示的氰基氟代吡咯烷化合物、其可药用盐、及它们的水合物，其可用于通过阻断二肽酰肽酶IV(DPPIV)来改善的疾病或状态、糖尿病、免疫疾病等的预防或治疗药(式中，A表示氢原子或氟原子，R1及R2与说明书中定义相同，X表示单键或碳数1～3的亚烷基，R3表示－N(R4)COR5、－N(R4)SO2R5等)。
Description
技术领域
本发明涉及新型氰基氟代吡咯烷衍生物。
背景技术
二肽酰肽酶IV(DPPIV)为一种丝氨酸蛋白酶，其可由距N末端第二位上具有丝氨酸或丙氨酸的肽链上水解二肽。DPPIV分布于肾脏、肝脏等广泛的组织、血浆中，参与各种生理活性肽的代谢。
最近，阐明了DPPIV负责高血糖素样肽-1(GLP-1)的代谢。即，DPPIV通过水解GLP-1的N末端His-Ala的二肽来使GLP-1失活，同时，其失活产物起到GLP-1受体拮抗剂的作用。
作为GLP-1的生理作用，已知胰腺的胰岛素分泌促进作用、胃排空时间延长作用、摄食抑制作用。因此，阻断DPPIV可提高GLP-1的作用，亢进胰岛素作用，改善糖代谢，有望用于2型糖尿病的治疗。
另外，已知DPPIV参与作为神经肽的神经肽Y的代谢、作为负责免疫的细胞的T细胞的活化、癌细胞向内皮的附着、HIV病毒进入淋巴球。因此，一般认为阻断DPPIV有助于免疫疾病等的治疗。
在银屑病、类风湿性关节炎及扁平苔藓患者的人皮肤的纤维母细胞中发现高水平的DPPIV表达，在良性前列腺肥大患者中发现高DPPIV活性。因此，阻断DPPIV有望对良性前列腺肥大有效。
至今，作为DPPIV阻断化合物，已报道有氰基吡咯烷衍生物(国际公开第98/19998号小册子)、4-氟-2-氰基吡咯烷衍生物(国际公开第02/38541号小册子)等。
发明内容
本发明的目的在于，提供具有优良DPPIV阻断活性的新型氰基氟代吡咯烷衍生物。本发明的目的还在于，提供具有持续DPPIV阻断活性的新型氰基氟代吡咯烷衍生物。
本发明人，经过锐意研究，结果发现式(I)表示的氰基氟代吡咯烷衍生物可达成上述目的，完成了本发明。
即，通过本发明的1个实施方式，本发明可提供氰基氟代吡咯烷化合物、或其可药用盐、或它们的水合物(下称“本发明的化合物”或“本发明化合物”)，所述化合物由下式(I)表示，
[式中，A表示氢原子或氟原子，
R1及R2相同或不同，为氢原子、可被选自取代基Y1组中1个以上的取代基取代的碳数1～6的烷基、可被选自取代基Y2组中1个以上的取代基取代的碳数3～6的环烷基；为可被选自取代基Y2组中1个以上的取代基取代的碳数4～9的环烷基烷基；为可被选自取代基Y2组中1个以上的取代基取代的碳数2～6的烯基；为可被选自取代基Y2组中1个以上的取代基取代的碳数3～6的环烯基；为可被选自取代基Y2组中1个以上的取代基取代的碳数4～9的环烯基烷基；或R1与R2相邻的碳原子一起，形成可被选自取代基Y2组中1个以上的取代基取代的碳数3～10的环烷基，
X表示单键或碳数1～3的亚烷基，
R3为式-N(R4)COR5、-N(R4)SO2R5、-NR4R6、-SO2R5、-SO2NR4R5、-OCONR4R5、-CH＝CH-R7、-C≡C-R7表示的基团，或表示选自含有至少1个氧和/或硫、可进一步含有氮原子的杂芳基及6元含氮芳香环或其9～11元稠环中的杂芳基(杂芳基可被选自取代基Y3组中的1个以上的取代基取代)，
(上式中，R4及R6相同或不同，表示氢原子；表示可被选自取代基Y4组中一个以上的取代基取代的碳数1～10的烷基；表示可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的碳数3～6的环烷基；表示可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的碳数4～9的环烷基烷基；或表示可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的芳烷基，
R5表示可被选自取代基Y4组中一个以上的取代基取代的碳数1～10的烷基，或-(C1-3亚烷基)-Q或Q，其中，C1-3亚烷基可被选自卤原子及羟基的一个以上取代基取代，Q表示可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的碳数3～10的环烷基；表示可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的碳数4～10的桥环烷基；表示可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的碳数2～10的烯基；表示可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的碳数3～10的环烯基；表示可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的碳数4～10的桥环烯基；及表示选自可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的芳基中的脂肪族或芳香族烃；或表示可被选自取代基Y5组中一个以上的取代基取代的杂环，R5中的芳基或杂环与结合在构成环的原子上的相邻取代基一起，可形成5～8元环，也可在环内含有一个以上的杂原子，
R4、R5或R6，R4及R5，R4及R6，和R5及R6，与相邻的杂原子一起，可形成可被选自取代基Y5组中一个以上的取代基取代的4～10元的杂环，
R7表示氢原子；表示可被选自取代基Y1组中一个以上的取代基取代的碳数1～6的烷基；表示可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的芳基；表示可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的杂芳基，)，
取代基Y1组表示的组选自卤原子、羟基、羧基、氰基、氨基、氨基羰基、碳数3～5的环烷基氧基及碳数1～6的烷氧基，
取代基Y2组表示的组选自卤原子、羟基、羧基、氰基、氨基、氨基羰基、碳数3～5的环烷基氧基、碳数1～6的烷氧基及碳数1～6的烷基，
取代基Y3组表示的组选自卤原子、羟基、氰基、硝基、氨基、-OR9、-COR9、-CO2R9、-CONR9R10、-N(R9)COR10、-N(R9)CONR10R11、-N(R9)SO2R10、-NR9R10、-SO2R9、-SO2NR9R10、-SO2N＝CHNR9R10及-OCONR9R10(式中R9、R10及R11相同或不同，表示氢原子；表示可被选自取代基Y1组中一个以上的取代基取代的碳数1～6的烷基；表示可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的碳数3～6的环烷基；表示可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的碳数4～9的环烷基烷基；或表示可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的苯基)、可被选自取代基Y1组中一个以上的取代基取代的碳数1～6的烷基或可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的苯基，
取代基Y4组表示的组选自卤原子、羟基、氰基、硝基、氨基、-OR9、-COR9、-CO2R9、-CONR9R10、-N(R9)COR10、-N(R9)CONR10R11、-N(R9)SO2R10、-NR9R10、-SO2R9、-SO2NR9R10、-SO2N＝CHNR9R10及-OCONR9R10(式中R9、R10及R11相同或不同，表示氢原子；表示可被选自取代基Y1组中一个以上的取代基取代的碳数1～6的烷基；表示可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的碳数3～6的环烷基；表示可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的碳数4～9的环烷基烷基；或表示可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的苯基)、或可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的苯基，
取代基Y5组表示的组选自氧基、卤原子、羟基、氰基、硝基、氨基、-OR9、-COR9、-CO2R9、-CONR9R10、-N(R9)COR10、-N(R9)CONR10R11、-N(R9)SO2R10、-NR9R10、-SO2R9、-SO2NR9R10、-SO2N＝CHNR9R10及-OCONR9R10(式中R9、R10及R11相同或不同，表示氢原子；表示可被选自取代基Y1组中一个以上的取代基取代的碳数1～6的烷基；表示可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的碳数3～6的环烷基；表示可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的碳数4～9的环烷基烷基；或表示可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的苯基)、可被选自取代基Y1组中一个以上的取代基取代的碳数1～6的烷基或可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的苯基]。
具体实施方式
根据本发明的其他实施方式，本发明提供一种化合物、或其盐、或它们的水合物，其中，所述化合物由下式(I-2)表示，
(式中，A、R1、R2、R3及X的定义与式(I)相同。)。
根据本发明的其他实施方式，本发明提供一种化合物、或其盐、或它们的水合物，在式(I)或式(I-2)中，R1及R2相同或不同，表示可被选自取代基Y1组中一个以上的取代基取代的碳数1～6的烷基。
根据本发明的其他实施方式，本发明提供一种化合物、或其盐、或它们的水合物，在式(I)或式(I-2)中，R1及R2为甲基、乙基或羟甲基。
根据本发明的其他实施方式，本发明提供一种化合物、或其盐、或它们的水合物，在式(I)或式(I-2)中，R1及R2的定义与式(I)相同，优选为甲基、乙基或羟甲基，更优选为甲基或羟甲基，
X为亚甲基或亚乙基，
R3为式-N(R4)COR5，
R4表示氢原子；表示可被选自取代基Y4组中一个以上的取代基取代的碳数1～10的烷基；表示可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的碳数3～6的环烷基；或表示可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的碳数4～9的环烷基烷基，R4优选为氢原子；为可被选自取代基Y4组中一个以上的取代基取代的碳数1～10的烷基；为可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的碳数3～6的环烷基，更优选为氢原子，
R5表示可被选自取代基Y4组中一个以上的取代基取代的碳数1～10的烷基、或-(C1-3亚烷基)-Q或Q，其中，C1-3亚烷基可被选自卤原子及羟基的一个以上取代基取代，Q表示可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的碳数3～10的环烷基；表示可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的碳数4～10的桥环烷基；表示可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的碳数2～10的烯基；表示可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的碳数3～10的环烯基；表示可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的碳数4～10的桥环烯基；及表示选自可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的芳基中的脂肪族或芳香族烃，
R5中的芳基与结合在构成环的原子上的相邻取代基一起，可形成5-8元环，也可在环内含有一个以上的杂原子，
R4及R5，与相邻的杂原子一起，可形成可被选自取代基Y5组中一个以上的取代基取代的4～10元的杂环。
根据本发明的其他实施方式，本发明提供一种化合物、或其盐、或它们的水合物，在式(I)或式(I-2)中，R1及R2如式(I)的定义，优选甲基、乙基或羟甲基，更优选甲基或羟甲基，
X为亚甲基或亚乙基，
R3为式-N(R4)COR5，
R4表示氢原子；表示可被选自取代基Y4组中一个以上的取代基取代的碳数1～10的烷基；表示可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的碳数3～6的环烷基；或表示可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的碳数4～9的环烷基烷基，R4优选氢原子；可被选自取代基Y4组中一个以上的取代基取代的碳数1～10的烷基；可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的碳数3～6的环烷基，更优选氢原子，
R5表示可被选自取代基Y1组中一个以上的取代基取代的碳数1～6的烷基、或表示可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的碳数3～6的环烷基。
根据本发明的其他实施方式，本发明提供一种化合物、或其盐、或它们的水合物，在式(I)或式(I-2)中，R1及R2如式(I)的定义，优选甲基、乙基或羟甲基，更优选甲基或羟甲基，
X为亚甲基或亚乙基，
R3为式-N(R4)COR5，
R4表示氢原子；表示可被选自取代基Y4组中一个以上的取代基取代的碳数1～10的烷基；表示可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的碳数3～6的环烷基；或表示可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的碳数4～9的环烷基烷基，R4优选氢原子；可被选自取代基Y4组中一个以上的取代基取代的碳数1～10的烷基；可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的碳数3～6的环烷基，更优选氢原子，
R5表示可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的芳基，该芳基芳基与结合在构成环的原子上的相邻取代基一起，可形成5～8元环，也可在环内含有一个以上的杂原子。
根据本发明的其他实施方式，本发明提供一种化合物、或其盐、或它们的水合物，在式(I)或式(I-2)中，R1及R2如式(I)的定义，优选甲基、乙基或羟甲基，更优选甲基或羟甲基，
X为亚甲基或亚乙基，
R3为式-N(R4)COR5，
R4表示氢原子；表示可被选自取代基Y4组中一个以上的取代基取代的碳数1～10的烷基；表示可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的碳数3～6的环烷基；或表示可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的碳数4～9的环烷基烷基，R4优选氢原子；可被选自取代基Y4组中一个以上的取代基取代的碳数1-10的烷基；可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的碳数3-6的环烷基，更优选氢原子，
R5表示可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的杂芳基．
根据本发明的其他实施方式，本发明提供一种化合物、或其盐、或它们的水合物，在式(I)或式(I-2)中，R1及R2如式(I)的定义，优选甲基、乙基或羟甲基，更优选甲基或羟甲基，
X为亚甲基或亚乙基，
R3为式-N(R4)COR5，
R4表示氢原子；表示可被选自取代基Y4组中一个以上的取代基取代的碳数1-10的烷基；表示可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的碳数3-6的环烷基；或表示可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的碳数4-9的环烷基烷基，R4优选氢原子；可被选自取代基Y4组中一个以上的取代基取代的碳数1-10的烷基；可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的碳数3-6的环烷基，更优选氢原子，
R5表示可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的单环杂芳基．
根据本发明的其他实施方式，本发明提供一种化合物、或其盐、或它们的水合物，在式(I)或式(I-2)中，R1及R2如式(I)的定义，优选甲基、乙基或羟甲基，更优选甲基或羟甲基，
X为亚甲基或亚乙基，
R3为式-N(R4)COR5，
R4表示氢原子；表示可被选自取代基Y4组中一个以上的取代基取代的碳数1-10的烷基；表示可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的碳数3-6的环烷基；或表示可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的碳数4-9的环烷基烷基，R4优选氢原子；可被选自取代基Y4组中一个以上的取代基取代的碳数1-10的烷基；可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的碳数3-6的环烷基，更优选氢原子，
R5表示可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的噻吩基．
根据本发明的其他实施方式，本发明提供一种化合物、或其盐、或它们的水合物，在式(I)或式(I-2)中，R1及R2如式(I)的定义，优选甲基、乙基或羟甲基，更优选甲基或羟甲基，
X为亚甲基或亚乙基，
R3为-N(R4)SO2R5，
R4表示氢原子；表示可被选自取代基Y4组中一个以上的取代基取代的碳数1～10的烷基；表示可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的碳数3～6的环烷基；或表示可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的碳数4～9的环烷基烷基，R4优选氢原子；可被选自取代基Y4组中一个以上的取代基取代的碳数1～10的烷基；可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的碳数3～6的环烷基，更优选氢原子，
R5表示可被选自取代基Y4组中一个以上的取代基取代的碳数1～10的烷基、或-(C1-3亚烷基)-Q或Q，其中，C1-3亚烷基可被选自卤原子及羟基的一个以上取代基取代，Q表示可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的碳数3～10的环烷基；表示可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的碳数4～10的桥环烷基；表示可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的碳数2～10的烯基；表示可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的碳数3～10的环烯基；表示可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的碳数4～10的桥环烯基；及表示选自可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的芳基中的脂肪族或芳香族烃；或选自可被选自取代基Y5组中一个以上的取代基取代的杂环，R5中的芳基或杂环与结合在构成环的原子上的相邻取代基一起，可形成5～8元环，也可在环内含有一个以上的杂原子，
R4及R5，与相邻的杂原子一起，可形成可被选自取代基Y5组中一个以上的取代基取代的4～10元的杂环。
根据本发明的其他实施方式，本发明提供一种化合物、或其盐、或它们的水合物，在式(I)或式(I-2)中，R1及R2如式(I)的定义，优选甲基、乙基或羟甲基，更优选甲基或羟甲基，
X为亚甲基或亚乙基，
R3为-NR4R6，
(R4及R6相同或不同，表示氢原子；表示可被选自取代基Y4组中一个以上的取代基取代的碳数1～10的烷基；表示可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的碳数3～6的环烷基；表示可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的碳数4～9的环烷基烷基；或表示可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的芳烷基，
R4及R6与相邻的氮原子一起，可形成可被选自取代基Y5组中一个以上的取代基取代的4～10元的含氮环。在此，R4及R6优选相同或不同，为氢原子；或为可被选自取代基Y4组中一个以上的取代基取代的碳数1～10的烷基；或也可与相邻的氮原子一起，形成可被选自取代基Y5组中一个以上的取代基取代的4～10元的含氮环，更优选氢原子；或可被一个以上的羟基(优选1～3个)取代的碳数1～10的烷基。)。
根据本发明的其他实施方式，本发明提供一种化合物、或其盐、或它们的水合物，在式(I)或式(I-2)中，R1及R2如式(I)的定义，优选甲基、乙基或羟甲基，
X表示单键或亚甲基，
R3为式-CH＝CH-R7或-C≡C-R7表示的基团，
(R7表示氢原子；表示可被选自取代基Y1组中一个以上的取代基取代的碳数1～6的烷基；表示可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的芳基；或表示可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的杂芳基。)。
根据本发明的其他实施方式，本发明提供一种化合物、或其盐、或它们的水合物，在式(I)或式(I-2)中，R1及R2如式(I)的定义，优选甲基、乙基或羟甲基，
X表示单键或亚甲基，
R3为可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的、含有至少1个氧和/或硫、可进一步含有氮原子的5元或6元杂芳基或其8～11元稠环。
根据本发明的其他实施方式，本发明提供一种化合物、或其盐、或它们的水合物，在式(I)或式(I-2)中，R1及R2如式(I)的定义，优选甲基、乙基或羟甲基，
X表示单键或亚甲基，
R3为可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的、6元含氮芳香环或其9～11元稠环。
根据本发明的其他实施方式，本发明提供一种药品，其含有上述任一项中的氰基氟代吡咯烷化合物、或其可药用盐、或它们的水合物作为有效成分。
根据本发明的其他实施方式，本发明提供一种药品，其用于预防或治疗通过阻断二肽酰肽酶IV可改善的疾病或状态。
根据本发明的其他实施方式，本发明提供一种药品，其中，通过阻断二肽酰肽酶IV可改善的疾病或状态为糖尿病。
根据本发明的其他实施方式，本发明提供一种药品，其中，通过阻断二肽酰肽酶IV可改善的疾病或状态为免疫疾病。
下面详细说明本发明，但并不限于这些示例。
可被取代的碳数1～6的烷基是指，取代或未取代的直链状或分支状的碳数1～6的烷基。碳数1～6的烷基的取代基是指选自下列基团中的一个以上基团(例如1～6个，优选1～4个，更优选1～2个)：卤原子、羟基、羧基、氰基、氨基、氨基羰基、碳数3～5的环烷基氧基及碳数1～6的烷氧基。优选的取代基的例子有卤原子、羟基。作为这种烷基，可列举出，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、1-乙基丙基、三氟甲基、2-氯乙基、羟乙基、2-氰基丙基、2-氨基乙基、4-羧基丁基、氨基甲酰基等。
卤原子是指，氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
碳数3～5的环烷基氧基的例子可列举出，环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基等。
碳数1～6的烷氧基是指直链或支链的碳数1～6的烷氧基。烷氧基的例子可列举出，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基等。
可被取代的碳数3～6的环烷基是指取代或未取代的碳数3～6的环烷基。碳数3～6的环烷基的取代基是指选自下列基团中的一个以上基团(例如1～6个，优选1～4个，更优选1～2个)：卤原子、羟基、羧基、氰基、氨基、氨基羰基、碳数1～6的烷基、碳数3～5的环烷基氧基及碳数1～6的烷氧基。作为这种环烷基，可列举出，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、3-氰基环丁基、2-氨基环丙基、4-氟环己基、3，4-二羟基环戊基、2-羧基环丙基、3-氨基羰基环丁基等。
可被取代的碳数4～9的环烷基烷基是指，可被取代的碳数3～6的环烷基和可被取代的碳数1～3的亚烷基结合而成的基团。这种环烷基烷基可列举出，环丙基甲基、环丁基甲基、2-环戊基乙基、环己基甲基、3-氰基环丁基甲基、1-(2-氨基环丙基)乙基、3-(4-氟环己基)丙基、3，4-二羟基环戊基甲基、2-(2-羧基环丙基)丙基、(3-氨基羰基环丁基)甲基等。
碳数1～3的亚烷基是指直链或支链的碳数1～3的亚烷基。可被取代的碳数1～3的亚烷基是指，取代或未取代的直链或支链的碳数1～3的亚烷基。亚烷基中的取代基是指选自卤原子、羟基中的一个或两个以上的基团。这种亚烷基可列举出，亚甲基、亚乙基、亚丙基、羟基亚甲基、2-溴亚丙基等。
可被取代的碳数2～6的烯基是指取代或未取代的直链或支链的碳数2～6的烯基。烯基中的取代基是指选自下列基团中的一个以上(例如1～6个，优选1～4个，更优选1～2个)：卤原子、羟基、羧基、氰基、氨基、氨基羰基、碳数3～5的环烷基氧基、碳数1～6的烷氧基及碳数1～6的烷基。作为这种烯基，可列举出，乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丁烯基、戊烯基、2-氯乙烯基、3-羟基丙烯基、3-羧基丙烯基、3-氨基-2-氰基丁烯基、3-乙氧基异丁烯基等。
可被取代的碳数3～6的环烯基是指，取代或未取代的碳数3～6的环烯基。环烯基中的取代基是指选自下列基团中的一个以上(例如1～6个，优选1～4个，更优选1～2个)：卤原子、羟基、羧基、氰基、氨基、氨基羰基、碳数1～6的烷基、碳数3～5的环烷基氧基及碳数1～6的烷氧基。这种环烯基可列举出，环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、3-羟基环丙烯基、3-羧基环丙烯基、3-氨基-2-氰基环丁烯基、3-乙氧基环丁烯基等。
可被取代的碳数4～9的环烯基烷基是指，可被取代的碳数3～6的环烯基与可被取代的碳数1～3的亚烷基相结合的基团。这种环烯基烷基可列举出，2-氰基环丁烯基甲基、3-甲氧基环丙烯基甲基等。
R1与R2相邻的碳原子一起形成的可被取代的碳数3～10的环烷基是指，取代或未取代的碳数3～10的环烷基。环烷基中的取代基是指选自下列基团中的一个以上(例如1～6个，优选1～4个，更优选1～2个)：卤原子、羟基、羧基、氰基、氨基、氨基羰基、碳数1～6的烷基、碳数3～5的环烷基氧基及碳数1～6的烷氧基。这种环烷基可列举出，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、氟代环丙基、2-乙基-3-羟基环己基、3-氨基-2-氰基环丁基、4-甲氧基环辛基等。
含有至少一个的氧和/或硫、进一步也可含有氮原子的杂芳基是指，例如含有至少一个的氧和/或硫、进一步也可含有氮原子的5元或6元环的杂芳基或其8～11元稠环。可列举出，呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，3，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，4-噻二唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、硫萘基、异硫萘基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、色烯基、2，1，3-苯并噁二唑基、苯并噁嗪基等。考虑到持续的DPPIV阻断活性，优选单环的基团，可列举出呋喃基、噻吩基等。更优选呋喃基。含有至少一个的氧和/或硫、进一步也可含有氮原子的杂芳基的取代基是指，选自下述一个以上的基团(例如1～6个，优选1～4个，更优选1～2)：卤原子、羟基、氰基、硝基、氨基、-OR9、-COR9、-CO2R9、-CONR9R10、-N(R9)COR10、-N(R9)CONR10R11、-N(R9)SO2R10、-NR9R10、-SO2R9、-SO2NR9R10、-SO2N＝CHNR9R10及-OCONR9R10(式中R9、R10及R11相同或不同，表示氢原子；可被取代的碳数1～6的烷基；可被取代的碳数3～6的环烷基；可被取代的碳数4～9的环烷基烷基；或可被取代的苯基)、可被取代的碳数1～6的烷基或可被取代的苯基。含有至少一个的氧和/或硫、进一步也可含有氮原子的杂芳基的取代例子可列举出，4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基、3-(2-氯苯)-5-甲基-异噁唑-4-基、5-甲基-2-三氟甲基呋喃-3-基等。
可被取代的苯基是指，取代或未取代的苯基。苯基中的取代基是指选自下列基团中的一个以上(例如1～6个，优选1～4个，更优选1～2)：卤原子、羟基、氰基、氨基、氨基羰基、碳数3～5的环烷基氧基、碳数1～6的烷氧基及碳数1～6的烷基。这种苯基可列举出苯基、3-氨基羰基-4-溴苯基等。
6元含氮芳香环或其9～11元稠环是指，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、1，3，5-三唑基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、喹噁啉基、喹唑啉基、噌啉基等。优选单环基团，更优选吡啶基。6元含氮芳香环或其9～11元稠环构成的杂芳基的取代基是指选自下列基团中的一种以上(例如1～6个，优选1～4个，更优选1～2个)：卤原子、羟基、氰基、硝基、氨基、-OR9、-COR9、-CO2R9、-CONR9R10、-N(R9)COR10、-N(R9)CONR10R11、-N(R9)SO2R10、-NR9R10、-SO2R9、-SO2NR9R10、-SO2N＝CHNR9R10及-OCONR9R10(式中R9、R10及R11相同或不同，表示氢原子；表示可被取代的碳数1～6的烷基；表示可被取代的碳数3～6的环烷基；表示可被取代的碳数4～9的环烷基烷基；或表示可被取代的苯基)、可被取代的碳数1～6的烷基或可被取代的苯基)。6元含氮芳香环或其9～11元稠环的取代例可列举出，5-氰基吡啶-2-基，6-(氨基羰基)喹噁啉-2-基等。
可被取代的碳数1～10的烷基是指，取代或未取代的直链或支链碳数1～10的烷基。烷基中的取代基表示下列基团中的至少一个(例如1～6个，优选1～4个，更优选1～2个)：卤原子、羟基、氰基、硝基、氨基、-OR9、-COR9、-CO2R9、-CONR9R10、-N(R9)COR10、-N(R9)CONR10R11、-N(R9)SO2R10、-NR9R10、-SO2R9、-SO2NR9R10、-SO2N＝CHNR9R10及-OCONR9R10(式中R9、R10及R11相同或不同，表示氢原子；表示可被取代的碳数1～6的烷基；表示可被取代的碳数3～6的环烷基；表示可被取代的碳数4～9的环烷基烷基；或表示可被取代的苯基)、或可被取代的的苯基。这种烷基可列举出，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、2-羟乙基、氨基甲酰基、氰甲基、氯乙基、3-(N，N-二甲氨基)丙基、4-(甲磺酰基氨基)丁基、2-二甲基酰胺-4-羟庚基等。
可被取代的芳烷基是指，可被取代的芳基与可被取代的碳数1～3的亚烷基结合的基团。这种芳烷基可列举出，苄基、苯乙基、3-苯丙基、1-萘甲基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基、3-(2-萘基)丙基、4-氰苄基、2-(3-二甲氨基苯基)-1-羟乙基等。
可被取代的碳数3～10的环烷基是指，取代或未取代的3～10的环烷基。环烷基中的取代基是指，选自下列基团中的一种以上(例如1～6个，优选1～4个，更优选1～2个)：卤原子、羟基、氰基、硝基、氨基、-OR9、-COR9、-CO2R9、-CONR9R10、-N(R9)COR10、-N(R9)CONR10R11、-N(R9)SO2R10、-NR9R10、-SO2R9、-SO2NR9R10、-SO2N＝CHNR9R10及-OCONR9R10(式中R9、R10及R11相同或不同，表示氢原子；表示可被取代的碳数1～6的烷基；表示可被取代的碳数3～6的环烷基；表示可被取代的碳数4～9的环烷基烷基；或表示可被取代的苯基)、可被取代的碳数1～6的烷基或可被取代的苯基。这种环烷基是指，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3-(乙酰氨基)环戊基、4-(N，N-二甲氨基羰基氧基)环己基、3-乙基磺酰基-4-甲氧基环己基等。
-(C1-C3亚烷基)-Q中，Q为可被取代的碳数3～10的环烷基的情况的例子有，环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基等。
可被取代的碳数4～10的桥环烷基是指，取代或未取代的碳数4～10的桥环烷基。桥环烷基中的取代基是指，选自下列基团中的一种以上(例如1～6个，优选1～4个，更优选1～2个)：卤原子、羟基、氰基、硝基、氨基、-OR9、-COR9、-CO2R9、-CONR9R10、-N(R9)COR10、-N(R9)CONR10R11、-N(R9)SO2R10、-NR9R10、-SO2R9、-SO2NR9R10、-SO2N＝CHNR9R10及-OCONR9R10(式中R9、R10及R11相同或不同，表示氢原子；表示可被取代的碳数1～6的烷基；表示可被取代的碳数3～6的环烷基；表示可被取代的碳数4～9的环烷基烷基；或表示可被取代的苯基)、可被取代的碳数1～6的烷基或可被取代的苯基。这种桥环烷基可列举出，二环戊基、二环己基、二环庚基、二环辛基、二环壬基、二环癸基、金刚烷基、冰片基、降蒎基、侧柏基、カルイル(caryl)基、莰基、2-羟基金刚烷基、3-甲基环戊基等。
可被取代的碳数2～10的烯基是指，取代或未取代的直链或支链的碳数2～10的烯基。烯基中的取代基是指，选自下列基团中的一种以上(例如1～6个，优选1～4个，更优选1～2个)：卤原子、羟基、氰基、硝基、氨基、-OR9、-COR9、-CO2R9、-CONR9R10、-N(R9)COR10、-N(R9)CONR10R11、-N(R9)SO2R10、-NR9R10、-SO2R9、-SO2NR9R10、-SO2N＝CHNR9R10及-OCONR9R10(式中R9、R10及R11相同或不同，表示氢原子；表示可被取代的碳数1～6的烷基；表示可被取代的碳数3～6的环烷基；表示可被取代的碳数4～9的环烷基烷基；或表示可被取代的苯基)、可被取代的碳数1～6的烷基或可被取代的苯基。这种烯基可列举出，乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、4-乙酰氨基-2-氰基庚烯基等。
可被取代的碳数3～10的环烯基是指，取代或未取代的碳数3～10的环烯基。环烯基中的取代基是指，选自下列基团中的一种以上(例如1～6个，优选1～4个，更优选1～2个)：卤原子、羟基、氰基、硝基、氨基、-OR9、-COR9、-CO2R9、-CONR9R10、-N(R9)COR10、-N(R9)CONR10R11、-N(R9)SO2R10、-NR9R10、-SO2R9、-SO2NR9R10、-SO2N＝CHNR9R10及-OCONR9R10(式中R9、R10及R11相同或不同，表示氢原子；表示可被取代的碳数1～6的烷基；表示可被取代的碳数3～6的环烷基；表示可被取代的碳数4～9的环烷基烷基；或表示可被取代的苯基)、可被取代的碳数1-6的烷基或可被取代的苯基。这种环烯基可列举出，环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、3-(N，N-二甲基脲基)环己烯基等。
-(C1-C3亚烷基)-Q中，Q为可被取代的碳数3～10的环烯基的情况的例子有，环丁烯基甲基、环戊烯基甲基、环己烯基甲基等。
可被取代的碳数4～10的桥环烯基是指，取代或未取代的碳数4～10的桥环烯基。桥环烯基中的取代基是指，选自下列基团中的一种以上(例如1～6个，优选1～4个，更优选1～2个)：卤原子、羟基、氰基、硝基、氨基、-OR9、-COR9、-CO2R9、-CONR9R10、-N(R9)COR10、-N(R9)CONR10R11、-N(R9)SO2R10、-NR9R10、-SO2R9、-SO2NR9R10、-SO2N＝CHNR9R10及-OCONR9R10(式中R9、R10及R11相同或不同，表示氢原子；表示可被取代的碳数1～6的烷基；表示可被取代的碳数3～6的环烷基；表示可被取代的碳数4～9的环烷基烷基；或表示可被取代的苯基)、可被取代的碳数1～6的烷基或可被取代的苯基。这种桥环烯基可列举出，二环戊烯基、二环己烯基、二环庚烯基、二环辛烯基、ビシクロノネル、ビシクロデセル、2-氰基二环辛烯基、2-クロロビシクロノネル。
可被取代的芳基是指，取代或未取代的芳基。芳基中的取代基是指，选自下列基团中的一种以上(例如1～6个，优选1～4个，更优选1～2个)：卤原子、羟基、氰基、硝基、氨基、-OR9、-COR9、-CO2R9、-CONR9R10、-N(R9)COR10、-N(R9)CONR10R11、-N(R9)SO2R10、-NR9R10、-SO2R9、-SO2NR9R10、-SO2N＝CHNR9R10及-OCONR9R10(式中R9、R10及R11相同或不同，表示氢原子；表示可被取代的碳数1～6的烷基；表示可被取代的碳数3～6的环烷基；表示可被取代的碳数4～9的环烷基烷基；或表示可被取代的苯基)、可被取代的碳数1～6的烷基或可被取代的苯基。这种芳基可列举出，苯基、萘基、3，4-亚甲基二氧基苯基、3-(甲基磺酰基)苯基、2-三氟甲基苯基、3-氰基苯基、2-氟苯基、2-乙氧基萘基、2-二甲氨基苯基、3-丁磺酰基氨基萘基、2-羧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-[(N，N-二甲氨基亚甲基)氨基磺酰基]苯基等。
-(C1-C3亚烷基)-Q中，Q为可被取代的芳基的情况的例子有，苄基、苯乙基、3-苯丙基、1-萘甲基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基、3-(2-萘基)丙基、4-氰苄基、2-(3-二甲氨基苯基)-1-羟乙基等。
无其他说明，可被取代的4～10元杂环是指，芳香族或非芳香族(饱和或不饱和)单环及多环基，其为含有选自O、S及N中的一种以上的杂原子、其环内具有4～10个原子的杂环。芳香族杂环在本说明书中也称为杂芳基，后面作为杂芳基来叙述。可能的话，上述杂环可结合C-或N-。
本发明的杂环，考虑到持续的DPPIV阻断活性，优选为单环杂环。
杂环中的取代基是指，选自下列基团中的一种以上(例如1～6个，优选1～4个，更优选1～2个)：氧基、卤原子、羟基、氰基、硝基、氨基、-OR9、-COR9、-CO2R9、-CONR9R10、-N(R9)COR10、-N(R9)CONR10R11、-N(R9)SO2R10、-NR9R10、-SO2R9、-SO2NR9R10、-SO2N＝CHNR9R10及-OCONR9R10(式中R9、R10及R11相同或不同，表示氢原子；表示可被取代的碳数1～6的烷基；表示可被取代的碳数3～6的环烷基；表示可被取代的碳数4～9的环烷基烷基；或表示可被取代的苯基)、可被取代的碳数1～6的烷基或可被取代的苯基。这种非芳香族杂环可列举出，吖啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂二环庚基、氨杂二环辛基、2，6-二甲基吗啉代基、4-氰基哌啶基、二酮哌嗪基、2-氧代哌啶基、1，1-二氧代-异噻唑烷基、1，1-二氧代-チアジナニル(thiazinanyl)、1，1-二氧代-地西泮基(thiazepanyl)等。
可被取代的杂芳基是指，取代或未取代的杂芳基。杂芳基中的取代基是指，卤原子、羟基、氰基、硝基、氨基、-OR9、-COR9、-CO2R9、-CONR9R10、-N(R9)COR10、-N(R9)CONR10R11、-N(R9)SO2R10、-NR9R10、-SO2R9、-SO2NR9R10、-SO2N＝CHNR9R10及-OCONR9R10(式中R9、R10及R11相同或不同，表示氢原子；表示可被取代的碳数1～6的烷基；表示可被取代的碳数3～6的环烷基；表示可被取代的碳数4～9的环烷基烷基；或表示可被取代的苯基)、可被取代的碳数1～6的烷基或可被取代的苯基。这种杂芳基可列举出，吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、1，3，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，4-噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三嗪基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、硫萘基、异硫萘基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、色烯基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、喹噁啉基、喹唑啉基、噌啉基、2，1，3-苯并噁二唑基、苯并噁嗪基、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基、3-(2-氯苯)-5-甲基-异噁唑-4-基、5-甲基-2-苯基-1，2，3-三唑-4-基、2-苯基-3-丙基-吡唑-4-基、5-甲基-2-三氟甲基呋喃-3-基、5-氰基吡啶-2-基、6-(氨基羰基)喹噁啉-2-基等。
-(C1-C3亚烷基)-Q中，Q为可被取代的杂芳基的情况的例子有，2-呋喃基甲基、3-异噁唑基甲基等。
R5中的芳基或杂环中，与结合在构成环的原子上的取代基一起形成的、在环内可含有1个以上的杂原子的5～8元环，优选为与相邻的取代基一起形成亚烷氧基或亚烷二氧基，其与构成芳基或杂环的相邻原子一起形成5～8元环。可列举出3，4-亚甲基二氧基苯基、3，4-亚乙基二氧基苯基、2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基等。
R4、R6中的“与相邻的氮原子一起形成的可被取代的4～10元含氮环”是指，在环内具有一个以上的氮原子、或一个以上的氧原子、也可存在硫原子的取代或未取代的环氨基，例如，吖啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂二环庚基、氮杂二环辛基等环氨基。另外，上述4～10元含氮环中的取代基是指选自下列的基团：氧基、卤原子、羟基、氰基、硝基、氨基、-OR9、-COR9、-CO2R9、-CONR9R10、-N(R9)COR10、-N(R9)CONR10R11、-N(R9)SO2R10、-NR9R10、-SO2R9、-SO2NR9R10、-SO2N＝CHNR9R10及-OCONR9R10(式中R9、R10及R11相同或不同，表示氢原子；表示可被取代的碳数1～6的烷基；表示可被取代的碳数3～6的环烷基；表示可被取代的碳数4～9的环烷基烷基；或表示可被取代的苯基)、可被取代的碳数1～6的烷基或可被取代的苯基。
“可药用的盐”是指无机酸或有机酸，例如可列举出，乙酸、丙酸、丁酸、甲酸、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、乙基琥珀酸盐、乳糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡庚糖酸盐、安息香酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、月桂基磺酸盐、苹果酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸酸、己二酸盐、与半胱氨酸形成的盐、与N-乙酰基半胱氨酸形成的盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氢碘酸盐、烟酸盐、草酸盐、苦味酸盐、硫氰酸盐、十一烷酸盐、与丙烯酸聚合物形成的盐、与羧基乙烯基聚合物形成的盐等。
由于本发明的某种化合物具有手性中心，故以各种对映体的形式存在。本发明化合物的所有光学异构体及立体异构体以及它们的混合物均落入本发明的范围内。本发明包括外消旋体、1种以上的对映体、1种以上的非对映异构体、或它们的混合物。部分本发明化合物也可作为例如酮-烯醇互变异构体存在。本发明包括所有这种互变异构体及它们的混合物。
本发明化合物的优选方案如下。
在R3为-N(R4)COR5(R5为可被取代的芳基)的化合物中，R5的优选方案为，取代或未取代的苯基，苯基的优选取代基为选自下列基团中的一个以上(例如1～6个，优选1～4个，更优选1～2个)：硝基、氰基、羟基、卤原子(优选氟原子、氯原子)取代的C1-6烷基(例如-CF3、-CCl3)、-COR9、-CO2R9、-SO2R9、-SO2NR9R10、-SO2N＝CHNR9R10(R9及R10相同或不同，为氢原子、碳数1～6的烷基或苯基)、碳数1～6的烷基、卤原子及碳数1～6的烷氧基。
作为R5的苯基的优选取代基可列举出，如下形成的5～8元环：与结合在构成苯基的相邻原子上的取代基一起形成碳数2～3的亚烷基氧基(亚乙基氧基、亚丙基氧基等)、或碳数1～3的亚烷基二氧基(亚甲基二氧基、亚乙基二氧基等)，其与构成苯基的相邻原子一起形成的5～8元环。可列举出，3，4-亚甲基二氧基苯基、3，4-亚乙基二氧基苯基、2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基等。
考虑到持续的DPPIV阻断活性，R5优选为取代或未取代的苯基，苯基的优选取代基为选自下列基团中的一个以上(例如1～6个，优选1～4个，更优选1～2个)：硝基、氰基、羟基、卤原子(优选氟原子、氯原子)取代的C1-6烷基(例如-CF3、-CCl3)、-COR9、-CO2R9、-SO2R9(R9为氢原子、碳数1～6的烷基或苯基)、碳数1～6的烷基、及卤原子；或如下形成的5～8元环：与结合在构成苯基的相邻原子上的取代基一起形成碳数2～3的亚烷基氧基、或碳数1～3的亚烷基二氧基，其与构成苯基的相邻原子一起形成的5～8元环。
上述方案的优选具体化合物可列举出：
(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-[[2-(3，4-亚甲基二氧基苯甲酰基)氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基吡咯烷
(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-[[2-[3-(甲磺酰基)苯甲酰基]氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基吡咯烷
(2S，4S)-2-氰基-1-[[2-(3-氰基苯甲酰基)氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基-4-氟吡咯烷
(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-[[2-(2-氟苯甲酰基)氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基吡咯烷
(2S，4S)-1-[(2-苯甲酰基氨基-1，1-二甲基)乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷
(2S，4S)-2-氰基-1-[[2-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基)甲酰氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基-4-氟吡咯烷。
在R3为-N(R4)COR5(R5为可被取代的杂芳基)的化合物中，考虑到持续的DPPIV阻断活性，R5的优选方案为取代或未取代的单环杂芳基，更优选噻吩基。
R5的杂芳基的优选取代基可列举出选自下列基团中的一个以上(例如1～6个，优选1～4个，更优选1～2个)：硝基、氰基、羟基、卤原子(优选氟原子、氯原子)取代的C1-6烷基(例如-CF3、-CCl3)、-COR9、-CO2R9、-SO2R9、-SO2NR9R10、-SO2N＝CHNR9R10(R9及R10相同或不同，为氢原子、碳数1～6的烷基或苯基)、碳数1～6的烷基、卤原子、碳数1～6的烷氧基及可被取代的苯基；更优选选自下列基团中的一个以上(例如1～6个，优选1～4个，更优选1～2个)：硝基、氰基、羟基、卤原子(优选氟原子、氯原子)取代的C1-6烷基(例如-CF3、-CCl3)、-COR9、-CO2R9、-SO2R9(R9及R10相同或不同，为氢原子、碳数1～6的烷基或苯基)、碳数1～6的烷基及卤原子；进一步优选可被一个以上(例如1～6个，优选1～4个，更优选1～2个)羟基取代的碳数1～6的烷基。
上述方案的优选具体化合物可列举出：
(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-[[2-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)甲酰氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基吡咯烷
(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-[[2-(2-(吡啶基)甲酰氨基-1，1-二甲基]乙氨基)乙酰基吡咯烷
(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-[[2-(呋喃-2-基)甲酰氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基吡咯烷
(2S，4S)-2-氰基-1-[[2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲酰氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基-4-氟吡咯烷
(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-[[2-(噻吩-2-基)甲酰氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基吡咯烷
(2S，4S)-1-[[2-(1H-1，2，3-苯并三唑-5-基)甲酰氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷
(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-[[2-(噻吩-3-基)甲酰氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基吡咯烷
(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-[[2-(5-甲基噻吩-2-基)甲酰氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基吡咯烷
(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-[[2-(3-甲基噻吩-2-基)甲酰氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基吡咯烷。
在R3为-N(R4)COR5(R5为可被取代的碳数1～6的烷基、或可被取代的碳数3～6的环烷基)的化合物中，R5的优选方案可列举出可被一个以上(例如1～6个，优选1～4个，更优选1～2个)的羟基取代的碳数1～6的烷基或碳数3～6的环烷基。
上述方案的优选具体化合物可列举出：
(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-[(2-特戊酰氨基-1，1-二甲基)乙氨基]乙酰基吡咯烷
(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-[[(2-(3-羟基-2-甲基丙烷-2-基)甲酰氨基-1，1-二甲基)乙氨基]乙酰基吡咯烷
(2S，4S)-2-氰基-1-[(2-环丙烷甲酰氨基-1，1-二甲基)乙氨基]乙酰基-4-氟吡咯烷
(2S，4S)-1-[[2-(1-甲基环丙烷-1-基)甲酰氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷。
在R3为含有至少一个的氧和/或硫、进而还可含有氮原子的杂芳基(该杂芳基也可被取代)的化合物中，该杂芳基从持续的DPPIV阻碍活性的角度考虑，优选单环，更优选噻吩基或呋喃基。R3的杂芳基的优选取代基可列举出可被一个以上(例如1～6个，优选1～4个，更优选1～2个)的羟基取代的碳数1～6的烷基或碳数3～6的环烷基。
上述方案的优选具体化合物可列举出：
(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-[[(1-呋喃-2-基)-1-甲基乙氨基]乙酰基吡咯烷。
在R3为-N(R4)SO2R5的化合物中，R5的优选方案与，如上所述的R3为-N(R4)COR5(R5为可被取代的芳基时、R5为可被取代的杂芳基时、及R5为可被取代的碳数1～6的烷基或可被取代的碳数3～6的环烷基时)的中R5的优选方案相同。
本发明化合物可抑制二肽酰肽酶IV，固此可使胰岛素作用亢进改善糖代谢。另外，可参与抑制神经肽Y的代谢、抑制T细胞的活化、抑制癌细胞向内皮的附着、防止HIV病毒进入淋巴球。
固此，本发明提供的上述药品可用于通过阻断二肽酰肽酶IV可改善的疾病或状态、例如糖尿病(特别是2型)、免疫疾病、关节炎、肥胖、骨质疏松症、耐糖性损伤的状态、良性前列腺肥大、皮肤病等的预防或治疗。
作为用于免疫疾病的药品可列举出，组织移植中的免疫抑制剂、例如炎症肠病、多发性硬化症、类风湿性关节炎(RA)的各种自身免疫性疾病中细胞固子的释放抑制剂，通过防止HIV侵入T细胞来对AIDS的预防及治疗有用的药剂，防止转移、特别是防止乳腺及前列腺肿瘤向肺转移的药剂等。
本发明的药品可通过全身或局部来经口或直肠内、皮下、肌肉内、静脉内、经皮等非经口给药。
为了将本发明的化合物作为药品来应用，可选择固体组合物、液体组合物、及其他组合物中的任一形态，根据需要可选择最佳形态。本发明的药品可在本发明的化合物中配合可药用的载体来制造。具体可添加常用的赋形剂、膨胀剂、粘合剂、崩解剂、包衣剂、糖衣剂、pH调节剂、增溶剂、或者水性或非水性溶剂等，利用常用的制剂技术，来调制片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、散剂、液剂、乳剂、混悬剂、注射剂等。赋形剂、膨胀剂可列举出乳糖、硬脂酸镁、淀粉、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、橄榄油、芝麻油、可可脂、乙二醇等或其他常用物质。
可使本发明化合物与α、β或γ-环糊精或甲基化环糊精等形成包接化合物来制剂化。
本发明化合物的给药量根据疾病、症状、体重、年龄、性别、给药途径等不同，成人约1～约1000mg/人/日，优选约5～约500mg/人/日，更优选约10～约200mg/人/日，可1日1次或分数次给药。
下面对本发明化合物的制造方法进行详细说明，但并不限于这些示例。对于反应使用的溶剂，只要是不妨碍各反应的溶剂即可，特别是不限于下列记载。
式(I)的化合物可利用以下一般制造方法进行制造。
[一般制造方法]
[图解1]
(式中，A、R1、R2、R3及X的定义同前。Ra表示卤原子、磺酰氧基等离去基团，Rb表示氨基的保护基。对于起始原料化合物(II)及化合物(III)，专利WO0238541中公开了制造方法。后面将叙述化合物(IV)及化合物(V)的制造方法。)
工序(1-1)、(1-2)、(1-7)或(1-8)：使具有离去基团Ra的化合物(II)或化合物(III)与作为伯胺衍生物的化合物(IX)或化合物(X)反应，得到仲胺衍生物(IV)、化合物(V)、化合物(VIII)或化合物(I)的工序。可使用作为Ra的氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等离去基团的化合物，与伯胺类进行取代反应。此时，可过量使用这些胺类，或另外添加碱。作为添加的碱，可列举出三乙胺、二异丙基乙胺等胺类或碳酸钾等无机碱等。另外，根据情况，为了促进反应可添加碘化钠等。作为用于该反应的溶剂，可列举出N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷、氯仿等，反应可在0～100℃下进行。
工序(1-3)及(1-4)：脱保护氨基的保护基的工序。对于该脱保护，可使用PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS，THEODORAW.GREEN and PETER G.M.WU TS著中记载的方法。
例如，Pb为叔丁氧基羰基、三苯甲基、邻硝基苯磺酰基等可利用酸脱保护的基团的化合物(VI)或化合物(V)，可通过使用盐酸、硫酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸等酸脱保护，来合成具有伯氨基的化合物(VI)或化合物(VII)。此时，脱保护可用有机溶剂或水来稀释或溶解酸来进行，反应可在-50～50℃下进行。有机溶剂可列举出，乙醇、甲醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等。而且，例如，Pb为苄氧基羰基等可利用氢解反应来脱保护的基团的化合物，可通过使用钯等金属催化剂的氢解反应、使用氢气的反应、使用以甲酸-甲酸铵为例的试剂的组合进行的反应，来脱保护。作为该反应中使用的溶剂，可列举出，乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙酸乙酯等，反应可在0～100℃下进行。而且，例如，Pb为芴氧基羰基等可利用碱来脱保护的基团的化合物，可通过使用二乙胺、哌啶、氨、氢氧化钠、碳酸钾等碱，来脱保护。这些碱可单独、或稀释、溶解或混悬于溶剂中使用。该反应中使用的溶剂可列举出，水、乙醇、甲醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等，反应可在0～100℃下进行。Pb为呋喃氧基羰基等可利用金属催化剂来脱保护的基团的化合物，可通过使用以四(三苯基膦)钯等为催化剂或试剂，来脱保护。作为该反应中使用的溶剂，可列举出，二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃等，反应可在0～100℃下进行。
工序(1-5)及(1-6)：将具有伯氨基的化合物(VI)或化合物(VII)、或R3为式-NHR4的化合物(VIII)或化合物(I)，转化为R3为-N(R4)COR5、-N(R4)SO2R5或-NR4R6的化合物(VIII)或化合物(I)的工序。合成的化合物不同，使用的反应不同，下面对它们进行例示。另外，可利用单一工序进行转换，也可以组合多个工序进行转换。
(酰化氨基的方法)：使用具有伯氨基的化合物(VI)或化合物(VII)、或R3为式-NHR4的化合物(VIII)或化合物(I)，转化为R3为-N(R4)COR5的化合物(VIII)或化合物(I)的工序。
作为酰胺化反应的例子，可列举出使用酰氯或酰溴等酰卤化物的反应。该反应中使用的溶剂可列举出，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷，四氢呋喃、二噁烷、甲苯、乙酸乙酯等，反应可在-50～100℃下进行。此时反应可使用适当的碱来进行，碱可列举出三乙胺、二异丙基乙胺等胺类，2-乙基己酸钠、2-乙基己酸钾等有机酸盐或氢氧化钠、碳酸钾等无机碱等。
另外，作为酰胺化反应的其他例子，例如可列举出，使用1-苯并三唑酯或琥珀酰亚胺酯等活性酯的反应。该反应中使用的溶剂可列举出，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷、甲苯、乙酸乙酯等，反应可在-50～50℃下进行。
酰胺化反应也可使用例如羧酸和脱水凝聚剂来进行。脱水凝聚剂可列举出1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺·盐酸盐、二环己基碳二亚胺、叠氮磷酸二苯酯、羰基二咪唑等，根据需要，可使用1-羟基苯并三唑、羟基琥珀酰亚胺等活化剂。该反应中使用的溶剂可列举出，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷、甲苯、乙酸乙酯等，反应可在-50～50℃下进行。此时，可使用适当的碱来进行反应，碱可列举出三乙胺、二异丙基乙胺等胺类，2-乙基己酸钠、2-乙基己酸钾等有机酸盐或氢氧化钠、碳酸钾等无机碱等。另外，例如，可使用由羧酸与氯碳酸酯等获得的混合酸酐进行酰胺化反应。这些反应中使用的溶剂可列举出，四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙酸乙酯等，反应可在-50～100℃下进行。此时，可使用适当的碱来进行反应，碱可列举出三乙胺、二异丙基乙胺等胺类，2-乙基己酸钠、2-乙基己酸钾等有机酸盐或氢氧化钠、碳酸钾等无机碱等。
(磺酰化氨基的方法)：使用具有伯氨基的化合物(VI)或化合物(VII)、或R3为式-NHR4的化合物(VIII)或化合物(I)，转化为R3为-N(R4)SO2R5的化合物(VIII)或化合物(I)的工序。例如，通过使用磺酰氯与胺体原料来获得磺酰胺体。该反应中使用的溶剂可列举出，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、二噁烷、甲苯、乙酸乙酯等，反应可在-50～100℃下进行。此时，可使用适当的碱来进行反应，碱可列举出三乙胺、二异丙基乙胺等胺类，2-乙基己酸钠、2-乙基己酸钾等有机酸盐或碳酸钾等无机碱等。
(烷基化氨基的方法)：例如，使用具有伯氨基的化合物(VI)或化合物(VII)、或R3为式-NHR4的化合物(VIII)或化合物(I)，转化为R3为-NR4R6的化合物(VIII)或化合物(I)的工序。
例如，使用的原料虽然不同，但作为反应可使用与工序(1-1)、工序(1-2)、工序(1-7)或工序(1-8)中说明的方法相同的方法，来合成N-烷基衍生物。
例如，可通过还原性氨基化进行N-烷基化。这是使用氨基衍生物和醛衍生物或酮衍生物，在使用适当的还原法的条件下进行反应的方法。使用的还原法可列举出，用硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等还原剂进行的方法，使用钯等加氢进行的方法等。该反应中使用的溶剂可列举出，乙醇、甲醇、四氢呋喃、二噁烷、水等，反应可在-20～100℃下进行。
(N-烷基化胺体的方法)：使用R3为式-NHCOR5的化合物(VIII)或化合物(I)，转化为R3为-N(R4)COR5的化合物(VIII)或化合物(I)的工序。
例如，使其与卤代烃等烷基化试剂相作用，得到目标产物。此时，可添加适当的碱进行反应，碱可列举出氢氧化钠、叔丁氧基钾、正丁基锂、二异丙基酰胺锂等。该反应中使用的溶剂可列举出，N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷等，反应可在-50～50℃下进行。
(N-烷基化磺酰胺体的方法)：使用R3为式-NHSO2R5的化合物(VIII)或化合物(I)，转化为R3为-N(R4)SO2R5的化合物(VIII)或化合物(I)的工序。
例如，使其与卤代烃等烷基化试剂相作用，得到目标产物。此时，可添加适当的碱进行反应，碱可列举出氢氧化钠、叔丁氧基钾、正丁基锂、二异丙基酰胺锂等。该反应中使用的溶剂可列举出，N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷等，反应可在-50～50℃下进行。
另外，可使用光延反应来合成目标产物。此时，使用例如醇体、偶氮二甲酸二乙酯及三苯基膦。该反应中使用的溶剂可列举出，N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷等，反应可在-50～50℃下进行。
工序(1-9)、(1-10)及(1-11)：将吡咯烷环2位上的氨基甲酰基转变为腈基的工序。例如，可列举出使用三氟乙酸酐的方法。该反应中使用的溶剂可列举出，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺等，反应可在-50～50℃下进行。此时，根据情况可添加三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸氢钠、碳酸钾等碱。另外，作为其他例子，还可列举出使用氧氯化磷的方法。该反应中使用的溶剂可列举出，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、二噁烷、吡啶等，可单独或混合两种以上来使用它们，该反应可在-50～50℃下进行。该反应也可添加咪唑等。
另外，作为其他例子，还可列举出使用三聚氰氯与N，N-二甲基甲酰胺的方法。该反应中使用的溶剂可列举出，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、二噁烷、吡啶等，可单独或混合两种以上来使用它们，反应可在-50～50℃下进行。
化合物(IX)及化合物(X)
[图解2]
(式中，R1、R2、Rb及X的定义同前。R3是指上述中式-N(R4)COR5、-N(R4)SO2R5、-NR4R6。R4、R5及R6的定义同前。)
本工序为以二胺体(XI)为原料，得到带保护基Rb的胺体(IX)或官能团转换了的胺体(X)的工序。
例如，得到化合物(IX)的工序、即在氨基上导入保护基的方法可使用PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS，THEODORA W.GREEN and PETER G.M.WU TS著中记载的方法。例如，Rb为叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、芴羰基、三苯甲基、邻硝基苯磺酰基等时，这些保护基团可以利用二叔丁基二碳酸酯、苄氧基甲酰氯、芴甲酰氯、三苯甲基氯、邻硝基苯磺酰氯等，在二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、二噁烷、甲苯、乙酸乙酯、水等单一或混合溶剂中，在-50～100℃下进行进行导入反应。此时反应可使用适当的碱来进行，碱可列举出三乙胺、二异丙基乙胺等胺类，2-乙基己酸钠、2-乙基己酸钾等有机酸盐或氢氧化钠、碳酸钾等无机碱等。
例如，化合物(X)中，R3为式-N(R4)COR5、-N(R4)SO2R5或-NR4R6时，可组合图解1所述的工序(1-5)或(1-6)中记载的方法来制造。
化合物(X)
[图解3]
(式中，R1、R2及X的定义同前。R3是指上述中式-CH＝CH-R7、-C≡C-R7或可被取代的杂芳基。R7的定义同前。)
本工序为以腈体(XII)为原料，得到胺体(X)的工序。
例如，R1及R2为甲基时，使用甲基溴化镁或甲基锂等可由腈体(XII)得到胺体(X)。此时，可添加无水氯化铈等。该反应中使用的溶剂可列举出，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、二噁烷、甲苯、二乙醚等，反应可在-78～100℃下进行。
实施例
下面列举实施例及参考例对本发明进行更详细的说明，但本发明并不限于这些实施例。
参考例1
(2S，4S)-1-氯乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷的合成
将利用WO238541中记载的方法合成的(2S，4S)-2-氨基羰基-4-氟吡咯烷盐酸盐(43.0g)，混悬于N，N-二甲基甲酰胺(255mL)中，用冰-食盐冷却。一次性加入氯乙酰氯(22.3mL)，10分钟后边保持内温为-7～-2℃边在1小时内滴加三乙胺(74.7mL)。进而边保持内温为-7～+2℃边搅拌1小时。5分钟内加入三聚氯氰粉末(28.2g)，慢慢升温。50分钟后，将固化了的反应液倒入到水(1000mL)与冰(500g)构成的冰水中，滤取析出的结晶，用水(400mL)洗涤，干燥得到无色粉末的标题化合物(41.9g)。
MS(ESI pos.)m/z：213([M+Na]+).
HRMS(ESI pos.)：calcd for C7H8 ClFN2 ONa[M+Na]+213.0207，found 213.0201.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.50(1H，d，J＝51.8Hz)，5.02-4.96(1H，m)，4.51 & 4.39(2H，ABq.，J＝14.2Hz)，3.97(1H，dd like，J＝23.6，12.4Hz)，3.76(1H，ddd，J＝39.3，12.4，3.4Hz)，2.6-2.3(2H，m).
实施例1
(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-[[2-(3，4-亚甲基二氧苯甲酰基)氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基吡咯烷的合成
(1)[2-(3，4-亚甲基二氧苯甲酰基)氨基-1，1-二甲基]乙胺的合成
在二氯甲烷(3.4mL)中溶解1，2-二氨基-2-甲基丙烷(298mg)，冰浴下少量多次地加入3，4-亚甲基二氧苯甲酰氯(312mg)，冰浴下搅拌10分钟后，室温下搅拌10分钟。减压下浓缩反应液，在残渣中加入二乙醚(15mL)后，冰浴下滴加6M盐酸水溶液(10mL)。将反应液分液后，再用乙醚(15mL)洗涤水相。冰冷水相后，加入5M氢氧化钠水溶液(12mL)，用氯仿(20mL)萃取。用无水硫酸镁干燥萃取液后，滤出干燥剂，减压下浓缩，得到无色油状的标题化合物(349mg)。
MS(ESI pos.)m/z：237([M+H]+)，259([M+Na]+)，(ESI neg.)m/z：235([M-1]-).
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34(1H，dd，J＝8.0，1.7Hz)，7.31(1H，d，J＝1.7Hz)，6.83(1H，brd，J＝7.9Hz)，6.66(1H，brs)，6.02(2Hs)，3.30(2H，d，J＝5.8Hz)，1.32(2H，brs)，1.17(6H，s).
(2)(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-[[2-(3，4-亚甲基二氧苯甲酰基)氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基吡咯烷的合成
在甲醇(7.3mL)中溶解[2-(3，4-亚甲基二氧苯甲酰基)氨基-1，1-二甲基]乙胺(242mg)，室温下加入(2S，4S)-1-氯乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷(98mg)和碘化钾(127mg)，搅拌3天。减压下浓缩反应液，利用硅胶柱层析精制得到的残渣(洗脱溶剂为氯仿∶甲醇∶28％氨水溶液＝30∶1∶0.1)，得到无色无定形标题化合物(174mg)。
MS(ESI pos.)m/z：391([M+H]+)，413([M+Na]+)，(ESI neg.)m/z：389([M-1]-).
HRMS(ESI pos.)：calcd for C19H24FN4O4[M+H]+391.1782，found 391.1764.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.08(1H，m)，7.44(1H，dd，J＝8.1，1.7Hz)，7.39(1H，d，J＝1.7Hz)，6.97(1H，brd，J＝8.1Hz)，6.09(2H，s)，5.49(1H，brd，J＝53.2Hz)，5.00-4.93(1H，m)，3.96(1H，dd，J＝23.8，12.6Hz)，3.74(1H，ddd，J＝39.3，12.8，3.6Hz)，3.52-3.26(2H，m)，3.24-3.16(2H，m)，2.62-2.26(2H，m)，1.98(1H，brs)，1.01(3H，s)，1.00(3H，s).
实施例2
(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-[[2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基]氨基-1，1-二甲基)乙氨基]乙酰基吡咯烷的合成
(1)[2-[3-(甲基磺酰基)苯甲酰基]氨基-1，1-二甲基]乙胺的合成
在丙酮(3.0mL)中混悬3-(甲基磺酰基)苯甲酸(296mg)，冰浴下加入三乙胺(206μL)。加入三聚氯氰(139mg)，再加入丙酮(3.0mL)，室温下搅拌3小时。减压下浓缩反应液，在残渣中加入氯仿(5.0mL)。冰浴下加入1，2-二氨基-2-甲基丙烷(296mg)，搅拌10分钟后，返回室温搅拌20分钟。减压下浓缩反应液，在得到的残渣中添加二乙醚(20mL)。冰浴下，添加6M盐酸水溶液(8.0mL)并搅拌后，分离有机相。冰浴下，在水相中加入5M氢氧化钠水溶液(8.0mL)，用氯仿(20mL)萃取3次。用无水硫酸镁干燥萃取液后，滤出干燥剂，减压下浓缩，利用硅胶柱层析精制得到的残渣(洗脱溶剂为氯仿∶甲醇∶28％氨水溶液＝15∶1∶0.1)，得到无色油状标题化合物(225mg)。
MS(ESI Dos.)m/z：271([M+H]+)，293([M+Na]+)，541([2M+H]+)，(ESI neg.)m/z：269([M-1]-).
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.35(1H，brs)，8.13(1H，d，J＝7.8Hz)，8.08(1H，d，J＝7.8Hz)，7.68(1H，t，J＝7.8Hz)，6.95(1H，brs)，3.35(2H，d，J＝5.6Hz)，3.10(3H，s)，1.35(2H，brs)，1.20(6H，s).
(2)(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-[[2-[3-(甲基磺酰基)苯甲酰基]氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基吡咯烷的合成
利用与实施例1(2)相同的方法，使用[2-[3-(甲基磺酰基)苯甲酰基]氨基-1，1-二甲基]乙胺(210mg)和(2S，4S)-1-氯乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷(67mg)，得到无色无定形标题化合物(113mg)。
MS(ESI pos.)m/z：425([M+H]+)，447([M+Na]+)，(ESI neg.)m/z：423([M-1]-).
HRMS(ESI pos.)：calcd for C19H26FN4O4S[M+H]+425.1659，found 425.1646.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.60(1H，m)，8.36(1H，brs)，8.19(1H，d，J＝6.8Hz)，8.08(1H，brd，J＝7.5Hz)，7.76(1H，brt，J＝7.9Hz)，5.49(1H，brd，J＝53.2Hz)，5.00-4.92(1H，m)，3.97(1H，dd，J＝23.9，12.4Hz)，3.87-3.18(8H，m)，2.62-2.26(2H，m)，1.96(1H，brs)，1.04(6H，s).
实施例3
(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-[[2-(2-三氟甲基苯甲酰基)氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基吡咯烷的合成
(1)(2-氨基-2-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成
在四氢呋喃(50mL)中溶解1，2-二氨基-2-甲基丙烷(2.42mg)，冰冷却。边搅拌，边在5分钟内滴加二碳酸二叔丁酯(3.00g)的四氢呋喃溶液(10mL)。冰浴下搅拌反应液30分钟后，滤去不溶物。减压下浓缩滤液，在残渣中添加二乙醚(50mL)和0.4M盐酸(50mL)，分液。在水相中加入5M氢氧化钠水溶液(5mL)，用氯仿(30mL)萃取2次。用无水硫酸镁干燥萃取液后，滤出干燥剂，减压下浓缩，得到无色固体的标题化合物(2.44g)。
MS(ESI pos.)m/z：189([M+H]+)，211([M+Na]+).
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.70(1H，brt，J＝6.1Hz)，2.80(2H，d，J＝6.1Hz)，1.38(9H，s)，1.30(2H，brs)，0.92(6H，s).
(2)(2S，4S)-1-[[2-(叔丁氧基羰基)氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷的合成
在甲醇(20mL)中溶解(2S，4S)-1-氯乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷(0.95g)和(2-氨基-2-甲基-丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.88g)，加入碘化钾(0.83g)室温下搅拌一晚。再在50℃下搅拌2小时后，减压下蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱层析精制残渣(洗脱溶剂为氯仿∶甲醇∶25％氨水溶液＝10∶0.2∶0.2)。由于无法除去(2-氨基-2-甲基-丙基)氨基甲酸叔丁酯，故在四氢呋喃(30mL)中溶解洗脱组分的蒸馏除去溶剂后的残渣，加入二碳酸二叔丁酯(1.09g)、4-二甲氨基吡啶(12mg)及0.5M氢氧化钠水溶液(10mL)，室温下搅拌2小时。在反应液中加入乙酸乙酯(50mL)和饱和食盐水(50mL)，进行分液。用无水硫酸钠干燥萃取液后，滤除干燥剂，减压下浓缩。利用硅胶柱层析精制残渣(洗脱溶剂为氯仿∶甲醇∶25％氨水溶液＝100∶2∶0.2)得到淡黄色无定形的标题化合物(1.08g)。
MS(ESI pos.)m/z：343([M+H]+)，365([M+Na]+)，(ESI neg.)m/z：341([M-H]-).
HRMS(ESI pos.)：calcd for C16H28FN4O3[M+H]+343.2145，found 343.2134.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.64(1H，brt，J＝6.1Hz)，5.48(1H，brd，J＝53.5Hz)，4.97-4.91(1H，m)，3.91(1H，dd，J＝24.6，12.5Hz)，3.71(1H，ddd，J＝39.6，12.5，3.5Hz)，3.38 and 3.23(2H，ABq，J＝16.5Hz)，2.87(2H，d，J＝6.1Hz)，2.60-2.25(2H，m)，1.76(1H，brs)，1.38(9H，s)，0.94(6H，s).
(3)(2S，4S)-1-[(2-氨基-1，1-二甲基)乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷二盐酸盐的合成
在乙酸乙酯(0.5mL)中溶解(2S，4S)-1-[[2-(叔丁氧基羰基)氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷(100mg)，加入4M盐酸-乙酸乙酯溶液(0.5mL)，室温下搅拌4小时。滤取析出的结晶，干燥，得到无色粉末状标题化合物(88mg)。
MS(ESI pos.)m/z：243([M+H]+)，(ESI neg.)m/z：277([M+Cl]-).
HRMS(ESI pos.)：calcd for C11H20FN4O[M+H]+243.1621，found 243.1639.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.61(3H，brs)，5.57(1H，brd，J＝50.7Hz)，5.11-5.04(1H，m)，4.32-3.72(4H，m)，3.21(2H，s)，2.58-2.33(2H，m)，1.43(6H，s).
(4)(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-[[2-(2-三氟甲基苯甲酰基)氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基吡咯烷的合成
在二甲基甲酰胺(0.5mL)中溶解(2S，4S)-1-[(2-氨基-1，1-二甲基)乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷二盐酸盐(84mg)，冰浴下，滴加三乙胺(111μL)。冰浴下，在混悬液中加入2-(三氟甲基)苯甲酰氯(50mg)，搅拌10分钟后，升温至室温，搅拌一晚。再用冰冷却，加入10％碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水1∶1的混合液(20mL)，搅拌后，用乙酸乙酯(20mL)萃取。用饱和食盐水(20mL)洗涤萃取液2次，用无水硫酸镁干燥后，滤除干燥剂，减压下浓缩，得到无色无定形的标题化合物(68mg)。
MS(ESI pos.)m/z：415([M+H]+)，437([M+Na]+)，(ESI neg.)m/z：413([M+1]-).
HRMS(ESI pos.)：calcd for C19H23F4N4O2[M+H]+415.1757，found 415.1753.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.36(1H，m)，7.76(1H，t，J＝7.6Hz)，7.73(1H，t，J＝7.3Hz)，7.65(1H，d，J＝7.6Hz)，7.65(1H，d，J＝7.5Hz)，5.49(1H，brd，J＝53.2Hz)，5.00-4.92(1H，m)，3.94(1H，dd，J＝23.7，12.2Hz)，3.72(1H，ddd，J＝39.6，12.6，3.4Hz)，3.52-3.26(2H，m)，3.25-3.18(2H，m)，2.62-2.26(2H，m)，1.05(6H，s).
实施例4
(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-[[2-(3-吡啶基)甲酰氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基吡咯烷的合成
在二甲基甲酰胺(0.5mL)中溶解(2S，4S)-1-[(2-氨基-1，1-二甲基)乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷二盐酸盐(100mg)，冰浴下，滴加三乙胺(177μL)。冰浴下，向混悬液中加入烟酰氯盐酸盐(51mg)后，再加入二甲基甲酰胺(0.5mL)，搅拌10分钟后，升温至室温，搅拌1晚。冰浴下，加入10％碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水1∶1的混合液(20mL)，搅拌后，用氯仿(25mL)萃取3次。用无水硫酸镁干燥萃取液后，滤除干燥剂，减压下浓缩，利用硅胶柱层析精制残渣(洗脱溶剂为氯仿∶甲醇∶28％氨水溶液＝20∶1∶0.1)得到黄色油状的标题化合物(23mg)。
MS(ESI pos.)m/z：348([M+H]+)，370([M+Na]+)，(ESI neg.)m/z：346([M-1]-).
HRMS(ESI pos.)：calcd for C17H23FN5O2[M+H]+348.1836，found 348.1831.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.00(1H，d，J＝1.6Hz)，8.70(1H，dd，J＝4.7，1.6Hz)，8.46(1H，m)，8.18(1H，dt，J＝7.9，2.0Hz)，7.51(1H dd，J＝7.9，4.8Hz)，5.50(1H，brd，J＝52.7Hz)，5.00-4.92(1H，m)，3.96(1H，dd，J＝23.8，12.3Hz)，3.74(1H，ddd，J＝39.6，12.5，3.5Hz)，3.48 and 3.30(2H，ABq，J＝16.6Hz)，3.28-3.22(2H，m)，2.60-2.25(2H，m)，1.06-1.03(6H，m).
实施例5
(2S，4S)-1-[(2-苯磺酰氨基-1，1-二甲基)乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷的合成
在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中溶解(2S，4S)-1-[(2-氨基-1，1-二甲基)乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷二盐酸盐(95mg)，用冰冷却。先加入三乙胺(0.13mL)、再加入苯磺酰氯(48mg)的N，N-二甲基甲酰胺(0.2mL)溶液，冰浴下搅拌30分钟。向反应液中加入乙酸乙酯(30mL)、10％碳酸氢钠水溶液(10mL)和饱和食盐水(20mL)，进行分液。用无水硫酸钠干燥萃取液后，滤除干燥剂，减压下浓缩，得到无色无定形的标题化合物(90mg)。
MS(ESI pos.)m/z：383([M+H]+)，405([M+Na]+)，(ESI neg.)m/z：381([M-H]-).
HRMS(ESI pos.)：calcd for C17H24FN4O3S[M+H]+383.1553，found 383.1551.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.82(2H，dd，J＝8.1，1.9Hz)，7.67-7.55(4H，m)，5.49(1H，brd，J＝53.0Hz)，4.98-4.92(1H，m)，3.87(1H，dd，J＝24.3，12.1Hz)，3.66(1H，ddd，J＝39.4，12.5，3.4Hz)，3.33 and 3.18(2H，ABq，J＝16.5Hz)，2.63(2H，s)，2.53-2.30(2H，m)，0.96(6H，s).
实施例6
(2S，4S)-1-[[2-(N-苯磺酰基-N-甲基)氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷的合成
在四氢呋喃(3mL)中溶解(2S，4S)-1-[(2-苯磺酰氨基-1，1-二甲基)乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷(57mg)和三苯基膦(59mg)，室温下加入甲醇(0.009mL)和偶氮二甲酸二乙酯(98mg作为40％甲苯溶液)。室温下搅拌一晚，减压下蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱层析精制残渣(洗脱溶剂为氯仿∶甲醇∶25％氨水溶液＝100∶3∶0.3～100∶5∶0.5)，得到无色无定形的标题化合物(25mg)。
MS(ESI pos.)m/z：397([M+H]+)，419([M+Na]+)，(ESI neg.)m/z：395([M-H]-).
HRMS(ESI pos.)：calcd for C18H26FN4O3S[M+H]+397.1710，found 397.1718.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.79(2H，brd，J＝8.4Hz)，7.72-7.60(3H，m)，5.49(1H，brd，J＝52.7Hz)，4.98-4.92(1H，m)，3.94(1H，dd，J＝24.1，12.0Hz)，3.70(1H，ddd，J＝39.5，12.5，3.2Hz)，3.46and 3.30(2H，ABq，J＝17.4Hz)，2.92(2H，s)，2.78(3H，s)，2.60-2.26(2H，m)，1.07(6H，s).
实施例7
(2S，4S)-2-氰基-1-[[2-(4-氰基苄基)氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基-4-氟吡咯烷的合成
在氯仿(5mL)中混悬(2S，4S)-1-[(2-氨基-1，1-二甲基)乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷二盐酸盐(315mg)和4-氰基苯甲醛(131mg)，室温下搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(424mg)，再在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入氯仿(50mL)、10％碳酸氢钠水溶液(20mL)和饱和食盐水(20mL)，进行分液。用无水硫酸钠干燥萃取液后，滤除干燥剂，减压下浓缩，利用硅胶柱层析精制得到的残渣(洗脱溶剂为氯仿∶甲醇∶25％氨水溶液＝100∶3∶0.3～100∶5∶0.5)，得到无色胶状的标题化合物(217mg)。
MS(ESI pos.)m/z：358([M+H]+)，380([M+Na]+)，(ESI neg.)m/z：356([M-H]-).
HRMS(ESI pos.)：calcd for C19H25FN6O[M+H]+358.2043，found 358.2044.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.77(2H，d，J＝8.4Hz)，7.54(2H，d，J＝8.2Hz)，5.49(1H，brd，J＝52.8Hz)，4.99-4.93(1H，m)，3.89(1H，dd，J＝24.1，11.6Hz)，3.68(1H，ddd，J＝39.6，12.4，3.3Hz)，3.32 and 3.17(2H，ABq，J＝16.3Hz)，2.60-2.25(4H，m)，0.98(6H，s).
实施例8
(2S，4S)-1-[[2-[N-苯甲酰基-N-(4-氰基苄基)氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷的合成
在氯仿(1.0mL)中溶解(2S，4S)-2-氰基1-1-[[2-(4-氰基苄基)氨基-1，1-二甲基)乙氨基]乙酰基-4-氟吡咯烷(62mg)，冰浴下先滴加三乙胺(24μL)，然后滴加苯甲酰氯(62mg)的氯仿(200μL)溶液后，室温下搅拌2小时。冰浴下，添加5％碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水的1∶1混合液(20mL)，搅拌后，用乙酸乙酯(25mL)萃取。用水(20mL)及饱和食盐水(20mL)依次洗涤萃取液，用无水硫酸镁干燥后，滤除干燥剂，减压下浓缩。利用硅胶柱层析精制得到的残渣(洗脱溶剂为氯仿∶甲醇∶28％氨水溶液＝30∶1∶0.1)，得到无色无定形的标题化合物(61mg)。
MS(ESI pos.)m/z：462([M+H]+)，484([M+Na]+)，(ESI neg.)m/z：460([M-1]-).
HRMS(ESI pos.)：calcd for C26H29FN6O2[M+H]+462.2305，found 462.2307.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.88-7.72(2H，m)，7.60-7.20(7H，m)5.61-5.30(1H，brd，J＝51.8Hz)，5.08-4.92(1H，m)，4.81(2H，brs)，3.89(1H，dd，]＝24.0，12.5Hz)，3.80-3.54(1H，m)，3.50-3.20(4H，m)，2.60-2.25(2H，m)，1.11(4.3H，s)，0.85(1.7H，s).
本化合物用1H-NMR观测到了旋转异构体。从二甲基峰的积分值来看存在比约为5∶2。通过在DMSO-d6中加热至100℃，确认了具有收敛的倾向。
实施例9
(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-[[1-(呋喃-2-基)-1-甲基]乙氨基]乙酰基吡咯烷的合成
(1)[1-(呋喃-2-基)-1-甲基]乙胺的合成
在甲苯(136mL)中溶解2-糠腈(2g)，室温下，滴加甲基溴化镁(3M/二乙醚溶液，21.4mL)。油浴中加热回流7小时后，冰冷却反应液，慢慢滴加乙醇(13.6mL)。通过硅藻土过滤混悬液，减压下浓缩滤液后，利用硅胶柱层析精制得到的残渣(洗脱溶剂为氯仿∶甲醇∶25％氨水溶液＝60∶1∶0.1)，得到褐色液状的标题化合物(131mg)。
MS(ESI pos.)m/z：126([M+H]+)，109([M-NH2]+).
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35(1H，dd，J＝1.8，0.9Hz)，6.30(1H，dd，J＝3.3，1.9Hz)，6.22(1H，dd，J＝3.3，0.9Hz)，1.62(6H，s).
(2)(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-[[1-(呋喃-2-基)-1-甲基]乙氨基]乙酰基吡咯烷的合成
利用与实施例1(2)相同的方法，使用[1-(呋喃-2-基)-1-甲基]乙胺(110mg)与(2S，4S)-1-氯乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷(67mg)，得到褐色胶状的标题化合物(20mg)。
MS(ESI pos.)m/z：302([M+Na]+)，(ESI neg.)m/z：278([M-1]-).
HRMS(ESI pos.)：calcd for C14H18FN3O2Na[M+Na]+302.1281，found 302.1277.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.55(1H，dd，J＝1.8，0.9Hz)，6.35(1H，m)，6.21(1H，dd，J＝3.2，0.9Hz)，5.40(1H，brd，J＝50.8Hz)，4.95-4.87(1H，m)，3.84(1H，dd，J＝23.9，12.6Hz)，3.61(1H，ddd，J＝39.6，12.5，3.3Hz)，3.21 and 3.02(2H，ABq，J＝16.0)，2.60-2.22(2H，m)，1.44-1.32(6H，m).
实施例10
(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-[[1-(噻吩-3-基)-1-甲基]乙氨基]乙酰基吡咯烷的合成
(1)[1-(噻吩-3-基)-1-甲基]乙胺的合成
在四氢呋喃(40mL)中混悬无水氯化铈(5.0g)，室温下搅拌一晚。在干冰及丙酮的冷却下，在悬浊液中慢慢滴加甲基锂(1.2M/二乙醚溶液，16.3mL)，搅拌30分钟。同温度下，在该反应系统中，滴加3-氰基噻吩(710mg)的四氢呋喃(1.0mL)溶液。边慢慢升温边搅拌，经过5小时升温至室温。冰浴下，边搅拌反应液边滴加25％氨水溶液(12.5mL)。通过硅藻土过滤混悬液，利用二乙醚(25mL)萃取得到的滤液，用饱和食盐水(20mL)洗涤萃取液后，用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，减压下浓缩，得到黑色液状的标题化合物(203mg)。
MS(ESI pos.)m/z：142([M+H]+)，164([M+Na]+)，125([M-NH2]+).
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.27(1H，dd，J＝5.2，3.2Hz)，7.13(1H，d，J＝1.4Hz)，7.11(1H，dd，J＝3.2，1.3Hz)，1.49(6H，s).
(2)(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-[[1-(噻吩-3-基)-1-甲基]乙氨基]乙酰基吡咯烷的合成
利用与实施例1(2)相同的方法，使用[1-(噻吩-3-基)-1-甲基]乙胺(174mg)与(2S，4S)-1-氯乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷(106mg)，得到黑色油状的标题化合物(80mg)。
MS(ESI pos.)m/z：318([M+Na]+)，(ESI neg.)m/z：294([M-1]-).
HRMS(ESI pos.)：calcd for C14H18FN3ONaS[M+Na]+318.1052，found 318.1060.
1H-NMR(300MHz，DMS0-d6)δ7.45(1H，dd，J＝5.0，3.0Hz)，7.23(1H，dd，J＝3.0，1.4Hz)，7.13(1H，dd，J＝5.0，1.4Hz)，5.40(1H，brd，J＝52.1Hz)，4.95＝4.87(1H，m)，3.82(1H，dd，J＝24.1，12.4Hz)，3.60(1H，ddd，J＝39.7，12.4，3.4Hz)，3.18 and 3.00(2H，ABq，J＝16.1Hz)，2.56-2.22(2H，m)，1.40-1.35(6H，m).
实施例11
(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-[[2-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)甲酰氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基吡咯烷的合成
(1)[2-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)-1，1-二甲基]乙胺的合成
利用与实施例1(1)同样的方法，使用4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯(304mg)和1，2-二氨基-2-甲基丙烷(329mg)，得到无色油状的标题化合物(338mg)。
MS(ESI pos.)m/z：215([M+H]+)，(ESI neg.)m/z：213([M-1]-).
(2)(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-[[2-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)甲酰氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基吡咯烷的合成
利用与实施例1(2)相同的方法，使用[2-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)-1，1-二甲基]乙胺(256mg)与(2S，4S)-1-氯乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷(103mg)，得到无色无定形的标题化合物(107mg)。
MS(ESI pos.)m/z：369([M+H]+)，391([M+Na]+)，(ESI neg.)m/z：367([M-1]-).
HRMS(ESI pos.)：calcd for C15H22FN6O2S[M+H]+369.1509，found 369.1516.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.75-8.60(1H，m)，5.61-5.30(1H，m)，4.99-4.92(1H，m)，3.94(1H，dd，J＝23.9，12.6Hz)，3.83-3.61(1H，m)，3.45-3.21(4H，m)，2.78(3H，s)，2.62-2.25(2H，m)，1.90-1.80(1H，brs)，1.04(6H，s).
实施例12
(2S，4S)-2-氰基-1-[[2-(3-氰基苯甲酰基)氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基-4-氟吡咯烷的合成
利用与实施例3同样的方法，使用3-氰基苯甲酰氯(45mg)和(2S，4S)-1-[(2-氨基-1，1-二甲基)乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷二盐酸盐(93mg)，得到无色油状的标题化合物(28mg)。
MS(ESI pos.)m/z：371([M+H]+)，394([M+Na]+)，(ESI neg.)m/z：370([M-1]-).HRMS(ESI pos.)：calcd for C19H23FN6O2[M+H]+372.1836，found 372.1848.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.52-8.44(1H，m)，8.29(1H，t，J＝1.4Hz)，8.50(1H，dt，J＝7.9，1.4Hz)，8.03-7.98(1H，m)，7.69(1H，t，J＝7.9Hz)，5.46(1H，brd，J＝52.8Hz)，4.99-4.92(1H，m)，3.96(1H，dd，J＝25.0，12.2Hz)，3.73(1H，ddd，J＝39.6，12.7，3.3Hz)，3.52-3.23(4H，m)，2.62-2.25(2H，m)，1.04(6H，s).
实施例13
(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-[[2-(2-氟苯甲酰基)氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基吡咯烷的合成
利用与实施例3同样的方法，使用2-氟苯甲酰氯(43mg)和(2S，4S)-1-[(2-氨基-1，1-二甲基)乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷二盐酸盐(95mg)，得到无色无定形的标题化合物(71mg)。
MS(ESI pos.)m/z：365([M+H]+)，387([M+Na]+)，(ESI neg.)m/z：363([M-1]-).
HRMS(ESI pos.)：calcd for C18H23F2N4O2[M+H]+365.1789，found 365.1772.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.20-8.05(1H，m)，7.63(1H，td，J＝7.6，1.7Hz)，7.58-7.48(1H，m)，7.34-7.24(2H，m)，5.49(1H，brd，J＝53.0Hz)，4.98-4.92(1H，m)，3.94(1H，dd，J＝23.4，12.7Hz)，3.73(1H，ddd，J＝41.2，12.0，3.4Hz)，3.51-3.27(2H，m)，3.26-3.20(2H，m)，2.60-2.26(2H，m)，1.04(6H.s).
实施例14
(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-[[2-(2-喹噁啉基)甲酰氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基吡咯烷的合成
(1)[2-(2-喹噁啉)甲酰氨基-1，1-二甲基]乙胺的合成
利用与实施例1(1)同样的方法，使用1，2-二氨基-2-甲基丙烷(176mg)和2-喹噁啉甲酰氯(193mg)，得到无色固体的标题化合物(140mg)。
MS(ESI pos.)m/z：267([M+Na]+).
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.76(1H，brt，J＝6.1Hz)，8.26-8.18(2H，m)，8.04-7.95(2H，m)，3.28(2H，d，J＝6.1Hz)，1.07(6H，s).
(2)(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-[[2-(2-喹噁啉)甲酰氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基吡咯烷的合成
利用与实施例1(2)同样的方法，使用(2S，4S)-1-氯乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷(48mg)和[2-(2-喹噁啉)甲酰氨基-1，1-二甲基]乙胺(123mg)，得到淡黄色无定形的标题化合物(86mg)。
MS(ESI pos.)m/z：399([M+H]+)，421([M+Na]+)，(ESI neg.)m/z：397([M-H]-).
HRMS(ESI pos.)：calcd for C20H24FN6O2[M+H]+399.1945，found 399.1944.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.50(1H，s)，8.78(1H，brt，J＝6.1Hz)，8.26-8.18(2H，m)，8.04-7.94(2H，m)，5.51(1H，brd，J＝51.8Hz)，5.04-4.97(1H，m)，4.00(1H，dd，J＝25.0，12.7Hz)，3.78(1H，ddd，J＝39.5，12.5，3.4Hz)，3.55 and 3.38(2H，ABq，J＝16.6Hz)，3.36(2H，d，J＝6.1Hz)，2.62-2.30(2H，m)，2.01(1H，brs)，1.09(6H，s).
实施例15
(2S，4S)-1-[[2-[3-(2-氯苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲酰氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷的合成
利用与实施例3同样的方法，使用3-(2-氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酰氯(82mg)和(2S，4S)-1-[(2-氨基-1，1-二甲基)乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷二盐酸盐(111mg)，得到无色无定形的标题化合物(86mg)。
MS(ESI pos.)m/z：462([M+H]+)，484([M+Na]+)，(ESI neg.)m/z：460([[M-1]-).
HRMS(ESI pos.)：calcd for C22H26FN6O3Cl[M+H]+462.1708，found 462.1726.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.61-7.42(4H，m)，7.41-7.35(1H，m)，5.46(1H，brd，J＝53.2Hz)，4.99-4.93(1H，m)，3.89(1H，dd，J＝24.0，12.0Hz)，3.79-3.57(1H，m)，3.38-3.10(2H，m)，3.10-3.00(2H，m)，2.66(3H，s)，2.60-2.26(2H，m)，0.88(6H，s).
实施例16
(2S，4S)-1-[[2-(1-金刚烷基)甲酰氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷的合成
利用与实施例3同样的方法，使用1-金刚烷甲酰氯(67mg)和(2S，4S)-1-[(2-氨基-1，1-二甲基)乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷二盐酸盐(117mg)，得到无色无定形的标题化合物(80mg)。
MS(ESI pos.)m/z：405([M+H]+)，427([M+Na]+)，(ESI neg.)m/z：403(M-1]-).
HRMS(ESI pos.)：calcd for C22H34FN4O2[M+H]+405.2666，found 405.2660.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.16-7.05(1H，m)，5.50(1H，brd，J＝53.0Hz)，5.05-4.93(1H，m)，4.10-3.85(1H，m)，3.84-3.62(1H，m)，3.53-3.20(2H，m)，3.05-2.97(2H，m)，2.60-2.25(2H，m)，2.02-1.92(3H，m)，1.86-1.60(12H，m)，0.94(6H，s).
实施例17
(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-[[2-(5-甲基-2-苯基-1，2，3-三唑-4-基)甲酰氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基吡咯烷的合成
利用与实施例3同样的方法，使用4-甲基-2-苯基-1，2，3-三唑-5-甲酰氯(62mg)和(2S，4S)-1-[(2-氨基-1，1-二甲基)乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷二盐酸盐(97mg)，得到淡黄色无定形的标题化合物(64mg)。
MS(ESI pos.)m/z：428([M+H]+)，450([M+Na]+)，(ESI neg.)m/z：426([M-1]-).
HRMS(ESI pos.)：calcd for C21H27FN7O2[M+H]+428.2210，found 428.2200.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.35-8.25(1H，m)，8.07(2H，d，J＝7.8Hz)，7.59(2H，t，J＝7.8Hz)，7.50-7.42(1H，m)，5.46(1H，brd，J＝52.9Hz)，5.02-4.95(1H，m)，3.97(1H，dd，J＝24.1，12.3Hz)，3.86-3.65(1H，m)，3.53-3.17(4H，m)，2.62-2.25(2H，m)，2.53(3H，s)，1.05(6H，s).
实施例18
(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-[[2-(2-苯基-3-丙基吡唑-4-基)甲酰氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基吡咯烷的合成
利用与实施例3同样的方法，使用1-苯基-5-N-丙基吡唑-4-甲酰氯(66mg)和(2S，4S)-1-[(2-氨基-1，1-二甲基)乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷二盐酸盐(92mg)，得到无色无定形的标题化合物(79mg)。
MS(ESI pos.)m/z：455([M+H]+)，477([M+Na]+)，(ESI neg.)m/z：453([M-1]-).
HRMS(ESI pos.)：calcd for C24H32FN6O2[M+H]+455.2571，found 455.2555.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.14(1H，s)，7.95-7.85(1H，m)，7.61-7.43(5H，m)，5.48(1H，brd，J＝52.5Hz)，5.02-4.94(1H，m)，3.96(1H，dd，J＝23.7，12.3Hz)，3.86-3.64(1H，m)，3.58-3.30(2H，m)，3.26-3.16(2H，m)，2.97-2.85(2H，m)，2.62-2.26(2H，m)1.46-1.32(2H，m)，1.04(6H，s)，0.70(3H，t，J＝7.0Hz).
实施例19
(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-[[2-(2-吡啶基)甲酰氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基吡咯烷的合成
利用与实施例4同样的方法，使用烟酰氯盐酸盐(51mg)和(2S，4S)-1-[(2-氨基-1，1-二甲基)乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷二盐酸盐(100mg)，得到黄色油状的标题化合物(31mg)。
MS(ESI pos.)m/z：348([M+H]+)，370([M+Na]+)，(ESI neg.)m/z：346([M-1]-).
HRMS(ESI pos.)：calcd for C17H22FN6O2[M+H]+348.1836，found 348.1831.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.69-8.63(1H，m)，8.61-8.52(1H，m)，8.05(1H，m)，8.00(1H，td，J＝7.3，1.7Hz)，7.65-7.57(1H，m)，5.46(1H，brd，J＝52.8Hz)，5.01-4.94(1H，m)，3.96(1H，dd，J＝23.9，11.8Hz)，3.86-3.64(1H，m)，3.54-3.24(4H，m)，2.62-2.25(2H，m)，1.04(6H，s).
实施例20
(2S，4S)-2-氰基-1-[[2-(4-[(N，N-二甲氨基亚甲基)氨基磺酰基]苯甲酰基)氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基-4-氟吡咯烷的合成
利用与实施例4同样的方法，使用磺酰氨基苯甲酰氯·N，N-二甲基甲酰胺配合物(72mg)和(2S，4S)-1-[(2-氨基-1，1-二甲基)乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷二盐酸盐(81mg)，得到无色无定形的标题化合物(55mg)。
HRMS(ESI pos.)：calcd for C21H30FN6O4S[M+H]+481.2033，found 481.2027.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.44-8.36(1H，m)，8.24(1H，s)，7.95(2H，d，J＝8.4Hz)，7.84(2H，d，J＝8.4Hz)，5.60-5.35(1H，m)，4.99-4.92(1H，m)，3.95(1H，dd，J＝24.1，12.4Hz)，3.84-3.63(1H，m)，3.52-3.19(4H，m)，3.15(3H，s)，2.91(3H，s)，2.62-2.25(2H，m)，2.00-1.98(1H，brs)，1.03(3H，s)，1.02(3H，s).
实施例21
(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-[[2-(5-甲基-2-三氟甲基呋喃-3-基)甲酰氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基吡咯烷的合成
利用与实施例4同样的方法，使用5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-甲酰氯(51mg)和(2S，4S)-1-[(2-氨基-1，1-二甲基)乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷二盐酸盐(83mg)，得到无色无定形的标题化合物(60mg)。
MS(ESI pos.)m/z：419([M+H]+)，441([M+Na]+)，(ESI neg.)m/z：417([M-1]-).
HRMS(ESI pos.)：calcd for C18H23F4N4O3S[M+H]+419.1706，found 419.1691.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.30-8.22(1H，m)，6.63(1H，s)，5.49(1H，brd，J＝53.0Hz)，4.98-4.92(1H，m)，3.94(1H，dd，J＝24.1，12.3Hz)，3.72(1H，d dd，J＝39.7，12.4，3.4Hz)，3.48-3.24(2H，m)，3.24-3.08(2H，m)，2.62-2.25(2H，m)，2.36(3H，s)，1.95-1.85(1H，brs)，1.00(6H，s).
实施例22
(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-[[2-(4-吗啉代)甲酰氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基吡咯烷的合成
利用与实施例4同样的方法，使用吗啉-4-甲酰氯(50mg)和(2S，4S)-1-[(2-氨基-1，1-二甲基)乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷二盐酸盐(117mg)，得到无色无定形的标题化合物(105mg)。
MS(ESI pos.)m/z：356([M+H]+)，378([M+Na]+)，(ESI neg.)m/z：354([M-1]-).
HRMS(ESI pos.)：calcd for C16H27FN5O3[M+H]+356.2098，found 356.2105.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.36-6.26(1H，m)，5.46(1H，brd，J＝53.0Hz)，4.99-4.92(1H，m)，3.94(1H，dd，J＝24.0，12.5Hz)，3.72(1H，ddd，J＝39.4，12.8，3.4Hz)，3.61-3.47(4H，m)，3.46-3.19(6H，m)，3.00(2H，d，J＝5.8Hz)，2.62-2.25(2H，m)1.90-1.80(1H，brs)，0.95(6H，s).
实施例23
(2S，4S)-1-[[2-(2-羧苯基)甲酰氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷的合成
在二噁烷(2mL)中混悬(2S，4S)-1-[(2-氨基-1，1-二甲基)乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷二盐酸盐(158mg)，加入三乙胺(0.14mL)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)。再加入富马酸酐(74mg)，室温下搅拌一晚。减压下蒸馏除去溶剂，用树脂柱层析(树脂：Toyopearl，洗脱溶剂：0.1M盐酸水溶液)精制残渣，得到无色无定形的标题化合物(123mg)。
MS(ESI pos.)m/z：391([M+H]+)，413([M+Na]+)，(ESI neg.)m/z：389([M-H]-).
HRMS(ESI pos.)：calcd for C19H24FN4O4[M+H]+389.1625，found 389.1640.
1H-NMR(30MHz，DMSO-d6)δ：8.64(1H，brt，J＝6.1Hz)，7.95-7.51(4H，m)，5.57(1H，brd，J＝52.8Hz)，5.13-5.05(1H，m)，4.34-3.42(6H，m)，2.58-2.40(2H，m)，1.35(3H，s)，1.34(3H，s).
实施例24
(2S，4S)-2-氰基-1-[[2-(2-氰基苯)磺酰氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基-4-氟吡咯烷的合成
利用与实施例5同样的方法，使用(2S，4S)-1-[(2-氨基-1，1-二甲基)乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷二盐酸盐(95mg)、三乙胺(0.13mL)及2-氰基苯磺酰氯(54mg)，得到淡黄色无定形的标题化合物(41mg)。
MS(ESI pos.)m/z：408([M+H+)，430([M+Na]+)，(ESI neg.)m/z：406([M-H]-).
HRMS(ESI pos.)：calcd for C18H23FN5O3S[M+H]+408.1506，found 408.1512.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.20-7.78(5H，m)，5.48(1H，brd，J＝53.0Hz)，4.97-4.91(1H，m)，3.88(1H，dd，J＝23.8，12.OHz)，3.67(1H，ddd，J＝39.6，12.3，3.4Hz)，3.33 and 3.18(2H，ABq，J＝16.5Hz)，2.86(2H，s)，2.60-2.26(2H，m)，0.96(6H，s).
实施例25
(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-[(2-甲磺酰氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基吡咯烷的合成
利用与实施例5同样的方法，使用甲磺酰氯(24μL)和(2S，4S)-1-[(2-氨基-1，1-二甲基)乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷二盐酸盐(108mg)，得到无色无定形的标题化合物(51mg)。
MS(ESI pos.)m/z：321([M+H]+)，343([M+Na]+)，(ESI neg.)m/z：319([M-1]-).
HRMS(ESI pos.)：calcd fo rC12H22FN4O3S[M+H]+321.1397，found 321.1405.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.90-6.76(1H，m)，5.46(1H，brd，J＝51.0Hz)，4.99-4.91(1H，m)，3.93(1H，dd，J＝24.4，12.6Hz)，3.72(1H，ddd，J＝39.6，12.6，3.4Hz)，3.45-3.20(2H，m)，2.89(3H，s)，2.87-2.81(2H，m)，2.62-2.26(2H，m)，1.00(6H，s).
实施例26
(2S，4S)-2-氰基-1-(1，1-二乙基炔丙氨基)乙酰基-4-氟吡咯烷的合成
利用与实施例1(2)同样的方法，使用(2S，4S)-1-氯乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷(191mg)和1，1-二乙基炔丙胺(333mg)，得到无色固体的标题化合物(215mg)。
MS(ESI pos.)m/z：288([M+Na]+).
HRMS(ESI pos.)：calcd for C14H21FN3O[M+H]+266.1669，found 266.1654.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.48(1H，brd，J＝51.5Hz)，4.99-4.93(1H，m)，3.95(1H，dd，J＝24.6，12.6Hz)，3.72(1H，ddd，J＝39.6，12.6，3.4Hz)，3.50-3.27(2H，m)，3.18(1H，s)，2.62-2.28(2H，m)，2.06(1H，t，J＝5.9Hz)，1.53(4H，q，J＝7.4Hz)，0.87(6H，t，J＝7.4Hz).
实施例27
(2S，4S)-2-氰基-1-(1，1-二甲基肉桂氨基)乙酰基-4-氟吡咯烷的合成
(1)1，1-二甲基肉桂胺的合成
利用与实施例10(1)同样的方法，使用肉桂腈(500mg)，得到褐色油状的标题化合物(210mg)。
MS(ESI pos.)m/z：162([M+H]+)，184([M+Na]+)，145([M-NH2]+).
(2)(2S，4S)-2-氰基-1-(1，1-二甲基肉桂氨基)乙酰基-4-氟吡咯烷的合成
利用与实施例1(2)同样的方法，使用1，1-二甲基肉桂胺(200mg)和(2S，4S)-1-氯乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷(107mg)，得到无色粉末状标题化合物(74mg)。
MS(ESI pos.)m/z：338([M+Na]+).
HRMS(ESI pos.)：calcd for C18H22FN3ONa[M+Na]+338.1645，found 338.1641.
1H-NMR(30MHz，DMSO-d6)δ7.44-7.38(2H，m)，7.35-7.27(2H，m)，7.25-7.17(1H，m)，6.40(1H，d，J＝16.3Hz)，6.21(1H，d，J＝16.3Hz)，5.42(1H，brd，J＝51.8Hz)，4.91(1H，d，J＝8.9Hz)，3.90(1H，dd，J＝23.5，12.4Hz)，3.78-3.56(1H，m)，3.44-3.14(2H，m)，2.60-2.20(2H，m)，2.06-1.98(1H，m)，1.22(6H，s).
实施例28
(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-[[2-(吡啶-2-基)-1，1-二(羟甲基)]乙氨基]乙酰基吡咯烷的合成
(1)2-[N-(叔丁氧基羰基)氨基-2-(吡啶-2-基)甲基丙二酸二乙酯的合成
氮气氛下，在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中混悬油中的60％氢氧化钠(0.88g)，室温下添加2-[N-(叔丁氧基羰基)氨基]丙二酸二乙酯(2.75g)的N，N-二甲基甲酰胺(110mL)溶液。然后，加入2-(氯甲基)吡啶盐酸盐(1.64g)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液，室温下搅拌一晚。在反应液中加入乙酸乙酯(100mL)和饱和食盐水(100mL)，进行分液。用饱和食盐水(50mL)洗涤萃取液4次，用无水硫酸镁干燥后，滤除干燥剂，减压下浓缩。利用硅胶柱层析精制残渣(洗脱溶剂为乙酸乙酯∶己烷＝1∶7～1∶5)，得到无色油状标题化合物(2.61g)。
MS(ESI pos.)m/z：389([M+Na]+).
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.44(1H，ddd，J＝4.8，1.7，0.9Hz)，7.57(1H，td，J＝7.6，1.9Hz)，7.14-7.08(2H，m)，5.95(1H，brs)，4.38-4.20(4H，m)，3.80(2H，s)，1.42(9H，s)，1.28(6H，t，J＝7.1Hz).
(2)N-(叔丁氧基羰基)-2-(吡啶-2-基)-1，1-二(羟甲基)乙胺的合成
氮气氛下，在四氢呋喃(30mL)中混悬硼氢化锂(0.419g)，冰冷却。在其中，用15分钟滴加2-[N-(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(吡啶-2-基)甲基丙二酸二乙酯(2.35g)的四氢呋喃(15mL)溶液。升温至室温，搅拌一晚。再冰冷，加入10％碳酸钾水溶液(20mL)。在反应液中加入乙酸乙酯(100mL)和饱和食盐水(50mL)，进行分液。用饱和食盐水(50mL)洗涤萃取液，用无水硫酸镁干燥后，滤除干燥剂，减压下浓缩。利用硅胶柱层析精制残渣(洗脱溶剂为乙酸乙酯∶己烷＝3∶2～7∶1)，得到无色油状标题化合物(0.22g)。
MS(ESI pos.)m/z：305([M+Na]+)，(ESI neg.)m/z：281([M-H]-).
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.50(1H，d like，J＝5.OHz)，7.66(1H，t like，J＝7.8Hz)，7.30(1H，d，J＝7.9Hz)，7.21(1H，t like，J＝5.0Hz)，5.49(1H，brs)，5.15(2H，brs)，3.63和3.49(4H，ABq，J＝11.7Hz)，3.27(2H，s)，1.39(9H，s).
(3)2-(吡啶-1-基)-1，1-二(羟甲基)乙胺二盐酸盐的合成
在N-(叔丁氧基羰基)-2-(吡啶-2-基)-1，1-二(羟甲基)乙胺(210mg)中，室温下加入4M盐酸-二噁烷溶液(3mL)时，变为白色蜡状。加入甲醇(0.6mL)时，慢慢变为粉末混悬状。室温下搅拌30分钟后，滤出析出物，得到无色粉末状标题化合物(166mg)。
MS(ESI pos.)m/z：182.9([M+H]+)，204.9([M+Na]+).
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.72(1H，d，J＝5.1Hz)，8.35-8.10(4H，m)，7.84-7.67(2H，m)，3.53和3.48(4H，ABq，J＝11.5Hz)，3.28(2H，s).
(4)(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-[[2-(吡啶-2-基)-1，1-二(羟甲基)]乙氨基]乙酰基吡咯烷的合成
使用2-(吡啶-2-基)-1，1-二(羟甲基)乙胺二盐酸盐(160mg)、(2S，4S)-1-氯乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷(80mg)、碘化钾(70mg)及三乙胺(0.23mL)，利用与实施例1(2)相同的方法，得到无色粉末状标题化合物(30mg)。
MS(ESI pos.)m/z：337([M+H]+)，359([M+Na]+)，(ESI neg.)m/z：335([M-H]-).
HRMS(ESI pos.)：calcd for C16H22FN4O3[M+H]+337.1676，found 337.1680.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.45(1H，d like，J＝5.2Hz)，7.69(1H，td，J＝6.0，1.7Hz)，7.31(1H，d，J＝7.9Hz)，7.21(1H，dd，J＝6.9，5.2Hz)，5.48(1H，brd，J＝50.2Hz)，4.97-4.91(1H，m)，4.70-4.63(2H，m)，3.99(1H，dd，J＝24.3，12.5Hz)，3.80-3.64(1H，m)，3.60和3.46(2H，ABq，J＝16.4Hz)，3.31-3.20(4H，m)，2.80(2H，s)，2.60-2.25(2H，m).
实施例29
(2S，4S)-1-[[1-(苯并呋喃-2-基)-1-甲基]乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷的合成
(1)[1-(苯并呋喃-2-基)-1-甲基]乙胺的合成利用与实施例9(1)相同的方法，使用2-苯并呋喃甲腈(carbonitrile)(1000mg)，得到褐色油状的标题化合物(284mg)。
MS(ESI pos.)m/z：159([M-NH2]+).
(2)(2S，4S)-1-[[1-(苯并呋喃-2-基)-1-甲基]乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷的合成
利用与实施例9(2)相同的方法，使用[1-(苯并呋喃-2-基)-1-甲基]乙胺(204mg)和(2S，4S)-1-氯乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷(89mg)，得到淡黄色固体的标题化合物(93mg)。
MS(ESI pos.)m/z：352([M+Na]+)，(ESI neg.)m/z：328([M-1]-).
HRMS(ESI pos.)：calcd for C18H20FN3O2Na[M+Na]+352.1437 found 352.1454.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.59-7.48(2H，m)，7.28-7.26(2H，m)，6.70(1H，s)，5.38(1H，brd，J＝52.2Hz)，4.90-4.83(1H，m)，3.85(1H，dd，J＝23.2，12.3Hz)，3.60(1H，ddd，J＝39.6，12.5，3.4Hz)，3.38-3.04(2H，m)，2.60-2.18(2H，m)，1.48(6H，s).
实施例30
(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-[[1-(吡啶-2-基)-1-甲基]乙氨基]乙酰基吡咯烷的合成
(1)[1-(吡啶-2-基)-1-甲基]乙胺的合成
利用与实施例10(1)相同的方法，使用2-氰基吡啶(685mg)，得到褐色油状的标题化合物(196mg)。
MS(ES+)m/z：137([M+H]+)，159([M+Na]+)，120([M-NH2]+).
(2)(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-[[1-(吡啶-2-基)-1-甲基]乙氨基]乙酰基吡咯烷的合成
利用与实施例1(2)相同的方法，使用[1-(吡啶-2-基)-1-甲基]乙胺(177mg)和(2S，4S)-1-氯乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷(112mg)，得到淡褐色无定形的标题化合物(106mg)。应说明的是，精制是使用制备TLC(展开溶剂为氯仿∶甲醇＝5∶1)进行的。
MS(ESI pos.)m/z：291([M+H]+)，313([M+Na]+)，(ESI neg.)m/z：289([M-1]-).
HRMS(ESI pos.)：calcd for C15H20FN4O[M+H]+291.1621，found 291.1612.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61-8.54(1H，m)，7.67(1H，td，J＝7.7，1.9Hz)，7.49-7.39(1H，m)，7.19-7.12(1H，m)，5.48-5.16(1H，m)，4.92(1H，d，J＝9.2Hz)，4.03-3.26(4H，m)，2.63(1H，t，J＝15.8Hz)，2.40-2.12(2H，m)，1.53(6H，s).
表1
续表1(其1)
续表1(其2)
实施例31～47
下面，表2中示出利用与实施例3(4)同样的方法得到的化合物。
表2
实施例48
(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-[(2-异丁氨基-1，1-二甲基)乙氨基]乙酰基吡咯烷的合成
利用与实施例7相同的方法，使用异丁醛(34mg)和(2S，4S)-1-[(2-氨基-1，1-二甲基)乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷二盐酸盐(150mg)，得到无色油状的标题化合物(99mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.60-5.28(1H，m)，4.98-4.90(1H，m)，3.93(1H，dd，J＝23.5，12.4Hz)，3.71(1H，ddd，J＝39.6，12.4，3.4Hz)，3.41-3.16(2H，m)，2.62-2.28(6H)，1.64(1H，m，J＝6.7Hz)，0.97(6H，s)，0.85(6H，d，J＝6.7Hz).
实施例49
(2S，4S)-2-氰基-1-[(2-二乙氨基-1，1-二甲基)乙氨基]乙酰基-4-氟吡咯烷的合成
利用与实施例7相同的方法，使用乙醛(23mg)和(2S，4S)-1-[(2-氨基-1，1-二甲基)乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷二盐酸盐(150mg)，得到无色油状的标题化合物(38mg)及无色油状的(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-[(2-二乙氨基-1，1-二甲基)乙氨基]乙酰基吡咯烷(23mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.60-5.30(1H，m)，4.99-4.90(1H，m)，3.93(1H，dd，J＝23.3，12.5Hz)，3.71(1H，ddd，J＝39.6，12.5，3.4Hz)，3.44-3.20(2H，m)，2.62-2.30(6H)，2.28-2.18(2H，m)，1.01-0.85(12H，m).
实施例50
(2S，4S)-2-氰基-1-[(2-二己氨基-1，1-二甲基)乙氨基]乙酰基-4-氟吡咯烷的合成
利用与实施例7相同的方法，使用己醛(46mg)和(2S，4S)-1-[(2-氨基-1，1-二甲基)乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷二盐酸盐(150mg)，得到无色油状的标题化合物(75mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.60-5.30(1H，m)，4.99-4.90(1H，m)，4.08-2.80(6H)，2.60-2.20(4H)，1.98-1.82(2H，m)，1.50-1.10(16H，m)，1.00-0.70(10H).
实施例51
(2S，4S)-1-[[[2-二(3，5，5-三甲基己基)氨基]-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷的合成
利用与实施例7相同的方法，使用3，5，5-三甲基己醛(69mg)和(2S，4S)-1-[(2-氨基-1，1-二甲基)乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷二盐酸盐(150mg)，得到无色油状的标题化合物(106mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.46(1H，brd，J＝50.8Hz)，4.98-4.90(1H，m)，3.92(1H，dd，J＝24.2，12.7Hz)，3.83-3.20(5H)，2.62-2.25(1H)，1.49-0.98(14H，m)，0.97-0.82(30H，m).
实施例52
(2S，4S)-1-[[2-(N-苯甲酰基-N-异丁基)氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷的合成
利用与实施例3(4)相同的方法，使用实施例48中得到的(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-[(2-异丁氨基-1，1-二甲基)乙氨基]乙酰基吡咯烷(67mg)和苯甲酰氯(32mg)，得到无色油状的标题化合物(68mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.50-7.28(5H，m)，5.46(1H，brd，J＝51.1Hz)，5.01-4.91(1H，m)，4.06-3.18(8H)，2.62-2.35(2H，m)，1.90-1.78(1H，m)，1.13-0.88(6H，m)，0.86-0.54(6H，m).
实施例53
(2S，4S)-1-[[2-(N-苯甲酰基-N-乙基)氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷的合成
利用与实施例3(4)相同的方法，使用实施例49中得到的(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-[(2-二乙氨基-1，1-二甲基)乙氨基]乙酰基吡咯烷(23mg)和苯甲酰氯(12mg)，得到淡黄色油状的标题化合物(18mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO d6)δ7.47-7.28(5H，m)，5.46(1H，brd，J＝51.1Hz)，4.99-4.91(1H，m)，4.06-3.22(8H)，2.62-2.26(2H，m)，1.20-0.74(9H，m).
实施例54
(2S，4S)-1-[[2-(N-氨基甲酰基-N-苯甲酰基)氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷的合成
(1)(2S，4S)-1-[[(2-(N-氨基甲酰基)氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷的合成
在N，N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中溶解(2S，4S)-1-[(2-氨基-1，1-二甲基)乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷二盐酸盐(150mg)，冰浴下加入三乙胺(199μL)和2-氯乙酰胺(45mg)后，回到室温搅拌3天。减压下浓缩反应液后，利用硅胶柱层析(洗脱溶剂为氯仿∶甲醇∶28％氨水溶液＝15∶1∶0.1～12∶1∶0.1)精制得到的残渣，得到无色油状的标题化合物(41mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.23(1H，brs)，7.02(1H，brs)，5.45(1H，brd，J＝53.3Hz)，4.99-4.90(1H，m)，3.94(1H，dd，J＝39.6，12.7，3.2Hz)，3.73(1H，ddd，J＝39.6，12.7，3.2Hz)，3.44-3.20(2H)，3.04(2H，s)，2.62-2.26(4H)1.03-0.91(6H，m).
(2)(2S，4S)-1-[[2-(N-氨基甲酰基-N-苯甲酰基)氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷的合成
利用与实施例3(4)相同的方法，使用(2S，4S)-1-[[2-氨基甲酰基]氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷(34mg)和苯甲酰氯(13mg)，得到淡黄色无定形的标题化合物(28mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.47-7.25(6H，m)，7.00(1H，brs)，5.65-5.25(1H，m)，5.08-4.91(1H，m)，4.03-3.90(2H，m)，3.86-2.90(6H)，2.62-2.25(2H，m)，1.28-1.05(6H，m).
实施例55
(2S，4S)-2-氰基-1-[[2-(2，6-二甲基哌啶基)-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基-4-氟吡咯烷的合成
(1)(2，6-二甲基哌啶基)乙腈的合成
在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中溶解2，6-二甲基哌啶(1.00g)，室温下加入溴乙腈(1.08g)和碳酸钠(983mg)后，升温至80℃搅拌3小时后，回到室温搅拌一晚。减压下浓缩反应液后，利用硅胶柱层析(洗脱溶剂为氯仿∶甲醇∶28％氨水溶液＝50∶1∶0.1)精制得到的残渣，得到黄色油状的标题化合物(791mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.79(2H，s)，2.53-2.39(2H，m)，1.74-1.62(3H，m)，1.50-1.24(3H，m)，1.12(6H，d，J＝6.2Hz).
(2)1-(2，6-二甲基哌啶基)-2-甲基-2-氨基丙烷的合成
利用与实施例10(1)相同的方法，使用(2，6-二甲基哌啶基)乙腈(781mg)和甲基锂(1.2M/二乙醚溶液，12.8mL)，得到黄色油状的标题化合物(671mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.94-2.80(2H，m)，2.34(2H，s)，1.74-1.57(3H，m)，1.51-1.33(3H，m)，1.07(3H，s)，1.05(3H，s)，1.03(6H，s).
(3)(2S，4S)-2-氰基-1-[[2-(2，6-二甲基哌啶基)-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基-4-氟吡咯烷的合成
利用与实施例1(2)相同的方法，使用1-(2，6-二甲基哌啶基)-2-甲基-2-氨基丙烷(180mg)和(2S，4S)-1-氯乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷(84mg)，得到无色无定形的标题化合物(69mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.50(1H，brd，J＝52.5Hz)，5.08-5.00(1H，m)，4.04(1H，dd，J＝23.9，12.7Hz)，3.94-3.56(3H)，3.16-3.06(2H，m)，2.90-2.74(2H，m)，2.56-2.24(2H，m)，1.73-1.30(6H，m)，1.20-1.14(12H，m).
实施例56
(2S，4S)-2-氰基-1-[[2-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基-4-氟吡咯烷的合成
(1)(2，5-二甲基-1-吡咯烷基)乙腈的合成
在THF(5mL)中溶解2，5-二甲基吡咯烷(491mg)，室温下加入溴乙腈(552mg)和碳酸钠(513mg)，室温下搅拌1小时，升温至65℃搅拌1小时后，回到室温搅拌一晚。减压下浓缩反应液后，利用硅胶柱层析(洗脱溶剂为氯仿∶甲醇∶28％氨水溶液＝50∶1∶0～50∶1∶0.1)精制得到的残渣，得到黄色油状的标题化合物(357mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.62(2H，s)，3.30-3.17(2H，m)，2.79-2.63(2H，m)，2.14-1.98(2H，m)，1.10(3H，s)，1.08(3H，s).
(2)1-(2，5-二甲基-1-吡咯烷基)-2-甲基-2-氨基丙烷的合成
利用与实施例10(1)相同的方法，使用(2，5-二甲基-1-吡咯烷基)乙腈(350mg)和甲基锂(1.2M/二乙醚溶液，6.3mL)，得到褐色油状的标题化合物(100mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.07-3.01(2H，m)，2.64(1H，d，J＝14.1Hz)，2.16(1H，d，J＝14.1Hz)，2.05-1.89(2H，m)，1.44-1.26(2H，m)，1.07(3H，s)，1.06(3H，s)，0.99(3H，s)，0.97(3H，s).
(3)(2S，4S)-2-氰基-1-[[2-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基-4-氟吡咯烷的合成
利用与实施例1(2)相同的方法，使用1-(2，5-二甲基-1-吡咯烷基)-2-甲基-2-氨基丙烷(88mg)和(2S，4S)-1-氯乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷(45mg)，得到茶褐色油状的标题化合物(22mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.60-5.30(1H，m)，4.99-4.90(1H，m)，4.83-3.85(1H，m)，3.83-3.60(1H，m)，3.45-3.20(2H)，3.12-2.98(2H，m)，2.64-2.54(1H，dd，J＝14.0，5.8Hz)，2.53-2.20(2H)，2.25-2.16(1H，dd，J＝14.0，5.8Hz)，1.99-1.75(3H，m)，1.40-1.20(2H，m)，1.00-0.90(12H，m).
实施例57
(2S，4S)-1-[[2-(苯并噻唑-6-基)甲酰氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷的合成
(1)1-[2-(苯并噻唑-6-基)甲酰氨基1-2-甲基-2-氨基丙烷的合成
利用与实施例2(1)相同的方法，使用苯并噻唑-6-羧酸(300mg)和1，2-二氨基-2-二甲基丙烷(295mg)，得到黄色油状的标题化合物(261mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.52(1H，s)，8.68(1H，d，J＝1.5Hz)，8.46-8.34(1H，m)，8.15(1H，d，J＝8.6Hz)，8.01(1H，dd，J＝8.6，1.5Hz)，3.23(2H，brd，J＝5.9Hz)，1.08-0.98(6H，m).
(2)(2S，4S)-1-[[2-(苯并噻唑-6-基)甲酰氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷的合成
利用与实施例1(2)相同的方法，使用1-[2-(苯并噻唑-6-基)甲酰氨基]-2-甲基-2-氨基丙烷(205mg)和(2S，4S)-1-氯乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷(71mg)，得到淡黄色无定形的标题化合物(96mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.53(1H，s)，8.67(1H，s)，8.44-8.34(1H，m)，8.15(1H，d，1＝8.6Hz)，8.00(1H，d，J＝8.6Hz)，5.45(1H，brd，J＝51.6Hz)，5.00-4.92(1H，m)，3.96(1H，dd，J＝24.3，12.8Hz)，3.86-3.18(5H)，2.62-2.25(2H)，1.06(6H，s).
实施例58
(2S，4S)-1-[[2-(N-苯甲酰基-N-己基)氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷的合成
1-己氨基-2-甲基-2-氨基丙烷的合成
利用与实施例7相同的方法，使用己醛(1.13mg)和1，2-二氨基-2-二甲基丙烷(1.00g)，得到无色油状的标题化合物(1.16g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.35-4.20(4H，m)，2.69(1H，t，J＝7.5Hz)，1.60-1.47(2H，m)，1.38-1.24(6H，m)，1.20(6H，s)，0.94-0.84(3H，m).
(2S，4S)-2-氨基-4-氟-1-[(2-(己氨基-1，1-二甲基)乙氨基]乙酰基吡咯烷的合成
利用与实施例1(2)相同的方法，使用1-己氨基-2-甲基-2-氨基丙烷(232mg)和(2S，4S)-1-氯乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷(117mg)，得到淡黄色无定形的标题化合物(110mg)。
(3)(2S，4S)-1-[[2-(N-苯甲酰基-N-己基)氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷的合成
利用与实施例3(4)相同的方法，使用(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-[(2-己氨基-1，1-二甲基)乙氨基]乙酰基吡咯烷(100mg)和苯甲酰氯(43mg)，得到无色油状的标题化合物(17mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.47-7.28(5H，m)，5.46(1H，brd，J＝51.5Hz)，4.99-4.90(1H，m)，3.97(1H，dd，J＝23.6，12.5Hz)，3.85-3.22(5H)，2.62-2.25(2H，m)，1.44-0.70(19H).
实施例59
(2S，4S)-1-[[2-(苯并咪唑-5-基)甲酰氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷的合成
(1)苯并咪唑-5-甲酰氯的合成
在苯(1.5mL)中混悬5-苯并咪唑羧酸(80mg)，冰浴下加入亚硫酰氯(176μL)后，加热回流6时间。减压下浓缩反应液，得到苯并咪唑-5-甲酰氯(90mg)。
(2)(2S，4S)-1-[[2-(苯并咪唑-5-基)甲酰氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷的合成
利用与实施例3(4)相同的方法，使用(2S，4S)-1-[(2-氨基-1，1-二甲基)乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷二盐酸盐(50mg)和苯并咪唑-5-甲酰氯(27mg)，得到黄色无定形的标题化合物(48mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.80-12.50(1H，m)，8.38-8.18(3H，m)，7.82-7.70(1H，m)，5.47(1H，brd，J＝51.8Hz)，5.04-4.90(1H，m)，4.10-3.18(6H)，2.62-2.25(2H)，1.06(6H，s).
实施例60
(2S，4S)-1-[[2-(1H-1，2，3-苯并三唑-5-基)甲酰氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷的合成
在N，N-二甲基甲酰胺(1.8mL)中溶解1H-1，2，3-苯并三唑-5-羧酸(57mg)，室温下加入N，N’-羰基二咪唑(62mg)搅拌三小时后，加入(2S，4S)-1-[(2-氨基-1，1-二甲基)乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷二盐酸盐(100mg)。接着，冰浴下加入三乙胺(133μL)，搅拌10分钟后，回到室温搅拌一晚。减压下浓缩反应液后，利用硅胶柱层析(洗脱溶剂为氯仿∶甲醇∶28％氨水溶液＝15∶1∶0.1～12∶1∶0.1～10∶1∶0.1)精制得到的残渣，得到淡黄色粉末的标题化合物(61mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.49-8.38(2H，m)，7.99-7.82(2H，m)，5.46(1H，brd，J＝51.0Hz)，5.03-4.90(1H，m)，3.97(1H，dd，J＝24.2，12.7Hz)，3.86-3.00(5H)，2.64-2.25(2H，m)，1.07(6H，s).
实施例61
(2S，4S)-2-氰基-1-[[2-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基)甲酰氨基-1，1-二甲基)乙氨基]乙酰基-4-氟吡咯烷的合成
利用与实施例60相同的方法，使用(2S，4S)-1-[(2-氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷二盐酸盐(97mg)和2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-羧酸(56mg)，得到无色胶状的标题化合物(94mg)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.07-7.95(1H，m)，7.75-7.73(1H，m)，7.69-7.61(1H，m)，6.80(1H，d，J＝8.4Hz)，5.46(1H，brd，J＝51.4Hz)，4.99-4.92(1H，m)，4.59(2H，t，J＝8.8Hz)，3.96(1H，dd，J＝23.5，12.6Hz)，3.74(1H，ddd，J＝39.8，12.5，3.3Hz)，3.52-3.14(6H，m)，2.62-2.26(2H，m)，2.10-1.80(1H，m)，1.01(3H，s)，1.00(3H，s).
实施例62
(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-[[2-(噻吩-3-基)甲酰氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基吡咯烷的合成
利用与实施例60相同的方法，使用(2S，4S)-1-[(2-氨基-1，1-二甲基)乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷二盐酸盐(134mg)和3-噻吩羧酸(60mg)，得到无色泡状的标题化合物(72mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.15(1H，dd，J＝3.0，1.3Hz)，8.11-8.02(1H，m)，7.58(1H，dd，J＝5.0，3.0Hz)，7.51(1H，dd，J＝5.0，1.3Hz)，5.46(1H，brd，J＝50.2Hz)，5.00-4.93(1H，m)，3.96(1H，dd，J＝24.5，11.9Hz)，3.73(1H，ddd，J＝39.6，12.6，3.3Hz)，3.52-3.25(2H，m)，3.26-3.12(2H，m)，2.62-2.25(2H，m)，2.00-1.85(1H，brs)，1.02(3H，s)，1.01(3H，s).
实施例63
(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-[[2-(5-甲基噻吩-2-基)甲酰氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基吡咯烷的合成
利用与实施例60相同的方法，使用(2S，4S)-1-[(2-氨基-1，1-二甲基)乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷二盐酸盐(129mg)和5-甲基-2-噻吩羧酸(64mg)，得到无色泡状的标题化合物(92mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.17-8.06(1H，m)，7.60(1H，d，J＝3.7Hz)，6.84(1H，dd，J＝3.7，1.0Hz)，5.44(1H，brd，J＝51.6Hz)，5.00-4.92(1H，m)，3.94(1H，dd，J＝23.6，12.6Hz)，3.73(1H，ddd，J＝39.5，12.6，3.3Hz)，3.50-3.26(2H，m)，3.25-3.08(2H，m)，2.62-2.22(2H，m)，2.48-2.44(3H，m)，1.98-1.84(1H，brs)，1.00(3H，s)，0.99(3H，s)
实施例64
(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-[[2-(3-甲基噻吩-2-基)甲酰氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基吡咯烷的合成
利用与实施例60相同的方法，使用(2S，4S)-1-[(2-氨基-1，1-二甲基)乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷二盐酸盐(129mg)和3-甲基-2-噻吩羧酸(64mg)，得到无色泡状的标题化合物(74mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.75-7.66(1H，m)，7.56(1H，d，J＝5.0Hz)，6.96(1H，d，J＝5.0Hz)，5.46(1H，brd，J＝53.2Hz)，5.00-4.92(1H，m)，3.94(1H，dd，J＝24.2，11.9Hz)，3.83-3.61(1H，m)，3.50-3.25(2H，m)，3.24-3.10(2H，m)，2.62-2.25(2H，m)，2.43(3H，s)，2.10-1.86(1H，brs)，1.03(3H，s)，1.02(3H，s)
实施例65
(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-[[2-(3-羟基-2-甲基丙烷-2-基)甲酰氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基吡咯烷的合成
在N，N-二甲基甲酰胺(1.1mL)中溶解羟基特戊酸(41mg)和(2S，4S)-1-[(2-氨基-1，1-二甲基)乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷二盐酸盐(110mg)，室温下加入1-羟基苯并三唑1水合物(54mg)。冰浴下，滴加三异丙基乙胺(128μL)后，加入1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(76mg)，搅拌10分钟。回到室温搅拌一晚。减压下浓缩反应液后，利用硅胶柱层析(洗脱溶剂为氯仿∶甲醇∶28％氨水溶液＝20∶1∶0～15∶1∶0.1)精制得到的残渣。将得到的无色固体在异丙醚中混悬搅拌，得到无色粉末的标题化合物(60mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.60-7.40(1H，m)，5.48(1H，brd，J＝50.4Hz)，5.05-4.96(1H，m)，4.00(1H，dd，J＝24.4，12.7Hz)，3.86-3.47(3H，m)，3.44-3.24(2H)，3.22-3.06(2H，m)，2.56-2.25(2H，m)，1.18-0.95(12H，m).
实施例66
(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-[[2-(1，3-二羟基-2-甲基丙烷-2-基)甲酰氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基吡咯烷的合成
利用与实施例65相同的方法，使用(2S，4S)-1-[(2-氨基-1，1-二甲基)乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷二盐酸盐(106mg)和2，2-二(羟甲基)丙酸(45mg)，得到无色胶状的标题化合物(55mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.52-7.40(1H，m)，5.44(1H，brd，J＝50.7Hz)，4.98-4.91(1H，m)，4.86-4.70(2H，brs)，3.92(1H，dd，J＝23.8，12.6Hz)，3.73(1H，ddd，J＝39.8，12.6，3.3Hz)，3.52-3.21(6H，m)，3.08-2.97(2H，m)，2.62-2.26(2H，m)，0.99(3H，s)，0.96(6H，s).
实施例67
(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-[[2-(顺-4-羟基环己烷-1-基)甲酰氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基吡咯烷的合成
利用与实施例65相同的方法，使用(2S，4S)-1-[(2-氨基-1，1-二甲基)乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷二盐酸盐(128mg)和顺-4-羟基环己烷羧酸(59mg)，得到淡黄色固体的标题化合物(65mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.51-7.41(1H，m)，5.46(1H，brd，J＝53.4Hz)，4.98-4.91(1H，m)，4.27(1H，d，J＝3.3Hz)，3.93(1H，dd，J＝23.4，12.4Hz)，3.82-3.61(1H，m)，3.44-3.21(2H，m)，3.08-2.91(2H，m)，2.62-2.26(2H，m)，2.24-2.08(1H，m)，1.86-1.69(2H，m)，1.68-1.55(2H，m)，1.48-1.32(4H，m)，0.95(3H，s)，0.94(3H，s).
实施例68
(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-[[2-(1-甲基环己烷-1-基)甲酰氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基吡咯烷的合成
利用与实施例65相同的方法，使用(2S，4S)-1-[(2-氨基-1，1-二甲基)乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷二盐酸盐(129mg)和1-甲基-1-环己烷羧酸(58mg)，得到淡黄色油状的标题化合物(74mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.29-7.19(1H，m)，5.43(1H，brd，J＝51.5Hz)，4.99-4.90(1H，m)，3.94(1H，dd，J＝24.0，11.6Hz)，，3.82-3.61(1H，m)，3.48-3.22(2H，m)，3.10-2.95(2H，m)，2.62-2.26(2H，m)，2.04-1.75(3H，m)，1.54-1.10(8H，m)，1.05(3H，s)，0.96(3H，s)，0.95(3H，s).
实施例69
(2S，4S)-1-[[2-(1-甲基环己烷-1-基)甲酰氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷的合成
利用与实施例65相同的方法，使用(2S，4S)-1-[(2-氨基-1，1-二甲基)乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷二盐酸盐(146mg)和1-甲基环丙基羧酸(46mg)，得到无色油状的标题化合物(51mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.30-7.16(1H，m)，5.62-5.29(1H，m)，5.00-4.92(1H，m)，3.90(1H，dd，J＝24.8，12.4Hz)，3.82-3.61(1H，m)，3.47-3.22(2H，m)，3.05-2.96(2H，m)，2.62-2.25(2H，m)，2.05-1.80(1H，brs)，1.29(3H，s)，1.03-0.88(8H，m)，0.50(2H，dd，J＝6.1，3.2Hz).
实施例70
(2S，4S)-1-[[2-[二(4-氯苯基)]乙酰氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷的合成
(1)1-[2-[二(4-氯苯基)]乙酰氨基]-2-甲基-2-氨基丙烷的合成
在N，N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中溶解二(4-氯苯基)乙酸(320mg)，冰浴下加入1，2-二氨基-2-二甲基丙烷(100mg)、1-羟基苯并三唑1水合物(219mg)及1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(301mg)，搅拌30分钟。回到室温搅拌一晚，冰浴下，加入5％碳酸氢钠水溶液与饱和食盐水的1∶1混合液(20mL)，用氯仿(30mL)萃取。用无水硫酸镁干燥有机相，抽滤滤除干燥剂，减压下浓缩滤液。利用硅胶柱层析(洗脱溶剂为氯仿∶甲醇∶28％氨水溶液＝20∶1∶0.1)精制得到的残渣，得到淡黄色固体的标题化合物(283mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.24-8.13(1H，m)，7.35(8H，dd，J＝21.5，8.6Hz)，5.10(1H，s)，2.97(2H，d，J＝5.8Hz)，0.89(6H，s).
(2)(2S，4S)-1-[[2-[二(4-氯苯基)]乙酰氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷的合成
利用与实施例1(2)相同的方法，使用1-[2-[二(4-氯苯基)]乙酰氨基]-2-甲基-2-氨基丙烷(229mL)和(2S，4S)-1-氯乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷(57mg)，得到淡黄色泡状的标题化合物(119mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.22-8.13(1H，m)，7.41-7.27(8H，m)，5.45(1H，brd，J＝53.2Hz)，5.10(1H，s)，4.97-4.90(1H，m)，3.90(1H，dd，J＝24.2，12.0Hz)，3.78-3.58(1H，m)，3.48-3.20(2H，m)，3.15-2.90(2H，m)，2.60-2.25(2H，m)，0.94(6H，s).
实施例71
(2S，4S)-1-[[2-(2-羟基苯甲酰基)氨基-1，1-二甲基]乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷的合成
在甲醇(0.2mL)中溶解(2S，4S)-1-[(2-氨基-1，1-二甲基)乙氨基]乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷二盐酸盐(195mg)，冰浴下滴加氢氧化钾的3M甲醇溶液(412μL)。滤出析出的氯化钾，减压下浓缩滤液。将得到的残渣溶解在N，N-二甲基甲酰胺(0.8mL)中，冰浴下，滴加邻乙酰水杨酰氯(123mL)的氯仿溶液(0.8mL)。然后滴加三乙胺(130μL)，冰浴下搅拌10分钟。回到室温搅拌3小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(1.0mL)与甲醇(1.5mL)的混合液，冷藏室静置一夜。冰浴下，在反应液中加入饱和食盐水(20mL)，用氯仿(30mL)萃取。用无水硫酸镁干燥有机相，抽滤滤除干燥剂，减压下浓缩滤液。利用硅胶柱层析(洗脱溶剂为氯仿∶甲醇∶28％氨水溶液＝20∶1∶0.1)精制得到的残渣，得到无色泡状的标题化合物(36mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.75-8.60(1H，m)，7.89(1H，dd，J＝8.1，1.7Hz)，7.38(1H，td，J＝7.7，1.7Hz)，6.94-6.86(2H，m)，5.46(1H，brd，J＝51.5Hz)，4.99-4.92(1H，m)，3.95(1H，dd，J＝24.3，12.4Hz)，3.74(1H，ddd，J＝39.5，12.4，3.2Hz)，3.53-3.19(4H)，2.62-2.25(2H，m)，1.04(6H，s).
将上述实施例48～71中得到的化合物的结构汇总于表3中。
表3
试验例1[二肽酰肽酶IV活性阻断实验]
根据Diabetes，47，764-769，1998中记载的方法进行二肽酰肽酶IV(DPPIV)活性阻断实验。由健康人志愿者采集血液，通过离心分离配制含有二肽酰肽酶IV的血浆。使用96孔平板，在由25mMHEPES、140mM Nacl、1％BSA、pH7.8组成的缓冲液中进行酶反应。混合100μM Gly-Pro-4-甲基香豆基-7-酰胺(酞研究所制)溶液25μL、133mM氯化镁溶液7.5μl、检体化合物5μl，然后加入用上述缓冲液稀释1/100倍的血浆12.5μl。室温下反应2小时后，添加25％乙酸水溶液50μl中止反应。使用荧光读板仪(1420 ARVOTM MultilabelCounter；Wallac公司制)测定游离的7-氨基-4-甲基香豆素量在390nm下激发时的460nm的荧光强度。添加溶剂，以反应时间0分钟时的荧光强度作为空白值，将由各测定值减去空白值后的值作为特异性荧光强度。根据下式由特意性荧光强度求出二肽酰肽酶IV活性阻断率(％)。将供试化合物配制为浓缩1000倍的二甲亚砜溶液，用上述缓冲液稀释后使用。由各浓度的阻断率算出表示50％阻断的化合物浓度(IC50值)。
阻断率(％)＝A÷B×100
(A＝添加溶剂时的荧光强度-添加检体化合物时的荧光强度)
(B＝添加溶剂时的荧光强度)
实施例编号37的化合物 IC50 5.4nM
实施例编号60的化合物 IC50 1.5nM
可确认本发明的化合物具有优良的二肽酰肽酶IV阻断活性。
试验例2[大鼠经口给药时血浆中的DPPIV活性测定试验]
实验中使用8周龄的雄性SD(IGS)大鼠(日本Charles River(株))。在日本药典注射用水(光制药(株))中以0.2mg/mL的浓度溶解试验化合物，以5mL/kg的容量(1mg/kg的用量)经口给药。采血均采用由眼窝静脉用经肝素处理过的采血管(DrummondScientific Company)，在化合物给药前、给药后在二乙醚麻醉下经时进行。3,000rpm、15分钟、4℃下离心分离血液，回收血浆。-80℃下保存血浆。应说明的是，在试验化合物给药16小时前至给药后6小时期间绝食大鼠，使其自由摄取灭菌水作为饮用水。
用以下方法求出血浆中的DPPIV活性。
使用96孔平板，在由25mM HEPES、140mM Nacl、1％BSA、pH7.8组成的缓冲液中进行酶反应。作为基质溶液，用缓冲液将10mM H-Gly-Pro-4-甲基香豆基-7-酰胺(BACHEM公司)配制至1/100。事先混合配制每孔具有下列组成的反应液：100μM基质溶液25μl、缓冲液5μl、133mM氯化镁7.5μL。每孔分注12.5μL的血浆，并添加37.5μL反应液，由此引发酶反应。室温下反应5分钟后，添加25％乙酸水溶液50μl中止反应。使用荧光读板仪(1420 ARVOTM MultilabelCounter；Wallac公司制)测定游离的7-氨基-4-甲基香豆素量在390nm下激发时的460nm的荧光强度。应说明的是，在化合物给药前的大鼠血浆(抽自所有大鼠)中，通过事先添加25％乙酸水溶液来使酶活性失活，然后添加反应液，将求出的荧光强度作为空白值。将由各测定值减去空白值后的值作为特异性荧光强度，由标准曲线算出生成的7-氨基-4-甲基香豆素量(nmol，下面记做AMC)。将化合物给药前的AMC产生量作为100％，如下表示DPPIV活性。
DPPIV活性(对照组的％)＝A÷B×100
(A＝给予试验化合物后的AMC产生量)
(B＝给予试验化合物前的AMC产生量)
结果如表A所示。以1mg/kg的用量经口给予大鼠本发明的化合物后，可确认持续性地阻断了DPPIV阻断活性。
表A血浆中的DPPIV活性(％)
| 给药后1小时 | 给药后4小时 | 给药后8小时 | |
| 实施例编号37化合物 | 12 | 17 | 22 |
工业实用性
本发明可提供具有优良二肽酰肽酶IV(DPPIV)阻断活性的化合物。而且本发明化合物还具有优良的持续性DPPIV阻断活性。本发明化合物作为糖尿病、免疫疾病等的预防或治疗药是有用的。
Claims (19)
1.氰基氟代吡咯烷化合物、或其可药用盐、或它们的水合物，所述化合物由下式(I)表示，
[式中，A表示氢原子或氟原子，
R1及R2相同或不同，为氢原子、为可被选自取代基Y1组中1个以上的取代基取代的碳数1～6的烷基、为可被选自取代基Y2组中1个以上的取代基取代的碳数3～6的环烷基；为可被选自取代基Y2组中1个以上的取代基取代的碳数4～9的环烷基烷基；为可被选自取代基Y2组中1个以上的取代基取代的碳数2～6的烯基；为可被选自取代基Y2组中1个以上的取代基取代的碳数3～6的环烯基；为可被选自取代基Y2组中1个以上的取代基取代的碳数4～9的环烯基烷基；或R1与R2相邻的碳原子一起，形成可被选自取代基Y2组中1个以上的取代基取代的碳数3～10的环烷基，
x表示单键或碳数1～3的亚烷基，
R3为式-N(R4)COR5、-N(R4)SO2R5、-NR4R6、-SO2R5、-SO2NR4R5、-OCONR4R5、-CH＝CH＝R7、-C≡C-R7表示的基团，或表示选自含有至少1个氧和/或硫、可进一步含有氮原子的杂芳基及6元含氮芳香环或其9～11元稠环中的杂芳基(杂芳基可被选自取代基Y3组中的1个以上的取代基取代)，
(上式中，R4及R6相同或不同，表示氢原子；表示可被选自取代基Y4组中一个以上的取代基取代的碳数1～10的烷基；表示可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的碳数3～6的环烷基；表示可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的碳数4～9的环烷基烷基；或表示可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的芳烷基，
R5表示可被选自取代基Y4组中一个以上的取代基取代的碳数1～10的烷基、或-(C1-3亚烷基)-Q或Q，其中，C1-3亚烷基可被选自卤原子及羟基中的一个以上取代基取代，Q表示可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的碳数3～10的环烷基；表示可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的碳数4～10的桥环烷基；表示可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的碳数2～10的烯基；表示可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的碳数3～10的环烯基；表示可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的碳数4～10的桥环烯基；及表示选自可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的芳基中的脂肪族或芳香族烃；或表示可被选自取代基Y5组中一个以上的取代基取代的杂环，R5中的芳基或杂环与结合在构成环的原子上的相邻取代基一起，可形成5～8元环，也可在环内含有一个以上的杂原子，
R4、R5或R6，R4及R5，R4及R6，和R5及R6，与相邻的杂原子一起，可形成可被选自取代基Y5组中一个以上的取代基取代的4～10元的杂环，
R7表示氢原子；表示可被选自取代基Y1组中一个以上的取代基取代的碳数1～6的烷基；表示可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的芳基；或表示可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的杂芳基，)，
取代基Y1组表示的组选自卤原子、羟基、羧基、氰基、氨基、氨基羰基、碳数3～5的环烷基氧基及碳数1～6的烷氧基，
取代基Y2组表示的组选自卤原子、羟基、羧基、氰基、氨基、氨基羰基、碳数3～5的环烷基氧基、碳数1～6的烷氧基及碳数1～6的烷基，
取代基Y3组表示的组选自卤原子、羟基、氰基、硝基、氨基、-OR9、-COR9、-CO2R9、-CONR9R10、-N(R9)COR10、-N(R9)CONR10R11、-N(R9)SO2R10、-NR9R10、-SO2R9、-SO2NR9R10、-SO2N＝CHNR9R10及-OCONR9R10(式中R9、R10及R11相同或不同，表示氢原子；表示可被选自取代基Y1组中一个以上的取代基取代的碳数1～6的烷基；表示可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的碳数3～6的环烷基；表示可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的碳数4～9的环烷基烷基；或表示可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的苯基)、可被选自取代基Y1组中一个以上的取代基取代的碳数1～6的烷基或可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的苯基，
取代基Y4组表示的组选自卤原子、羟基、氰基、硝基、氨基、-OR9、-COR9、-CO2R9、-CONR9R10、-N(R9)COR10、-N(R9)CONR10R11、-N(R9)SO2R10、-NR9R10、-SO2R9、-SO2NR9R10、-SO2N＝CHNR9R10及-OCONR9R10(式中R9、R10及R11相同或不同，表示氢原子；表示可被选自取代基Y1组中一个以上的取代基取代的碳数1～6的烷基；表示可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的碳数3～6的环烷基；表示可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的碳数4～9的环烷基烷基；或表示可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的苯基)、或可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的苯基，
取代基Y5组表示的组选自氧基、卤原子、羟基、氰基、硝基、氨基、-OR9、-COR9、-CO2R9、-CONR9R10、-N(R9)COR10、-N(R9)CONR10R11、-N(R9)SO2R10、-NR9R10、-SO2R9、-SO2NR9R10、-SO2N＝CHNR9R10及-OCONR9R10(式中R9、R10及R11相同或不同，表示氢原子；表示可被选自取代基Y1组中一个以上的取代基取代的碳数1～6的烷基；表示可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的碳数3～6的环烷基；表示可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的碳数4～9的环烷基烷基；或表示可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的苯基)、可被选自取代基Y1组中一个以上的取代基取代的碳数1～6的烷基或可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的苯基]。
2.权利要求1所述的化合物、或其盐、或它们的水合物，其中，所述化合物由下式(I-2)表示，
(式中，A、R1、R2、R3及X的定义如权利要求1。)。
3.权利要求1或2所述的化合物、或其盐、或它们的水合物，其中，R1及R2相同或不同，表示可被选自取代基Y1组中一个以上的取代基取代的碳数1～6的烷基。
4.权利要求1～3中任一项所述的化合物、或其盐、或它们的水合物，其中，R1及R2为甲基、乙基或羟甲基。
5.权利要求1～4中任一项所述的化合物、或其盐、或它们的水合物，其中，
X为亚甲基或亚乙基，
R3为式-N(R4)COR5，
R4表示氢原子；表示可被选自取代基Y4组中一个以上的取代基取代的碳数1～10的烷基；表示可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的碳数3～6的环烷基；或表示可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的碳数4～9的环烷基烷基，
R5表示可被选自取代基Y4组中一个以上的取代基取代的碳数1～10的烷基、或-(C1-3亚烷基)-Q或Q，其中，C1-3亚烷基可被选自卤原子及羟基的一个以上取代基取代，Q表示可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的碳数3～10的环烷基；表示可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的碳数4～10的桥环烷基；表示可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的碳数2～10的烯基；表示可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的碳数3～10的环烯基；表示可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的碳数4～10的桥环烯基；及表示选自可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的芳基中的脂肪族或芳香族烃，
R5中的芳基与结合在构成环的原子上的相邻取代基一起，可形成5～8元环，也可在环内含有一个以上的杂原子，
R4及R5，与相邻的杂原子一起，可形成可被选自取代基Y5组中一个以上的取代基取代的4～10元的杂环。
6.权利要求5所述的化合物、或其盐、或它们的水合物，其中，R5表示可被选自取代基Y1组中一个以上的取代基取代的碳数1～6的烷基、或表示可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的碳数3～6的环烷基。
7.权利要求5所述的化合物、或其盐、或它们的水合物，其中，R5表示可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的芳基，芳基与结合在构成环的原子上的相邻取代基一起，可形成5～8元环，也可在环内含有一个以上的杂原子。
8.权利要求1～4中任一项所述的化合物、或其盐、或它们的水合物，其中，
X为亚甲基或亚乙基，
R3为式-N(R4)COR5，
R4表示氢原子；表示可被选自取代基Y4组中一个以上的取代基取代的碳数1～10的烷基；表示可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的碳数3～6的环烷基；或表示可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的碳数4～9的环烷基烷基，
R5表示可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的杂芳基。
9.权利要求8所述的化合物、或其盐、或它们的水合物，其中，R5表示可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的单环杂芳基。
10.权利要求9所述的化合物、或其盐、或它们的水合物，其中，R5表示可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的噻吩基。
11.权利要求1～4中任一项所述的化合物、或其盐、或它们的水合物，其中，
X为亚甲基或亚乙基，
R3为-N(R4)SO2R5，
R4表示氢原子；表示可被选自取代基Y4组中一个以上的取代基取代的碳数1～10的烷基；表示可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的碳数3～6的环烷基；或表示可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的碳数4～9的环烷基烷基，
R5表示可被选自取代基Y4组中一个以上的取代基取代的碳数1～10的烷基、或-(C1-3亚烷基)-Q或Q，其中，C1-3亚烷基可被选自卤原子及羟基的一个以上取代基取代，Q表示可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的碳数3～10的环烷基；表示可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的碳数4～10的桥环烷基；表示可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的碳数2～10的烯基；表示可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的碳数3～10的环烯基；表示可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的碳数4～10的桥环烯基；及表示选自可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的芳基中的脂肪族或芳香族烃；或可被选自取代基Y5组中一个以上的取代基取代的杂环，R5中的芳基或杂环与结合在构成环的原子上的相邻取代基一起，可形成5～8元环，也可在环内含有一个以上的杂原子，
R4及R5，与相邻的杂原子一起，可形成可被选自取代基Y5组中一个以上的取代基取代的4～10元的杂环。
12.权利要求1～4中任一项所述的化合物、或其盐、或它们的水合物，其中，
X为亚甲基或亚乙基，
R3为-NR4R6，
(R4及R6相同或不同，表示氢原子；表示可被选自取代基Y4组中一个以上的取代基取代的碳数1～10的烷基；表示可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的碳数3～6的环烷基；表示可被选自取代基Y2组中一个以上的取代基取代的碳数4～9的环烷基烷基；或表示可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的芳烷基，
R4及R6与相邻的氮原子一起，可形成可被选自取代基Y5组中一个以上的取代基取代的4～10元的含氮环。)。
13.权利要求1～4中任一项所述的化合物、或其盐、或它们的水合物，其中，
X表示单键或亚甲基，
R3为式-CH＝CH-R7或-C≡C-R7表示的基团，
(式中，R7表示氢原子；表示可被选自取代基Y1组中一个以上的取代基取代的碳数1～6的烷基；表示可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的芳基；或表示可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的杂芳基。)。
14.权利要求1～4中任一项所述的化合物、或其盐、或它们的水合物，其中，
X表示单键或亚甲基，
R3为可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的、含有至少1个氧和/或硫、可进一步含有氮原子的5元或6元杂芳基或其8～11元稠环。
15.权利要求1～4中任一项所述的化合物、或其盐、或它们的水合物，其中，
X表示单键或亚甲基，
R3为可被选自取代基Y3组中一个以上的取代基取代的、6元含氮芳香环或其9～11元稠环。
16.一种药品，其含有权利要求1～15中任一项所述的氰基氟代吡咯烷化合物、或其可药用盐、或它们的水合物作为有效成分。
17.如权利要求16所述的药品，其用于预防或治疗通过阻断二肽酰肽酶IV可改善的疾病或状态。
18.如权利要求16所述的药品，其中，通过阻断二肽酰肽酶IV可改善的疾病或状态为糖尿病。
19.如权利要求16所述的药品，其中，通过阻断二肽酰肽酶IV可改善的疾病或状态为免疫疾病。
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