CN103804266A - 一种维达列汀中间体的合成方法 - Google Patents

一种维达列汀中间体的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103804266A
CN103804266A CN201410059296.4A CN201410059296A CN103804266A CN 103804266 A CN103804266 A CN 103804266A CN 201410059296 A CN201410059296 A CN 201410059296A CN 103804266 A CN103804266 A CN 103804266A
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
chloracetyl
tetramethyleneimine
cyanogen
organic solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201410059296.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103804266B (zh
Inventor
彭学东
张梅
赵金召
陈晓龙
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Weisheng Biomedical Suzhou Co ltd
Wison Biomedical Suzhou Co ltd
Original Assignee
ZHANGJIAGANG WEISHENG BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ZHANGJIAGANG WEISHENG BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd filed Critical ZHANGJIAGANG WEISHENG BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN201410059296.4A priority Critical patent/CN103804266B/zh
Publication of CN103804266A publication Critical patent/CN103804266A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103804266B publication Critical patent/CN103804266B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种维达列汀重要中间体（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲氰的合成方法。本方法不分离反应过程中的中间体，减少了工作量，易于操作。用二碳酸二叔丁酯作为酰胺的缩合剂，降低了生产成本，使用POCl3作为脱水缩合剂，提高了反应产率。

Description

一种维达列汀中间体的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种维达列汀重要中间体（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲氰的合成方法。
背景技术
糖尿病是一组由于胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素作用障碍所致的以高血糖为特征的代谢性疾病。持续高血糖与长期代谢紊乱等可导致全身组织器官，特别是眼、肾、心血管及神经系统的损害及其功能障碍和衰竭。严重者可引起失水，电解质紊乱和酸碱平衡失调等急性并发症酮症酸中毒和高渗昏迷。根据国际糖尿病联合会最新数据显示，目前全球有3.82亿糖尿病患者，预计到2035年，患病总人数将超过5.9亿。维达列汀是一种口服有效的特异性二肽基肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制剂，能增强胰高血糖肽-1（GLP-1）活性和降低2型糖尿病患者的高血糖症状。在己上市的DPP-Ⅳ抑制剂中，维达列汀治疗糖尿病效果显著并且副作用少，估计未来会被广大糖尿病患者所接受，市场需求量大，所以研究维达列汀的制备工艺具有重大意义。
合成维达列汀的关键中间体之一为（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲氰，所以成功合成该中间体至关重要。文献报道的（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲氰的合成方法是L-脯氨酰胺为原料，经与三氟酸酐、二氯亚砜等反应后纯化制得。其中L-脯氨酰胺价格较高，用三氟酸酐、二氯亚砜反应成本较高、产物中间体分离纯化，操作繁琐。如何提高工业化大生产的可行性，减少生产操作的繁琐性，降低生产成本，是目前主要的研究方向。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的上述缺点，提供一种反应步骤少，操作简单，收率高的（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲氰的合成方法。
具体的，一种（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲氰的合成工艺，其包括以下步骤：
将L-脯氨酸加入四氢呋喃中，缓慢滴加氯乙酰氯，回流反应2~3h，薄层板监控，反应完毕后浓缩干，冰箱放置析晶，抽滤，取晶体，加入四氢呋喃、缩合剂、铵盐，搅拌，当出现白色的浑浊液时，加入吡啶，然后在室温搅拌3~5h，薄层板监控，反应完后，向反应液中加入水和有机溶剂。倒入分液漏斗中，收集有机层。水层再用有机溶剂萃取，合并有机层，收集滤液，然后除去溶剂，加入二氯甲烷，并于冷却至0℃时缓慢滴加脱水剂。滴加完毕，继续搅拌反应1~3h，温度控制在0~10℃之间，反应结束后倾入冰水中，碱液调pH8~9，加入有机溶剂萃取，收集有机层，水层用有机溶剂萃取2次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，重结晶得白色粉末，即为（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲氰。
在上述制备方法中氯乙酰氯与L-脯氨酸的摩尔比为1.5~2：1；薄层板监控反应进度的展开剂分别为二氯甲烷和甲醇(5:2)的混合溶液，3%的茚三酮丙酮溶液显色和95%二氯甲烷和5%甲醇的混合溶剂；萃取所用的有机溶剂为乙酸乙酯；缩合剂为二碳酸二叔丁酯；脱水剂为三氯氧磷。
本发明的优点：
1、过量的氯乙酰氯有利于反应的进行，浓缩完后抽滤，过量的氯乙酰氯可以重复利用；
2、不分离反应过程中的中间体，减少了工作量，易于操作；
3、用二碳酸二叔丁酯作为酰胺的缩合剂，降低了生产成本；
4、温和条件反应，避免手性构型转化生产副产物。
具体实施方式
实施例1：
在250m1反应瓶中加入20.0g L-脯氨酸，然后再加入100ml四氢呋喃。边搅拌边滴加30m1氯乙酰氯。滴加完毕后在室温条件下搅拌4h。反应用薄层板监控。反应完毕，加入40m1蒸馏水继续搅拌20min。搅拌完毕后把100m1乙酸乙醋和60m1蒸馏水加入反应液中。然后倒入分液漏斗中，静置，收集有机层。水层再用200m1乙酸乙醋分两次萃取。合并有机层，加入无水硫酸钠干燥20h。干燥完后旋蒸掉有机溶剂，油状物重28g，加入320ml四氢呋喃、48g二碳酸二叔丁酯、128g碳酸氢铵，搅拌，当出现白色的浑浊液时，加入8ml吡啶，然后在室温搅拌5h。反应用薄层板监控。反应完后，向反应液中加入320m1蒸馏水和640m1乙酸乙酯。倒入分液漏斗中，收集有机层。水层再用500m1乙酸乙酯分2次萃取，合并有机层，然后用160m1饱和食盐水洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥20h。干燥完后，收集滤液，然后旋蒸除去溶剂得油状物14g，加入二氯甲烷50ml，冰浴冷却至0℃，缓慢滴加POCl324ml。滴加完毕，继续搅拌反应3h，温度控制在0~10℃之间，反应用薄层板监控，反应结束后倾入冰水中，饱和碳酸氢钠调pH8~9，加入50ml乙酸乙酯萃取，收集有机层，水层用100ml乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥20h，抽滤，浓缩，用正己烷重结晶得白色粉末13g，即为（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲氰。
实施例2：
在500m1反应瓶中加入40.0g L-脯氨酸，然后再加入200ml四氢呋喃。边搅拌边滴加60m1氯乙酰氯。滴加完毕后在室温条件下搅拌4h。反应用薄层板监控。反应完毕，加入40m1蒸馏水继续搅拌20min。搅拌完毕后把200m1乙酸乙醋和120m1蒸馏水加入反应液中。然后倒入分液漏斗中，静置，收集有机层。水层再用400m1乙酸乙醋分两次萃取。合并有机层，加入无水硫酸钠干燥20h。干燥完后旋蒸掉有机溶剂，油状物重55g，加入640ml四氢呋喃、96g二碳酸二叔丁酯、256g碳酸氢铵，搅拌，当出现白色的浑浊液时，加入16ml吡啶，然后在室温搅拌5h。反应用薄层板监控。反应完后，向反应液中加入640m1蒸馏水和1280m1乙酸乙酯。倒入分液漏斗中，收集有机层。水层再用1000m1乙酸乙酯分2次萃取，合并有机层，然后用320m1饱和食盐水洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥20h。干燥完后，收集滤液，然后旋蒸除去溶剂得油状物27g，加入二氯甲烷100ml，冰浴冷却至0℃，缓慢滴加POCl348ml。滴加完毕，继续搅拌反应3h，温度控制在0~10℃之间，反应用薄层板监控，反应结束后倾入冰水中，饱和碳酸氢钠调pH8~9，加入100ml乙酸乙酯萃取，收集有机层，水层用200ml乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥20h，抽滤，浓缩，用正己烷重结晶得白色粉末25g，即为（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲氰。

Claims (5)

1.一种（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲氰的合成工艺，其特征是将L-脯氨酸加入四氢呋喃中，缓慢滴加氯乙酰氯，回流反应2~3h，薄层板监控，反应完毕后加入水、有机溶剂，取有机层，水层用有机溶剂再萃取，合并有机层，浓缩干，加入四氢呋喃、缩合剂、铵盐，搅拌，当出现白色的浑浊液时，加入吡啶，然后在室温搅拌3~5h，薄层板监控，反应完后，向反应液中加入水和有机溶剂；倒入分液漏斗中，收集有机层；水层再用有机溶剂萃取，合并有机层，收集滤液，然后除去溶剂，加入二氯甲烷，并于冷却至0~5℃，缓慢滴加脱水剂；滴加完毕，继续搅拌反应1~3h，温度控制在0~5℃之间，反应结束后倾入冰水中，碱液调pH8~9，加入有机溶剂萃取，收集有机层，水层用有机溶剂萃取2次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，重结晶得白色粉末，即为（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲氰。
2.根据权利要求1所述的一种（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲氰的合成工艺，其特征是氯乙酰氯与L-脯氨酸的摩尔比为1.5~2：1。
3.根据权利要求1所述的一种（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲氰的合成工艺，其特征是薄层板监控反应进度的展开剂分别为二氯甲烷和甲醇(5:2)的混合溶液，3%的茚三酮丙酮溶液显色和95%二氯甲烷和5%甲醇的混合溶剂。
4.根据权利要求1所述的一种（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲氰的合成工艺，其特征是萃取所用的有机溶剂为乙酸乙酯；缩合剂为二碳酸二叔丁酯；脱水剂为三氯氧磷。
5.根据权利要求1所述的一种（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲氰的合成工艺，其特征是缩合和脱水反应的温度均为0~5℃。
CN201410059296.4A 2014-02-21 2014-02-21 一种维达列汀中间体的合成方法 Active CN103804266B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410059296.4A CN103804266B (zh) 2014-02-21 2014-02-21 一种维达列汀中间体的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410059296.4A CN103804266B (zh) 2014-02-21 2014-02-21 一种维达列汀中间体的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103804266A true CN103804266A (zh) 2014-05-21
CN103804266B CN103804266B (zh) 2016-06-08

Family

ID=50701706

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410059296.4A Active CN103804266B (zh) 2014-02-21 2014-02-21 一种维达列汀中间体的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103804266B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104387309A (zh) * 2014-11-19 2015-03-04 苏州乔纳森新材料科技有限公司 一种α-葡糖苷酶抑制剂中间体的合成方法
CN104610123A (zh) * 2014-08-25 2015-05-13 天津药物研究院 (s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酸的制备方法
CN112345668A (zh) * 2020-11-10 2021-02-09 南京奥赛斯生物科技有限公司 一种分离维格列汀中间体与r型异构体的高效液相色谱方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1791575A (zh) * 2003-05-15 2006-06-21 大正制药株式会社 氰基氟代吡咯烷
CN101087757A (zh) * 2004-10-12 2007-12-12 格兰马克药品股份有限公司 新的二肽基肽酶ⅳ抑制剂、含有它们的药用组合物及其制备方法
CN101318922A (zh) * 2007-06-08 2008-12-10 上海阳帆医药科技有限公司 一类新型二肽基肽酶抑制剂、合成方法和用途
WO2010017418A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Sepracor Inc. Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase
WO2011017634A2 (en) * 2009-08-07 2011-02-10 Sepracore Inc. Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase
CN102491928A (zh) * 2011-12-13 2012-06-13 临海天宇药业有限公司 一种制备(2s)-n-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1791575A (zh) * 2003-05-15 2006-06-21 大正制药株式会社 氰基氟代吡咯烷
CN101087757A (zh) * 2004-10-12 2007-12-12 格兰马克药品股份有限公司 新的二肽基肽酶ⅳ抑制剂、含有它们的药用组合物及其制备方法
CN101318922A (zh) * 2007-06-08 2008-12-10 上海阳帆医药科技有限公司 一类新型二肽基肽酶抑制剂、合成方法和用途
WO2010017418A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Sepracor Inc. Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase
WO2011017634A2 (en) * 2009-08-07 2011-02-10 Sepracore Inc. Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase
CN102491928A (zh) * 2011-12-13 2012-06-13 临海天宇药业有限公司 一种制备(2s)-n-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
XIAOJIAN XU,等: "Novel Synthesis of Heterocycle-Containing Adamantane Derivatives", 《ASIAN J.CHEM.》, vol. 25, no. 13, 31 December 2013 (2013-12-31), pages 7557 - 7560 *
唐文婧,等: "维达列汀关键中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的合成工艺研究", 《化工中间体》, no. 2, 31 December 2012 (2012-12-31), pages 44 - 47 *
王延安,等: "(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的合成与表征", 《精细化工中间体》, vol. 40, no. 01, 28 February 2010 (2010-02-28), pages 27 - 30 *
陶铸,等: "维格列汀中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的合成", 《化学研究与应用》, vol. 25, no. 10, 31 October 2013 (2013-10-31), pages 1422 - 1425 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104610123A (zh) * 2014-08-25 2015-05-13 天津药物研究院 (s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酸的制备方法
CN104387309A (zh) * 2014-11-19 2015-03-04 苏州乔纳森新材料科技有限公司 一种α-葡糖苷酶抑制剂中间体的合成方法
CN112345668A (zh) * 2020-11-10 2021-02-09 南京奥赛斯生物科技有限公司 一种分离维格列汀中间体与r型异构体的高效液相色谱方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN103804266B (zh) 2016-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102351720B (zh) 一种简易高效的氨溴素合成方法
CN102276663B (zh) 一种氨基葡萄糖硫酸盐的制备方法
CN103804266A (zh) 一种维达列汀中间体的合成方法
CN105753888A (zh) 一种游离态依度沙班的制备方法
CN107311875A (zh) 重酒石酸间羟胺的合成方法
CN102887841A (zh) 化合物丹磺酰氯的制备方法
CN108059601A (zh) 一种制备3-氨基-1-金刚烷醇的工艺
CN103304550B (zh) 一种奥美沙坦酯的制备方法
CN105367470A (zh) 一种维格列汀的制备方法
CN103626697A (zh) 一种2-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的制备方法
CN100352801C (zh) 一种l－正缬氨酸的合成方法
CN106478495A (zh) 用于锂萃取的功能化离子液体及其合成方法
CN104496825B (zh) 2-氟乙胺盐酸盐的制备方法
CN103724203A (zh) 邻羟基苯乙酸甲酯的制备方法
CN103265443A (zh) 一种工业生产高纯度亚氨基二乙酸的方法
CN103664833B (zh) 一种三氟环氧丙烷的制备方法
CN102093271A (zh) 2-羟基-4-甲硫基丁酸烷基酯的制备方法
CN104130146A (zh) (4s)-3,6,9-三氮杂-3,6,9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸的制备方法
CN105523985A (zh) 一种维格列汀的制备方法
CN105152947A (zh) 一种2-氨基-3,5-二溴苯甲醛的制备方法
CN102964225A (zh) 2,3-二氯苯甲醚的制备方法
CN105130972B (zh) 苯甲酸恩曲他滨盐、其制备方法以及用苯甲酸恩曲他滨盐制备恩曲他滨的方法
CN100519514C (zh) D-对羟基苯甘氨酸的制备方法
CN103965197B (zh) 别嘌醇晶体制备
CN103193632B (zh) 一种水杨酸咪唑的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: A synthetic method of vidaletin intermediate

Effective date of registration: 20210930

Granted publication date: 20160608

Pledgee: Agricultural Bank of China Limited Zhangjiagang branch

Pledgor: ZHANG JIA GANG VINSCE BIO-PHARM Co.,Ltd.

Registration number: Y2021320010400

CP03 Change of name, title or address
CP03 Change of name, title or address

Address after: 215634 No. 2 Nanjing Middle Road, Yangtze River Chemical Industrial Park, Zhangjiagang Free Trade Zone, Suzhou City, Jiangsu Province

Patentee after: Weisheng Biomedical (Suzhou) Co.,Ltd.

Address before: 215634 Building D, No. 7 Guangdong Road, Zhangjiagang Free Trade Zone, Suzhou City, Jiangsu Province (Weisheng)

Patentee before: ZHANG JIA GANG VINSCE BIO-PHARM Co.,Ltd.

Address after: No. 2, Nanjing Middle Road, Jiangsu Yangzijiang Chemical Industrial Park, Zhangjiagang Free Trade Zone, Suzhou City, Jiangsu Province, 215634

Patentee after: Wison Biomedical (Suzhou) Co.,Ltd.

Address before: 215634 No. 2 Nanjing Middle Road, Yangtze River Chemical Industrial Park, Zhangjiagang Free Trade Zone, Suzhou City, Jiangsu Province

Patentee before: Weisheng Biomedical (Suzhou) Co.,Ltd.

PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right
PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right

Date of cancellation: 20221031

Granted publication date: 20160608

Pledgee: Agricultural Bank of China Limited Zhangjiagang branch

Pledgor: ZHANG JIA GANG VINSCE BIO-PHARM Co.,Ltd.

Registration number: Y2021320010400